Taxotere 80 mg/2 ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat bevat docetaxel (als trihydraat),
overeenkomend met 20 mg docetaxel (watervrij). De viskeuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel
(watervrij).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v in water voor injectie (252 mg
ethanol 95% v/v).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabele klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
2
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
3
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
4
is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend infuus op dag 1, gevolgd door
100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit
tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
5
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de SCCHN centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken
voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
6
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening- tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot
≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
In het geval dat tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
7
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie zich
ernstige overgevoeligheidsreacties ontwikkelden, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden
blootgesteld. Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk
risico op het ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
8
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaat zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
vóór behandeling de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden
gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
9
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was
≥
10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten
van ≥
65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
10
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 252 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 6 ml bier of 2,6 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterkte CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
11
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen, die behandeld
worden met docetaxel, geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
12
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10), soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥
10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥ 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
13
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer
voorkomende
bijwerkingen
vaak Vaak
voorkomende Soms
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief
sepsis
en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie
(G4:
aandoeningen
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings-
en Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere
sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3:
4,1%);
Perifeer
motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie
(ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas-
en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis
(G3/4:
aandoeningen
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid
(G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Huid-
en Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie
(G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Hartfalen
Constipatie
(ernstig Oesofagitis
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
1%); Gastrointestinale
hemorragie
(ernstig
0,3%)
(ernstig:
14
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer
voorkomende
bijwerkingen
vaak Vaak
voorkomende Soms
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Skeletspierstelsel-
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
(ernstig 2,6%)
en Myalgie (ernstig 1,4%)
Vochtretentie
en 6,5%)
Asthenie
11,2%);
Pijn
Artralgie
(ernstig: Reactie
op
de
infusieplaats;
(ernstig Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische
fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m²
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het eind van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed-
en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer
vaak
voorkomende Vaak
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
voorkomende
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
Anemie
(G3/4:
10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
15
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Voedings-
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer
vaak
bijwerkingen
en Anorexia
voorkomende Vaak
bijwerkingen
voorkomende
Perifere sensorische neuropathie Perifeer
motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
(G3/4:
3,3%); Constipatie
Stomatitis
(G3/4:
1,7%);
Braken
(G3/4:
0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel-
en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en Asthenie
(ernstig
12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd
G3/4
bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA
systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak
voorkomende Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4: 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele
neutropenie;
Trombocytopenie
(G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings-
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
en
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Anorexia
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Perifere
sensorische Perifeer
motorische
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie
(G3/4:
0,4%)
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Misselijkheid
(G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken
(G3/4:
5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid- Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Hypotensie
16
MedDRA
systeem
orgaanklassen
Skeletspierstelsel-
en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende Vaak
voorkomende Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Myalgie
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie
op
de
Vochtretentie
(ernstig infusieplaats
1,2%);
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische
fosfatase
(< 2,5%)
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA
systeem/ Zeer
vaak
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie
(G4:
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings-
en Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere
sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer
motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Vaak
voorkomende Soms
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Febriele neutropenie
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Hypotensie
(G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid
(G3/4: Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%);
Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid-
en Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie
(G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en
bindweefsel-
aandoeningen
17
MedDRA
systeem/ Zeer
vaak
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%);
aandoeningen
en Vochtretentie (ernstig
0,7%);
toedieningsplaats-
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Vaak
voorkomende Soms
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Reactie
op
infusieplaats;
Pijn
de
Verhoogd G3/4 bloed Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische
fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed-
lymfestelselaandoeningen
Zeer
vaak
voorkomende Vaak
bijwerkingen
bijwerkingen
en Neutropenie
(G3/4:
32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
en Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie;
Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
voorkomende
Voedings-
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Epistaxis;
Pijn
in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie;
Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid-
en Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel-
en Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en Asthenie; Perifeer oedeem; Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
in
combinatie met trastuzumab
Hartaandoeningen
18
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik;
Droge mond
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%); Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
19
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Diabetes (G3/4: 1%)
Anorexia
20
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Alopecia (G3: 3%)
a
Huid- en
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
Lethargie (G3/4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
Uitslag
a
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 2,4%);
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
21
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Anorexia (G3/4: 1,5%)
Dysgeusie (G3/4:
0,6%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
<0,1%)
Conjunctivitis (G3/4:
<0,1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 0,6%)
Oogaandoeningen
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
0%)
Verhoogde
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
22
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
23
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
24
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie
(Graad 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
n (%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie en neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
25
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocardischemie
(G3/4: 1,7%);
Aritmie (G3/4: 0,6%)
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
Stomatitis (G3/4:
0,6%);
4,0%);
Buikpijn;
Diarree (G3/4: 2,9%);
Dyspepsie;
Braken (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
26
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoening
en
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Myalgie (G3/4: 0,6%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Lethargie (G3/4: 3,4%);
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
Vochtretentie;
Oedeem
Gewichtstoename
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Verminderd
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Stoornis aan de aders
27
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%);
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Post-marketing meldingen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Droge huid;
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
Gewichtstoename
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
28
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
29
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS
≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
30
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra en werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognosefactoren
werden geanalyseerd:
Patiëntsubgroep
Aantal
klieren
Totaal
1-3
4+
positieve
Aantal
patiënten
745
467
278
Ziektevrije overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
p=
Totale overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
p=
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide
500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
31
0,0043
0,0047
0,2290
0,0020
0,0008
0,746
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een
verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Patiëntsubgroep
Totaal
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
≥50 jaar
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
≥35 jaar
Hormonale receptor
status
Negatief
Positief
Tumorgrootte
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
260
279
42
497
195
344
32
Ziektevrije Overleving
Hazard ratio*
95% CI
0,68
0,67
0,67
0,31
0,73
0,7
0,62
0,49-0,93
0,43-1,05
0,43-1,05
0,11-0,89
0,52-1,01
0,45-1,1
0,4-0,97
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
≤2
cm
>2 cm
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
beoordeelde graden)
Graad 2
Graad 3
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
Post-menopauzaal
285
254
64
216
259
285
254
0,69
0,68
0,79
0,77
0,59
0,64
0,72
0,.43-1,1
0,45-1,04
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
0,40-1
0,47-1,12
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie
a
Nee
Ja
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,4593
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p = 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p = 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p = 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p = 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de
docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de
doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende
gevallen van decompensatio cordis).
33
Bij patiënten bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p = 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p =
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p =
0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en
de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p = 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE
in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p = 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p = 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname
≥
20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname
≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek was 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH
3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
34
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
Response rate
61%
(95% CI)
(50-71)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane
overleving 30,5
2
22,1
2
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1
Full analysis set (intent-to-treat)
2
Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een antracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar
behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatiearm (p
<
0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p = 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
35
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
n=408
11,3
46
21
22,0
VCis
n=404
10,1
41
14
23,0
Statistische analyse
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eind-punten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
36
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Aantal patiënten
Mediane overleving (maanden)
95% CI
Hazard ratio
95% CI
p-waarde
†
*
Aantal patiënten
PSA** respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
Aantal patiënten
Pijn respons rate (%)
95% CI
p-waarde *
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
Docetaxel
3-wekelijks
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
137
6,6
(3,0-12,1)
--
†
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp (“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
37
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxelarm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
0,76
(0,62-0,92)
0,005
20,4
16,8-25,2
12
9,6-12
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
38
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
a
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
127 (32,0)
< 0,0001
110 (27,7)
< 0,0001
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
**
PSA-r
espons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
39
Adenocarcinoom van de maag
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p =
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p =
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
0,0106
16,7
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
8,6
(7,16-9,46)
8,8
25,4
25,9
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p = 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p = 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
40
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p = 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant langer in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p = 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
(95% CI)
Aangepaste risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95% CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op
chemotherapie ± radiotherapie (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
41
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
(15,7-24,0)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
(60,4-74,6)
0,006
72,3
(65,1-78,8)
0,006
n=128
15,7
(13,4-24,6)
0,72
Cis + 5-FU
n=181
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
(95% CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p = 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN), subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p = 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
42
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eindpunt
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de
α-,
ß- en
γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m
2
en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
43
Eliminatie
Een studie met C
14
-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert–
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (C
max
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
44
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K
1
cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren, suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat:
Polysorbaat 80
Citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Ethanol 95%
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
•
•
Houdbaarheid
2 jaar.
Premix-oplossing: De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de
bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur
(beneden 25°C).
Infuus-oplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij
kamertemperatuur (beneden 25°C).
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
•
6.4
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat:
•
één injectieflacon met concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een groene flip-off dop.
De injectieflacon bevat 0,5 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie
van 40 mg/ml. (afvulvolume: 24,4 mg/0,61 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de
ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de
45
premix-oplossing ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en
«dood volume». Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de
bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal extraheerbaar volume van
2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de
gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,5 ml docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 1,5 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water
voor injecties (afvulvolume: 1,98 ml). Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met
oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor
oplossing voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mocht
komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat,
premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan
onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
a)
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
TAXOTERE gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE aseptisch op in een
injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende TAXOTERE -
injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
46
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE-premix-oplossing en infusievloeistof vóór
gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/001
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
47
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat bevat docetaxel (als trihydraat),
overeenkomend met 80 mg docetaxel (watervrij). De viskeuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel
(watervrij).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v in water voor injectie (932 mg
ethanol 95% v/v).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabele klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
48
Niet-kleincellige longkanker
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
49
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine, is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
•
Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
•
Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
50
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie op dag 1, gevolgd door
100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
< 500 cellen/mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m
2
.
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine:
•
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling
uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
51
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteit aanhoudt dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de SCCHN pivotale centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te
gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% wordt aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
52
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening, tenzij gecontra-indiceerd- de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker, de premedicatie
is oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening. (zie rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot
≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2
en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
53
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
54
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
werden met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
55
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
56
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van ≥65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere
patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 932 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 23 ml bier of 9,5 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
57
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
58
•
•
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m
2
of 75 mg/m
2
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de
frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10), soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerking van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-
cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer
TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥
10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs. 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs. 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥ 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
59
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
60
Hartfalen
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Dyspneu (ernstig 2,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hemorragie
Soms voorkomende
bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig:
aandoeningen en
6,5%)
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
stoornissen
11,2%);
Pijn
Onderzoeken
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
1%); Gastrointestinale
hemorragie (ernstig
0,3%)
Artralgie
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
61
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
(G3/4: 0,8%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
Constipatie
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Nagelaandoeningen (ernstig
0,8%)
Myalgie
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4: 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Anorexia
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
62
MedDRA systeem
orgaanklassen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypotensie
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Myalgie
Reactie op de
infusieplaats
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 2,5%)
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Asthenie (ernstig 8,1%);
Vochtretentie (ernstig
1,2%);
Pijn
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Hartfalen
63
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%);
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
toedieningsplaats-
0,7%);
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Constipatie
Soms voorkomende
bijwerkingen
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Lymfoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
64
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Hartfalen
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Lethargie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in
combinatie met trastuzumab
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m²
docetaxel alleen, resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
65
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik;
Droge mond
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%); Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
66
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥
G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Duizeligheid
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Diabetes (G3/4: 1%)
Anorexia
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Alopecia (G3: 3%)
a
Huid- en
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
Lethargie (G3/4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
Uitslag
a
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
67
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 2,4%);
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Anorexia (G3/4: 1,5%)
Dysgeusie (G3/4:
0,6%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
<0,1%)
Conjunctivitis (G3/4:
<0,1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 0,6%)
Oogaandoeningen
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
0%)
Verhoogde
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
68
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Voortplantingsstelsel-
en borstaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Amenorroe (G3/4:
n.v.t.)
Asthenie (G3/4:
10,0%);
Koorts (G3/4: n.v.t.);
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
69
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
70
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie
(Graad 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
71
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie en neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
0,6%);
Stomatitis (G3/4:
4,0%);
Diarree (G3/4: 2,9%);
Braken (G3/4: 0,6%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocardischemie
(G3/4: 1,7%);
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Constipatie;
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
0,6%);
Buikpijn;
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Aritmie (G3/4: 0,6%)
72
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Soms voorkomende
bijwerkingen
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Verminderd
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Stoornis aan de aders
73
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%);
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Post-marketing meldingen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Droge huid;
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
Gewichtstoename
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehoorschade en/of gehoorverlies gerapporteerd.
74
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal, voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
75
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS
≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC arm). Beide
regimes werden 1 keer per 3 weken toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een
1-uurs-infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1. G-CSF
werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febriele
neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm kregen
76
profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf dag 5
van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen
en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg dagelijks
gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen van de
deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC
arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-up periode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DSF doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het e doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Patiëntsubgroep
Aantal
klieren
Totaal
1-3
4+
positieve
Aantal
patiënten
745
467
278
Ziektevrije overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
p=
Totale overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
p=
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide
500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
77
0,0043
0,0047
0,2290
0,0020
0,0008
0,746
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijdvan 77 maanden, vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van 77
maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Patiëntsubgroep
Totaal
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
≥50 jaar
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
≥35 jaar
Hormonale receptor
status
Negatief
Positief
Tumorgrootte
≤2
cm
>2 cm
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
260
279
42
497
195
344
285
254
78
Ziektevrije Overleving
Hazard ratio*
95% CI
0,68
0,67
0,67
0,31
0,73
0,7
0,62
0,69
0,68
0,49-0,93
0,43-1,05
0,43-1,05
0,11-0,89
0,52-1,01
0,45-1,1
0,4-0,97
0,.43-1,1
0,45-1,04
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
beoordeelde graden)
Graad 2
Graad 3
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
Post-menopauzaal
64
216
259
285
254
0,79
0,77
0,59
0,64
0,72
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
0,40-1
0,47-1,12
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie
a
Nee
Ja
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,4593
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p = 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p = 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p = 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p = 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de
docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de
doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende
gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
79
versus 11 weken, p = 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p =
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p =
0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en
de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p = 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p = 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p = 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname
≥
20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname
≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
80
Docetaxel
1
Response rate
61%
(95% CI)
(50-71)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane
overleving 30,5
22,1
2
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1
Full analysis set (intent-to-treat)
2
Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatiearm (p
<
0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p = 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
81
n=94
34%
(25-45)
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
n=408
11,3
46
21
22,0
VCis
n=404
10,1
41
14
23,0
Statistische analyse
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle
arm. Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Aantal patiënten
Mediane overleving (maanden)
95% CI
Hazard ratio
95% CI
Docetaxel
3-wekelijks
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
82
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
p-waarde
†
*
Aantal patiënten
PSA** respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
Aantal patiënten
Pijn respons rate (%)
95% CI
p-waarde *
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
†
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie= 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
(0,619-0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
137
6,6
(3,0-12,1)
--
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp(“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
83
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
0,76
(0,62-0,92)
0,005
20,4
16,8-25,2
12
9,6-12
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerdvoorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
84
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
a
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
127 (32,0)
<0,0001
110 (27,7)
< 0,0001
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
**
PSA-r
espons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
85
Adenocarcinoom van de maag
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
0,0106
16,7
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
8,6
(7,16-9,46)
8,8
25,4
25,9
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
Over het algemeen lieten de kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten consistent
verbetering zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere
tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p=
0,0121) en een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p=
0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
86
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons (≥ 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimaal fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek,
progressievrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p=
0,0042 (mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd
van 33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-
arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
(95% CI)
Aangepaste risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95% CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op
chemotherapie ± radiotherapie (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
87
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
(15,7-24,0)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
(60,4-74,6)
0,006
72,3
(65,1-78,8)
0,006
n=128
15,7
(13,4-24,6)
0,72
Cis + 5-FU
n=181
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
(95% CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
88
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eindpunt
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de
α-,
ß- en
γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m
2
en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Eliminatie
89
Een studie met C
14
-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (C
max
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
90
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K
1
cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren, suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat:
Polysorbaat 80
Citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Ethanol 95%
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
•
•
Houdbaarheid
3 jaar.
Premix-oplossing: De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de
bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur
(beneden 25°C).
Infuusoplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij
kamertemperatuur (beneden 25°C).
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
•
6.4
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat:
•
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een rode flip-off dop.
De injectieflacon bevat 2 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie van
40 mg/ml. (afvulvolume: 94.4 mg/2,36 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling
van TAXOTERE om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de premix-
oplossing ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en «dood
91
volume». Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de bijbehorende
injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal extraheerbaar volume van 8 ml premix-
oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde
hoeveelheid van 80 mg/2 ml docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 6 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water
voor injecties (afvulvolume: 7,33 ml). Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met
oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing
voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mocht
komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat,
premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan
onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
a)
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
TAXOTERE gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE aseptisch op in een
injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende TAXOTERE- injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
92
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE-premix-oplossing en infusievloeistof vóór
gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/002
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
93
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 1 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 0,5 ml watervrij ethanol (395 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruinachtig-gele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabele klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
94
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
95
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine, is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur–durend continu infuus voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend infuus,
gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
96
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend infuus op dag 1, gevolgd door
100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend infuus, gevolgd door
1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
97
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor
profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
98
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie – bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening – tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot
≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
99
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met
serumtransaminasespiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een
alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van
ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk
kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is
de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
100
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
101
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastro-intestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van ≥65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
102
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkankerstudie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 395 mg watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 10 ml bier of 4 ml wijn per.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
103
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
104
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de
frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10), soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥
10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs. 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs. 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥ 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
105
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspneu (ernstig 2,7%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Hartfalen
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
1%); Gastrointestinale
hemorragie (ernstig
0,3%)
106
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Myalgie (ernstig 1,4%)
Vochtretentie (ernstig:
6,5%)
Asthenie (ernstig
11,2%);
Pijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Artralgie
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
107
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Febriele neutropenie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
(G3/4: 0,8%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
Constipatie
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Nagelaandoeningen (ernstig
0,8%)
Myalgie
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4: 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Anorexia
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
108
Hypotensie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Myalgie
Asthenie (ernstig 8,1%);
Vochtretentie (ernstig
1,2%);
Pijn
Reactie op de
infusieplaats
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 2,5%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Misselijkheid (G3/4:
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Constipatie
Hartfalen
109
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Asthenie (ernstig 9,9%);
Vochtretentie (ernstig
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Lymfoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Hartfalen
Lethargie
Onderzoeken
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
110
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik;
Droge mond
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%); Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
111
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Diabetes (G3/4: 1%)
Anorexia
112
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Alopecia (G3: 3%)
a
Huid- en
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
Lethargie (G3/4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
Uitslag
a
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 2,4%);
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
113
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Anorexia (G3/4: 1,5%)
Dysgeusie (G3/4:
0,6%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
<0,1%)
Conjunctivitis (G3/4:
<0,1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 0,6%)
Oogaandoeningen
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
0%)
Verhoogde
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
114
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
115
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
135 (32,1)
116
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie
(Graad 3-4)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
117
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocardischemie
(G3/4: 1,7%);
Aritmie (G3/4: 0,6%)
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
Stomatitis (G3/4:
0,6%);
4,0%);
Buikpijn;
Diarree (G3/4: 2,9%);
Dyspepsie;
Braken (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
118
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak voorkomende
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Lethargie (G3/4: 3,4%);
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
Vochtretentie;
Oedeem
Gewichtstoename
Soms voorkomende
bijwerkingen
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Verminderd
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%);
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Myocardischemie
Stoornis aan de aders
Droge huid;
Afschilfering
119
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Myalgie (G3/4: 0,4%)
Lethargie (G3/4: 4,0%);
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
Vochtretentie (G3/4:
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
120
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
121
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS
≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1-uurs-infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-up periode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
122
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Patiëntsubgroep
Aantal
klieren
Totaal
1-3
4+
positieve
Aantal
patiënten
745
467
278
Ziektevrije overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
p=
Totale overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
p=
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide
500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
123
0,0043
0,0047
0,2290
0,0020
0,0008
0,746
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van 77
maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Patiëntsubgroep
Totaal
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
≥50 jaar
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
≥35 jaar
Hormonale receptor
status
Negatief
Positief
Tumorgrootte
≤2
cm
>2 cm
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
beoordeelde graden)
Graad 2
Graad 3
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
Post-menopauzaal
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
260
279
42
497
195
344
285
254
64
216
259
285
254
Ziektevrije Overleving
Hazard ratio*
95% CI
0,68
0,67
0,67
0,31
0,73
0,7
0,62
0,69
0,68
0,79
0,77
0,59
0,64
0,72
0,49-0,93
0,43-1,05
0,43-1,05
0,11-0,89
0,52-1,01
0,45-1,1
0,4-0,97
0,.43-1,1
0,45-1,04
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
0,40-1
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
124
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie
a
Nee
Ja
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,4593
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
125
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE
in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname
≥
20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname
≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
Response rate
61%
(95% CI)
(50-71)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane
overleving 30,5
22,1
2
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
126
1
2
Full analysis set (intent-to-treat)
Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p
<
0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
n=408
11,3
46
VCis
n=404
10,1
41
Statistische analyse
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
127
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
21
22,0
14
23,0
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Docetaxel
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
Mediane overleving (maanden) 18,9
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
95% CI
0,761
†
p-waarde *
(0,619-0,936)
0,0094
Aantal patiënten
291
PSA** respons rate (%)
45,4
95% CI
(39,5-51,3)
p-waarde*
0,0005
Aantal patiënten
153
Pijn respons rate (%)
34,6
95% CI
(27,1-42,7)
p-waarde *
0,0107
Eindpunten
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
128
†
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp(“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
0,76
(0,62-0,92)
0,005
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
129
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
A
ii
Mediaan (maanden) i
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
20,4
16,8-25,2
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
12
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxel-behandelingsgroep dan in de
groep met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
130
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
a
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
127 (32,0)
< 0,0001
110 (27,7)
< 0,0001
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
**
PSA-r
espons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
131
Adenocarcinoom van de maag
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
0,0106
16,7
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
8,6
(7,16-9,46)
8,8
25,4
25,9
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
132
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
(95% CI)
Aangepaste risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95% CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op
chemotherapie ± radiotherapie (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
133
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
(15,7-24,0)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
(60,4-74,6)
0,006
72,3
(65,1-78,8)
0,006
n=128
15,7
(13,4-24,6)
0,72
Cis + 5-FU
n=181
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
(95% CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijkse 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via
een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen
per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
134
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2 – 17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eindpunt
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de
α-,
ß- en
γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m
2
en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
135
Eliminatie
Een studie met C
14
-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert–
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (C
max
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
136
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K
1
cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon 2 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toediening in een infuuszak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
137
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
7 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een groene aluminium zekering en een groene plastic
flip-off dop die 1 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het overeenkomstige volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie
aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 20 mg/1 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) in een 250 ml infuuszak of –fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
138
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/003
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
139
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 2 ml watervrij ethanol (1,58 g).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruingele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabele klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie
hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerd borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerd borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
140
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
141
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durende infusie gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
142
is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie op dag 1, gevolgd door
100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en
hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
143
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor
profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
144
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie – bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening – tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot
≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
145
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met
serumtransaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een
alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van
ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk
kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is
de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
146
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
147
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van ≥65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met
docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74 patiënten
65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij patiënten die
148
65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 1,58 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 40 ml bier of 17 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4 remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
149
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.4). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de potentiële
gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
150
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10), soms (≥
1/1000 tot
< 1/100), zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥
10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥ 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
151
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspneu (ernstig 2,7%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Hartfalen
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%)
bindweefsel-
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
1%); Gastrointestinale
hemorragie (ernstig
0,3%)
Artralgie
152
MedDRA systeem/
orgaanklassen
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vochtretentie (ernstig:
6,5%)
Asthenie (ernstig
11,2%);
Pijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
153
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Perifeer motorische
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
(G3/4: 0,8%)
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Vaak voorkomende
bijwerkingen
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
Constipatie
Nagelaandoeningen (ernstig
0,8%)
Myalgie
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4: 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Anorexia
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Hypotensie
Myalgie
154
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Asthenie (ernstig 8,1%);
Vochtretentie (ernstig
1,2%);
Pijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Reactie op de
infusieplaats
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 2,5%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Misselijkheid (G3/4:
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Constipatie
Hartfalen
155
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Lymfoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Hartfalen
Lethargie
Onderzoeken
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m
2
in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
156
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik;
Droge mond
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%); Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
157
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Diabetes (G3/4: 1%)
Anorexia
158
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Alopecia (G3: 3%)
a
Huid- en
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
Lethargie (G3/4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
Uitslag
a
From the GETUG AFU15 study
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 2,4%);
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
159
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Anorexia (G3/4: 1,5%)
Dysgeusie (G3/4:
0,6%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
<0,1%)
Conjunctivitis (G3/4:
<0,1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 0,6%)
Oogaandoeningen
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
0%)
Verhoogde
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
160
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
161
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
162
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie
(Graad 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75
mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
163
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocardischemie
(G3/4: 1,7%);
Aritmie (G3/4: 0,6%)
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
Stomatitis (G3/4:
0,6%);
4,0%);
Buikpijn;
Diarree (G3/4: 2,9%);
Dyspepsie;
Braken (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
164
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak voorkomende
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Lethargie (G3/4: 3,4%);
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
Vochtretentie;
Oedeem
Gewichtstoename
Soms voorkomende
bijwerkingen
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Verminderd
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%);
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Myocardischemie
Stoornis aan de aders
Droge huid;
Afschilfering
165
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Myalgie (G3/4: 0,4%)
Lethargie (G3/4: 4,0%);
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
Vochtretentie (G3/4:
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
166
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
167
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS
≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
168
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Patiëntsubgroep
Aantal
klieren
Totaal
1-3
4+
positieve
Aantal
patiënten
745
467
278
Ziektevrije overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
p=
Totale overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
p=
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide
500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
0,0043
0,0047
0,2290
0,0020
0,0008
0,746
169
bij de mediane follow-uptijdvan 77 maanden, vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Patiëntsubgroep
Totaal
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
≥50 jaar
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
≥35 jaar
Hormonale receptor
status
Negatief
Positief
Tumorgrootte
≤2
cm
>2 cm
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
beoordeelde graden)
Graad 2
Graad 3
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
Post-menopauzaal
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
260
279
42
497
195
344
285
254
64
216
259
285
254
Ziektevrije Overleving
Hazard ratio*
95% CI
0,68
0,67
0,67
0,31
0,73
0,7
0,62
0,69
0,68
0,79
0,77
0,59
0,64
0,72
0,49-0,93
0,43-1,05
0,43-1,05
0,11-0,89
0,52-1,01
0,45-1,1
0,4-0,97
0,.43-1,1
0,45-1,04
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
0,40-1
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
170
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie
a
Nee
Ja
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,4593
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
171
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE
in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname
≥
20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname
≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De belangrijkste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
Response rate
61%
(95% CI)
(50-71)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane
overleving 30,5
22,1
2
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP =time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
172
1
2
Full analysis set (intent-to-treat)
Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p
<
0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
n=408
11,3
46
VCis
n=404
10,1
41
Statistische analyse
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
173
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
21
22,0
14
23,0
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Docetaxel
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
Mediane overleving (maanden) 18,9
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
95% CI
0,761
†
p-waarde *
(0,619-0,936)
0,0094
Aantal patiënten
291
PSA** respons rate (%)
45,4
95% CI
(39,5-51,3)
p-waarde*
0,0005
Aantal patiënten
153
Pijn respons rate (%)
34,6
95% CI
(27,1-42,7)
p-waarde *
0,0107
Eindpunten
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
174
†
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie= 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp(“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
0,76
(0,62-0,92)
0,005
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
175
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
A
ii
Mediaan (maanden) i
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
20,4
16,8-25,2
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
12
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
176
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
a
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
127 (32,0)
< 0,0001
110 (27,7)
< 0,0001
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
**
PSA-r
espons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
177
Adenocarcinoom van de maag
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
0,0106
16,7
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
8,6
(7,16-9,46)
8,8
25,4
25,9
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
178
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥ 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
(95% CI)
Aangepaste risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95% CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op
chemotherapie ± radiotherapie (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
179
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
(15,7-24,0)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
(60,4-74,6)
0,006
72,3
(65,1-78,8)
0,006
n=128
15,7
(13,4-24,6)
0,72
Cis + 5-FU
n=181
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
(95% CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1
tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte
niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen
(PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
180
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2 – 17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eindpunt
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de
α-,
ß- en
γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m
2
en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
181
Eliminatie
Een studie met C
14
-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert–
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (C
max
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
182
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K
1
cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toevoeging aan de infusiezak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
183
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
7 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een magenta aluminium zekering en een magenta
plastic flip-off dop die 4 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het vereiste volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch
op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 80 mg/4 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) in een 250 ml infuuszak of –fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
184
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/004
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
185
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 8 ml concentraat bevat 160 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 4 ml watervrij ethanol (3,16 g).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruingele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabele klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat cytotoxische therapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie
dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat cytotoxische chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
186
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxelbehandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
187
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel werden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie de samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine-bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine-infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten in
de docetaxel-arm profylactisch antibiotica.
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal-gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durende infusie gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal-gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
188
is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durende intraveneuze infusie op dag 1,
gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd
door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke
3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van het aantal bloedplaatjes gedurende de duur van de therapie onder de 25.000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxeldosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatinedosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor capecitabinedosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabinebehandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde of eerste graad en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit herstel naar de nulde of eerste
graad en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxeldosis.
Voor trastuzumabdosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxelcycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
189
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis/mucositis
graad 3
Stomatitis/mucositis
graad 4
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale SCCHN-studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken
voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan
geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt
geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisverlagingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie bij de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
190
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor andere middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie – bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening – tenzij gecontra-indiceerd de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek
4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofielnadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen, dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot
≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
191
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties, met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met serum-
transaminasespiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatasespiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
, en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en vóór elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
192
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar bij de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine- of epirubicine-) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig
zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie vóór aanvang beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord
tijdens de behandeling (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
193
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastro-intestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer
patiënten van ≥65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
194
Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met
docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74 patiënten
65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij patiënten die
65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 3,16 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 80 ml bier of 33 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
195
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten derhalve te worden gewaarschuwd voor de potentiële
gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
196
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10), soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥
10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥ 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
197
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Soms
voorkomende
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspneu (ernstig 2,7%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Hartfalen
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Constipatie (ernstig
Oesofagitis
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
1%); Gastrointestinale
hemorragie (ernstig
0,3%)
(ernstig:
198
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Myalgie (ernstig 1,4%)
Vochtretentie (ernstig:
6,5%)
Asthenie (ernstig
11,2%);
Pijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms
voorkomende
bijwerkingen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Artralgie
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m²
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
199
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Febriele neutropenie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
(G3/4: 0,8%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
Constipatie
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Nagelaandoeningen (ernstig
0,8%)
Myalgie
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4: 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Anorexia
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
200
Hypotensie
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Myalgie
Asthenie (ernstig 8,1%);
Vochtretentie (ernstig
1,2%);
Pijn
Reactie op de
infusieplaats
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 2,5%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Misselijkheid (G3/4:
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Constipatie
Hartfalen
201
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Asthenie (ernstig 9,9%);
Vochtretentie (ernstig
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Lymfoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Hartfalen
Lethargie
Onderzoeken
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
202
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een dieptepunt van
de bloedaantallen. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik;
Droge mond
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%); Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
203
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Diabetes (G3/4: 1%)
Anorexia
204
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Alopecia (G3: 3%)
a
Huid- en
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
Lethargie (G3/4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
Uitslag
a
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 2,4%);
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
205
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Anorexia (G3/4: 1,5%)
Dysgeusie (G3/4:
0,6%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
<0,1%)
Conjunctivitis (G3/4:
<0,1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 0,6%)
Oogaandoeningen
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
0%)
Verhoogde
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
206
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Onderzoeken
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
207
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
208
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie
(Graad 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
209
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocardischemie
(G3/4: 1,7%);
Aritmie (G3/4: 0,6%)
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
Stomatitis (G3/4:
0,6%);
4,0%);
Buikpijn;
Diarree (G3/4: 2,9%);
Dyspepsie;
Braken (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
210
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak voorkomende
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Lethargie (G3/4: 3,4%);
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
Vochtretentie;
Oedeem
Gewichtstoename
Soms voorkomende
bijwerkingen
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Verminderd
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%);
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Myocardischemie
Stoornis aan de aders
Droge huid;
Afschilfering
211
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Myalgie (G3/4: 0,4%)
Lethargie (G3/4: 4,0%);
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
Vochtretentie (G3/4:
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
212
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
213
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS
≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
214
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Patiëntsubgroep
Aantal
klieren
Totaal
1-3
4+
positieve
Aantal
patiënten
745
467
278
Ziektevrije overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
p=
Totale overleving
Hazard
95% CI
ratio*
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
p=
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide
500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
215
0,0043
0,0047
0,2290
0,0020
0,0008
0,746
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Patiëntsubgroep
Totaal
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
≥50 jaar
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
≥35 jaar
Hormonale receptor
status
Negatief
Positief
Tumorgrootte
≤2
cm
>2 cm
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
beoordeelde graden)
Graad 2
Graad 3
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
Post-menopauzaal
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
260
279
42
497
195
344
285
254
64
216
259
285
254
Ziektevrije Overleving
Hazard ratio*
95% CI
0,68
0,67
0,67
0,31
0,73
0,7
0,62
0,69
0,68
0,79
0,77
0,59
0,64
0,72
0,49-0,93
0,43-1,05
0,43-1,05
0,11-0,89
0,52-1,01
0,45-1,1
0,4-0,97
0,.43-1,1
0,45-1,04
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
0,40-1
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
216
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie
a
Nee
Ja
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,4593
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
217
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE
in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15,8% versus 8,5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname
≥
20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname
≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De belangrijkste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
Response rate
61%
(95% CI)
(50-71)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane
overleving 30,5
22,1
2
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP =time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
218
1
2
Full analysis set (intent-to-treat)
Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p
<
0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
n=408
11,3
46
VCis
n=404
10,1
41
Statistische analyse
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
219
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
21
22,0
14
23,0
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Docetaxel
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
Mediane overleving (maanden) 18,9
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
95% CI
0,761
†
p-waarde *
(0,619-0,936)
0,0094
Aantal patiënten
291
PSA** respons rate (%)
45,4
95% CI
(39,5-51,3)
p-waarde*
0,0005
Aantal patiënten
153
Pijn respons rate (%)
34,6
95% CI
(27,1-42,7)
p-waarde *
0,0107
Eindpunten
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
220
†
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0,0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp(“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
0,76
(0,62-0,92)
0,005
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
221
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
A
ii
Mediaan (maanden) i
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
20,4
16,8-25,2
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
12
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
222
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N(%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste risicoratio
95% CI
p-waarde
a
*
a
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
P<0,0001
127 (32,0)
<0,0001
110 (27,7)
<0,0001
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
<0,0001
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
<0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
**
PSA-r
espons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
223
Adenocarcinoom van de maag
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
0,0106
16,7
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
8,6
(7,16-9,46)
8,8
25,4
25,9
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
224
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
(95% CI)
Aangepaste risicoratio
(95% CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
(95% CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95% CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op
chemotherapie ± radiotherapie (maanden)
(95% CI)
Risicoratio
225
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
(15,7-24,0)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
(60,4-74,6)
0,006
72,3
(65,1-78,8)
0,006
n=128
15,7
(13,4-24,6)
0,72
Cis + 5-FU
n=181
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
(95% CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijkse 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via
een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen
per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
226
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eindpunt
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de
α-,
ß- en
γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m
2
en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
227
Eliminatie
Een studie met C
14
-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (C
max
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
228
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K
1
cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toevoeging aan de infusiezak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
229
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
15 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een blauwe aluminium zekering en een blauwe
plastic flip-off dop die 8 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning
met een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het vereiste volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch
op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 160 mg/8 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) in een 250 ml infuuszak of –fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
230
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/005
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
231
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
232
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Een aanpassing van het RMP dient te worden ingediend voor 31 oktober 2019.
233
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
234
A. ETIKETTERING
235
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/ TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
20 mg docetaxel in 0,5 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml)
Afvulvolume: 24,4 mg/ 0,61 ml
1 injectieflacon oplosmiddel voor TAXOTERE
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
Afvulvolume: 1,98 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
TAXOTERE injectieflacon: polysorbaat 80, citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95% (zie bijsluiter voor meer informatie), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing
voor infusie bevat:
•
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel. Zie
bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
236
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF
DAARVAN
AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/001
13.
Lot:
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
237
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
238
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL/ TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi Mature IP
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
TAXOTERE concentraat
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE
239
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
0,5 ml (afvulvolume 0,61 ml)
6.
OVERIGE
240
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
1,5 ml (afvulvolume 1,98 ml)
6.
OVERIGE
241
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie
80 mg docetaxel in 2 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml).
Afvulvolume: 94,4 mg/ 2,36 ml
1 injectieflacon oplosmiddel voor TAXOTERE
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
Afvulvolume: 7,33 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
TAXOTERE injectieflacon: polysorbaat 80, citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95% (zie bijsluiter voor meer informatie), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor
infusie bevat:
•
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik,
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel. Zie
bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
242
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF
DAARVAN
AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/002
13.
Lot:
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
243
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
244
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT en OPLOSMIDDEL/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi Mature IP
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
TAXOTERE concentraat
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE
245
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
2 ml (afvulvolume 2,36 ml)
6.
OVERIGE
246
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS/OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE 80 mg/2 ml
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
6 ml (afvulvolume 7,33 ml)
6.
OVERIGE
247
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 1 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP:
Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (20
mg/ml)
uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
248
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
8.
EXP:
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF
DAARVAN
AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/003
13.
Lot:
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
249
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
250
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 20 mg/1 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
251
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP:
Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (20
mg/ml)
uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
252
8.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF
DAARVAN
AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/004
13.
Lot:
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
253
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
254
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 80 mg/4 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
255
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 8 ml concentraat bevat 160 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP:
Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (20
mg/ml)
uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
256
8.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF
DAARVAN
AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/005
13.
Lot:
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
257
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
258
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/ TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 160 mg/8 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
259
B. BIJSLUITER
260
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
•
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
261
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek “TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
262
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 252 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 6 ml bier of 2,6 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
263
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 personen):
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
264
•
•
•
•
•
•
•
•
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of -verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak
(bij 1 op de 10 personen):
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
veranderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms
(bij 1 op de 100 personen):
•
flauwvallen
•
huidreacties; flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden
(bij 1 op de 1000 personen):
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
265
•
•
•
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische
stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot
8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden
gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon TAXOTERE concentraat?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml docetaxel oplossing bevat
40 mg docetaxel anhydraat. Eén injectieflacon bevat 20 mg/0,5 ml docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80 en citroenzuur.
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon oplosmiddel?
13% (g/g) ethanol 95% (zie rubriek 2) in water voor injecties.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, geel tot
bruingele oplossing.
Elke blisterverpakking bevat:
•
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en,
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
266
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
267
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
268
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 20 MG/0,5 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE premix-oplossing of de
TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, gele tot
geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80 en citroenzuur.
TAXOTERE oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
TAXOTERE is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon TAXOTERE (20 mg/0,5 ml) en een bijbehorende
injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE in een stripverpakking.
Injectieflacons
TAXOTERE
dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden
bewaard.
TAXOTERE
dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op
de doos, blister en injectieflacons.
2.1
•
•
•
Injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
De TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon is een kleurloze glazen 7 ml injectieflacon met een
groene flip-off sluiting.
De TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 met een concentratie van 40 mg/ml.
Een TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon bevat 0,5 ml van de 40 mg/ml docetaxel-
oplossing in polysorbaat 80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,61 ml). Dit volume is vastgesteld tijdens
de ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van
de premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden
van de injectieflacon en dode volumina. Deze overmaat garandeert, na verdunning met de
volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een
minimaal extraheerbaar volume van 2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml
docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,5 ml docetaxel
per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
De injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml is een kleurloze glazen 7 ml
injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
De samenstelling van het Oplosmiddel voor TAXOTERE is een 13% (g/g) oplossing van
ethanol 95% in water voor injectie.
Een injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml bevat 1,98 ml oplosmiddel. Dit
volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de TAXOTERE
269
2.2
•
•
•
20 mg/0,5 ml injectieflacon. Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon
Oplosmiddel aan de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon garandeert een premix-oplossing
met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten
komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE concentraat, premix-
oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en
grondig met water.
4.
4.1
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat
dan het benodigde aantal doosjes TAXOTERE gedurende
5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel
voor TAXOTERE aseptisch op in een injectiespuit waarop een
naald is geplaatst.
4.1.3
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de
corresponderende TAXOTERE injectieflacon.
4.1.4
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de
injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden. Niet
schudden.
270
4.1.5
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5
minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en
controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is
(schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de
aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient
onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de
chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C
tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2
Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig
zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt
uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het
overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met
premix-oplossing aseptisch op te zuigen. Bijvoorbeeld, een
dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een
infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5%
glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan
200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een
groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof
door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal
licht.
4.2.5
Zoals met alle parenterale producten moeten de TAXOTERE
premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen
niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
271
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
272
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
•
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
273
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek “TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
274
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 932 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 23 ml bier of 9,5 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
275
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 personen):
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
276
•
•
•
•
•
•
•
•
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of -verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak
(bij 1 op de 10 personen):
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
veranderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms
(bij 1 op de 100 personen):
•
flauwvallen
•
huidreacties; flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden
(bij 1 op de 1000 personen):
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
277
•
•
•
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische
stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot
8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden
gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon TAXOTERE concentraat?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml docetaxel oplossing bevat
40 mg docetaxel anhydraat. Eén injectieflacon bevat 80 mg/2 ml docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80 en citroenzuur.
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon oplosmiddel?
13% (g/g) ethanol 95% (zie rubriek 2) in water voor injecties.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, geel tot
bruingele oplossing.
Elke blisterverpakking bevat:
•
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en,
•
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
278
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél : 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
279
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
280
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 80 MG/2 ML
CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR
TAXOTERE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE premix-oplossing of de
TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, gele tot
geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80 en citroenzuur.
TAXOTERE oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
TAXOTERE is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon TAXOTERE (80 mg/2 ml) en een bijbehorende injectieflacon
Oplosmiddel voor TAXOTERE in een stripverpakking.
Injectieflacons
TAXOTERE
dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden
bewaard.
TAXOTERE
dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum zoals aangegeven is
op de doos, blister en injectieflacons.
2.1
•
•
•
Injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml
De TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon is een kleurloze glazen 15 ml injectieflacon met een
rode flip-off sluiting.
De TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80
met een concentratie van 40 mg/ml.
Een TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon bevat 2,0 ml van de 40 mg/ml docetaxel-oplossing
in polysorbaat 80 (afvulvolume: 94,4 mg/2,36 ml). Dit volume is vastgesteld tijdens de
ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van de
premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van
de injectieflacon en dode volumina. Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige
inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal
extraheerbaar volume van 8 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel,
hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 80 mg/2 ml docetaxel per
injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml
De injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml is een kleurloze glazen 15 ml
injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
De samenstelling van het Oplosmiddel voor TAXOTERE is een 13% (g/g) oplossing van
ethanol 95% in water voor injectie.
2.2
•
•
281
•
Een injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml bevat 7,33 ml oplosmiddel. Dit
volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de TAXOTERE
80 mg/2 ml injectieflacon. Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon
Oplosmiddel aan de TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon garandeert een premix-oplossing
met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
3.
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten
komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE concentraat, premix-
oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en
grondig met water.
4.
4.1
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat
dan het benodigde aantal doosjes TAXOTERE gedurende
5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel
voor TAXOTERE aseptisch op in een injectiespuit waarop een
naald is geplaatst.
4.1.3
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de
corresponderende TAXOTERE injectieflacon.
4.1.4
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de
injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden. Niet
schudden.
282
4.1.5
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5
minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en
controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is
(schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de
aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient
onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de
chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C
tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2
Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig
zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt
uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het
overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met
premix-oplossing aseptisch op te zuigen. Bijvoorbeeld, een
dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een
infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5%
glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan
200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een
groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof
door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal
licht.
4.2.5
Zoals met alle parenterale producten moeten de TAXOTERE
premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen
niet worden gebruikt.
283
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
284
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
•
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
285
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen),
evenals blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek “TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
286
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 395 mg watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 10 ml bier of 4 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
287
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 personen):
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
288
•
•
•
•
•
•
•
•
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of -verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak
(bij 1 op de 10 personen):
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
verminderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms
(bij 1 op de 100 personen):
•
flauwvallen
•
huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden
(bij 1 op de 1000 personen):
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
289
•
•
•
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
290
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 7 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een groene
aluminium zekering en een groene plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 1 ml concentraat (20 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
291
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
292
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 20 MG/1 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
•
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
•
Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 20 mg/1 ml injectieflacon.
•
Injecteer door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
•
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
•
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
293
•
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Afval
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
294
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
•
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
295
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen),
evenals blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek “TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
296
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 1,58 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 40 ml bier of 17 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
297
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 personen):
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
298
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
•
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
•
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
•
spierpijn, rugpijn of botpijn
•
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
•
zwelling van de handen, voeten, benen
•
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
•
gewichtstoename of –verlies
•
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak
(bij 1 op de 10 personen):
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
verminderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms
(bij 1 op de 100 personen):
•
flauwvallen
•
huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden
(bij 1 op de 1000 personen):
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts
.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
299
•
•
•
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
300
-
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 7 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een magenta
aluminium zekering en een magenta plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 4 ml concentraat (80 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
301
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
302
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 80 MG/4 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
•
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
•
Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 80 mg/4 ml injectieflacon.
•
Injecteer door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
•
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
•
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
•
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
303
Afval
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
304
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
•
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
305
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek “TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
306
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 3,16 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 80 ml bier of 33 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
307
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 personen):
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
308
•
•
•
•
•
•
•
•
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of –verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak
(bij 1 op de 10 personen):
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
verminderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms
(bij 1 op de 100 personen):
•
flauwvallen
•
huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden
(bij 1 op de 1000 personen):
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed
(elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
309
•
•
•
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde hoeveelheid
of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
310
-
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 15 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een blauwe
aluminium zekering en een blauwe plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 8 ml concentraat (160 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
311
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
312
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 160 MG/8 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning
met een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
•
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
•
Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 160 mg/8 ml injectieflacon.
•
Injecteer door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
•
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
•
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
313
•
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Afval
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
314
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat bevat docetaxel (als trihydraat),
overeenkomend met 20 mg docetaxel (watervrij). De viskeuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel
(watervrij).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v in water voor injectie (252 mg
ethanol 95% v/v).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabele klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
· Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
· Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit
tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
· Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
· Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de SCCHN centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken
voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening- tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval dat tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie zich
ernstige overgevoeligheidsreacties ontwikkelden, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden
blootgesteld. Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk
risico op het ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaat zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
vóór behandeling de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden
gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 252 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 6 ml bier of 2,6 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterkte CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen, die behandeld
worden met docetaxel, geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in 4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings-
en Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas-
en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
1%); Gastrointestinale
Misselijkheid (G3/4:
hemorragie (ernstig
4%);
0,3%)
Braken (G3/4: 3%)
Huid-
en Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel-
en Myalgie (ernstig 1,4%) Artralgie
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m²
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het eind van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed-
en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
aandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Voedings-
en Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel-
en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
Voedings-
en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid- Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Skeletspierstelsel-
Myalgie
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed Verhoogd G3/4 ALT
alkalische fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings-
en Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid-
en Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed-
en Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings-
en Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Epistaxis;
Pijn
in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid-
en Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel-
en Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2 in
combinatie met trastuzumab
Hartaandoeningen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik;
Diarree (G3/4: 14%);
Droge mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%); Nagelverkleuring;
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3/4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1,5%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Onderzoeken
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe
(n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie
2 (1,8)
5 (1,2)
(Graad 3-4)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie (G3/4: 20,9%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie en neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocardischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%)
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Verminderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Afschilfering
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra en werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognosefactoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p =
Hazard
95% CI
p =
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-0,90 0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-0,82 0,0008
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-1,12 0,746
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een
verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
Hazard ratio
TAC
FAC
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie a
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p = 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p = 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p = 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p = 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de
docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de
doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende
gevallen van decompensatio cordis).
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p = 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p =
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p =
0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en
de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p = 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p = 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p = 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek was 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH
3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate
61%
34%
(95% CI)
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1Full analysis set (intent-to-treat)
2 Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een antracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar
behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p = 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden) 11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eind-punten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel
Mitoxantron
3-wekelijks
Docetaxel
3-wekelijks
wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
Mediane overleving (maanden) 18,9
17,4
16,5
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
95% CI
0,761
0,912
--
p-waarde*
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
Aantal patiënten
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp ('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste risicoratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste risicoratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N (%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N (%)
110 (27,7)
66 (16,8)
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p =
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p =
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
16,7
25,9
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p = 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p = 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p = 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant langer in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p = 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=177
n=181
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
11,4
8,3
(95% CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Aangepaste risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95% CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risicoratio
0,72
(95% CI)
(0,56-0,93)
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%) 67,8
53,6
(95% CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95% CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op
n=128
n=106
chemotherapie ± radiotherapie (maanden) 15,7
11,7
(95% CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,72
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p = 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN), subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p = 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren, suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat:
Polysorbaat 80
Citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Ethanol 95%
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
·
2 jaar.
·
Premix-oplossing: De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de
bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur
(beneden 25°C).
·
Infuus-oplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij
kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat:
·
één injectieflacon met concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en
·
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een groene flip-off dop.
De injectieflacon bevat 0,5 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie
van 40 mg/ml. (afvulvolume: 24,4 mg/0,61 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de
ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de
«dood volume». Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de
bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal extraheerbaar volume van
2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de
gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,5 ml docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 1,5 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water
voor injecties (afvulvolume: 1,98 ml). Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met
oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor
oplossing voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mocht
komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat,
premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan
onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
a)
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
TAXOTERE gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE aseptisch op in een
injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende TAXOTERE -
injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE-premix-oplossing en infusievloeistof vóór
gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/001
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat bevat docetaxel (als trihydraat),
overeenkomend met 80 mg docetaxel (watervrij). De viskeuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel
(watervrij).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v in water voor injectie (932 mg
ethanol 95% v/v).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabele klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine, is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
· Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
· Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie op dag 1, gevolgd door
100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
< 500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m2.
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine:
·
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
·
Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling
uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
·
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
·
Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteit aanhoudt dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de SCCHN pivotale centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te
gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% wordt aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening, tenzij gecontra-indiceerd- de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker, de premedicatie
is oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening. (zie rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2
en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
werden met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 932 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 23 ml bier of 9,5 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m2 of 75 mg/m2
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
·
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
·
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerking van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-
cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer
TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs. 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs. 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
1%); Gastrointestinale
Misselijkheid (G3/4:
hemorragie (ernstig
4%);
0,3%)
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%) Artralgie
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
aandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Hartaandoeningen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Skeletspierstelsel-
Myalgie
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
alkalische fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT
Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in
combinatie met trastuzumab
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m²
docetaxel alleen, resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik;
Diarree (G3/4: 14%);
Droge mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%); Nagelverkleuring;
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker voor
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3/4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
( G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1,5%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Onderzoeken
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe
(n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie
2 (1,8)
5 (1,2)
(Graad 3-4)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie (G3/4: 20,9%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Febriele neutropenie en neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocardischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%)
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Verminderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Afschilfering
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehoorschade en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal, voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide
regimes werden 1 keer per 3 weken toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een
1-uurs-infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1. G-CSF
werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febriele
neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm kregen
van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen
en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg dagelijks
gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen van de
deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC
arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-up periode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DSF doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het e doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p =
Hazard
95% CI
p =
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-0,90 0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-0,82 0,0008
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-1,12 0,746
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijdvan 77 maanden, vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van 77
maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St.
Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
Hazard ratio
TAC
FAC
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie a
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p = 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p = 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p = 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p = 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de
docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de
doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende
gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p =
0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en
de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p = 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p = 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p = 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
Response rate
61%
34%
(95% CI)
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane
overleving 30,52
22,12
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1Full analysis set (intent-to-treat)
2 Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p = 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden) 11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle
arm. Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel
Mitoxantron
3-wekelijks
Docetaxel
3-wekelijks
wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
Mediane overleving (maanden) 18,9
17,4
16,5
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
95% CI
0,761
0,912
--
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
Aantal patiënten
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie= 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste risicoratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerdvoorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Eindpunt
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste risicoratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N(%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
<0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N(%)
110 (27,7)
66 (16,8)
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
16,7
25,9
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
Over het algemeen lieten de kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten consistent
verbetering zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere
tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p=
0,0121) en een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p=
0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimaal fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek,
progressievrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p=
0,0042 (mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd
van 33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-
arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=177
n=181
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
11,4
8,3
(95% CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Aangepaste risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95% CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risicoratio
0,72
(95% CI)
(0,56-0,93)
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%) 67,8
53,6
(95% CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95% CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op
n=128
n=106
chemotherapie ± radiotherapie (maanden) 15,7
11,7
(95% CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,72
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Eliminatie
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren, suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat:
Polysorbaat 80
Citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Ethanol 95%
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
·
3 jaar.
·
Premix-oplossing: De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de
bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur
(beneden 25°C).
·
Infuusoplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij
kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat:
·
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en
·
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een rode flip-off dop.
De injectieflacon bevat 2 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie van
40 mg/ml. (afvulvolume: 94.4 mg/2,36 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling
van TAXOTERE om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de premix-
oplossing ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en «dood
injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal extraheerbaar volume van 8 ml premix-
oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde
hoeveelheid van 80 mg/2 ml docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 6 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water
voor injecties (afvulvolume: 7,33 ml). Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met
oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing
voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mocht
komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat,
premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan
onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
a)
Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
TAXOTERE gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE aseptisch op in een
injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende TAXOTERE- injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE-premix-oplossing en infusievloeistof vóór
gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/002
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 1 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 0,5 ml watervrij ethanol (395 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruinachtig-gele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabele klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine, is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2
5-fluorouracil per dag als een 24-uurdurend continu infuus voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infuus,
gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infuus op dag 1, gevolgd door
100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend infuus, gevolgd door
1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
· Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
· Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
· Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
· Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor
profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met
serumtransaminasespiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een
alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van
ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk
kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is
de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastro-intestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkankerstudie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 395 mg watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 10 ml bier of 4 ml wijn per.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs. 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs. 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
1%); Gastrointestinale
Misselijkheid (G3/4:
hemorragie (ernstig
4%);
0,3%)
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%) Artralgie
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
aandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Skeletspierstelsel-
Myalgie
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
alkalische fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT
Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2 in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik;
Diarree (G3/4: 14%);
Droge mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%); Nagelverkleuring;
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3/4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1,5%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Onderzoeken
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe
(n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie
2 (1,8)
5 (1,2)
(Graad 3-4)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie (G3/4: 20,9%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
met cisplatine en 5-fluorouracil
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocardischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%)
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Verminderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1-uurs-infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-up periode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p =
Hazard
95% CI
p =
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-0,90 0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-0,82 0,0008
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-1,12 0,746
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van 77
maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
Hazard ratio
TAC
FAC
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie a
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate
61%
34%
(95% CI)
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP = time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
2 Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden) 11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel
Docetaxel
Mitoxantron
3-wekelijks
wekelijks
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
Mediane overleving (maanden) 18,9
17,4
16,5
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
95% CI
0,761
0,912
--
p-waarde*
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste risicoratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
A
i i
i
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxel-behandelingsgroep dan in de
groep met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Eindpunt
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste risicoratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N(%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N(%)
110 (27,7)
66 (16,8)
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
16,7
25,9
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=177
n=181
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
11,4
8,3
(95% CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Aangepaste risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95% CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risicoratio
0,72
(95% CI)
(0,56-0,93)
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%) 67,8
53,6
(95% CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95% CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op
n=128
n=106
chemotherapie ± radiotherapie (maanden) 15,7
11,7
(95% CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,72
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijkse 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via
een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen
per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2 17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon 2 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toediening in een infuuszak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
7 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een groene aluminium zekering en een groene plastic
flip-off dop die 1 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het overeenkomstige volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie
aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 20 mg/1 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie ('one shot') in een 250 ml infuuszak of fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/003
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 2 ml watervrij ethanol (1,58 g).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruingele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabele klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie
hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerd borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerd borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten
van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durende infusie gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door
1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
· Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
· Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
· Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en
hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
· Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de
Productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor
profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met
serumtransaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een
alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van
ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk
kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is
de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met
docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74 patiënten
65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij patiënten die
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 1,58 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 40 ml bier of 17 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4 remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.4). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de potentiële
gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
1%); Gastrointestinale
Misselijkheid (G3/4:
hemorragie (ernstig
4%);
0,3%)
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%) Artralgie
bindweefsel-
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
aandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Skeletspierstelsel-
Myalgie
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
alkalische fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie
(G4:0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT
Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m2 in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt
van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik;
Diarree (G3/4: 14%);
Droge mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%); Nagelverkleuring;
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3/4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a From the GETUG AFU15 study
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1,5%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Onderzoeken
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe
(n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie
2 (1,8)
5 (1,2)
(Graad 3-4)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie (G3/4: 20,9%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75
mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
met cisplatine en 5-fluorouracil
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocardischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesophagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%)
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Verminderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%)
Oesophagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p =
Hazard
95% CI
p =
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-0,90 0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-0,82 0,0008
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-1,12 0,746
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
Hazard ratio
TAC
FAC
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie a
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De belangrijkste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate
61%
34%
(95% CI)
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP =time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
2 Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden) 11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel
Docetaxel
Mitoxantron
3-wekelijks
wekelijks
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
Mediane overleving (maanden) 18,9
17,4
16,5
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
95% CI
0,761
0,912
--
p-waarde*
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie= 0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste risicoratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
A
i i
i
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Eindpunt
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste risicoratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N(%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N(%)
110 (27,7)
66 (16,8)
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
16,7
25,9
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=177
n=181
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
11,4
8,3
(95% CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Aangepaste risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95% CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risicoratio
0,72
(95% CI)
(0,56-0,93)
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%) 67,8
53,6
(95% CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95% CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op
n=128
n=106
chemotherapie ± radiotherapie (maanden) 15,7
11,7
(95% CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,72
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1
tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte
niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen
(PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2 17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toevoeging aan de infusiezak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
7 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een magenta aluminium zekering en een magenta
plastic flip-off dop die 4 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het vereiste volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch
op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 80 mg/4 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie ('one shot') in een 250 ml infuuszak of fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/004
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).
Eén injectieflacon met 8 ml concentraat bevat 160 mg docetaxel.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon met concentraat bevat 4 ml watervrij ethanol (3,16 g).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een lichtgele tot bruingele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabele klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker.
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat cytotoxische therapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie
dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat cytotoxische chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
TAXOTERE in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
TAXOTERE in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
Dosering:
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxelbehandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3
uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling).
aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt
docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel werden toegediend direct
na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen.
Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie de samenvatting van de productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60
minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine-bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging
van de cisplatine-infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen
premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te
verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten in
de docetaxel-arm profylactisch antibiotica.
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal-gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie,
gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durende infusie gegeven op dag 1, gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3
weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te
ontvangen.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal-gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN),
gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd
door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke
3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten
chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar
75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van het aantal bloedplaatjes gedurende de duur van de therapie onder de 25.000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxeldosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatinedosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
· Voor capecitabinedosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
· Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is
ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabinebehandeling, stel de behandeling uit tot herstel
naar de nulde of eerste graad en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
· Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit herstel naar de nulde of eerste
graad en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
· Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxeldosis.
Voor trastuzumabdosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60
mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel
verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxelcycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%
Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis/mucositis
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%
graad 3
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis/mucositis
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli
graad 4
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens centrale SCCHN-studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken
voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan
geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt
geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisverlagingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie bij de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
TAXOTERE bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis
van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor andere middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening tenzij gecontra-indiceerd de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek
4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofielnadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen, dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire
G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die
een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum-
transaminasespiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatasespiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2, en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en vóór elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen
gegevens beschikbaar bij de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na anthracycline (doxorubicine- of epirubicine-) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig
zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie vóór aanvang beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord
tijdens de behandeling (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastro-intestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75
jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74 patiënten
65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij ouderen dan
bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij patiënten die
65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 3,16 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 80 ml bier of 33 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven,
kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met
de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten derhalve te worden gewaarschuwd voor de potentiële
gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m²
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79
patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de
productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie), worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroepvergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige
reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem
(zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
(zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie,
pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint
meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of
meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie
(G3: 4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie
(G3/4: 4%)
Dysgeusie (ernstig
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig 2,7%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%); Buikpijn (ernstig 0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
1%); Gastrointestinale
Misselijkheid (G3/4:
hemorragie (ernstig
4%);
0,3%)
Braken (G3/4: 3%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%);
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Nagelaandoeningen
(ernstig 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig 1,4%) Artralgie
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkalische fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m²
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m²
monotherapie
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
aandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: 91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen;
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Skeletspierstelsel-
Myalgie
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
alkalische fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis
(G3/4: 2%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen
(ernstig 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (ernstig 0,5%)
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Asthenie (ernstig 9,9%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig
infusieplaats;
toedieningsplaats-
0,7%);
Pijn
stoornissen
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
Verhoogd G3/4 ALT
Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkalische fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibioticagebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypo-esthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 100 mg/m² in
combinatie met trastuzumab
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een dieptepunt van
de bloedaantallen. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd
bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen
docetaxel).
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik;
Diarree (G3/4: 14%);
Droge mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%); Nagelverkleuring;
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3/4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3/4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3/4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en
kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie
(G3/4: 2,6%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1,5%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4: 0%) Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen (G3/4: Hypotensie (G3/4: 0%); ;
0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Lymfoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%); Stomatitis
(G3/4: 6,0%); Braken
(G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaandoeningen < 3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
en bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen
n.v.t.)
Algemene
Asthenie (G3/4:
aandoeningen en
10,0%);
toedieningsplaats-
Koorts (G3/4: n.v.t.);
stoornissen
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Onderzoeken
Gewichtstoename G3/4:
0%);
Gewichtsafname (G3/4:
0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief
hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de
behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CHF. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe
(n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie
2 (1,8)
5 (1,2)
(Graad 3-4)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE 75 mg/m² in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem/
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie (G3/4: 20,9%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
(G3/4: 8,7%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor TAXOTERE
75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
met cisplatine en 5-fluorouracil
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocardischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesofagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus;
onderhuidaandoeningen
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefselaandoening
en
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Algemene
Lethargie (G3/4: 3,4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem/
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%)
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 12,0%)
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Verminderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocardischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4,0%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargenomen bij de
toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine
50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide
regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als
een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie
(febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm
kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf
dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve
oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg
dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen
van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de
FAC arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p =
Hazard
95% CI
p =
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-0,90 0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-0,82 0,0008
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-1,12 0,746
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
TAXOTERE voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker
die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf TAXOTERE 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil
500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling
van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St.
Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire
graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken
toegediend gedurende 6 cycli. TAXOTERE werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere
geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische
G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van
Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die
primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen
de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de
deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2%
van de patiënten die FAC ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-Treat Analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere
ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
Hazard ratio
TAC
FAC
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor
chemotherapie a
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
TAXOTERE als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=
0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10),
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138.
De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15,8% versus 8,5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
TAXOTERE in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden
gekregen. De belangrijkste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate
61%
34%
(95% CI)
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden)
11,4
5,1
(95% CI)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
(95% CI)
TTP =time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
2 Geschatte mediane overleving
TAXOTERE in combinatie met capecitabine
Gegevens afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine
+ docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine
+ docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder
gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld
met BSC.
Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
TAXOTERE in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving
(Primair eindpunt):
Mediane overleving (maanden) 11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totale responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde
multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden
gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel
Docetaxel
Mitoxantron
3-wekelijks
wekelijks
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
Mediane overleving (maanden) 18,9
17,4
16,5
95% CI
Hazard ratio
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
95% CI
0,761
0,912
--
p-waarde*
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie = 0,0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte, 362
patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% BI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxel arm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste risicoratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
A
i i
i
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste risicoratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen 24
weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de 3
weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT , met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Eindpunt
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste risicoratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
P<0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N(%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
<0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N(%)
110 (27,7)
66 (16,8)
p-waardea*
<0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
p-waardea*
<0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste risicoratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
<0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau <0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor
deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan
aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met
4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt.
De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p=
0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p=
0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De
resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totale responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
16,7
25,9
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering
zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5%
definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en
een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088)
vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van
33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm
vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=177
n=181
Mediane progressievrije overleving
(maanden)
11,4
8,3
(95% CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Aangepaste risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95% CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risicoratio
0,72
(95% CI)
(0,56-0,93)
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%) 67,8
53,6
(95% CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95% CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op
n=128
n=106
chemotherapie ± radiotherapie (maanden) 15,7
11,7
(95% CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,72
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op
dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van
dag 1 tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de
ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele
richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijkse 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via
een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen
per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel +
Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
Risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2-17,4)
Risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op 71,8
64,2
chemotherapie (%)
(95% CI)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
studiebehandeling [chemotherapie +/- 76,5
71,5
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met TAXOTERE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-
halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk
21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax
en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexamethason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Watervrij ethanol
Citroenzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Na toevoeging aan de infusiezak
Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt
te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid
worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
15 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een blauwe aluminium zekering en een blauwe
plastic flip-off dop die 8 ml concentraat bevat.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE wordt gehanteerd en oplossingen worden
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning
met een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten
vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.
Meer dan 1 injectieflacon met TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om
de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een
21G naald om het vereiste volume aan TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch
op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 160 mg/8 ml injectieflacon.
Het benodigde volume TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te
worden door middel van een eenmalige injectie ('one shot') in een 250 ml infuuszak of fles die een
5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1-
uur-durende toediening aan de patiënt.
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/005
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 1995
Datum van laatste verlenging: 27 november 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
BIJLAGE II
A. FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Een aanpassing van het RMP dient te worden ingediend voor 31 oktober 2019.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/ TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
20 mg docetaxel in 0,5 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml)
Afvulvolume: 24,4 mg/ 0,61 ml
1 injectieflacon oplosmiddel voor TAXOTERE
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
Afvulvolume: 1,98 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
TAXOTERE injectieflacon: polysorbaat 80, citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95% (zie bijsluiter voor meer informatie), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing
voor infusie bevat:
· één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik
· één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel. Zie
bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/001
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL/ TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi Mature IP
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
TAXOTERE concentraat
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml (afvulvolume 0,61 ml)
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
1,5 ml (afvulvolume 1,98 ml)
6.
OVERIGE
MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie
80 mg docetaxel in 2 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml).
Afvulvolume: 94,4 mg/ 2,36 ml
1 injectieflacon oplosmiddel voor TAXOTERE
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
Afvulvolume: 7,33 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
TAXOTERE injectieflacon: polysorbaat 80, citroenzuur.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95% (zie bijsluiter voor meer informatie), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor
infusie bevat:
·
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik,
·
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel. Zie
bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/002
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT en OPLOSMIDDEL/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi Mature IP
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
TAXOTERE concentraat
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml (afvulvolume 2,36 ml)
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS/OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE 80
mg/2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor TAXOTERE 80 mg/2 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties
6 ml (afvulvolume 7,33 ml)
6.
OVERIGE
VOUWDOOS/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 1 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP: Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (
20 mg/ml) uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
stoffen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/003
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 20 mg/1 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
VOUWDOOS/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP: Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (
20 mg/ml) uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/004
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 80 mg/4 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
VOUWDOOS/TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.
Eén injectieflacon met 8 ml concentraat bevat 160 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulstoffen: polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie) en citroenzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksklaar om toegediend te worden aan infusievloeistof.
LET OP: Zuig de benodigde hoeveelheid van dit docetaxel concentraat (
20 mg/ml) uit de
injectieflacon en voeg onmiddellijk toe aan de infusievloeistof. Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Houdbaarheid in infuuszak: zie bijsluiter.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/002/005
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON/
TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TAXOTERE 160 mg/8 ml steriel concentraat
docetaxel
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel
voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
·
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek 'TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 252 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 6 ml bier of 2,6 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
·
blozen, huidreacties, jeuk
·
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
·
koorts of rillingen
·
rugpijn
·
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
:
·
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
·
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
·
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
·
verlies van eetlust (anorexia)
·
slapeloosheid
·
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
·
hoofdpijn
·
veranderde smaak
·
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
·
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
·
kortademigheid
·
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
·
neusbloedingen
·
zweren in de mond
·
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
·
buikpijn
·
spijsverteringsstoornissen
·
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
·
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
·
spierpijn, rugpijn of botpijn
·
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
·
zwelling van de handen, voeten, benen
·
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
·
gewichtstoename of -verlies
·
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij 1 op de 10 personen)
:
·
schimmelinfectie in de mond
·
uitdroging
·
duizeligheid
·
veranderd gehoorvermogen
·
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
·
hartfalen
·
slokdarmontsteking
·
droge mond
·
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
·
bloedingen
·
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
·
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
·
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij 1 op de 100 personen)
:
·
flauwvallen
·
huidreacties; flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
·
bloedstolsels
·
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij 1 op de 1000 personen):
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
·
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
·
pneumonie (infectie van de longen)
·
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
·
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
·
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
·
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
·
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
·
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische
stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot
8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden
gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon TAXOTERE concentraat?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml docetaxel oplossing bevat
40 mg docetaxel anhydraat. Eén injectieflacon bevat 20 mg/0,5 ml docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80 en citroenzuur.
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon oplosmiddel?
13% (g/g) ethanol 95% (zie rubriek 2) in water voor injecties.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, geel tot
bruingele oplossing.
Elke blisterverpakking bevat:
·
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en,
·
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis france
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39.800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 20 MG/0,5 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR TAXOTERE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE premix-oplossing of de
TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, gele tot
geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80 en citroenzuur.
TAXOTERE oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
TAXOTERE is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon TAXOTERE (20 mg/0,5 ml) en een bijbehorende
injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE in een stripverpakking.
Injectieflacons TAXOTERE dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden
bewaard. TAXOTERE dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op
de doos, blister en injectieflacons.
2.1 Injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
·
De TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon is een kleurloze glazen 7 ml injectieflacon met een
groene flip-off sluiting.
·
De TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 met een concentratie van 40 mg/ml.
·
Een TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon bevat 0,5 ml van de 40 mg/ml docetaxel-
oplossing in polysorbaat 80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,61 ml). Dit volume is vastgesteld tijdens
de ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van
de premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden
van de injectieflacon en dode volumina. Deze overmaat garandeert, na verdunning met de
volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een
minimaal extraheerbaar volume van 2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml
docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,5 ml docetaxel
per injectieflacon.
2.2 Injectieflacon met oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
·
De injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml is een kleurloze glazen 7 ml
injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
·
De samenstelling van het Oplosmiddel voor TAXOTERE is een 13% (g/g) oplossing van
ethanol 95% in water voor injectie.
·
Een injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 20 mg/0,5 ml bevat 1,98 ml oplosmiddel. Dit
volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de TAXOTERE
Oplosmiddel aan de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml injectieflacon garandeert een premix-oplossing
met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten
komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE concentraat, premix-
oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en
grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat
dan het benodigde aantal doosjes TAXOTERE gedurende
5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel
voor TAXOTERE aseptisch
op in een injectiespuit waarop een
naald is geplaatst.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de
corresponderende TAXOTERE injectieflacon.
4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de
injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden. Niet
schudden.
minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en
controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is
(schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de
aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient
onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de
chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C
tot +8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig
zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt
uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het
overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met
premix-oplossing aseptisch op te zuigen. Bijvoorbeeld, een
dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een
infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5%
glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan
200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een
groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof
door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4 De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal
licht.
4.2.5 Zoals met alle parenterale producten moeten de TAXOTERE
premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen
niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat en oplosmiddel
voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
·
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek 'TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% v/v (alcohol), dit is tot 932 mg ethanol 95% v/v per
injectieflacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met 23 ml bier of 9,5 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
·
blozen, huidreacties, jeuk
·
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
·
koorts of rillingen
·
rugpijn
·
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
:
·
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
·
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
·
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
·
verlies van eetlust (anorexia)
·
slapeloosheid
·
een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
·
hoofdpijn
·
veranderde smaak
·
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
·
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
·
kortademigheid
·
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
·
neusbloedingen
·
zweren in de mond
·
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
·
buikpijn
·
spijsverteringsstoornissen
·
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
·
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
·
spierpijn, rugpijn of botpijn
·
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
·
zwelling van de handen, voeten, benen
·
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
·
gewichtstoename of -verlies
·
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij 1 op de 10 personen)
:
·
schimmelinfectie in de mond
·
uitdroging
·
duizeligheid
·
veranderd gehoorvermogen
·
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
·
hartfalen
·
slokdarmontsteking
·
droge mond
·
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
·
bloedingen
·
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
·
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
·
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij 1 op de 100 personen)
:
·
flauwvallen
·
huidreacties; flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
·
bloedstolsels
·
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij 1 op de 1000 personen):
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
·
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
·
pneumonie (infectie van de longen)
·
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
·
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
·
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
·
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
·
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
·
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische
stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot
8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden
gebruikt.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon TAXOTERE concentraat?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml docetaxel oplossing bevat
40 mg docetaxel anhydraat. Eén injectieflacon bevat 80 mg/2 ml docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80 en citroenzuur.
Welke stoffen zitten er in de injectieflacon oplosmiddel?
13% (g/g) ethanol 95% (zie rubriek 2) in water voor injecties.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, geel tot
bruingele oplossing.
Elke blisterverpakking bevat:
·
één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en,
·
één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél : 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39.800536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 80 MG/2 ML
CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR
TAXOTERE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE premix-oplossing of de
TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
TAXOTERE 80 mg/2 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, viskeuze, gele tot
geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80 en citroenzuur.
TAXOTERE oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
TAXOTERE is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon TAXOTERE (80 mg/2 ml) en een bijbehorende injectieflacon
Oplosmiddel voor TAXOTERE in een stripverpakking.
Injectieflacons TAXOTERE dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden
bewaard. TAXOTERE dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum zoals aangegeven is
op de doos, blister en injectieflacons.
2.1 Injectieflacon TAXOTERE 80 mg/2 ml
·
De TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon is een kleurloze glazen 15 ml injectieflacon met een
rode flip-off sluiting.
·
De TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80
met een concentratie van 40 mg/ml.
·
Een TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon bevat 2,0 ml van de 40 mg/ml docetaxel-oplossing
in polysorbaat 80 (afvulvolume: 94,4 mg/2,36 ml). Dit volume is vastgesteld tijdens de
ontwikkeling van TAXOTERE om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van de
premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van
de injectieflacon en dode volumina. Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige
inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE, een minimaal
extraheerbaar volume van 8 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel,
hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 80 mg/2 ml docetaxel per
injectieflacon.
2.2 Injectieflacon met oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml
·
De injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml is een kleurloze glazen 15 ml
injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
·
De samenstelling van het Oplosmiddel voor TAXOTERE is een 13% (g/g) oplossing van
ethanol 95% in water voor injectie.
Een injectieflacon Oplosmiddel voor TAXOTERE 80 mg/2 ml bevat 7,33 ml oplosmiddel. Dit
volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de TAXOTERE
80 mg/2 ml injectieflacon. Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon
Oplosmiddel aan de TAXOTERE 80 mg/2 ml injectieflacon garandeert een premix-oplossing
met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
TAXOTERE is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer TAXOTERE oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten
komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE concentraat, premix-
oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en
grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de TAXOTERE premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat
dan het benodigde aantal doosjes TAXOTERE gedurende
5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel
voor TAXOTERE aseptisch
op in een injectiespuit waarop een
naald is geplaatst.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de
corresponderende TAXOTERE injectieflacon.
4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de
injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden. Niet
schudden.
4.1.5 Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5
minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en
controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is
(schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de
aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient
onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de
chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is
echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C
tot +8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig
zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt
uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het
overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml
docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met
premix-oplossing aseptisch op te zuigen. Bijvoorbeeld, een
dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een
infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5%
glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan
200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een
groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof
door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4 De TAXOTERE-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal
licht.
4.2.5 Zoals met alle parenterale producten moeten de TAXOTERE
premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen
niet worden gebruikt.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
Het aantal witte bloedcellen is te laag.
·
U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen),
evenals blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek 'TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 395 mg watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 10 ml bier of 4 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
· blozen, huidreacties, jeuk
· beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
· koorts of rillingen
· rugpijn
· lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
:
· infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
· koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
· allergische reacties, zoals hierboven beschreven
· verlies van eetlust (anorexia)
· slapeloosheid
· een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
· hoofdpijn
· veranderde smaak
· oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
· zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
· kortademigheid
· afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
· neusbloedingen
· zweren in de mond
· maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
· buikpijn
· spijsverteringsstoornissen
· haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
· verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
· spierpijn, rugpijn of botpijn
· verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
· zwelling van de handen, voeten, benen
· vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
· gewichtstoename of -verlies
· infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij 1 op de 10 personen)
:
· schimmelinfectie in de mond
· uitdroging
· duizeligheid
· verminderd gehoorvermogen
· afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
· hartfalen
· slokdarmontsteking
· droge mond
· moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
· bloedingen
· verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
· verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
· afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij 1 op de 100 personen)
:
· flauwvallen
· huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
· bloedstolsels
· acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij 1 op de 1000 personen):
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
·
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
·
pneumonie (infectie van de longen)
·
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
·
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
·
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
·
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
·
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
·
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 7 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een groene
aluminium zekering en een groene plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 1 ml concentraat (20 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39.800536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 20 MG/1 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
· Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
· Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 20 mg/1 ml injectieflacon.
· Injecteer door middel van een eenmalige injectie ('one shot') het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
· Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
· Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Afval
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· Het aantal witte bloedcellen is te laag.
· U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen),
evenals blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek 'TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 1,58 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 40 ml bier of 17 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
· blozen, huidreacties, jeuk
· beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
· koorts of rillingen
· rugpijn
· lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
:
· infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
· koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
· allergische reacties, zoals hierboven beschreven
· verlies van eetlust (anorexia)
· slapeloosheid
· een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
· hoofdpijn
· veranderde smaak
· oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
· zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
· kortademigheid
· afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
· neusbloedingen
· zweren in de mond
· maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
· buikpijn
· spijsverteringsstoornissen
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
· roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
· verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
· spierpijn, rugpijn of botpijn
· verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
· zwelling van de handen, voeten, benen
· vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
· gewichtstoename of verlies
· infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij 1 op de 10 personen)
:
· schimmelinfectie in de mond
· uitdroging
· duizeligheid
· verminderd gehoorvermogen
· afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
· hartfalen
· slokdarmontsteking
· droge mond
· moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
· bloedingen
· verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
· verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
· afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij 1 op de 100 personen)
:
· flauwvallen
· huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
· bloedstolsels
· acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij 1 op de 1000 personen):
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
· interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
· pneumonie (infectie van de longen)
· longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
· wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
· vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
· injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
· non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
· Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 7 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een magenta
aluminium zekering en een magenta plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 4 ml concentraat (80 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39.800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 80 MG/4 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 80 mg/4 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met
een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
· Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
· Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 80 mg/4 ml injectieflacon.
· Injecteer door middel van een eenmalige injectie ('one shot') het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
· Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
· Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
· Zoals met alle parenterale producten moet de TAXOTERE infusievloeistof vóór gebruik visueel
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TAXOTERE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is TAXOTERE. De algemene naam is docetaxel. Docetaxel is een stof
die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
TAXOTERE is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen
van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan TAXOTERE gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan TAXOTERE hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt TAXOTERE toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· Het aantal witte bloedcellen is te laag.
· U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met TAXOTERE zullen bloedmonsters worden afgenomen om te
controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om TAXOTERE te krijgen. U
kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van TAXOTERE en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van TAXOTERE kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)
werden gemeld bij TAXOTERE:
- Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
- Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
- Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van TAXOTERE.
TAXOTERE bevat alcohol. Raadpleeg uw arts als u lijdt aan alcoholisme of epilepsie of als u
leverstoornissen heeft. Zie ook hieronder de rubriek 'TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TAXOTERE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
TAXOTERE of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt
eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
TAXOTERE mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts is
voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat TAXOTERE schadelijk kan zijn voor
het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met TAXOTERE wordt behandeld.
Als u een man bent die met TAXOTERE behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
TAXOTERE bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 3,16 g watervrij ethanol per
injectieflacon, wat overeenkomt met 80 ml bier of 33 ml wijn.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen
en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
TAXOTERE zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
TAXOTERE zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op TAXOTERE. Informeer uw dokter in het bijzonder
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van TAXOTERE, alleen toegediend, zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u TAXOTERE in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij meer dan 1
op de 10 personen):
· blozen, huidreacties, jeuk
· beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
· koorts of rillingen
· rugpijn
· lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen TAXOTERE-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
:
· infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
· koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
· allergische reacties, zoals hierboven beschreven
· verlies van eetlust (anorexia)
· slapeloosheid
· een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
· hoofdpijn
· veranderde smaak
· oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
· zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
· kortademigheid
· afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
· neusbloedingen
· zweren in de mond
· maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
· buikpijn
· spijsverteringsstoornissen
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
· roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
· verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
· spierpijn, rugpijn of botpijn
· verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
· zwelling van de handen, voeten, benen
· vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
· gewichtstoename of verlies
· infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij 1 op de 10 personen)
:
· schimmelinfectie in de mond
· uitdroging
· duizeligheid
· verminderd gehoorvermogen
· afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
· hartfalen
· slokdarmontsteking
· droge mond
· moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
· bloedingen
· verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
· verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
· afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij 1 op de 100 personen):
· flauwvallen
· huidreacties, flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
· bloedstolsels
· acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen optreden
bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij 1 op de 1000 personen):
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
· interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
· pneumonie (infectie van de longen)
· longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
· wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
· vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed
(elektrolytenstoornissen)
· ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
· injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
· non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
· Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met
bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
· Tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde hoeveelheid
of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
· Myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik de injectieflacon onmiddellijk na opening. Als de injectieflacon niet onmiddellijk wordt
gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de
bereider.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het oplossen/verdunnen plaatsvinden volgens gecontroleerde
en steriele condities.
Gebruik het geneesmiddel onmiddellijk nadat het is toegediend in de infuuszak. Als de infusievloeistof
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder
verantwoordelijkheid van de bereider en zou normaliter niet langer moeten duren dan 6 uur beneden
25°C, inclusief de 1-uur-durende toediening aan de patiënt.
De fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, is
aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Als
er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is docetaxel (als trihydraat). Elke ml concentraat voor oplossing
voor infusie bevat 20 mg docetaxel.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie rubriek 2) en
citroenzuur.
Hoe ziet TAXOTERE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TAXOTERE concentraat voor oplossing voor infusie is een lichtgele tot bruingele oplossing.
Het concentraat wordt geleverd in een 15 ml heldere kleurloze glazen injectieflacon met een blauwe
aluminium zekering en een blauwe plastic flip-off dop.
Elke doos bevat één injectieflacon met 8 ml concentraat (160 mg docetaxel).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
Frankrijk
Fabrikanten
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
of
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39.800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN TAXOTERE 160 MG/8 ML CONCENTRAAT
VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de TAXOTERE infusievloeistof bereidt.
Aanbevelingen voor veilig gebruik
Docetaxel is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer het wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze
dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien TAXOTERE-concentraat of infusievloeistof in
contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening
Bereiding van de infusievloeistof
Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en
oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor
oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).
TAXOTERE 160 mg/8 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning
met een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de
infusievloeistof.
· Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor
gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider. Meer dan 1 injectieflacon met concentraat
voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 7 ml docetaxel concentraat voor oplossing
vereisen.
· Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het vereiste volume aan
concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.
De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de TAXOTERE 160 mg/8 ml injectieflacon.
· Injecteer door middel van een eenmalige injectie ('one shot') het concentraat voor oplossing voor
infusie in een 250 ml infuuszak of -fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride oplossing voor infusie bevat. Als een dosis hoger dan 190 mg docetaxel
toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een
concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
· Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
· Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient de oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.
Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie
stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te
worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).
Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals
aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en
8°C.
Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren.
Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet
weggegooid worden.
worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Afval
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
