Telzir 700 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, filmomhulde, capsulevormige, biconvexe tabletten, aan één zijde gemarkeerd met “GXLL7”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met
Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en
kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld,
is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er
zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij kinderen en adolescenten.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met
een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir
gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker
van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met
Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-
infecties.
Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die
amprenavir bevatten worden toegediend.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden
benadrukt bij alle patiënten.
2
Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met
ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir tabletten worden oraal toegediend. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir orale suspensie voor gebruik bij patiënten die geen tabletten
kunnen doorslikken en bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg (raadpleeg
hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij volwassenen
U
De aanbevolen dosering bij volwassenen is 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg
ritonavir tweemaal daags.
Dosering bij kinderen vanaf 6 jaar en ouder
U
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg en die de tabletten heel kunnen
doorslikken is de aanbevolen dosering van de Telzir tabletten hetzelfde als bij volwassenen: Telzir 700
mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg wordt de Telzir suspensie voor oraal
gebruik aangeraden voor de meest nauwkeurige dosering bij kinderen op basis van het
lichaamsgewicht (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie
voor oraal gebruik).
Dosering bij kinderen jonger dan 6 jaar
U
Bij kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir met ritonavir niet aanbevolen, omdat er onvoldoende
gegevens zijn over de farmacokinetiek, veiligheid, en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
U
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
U
Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde
nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie
U
Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen
dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal
daags.
Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen
dosering 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal
daags. Deze
aangepaste dosering is niet beoordeeld in een klinisch onderzoek en is afkomstig uit extrapolatie (zie
rubriek 5.2). Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een
tablet in te nemen, dienen deze patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient
fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg
fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal
daags. Aangezien het niet mogelijk is
3
om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld
te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met
een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht,
vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op
veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een
verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorieën.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch
venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron,
astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine,
terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek
4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van het antipsychoticum lurasidon en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is gecontra-indiceerd
vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische
gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege
toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie,
waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw
therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide
en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten, mogen niet gebruikt worden
tijdens het innemen van Telzir vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde
klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare
antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere
complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.
Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen
geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van
Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op
huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten
4
die geen sulfonamide-allergie hadden. Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij
patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan
100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir
kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
U
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij
volwassenen met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie
lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie, bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, ook de desbetreffende ‘Samenvatting van de
Productkenmerken’ voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronisch actieve hepatitis, is sprake
van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale
combinatietherapie; zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de
behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
U
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie:
het gelijktijdig gebruik van
Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en met
deze geneesmiddelen de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige
toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).
Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering
van rifabutine met ten minste 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk
zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico kan zijn op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde
hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva,
worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van
fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale
substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir
en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan
minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij
patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine,
tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
5
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv.
desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt
intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek
4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het
Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir met andere antineoplastische middelen die
gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijvoorbeeld dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en
everolimus) kan de concentraties van deze geneesmiddelen verhogen. Dit vergroot mogelijk het risico
op bijwerkingen die doorgaans met deze middelen gepaard gaan. Zie de relevante productinformatie
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
U
Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV):
wanneer direct werkende
antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of
die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met
fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen
vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het
verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom
van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch
ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt
worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met
systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
U
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en
hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’s).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de
gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling
was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is
opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid
van toename van de bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
6
Immuunreactiveringssyndroom
U
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart, een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis carinii
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is
ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde
tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van
de behandeling openbaren.
Osteonecrose
U
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger
CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir. Ritonavir remt ook
CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9
en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair
in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze
metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir
en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de
farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen
doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie
beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden
toegediend.
7
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Interactie
Geometrische gemiddelde
verandering (%)
(Mogelijk mechanisme)
Aanbeveling ten aanzien van co-
administratie
ANTIRETROVIRALE
GENEESMIDDELEN
Non-nucleoside reverse
transcriptaseremmers:
Efavirenz
600 mg eenmaal daags
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
Etravirine
(Onderzoek uitgevoerd bij 8
patiënten)
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen.
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen
Amprenavir AUC
↑
69%
Amprenavir C
min
↑
77%
Amprenavir C
max
↑
62%
Etravirine AUC ↔
a
Etravirine C
min
↔
a
Etravirine C
max
↔
a
Vergelijking gebaseerd op
controle uit het verleden.
a
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Het kan nodig zijn de Telzir
dosering te verminderen (gebruik
makend van de suspensie voor
oraal gebruik).
Nucleoside / Nucleotide reverse
transcriptase remmers:
Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
Studie uitgevoerd met amprenavir
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine kauwtablet
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine maagsapresistente
capsule
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er wordt geen klinisch significante
interactie verwacht.
Er is geen dosisscheiding of
dosisaanpassing noodzakelijk (zie
Antacida).
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er wordt geen klinisch significante
interactie verwacht.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er wordt geen klinisch significante
interactie verwacht.
8
Proteaseremmers:
Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het algemeen niet
aangeraden
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Lopinavir: C
max
↑
30%
400 mg/100 mg
aanbevolen.
Lopinavir: AUC
↑
37%
tweemaal daags
Lopinavir: C
min
↑
52%
Amprenavir: C
max
↓
58%
Amprenavir: AUC
↓
63%
Amprenavir: C
min
↓
65%
Lopinavir: C
max
↔*
Lopinavir: AUC
↔*
Lopinavir: C
min
↔*
* vergeleken met
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg
tweemaal daags
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg tweemaal daags
(Telzir 1.400 mg tweemaal daags)
Amprenavir: C
max
↓
13%*
Amprenavir: AUC
↓
26%*
Amprenavir: C
min
↓
42 %*
* vergeleken met
fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg tweemaal daags
(gemengde CYP3A4-
inductie/remming, Pgp-inductie)
Indinavir
Saquinavir
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Atazanavir
300 mg eenmaal daags
Er kunnen geen dosisaanbevelingen
worden gegeven.
Atazanavir: C
max
↓
24%*
Atazanavir: AUC↓ 22%*
Atazanavir: C
min
↔*
*vergeleken met atazanavir/
ritonavir 300 mg/ 100 mg eenmaal
daags
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
Geen dosisaanpassing noodzakelijk.
9
Integraseremmers
Raltegravir
400 mg tweemaal daags
Nuchter
Amprenavir:
C
max
↓
14% (-36%; +15%)
AUC
↓
16% (-36%; +8%)
C
min
↓
19% (-42%; +13%)
Raltegravir:
C
max
↓
51% (-75%; -3%)
AUC
↓
55% (-76%; -16%)
C
min
↓
36 % (-57%; -3%)
Na gebruik van voedsel
Amprenavir:
C
max
↓25%
(-41%; -4%)
AUC
↓25%
(-42%; -3%)
C
min
↓
33% (-50%; -10%)
Raltegravir:
C
max
↓56%
(-70%; -34%)
AUC
↓54%
(-66%; -37%)
C
min
↓
54 % (-74%; -18%)
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Significante afnames van
blootstelling en C
min
zijn
waargenomen voor zowel amprenavir
als raltegravir (in het bijzonder na het
gebruik van voedsel). Dit kan ertoe
leiden dat virologisch falen bij
patiënten optreedt.
Dolutegravir
50 mg eenmaal daags
Dolutegravir
C
max
↓
24%
AUC
↓
35%
Cτ
↓
49%
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
CCR5-receptorantagonisten
Maraviroc
300 mg tweemaal daags
Maraviroc: AUC
12
↑2,49
Maraviroc: C
max
↑
1,52
Maraviroc: C
12
↑
4,74
Amprenavir: AUC
12
↓
0,65
Amprenavir: C
max
↓
0,66
Amprenavir: C
12
↓
0,64
Ritonavir AUC
12
↓
0,66
Ritonavir C
max
↓
0,61
Ritonavir C
12
↔
0,86
Op basis van waargenomen
blootstelling-respons relaties van
klinische gegevens wordt
dosisaanpassing van fosamprenavir of
dolutegravir niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden en
nauwkeurige controle wordt
aanbevolen wanneer deze combinatie
aan patiënten wordt gegeven die
resistent zijn tegen integraseremmers.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Significante afnames van
amprenavir C
min
zijn waargenomen.
Dit kan ertoe leiden dat bij patiënten
virologisch falen optreedt.
10
Anti-hepatitis C-virusgeneesmiddelen
Simeprevir
Daclatasvir
Niet onderzocht.
Resultaten uit studies met andere
hiv-proteaseremmers en simeprevir
of daclatasvir suggereren dat
gelijktijdige toediening met
fosamprenavir/ritonavir
waarschijnlijk leidt tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
simeprevir of daclatasvir vanwege
CYP3A4-enzyminhibitie.
Niet onderzocht.
Resultaten uit studies met andere
hiv-proteaseremmers en
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir suggereren dat
gelijktijdige toediening van
fosamprenavir/ritonavir met
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir waarschijnlijk leidt
tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
paritaprevir vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie en een hogere
ritonavir dosering.
Amiodaron:
↑
verwacht
Bepridil:
↑
verwacht
Kinidine:
↑
verwacht
(CYP3A4 remming door
FPV/RTV)
Flecaïnide:
↑
verwacht
Propafenon:
↑
verwacht
(CYP2D6-remming door RTV)
Dihydro-ergotamine:
↑
verwacht
Ergonovine:
↑
verwacht
Ergotamine:
↑
verwacht
Methylergonovine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals acute
ergotoxiciteit gekarakteriseerd door
perifere vasospasmen en ischemie van
de extremiteiten en andere weefsels.
Niet aanbevolen.
Paritaprevir
(co-formulering met ritonavir en
ombitasvir en gelijktijdig
toegediend met dasabuvir)
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
ANTIARITMICA
Amiodaron
Bepridil
Kinidine
Flecaïnide
Propafenon
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals
hartaritmieën.
ERGOT DERIVATEN
Dihydro-ergotamine
Ergotamine
Ergonovine
Methylergonovine
GASTROINTESTINALE
MOTILITEITSMIDDELEN
Cisapride
Cisapride:
↑
verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
11
ANTIHISTAMINICA
(HISTAMINE-H1-RECEPTOR-
ANTAGONISTEN)
Astemizol
Terfenadine
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
levensbedreigende reacties zoals
hartaritmieën.
Astemizol:
↑
verwacht
Terfenadine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Pimozide:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Vanwege CYP3A-remming door
Telzir nemen de quetiapine-
concentraties naar verwachting toe.
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals
hartaritmieën.
NEUROLEPTICA
Pimozide
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals
hartaritmieën.
Gelijktijdige toediening van Telzir en
quetiapine is gecontra-indiceerd
omdat het de aan quetiapine
gerelateerde toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde plasmaspiegels van
quetiapine kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening van
fosamprenavir/ritonavir met lurasidon
is gecontra-indiceerd vanwege de
mogelijkheid van ernstige en/of
levensbedreigende reacties in verband
met lurasidon (zie rubriek 4.3)
Lurasidon
Lurasidon:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming)
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
INFECTIE
Antibacteriële middelen:
Claritromycine
Studie uitgevoerd met amprenavir
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies.
Erytromycine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Anti-mycobacterieel:
Rifabutine
150 mg om de dag
Rifabutine: C
max
↓
14%*
Rifabutine: AUC (0-48)
↔*
25-O-desacetylrifabutine: C
max
↑
6-
voudig*
25-O-desacetylrifabutine: AUC(0-
Claritromycine: matige
↑
verwacht
(CYP3A4-remming)
Voorzichtig gebruiken.
Erytromycine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Voorzichtig gebruiken.
De toename van 25-O-
desacetylrifabutine (actieve
metaboliet) kan mogelijk leiden tot
een toename in de aan rifabutine
gerelateerde bijwerkingen, in het
bijzonder uveïtis.
12
48)
↑
11-voudig*
*vergeleken met rifabutine 300 mg
eenmaal daags
Amprenavir blootstelling
onveranderd vergeleken met
eerdere data
(Gemengde CYP3A4-
inductie/remming)
Amprenavir: AUC
↓
82%
Significante
↓
APV verwacht
(CYP3A4-inductie door
rifampicine)
Een 75% reductie van de standaard
rifabutinedosering (dit is tot 150
mg om de dag) wordt aanbevolen.
Een verdere dosisreductie kan
noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Rifampicine
600 mg eenmaal daags
(Amprenavir zonder ritonavir)
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
De afname in amprenavir AUC
kan resulteren in virologische
insufficiëntie en het ontwikkelen
van resistentie. Tijdens pogingen
om deze verminderde blootstelling
op te vangen door het verhogen
van de dosering van andere
proteaseremmers met ritonavir
werd een hogere frequentie van
leverreacties waargenomen.
Hoge doseringen
(> 200 mg/dag) ketoconazol of
itraconazol worden niet
aanbevolen.
Antischimmelmiddelen:
Ketoconazol
200 mg eenmaal daags gedurende
vier dagen
Ketoconazol: C
max
↑25%
Ketoconazol: AUC
↑
2,69-voud.
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
Itraconazol:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Itraconazol
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
ANTACIDA, HISTAMINE H
2
-
RECEPTOR-
ANTAGONISTEN EN
PROTONPOMPREMMERS
Enkelvoudige doseringen van
30 ml antacidum suspensie
(equivalent aan 3,6 gram
aluminium hydroxide en
1,8 gram magnesiumhydroxide
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Ranitidine
300 mg enkelvoudige dosering
Amprenavir: C
max
↓
35%
Amprenavir: AUC
↓
18%
Amprenavir: C
min
(C
12h
)
↔
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk met antacida,
protonpompremmers of histamine
H
2
receptor- antagonisten.
Amprenavir: C
max
↓
51%
13
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Esomeprazol
20 mg eenmaal daags
Amprenavir: AUC
↓
30%
Amprenavir: C
min
(C
12h
)
↔
Amprenavir C
max
↔
Amprenavir AUC
↔
Amprenavir C
min
(C
12h
)
↔
(toename in maag- pH)
Fenytoïne: C
max
↓
20%
Fenytoïne: AUC
↓
22%
Fenytoïne: C
min
↓
29%
(matige inductie van CYP3A4
door FPV/RTV)
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↑
20%
Amprenavir: C
min
↑
19%
Amprenavir:
↓verwacht
(geringe CYP3A4-inductie)
Er wordt aanbevolen de fenytoïne-
plasmaconcentraties te controleren
en de fenytoïne- dosering
desgewenst te verhogen.
ANTICONVULSIVA
Fenytoïne
300 mg eenmaal daags
Fenobarbital
Carbamazepine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lidocaïne
(via systemische route)
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Halofantrine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
PDE5- REMMERS
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Voorzichtig gebruiken (zie rubriek
4.4).
Lidocaïne:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Halofantrine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Het kan ernstige
bijwerkingen veroorzaken (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Het kan ernstige
bijwerkingen veroorzaken (zie
rubriek 4.4).
PDE5-remmers:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Het kan resulteren in
een toename in PDE5-remming die
in verband is gebracht met
bijwerkingen waaronder
hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme
(verwezen wordt naar de
voorschrijfinformatie van de
PDE5-remmers). De patiënten
moeten gewaarschuwd worden
voor deze mogelijke bijwerkingen
wanneer PDE5-remmers met
Telzir/ritonavir gebruikt worden
(zie rubriek 4.4). Opgemerkt moet
14
worden dat gelijktijdige toediening
van Telzir met een lage dosering
ritonavir met sildenafil gebruikt
voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd is (zie rubriek
4.3).
GEÏNHALEERDE/NASALE
STEROÏDEN
Fluticasonpropionaat
50 µg intranasaal viermaal daags
gedurende 7 dagen
(Ritonavir 100 mg capsules
tweemaal daags gedurende 7
dagen)
Fluticasonpropionaat:
↑
Intrinsieke cortisolgehaltes:
↓
86%.
De effecten van hoge systemische
blootstelling aan fluticason op de
ritonavir plasmagehaltes zijn
onbekend.
Er kunnen grotere effecten worden
verwacht als fluticasonpropionaat
wordt geïnhaleerd.
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen tenzij het mogelijke
voordeel van de behandeling
opweegt tegen het risico op
systemische corticosteroïdeffecten
(zie rubriek 4.4). Een dosisreductie
van de glucocorticoïde met
nauwkeurige controle op lokale en
systemische effecten of een
omzetting naar een
glucocorticoïde, dat geen substraat
is voor CYP3A4 (bijvoorbeeld
beclomethason) dient te worden
overwogen. In geval de
behandeling met glucocorticoïden
wordt gestaakt, kan het nodig zijn
een progressieve dosisreductie uit
te voeren over een langere periode
(zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van
Telzir/ritonavir met alfuzosine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3)
ALFA 1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST
Alfuzosine
Mogelijkheid op toegenomen
alfuzosineconcentraties, hetgeen
kan leiden tot hypotensie. Het
interactiemechanisme is CYP3A4-
remming door
fosamprenavir/ritonavir.
15
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Amprenavir
↓
verwacht
(CYP3A4-inductie door
sint-janskruid)
Kruidenmiddelen die sint-
janskruid bevatten mogen niet
worden gecombineerd met
Telzir (zie rubriek 4.3). Als
een patiënt al sint-janskruid
gebruikt, controleer dan
amprenavir, ritonavir en hiv
RNA en stop met het gebruik
van het sint-janskruid. De
amprenavir- en ritonavir-
gehaltes kunnen toenemen na
het staken van het gebruik
van sint-janskruid. Het
inducerende effect kan
gedurende ten minste 2
weken aanhouden na het
staken van de behandeling
met sint-janskruid.
HMG-COA REDUCTASE -
REMMERS
Lovastatine
Simvastatine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lovastatine:
↑
verwacht
Simvastatine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Toegenomen concentraties
HMG-CoA reductase-
remmers kunnen myopathie
veroorzaken, inclusief
rabdomyolyse.
Pravastatine of fluvastatine
worden aanbevolen aangezien
hun metabolisme niet
afhankelijk is van CYP 3A4
en omdat er geen interacties
worden verwacht met
proteaseremmers.
Er dienen doseringen
atorvastatine van niet hoger
dan 20 mg/dag te worden
toegediend, waarbij
nauwkeurig wordt
gecontroleerd op
atorvastatine-toxiciteit.
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags gedurende
4 dagen
Atorvastatine: C
max
↑
184%
Atorvastatine: AUC
↑
153%
Atorvastatine: C
min
↑
73%
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
16
IMMUNOSUPPRESSIVA
Cyclosporine
Rapamycine
Tacrolimus
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Cyclosporine:
↑
verwacht
Rapamycine:
↑
verwacht
Tacrolimus:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Er wordt aanbevolen
frequente therapeutische
concentratiecontroles van de
gehaltes immunosuppressiva
uit te voeren totdat de
gehaltes zich hebben
gestabiliseerd (zie rubriek
4.4).
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Midazolam:
↑
verwacht (3-
4-voudig voor parenteraal
toegediend midazolam)
Gebaseerd op gegevens met
andere proteaseremmers
wordt verwacht dat de
plasmaconcentraties van
midazolam aanzienlijk
hoger zullen zijn als
midazolam oraal wordt
toegediend.
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Telzir/ritonavir mag niet
gelijktijdig worden
toegediend met oraal
toegediende midazolam (zie
rubriek 4.3), terwijl de
gelijktijdige toediening van
Telzir/ritonavir en
parenteraal toegediende
midazolam voorzichtig dient
te gebeuren.
Indien Telzir/ritonavir
gelijktijdig wordt toegediend
met parenteraal toegediend
midazolam, dient dit te
gebeuren op een intensive
care afdeling (ICU) of op
een vergelijkbare afdeling
waarbij men verzekerd is
van een nauwkeurige
klinische controle en
geschikte medische
maatregelen in geval van een
respiratoire depressie en/of
verlengde sedatie. Een
aanpassing in de dosering
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan
een enkelvoudige dosering
midazolam wordt
toegediend.
17
TRICYCLISCHE
ANTIDEPRESSIVA
Desipramine
Nortriptyline
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
OPIOÏDEN
Methadon
≤ 200 mg eenmaal daags
(R-) methadon: C
max
↓
21%
(R-) methadon: AUC
↓
18%
(CYP-inductie door
FPV/RTV)
Er wordt niet verwacht dat
de afname van (R-)
methadon (actieve
enantiomeer) klinisch
significant zal zijn.
Als voorzorgsmaatregelen
dienen patiënen
gecontroleerd te worden op
het ontwenningssyndroom.
Tricyclisch
antidepressivum:
↑
verwacht
(milde CYP2D6-remming
door RTV)
Nauwkeurige controle van
de therapeutische reacties en
bijwerkingen bij gebruik van
tricyclische antidepressiva
wordt aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
ORAAL TOEGEDIENDE
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Andere oraal gebruikte
anticoagulantia
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg/
norethisteron 0,5 mg eenmaal
daags
Mogelijke
↓
of
↑
van het
antithrombotische effect.
(inductie en/of inhibitie door
CYP2C9 door RTV)
Aangescherpte controle van
de International Normalised
Ratio wordt aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Ethinylestradiol: C
max
↓28%
Ethinylestradiol: AUC
↓37%
Norethisteron: C
max
↓38%
Norethisteron: AUC
↓34%
Norethisteron: C
min
↓
26
(CYP3A4 inductie door
FVP/RTV
Amprenavir: C
max
↔*
Amprenavir: AUC
↔*
Amprenavir: C
min
↔*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Ritonavir: C
max
↑63%*
Ritonavir: AUC
↑45%*
* vergeleken met eerdere
gegevens
18
Alternatieve niet-hormonale
anticonceptiemethoden
worden aanbevolen voor
vruchtbare vrouwen (zie
rubriek 4.4).
Klinisch significante
levertransaminaseverhogingen
kwamen bij sommige
personen voor.
SELECTIEVE
SEROTONINE-
HEROPNAMEREMMERS
(SSRIS)
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Paroxetine: C
max
↓
51%
Paroxetine: AUC
↓55%
Amprenavir: C
max
↔*
Amprenavir: AUC
↔*
Amprenavir: C
min
↔*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Mechanisme onbekend.
ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
GEMETABOLISEERD DOOR CYP3A
Voorbeelden van
dasatinib:
↑
verwacht
antineoplastische middelen:
nilotinib:
↑
verwacht
dasatinib
ibrutinib:
↑
verwacht
nilotinib
vinblastine:
↑
verwacht
ibrutinib
everolimus:
↑
verwacht
vinblastine
(CYP3A4-remming)
everolimus
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Dosistitratie van paroxetine
gebaseerd op een klinische
beoordeling van de respons
op het antidepressivum
wordt aanbevolen. Patiënten
met een stabiele dosering
paroxetine die beginnen met
een behandeling met Telzir
en ritonavir moeten worden
gecontroleerd op de respons
van het antidepressivum.
Wanneer antineoplastische
middelen die
gemetaboliseerd worden
door CYP3A gelijktijdig met
fosamprenavir/ritonavir
worden toegediend, kunnen
de plasmaconcentraties van
deze antineoplastische
geneesmiddelen verhoogd
worden en zouden ze het
risico op bijwerkingen die
doorgaans gepaard gaan met
deze antineoplastische
middelen kunnen vergroten.
In geval van gelijktijdige
toediening met
antineoplastische middelen
die gemetaboliseerd worden
door CYP3A, zie de
relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
4.6
U
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen om daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek (zie rubriek 5.3)
als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
19
Er is beperkte klinische ervaring (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) met het gebruik van
fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij de mens is overdracht van amprenavir via de placenta
aangetoond.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de
therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit
waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductie-toxiciteitsstudies is de
potentiële ontwikkelingstoxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de
mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.
Borstvoeding
U
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet
bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en
postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid bij de
mens. Bij ratten was er geen belangrijk effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid of het
reproductieve resultaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op
de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van
Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn
vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve
patiënten (APV30002, ESS100732), en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden
(tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van
864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.
De meest frequent (>5% van de behandelde volwassen patiënten) gemelde bijwerkingen bij de
fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree,
buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met
fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de
behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige
huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
20
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,
< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit
klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij
volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger)
waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe
te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Zenuwstelselaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Bijwerking
Hoofdpijn, duizeligheid,
paresthesie van de mond
Diarree
Zachte ontlasting,
misselijkheid, braken, buikpijn
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson
Angio-oedeem
Huiduitslag (zie tekst hieronder
bij “Huiduitslag/huidreacties”)
Vermoeidheid
Verhoogd bloedcholesterol
Verhoogd bloedtriglyceride
Verhoogd alanine-
aminotransferase
Verhoogd aspartaat-
aminotransferase
Verhoogd lipase
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zelden
Soms
Vaak
Frequentie
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
U
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus,
kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan
verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
U
U
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens-
Johnson, komen zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt
worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt
met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die
mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij
≥
1% van de volwassen proefpersonen waren onder meer:
verhoogde ALAT (vaak), ASAT (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).
U
U
21
Metabole parameters: het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij
proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
U
U
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties
voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
U
U
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
U
U
Pediatrische/andere populaties
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de
geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24-gegevens uit APV29005 en week
168-gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de
leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse
transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij
iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan
48 weken.
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 158 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het
waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten
eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal
daags fosamprenavir/ritonavir kregen.
In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54
personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een
achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een
eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met
betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten
die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
U
U
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden
door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als een overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd
worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard
ondersteunende behandeling worden toegepast.
22
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC-
code: J05AE07.
Werkingsmechanisme
U
De
in vitro
waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid
van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt
aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van virale gag en gag-
pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die
eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde
C
min
/IC
50
en C
min
/IC
95
ratio’s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit
in vitro
U
De
in vitro
antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als
chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere
bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC
50
) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08
µM
in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41
µM
in chronisch geïnfecteerde cellen (1
µM
= 0,50
µg/ml).
Het verband tussen de
in vitro
anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie
bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
U
In vivo
U
U
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’s met
en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch
falen van al deze doseringsschema’s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk
een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E,
I62V, L63P, V77I, I85V en I93L.
Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen
van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met
andere ritonavir “gebooste” PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake
van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten
hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen:
respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir
beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falen volgens het protocol na 48 weken in
APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende
belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten
23
geïsoleerde virussen. De resistentiepatronen waren vergelijkbaar met de patronen die bij volwassenen
zijn waargenomen.
U
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
U
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg
tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende
mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I,
L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I,
V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005
(fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties
waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I,
V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op
fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema’s en beantwoordden 43 patiënten aan de in de
studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108
weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in
verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6
patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-
ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie
Genotypische resistentietesten
Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van
amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het
momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert
resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de
volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is
geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als
verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie
van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van
additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te
raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Fenotypische resistentietesten
Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met
de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/
ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie
testen, hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt
om de resistentie-testresultaten te interpreteren.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open-
label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één
24
studie bij antiretroviraal-voorbehandelde patiënten (studie APV30003). In beide studies werd
fosamprenavir/ritonavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732-KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten
bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een
tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste
combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in
vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in
combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en
lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden
< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de “Time to loss of virological response
(TLOVR)” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml
bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van
de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van het
verschil van [-4,84%; 7,05%].
25
De werkzaamheidsresultaten per subgroep zijn in onderstaande tabel vermeld.
Tabel 1 Werkzaamheidsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID
(n=434)
ITT-E Populatie
TLOVR analyse
Alle patiënten
Baseline hiv-1 RNA
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
≥
100.000 kopieën/ml
LPV/RTV 400 mg/100 mg
BID (n=444)
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
72,5%
69,5% (n=197)
75,1% (n=237)
71,4%
69,4% (n=209)
73,2% (n=235)
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Alle patiënten
Baseline hiv-1 RNA
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
≥
100.000 kopieën/ml
66%
67% (n=197)
65% (n=237)
65%
64% (n=209)
66% (n=235)
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
ITT-E waargenomen
analyse
176 (n=323)
191 (n=336)
Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en
de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot
144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald
was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de
verlengingsfase.
De werkzaamheidsresultaten zijn in de onderstaande tabel vermeld.
26
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten in week 96 en week 144 in het ESS100732
verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID
(n=105)
ITT (Ext) Populatie
TLOVR analyse
Week 96
Week 144
93%
83%
87%
70%
LPV/RTV 400 mg/100 mg BID
(n=91)
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Week 96
Week 144
ITT (Ext)
Waargenomen analyse
Week 96
Week 144
292 (n=100)
300 (n=87)
286 (n=84)
335 (n=66)
85%
73%
75%
60%
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
Antiretroviraal behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer
behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’s) toonde de
fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal
daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale
suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor
plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten
waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime
(gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal
twaalf achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens
terug steeg naar
≥
1.000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende
behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale
combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’s was
257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had
≥
3
eerdere NRTI’s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had
≥
3 eerdere
NRTI’s). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor
patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg
≥
2 eerdere PI’s) en
130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg
≥
2 eerdere PI’s).
27
De gemiddelde AAUCMB’s (log
10
kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) na 48
weken (primaire eindpunt) en andere werkzaamheidsresultaten per subgroep worden in de
onderstaande tabellen beschreven.
Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E)-populatie (ART-
voorbehandelde patiënten)
FPV/RTV BID
(N=107)
AAUCMB geobserveerde analyse
Alle patiënten
1.000 – 10.000 kopieën/ml
> 10.000 – 100.000 kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
Alle patiënten
1.000 – 10.000 kopieën/ml
> 10.000 – 100.000 kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml
AAUCMB geobserveerde analyse
Alle patiënten
CD4-aantal < 50
≥
50
< 200
≥
200
GSS tov OBT
1
0
1
≥
2
Alle patiënten, RD=F analyse
2
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
< 50 kopieën/ml
Gemiddeld (n)
-1,53 (105)
-1,53 (41)
-1,59 (45)
-1,38 (19)
LPV/RTV BID
(N=103)
Gemiddeld (n)
-1,76 (103)
-1,43 (43)
-1,81 (46)
-2,61 (14)
AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)
0,244 (-0,047, 0,536)
-0,104 (-0,550, 0,342)
0,216 (-0,213, 0,664)
1,232 (0,512, 1,952)
Gemiddeld (n)
-1,53 (105)
-1,28 (7)
-1,55 (98)
-1,68 (32)
-1,46 (73)
-1,42 (8)
-1,30 (35)
-1,68 (62)
n (%)
49 (46%)
Gemiddeld (n)
-1,76 (103)
-2,45 (8)
-1,70 (95)
-2,07 (38)
-1,58 (65)
-1,91 (4)
-1,59 (23)
-1,80 (76)
n (%)
52 (50%)
28
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
< 400 kopieën/ml
Patiënten met > 1 log
10
verandering
vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA
Verandering vanaf baseline in CD4-
cellen (cellen/µl)
Alle patiënten
1
62 (58%)
63 (61%)
62 (58%)
Mediaan (n)
81 (79)
71 (69%)
Mediaan (n)
91 (85)
GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) tov
Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de
ANRS 2007 richtlijnen.
2
RD=F: “Rebound or discontinuation equal failure analysis”. Deze analyse is gelijkwaardig aan
TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – lopinavir /
ritonavir tweemaal daags.
Tabel 4 AAUCMB na week 48 op basis van de genotypische sensitiviteitsscore in de OBT en de
baselineresistentie op FPV/RTV
Week 48 AAUCMB
(n)
Genotypische
sensitiviteitsscore in
de OBT
Alle patiënten
Gevoelig voor
FPV/RTV
< 4 mutaties van de
score
-1,42 (8)
-1,30 (35)
-1,68 (62)
-1,53 (105)
-1,83 (4)
-1,42 (29)
-1,76 (56)
-1,65 (89)
Ongevoelig voor
FPV/RTV
≥
4 mutaties van de score
-1,01 (4)
-0,69 (6)
-0,89 (6)
-0,85 (16)
0
1
≥
2
Alle patiënten
Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat
ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met
verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk
voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’s zijn
geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en –behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie APV29005, een open label,
48 weken durende studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid
van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-
29
naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud. De resultaten gedurende 48 weken behandelen zijn hieronder
weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van zes tot elf jaar (van wie de meerderheid werd
behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen
tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met
het volwassen tablettendoseringsschema).
Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E)
Populatie
Patiënten van 6 tot 11 jaar
oud
n=30
2 (7)
8 (27)
20 (67)
386
253
4,6 (n=29)
9 (31)
470
10 (33)
16 (53%)
210 (n=21)
Patiënten van 12 tot 18
jaar oud
n =40
14 (35)
12 (30)
14 (35)
409
209
4,7
13 (33)
250
27 (68)
25 (63%)
140 (n=35)
Uitgangskenmerken
ART/PI status, n (%)
ART-naïef
ART-ervaren, PI-naïef
PI-ervaren
Mediane duur van eerdere ART-
blootstelling, weken
NRTI
PI
Mediane plasma hiv-1 RNA log
10
kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml, n (%)
Mediane CD4-cellen/µl
CD4-telling < 350 cellen/µl, n (%)
Werkzaamheidsresultaten
Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400
kopieën/ml, snapshotanalyse
Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-
cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze
studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en
anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in
amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir
zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er
werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke
plasma-amprenavir AUC
∞
-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere
plasma-amprenavir C
max
vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.
30
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir
ongeveer twee uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het
algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische
beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden
vergelijkbare amprenavir-AUC-waarden waargenomen, maar de C
max
-waarden waren ongeveer 30%
lager en de C
min
-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer
het tweevoudige verhoogd en de plasma C
τ,ss
tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden
die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags,
werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale
plasmaconcentratie (C
max
) van 6,08 (5,38-6,86)
µg/ml
die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering
optrad (t
max
). De gemiddelde steady-state minimale plasmaconcentratie van amprenavir (C
min
) was
2,12 (1,77-2,54)
µg/ml
en de AUC
0-τ
was 39,6 (34,5-45,3) uur*µg/ml.
Toediening van fosamprenavir in tabletvorm op een volle maag (gestandaardiseerde maaltijd met hoog
vetgehalte: 967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) veranderde de farmacokinetiek van de
amprenavir in het plasma niet (C
max
, t
max
of AUC
0-∞
) vergeleken met toediening van deze formulering
op de nuchtere maag. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch
significante veranderingen in de farmacokinetiek van amprenavir in het plasma.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg
uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij
amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met
ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk
het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij
in vitro
studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk
gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit
met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale
therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de
hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de
plasmaconcentraties.
Biotransformatie
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat
omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het darmepitheel. Amprenavir wordt
hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt
uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4-enzym. Het
amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot
toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het
31
CYP3A4 enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir. Daarom moeten geneesmiddelen die
inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, met voorzichtigheid gebruikt worden, indien zij
gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder
dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir
bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14 % van de toegediende dosis
amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
Speciale populaties
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen
acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg
fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere
volwassenenpopulatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, hadden de
12-18 jaar oude patiënten een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23 % lagere C
max
en 20% lagere
C
min
waarden. Kinderen van 6 tot 11 jaar (n=9), die fosamprenavir/ritonavir 18 /3 mg/kg tweemaal
daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare C
max
en C
min
waarden vergeleken
met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags kregen.
APV20002 is een 48 weken durende, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder
ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere
volwassenpopulatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek
dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags
45/7 mg/kg fosamprenavir /ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige toename in
fosamprenavir en ritonavir- dosering op mg/kg basis, de plasma amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48%
lager was, de C
max
26 % lager was, en de Cτ 29% lager was bij de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir
met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten
ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de
therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir
in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom zou de invloed van een verminderde nierfunctie op de
eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal moeten zijn.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van
amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
32
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde-
dosisstudie bij met hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde
leverfunctie die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke
controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een
doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde
doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere
plasmaconcentratie amprenavir C
max
(17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC
(0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden
amprenavir plasma-C12-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de
standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde
dosering van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkbare plasma C
max
en AUC (0-12) verwacht, maar circa
35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-
waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op
extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir
tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde
leverfunctie.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde
dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma C
max
en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
lagere C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir
700/100 mg dosering kregen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig
verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir C
max
, 40% hogere ritonavir AUC
(0-24) en 38% hogere plasma-C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale
leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of
ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische
laboratoriumwaarden als in voorgaande studies met hiv-1-geïnfecteerde patiënten met een normale
leverfunctie.
Zwangerschap
De farmacokinetiek van amprenavir (APV) werd onderzocht bij zwangere vrouwen die tweemaal
daags FPV/RTV 700/100 mg kregen gedurende het tweede trimester (n=6) of het derde trimester (n=9)
en postpartum. De blootstelling aan APV was 25-35% lager tijdens de zwangerschap. De
geometrische gemiddelde waarden (95% BI) en de Ctau-waarden voor APV waren 1,31 (0,97, 1,77),
1,34 (0,95, 1,89), en 2,03 (1,46, 2,83) microgram/ml voor respectievelijk het tweede trimester, het
derde trimester en postpartum en waren binnen de bandbreedte van waarden die gezien werden bij
patiënten die niet zwanger waren en dezelfde FPV/RTV bevattende regimes kregen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in
het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met
ritonavir in de aanbevolen dosis.
33
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs
van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en
hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serum-leverenzym-
activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet
wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens
wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductie-toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet
beïnvloed. Bij vrouwelijke dieren was er bij de hoge dosis sprake van een afname van het gewicht van
de uterus (0 tot 16%) van de zwangere rat, waarschijnlijk als gevolg van een vermindering van het
aantal ovariële corpora lutea en innestelingen. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van
belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij
konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke
blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir
niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir
vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een
verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het
aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na
hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van
in vitro
en
in vivo
testen. Bij lange-termijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten, was bij
muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair
carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens
voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten
was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel-
adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van
700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire
bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar
zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor schildklier-neoplasmata.
Het schildklier tumorvormend potentieel wordt als soort specifiek beschouwd. De klinische relevantie
van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële
cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij
de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke
ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de
endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het
achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde
adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose natrium
34
Povidon K30
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Tabletomhulling:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Glyceroltriacetaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een door kinderen moeilijk te openen polypropyleen sluiting met 60 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004
Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
35
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
36
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
Hulpstoffen:
Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,2 mg/ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
De suspensie is wit tot gebroken wit van kleur.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met
Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en
kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld,
is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er
zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij kinderen en adolescenten.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met
een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir
gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker
van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De ‘Samenvatting van de
Productkenmerken’ van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling
met Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-
infecties.
Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die
amprenavir bevatten worden toegediend.
37
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden
benadrukt bij alle patiënten.
Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van
fosamprenavir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden. Schud de fles voor elk volgend
gebruik 5 seconden.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
Dosering bij volwassenen
Door volwassenen
moet
de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
zonder voedsel
op een
lege maag.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij volwassenen.
Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)
Door kinderen
moet
de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
met
voedsel om de smaak te
maskeren en om de therapietrouw te bevorderen (zie rubriek 5.2).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt aanbevolen voor de meest nauwkeurige dosering van
kinderen op basis van lichaamsgewicht.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij kinderen.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Dosering bij kinderen (jonger dan 6 jaar)
Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar omdat er onvoldoende
gegevens zijn over farmacokinetiek, veiligheid en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
38
De aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir
Leeftijd
Volwassenen
18 jaar en
ouder
Lichaams-
gewicht
Tweemaal daagse dosering
Telzir als:
tablet of orale suspensie
700 mg (1 tablet of 14 ml
orale suspensie)
De orale suspensie moet
worden ingenomen
zonder
voedsel
op een lege maag
tablet of orale suspensie
700 mg (1 tablet of 14 ml
orale suspensie)
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
orale suspensie
18 mg/kg (0,36 ml/kg);
maximum 700 mg of
14 ml orale suspensie
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
orale suspensie
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
Geen doseringsaanbevelingen
Niet aanbevolen
Tweemaal daagse
dosering ritonavir als:
capsule of drank
100 mg
Kinderen
>39 kg
van 6 tot 17
jaar
capsule of drank
100 mg
33-38 kg
capsule of drank
100 mg
25-32 kg
drank
3 mg/kg
<25 kg
Kinderen
jonger dan 6
jaar
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde
nierfunctie (zie rubriek 5.2).
39
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie
Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen
dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal
daags.
Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen
dosering 450 mg fosamprenavir (oftewel 9 ml Telzir orale suspensie) tweemaal daags met 100 mg
ritonavir
eenmaal
daags. Deze aangepaste dosering is niet beordeeld in een klinisch onderzoek en is
afkomstig uit een extrapolatie (zie rubriek 5.2).
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient
fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg
fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal
daags.
Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met
een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht,
vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op
veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Door deze patiëntenpopulatie
moet
de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
zonder
voedsel
op een lege maag.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een
verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorieën.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch
venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron,
astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine,
terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek
4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van het antipsychoticum lurasidon en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is gecontra-indiceerd
vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische
gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege
toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie,
waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw
therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide
en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.5).
40
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten, mogen niet gebruikt
worden tijdens het innemen van Telzir vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en
verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare
antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere
complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.
Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen
geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van
Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op
huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten
die geen sulfonamide-allergie hadden. Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij
patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze producten
kunnen allergische reacties veroorzaken bij sommige individuen. Deze reactie kan laattijdig optreden.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan
100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir
kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij patiënten
met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie
lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende Samenvatting van de
Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, is
sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale
combinatietherapie: zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de
behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie:
het gelijktijdig gebruik van
Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en met
deze geneesmiddelen de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige
toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).
41
Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering
van rifabutine met ten minste 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk
zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico kan zijn op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde
hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva,
worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van
fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale
substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir
en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan
minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij
patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine,
tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv.
desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt
intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek
4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het
Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir met andere antineoplastische middelen die
gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijvoorbeeld dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en
everolimus) kan de concentraties van deze geneesmiddelen verhogen. Dit vergroot mogelijk het risico
op bijwerkingen die doorgaans met deze middelen gepaard gaan. Zie de relevante productinformatie
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV):
wanneer direct werkende
antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of
die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met
fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen
vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Huiduitslag//huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het
verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom
van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch
ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt
worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met
systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
42
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en
hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’s).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de
gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling
was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is
opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid
van toename van de bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis carinii
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is
ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde
tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van
de behandeling openbaren.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger
CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir. Ritonavir remt ook
CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9
en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair
in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze
metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir
en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de
farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
43
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen
doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie
beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden
toegediend.
Geneesmiddelen per
therapeutische gebied
Interactie
Geometrische gemiddelde
verandering (%)
(Mogelijk mechanisme)
Aanbeveling ten aanzien
van co-administratie
ANTIRETROVIRALE
GENEESMIDDELEN
Non-nucleoside reverse
transcriptaseremmers:
Efavirenz
600 mg eenmaal daags
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
Etravirine
(Onderzoek uitgevoerd bij 8
patiënten)
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen.
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen
Amprenavir AUC
↑
69%
Amprenavir C
min
↑
77%
Amprenavir C
max
↑
62%
Etravirine AUC ↔
a
Etravirine C
min
↔
a
Etravirine C
max
↔
a
Vergelijking gebaseerd op
controle uit het verleden.
a
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Het kan nodig zijn de
Telzir dosering te
verminderen (gebruik
makend van de suspensie
voor oraal gebruik).
Nucleoside / Nucleotide reverse
transcriptase remmers:
Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
Studie uitgevoerd met
amprenavir
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine kauwtablet
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Er wordt geen klinisch
significante interactie verwacht.
Er is geen dosisscheiding
of dosisaanpassing
noodzakelijk (zie
Antacida).
Er wordt geen klinisch
significante interactie verwacht.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
44
Didanosine maagsapresistente
capsule
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
Er wordt geen klinisch
significante interactie verwacht.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Er is geen klinisch significante
interactie waargenomen.
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
45
Proteaseremmers:
Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het
algemeen niet aangeraden.
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdig gebruik wordt
Lopinavir: C
max
↑
30%
400 mg/100 mg
niet aanbevolen.
Lopinavir: AUC
↑
37%
tweemaal daags
Lopinavir: C
min
↑
52%
Amprenavir: C
max
↓58%
Amprenavir: AUC
↓
63%
Amprenavir: C
min
↓
65%
Lopinavir: C
max
↔*
Lopinavir: AUC
↔*
Lopinavir: C
min
↔*
* vergeleken met lopinavir /
ritonavir 400 mg/100 mg
tweemaal daags
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg tweemaal daags
(Telzir 1.400 mg tweemaal
daags)
Amprenavir: C
max
↓
13%*
Amprenavir: AUC
↓
26%*
Amprenavir: C
min
↓
42 %*
* vergeleken met
fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg tweemaal
daags
(gemengde CYP3A4-
inductie/remming, Pgp-
inductie)
Indinavir
Saquinavir
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Atazanavir
300 mg eenmaal daags
Er kunnen geen
dosisaanbevelingen
worden gegeven.
Atazanavir: C
max
↓
24%*
Atazanavir: AUC↓ 22%*
Atazanavir: C
min
↔*
*vergeleken met atazanavir/
ritonavir 300 mg/ 100 mg
eenmaal daags
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
Geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
46
Integraseremmers
Raltegravir
400 mg tweemaal daags
Nuchter
Amprenavir:
C
max
↓
14% (-36%; +15%)
AUC
↓
16% (-36%; +8%)
C
min
↓
19% (-42%; +13%)
Raltegravir:
C
max
↓
51% (-75%; -3%)
AUC
↓
55% (-76%; -16%)
C
min
↓
36 % (-57%; -3%)
Na gebruik van voedsel
Amprenavir:
C
max
↓25%
(-41%; -4%)
AUC
↓25%
(-42%; -3%)
C
min
↓
33% (-50%; -10%)
Raltegravir:
C
max
↓56%
(-70%; -34%)
AUC
↓54%
(-66%; -37%)
C
min
↓
54 % (-74%; -18%)
Dolutegravir
50 mg eenmaal daags
Dolutegravir
C
max
↓
24%
AUC
↓
35%
Cτ
↓
49%
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
Op basis van
waargenomen
blootstelling-respons
relaties van klinische
gegevens wordt
dosisaanpassing van
fosamprenavir of
dolutegravir niet
aanbevolen.
Voorzichtigheid is
geboden en nauwkeurige
controle wordt aanbevolen
wanneer deze combinatie
aan patiënten wordt
gegeven die resistent zijn
tegen integraseremmers.
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen.
Significante afnames van
blootstelling en C
min
zijn
waargenomen voor zowel
amprenavir als raltegravir
(in het bijzonder na het
gebruik van voedsel). Dit
kan ertoe leiden dat
virologisch falen bij
patiënten optreedt.
CCR5-receptorantagonisten
47
Maraviroc
300 mg tweemaal daags
Maraviroc: AUC
12
↑
2,49
Maraviroc: C
max
↑
1,52
Maraviroc: C
12
↑
4,74
Amprenavir: AUC
12
↓
0,65
Amprenavir: C
max
↓
0,66
Amprenavir: C
12
↓
0,64
Ritonavir AUC
12
↓
0,66
Ritonavir C
max
↓
0,61
Ritonavir C
12
↔
0,86
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen.
Significante afnames van
amprenavir C
min
zijn
waargenomen. Dit kan
ertoe leiden dat virologisch
falen bij patiënten
optreedt.
Anti-hepatitis C-virusgeneesmiddelen
Simeprevir
Daclatasvir
Niet onderzocht.
Niet aanbevolen.
Resultaten uit studies met
andere hiv-proteaseremmers en
simeprevir of daclatasvir
suggereren dat gelijktijdige
toediening met
fosamprenavir/ritonavir
waarschijnlijk leidt tot
verhoogde
plasmablootstellingen aan
simeprevir of daclatasvir
vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie.
Niet onderzocht.
Gecontra-indiceerd (zie
Resultaten uit studies met
rubriek 4.3).
andere hiv-proteaseremmers en
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir suggereren dat
gelijktijdige toediening van
fosamprenavir/ritonavir met
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir waarschijnlijk
leidt tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
paritaprevir vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie en een hogere
ritonavir dosering.
Amiodaron:
↑
verwacht
Bepridil:
↑
verwacht
Kinidine:
↑
verwacht
(CYP3A4 remming door
FPV/RTV)
Flecaïnide:
↑
verwacht
Propafenon:
↑
verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
Paritaprevir
(co-formulering met ritonavir
en ombitasvir en gelijktijdig
toegediend met dasabuvir)
ANTIARITMICA
Amiodaron
Bepridil
Kinidine
Flecaïnide
Propafenon
48
ERGOT DERIVATEN
Dihydro-ergotamine
Ergotamine
Ergonovine
Methylergonovine
(CYP2D6-remming door RTV)
Dihydro-ergotamine:
↑
verwacht
Ergonovine:
↑
verwacht
Ergotamine:
↑
verwacht
Methylergonovine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties
zoals acute ergotoxiciteit
gekarakteriseerd door
perifere vasospasmen en
ischemie van de
extremiteiten en andere
weefsels.
GASTROINTESTINALE
MOTILITEITSMIDDELEN
Cisapride
Cisapride:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
ANTIHISTAMINES
(HISTAMINE-H1-
RECEPTOR-
ANTAGONISTEN)
Astemizol
Terfenadine
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
Astemizol:
↑
verwacht
Terfenadine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Pimozide:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
NEUROLEPTICA
Pimozide
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
Gelijktijdige toediening
van Telzir en quetiapine is
gecontra-indiceerd omdat
het de aan quetiapine
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde
plasmaspiegels van
quetiapine kunnen leiden
tot coma.
Gelijktijdige toediening
van
fosamprenavir/ritonavir
met lurasidon is
gecontra-indiceerd
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Vanwege CYP3A-remming
door Telzir nemen de
quetiapine-concentraties naar
verwachting toe.
Lurasidon
Lurasidon:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming)
Geen FPV/RTV
49
geneesmiddeleninteractiestudies
INFECTIE
Antibacteriële middelen:
Claritromycine
Studie uitgevoerd met
amprenavir.
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Erytromycine
Claritromycine: matige
↑
verwacht
(CYP3A4-remming)
vanwege de mogelijkheid
van ernstige en/of
levensbedreigende reacties
in verband met lurasidon
(zie rubriek 4.3)
Voorzichtig gebruiken.
Erytromycine:
↑
verwacht
Voorzichtig gebruiken.
Geen
(CYP3A4-remming door
geneesmiddeleninteractiestudies. FVP/RTV)
Anti-mycobacterieel:
Rifabutine
150 mg om de dag
Rifabutine: C
max
↓
14%*
Rifabutine: AUC (0-48)
↔*
25-O-desacetylrifabutine:
C
max
↑
6-voudig*
25-O-desacetylrifabutine:
AUC(0-48)
↑
11-voudig*
*vergeleken met rifabutine
300 mg eenmaal daags
Amprenavir blootstelling
onveranderd vergeleken met
eerdere data
(Gemengde CYP3A4-
inductie/remming)
Rifampicine
600 mg eenmaal daags
(Amprenavir zonder ritonavir)
Amprenavir: AUC
↓
82%
Significante
↓
APV verwacht
De toename van 25-O-
desacetylrifabutine (actieve
metaboliet) kan mogelijk
leiden tot een toename in de
aan rifabutine gerelateerde
bijwerkingen, in het
bijzonder uveïtis.
Een 75% reductie van de
standaard rifabutinedosering
(dit is tot 150 mg om de dag)
wordt aanbevolen. Een
verdere dosisreductie kan
noodzakelijk zijn (zie rubriek
4.4).
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
De afname in amprenavir
AUC kan resulteren in
virologische insufficiëntie en
het ontwikkelen van
resistentie. Tijdens pogingen
om deze verminderde
blootstelling op te vangen
Geen FPV/RTV
(CYP3A4-inductie door
geneesmiddeleninteractiestudies rifampicine)
50
Antischimmelmiddelen:
Ketoconazol
200 mg eenmaal daags
gedurende vier dagen
Ketoconazol: C
max
↑
25%
Ketoconazol: AUC
↑
2,69-
voud.
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
Itraconazol
Itraconazol:
↑
verwacht
door het verhogen van de
dosering van andere
proteaseremmers met
ritonavir werd een hogere
frequentie van leverreacties
waargenomen.
Hoge doseringen
(> 200 mg/dag) ketoconazol
of itraconazol worden niet
aanbevolen.
Geen
(CYP3A4-remming door
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
ANTACIDA, HISTAMINE
H
2
-RECEPTOR-
ANTAGONISTEN EN
PROTONPOMPREMMERS
Enkelvoudige doseringen van
30 ml antacidum suspensie
(equivalent aan 3,6 gram
aluminium hydroxide en
1,8 gram
magnesiumhydroxide
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Ranitidine
300 mg enkelvoudige dosering
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Esomeprazol
20 mg eenmaal daags
Amprenavir: C
max
↓
51%
Amprenavir: AUC
↓
30%
Amprenavir: C
min
(C
12h
)
↔
Amprenavir C
max
↔
Amprenavir AUC
↔
Amprenavir C
min
(C
12h
)
↔
(toename in maag- pH)
ANTICONVULSIVA
Fenytoïne
Fenytoïne: C
max
↓
20%
Er wordt aanbevolen de
Amprenavir: C
max
↓
35%
Amprenavir: AUC
↓
18%
Amprenavir: C
min
(C
12h
)
↔
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk met antacida,
protonpompremmers of
histamine H
2
receptor-
antagonisten.
51
300 mg eenmaal daags
Fenytoïne: AUC
↓
22%
Fenytoïne: C
min
↓
29%
(matige inductie van
CYP3A4 door FPV/RTV)
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↑
20%
Amprenavir: C
min
↑
19%
fenytoïne-
plasmaconcentraties te
controleren en de fenytoïne-
dosering desgewenst te
verhogen.
Fenobarbital
Carbamazepine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lidocaïne
(via systemische route)
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Halofantrine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
PDE5- REMMERS
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Amprenavir:
↓
verwacht
(geringe CYP3A4-inductie)
Lidocaïne:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Halofantrine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Voorzichtig gebruiken (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen. Het kan
ernstige bijwerkingen
veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen. Het kan
ernstige bijwerkingen
veroorzaken (zie rubriek 4.4).
PDE5-remmers:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
GEÏNHALEERDE/NASALE
STEROÏDEN
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen. Het kan
resulteren in een toename in
PDE5-remming die in
verband is gebracht met
bijwerkingen waaronder
hypotensie, veranderingen in
het gezichtsvermogen en
priapisme (verwezen wordt
naar de voorschrijfinformatie
van de PDE5-remmers). De
patiënten moeten
gewaarschuwd worden voor
deze mogelijke bijwerkingen
wanneer PDE5-remmers met
Telzir/ritonavir gebruikt
worden (zie rubriek 4.4).
Opgemerkt moet worden dat
gelijktijdige toediening van
Telzir met een lage dosering
ritonavir met sildenafil
gebruikt voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-
indiceerd is (zie rubriek 4.3).
52
Fluticasonpropionaat
Fluticasonpropionaat:
↑
50 µg intranasaal viermaal daags
gedurende 7 dagen
Intrinsieke cortisolgehaltes:
↓
86%.
(Ritonavir 100 mg capsules
tweemaal daags gedurende 7
De effecten van hoge
dagen)
systemische blootstelling aan
fluticason op de ritonavir
plasmagehaltes zijn
onbekend.
Er kunnen grotere effecten
worden verwacht als
fluticasonpropionaat wordt
geïnhaleerd.
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen tenzij het
mogelijke voordeel van de
behandeling opweegt tegen
het risico op systemische
corticosteroïdeffecten (zie
rubriek 4.4). Een
dosisreductie van de
glucocorticoïde met
nauwkeurige controle op
lokale en systemische
effecten of een omzetting
naar een glucocorticoïde, dat
geen substraat is voor
CYP3A4 (bijvoorbeeld
beclomethason) dient te
worden overwogen. In geval
de behandeling met
glucocorticoïden wordt
gestaakt, kan het nodig zijn
een progressieve
dosisreductie uit te voeren
over een langere periode (zie
rubriek 4.4).
ALFA 1-
ADRENORECEPTOR
ANTAGONIST
Alfuzosine
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Mogelijkheid op toegenomen
alfuzosineconcentraties,
hetgeen kan leiden tot
hypotensie. Het
interactiemechanisme is
CYP3A4-remming door
fosamprenavir/ritonavir.
Amprenavir
↓
verwacht
(CYP3A4-inductie door sint-
janskruid)
Gelijktijdige toediening van
Telzir/ritonavir met
alfuzosine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3)
Kruidenmiddelen die sint-
janskruid bevatten mogen
niet worden gecombineerd
met Telzir (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt al sint-
janskruid gebruikt,
controleer dan amprenavir,
ritonavir en hiv RNA en stop
met het gebruik van het sint-
janskruid. De amprenavir- en
ritonavir-gehaltes kunnen
toenemen na het staken van
het gebruik van sint-
janskruid. Het inducerende
effect kan gedurende ten
minste 2 weken aanhouden
na het staken van de
53
HMG-COA REDUCTASE -
REMMERS
Lovastatine
Simvastatine
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lovastatine:
↑
verwacht
Simvastatine:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
behandeling met sint-
janskruid.
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Toegenomen concentraties
HMG-CoA reductase-
remmers kunnen myopathie
veroorzaken, inclusief
rabdomyolyse.
Pravastatine of fluvastatine
worden aanbevolen
aangezien hun metabolisme
niet afhankelijk is van CYP
3A4 en omdat er geen
interacties worden verwacht
met proteaseremmers.
Er dienen doseringen
atorvastatine van niet hoger
dan 20 mg/dag te worden
toegediend, waarbij
nauwkeurig wordt
gecontroleerd op
atorvastatine-toxiciteit.
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags gedurende
4 dagen
Atorvastatine: C
max
↑
184%
Atorvastatine: AUC
↑
153%
Atorvastatine: C
min
↑73%
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: AUC
↔
Amprenavir: C
min
↔
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
IMMUNOSUPPRESSIVA
Cyclosporine
Rapamycine
Tacrolimus
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Midazolam:
↑
verwacht (3-
4-voudig voor parenteraal
toegediend midazolam)
Gebaseerd op gegevens met
andere proteaseremmers
wordt verwacht dat de
plasmaconcentraties van
midazolam aanzienlijk
hoger zullen zijn als
Cyclosporine:
↑
verwacht
Rapamycine:
↑
verwacht
Tacrolimus:
↑
verwacht
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Er wordt aanbevolen
frequente therapeutische
concentratiecontroles van de
gehaltes immunosuppressiva
uit te voeren totdat de
gehaltes zich hebben
gestabiliseerd (zie rubriek
4.4).
Telzir/ritonavir mag niet
gelijktijdig worden
toegediend met oraal
toegediende midazolam (zie
rubriek 4.3), terwijl de
gelijktijdige toediening van
Telzir/ritonavir en
parenteraal toegediende
midazolam voorzichtig dient
te gebeuren.
54
midazolam oraal wordt
toegediend.
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Indien Telzir/ritonavir
gelijktijdig wordt toegediend
met parenteraal toegediend
midazolam, dient dit te
gebeuren op een intensive
care afdeling (ICU) of op
een vergelijkbare afdeling
waarbij men verzekerd is
van een nauwkeurige
klinische controle en
geschikte medische
maatregelen in geval van een
respiratoire depressie en/of
verlengde sedatie. Een
aanpassing in de dosering
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan
een enkelvoudige dosering
midazolam wordt
toegediend.
TRICYCLISCHE
ANTIDEPRESSIVA
Desipramine
Nortriptyline
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
OPIOÏDEN
Methadon
≤ 200 mg eenmaal daags
(R-) methadon: C
max
↓
21%
(R-) methadon: AUC
↓
18%
(CYP-inductie door
FPV/RTV)
Er wordt niet verwacht dat
de afname van (R-)
methadon (actieve
enantiomeer) klinisch
significant zal zijn.
Als voorzorgsmaatregelen
dienen patiënen
gecontroleerd te worden op
het ontwenningssyndroom.
Tricyclisch
antidepressivum:
↑
verwacht
(milde CYP2D6-remming
door RTV)
Nauwkeurige controle van
de therapeutische reacties en
bijwerkingen bij gebruik van
tricyclische antidepressiva
wordt aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
ORAAL TOEGEDIENDE
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Andere oraal gebruikte
anticoagulantia
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Mogelijke
↓
of
↑
van het
antithrombotische effect.
(inductie en/of inhibitie door
CYP2C9 door RTV)
Aangescherpte controle van
de International Normalised
Ratio wordt aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
55
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg/
norethisteron 0,5 mg eenmaal
daags
Ethinylestradiol: C
max
↓28%
Ethinylestradiol: AUC
↓37%
Norethisteron: C
max
↓38%
Norethisteron: AUC
↓34%
Norethisteron: C
min
↓
26
(CYP3A4 inductie door
FVP/RTV)
Amprenavir: C
max
↔*
Amprenavir: AUC
↔*
Amprenavir: C
min
↔*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Ritonavir: C
max
↑63%*
Ritonavir: AUC
↑45%*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Klinisch significante
levertransaminaseverhogingen
kwamen bij sommige
personen voor.
SELECTIEVE
SEROTONINE-
HEROPNAMEREMMERS
(SSRIS)
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Paroxetine: C
max
↓
51%
Paroxetine: AUC
↓55%
Amprenavir: C
max
↔*
Amprenavir: AUC
↔*
Amprenavir: C
min
↔*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Mechanisme onbekend.
ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
GEMETABOLISEERD DOOR CYP3A
Voorbeelden van
dasatinib:
↑
verwacht
antineoplastische middelen:
nilotinib:
↑
verwacht
dasatinib
ibrutinib:
↑
verwacht
nilotinib
vinblastine:
↑
verwacht
ibrutinib
everolimus:
↑
verwacht
vinblastine
(CYP3A4-remming)
everolimus
Dosistitratie van paroxetine
gebaseerd op een klinische
beoordeling van de respons
op het antidepressivum
wordt aanbevolen. Patiënten
met een stabiele dosering
paroxetine die beginnen met
een behandeling met Telzir
en ritonavir moeten worden
gecontroleerd op de respons
van het antidepressivum.
Alternatieve niet-hormonale
anticonceptiemethoden
worden aanbevolen voor
vruchtbare vrouwen (zie
rubriek 4.4).
Wanneer antineoplastische
middelen die
gemetaboliseerd worden
door CYP3A gelijktijdig met
fosamprenavir/ritonavir
worden toegediend, kunnen
de plasmaconcentraties van
56
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
deze antineoplastische
geneesmiddelen verhoogd
worden en zouden ze het
risico op bijwerkingen die
doorgaans gepaard gaan met
deze antineoplastische
middelen kunnen vergroten.
In geval van gelijktijdige
toediening met
antineoplastische middelen
die gemetaboliseerd worden
door CYP3A, zie de
relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen om daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek (zie rubriek 5.3)
als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Er is beperkte klinische ervaring (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) met het gebruik van
fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij de mens is overdracht van amprenavir via de placenta
aangetoond.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de
therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit
waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductie-toxiciteitsstudies is de
potentiële ontwikkelingstoxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de
mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.
Borstvoeding
U
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet
bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en
postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid bij de
mens. Bij ratten was er geen belangrijk effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid of het
reproductieve resultaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
57
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op
de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van
Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn
vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Er dient opgemerkt te worden, dat de Telzir suspensie voor oraal gebruik niet klinisch geëvalueerd is
bij volwassenen en dat het bijwerkingenprofiel, dat in deze rubriek gedetailleerd wordt weergegeven,
is gebaseerd op ervaringen met de Telzir filmomhulde tabletten bij volwassenen.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve
patiënten (APV30002, ESS100732) en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden
(tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van
864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.
De meest frequent (>5% van de behandelde patiënten) gemelde bijwerkingen bij de
fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree,
buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met
fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de
behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige
huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,
< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit
klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij
volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger)
waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe
te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Zenuwstelselaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Bijwerking
Hoofdpijn, duizeligheid,
paresthesie van de mond
Diarree
Zachte ontlasting,
misselijkheid, braken, buikpijn
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson
Angio-oedeem
Huiduitslag (zie tekst hieronder
bij “Huiduitslag/huidreacties”)
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zelden
Soms
Vaak
Frequentie
58
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vermoeidheid
Verhoogd bloedcholesterol
Verhoogd bloedtriglyceride
Verhoogd alanine-
aminotransferase
Verhoogd aspartaat-
aminotransferase
Verhoogd lipase
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus,
kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan
verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens-
Johnson, komt zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt
worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt
met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die
mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij
≥
1% van de volwassen proefpersonen waren onder meer:
verhoogde ALAT (vaak), ASAT (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).
Metabole parameters: het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij
proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties
voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
U
U
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
U
U
Pediatrische/andere populaties
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de
geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24 gegevens uit APV29005 en week
168 gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de
leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse
transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij
iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan
48 weken.
59
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 158 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het
waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten
eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal
daags fosamprenavir/ritonavir kregen.
In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54
personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een
achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een
eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met
betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten
die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
U
U
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden
door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als een overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd
worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard
ondersteunende behandeling worden toegepast.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC-
code: J05A E07
Werkingsmechanisme
De
in vitro
waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid
van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt
aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol
polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die
eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde
C
min
/IC
50
en C
min
/IC
95
ratio’s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit
in vitro
De
in vitro
antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als
chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere
bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC
50
) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08
µM
in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41
µM
in chronisch geïnfecteerde cellen (1
µM
= 0,50
µg/ml).
Het verband tussen de
in vitro
anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie
bij de mens is niet gedefinieerd.
60
Resistentie
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’s met
en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch
falen van al deze doseringsschema’s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk
een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E,
I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen
van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met
andere ritonavir “gebooste” PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake
van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten
hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen:
respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir
beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falenvolgens het protocol na 48 weken in
APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende
belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten
geïsoleerde virussen. De resistentiepatronen waren vergelijkbaar met de patronen die bij volwassenen
zijn waargenomen.
U
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
U
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg
tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende
mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I,
L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I,
V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005
(fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties
waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I,
V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op
fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema’s en beantwoordden 43 patiënten aan de in de
studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108
weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in
verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6
patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-
ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie
61
Genotypische resistentietesten
Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van
amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het
momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir//ritonavir definieert
resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de
volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is
geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als
verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie
van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van
additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te
raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Fenotypische resistentietesten
Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met
de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/
ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie testen,
hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de
resistentie-testresultaten te interpreteren.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open-
label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één
studie bij antiretroviraal-voorbehandelde patiënten (studie APV30003). In beide studies werd
fosamprenavir/ritonavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732 - KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten
bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een
tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste
combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in
vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in
combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en
lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden
< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de “Time to loss of virological response
(TLOVR)” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml
bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van
de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van het
verschil van [-4,84%; 7,05%].
De werkzaamheidsresultaten per subgroep zijn in onderstaande tabel vermeld.
Tabel 1 Werkzaamheidsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID
(n=434)
ITT-E Populatie
TLOVR analyse
LPV/RTV 400 mg/100 mg
BID (n=444)
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
62
Alle patiënten
Baseline hiv-1 RNA
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
≥
100.000 kopieën/ml
72,5%
69,5% (n=197)
75,1% (n=237)
71,4%
69,4% (n=209)
73,2% (n=235)
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Alle patiënten
Baseline hiv-1 RNA
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
≥
100.000 kopieën/ml
66%
67% (n=197)
65% (n=237)
65%
64% (n=209)
66% (n=235)
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
ITT-E waargenomen
analyse
176 (n=323)
191 (n=336)
Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en
de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot
144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald
was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de
verlengingsfase.
De werkzaamheidsresultaten zijn in de volgende tabel vermeld.
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten in week 96 en week 144 in het ESS100732
verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID
(n=105)
ITT (Ext) Populatie
TLOVR analyse
Week 96
Week 144
93%
83%
87%
70%
LPV/RTV 400 mg/100 mg BID
(n=91)
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Week 96
Week 144
ITT (Ext)
85%
73%
75%
60%
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
63
Waargenomen analyse
Week 96
Week 144
292 (n=100)
300 (n=87)
286 (n=84)
335 (n=66)
Antiretroviraal-behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer
behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’s) toonde de
fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal
daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale
suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor
plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten
waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime
(gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal 12
achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens terug steeg
naar
≥
1000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende
behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale
combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’s was
257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had
≥
3
eerdere NRTI’s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had
≥
3 eerdere
NRTI’s). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor
patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg
≥
2 eerdere PI’s) en
130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg
≥
2 eerdere PI’s).
De gemiddelde AAUCMB’s (log
10
kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) na 48
weken (primaire eindpunt) en andere werkzaamheidsresultaten per subgroep worden in de
onderstaande tabellen beschreven:
Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E) populatie (ART-
voorbehandelde patiënten)
FPV/RTV BID
(N=107)
AAUCMB geobserveerde analyse
Alle patiënten
1.000 – 10.000 kopieën/ml
> 10.000 – 100.000 kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
Alle patiënten
Gemiddeld (n)
-1,53 (105)
-1,53 (41)
-1,59 (45)
-1,38 (19)
LPV/RTV BID
(N=103)
Gemiddeld (n)
-1,76 (103)
-1,43 (43)
-1,81 (46)
-2,61 (14)
AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)
0,244 (-0,047, 0,536)
64
1.000 – 10.000 kopieën/ml
> 10.000 – 100.000 kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml
AAUCMB geobserveerde analyse
Alle patiënten
CD4-telling < 50
≥
50
< 200
≥
200
GSS tov OBT
1
0
1
≥
2
Alle patiënten, RD=F analyse
2
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
< 50 kopieën/ml
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
< 400 kopieën/ml
Patiënten met > 1 log
10
verandering
vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA
Verandering vanaf baseline in CD4-
cellen (cellen/µl)
Alle patiënten
1
-0,104 (-0,550, 0,342)
0,216 (-0,213, 0,664)
1,232 (0,512, 1,952)
Gemiddeld (n)
-1,53 (105)
-1,28 (7)
-1,55 (98)
-1,68 (32)
-1,46 (73)
-1,42 (8)
-1,30 (35)
-1,68 (62)
n (%)
49 (46%)
Gemiddeld (n)
-1,76 (103)
-2,45 (8)
-1,70 (95)
-2,07 (38)
-1,58 (65)
-1,91 (4)
-1,59 (23)
-1,80 (76)
n (%)
52 (50%)
62 (58%)
63 (61%)
62 (58%)
Mediaan (n)
81 (79)
71 (69%)
Mediaan (n)
91 (85)
GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) t.o.v.
Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de
ANRS 2007 richtlijnen.
2
RD=F: “Rebound or discontinuation equal failure analysis”. Deze analyse is gelijkwaardig aan
TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – lopinavir /
ritonavir tweemaal daags.
65
Tabel 4 AAUCMB na week 48 op basis van de genotypische sensitiviteitsscore in de OBT en de
baselineresistentie op FPV/RTV
Week 48 AAUCMB
(n)
Genotypische
sensitiviteitsscore in
de OBT
Alle patiënten
Gevoelig voor
FPV/RTV
< 4 mutaties van de
score
-1,42 (8)
-1,30 (35)
-1,68 (62)
-1,53 (105)
-1,83 (4)
-1,42 (29)
-1,76 (56)
-1,65 (89)
Ongevoelig voor
FPV/RTV
≥
4 mutaties van de score
-1,01 (4)
-0,69 (6)
-0,89 (6)
-0,85 (16)
0
1
≥
2
Alle patiënten
Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat
ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met
verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk
voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’s zijn
geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en –behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie, APV29005, een open label,
48 weken durende studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid
van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-
naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud. De resultaten gedurende 48 weken behandelen zijn hieronder
weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van 6 tot 11 jaar (van wie de meerderheid werd
behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen
tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met
het volwassen tablettendoseringsschema).
Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E)
Populatie
Patiënten van 6 tot 11 jaar
oud
n=30
2 (7)
8 (27)
20 (67)
Patiënten van 12 tot 18
jaar oud
n =40
14 (35)
12 (30)
14 (35)
Uitgangskenmerken
ART/PI status, n (%)
ART-naïef
ART-ervaren, PI-naïef
PI-ervaren
Mediane duur van eerdere ART-
66
blootstelling, weken
NRTI
PI
Mediane plasma hiv-1 RNA log
10
kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml, n (%)
Mediane CD4-cellen/µl
CD4-telling < 350 cellen/µl, n (%)
Werkzaamheidsresultaten
Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400
kopieën/ml, snapshot analyse
Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-
cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse
386
253
4,6 (n=29)
9 (31)
470
10 (33)
16 (53%)
210 (n=21)
409
209
4,7
13 (33)
250
27 (68)
25 (63%)
140 (n=35)
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze
studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en
anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in
amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir
zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er
werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke
plasma-amprenavir AUC
∞
-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere
plasma-amprenavir C
max
vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet. De bio-equivalentie kon
echter niet aangetoond worden wanneer de suspensie voor oraal gebruik met voedsel werd gegeven.
Daarom, moet Telzir suspensie voor oraal gebruik door volwassenen worden ingenomen
zonder
voedsel en op een nuchtere maag (zie rubriek 4.2).
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir
ongeveer 2 uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen
minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische beschikbaarheid van
fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden
vergelijkbare amprenavir AUC-waarden waargenomen, maar de C
max
-waarden waren ongeveer 30%
lager en de C
min
-waarden waren ongeveer 28 % hoger met fosamprenavir.
Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer
het tweevoudige verhoogd en de plasma C
τ,ss
tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden
die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags,
werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale
plasmaconcentratie (C
max
) van 6,08 (5,38-6,86)
µg/ml
die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering
67
optrad (t
max
). De gemiddelde steady-state minimale plasmaconcentratie van amprenavir (C
min
) was
2,12 (1,77-2,54)
µg/ml
en de AUC
0-τ
was 39,6 (34,5-45,3) uur*µg/ml.
Toediening van fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik met een maaltijd met een hoog vetgehalte
(967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) verminderde de plasma amprenavir AUC(0-∞) met
28% en de C
max
met 46% en vertraagde de T
max
met 0,72 uur. Volwassen patiënten dienen
fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen
zonder
voedsel en op de nuchtere maag.
Kinderen en adolescenten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen
met
voedsel.
De doseringsaanbevelingen bij deze populatie houden daarom rekening met het
waargenomen voedingseffect (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch
significante veranderingen in de farmacokinetiek van de amprenavir in het plasma.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg
uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij
amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met
ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk
het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij
in vitro
studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk
gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit
met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale
therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de
hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de
plasmaconcentraties.
Biotransformatie
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat
omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het darmepitheel. Amprenavir wordt
hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt
uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4 enzym. Het
amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot
toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het
CYP3A4-enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir. Daarom moeten geneesmiddelen die
inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn met voorzichtigheid gebruikt worden indien zij
gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder
dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir
bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis
amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
68
Speciale populaties
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen
acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg
fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere
volwassenenpopulatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, de
12-18 jaar oude patiënten hadden een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere C
max
en
20% lagere C
min
waarden. Kinderen van 6 tot 11 jaar (n=9), die fosamprenavir /ritonavir 18 /3 mg/kg
tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare C
max
en C
min
waarden
vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal
daags kregen.
APV20002 is een 48 weken durende, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder
ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere
volwassen populatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontving, bleek
dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags
45/7 mg/kg fosamprenavir/ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige toename in
fosamprenavir- en ritonavirdosering op mg/kg basis, de plasma-amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48%
lager was, de C
max
26% lager was, en de Cτ 29% lager was bij de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir
met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten
ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de
therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir
in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom zou de invloed van een verminderde nierfunctie op de
eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal moeten zijn.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van
amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde-
dosisstudie bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde
leverfunctie, die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke
controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een
doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde
doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere
plasmaconcentratie amprenavir C
max
(17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC
(0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden
amprenavir plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie
die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
69
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde
dosis van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkbare plasma C
max
en AUC (0-12) verwacht, maar circa
35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-
waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op
extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir
tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde
leverfunctie.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde
dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma C
max
en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
lagere totaal plasma-C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir
vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig
verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir C
max
, 40% hogere ritonavir AUC
(0-24) en 38% C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de
standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of
ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische
laboratoriumwaarden als bij voorgaande studies met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een normale
leverfunctie.
Zwangerschap
De farmacokinetiek van amprenavir (APV) werd onderzocht bij zwangere vrouwen die tweemaal
daags FPV/RTV 700/100 mg kregen gedurende het tweede trimester (n=6) of het derde trimester (n=9)
en postpartum. De blootstelling aan APV was 25-35% lager tijdens de zwangerschap. De
geometrische gemiddelde waarden (95% BI) en de Ctau-waarden voor APV waren 1,31 (0,97, 1,77),
1,34 (0,95, 1,89), en 2,03 (1,46, 2,83) microgram/ml voor respectievelijk het tweede trimester, het
derde trimester en postpartum en waren binnen de bandbreedte van waarden die gezien werden bij
patiënten die niet zwanger waren en dezelfde FPV/RTV bevattende regimes kregen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in
het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met
ritonavir in de aanbevolen dosis.
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs
van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en
hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serumleverenzym
activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet
wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens
wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductie-toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet
beïnvloed. Bij vrouwelijke dieren was er bij de hoge dosis sprake van een afname van het gewicht van
de uterus (0 tot 16%) van de zwangere rat, waarschijnlijk als gevolg van een vermindering van het
aantal ovariële corpora lutea en innestelingen. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van
belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij
konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke
70
blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir
niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir
vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een
verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het
aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na
hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van
in vitro
en
in vivo
testen. Tijdens langetermijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten was bij
muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair
carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens
voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten
was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel
adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van
700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire
bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar
zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor schildklier-neoplasmata.
Het schildklier tumorvormend potentieel wordt als soortspecifiek beschouwd. De klinische relevantie
van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële
cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij
de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke
ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de
endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het
achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde
adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Hypromellose
Sucralose
Propyleenglycol
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Polysorbaat 80
Calciumchloridedihydraat
Kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof
Natuurlijke pepermuntsmaakstof
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
2 jaar.
Houdbaarheid
71
28 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen polypropyleen sluiting met 225 milliliter
suspensie voor oraal gebruik. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor de
doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder (met
een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004
Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
H
H
.
72
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
73
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spanje
Suspensie voor oraal gebruik
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24, Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
74
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
75
A. ETIKETTERING
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
77
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 700 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
79
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Wordt alleen gebruikt op de omdoos
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles met 225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Vóór gebruik de fles goed schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
81
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 50 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
82
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Vóór gebruik de fles goed schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
84
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Wordt alleen gebruikt op de omdoos
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
85
B. BIJSLUITER
86
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen. Telzir wordt ingenomen met lage
doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt
verhoogd. Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die
proteaseremmers
worden
genoemd. Protease is een door hiv geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te
vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed. Doordat Telzir de werking van
protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van hiv en de besmetting van meer CD4-cellen met
hiv.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen (‘combinatietherapie’) voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en
kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met hiv.
Hiv kan resistent worden tegen anti-hiv-geneesmiddelen. Om dit te voorkomen en om te zorgen dat
uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is
voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de hiv-infectie doorgeeft aan anderen. Hiv-infectie wordt verspreid door
seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed
(bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
87
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale
geneesmiddelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan
uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de andere stoffen
in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
U gebruikt één van de hieronder vermelde geneesmiddelen:
alfuzosine (gebruikt om
problemen met de prostaat
te behandelen)
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om
allergiesymptomen
te behandelen – deze
geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn)
pimozide (gebruikt om
schizofrenie
te behandelen)
quetiapine (gebruikt om
schizofrenie, bipolaire stoornis
en
ernstige depressieve stoornis
te
behandelen)
lurasidon (gebruikt om
schizofrenie en bipolaire stoornis
te behandelen)
cisapride (gebruikt om bepaalde
maagproblemen
te verlichten)
ergotderivaten (gebruikt om
hoofdpijn
te behandelen)
rifampicine (gebruikt om
tuberculose
te behandelen)
amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon
(hartmedicatie)
bepridil (gebruikt om
verhoogde bloeddruk
te behandelen)
oraal midazolam of oraal triazolam (gebruikt om
angstige gevoelens
te behandelen)
producten die sint-janskruid (hypericum
perforatum)
bevatten
lovastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
sildenafil, wanneer dit gebruikt wordt om
pulmonale arteriële hypertensie
te behandelen.
Pulmonale arteriële hypertensie is een aandoening die te maken heeft met de bloedvaten die
naar uw longen lopen
paritaprevir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie
te behandelen)
→
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
•
wanneer bekend is dat u allergisch
(overgevoelig)
bent voor geneesmiddelen die
sulfonamiden bevatten.
Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir
•
wanneer u een leverziekte heeft.
Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen,
afhankelijk van de mate van leverschade. U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat
u Telzir inneemt. Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of
helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir. Mensen met chronische hepatitis B of C die
een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige
leverproblemen
•
wanneer u hemofilie heeft.
Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u
proteaseremmers inneemt (zoals Telzir). De oorzaak hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen
•
wanneer u diabetes heeft.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen
waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en
verslechtering van diabetes. Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door
het innemen van deze geneesmiddelen
•
wanneer u nog andere geneesmiddelen gebruikt, lees dan de tekst onder het kopje “Gebruikt u
nog andere geneesmiddelen?”
88
→
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
U moet extra
worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Uw arts zal uw bloedsuiker controleren, zowel voor als tijdens de behandeling met Telzir.
Pas op voor belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van hiv-infectie, kunnen andere
aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld:
•
het opvlammen van oude infecties
•
verandering in uw lichaamsvorm
•
botproblemen
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden
gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom alstublieft de informatie over “Andere
bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv” in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen:
→
bespreek dit dan met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen
U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten. De huiduitslag kan behandeld worden met
antihistaminica. In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (Syndroom
van Stevens-
Johnson).
Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u
Telzir nooit meer gebruiken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Telzir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen
die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt
zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken. Dit is
erg belangrijk,
omdat Telzir en/of ritonavir
de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken. Dit kan in sommige gevallen
ernstige medische problemen veroorzaken.
Er is een aantal geneesmiddelen dat u niet samen met Telzir mag gebruiken.
Controleert u
daarom de lijst met geneesmiddelen aan het begin van rubriek 2 onder het kopje “Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?”
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt
afgeraden:
•
ketoconazol en itraconazol (gebruikt om
schimmelinfecties
te behandelen) in doseringen hoger
dan 200 mg per dag
•
rifabutine (een
antibioticum)
in doseringen hoger dan 150 mg om de dag
•
lidocaïne toegediend per injectie
•
halofantrine (gebruikt om
malaria
te behandelen)
•
sildenafil, vardenafil of tadalafil (gebruikt om
erectiestoornissen
te behandelen)
•
hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
•
fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om
astma
te behandelen, tenzij
dit noodzakelijk wordt geacht. In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk
•
lopinavir/ritonavir combinatietherapie (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
•
raltegravir (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
•
simeprevir, daclatasvir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie
te behandelen)
•
maraviroc (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
89
U moet regelmatig worden gecontroleerd wanneer u een van de volgende geneesmiddelen met
Telzir/ritonavir gebruikt:
•
atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
•
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (gebruikt om
epilepsie
te behandelen)
•
cyclosporine, rapamycine, tacrolimus (gebruikt om het
immuunsysteem
te onderdrukken)
•
dolutegravir (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
•
desipramine, nortriptyline, paroxetine en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om
depressie
te
behandelen)
•
warfarine en andere geneesmiddelen die de
bloedstolling
verminderen
•
midazolam intraveneus toegediend (gebruikt om
angstige gevoelens
te behandelen)
•
claritromycine, erytromycine (een
antibioticum)
•
methadon (een
vervangend middel voor heroïne)
•
dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en everolimus (gebruikt om
verschillende vormen
van kanker
te behandelen)
Het kan nodig zijn uw Telzir dosering te veranderen als u het volgende geneesmiddel gebruikt:
•
etravirine (gebruikt om een
hiv-infectie
te behandelen)
Hormonale anticonceptie
Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en
kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil.
→ Gebruik een
niet-hormonale betrouwbare vorm van anticonceptie, zoals een condoom.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Telzir/ritonavir met andere hormonale
therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
→
Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat
u dit geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Het is niet bekend of de stoffen in Telzir ook in de moedermelk terecht
kunnen komen. Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan
uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent.
→ U mag geen voertuig besturen of machines bedienen,
tenzij u zich goed voelt.
Blijf regelmatig in contact met uw arts
Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de hiv-infectie niet. U dient Telzir elke dag te
blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt. U kunt nog altijd infecties of andere
ziektes oplopen die samenhangen met de hiv-infectie.
→ Blijf in contact met uw arts,
en
stop niet met het gebruik van Telzir
zonder advies van uw arts.
Telzir bevat natrium.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
90
Het is erg belangrijk dat u de
volledige
dagelijkse dosering Telzir en ritonavir inneemt zoals is
voorgeschreven door uw arts.
Neem niet meer in
dan de voorgeschreven dosering. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met water of een andere drank.
Telzir tabletten kunnen met of zonder
voedsel worden ingenomen. Telzir is ook beschikbaar als een vloeistof (suspensie voor oraal gebruik)
voor mensen die geen tabletten kunnen slikken (lees de bijsluiter van Telzir suspensie voor oraal
gebruik voor informatie over het gebruik met of zonder voedsel van de suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij volwassenen
De aanbevolen dosering is
één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags
met 100 mg ritonavir tweemaal
daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg
De aanbevolen dosering is hetzelfde als de aanbevolen dosering bij volwassenen op voorwaarde dat de
kinderen de tabletten heel kunnen doorslikken. De dosering is dan dus
één tablet Telzir 700 mg
tweemaal daags
met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg
Gebruik Telzir suspensie voor oraal gebruik.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte
Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering
één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags
met
100 mg ritonavir slechts
eenmaal per dag.
Indien u een matige of ernstige leverziekte heeft, moet de
dosering Telzir verlaagd worden. Deze doseringsaanpassing kan niet worden toegepast met Telzir
tabletten. U moet dan Telzir suspensie gebruiken.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis:
→ Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker
voor advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem
daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies
Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft. Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij
uw arts u dat adviseert.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Als een hiv-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of
de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u
tegelijkertijd gebruikt of door de hiv-ziekte zelf. Daarom is het zeer belangrijk dat
u uw arts
informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
91
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 mensen
•
diarree
•
verhoging van
cholesterol
(een type bloedvet) in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen
•
verhoging van
triglyceride
(een type bloedvet) in het bloed
•
misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting
•
huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet
stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel
•
hoofdpijn, duizeligheid
•
vermoeidheid
•
verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd
transaminases,
verhoging in
enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd
lipases
•
tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 mensen
•
zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen
•
een ernstige of levensbedreigende huidreactie (syndroom
van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden
Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale
therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze
spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse). Indien u problemen met uw spieren ondervindt:
→ vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden
Bij patiënten met
hemofilie type A en B
zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger
bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt:
→ neem onmiddellijk
contact op met uw arts.
Als u last van bijwerkingen krijgt:
→
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen
die niet in deze bijsluiter staan.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv
Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden
tot tekenen en symptomen van een ontsteking. Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt
doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties
begint te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
92
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van
Telzir:
→ vertel het uw arts
onmiddellijk. Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder
het advies van uw arts.
U kunt problemen ondervinden met uw botten
Sommige personen die een combinatietherapie tegen hiv gebruiken ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
heet. Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde
bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen:
•
als u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt
•
als u ook geneesmiddelen gebruikt tegen ontstekingen, genaamd corticosteroïden
•
als u alcohol drinkt
•
als uw immuunsysteem verzwakt is
•
als u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn en pijntjes
(vooral in de heupen, knieën of schouders)
•
moeite met bewegen
Indien u een van deze signalen herkent:
→ vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles.
Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fosamprenavir.
Elke tablet bevat 700 mg fosamprenavir als
calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir).
93
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijn cellulose, croscarmellosenatrium, povidon
K30, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij silicium, hypromellose, titaandioxide (E171),
glyceroltriacetaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Telzir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Telzir wordt geleverd in plastic flessen met 60 filmomhulde tabletten. De tabletten zijn capsulevormig,
biconvex, roze gekleurd en aan één kant gemerkt met de code 'GXLL7'.
Telzir is ook verkrijgbaar als suspensie voor oraal gebruik voor patiënten die geen tabletten kunnen
doorslikken.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero Burgos
Spanje
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká
republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
94
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
95
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
Lees goed de hele bijsluiter door voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen. Telzir wordt ingenomen met lage
doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt
verhoogd. Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die
proteaseremmers
worden
genoemd. Protease is een door hiv geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te
vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed. Doordat Telzir de werking van
protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van hiv en de besmetting van meer CD4-cellen met
hiv.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen (‘combinatietherapie’) voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en
kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met hiv.
Hiv kan resistent worden tegen anti-hiv-geneesmiddelen. Om dit te voorkomen en om te zorgen dat
uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is
voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de hiv-infectie doorgeeft aan anderen. Hiv-infectie wordt verspreid door
seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed
(bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
96
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale
geneesmiddelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan
uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de andere stoffen
in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
U gebruikt één van de hieronder vermelde geneesmiddelen:
alfuzosine (gebruikt om
problemen met de prostaat
te behandelen)
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om
allergiesymptomen
te behandelen – deze
geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn)
pimozide (gebruikt om
schizofrenie
te behandelen)
quetiapine (gebruikt om
schizofrenie, bipolaire stoornis
en
ernstige depressieve stoornis
te
behandelen)
lurasidon (gebruikt om
schizofrenie en bipolaire stoornis
te behandelen)
cisapride (gebruikt om bepaalde
maagproblemen
te verlichten)
ergotderivaten (gebruikt om
hoofdpijn
te behandelen)
rifampicine (gebruikt om
tuberculose
te behandelen)
amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon
(hartmedicatie)
bepridil (gebruikt om
verhoogde bloeddruk
te behandelen)
oraal midazolam of oraal triazolam (gebruikt om
angstige gevoelens
te behandelen)
producten die sint-janskruid (hypericum
perforatum)
bevatten
lovastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
sildenafil, wanneer dit gebruikt wordt om
pulmonale arteriële hypertensie
te behandelen.
Pulmonale arteriële hypertensie is een aandoening die te maken heeft met de bloedvaten die
naar uw longen lopen
paritaprevir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie
te behandelen)
→
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
→
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
•
wanneer bekend is dat u allergisch
(overgevoelig)
bent voor geneesmiddelen die
sulfonamiden bevatten.
Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir
•
wanneer u een leverziekte heeft.
Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen,
afhankelijk van de mate van leverschade. U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat
u Telzir inneemt. Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of
helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir. Mensen met chronische hepatitis B of C die
een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige
leverproblemen
•
wanneer u hemofilie heeft.
Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u
proteaseremmers inneemt (zoals Telzir). De oorzaak hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen
•
wanneer u diabetes heeft.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen
waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en
verslechtering van diabetes. Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door
het innemen van deze geneesmiddelen
•
wanneer u nog andere geneesmiddelen gebruikt, lees dan de tekst onder het kopje “Gebruikt u
nog andere geneesmiddelen?”
97
→
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
U moet extra
worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Uw arts zal uw bloedsuiker controleren, zowel voor als tijdens de behandeling met Telzir.
Pas op voor belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van hiv-infectie, kunnen andere
aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld:
•
het opvlammen van oude infecties
•
verandering in uw lichaamsvorm
•
botproblemen
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden
gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom alstublieft de informatie over “Andere
bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv” in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen:
→
bespreek dit dan met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen
U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten. De huiduitslag kan behandeld worden met
antihistaminica. In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (syndroom
van Stevens-
Johnson).
Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u
Telzir nooit meer gebruiken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Telzir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen
die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt
zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken. Dit is
erg belangrijk,
omdat Telzir en/of ritonavir
de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken. Dit kan in sommige gevallen
ernstige medische problemen veroorzaken.
Er is een aantal geneesmiddelen dat u niet samen met Telzir mag gebruiken.
Controleert u
daarom de lijst met geneesmiddelen aan het begin van rubriek 2 onder het kopje “Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?”.
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt
afgeraden:
•
ketoconazol en itraconazol (gebruikt om
schimmelinfecties
te behandelen) in doseringen hoger
dan 200 mg per dag
•
rifabutine (een
antibioticum)
in doseringen hoger dan 150 mg om de dag
•
lidocaïne toegediend per injectie
•
halofantrine (gebruikt om
malaria
te behandelen)
•
sildenafil, vardenafil of tadalafil (gebruikt om
erectiestoornissen
te behandelen)
•
hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
•
fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om
astma
te behandelen, tenzij
dit noodzakelijk wordt geacht. In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk
•
lopinavir/ritonavir combinatietherapie (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
•
raltegravir (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
•
simeprevir, daclatasvir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie
te behandelen)
•
maraviroc (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
U moet regelmatig worden gecontroleerd wanneer u een van de volgende geneesmiddelen met
Telzir/ritonavir gebruikt:
98
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om
cholesterol
te verlagen)
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (gebruikt om
epilepsie
te behandelen)
cyclosporine, rapamycine, tacrolimus (gebruikt om het
immuunsysteem
te onderdrukken)
dolutegravir (gebruikt om
hiv-infectie
te behandelen)
desipramine, nortriptyline, paroxetine en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om
depressie
te
behandelen)
warfarine en andere geneesmiddelen die de
bloedstolling
verminderen
midazolam intraveneus toegediend (gebruikt om
angstige gevoelens
te behandelen)
claritromycine, erytromycine (een
antibioticum)
methadon (een
vervangend middel voor heroïne)
dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en everolimus (gebruikt om
verschillende vormen
van kanker
te behandelen)
Het kan nodig zijn uw Telzir dosering te veranderen als u het volgende geneesmiddel gebruikt:
•
etravirine (gebruikt om een
hiv-infectie
te behandelen)
Hormonale anticonceptie
Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en
kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil.
→ Gebruik een
niet-hormonale betrouwbare vorm van anticonceptie, zoals een condoom.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fosamprenavir/ritonavir met andere
hormonale therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Volwassenen
moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
zonder voedsel
en op een lege
maag.
Kinderen en adolescenten
moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
met voedsel.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
→
Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Het is niet bekend of de stoffen in Telzir ook in de moedermelk terecht
kunnen komen. Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan
uw arts
of dit mag.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Telzir suspensie voor oraal gebruik
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat
propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
Deze
bestanddelen kunnen (mogelijk verlaat) allergische reacties veroorzaken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent.
→ U mag geen voertuig besturen of machines bedienen,
tenzij u zich goed voelt.
Blijf regelmatig in contact met uw arts
Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de hiv-infectie niet. U dient Telzir elke dag te
blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt. U kunt nog altijd infecties of andere
ziektes oplopen die samenhangen met de hiv-infectie.
→ Blijf in contact met uw arts,
en
stop niet met het gebruik van Telzir
zonder advies van uw arts.
99
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Het is erg
belangrijk dat u de
volledige
dagelijkse dosering Telzir en ritonavir inneemt zoals is voorgeschreven
door uw arts.
Neem niet meer in
dan de voorgeschreven dosering. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden. Schud de fles voor elk volgend
gebruik 5 seconden.
Een 10 ml doseerspuit met maatverdeling wordt in de verpakking meegeleverd om uw dosering
nauwkeurig af te meten.
Dosering bij volwassenen
Volwassenen
moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
zonder voedsel
en op een lege
maag.
De aanbevolen dosering is
14 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik
(oftewel 700 mg
fosamprenavir)
tweemaal daags
met 100 mg ritonavir (als capsule of als drank) tweemaal daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen
Kinderen
moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
met voedsel.
Uw arts zal de juiste
dosering fosamprenavir (en het overeenkomstige aantal ml Telzir suspensie voor oraal gebruik)
berekenen op basis van het
lichaamsgewicht.
De aanbevolen dosis bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen is
0,36 ml
Telzir
suspensie
per kg lichaamsgewicht
(oftewel 18 mg fosamprenavir/kg lichaamsgewicht)
tweemaal
daags
met 3 mg ritonavir/kg lichaamsgewicht (als ritonavir drank) tweemaal daags.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Kinderen die 33 kg of meer wegen en die de capsules heel kunnen doorslikken kunnen de aanbevolen
dosering bij volwassenen van ritonavir capsules (100 mg ritonavir tweemaal daags) gebruiken.
Als een alternatief voor het gebruik van Telzir suspensie voor oraal gebruik:
Kinderen die 39 kg of meer wegen en de tabletten heel kunnen doorslikken kunnen in plaats van Telzir
suspensie het doseringsschema van de volwassenen volgen van
een tablet Telzir 700 mg tweemaal
daags
met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Kinderen jonger dan 6 jaar
Voor kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir niet aangeraden.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte
Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering
14 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik
(700 mg fosamprenavir)
tweemaal daags
met 100 mg ritonavir slechts eenmaal daags. Indien u een
matige leverziekte heeft, is de aanbevolen dosering
9 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik
(450
mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir
slechts eenmaal daags.
Indien u een
ernstige leverziekte heeft, is de dosering 6 ml Telzir suspensie (300 mg fosamprenavir) tweemaal
daags met 100 mg ritonavir
slechts eenmaal daags.
Stap voor stap instructies
Meng Telzir niet met enig ander geneesmiddel in de fles of de spuit
1.
2.
3.
Verwijder het plasticfolie
van de doseerspuit/inlegdop.
Schud de fles
goed voor gebruik.
Verwijder de dop en
bewaar de dop goed (zie 13).
100
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Verwijder de inlegdop
van de doseerspuit.
Druk de plastic adapter in de flessenhals,
terwijl u de fles stevig vasthoudt.
Druk de spuit
stevig in de adapter.
Houd de fles
ondersteboven.
Trek de zuiger uit
totdat het eerste deel van uw totale dosering is opgezogen.
Keer de fles weer om met de juiste kant boven
en haal de spuit van de adapter.
Dien de dosering in de mond toe
door de punt van de spuit tegen de binnenkant van de wang
te plaatsen.
Druk de spuit langzaam leeg,
neem de tijd om te slikken. Hard spuiten tegen de
achterkant van de keel kan verslikking veroorzaken.
Herhaal
stappen
6
tot en met
10
op dezelfde manier
totdat u de gehele dosering heeft
genomen.
De spuit mag na gebruik niet op de fles gelaten worden.
Haal de spuit en de adapter van de
fles en was ze grondig in schoon water. Laat ze volledig opdrogen voordat u ze weer gebruikt.
Sluit de fles
weer goed met de dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis:
→ neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker
voor advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem
daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies
Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft. Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij
uw arts u dat adviseert.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Als een hiv-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of
de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u
tegelijkertijd gebruikt of door de hiv-ziekte zelf. Daarom is het zeer belangrijk dat
u uw arts
informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 mensen
•
diarree
•
verhoging van
cholesterol
(een type bloedvet) in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen
•
verhoging van
triglyceride
(een type bloedvet) in het bloed
•
misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting
•
huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet
stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel
101
•
•
•
•
hoofdpijn, duizeligheid
vermoeidheid
verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd
transaminases,
verhoging in
enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd
lipases
tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 mensen
•
zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen
•
een ernstige of levensbedreigende huidreactie (syndroom
van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden
Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale
therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze
spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse). Indien u problemen met uw spieren ondervindt:
→ vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden
Bij patiënten met hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger
bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt:
→ neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u last van bijwerkingen krijgt:
→
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen
die niet in deze bijsluiter staan.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv
Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden
tot tekenen en symptomen van een ontsteking. Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt
doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties
begint te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van
Telzir:
→ vertel het uw arts
onmiddellijk. Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder
het advies van uw arts.
102
U kunt problemen ondervinden met uw botten
Sommige personen die combinatietherapie tegen hiv gebruiken ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
heet. Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde
bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen:
•
als u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt
•
als u ook geneesmiddelen gebruikt tegen ontstekingen, genaamd corticosteroïden
•
als u alcohol drinkt
•
als uw immuunsysteem verzwakt is
•
als u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn en pijntjes
(vooral in de heupen, knieën of schouders)
•
moeite met bewegen
Indien u een van deze signalen herkent:
→ vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Niet in de vriezer bewaren. Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles.
U moet de fles 28 dagen na eerste opening van de fles weggooien.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fosamprenavir.
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat
50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg
amprenavir).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, sucralose, polysorbaat 80,
calciumchloridedihydraat, kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof, natuurlijke
pepermuntsmaakstof, gezuiverd water, propyleenglycol, methylparahydroxybenzoaat (E218),
propylparahydroxybenzoaat (E216).
Hoe ziet Telzir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
103
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in plastic flessen met 225 ml suspensie. De
verpakking bevat ook een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter. De suspensie is wit tot
gebroken wit.
Telzir is ook verkrijgbaar als 700 mg filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
ViiV Healthcare Trading Services UK
Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká
republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
104
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
105
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, filmomhulde, capsulevormige, biconvexe tabletten, aan één zijde gemarkeerd met 'GXLL7'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met
Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en
kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld,
is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er
zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij kinderen en adolescenten.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met
een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir
gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie
rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker
van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met
Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-
infecties.
Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die
amprenavir bevatten worden toegediend.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden
benadrukt bij alle patiënten.
ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir tabletten worden oraal toegediend. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir orale suspensie voor gebruik bij patiënten die geen tabletten
kunnen doorslikken en bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg (raadpleeg
hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij volwassenen
U
De aanbevolen dosering bij volwassenen is 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg
ritonavir tweemaal daags.
Dosering bij kinderen vanaf 6 jaar en ouder
U
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg en die de tabletten heel kunnen
doorslikken is de aanbevolen dosering van de Telzir tabletten hetzelfde als bij volwassenen: Telzir 700
mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg wordt de Telzir suspensie voor oraal
gebruik aangeraden voor de meest nauwkeurige dosering bij kinderen op basis van het
lichaamsgewicht (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie
voor oraal gebruik).
Dosering bij kinderen jonger dan 6 jaar
U
Bij kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir met ritonavir niet aanbevolen, omdat er onvoldoende
gegevens zijn over de farmacokinetiek, veiligheid, en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
U
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
U
Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde
nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie
U
Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen
dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal daags.
Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen
dosering 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal daags. Deze
aangepaste dosering is niet beoordeeld in een klinisch onderzoek en is afkomstig uit extrapolatie (zie
rubriek 5.2). Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een
tablet in te nemen, dienen deze patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient
fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg
fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal daags. Aangezien het niet mogelijk is
te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met
een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht,
vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op
veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een
verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorieën.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch
venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron,
astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine,
terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek
4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van het antipsychoticum lurasidon en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is gecontra-indiceerd
vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische
gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege
toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie,
waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw
therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide
en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt worden
tijdens het innemen van Telzir vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde
klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare
antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere
complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.
Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen
geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van
Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op
huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten
patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan
100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir
kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
U
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij
volwassenen met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie
lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie, bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, ook de desbetreffende `Samenvatting van de
Productkenmerken' voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronisch actieve hepatitis, is sprake
van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale
combinatietherapie; zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de
behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
U
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie: het gelijktijdig gebruik van
Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en met
deze geneesmiddelen de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige
toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).
Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering
van rifabutine met ten minste 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk
zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico kan zijn op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde
hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva,
worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van
fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale
substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir
en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan
minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij
patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine,
tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt
intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek
4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het
Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir met andere antineoplastische middelen die
gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijvoorbeeld dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en
everolimus) kan de concentraties van deze geneesmiddelen verhogen. Dit vergroot mogelijk het risico
op bijwerkingen die doorgaans met deze middelen gepaard gaan. Zie de relevante productinformatie
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
U
Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV): wanneer direct werkende
antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of
die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met
fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen
vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het
verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom
van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch
ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt
worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met
systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
U
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en
hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI's).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de
gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling
was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is
opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid
van toename van de bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
U
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart, een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is
ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde
tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van
de behandeling openbaren.
Osteonecrose
U
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger
CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir.
Ritonavir remt ook
CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9
en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair
in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze
metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir
en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de
farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen
doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie
beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden
toegediend.
Interactie
Aanbeveling ten aanzien van co-
therapeutisch gebied
administratie
Geometrische gemiddelde
verandering (%)
(Mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE
GENEESMIDDELEN
Non-nucleoside reverse
transcriptaseremmers:
Efavirenz
Er is geen klinisch significante
Er is geen dosisaanpassing
600 mg eenmaal daags
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Nevirapine
Er is geen klinisch significante
Er is geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
interactie waargenomen
noodzakelijk.
Etravirine
Amprenavir AUC 69%
Het kan nodig zijn de Telzir
Amprenavir Cmin 77%
dosering te verminderen (gebruik
Amprenavir C
makend van de suspensie voor
max 62%
(Onderzoek uitgevoerd bij 8
oraal gebruik).
patiënten)
Etravirine AUC a
Etravirine Cmina
Etravirine Cmaxa
a Vergelijking gebaseerd op
controle uit het verleden.
Nucleoside / Nucleotide reverse
transcriptase remmers:
Abacavir
Er wordt geen klinisch significante Er is geen dosisaanpassing
Lamivudine
interactie verwacht.
noodzakelijk.
Zidovudine
Studie uitgevoerd met amprenavir
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine kauwtablet
Er wordt geen klinisch significante Er is geen dosisscheiding of
interactie verwacht.
dosisaanpassing noodzakelijk (zie
Geen
Antacida).
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine maagsapresistente
Er wordt geen klinisch significante Er is geen dosisaanpassing
capsule
interactie verwacht.
noodzakelijk.
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Tenofovirdisoproxil
Er is geen klinisch significante
Er is geen dosisaanpassing
245 mg eenmaal daags
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het algemeen niet
aangeraden
Lopinavir/ritonavir
Lopinavir: Cmax 30%
Gelijktijdig gebruik wordt niet
400 mg/100 mg
Lopinavir: AUC 37%
aanbevolen.
tweemaal daags
Lopinavir: C
min 52%
Amprenavir: C
max 58%
Amprenavir: AUC 63%
Amprenavir: C
min 65%
Lopinavir: Cmax *
Lopinavir: AUC *
Lopinavir: Cmin *
* vergeleken met
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg
tweemaal daags
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg tweemaal daags
Amprenavir: Cmax 13%*
Amprenavir: AUC 26%*
Amprenavir: Cmin 42 %*
(Telzir 1.400 mg tweemaal daags) * vergeleken met
fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg tweemaal daags
(gemengde CYP3A4-
inductie/remming, Pgp-inductie)
Indinavir
Er kunnen geen dosisaanbevelingen
Saquinavir
worden gegeven.
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Atazanavir
Atazanavir: C
Geen dosisaanpassing noodzakelijk.
max 24%*
Atazanavir: AUC 22%*
300 mg eenmaal daags
Atazanavir: C
min*
*vergeleken met atazanavir/
ritonavir 300 mg/ 100 mg eenmaal
daags
Amprenavir: C
max
Amprenavir: AUC
Amprenavir: Cmin
Raltegravir
Nuchter
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Significante afnames van
400 mg tweemaal daags
Amprenavir:
blootstelling en Cmin zijn
Cmax 14% (-36%; +15%)
waargenomen voor zowel amprenavir
AUC 16% (-36%; +8%)
als raltegravir (in het bijzonder na het
C
gebruik van voedsel). Dit kan ertoe
min 19% (-42%; +13%)
leiden dat virologisch falen bij
Raltegravir:
patiënten optreedt.
Cmax 51% (-75%; -3%)
AUC 55% (-76%; -16%)
Cmin 36 % (-57%; -3%)
Na gebruik van voedsel
Amprenavir:
Cmax 25% (-41%; -4%)
AUC 25% (-42%; -3%)
Cmin 33% (-50%; -10%)
Raltegravir:
Cmax 56% (-70%; -34%)
AUC 54% (-66%; -37%)
Cmin 54 % (-74%; -18%)
Dolutegravir
Dolutegravir
Op basis van waargenomen
blootstelling-respons relaties van
50 mg eenmaal daags
Cmax 24%
klinische gegevens wordt
AUC 35%
dosisaanpassing van fosamprenavir of
C 49%
dolutegravir niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden en
Amprenavir: C
nauwkeurige controle wordt
max
Amprenavir: AUC
aanbevolen wanneer deze combinatie
Amprenavir: C
aan patiënten wordt gegeven die
min
resistent zijn tegen integraseremmers.
CCR5-receptorantagonisten
Maraviroc
Maraviroc: AUC12 2,49
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Maraviroc: Cmax 1,52
aanbevolen. Significante afnames van
300 mg tweemaal daags
Maraviroc: C
amprenavir C
12 4,74
min zijn waargenomen.
Dit kan ertoe leiden dat bij patiënten
Amprenavir: AUC
virologisch falen optreedt.
12 0,65
Amprenavir: Cmax 0,66
Amprenavir: C12 0,64
Ritonavir AUC12 0,66
Ritonavir Cmax 0,61
Ritonavir C12 0,86
Simeprevir
Niet onderzocht.
Niet aanbevolen.
Daclatasvir
Resultaten uit studies met andere
hiv-proteaseremmers en simeprevir
of daclatasvir suggereren dat
gelijktijdige toediening met
fosamprenavir/ritonavir
waarschijnlijk leidt tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
simeprevir of daclatasvir vanwege
CYP3A4-enzyminhibitie.
Paritaprevir
Niet onderzocht.
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
(co-formulering met ritonavir en Resultaten uit studies met andere
ombitasvir en gelijktijdig
hiv-proteaseremmers en
toegediend met dasabuvir)
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir suggereren dat
gelijktijdige toediening van
fosamprenavir/ritonavir met
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir waarschijnlijk leidt
tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
paritaprevir vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie en een hogere
ritonavir dosering.
ANTIARITMICA
Amiodaron
Amiodaron: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
Bepridil: verwacht
Mogelijkheid tot ernstige en/of
Kinidine
Kinidine: verwacht
levensbedreigende reacties zoals
hartaritmieën.
Flecaïnide
(CYP3A4 remming door
Propafenon
FPV/RTV)
Flecaïnide: verwacht
Propafenon: verwacht
(CYP2D6-remming door RTV)
ERGOT DERIVATEN
Dihydro-ergotamine
Dihydro-ergotamine: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Ergotamine
Ergonovine: verwacht
Mogelijkheid tot ernstige en/of
Ergonovine
Ergotamine: verwacht
levensbedreigende reacties zoals acute
Methylergonovine
Methylergonovine: verwacht
ergotoxiciteit gekarakteriseerd door
perifere vasospasmen en ischemie van
(CYP3A4-remming door
de extremiteiten en andere weefsels.
FVP/RTV)
GASTROINTESTINALE
MOTILITEITSMIDDELEN
Cisapride
Cisapride: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals
FVP/RTV)
hartaritmieën.
ANTIHISTAMINICA
(HISTAMINE-H1-RECEPTOR-
ANTAGONISTEN)
Astemizol
Astemizol: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Terfenadine
Terfenadine: verwacht
Mogelijkheid tot ernstige en/of
levensbedreigende reacties zoals
(CYP3A4-remming door
hartaritmieën.
FVP/RTV)
NEUROLEPTICA
Pimozide
Pimozide: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Mogelijkheid tot ernstige en/of
(CYP3A4-remming door
levensbedreigende reacties zoals
FVP/RTV)
hartaritmieën.
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Vanwege CYP3A-remming door
Gelijktijdige toediening van Telzir en
Telzir nemen de quetiapine-
quetiapine is gecontra-indiceerd
concentraties naar verwachting toe. omdat het de aan quetiapine
gerelateerde toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde plasmaspiegels van
quetiapine kunnen leiden tot coma.
Lurasidon
Lurasidon: verwacht
Gelijktijdige toediening van
(CYP3A4-remming)
fosamprenavir/ritonavir met lurasidon
is gecontra-indiceerd vanwege de
mogelijkheid van ernstige en/of
levensbedreigende reacties in verband
Geen FPV/RTV
met lurasidon (zie rubriek 4.3)
geneesmiddeleninteractiestudies
INFECTIE
Antibacteriële middelen:
Claritromycine
Claritromycine: matige verwacht Voorzichtig gebruiken.
Studie uitgevoerd met amprenavir (CYP3A4-remming)
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies.
Erytromycine
Erytromycine: verwacht
Voorzichtig gebruiken.
Geen
(CYP3A4-remming door
geneesmiddeleninteractiestudies
FVP/RTV)
Anti-mycobacterieel:
Rifabutine
Rifabutine: Cmax 14%*
De toename van 25-O-
150 mg om de dag
Rifabutine: AUC (0-48) *
desacetylrifabutine (actieve
metaboliet) kan mogelijk leiden tot
25-O-desacetylrifabutine: C
een toename in de aan rifabutine
max 6-
voudig*
gerelateerde bijwerkingen, in het
25-O-desacetylrifabutine: AUC(0-
bijzonder uveïtis.
Een 75% reductie van de standaard
*vergeleken met rifabutine 300 mg rifabutinedosering (dit is tot 150
eenmaal daags
mg om de dag) wordt aanbevolen.
Een verdere dosisreductie kan
Amprenavir blootstelling
noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
onveranderd vergeleken met
eerdere data
(Gemengde CYP3A4-
inductie/remming)
Rifampicine
Amprenavir: AUC 82%
Gecontra-indiceerd (zie rubriek
600 mg eenmaal daags
4.3).
(Amprenavir zonder ritonavir)
Significante APV verwacht
De afname in amprenavir AUC
kan resulteren in virologische
Geen FPV/RTV
insufficiëntie en het ontwikkelen
geneesmiddeleninteractiestudies
(CYP3A4-inductie door
van resistentie. Tijdens pogingen
rifampicine)
om deze verminderde blootstelling
op te vangen door het verhogen
van de dosering van andere
proteaseremmers met ritonavir
werd een hogere frequentie van
leverreacties waargenomen.
Antischimmelmiddelen:
Ketoconazol
Ketoconazol: Cmax 25%
Hoge doseringen
200 mg eenmaal daags gedurende
Ketoconazol: AUC 2,69-voud.
(> 200 mg/dag) ketoconazol of
vier dagen
itraconazol worden niet
Amprenavir: C
aanbevolen.
max
Amprenavir: AUC
Amprenavir: C
min
Itraconazol: verwacht
Itraconazol
(CYP3A4-remming door
Geen
FVP/RTV)
geneesmiddeleninteractiestudies
ANTACIDA, HISTAMINE H2-
RECEPTOR-
ANTAGONISTEN EN
PROTONPOMPREMMERS
Enkelvoudige doseringen van
Amprenavir: Cmax 35%
Er is geen dosisaanpassing
30 ml antacidum suspensie
Amprenavir: AUC 18%
noodzakelijk met antacida,
(equivalent aan 3,6 gram
Amprenavir: C
protonpompremmers of histamine
min (C12h)
aluminium hydroxide en
H2 receptor- antagonisten.
1,8 gram magnesiumhydroxide
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Ranitidine
Amprenavir: C
300 mg enkelvoudige dosering
max 51%
Amprenavir: AUC 30%
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
Amprenavir: Cmin (C12h)
dosering)
Esomeprazol
Amprenavir Cmax
20 mg eenmaal daags
Amprenavir AUC
Amprenavir C
min (C12h)
(toename in maag- pH)
ANTICONVULSIVA
Fenytoïne
Fenytoïne: Cmax 20%
Er wordt aanbevolen de fenytoïne-
300 mg eenmaal daags
Fenytoïne: AUC 22%
plasmaconcentraties te controleren
Fenytoïne: C
en de fenytoïne- dosering
min 29%
desgewenst te verhogen.
(matige inductie van CYP3A4
door FPV/RTV)
Amprenavir: Cmax
Amprenavir: AUC 20%
Amprenavir: Cmin 19%
Fenobarbital
Amprenavir: verwacht
Voorzichtig gebruiken (zie rubriek
Carbamazepine
4.4).
(geringe CYP3A4-inductie)
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lidocaïne
Lidocaïne: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(via systemische route)
aanbevolen. Het kan ernstige
(CYP3A4-remming door
bijwerkingen veroorzaken (zie
Geen
FVP/RTV)
rubriek 4.4).
geneesmiddeleninteractiestudies
Halofantrine
Halofantrine: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Het kan ernstige
Geen
(CYP3A4-remming door
bijwerkingen veroorzaken (zie
geneesmiddeleninteractiestudies
FVP/RTV)
rubriek 4.4).
PDE5- REMMERS
Sildenafil
PDE5-remmers: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Vardenafil
aanbevolen. Het kan resulteren in
Tadalafil
(CYP3A4-remming door
een toename in PDE5-remming die
FVP/RTV)
in verband is gebracht met
Geen
bijwerkingen waaronder
geneesmiddeleninteractiestudies
hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme
(verwezen wordt naar de
voorschrijfinformatie van de
PDE5-remmers). De patiënten
moeten gewaarschuwd worden
voor deze mogelijke bijwerkingen
wanneer PDE5-remmers met
Telzir/ritonavir gebruikt worden
(zie rubriek 4.4). Opgemerkt moet
van Telzir met een lage dosering
ritonavir met sildenafil gebruikt
voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd is (zie rubriek
4.3).
GEÏNHALEERDE/NASALE
STEROÏDEN
Fluticasonpropionaat
Fluticasonpropionaat:
Gelijktijdig gebruik wordt niet
50 µg intranasaal viermaal daags
aanbevolen tenzij het mogelijke
gedurende 7 dagen
Intrinsieke cortisolgehaltes:
voordeel van de behandeling
86%.
opweegt tegen het risico op
(Ritonavir 100 mg capsules
systemische corticosteroïdeffecten
tweemaal daags gedurende 7
De effecten van hoge systemische (zie rubriek 4.4). Een dosisreductie
dagen)
blootstelling aan fluticason op de
van de glucocorticoïde met
ritonavir plasmagehaltes zijn
nauwkeurige controle op lokale en
onbekend.
systemische effecten of een
omzetting naar een
Er kunnen grotere effecten worden glucocorticoïde, dat geen substraat
verwacht als fluticasonpropionaat
is voor CYP3A4 (bijvoorbeeld
wordt geïnhaleerd.
beclomethason) dient te worden
overwogen. In geval de
(CYP3A4-remming door
behandeling met glucocorticoïden
FVP/RTV)
wordt gestaakt, kan het nodig zijn
een progressieve dosisreductie uit
te voeren over een langere periode
(zie rubriek 4.4).
ALFA 1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST
Alfuzosine
Mogelijkheid op toegenomen
Gelijktijdige toediening van
alfuzosineconcentraties, hetgeen
Telzir/ritonavir met alfuzosine is
kan leiden tot hypotensie. Het
gecontra-indiceerd (zie rubriek
interactiemechanisme is CYP3A4- 4.3)
remming door
fosamprenavir/ritonavir.
Sint-janskruid (Hypericum
Amprenavir verwacht
Kruidenmiddelen die sint-
perforatum)
janskruid bevatten mogen niet
(CYP3A4-inductie door
worden gecombineerd met
sint-janskruid)
Telzir (zie rubriek 4.3). Als
een patiënt al sint-janskruid
gebruikt, controleer dan
amprenavir, ritonavir en hiv
RNA en stop met het gebruik
van het sint-janskruid. De
amprenavir- en ritonavir-
gehaltes kunnen toenemen na
het staken van het gebruik
van sint-janskruid. Het
inducerende effect kan
gedurende ten minste 2
weken aanhouden na het
staken van de behandeling
met sint-janskruid.
HMG-COA REDUCTASE -
REMMERS
Lovastatine
Lovastatine: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
Simvastatine
rubriek 4.3).
Simvastatine: verwacht
Toegenomen concentraties
Geen
(CYP3A4-remming door
HMG-CoA reductase-
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
remmers kunnen myopathie
veroorzaken, inclusief
rabdomyolyse.
Pravastatine of fluvastatine
worden aanbevolen aangezien
hun metabolisme niet
afhankelijk is van CYP 3A4
en omdat er geen interacties
worden verwacht met
proteaseremmers.
Atorvastatine
Atorvastatine: Cmax 184% Er dienen doseringen
10 mg eenmaal daags gedurende Atorvastatine: AUC 153% atorvastatine van niet hoger
4 dagen
Atorvastatine: C
dan 20 mg/dag te worden
min 73%
toegediend, waarbij
Amprenavir: C
nauwkeurig wordt
max
Amprenavir: AUC
gecontroleerd op
Amprenavir: C
atorvastatine-toxiciteit.
min
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
Cyclosporine
Cyclosporine: verwacht
Er wordt aanbevolen
Rapamycine
Rapamycine: verwacht
frequente therapeutische
Tacrolimus
Tacrolimus: verwacht
concentratiecontroles van de
gehaltes immunosuppressiva
Geen
(CYP3A4-remming door
uit te voeren totdat de
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
gehaltes zich hebben
gestabiliseerd (zie rubriek
4.4).
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Midazolam: verwacht (3-
Telzir/ritonavir mag niet
4-voudig voor parenteraal
gelijktijdig worden
Geen
toegediend midazolam)
toegediend met oraal
geneesmiddeleninteractiestudies
toegediende midazolam (zie
Gebaseerd op gegevens met rubriek 4.3), terwijl de
andere proteaseremmers
gelijktijdige toediening van
wordt verwacht dat de
Telzir/ritonavir en
plasmaconcentraties van
parenteraal toegediende
midazolam aanzienlijk
midazolam voorzichtig dient
hoger zullen zijn als
te gebeuren.
midazolam oraal wordt
toegediend.
Indien Telzir/ritonavir
gelijktijdig wordt toegediend
(CYP3A4-remming door
met parenteraal toegediend
FVP/RTV)
midazolam, dient dit te
gebeuren op een intensive
care afdeling (ICU) of op
een vergelijkbare afdeling
waarbij men verzekerd is
van een nauwkeurige
klinische controle en
geschikte medische
maatregelen in geval van een
respiratoire depressie en/of
verlengde sedatie. Een
aanpassing in de dosering
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan
een enkelvoudige dosering
midazolam wordt
toegediend.
ANTIDEPRESSIVA
Desipramine
Tricyclisch
Nauwkeurige controle van
Nortriptyline
antidepressivum:
de therapeutische reacties en
verwacht
bijwerkingen bij gebruik van
Geen
tricyclische antidepressiva
geneesmiddeleninteractiestudies
(milde CYP2D6-remming
wordt aanbevolen (zie
door RTV)
rubriek 4.4).
OPIOÏDEN
Methadon
(R-) methadon: Cmax
Er wordt niet verwacht dat
200 mg eenmaal daags
21%
de afname van (R-)
(R-) methadon: AUC 18% methadon (actieve
enantiomeer) klinisch
significant zal zijn.
(CYP-inductie door
Als voorzorgsmaatregelen
FPV/RTV)
dienen patiënen
gecontroleerd te worden op
het ontwenningssyndroom.
ORAAL TOEGEDIENDE
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Mogelijke of van het
Aangescherpte controle van
Andere oraal gebruikte
antithrombotische effect.
de International Normalised
anticoagulantia
Ratio wordt aanbevolen (zie
(inductie en/of inhibitie door
rubriek 4.4).
Geen
CYP2C9 door RTV)
geneesmiddeleninteractiestudies
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg/
Ethinylestradiol: Cmax 28%
Alternatieve niet-hormonale
norethisteron 0,5 mg eenmaal Ethinylestradiol: AUC 37% anticonceptiemethoden
daags
worden aanbevolen voor
Norethisteron: C
vruchtbare vrouwen (zie
max 38%
Norethisteron: AUC 34%
rubriek 4.4).
Norethisteron: Cmin 26
(CYP3A4 inductie door
FVP/RTV
Amprenavir: Cmax *
Amprenavir: AUC *
Amprenavir: Cmin *
* vergeleken met eerdere
gegevens
Ritonavir: Cmax 63%*
Ritonavir: AUC 45%*
* vergeleken met eerdere
gegevens
levertransaminaseverhogingen
kwamen bij sommige
personen voor.
SELECTIEVE
SEROTONINE-
HEROPNAMEREMMERS
(SSRIS)
Paroxetine
Paroxetine: Cmax 51%
Dosistitratie van paroxetine
Paroxetine: AUC 55%
gebaseerd op een klinische
20 mg eenmaal daags
beoordeling van de respons
Amprenavir: C
op het antidepressivum
max *
Amprenavir: AUC *
wordt aanbevolen. Patiënten
Amprenavir: C
met een stabiele dosering
min *
* vergeleken met eerdere
paroxetine die beginnen met
gegevens
een behandeling met Telzir
en ritonavir moeten worden
Mechanisme onbekend.
gecontroleerd op de respons
van het antidepressivum.
ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
GEMETABOLISEERD DOOR CYP3A
Voorbeelden van
dasatinib: verwacht
Wanneer antineoplastische
antineoplastische middelen:
nilotinib: verwacht
middelen die
dasatinib
ibrutinib: verwacht
gemetaboliseerd worden
nilotinib
vinblastine: verwacht
door CYP3A gelijktijdig met
ibrutinib
everolimus: verwacht
fosamprenavir/ritonavir
vinblastine
(CYP3A4-remming)
worden toegediend, kunnen
everolimus
de plasmaconcentraties van
deze antineoplastische
Geen FPV/RTV
geneesmiddelen verhoogd
geneesmiddeleninteractiestudies
worden en zouden ze het
risico op bijwerkingen die
doorgaans gepaard gaan met
deze antineoplastische
middelen kunnen vergroten.
In geval van gelijktijdige
toediening met
antineoplastische middelen
die gemetaboliseerd worden
door CYP3A, zie de
relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen om daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek (zie rubriek 5.3)
als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij de mens is overdracht van amprenavir via de placenta
aangetoond.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de
therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit
waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductie-toxiciteitsstudies is de
potentiële ontwikkelingstoxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de
mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Borstvoeding
U
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet
bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en
postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid bij de
mens. Bij ratten was er geen belangrijk effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid of het
reproductieve resultaat (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op
de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van
Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn
vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve
patiënten (APV30002, ESS100732), en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden
(tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van
864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.
De meest frequent (>5% van de behandelde volwassen patiënten) gemelde bijwerkingen bij de
fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree,
buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met
fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de
behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige
huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000,
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit
klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij
volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger)
waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe
te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid,
Vaak
paresthesie van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree
Zeer vaak
Zachte ontlasting,
Vaak
misselijkheid, braken, buikpijn
Huid- en
Syndroom van Stevens-Johnson Zelden
onderhuidaandoeningen
Angio-oedeem
Soms
Huiduitslag (zie tekst hieronder Vaak
bij 'Huiduitslag/huidreacties')
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Verhoogd bloedcholesterol
Zeer vaak
Onderzoeken
Verhoogd bloedtriglyceride
Vaak
Verhoogd alanine-
Vaak
aminotransferase
Verhoogd aspartaat-
Vaak
aminotransferase
Verhoogd lipase
Vaak
B
U
eschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus,
U
U
kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan
verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens-
Johnson, komen zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt
worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt
met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die
U
U
mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij
1% van de volwassen proefpersonen waren onder meer:
verhoogde ALAT (vaak), ASAT (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij
U
U
proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
U
U
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties
voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
U
U
risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische/andere populaties
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de
geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24-gegevens uit APV29005 en week
168-gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de
leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse
transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij
iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan
48 weken.
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 158 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het
waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten
eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal
daags fosamprenavir/ritonavir kregen.
In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54
personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een
achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een
eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met
betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten
U
U
die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden
door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als een overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd
worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard
ondersteunende behandeling worden toegepast.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC-
code: J05AE07.
Werkingsmechanisme
U
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid
van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt
aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van virale gag en gag-
pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die
eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde
Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio's van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit in vitro
U
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als
chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere
bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 µM
in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 µM in chronisch geïnfecteerde cellen (1 µM = 0,50 µg/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie
bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
U
In vivo
U
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
U
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema's met
en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch
falen van al deze doseringsschema's heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk
een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E,
I62V, L63P, V77I, I85V en I93L.
Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen
van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met
andere ritonavir 'gebooste' PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake
van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten
hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen:
respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir
beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falen volgens het protocol na 48 weken in
APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende
belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten
zijn waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
U
Amprenavir
U
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg
tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende
mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I,
L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I,
V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005
(fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties
waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I,
V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op
fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema's en beantwoordden 43 patiënten aan de in de
studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108
weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in
verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6
patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-
ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie
Genotypische resistentietesten
Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van
amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het
momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert
resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de
volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is
geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als
verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie
van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van
additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te
raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Fenotypische resistentietesten
Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met
de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/
ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie
testen, hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt
om de resistentie-testresultaten te interpreteren.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open-
label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één
fosamprenavir/ritonavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732-KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten
bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een
tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste
combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in
vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in
combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en
lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden
< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de 'Time to loss of virological response
(TLOVR)' analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml
bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van
de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van het
verschil van [-4,84%; 7,05%].
Tabel 1 Werkzaamheidsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID LPV/RTV 400 mg/100 mg
(n=434)
BID (n=444)
ITT-E Populatie
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
TLOVR analyse
Alle patiënten
72,5%
71,4%
Baseline hiv-1 RNA
69,5% (n=197)
69,4% (n=209)
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
75,1% (n=237)
73,2% (n=235)
100.000 kopieën/ml
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Alle patiënten
66%
65%
Baseline hiv-1 RNA
67% (n=197)
64% (n=209)
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
65% (n=237)
66% (n=235)
100.000 kopieën/ml
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
ITT-E waargenomen
176 (n=323)
191 (n=336)
analyse
Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en
de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot
144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald
was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de
verlengingsfase.
De werkzaamheidsresultaten zijn in de onderstaande tabel vermeld.
verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID LPV/RTV 400 mg/100 mg BID
(n=105)
(n=91)
ITT (Ext) Populatie
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
TLOVR analyse
Week 96
93%
87%
Week 144
83%
70%
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Week 96
85%
75%
Week 144
73%
60%
ITT (Ext)
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
Waargenomen analyse
Week 96
292 (n=100)
286 (n=84)
Week 144
300 (n=87)
335 (n=66)
Antiretroviraal behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer
behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI's) toonde de
fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal
daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale
suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor
plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten
waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime
(gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal
twaalf achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens
terug steeg naar 1.000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende
behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale
combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI's was
257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had 3
eerdere NRTI's) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had 3 eerdere
NRTI's). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor
patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg 2 eerdere PI's) en
130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg 2 eerdere PI's).
weken (primaire eindpunt) en andere werkzaamheidsresultaten per subgroep worden in de
onderstaande tabellen beschreven.
Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E)-populatie (ART-
voorbehandelde patiënten)
FPV/RTV BID
LPV/RTV BID
(N=107)
(N=103)
AAUCMB geobserveerde analyse
Gemiddeld (n)
Gemiddeld (n)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,76 (103)
1.000 10.000 kopieën/ml
-1,53 (41)
-1,43 (43)
> 10.000 100.000 kopieën/ml
-1,59 (45)
-1,81 (46)
> 100.000 kopieën/ml
-1,38 (19)
-2,61 (14)
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)
Alle patiënten
0,244 (-0,047, 0,536)
1.000 10.000 kopieën/ml
-0,104 (-0,550, 0,342)
> 10.000 100.000 kopieën/ml
0,216 (-0,213, 0,664)
> 100.000 kopieën/ml
1,232 (0,512, 1,952)
AAUCMB geobserveerde analyse
Gemiddeld (n)
Gemiddeld (n)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,76 (103)
CD4-aantal < 50
-1,28 (7)
-2,45 (8)
50
-1,55 (98)
-1,70 (95)
< 200
-1,68 (32)
-2,07 (38)
200
-1,46 (73)
-1,58 (65)
GSS tov OBT1 0
-1,42 (8)
-1,91 (4)
1
-1,30 (35)
-1,59 (23)
2
-1,68 (62)
-1,80 (76)
Alle patiënten, RD=F analyse2
n (%)
n (%)
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
49 (46%)
52 (50%)
< 50 kopieën/ml
62 (58%)
63 (61%)
< 400 kopieën/ml
Patiënten met > 1 log10 verandering
62 (58%)
71 (69%)
vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA
Verandering vanaf baseline in CD4-
Mediaan (n)
Mediaan (n)
cellen (cellen/µ
l)
Alle patiënten
81 (79)
91 (85)
1 GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) tov
Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de
ANRS 2007 richtlijnen.
2 RD=F: 'Rebound or discontinuation equal failure analysis'. Deze analyse is gelijkwaardig aan
TLOVR. FPV/RTV BID fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID lopinavir /
ritonavir tweemaal daags.
Tabel 4 AAUCMB na week 48 op basis van de genotypische sensitiviteitsscore in de OBT en de
baselineresistentie op FPV/RTV
Week 48 AAUCMB
(n)
Genotypische
Alle patiënten Gevoelig voor
Ongevoelig voor
sensitiviteitsscore in
FPV/RTV
FPV/RTV
de OBT
< 4 mutaties van de
4 mutaties van de score
score
0
-1,42 (8)
-1,83 (4)
-1,01 (4)
1
-1,30 (35)
-1,42 (29)
-0,69 (6)
2
-1,68 (62)
-1,76 (56)
-0,89 (6)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,65 (89)
-0,85 (16)
Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat
ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met
verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk
voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI's zijn
geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie APV29005, een open label,
48 weken durende studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid
van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-
weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van zes tot elf jaar (van wie de meerderheid werd
behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen
tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met
het volwassen tablettendoseringsschema).
Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E)
Populatie
Patiënten van 6 tot 11 jaar Patiënten van 12 tot 18
oud
jaar oud
n=30
n =40
Uitgangskenmerken
ART/PI status, n (%)
ART-naïef
2 (7)
14 (35)
ART-ervaren, PI-naïef
8 (27)
12 (30)
PI-ervaren
20 (67)
14 (35)
Mediane duur van eerdere ART-
blootstelling, weken
NRTI
386
409
PI
253
209
Mediane plasma hiv-1 RNA log10
4,6 (n=29)
4,7
kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml, n (%)
9 (31)
13 (33)
Mediane CD4-cellen/µl
470
250
CD4-telling < 350 cellen/µl, n (%)
10 (33)
27 (68)
Werkzaamheidsresultaten
Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400
16 (53%)
25 (63%)
kopieën/ml, snapshotanalyse
Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-
210 (n=21)
140 (n=35)
cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze
studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en
anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in
amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir
zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er
werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke
plasma-amprenavir AUC-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere
plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir
ongeveer twee uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het
algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische
beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden
vergelijkbare amprenavir-AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30%
lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer
het tweevoudige verhoogd en de plasma C,ss tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden
die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags,
werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale
plasmaconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) µg/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering
optrad (tmax). De gemiddelde steady-state minimale plasmaconcentratie van amprenavir (Cmin) was
2,12 (1,77-2,54) µg/ml en de AUC0- was 39,6 (34,5-45,3) uur*µg/ml.
Toediening van fosamprenavir in tabletvorm op een volle maag (gestandaardiseerde maaltijd met hoog
vetgehalte: 967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) veranderde de farmacokinetiek van de
amprenavir in het plasma niet (Cmax, tmax of AUC0-) vergeleken met toediening van deze formulering
op de nuchtere maag. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch
significante veranderingen in de farmacokinetiek van amprenavir in het plasma.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg
uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij
amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met
ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk
het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk
gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit
met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale
therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de
hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de
plasmaconcentraties.
Biotransformatie
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat
omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het darmepitheel. Amprenavir wordt
hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt
uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4-enzym. Het
amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot
toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het
inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, met voorzichtigheid gebruikt worden, indien zij
gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder
dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir
bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14 % van de toegediende dosis
amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
Speciale populaties
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen
acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg
fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere
volwassenenpopulatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, hadden de
12-18 jaar oude patiënten een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23 % lagere Cmax en 20% lagere
Cmin waarden. Kinderen van 6 tot 11 jaar (n=9), die fosamprenavir/ritonavir 18 /3 mg/kg tweemaal
daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken
met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags kregen.
APV20002 is een 48 weken durende, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder
ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere
volwassenpopulatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek
dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags
45/7 mg/kg fosamprenavir /ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige toename in
fosamprenavir en ritonavir- dosering op mg/kg basis, de plasma amprenavir AUC(0-) ongeveer 48%
lager was, de Cmax 26 % lager was, en de C 29% lager was bij de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir
met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten
ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de
therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir
in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom zou de invloed van een verminderde nierfunctie op de
eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal moeten zijn.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van
amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
dosisstudie bij met hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde
leverfunctie die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke
controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een
doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde
doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere
plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC
(0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden
amprenavir plasma-C12-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de
standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde
dosering van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkbare plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa
35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-
waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op
extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir
tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde
leverfunctie.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde
dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
lagere C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir
700/100 mg dosering kregen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig
verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC
(0-24) en 38% hogere plasma-C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale
leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of
ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische
laboratoriumwaarden als in voorgaande studies met hiv-1-geïnfecteerde patiënten met een normale
leverfunctie.
Zwangerschap
De farmacokinetiek van amprenavir (APV) werd onderzocht bij zwangere vrouwen die tweemaal
daags FPV/RTV 700/100 mg kregen gedurende het tweede trimester (n=6) of het derde trimester (n=9)
en postpartum. De blootstelling aan APV was 25-35% lager tijdens de zwangerschap. De
geometrische gemiddelde waarden (95% BI) en de Ctau-waarden voor APV waren 1,31 (0,97, 1,77),
1,34 (0,95, 1,89), en 2,03 (1,46, 2,83) microgram/ml voor respectievelijk het tweede trimester, het
derde trimester en postpartum en waren binnen de bandbreedte van waarden die gezien werden bij
patiënten die niet zwanger waren en dezelfde FPV/RTV bevattende regimes kregen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in
het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met
ritonavir in de aanbevolen dosis.
van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en
hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serum-leverenzym-
activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet
wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens
wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductie-toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet
beïnvloed. Bij vrouwelijke dieren was er bij de hoge dosis sprake van een afname van het gewicht van
de uterus (0 tot 16%) van de zwangere rat, waarschijnlijk als gevolg van een vermindering van het
aantal ovariële corpora lutea en innestelingen. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van
belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij
konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke
blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir
niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir
vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een
verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het
aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na
hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo
testen. Bij lange-termijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten, was bij
muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair
carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens
voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten
was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel-
adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van
700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire
bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar
zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor schildklier-neoplasmata.
Het schildklier tumorvormend potentieel wordt als soort specifiek beschouwd. De klinische relevantie
van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële
cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij
de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke
ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de
endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het
achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde
adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose natrium
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Tabletomhulling:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Glyceroltriacetaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een door kinderen moeilijk te openen polypropyleen sluiting met 60 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004
Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
Hulpstoffen:
Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,2 mg/ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
De suspensie is wit tot gebroken wit van kleur.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met
Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en
kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld,
is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er
zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij kinderen en adolescenten.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met
een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir
gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie
rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker
van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De `Samenvatting van de
Productkenmerken' van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling
met Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-
infecties.
Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die
amprenavir bevatten worden toegediend.
benadrukt bij alle patiënten.
Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van
fosamprenavir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden. Schud de fles voor elk volgend
gebruik 5 seconden.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
Dosering bij volwassenen
Door volwassenen
moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
zonder voedsel op een
lege maag.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij volwassenen.
Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)
Door kinderen
moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
met voedsel om de smaak te
maskeren en om de therapietrouw te bevorderen (zie rubriek 5.2).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt aanbevolen voor de meest nauwkeurige dosering van
kinderen op basis van lichaamsgewicht.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij kinderen.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Dosering bij kinderen (jonger dan 6 jaar)
Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar omdat er onvoldoende
gegevens zijn over farmacokinetiek, veiligheid en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
Leeftijd
Lichaams- Tweemaal daagse dosering
Tweemaal daagse
gewicht
Telzir als:
dosering ritonavir als:
Volwassenen
tablet of orale suspensie
capsule of drank
18 jaar en
ouder
700 mg (1 tablet of 14 ml
100 mg
orale suspensie)
De orale suspensie moet
worden ingenomen
zonder
voedsel op een lege maag
Kinderen
>39 kg
tablet of orale suspensie
capsule of drank
van 6 tot 17
jaar
700 mg (1 tablet of 14 ml
100 mg
orale suspensie)
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
33-38 kg
orale suspensie
capsule of drank
18 mg/kg (0,36 ml/kg);
100 mg
maximum 700 mg of
14 ml orale suspensie
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
25-32 kg
orale suspensie
drank
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
3 mg/kg
De orale suspensie moet
worden ingenomen
met
voedsel
<25 kg
Geen doseringsaanbevelingen
Kinderen
Niet aanbevolen
jonger dan 6
jaar
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde
nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen
dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal daags.
Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen
dosering 450 mg fosamprenavir (oftewel 9 ml Telzir orale suspensie) tweemaal daags met 100 mg
ritonavir
eenmaal daags. Deze aangepaste dosering is niet beordeeld in een klinisch onderzoek en is
afkomstig uit een extrapolatie (zie rubriek 5.2).
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient
fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg
fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir
eenmaal daags.
Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met
een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht,
vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op
veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Door deze patiëntenpopulatie
moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen
zonder
voedsel op een lege maag.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een
verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorieën.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch
venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron,
astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine,
terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek
4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van het antipsychoticum lurasidon en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) is gecontra-indiceerd
vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische
gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege
toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie,
waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw
therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide
en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.5).
worden tijdens het innemen van Telzir vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en
verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare
antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere
complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.
Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen
geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van
Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op
huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten
die geen sulfonamide-allergie hadden. Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij
patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze producten
kunnen allergische reacties veroorzaken bij sommige individuen. Deze reactie kan laattijdig optreden.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan
100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir
kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij patiënten
met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie
lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende Samenvatting van de
Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, is
sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale
combinatietherapie: zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de
behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie: het gelijktijdig gebruik van
Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en met
deze geneesmiddelen de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het
gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige
toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).
van rifabutine met ten minste 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk
zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico kan zijn op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde
hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva,
worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van
fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale
substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir
en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan
minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij
patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine,
tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv.
desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt
intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek
4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het
Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir met andere antineoplastische middelen die
gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijvoorbeeld dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en
everolimus) kan de concentraties van deze geneesmiddelen verhogen. Dit vergroot mogelijk het risico
op bijwerkingen die doorgaans met deze middelen gepaard gaan. Zie de relevante productinformatie
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV): wanneer direct werkende
antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of
die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met
fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen
vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Huiduitslag//huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het
verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom
van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch
ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt
worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met
systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI's).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de
gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling
was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is
opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid
van toename van de bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is
ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde
tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van
de behandeling openbaren.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger
CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir.
Ritonavir remt ook
CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9
en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair
in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze
metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir
en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de
farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen
doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie
beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden
toegediend.
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling ten aanzien
therapeutische gebied
van co-administratie
Geometrische gemiddelde
verandering (%)
(Mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE
GENEESMIDDELEN
Non-nucleoside reverse
transcriptaseremmers:
Efavirenz
Er is geen klinisch significante Er is geen dosisaanpassing
600 mg eenmaal daags
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Nevirapine
Er is geen klinisch significante Er is geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
interactie waargenomen
noodzakelijk.
Etravirine
Amprenavir AUC 69%
Het kan nodig zijn de
Amprenavir Cmin 77%
Telzir dosering te
Amprenavir C
verminderen (gebruik
max 62%
(Onderzoek uitgevoerd bij 8
makend van de suspensie
patiënten)
Etravirine AUC a
voor oraal gebruik).
Etravirine Cmina
Etravirine Cmaxa
a Vergelijking gebaseerd op
controle uit het verleden.
Nucleoside / Nucleotide reverse
transcriptase remmers:
Abacavir
Er wordt geen klinisch
Er is geen dosisaanpassing
Lamivudine
significante interactie verwacht. noodzakelijk.
Zidovudine
Studie uitgevoerd met
amprenavir
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Didanosine kauwtablet
Er wordt geen klinisch
Er is geen dosisscheiding
significante interactie verwacht. of dosisaanpassing
Geen
noodzakelijk (zie
geneesmiddeleninteractiestudies
Antacida).
Er is geen dosisaanpassing
capsule
significante interactie verwacht. noodzakelijk.
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Tenofovirdisoproxil
Er is geen klinisch significante Er is geen dosisaanpassing
245 mg eenmaal daags
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het
algemeen niet aangeraden.
Lopinavir/ritonavir
Lopinavir: Cmax 30%
Gelijktijdig gebruik wordt
400 mg/100 mg
Lopinavir: AUC 37%
niet aanbevolen.
tweemaal daags
Lopinavir: C
min 52%
Amprenavir: C
max 58%
Amprenavir: AUC 63%
Amprenavir: C
min 65%
Lopinavir: Cmax *
Lopinavir: AUC *
Lopinavir: Cmin *
* vergeleken met lopinavir /
ritonavir 400 mg/100 mg
tweemaal daags
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg tweemaal daags Amprenavir: Cmax 13%*
Amprenavir: AUC 26%*
Amprenavir: Cmin 42 %*
(Telzir 1.400 mg tweemaal
* vergeleken met
daags)
fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg tweemaal
daags
(gemengde CYP3A4-
inductie/remming, Pgp-
inductie)
Indinavir
Er kunnen geen
Saquinavir
dosisaanbevelingen
worden gegeven.
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Atazanavir
Atazanavir: Cmax 24%*
Geen dosisaanpassing
Atazanavir: AUC 22%*
noodzakelijk.
300 mg eenmaal daags
Atazanavir: Cmin*
*vergeleken met atazanavir/
ritonavir 300 mg/ 100 mg
eenmaal daags
Amprenavir: Cmax
Amprenavir: AUC
Amprenavir: Cmin
Raltegravir
Nuchter
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen.
400 mg tweemaal daags
Amprenavir:
Significante afnames van
Cmax 14% (-36%; +15%)
blootstelling en Cmin zijn
AUC 16% (-36%; +8%)
waargenomen voor zowel
C
amprenavir als raltegravir
min 19% (-42%; +13%)
(in het bijzonder na het
Raltegravir:
gebruik van voedsel). Dit
C
kan ertoe leiden dat
max 51% (-75%; -3%)
AUC 55% (-76%; -16%)
virologisch falen bij
C
patiënten optreedt.
min 36 % (-57%; -3%)
Na gebruik van voedsel
Amprenavir:
Cmax 25% (-41%; -4%)
AUC 25% (-42%; -3%)
Cmin 33% (-50%; -10%)
Raltegravir:
Cmax 56% (-70%; -34%)
AUC 54% (-66%; -37%)
Cmin 54 % (-74%; -18%)
Dolutegravir
Dolutegravir
Op basis van
waargenomen
50 mg eenmaal daags
Cmax 24%
blootstelling-respons
AUC 35%
relaties van klinische
C 49%
gegevens wordt
dosisaanpassing van
Amprenavir: C
fosamprenavir of
max
Amprenavir: AUC
dolutegravir niet
Amprenavir: C
aanbevolen.
min
Voorzichtigheid is
geboden en nauwkeurige
controle wordt aanbevolen
wanneer deze combinatie
aan patiënten wordt
gegeven die resistent zijn
tegen integraseremmers.
CCR5-receptorantagonisten
Maraviroc: AUC12 2,49
Gelijktijdig gebruik wordt
Maraviroc: Cmax 1,52
niet aanbevolen.
300 mg tweemaal daags
Maraviroc: C
Significante afnames van
12 4,74
amprenavir Cmin zijn
Amprenavir: AUC
waargenomen. Dit kan
12 0,65
Amprenavir: C
ertoe leiden dat virologisch
max 0,66
Amprenavir: C
falen bij patiënten
12 0,64
optreedt.
Ritonavir AUC12 0,66
Ritonavir Cmax 0,61
Ritonavir C12 0,86
Anti-hepatitis C-virusgeneesmiddelen
Simeprevir
Niet onderzocht.
Niet aanbevolen.
Daclatasvir
Resultaten uit studies met
andere hiv-proteaseremmers en
simeprevir of daclatasvir
suggereren dat gelijktijdige
toediening met
fosamprenavir/ritonavir
waarschijnlijk leidt tot
verhoogde
plasmablootstellingen aan
simeprevir of daclatasvir
vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie.
Paritaprevir
Niet onderzocht.
Gecontra-indiceerd (zie
(co-formulering met ritonavir Resultaten uit studies met
rubriek 4.3).
en ombitasvir en gelijktijdig
andere hiv-proteaseremmers en
toegediend met dasabuvir)
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir suggereren dat
gelijktijdige toediening van
fosamprenavir/ritonavir met
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir
+/- dasabuvir waarschijnlijk
leidt tot verhoogde
plasmablootstellingen aan
paritaprevir vanwege CYP3A4-
enzyminhibitie en een hogere
ritonavir dosering.
ANTIARITMICA
Amiodaron
Amiodaron: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
Bepridil
Bepridil: verwacht
rubriek 4.3). Mogelijkheid
Kinidine
Kinidine: verwacht
tot ernstige en/of
Flecaïnide
levensbedreigende reacties
Propafenon
(CYP3A4 remming door
zoals hartaritmieën.
FPV/RTV)
Flecaïnide: verwacht
Propafenon: verwacht
ERGOT DERIVATEN
Dihydro-ergotamine
Dihydro-ergotamine:
Gecontra-indiceerd (zie
Ergotamine
verwacht
rubriek 4.3). Mogelijkheid
Ergonovine
Ergonovine: verwacht
tot ernstige en/of
Methylergonovine
Ergotamine: verwacht
levensbedreigende reacties
Methylergonovine: verwacht zoals acute ergotoxiciteit
gekarakteriseerd door
(CYP3A4-remming door
perifere vasospasmen en
FVP/RTV)
ischemie van de
extremiteiten en andere
weefsels.
GASTROINTESTINALE
MOTILITEITSMIDDELEN
Cisapride
Cisapride: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
(CYP3A4-remming door
tot ernstige en/of
FVP/RTV)
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
ANTIHISTAMINES
(HISTAMINE-H1-
RECEPTOR-
ANTAGONISTEN)
Astemizol
Astemizol: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
Terfenadine
Terfenadine: verwacht
rubriek 4.3). Mogelijkheid
tot ernstige en/of
(CYP3A4-remming door
levensbedreigende reacties
FVP/RTV)
zoals hartaritmieën.
NEUROLEPTICA
Pimozide
Pimozide: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Mogelijkheid
(CYP3A4-remming door
tot ernstige en/of
FVP/RTV)
levensbedreigende reacties
zoals hartaritmieën.
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Vanwege CYP3A-remming
Gelijktijdige toediening
door Telzir nemen de
van Telzir en quetiapine is
quetiapine-concentraties naar
gecontra-indiceerd omdat
verwachting toe.
het de aan quetiapine
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde
plasmaspiegels van
quetiapine kunnen leiden
tot coma.
Lurasidon
Lurasidon: verwacht
Gelijktijdige toediening
(CYP3A4-remming)
van
fosamprenavir/ritonavir
met lurasidon is
gecontra-indiceerd
Geen FPV/RTV
vanwege de mogelijkheid
van ernstige en/of
levensbedreigende reacties
in verband met lurasidon
(zie rubriek 4.3)
INFECTIE
Antibacteriële middelen:
Claritromycine
Claritromycine: matige
Voorzichtig gebruiken.
verwacht
Studie uitgevoerd met
amprenavir.
(CYP3A4-remming)
Geen FPV/RTV
geneesmiddeleninteractiestudies
Erytromycine
Erytromycine: verwacht
Voorzichtig gebruiken.
Geen
(CYP3A4-remming door
geneesmiddeleninteractiestudies. FVP/RTV)
Anti-mycobacterieel:
Rifabutine
Rifabutine: Cmax 14%*
De toename van 25-O-
150 mg om de dag
Rifabutine: AUC (0-48) * desacetylrifabutine (actieve
metaboliet) kan mogelijk
25-O-desacetylrifabutine:
leiden tot een toename in de
C
aan rifabutine gerelateerde
max 6-voudig*
25-O-desacetylrifabutine:
bijwerkingen, in het
AUC(0-48) 11-voudig*
bijzonder uveïtis.
*vergeleken met rifabutine
300 mg eenmaal daags
Een 75% reductie van de
standaard rifabutinedosering
Amprenavir blootstelling
(dit is tot 150 mg om de dag)
onveranderd vergeleken met wordt aanbevolen. Een
eerdere data
verdere dosisreductie kan
noodzakelijk zijn (zie rubriek
(Gemengde CYP3A4-
4.4).
inductie/remming)
Rifampicine
Amprenavir: AUC 82%
Gecontra-indiceerd (zie
600 mg eenmaal daags
rubriek 4.3).
(Amprenavir zonder ritonavir)
Significante APV verwacht De afname in amprenavir
AUC kan resulteren in
Geen FPV/RTV
(CYP3A4-inductie door
virologische insufficiëntie en
geneesmiddeleninteractiestudies rifampicine)
het ontwikkelen van
resistentie. Tijdens pogingen
om deze verminderde
blootstelling op te vangen
dosering van andere
proteaseremmers met
ritonavir werd een hogere
frequentie van leverreacties
waargenomen.
Antischimmelmiddelen:
Ketoconazol
Ketoconazol: Cmax 25%
Hoge doseringen
200 mg eenmaal daags
Ketoconazol: AUC 2,69-
(> 200 mg/dag) ketoconazol
gedurende vier dagen
voud.
of itraconazol worden niet
aanbevolen.
Amprenavir: Cmax
Amprenavir: AUC
Amprenavir: C
min
Itraconazol
Itraconazol: verwacht
Geen
(CYP3A4-remming door
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
ANTACIDA, HISTAMINE
H2-RECEPTOR-
ANTAGONISTEN EN
PROTONPOMPREMMERS
Enkelvoudige doseringen van Amprenavir: Cmax 35%
Er is geen dosisaanpassing
30 ml antacidum suspensie
Amprenavir: AUC 18%
noodzakelijk met antacida,
(equivalent aan 3,6 gram
Amprenavir: C
protonpompremmers of
min (C12h)
aluminium hydroxide en
histamine H2 receptor-
1,8 gram
antagonisten.
magnesiumhydroxide
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
dosering)
Ranitidine
Amprenavir: C
300 mg enkelvoudige dosering
max 51%
Amprenavir: AUC 30%
Amprenavir: C
(Telzir 1.400 mg enkelvoudige
min (C12h)
dosering)
Esomeprazol
Amprenavir Cmax
20 mg eenmaal daags
Amprenavir AUC
Amprenavir Cmin (C12h)
(toename in maag- pH)
ANTICONVULSIVA
Fenytoïne
Fenytoïne: Cmax 20%
Er wordt aanbevolen de
Fenytoïne: AUC 22%
fenytoïne-
Fenytoïne: Cmin 29%
plasmaconcentraties te
controleren en de fenytoïne-
(matige inductie van
dosering desgewenst te
CYP3A4 door FPV/RTV)
verhogen.
Amprenavir: Cmax
Amprenavir: AUC 20%
Amprenavir: Cmin 19%
Fenobarbital
Amprenavir: verwacht
Voorzichtig gebruiken (zie
Carbamazepine
rubriek 4.4).
(geringe CYP3A4-inductie)
Geen
geneesmiddeleninteractiestudies
Lidocaïne
Lidocaïne: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt
(via systemische route)
niet aanbevolen. Het kan
(CYP3A4-remming door
ernstige bijwerkingen
Geen
FVP/RTV)
veroorzaken (zie rubriek 4.4).
geneesmiddeleninteractiestudies
Halofantrine
Halofantrine: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt
niet aanbevolen. Het kan
Geen
(CYP3A4-remming door
ernstige bijwerkingen
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
veroorzaken (zie rubriek 4.4).
PDE5- REMMERS
Sildenafil
PDE5-remmers: verwacht
Gelijktijdig gebruik wordt
Vardenafil
niet aanbevolen. Het kan
Tadalafil
(CYP3A4-remming door
resulteren in een toename in
FVP/RTV)
PDE5-remming die in
Geen
verband is gebracht met
geneesmiddeleninteractiestudies
bijwerkingen waaronder
hypotensie, veranderingen in
het gezichtsvermogen en
priapisme (verwezen wordt
naar de voorschrijfinformatie
van de PDE5-remmers). De
patiënten moeten
gewaarschuwd worden voor
deze mogelijke bijwerkingen
wanneer PDE5-remmers met
Telzir/ritonavir gebruikt
worden (zie rubriek 4.4).
Opgemerkt moet worden dat
gelijktijdige toediening van
Telzir met een lage dosering
ritonavir met sildenafil
gebruikt voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-
indiceerd is (zie rubriek 4.3).
GEÏNHALEERDE/NASALE
STEROÏDEN
Fluticasonpropionaat:
Gelijktijdig gebruik wordt
50 µg intranasaal viermaal daags
niet aanbevolen tenzij het
gedurende 7 dagen
Intrinsieke cortisolgehaltes:
mogelijke voordeel van de
86%.
behandeling opweegt tegen
(Ritonavir 100 mg capsules
het risico op systemische
tweemaal daags gedurende 7
De effecten van hoge
corticosteroïdeffecten (zie
dagen)
systemische blootstelling aan rubriek 4.4). Een
fluticason op de ritonavir
dosisreductie van de
plasmagehaltes zijn
glucocorticoïde met
onbekend.
nauwkeurige controle op
lokale en systemische
Er kunnen grotere effecten
effecten of een omzetting
worden verwacht als
naar een glucocorticoïde, dat
fluticasonpropionaat wordt
geen substraat is voor
geïnhaleerd.
CYP3A4 (bijvoorbeeld
beclomethason) dient te
(CYP3A4-remming door
worden overwogen. In geval
FVP/RTV)
de behandeling met
glucocorticoïden wordt
gestaakt, kan het nodig zijn
een progressieve
dosisreductie uit te voeren
over een langere periode (zie
rubriek 4.4).
ALFA 1-
ADRENORECEPTOR
ANTAGONIST
Alfuzosine
Mogelijkheid op toegenomen Gelijktijdige toediening van
alfuzosineconcentraties,
Telzir/ritonavir met
hetgeen kan leiden tot
alfuzosine is gecontra-
hypotensie. Het
indiceerd (zie rubriek 4.3)
interactiemechanisme is
CYP3A4-remming door
fosamprenavir/ritonavir.
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum
Amprenavir verwacht
Kruidenmiddelen die sint-
perforatum)
janskruid bevatten mogen
(CYP3A4-inductie door sint- niet worden gecombineerd
janskruid)
met Telzir (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt al sint-
janskruid gebruikt,
controleer dan amprenavir,
ritonavir en hiv RNA en stop
met het gebruik van het sint-
janskruid. De amprenavir- en
ritonavir-gehaltes kunnen
toenemen na het staken van
het gebruik van sint-
janskruid. Het inducerende
effect kan gedurende ten
minste 2 weken aanhouden
na het staken van de
janskruid.
HMG-COA REDUCTASE -
REMMERS
Lovastatine
Lovastatine: verwacht
Gecontra-indiceerd (zie
Simvastatine
rubriek 4.3).
Simvastatine: verwacht
Toegenomen concentraties
Geen
(CYP3A4-remming door
HMG-CoA reductase-
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
remmers kunnen myopathie
veroorzaken, inclusief
rabdomyolyse.
Pravastatine of fluvastatine
worden aanbevolen
aangezien hun metabolisme
niet afhankelijk is van CYP
3A4 en omdat er geen
interacties worden verwacht
met proteaseremmers.
Atorvastatine
Atorvastatine: Cmax 184%
Er dienen doseringen
10 mg eenmaal daags gedurende Atorvastatine: AUC 153% atorvastatine van niet hoger
4 dagen
Atorvastatine: C
dan 20 mg/dag te worden
min 73%
toegediend, waarbij
Amprenavir: C
nauwkeurig wordt
max
Amprenavir: AUC
gecontroleerd op
Amprenavir: C
atorvastatine-toxiciteit.
min
(CYP3A4-remming door
FVP/RTV)
IMMUNOSUPPRESSIVA
Cyclosporine
Cyclosporine: verwacht
Er wordt aanbevolen
Rapamycine
Rapamycine: verwacht
frequente therapeutische
Tacrolimus
Tacrolimus: verwacht
concentratiecontroles van de
gehaltes immunosuppressiva
Geen
(CYP3A4-remming door
uit te voeren totdat de
geneesmiddeleninteractiestudies FVP/RTV)
gehaltes zich hebben
gestabiliseerd (zie rubriek
4.4).
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Midazolam: verwacht (3-
Telzir/ritonavir mag niet
4-voudig voor parenteraal
gelijktijdig worden
toegediend midazolam)
toegediend met oraal
Geen
toegediende midazolam (zie
geneesmiddeleninteractiestudies
Gebaseerd op gegevens met rubriek 4.3), terwijl de
andere proteaseremmers
gelijktijdige toediening van
wordt verwacht dat de
Telzir/ritonavir en
plasmaconcentraties van
parenteraal toegediende
midazolam aanzienlijk
midazolam voorzichtig dient
hoger zullen zijn als
te gebeuren.
toegediend.
Indien Telzir/ritonavir
gelijktijdig wordt toegediend
(CYP3A4-remming door
met parenteraal toegediend
FVP/RTV)
midazolam, dient dit te
gebeuren op een intensive
care afdeling (ICU) of op
een vergelijkbare afdeling
waarbij men verzekerd is
van een nauwkeurige
klinische controle en
geschikte medische
maatregelen in geval van een
respiratoire depressie en/of
verlengde sedatie. Een
aanpassing in de dosering
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan
een enkelvoudige dosering
midazolam wordt
toegediend.
TRICYCLISCHE
ANTIDEPRESSIVA
Desipramine
Tricyclisch
Nauwkeurige controle van
Nortriptyline
antidepressivum:
de therapeutische reacties en
verwacht
bijwerkingen bij gebruik van
Geen
tricyclische antidepressiva
geneesmiddeleninteractiestudies
(milde CYP2D6-remming
wordt aanbevolen (zie
door RTV)
rubriek 4.4).
OPIOÏDEN
Methadon
(R-) methadon: Cmax
Er wordt niet verwacht dat
200 mg eenmaal daags
21%
de afname van (R-)
(R-) methadon: AUC 18% methadon (actieve
enantiomeer) klinisch
significant zal zijn.
(CYP-inductie door
Als voorzorgsmaatregelen
FPV/RTV)
dienen patiënen
gecontroleerd te worden op
het ontwenningssyndroom.
ORAAL TOEGEDIENDE
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Mogelijke of van het
Aangescherpte controle van
Andere oraal gebruikte
antithrombotische effect.
de International Normalised
anticoagulantia
Ratio wordt aanbevolen (zie
(inductie en/of inhibitie door
rubriek 4.4).
Geen
CYP2C9 door RTV)
geneesmiddeleninteractiestudies
Ethinylestradiol 0,035 mg/
Ethinylestradiol: Cmax 28%
Alternatieve niet-hormonale
norethisteron 0,5 mg eenmaal Ethinylestradiol: AUC 37% anticonceptiemethoden
daags
worden aanbevolen voor
Norethisteron: C
vruchtbare vrouwen (zie
max 38%
Norethisteron: AUC 34%
rubriek 4.4).
Norethisteron: Cmin 26
(CYP3A4 inductie door
FVP/RTV)
Amprenavir: Cmax *
Amprenavir: AUC *
Amprenavir: Cmin *
* vergeleken met eerdere
gegevens
Ritonavir: Cmax 63%*
Ritonavir: AUC 45%*
* vergeleken met eerdere
gegevens
Klinisch significante
levertransaminaseverhogingen
kwamen bij sommige
personen voor.
SELECTIEVE
SEROTONINE-
HEROPNAMEREMMERS
(SSRIS)
Paroxetine
Paroxetine: Cmax 51%
Dosistitratie van paroxetine
Paroxetine: AUC 55%
gebaseerd op een klinische
20 mg eenmaal daags
beoordeling van de respons
Amprenavir: C
op het antidepressivum
max *
Amprenavir: AUC *
wordt aanbevolen. Patiënten
Amprenavir: C
met een stabiele dosering
min *
* vergeleken met eerdere
paroxetine die beginnen met
gegevens
een behandeling met Telzir
en ritonavir moeten worden
Mechanisme onbekend.
gecontroleerd op de respons
van het antidepressivum.
ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
GEMETABOLISEERD DOOR CYP3A
Voorbeelden van
dasatinib: verwacht
Wanneer antineoplastische
antineoplastische middelen:
nilotinib: verwacht
middelen die
dasatinib
ibrutinib: verwacht
gemetaboliseerd worden
nilotinib
vinblastine: verwacht
door CYP3A gelijktijdig met
ibrutinib
everolimus: verwacht
fosamprenavir/ritonavir
vinblastine
(CYP3A4-remming)
worden toegediend, kunnen
everolimus
de plasmaconcentraties van
deze antineoplastische
Geen FPV/RTV
geneesmiddelen verhoogd
geneesmiddeleninteractiestudies
worden en zouden ze het
risico op bijwerkingen die
doorgaans gepaard gaan met
deze antineoplastische
middelen kunnen vergroten.
In geval van gelijktijdige
toediening met
antineoplastische middelen
die gemetaboliseerd worden
door CYP3A, zie de
relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen om daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek (zie rubriek 5.3)
als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Er is beperkte klinische ervaring (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) met het gebruik van
fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij de mens is overdracht van amprenavir via de placenta
aangetoond.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de
therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit
waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductie-toxiciteitsstudies is de
potentiële ontwikkelingstoxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de
mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Borstvoeding
U
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet
bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en
postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid bij de
mens. Bij ratten was er geen belangrijk effect van fosamprenavir op de vruchtbaarheid of het
reproductieve resultaat (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van
Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn
vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Er dient opgemerkt te worden, dat de Telzir suspensie voor oraal gebruik niet klinisch geëvalueerd is
bij volwassenen en dat het bijwerkingenprofiel, dat in deze rubriek gedetailleerd wordt weergegeven,
is gebaseerd op ervaringen met de Telzir filmomhulde tabletten bij volwassenen.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve
patiënten (APV30002, ESS100732) en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden
(tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van
864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.
De meest frequent (>5% van de behandelde patiënten) gemelde bijwerkingen bij de
fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree,
buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met
fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de
behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige
huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000,
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit
klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij
volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger)
waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe
te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid,
Vaak
paresthesie van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree
Zeer vaak
Zachte ontlasting,
Vaak
misselijkheid, braken, buikpijn
Huid- en
Syndroom van Stevens-Johnson Zelden
onderhuidaandoeningen
Angio-oedeem
Soms
Huiduitslag (zie tekst hieronder Vaak
bij 'Huiduitslag/huidreacties')
Vermoeidheid
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Verhoogd bloedcholesterol
Zeer vaak
Verhoogd bloedtriglyceride
Vaak
Verhoogd alanine-
Vaak
aminotransferase
Verhoogd aspartaat-
Vaak
aminotransferase
Verhoogd lipase
Vaak
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus,
kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan
verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens-
Johnson, komt zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt
worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt
met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die
mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij
1% van de volwassen proefpersonen waren onder meer:
verhoogde ALAT (vaak), ASAT (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).
Metabole parameters: het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij
proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
U
U
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties
voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
U
U
risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische/andere populaties
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de
geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24 gegevens uit APV29005 en week
168 gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de
leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse
transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij
iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan
48 weken.
waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten
eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal
daags fosamprenavir/ritonavir kregen.
In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54
personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een
achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een
eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met
betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten
U
U
die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden
door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als een overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd
worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard
ondersteunende behandeling worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale mid delen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC-
code: J05A E07
Werkingsmechanisme
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid
van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt
aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol
polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die
eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde
Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio's van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als
chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere
bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 µM
in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 µM in chronisch geïnfecteerde cellen (1 µM = 0,50 µg/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie
bij de mens is niet gedefinieerd.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema's met
en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch
falen van al deze doseringsschema's heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk
een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E,
I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen
van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met
andere ritonavir 'gebooste' PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake
van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten
hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen:
respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir
beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falenvolgens het protocol na 48 weken in
APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende
belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten
geïsoleerde virussen. De resistentiepatronen waren vergelijkbaar met de patronen die bij volwassenen
zijn waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
U
Amprenavir
U
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg
tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende
mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I,
L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I,
V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005
(fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties
waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I,
V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op
fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema's en beantwoordden 43 patiënten aan de in de
studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108
weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in
verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6
patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-
ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie
Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van
amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het
momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir//ritonavir definieert
resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de
volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is
geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als
verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie
van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van
additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te
raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Fenotypische resistentietesten
Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met
de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/
ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie testen,
hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de
resistentie-testresultaten te interpreteren.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open-
label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één
studie bij antiretroviraal-voorbehandelde patiënten (studie APV30003). In beide studies werd
fosamprenavir/ritonavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732 - KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten
bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een
tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste
combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in
vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in
combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en
lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden
< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de 'Time to loss of virological response
(TLOVR)' analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml
bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van
de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van het
verschil van [-4,84%; 7,05%].
De werkzaamheidsresultaten per subgroep zijn in onderstaande tabel vermeld.
Tabel 1 Werkzaamheidsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID LPV/RTV 400 mg/100 mg
(n=434)
BID (n=444)
ITT-E Populatie
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
TLOVR analyse
72,5%
71,4%
Baseline hiv-1 RNA
69,5% (n=197)
69,4% (n=209)
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
75,1% (n=237)
73,2% (n=235)
100.000 kopieën/ml
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Alle patiënten
66%
65%
Baseline hiv-1 RNA
67% (n=197)
64% (n=209)
< 100.000 kopieën/ml
Baseline hiv-1 RNA
65% (n=237)
66% (n=235)
100.000 kopieën/ml
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
ITT-E waargenomen
176 (n=323)
191 (n=336)
analyse
Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en
de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot
144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald
was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de
verlengingsfase.
De werkzaamheidsresultaten zijn in de volgende tabel vermeld.
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten in week 96 en week 144 in het ESS100732
verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)
FPV/RTV 700 mg/100 mg BID LPV/RTV 400 mg/100 mg BID
(n=105)
(n=91)
ITT (Ext) Populatie
Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml
TLOVR analyse
Week 96
93%
87%
Week 144
83%
70%
Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
Week 96
85%
75%
Week 144
73%
60%
ITT (Ext)
Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/µl)
Week 96
292 (n=100)
286 (n=84)
Week 144
300 (n=87)
335 (n=66)
Antiretroviraal-behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer
behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI's) toonde de
fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal
daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale
suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor
plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten
waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime
(gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal 12
achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens terug steeg
naar 1000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende
behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale
combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI's was
257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had 3
eerdere NRTI's) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had 3 eerdere
NRTI's). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor
patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg 2 eerdere PI's) en
130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg 2 eerdere PI's).
De gemiddelde AAUCMB's (log10 kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) na 48
weken (primaire eindpunt) en andere werkzaamheidsresultaten per subgroep worden in de
onderstaande tabellen beschreven:
Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E) populatie (ART-
voorbehandelde patiënten)
FPV/RTV BID
LPV/RTV BID
(N=107)
(N=103)
AAUCMB geobserveerde analyse
Gemiddeld (n)
Gemiddeld (n)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,76 (103)
1.000 10.000 kopieën/ml
-1,53 (41)
-1,43 (43)
> 10.000 100.000 kopieën/ml
-1,59 (45)
-1,81 (46)
> 100.000 kopieën/ml
-1,38 (19)
-2,61 (14)
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)
Alle patiënten
0,244 (-0,047, 0,536)
-0,104 (-0,550, 0,342)
> 10.000 100.000 kopieën/ml
0,216 (-0,213, 0,664)
> 100.000 kopieën/ml
1,232 (0,512, 1,952)
AAUCMB geobserveerde analyse
Gemiddeld (n)
Gemiddeld (n)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,76 (103)
CD4-tel ing < 50
-1,28 (7)
-2,45 (8)
50
-1,55 (98)
-1,70 (95)
< 200
-1,68 (32)
-2,07 (38)
200
-1,46 (73)
-1,58 (65)
GSS tov OBT1 0
-1,42 (8)
-1,91 (4)
1
-1,30 (35)
-1,59 (23)
2
-1,68 (62)
-1,80 (76)
Alle patiënten, RD=F analyse2
n (%)
n (%)
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
49 (46%)
52 (50%)
< 50 kopieën/ml
Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA
62 (58%)
63 (61%)
< 400 kopieën/ml
Patiënten met > 1 log10 verandering
62 (58%)
71 (69%)
vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA
Verandering vanaf baseline in CD4-
Mediaan (n)
Mediaan (n)
cellen (cellen/µ
l)
Alle patiënten
81 (79)
91 (85)
1 GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) t.o.v.
Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de
ANRS 2007 richtlijnen.
2 RD=F: 'Rebound or discontinuation equal failure analysis'. Deze analyse is gelijkwaardig aan
TLOVR. FPV/RTV BID fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID lopinavir /
ritonavir tweemaal daags.
baselineresistentie op FPV/RTV
Week 48 AAUCMB
(n)
Genotypische
Alle patiënten Gevoelig voor
Ongevoelig voor
sensitiviteitsscore in
FPV/RTV
FPV/RTV
de OBT
< 4 mutaties van de
4 mutaties van de score
score
0
-1,42 (8)
-1,83 (4)
-1,01 (4)
1
-1,30 (35)
-1,42 (29)
-0,69 (6)
2
-1,68 (62)
-1,76 (56)
-0,89 (6)
Alle patiënten
-1,53 (105)
-1,65 (89)
-0,85 (16)
Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat
ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met
verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk
voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI's zijn
geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie, APV29005, een open label,
48 weken durende studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid
van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-
naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud. De resultaten gedurende 48 weken behandelen zijn hieronder
weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van 6 tot 11 jaar (van wie de meerderheid werd
behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen
tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met
het volwassen tablettendoseringsschema).
Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E)
Populatie
Patiënten van 6 tot 11 jaar Patiënten van 12 tot 18
oud
jaar oud
n=30
n =40
Uitgangskenmerken
ART/PI status, n (%)
ART-naïef
2 (7)
14 (35)
ART-ervaren, PI-naïef
8 (27)
12 (30)
PI-ervaren
20 (67)
14 (35)
Mediane duur van eerdere ART-
NRTI
386
409
PI
253
209
Mediane plasma hiv-1 RNA log10
4,6 (n=29)
4,7
kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml, n (%)
9 (31)
13 (33)
Mediane CD4-cellen/µl
470
250
CD4-telling < 350 cellen/µl, n (%)
10 (33)
27 (68)
Werkzaamheidsresultaten
Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400
16 (53%)
25 (63%)
kopieën/ml, snapshot analyse
Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-
210 (n=21)
140 (n=35)
cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze
studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en
anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in
amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir
zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er
werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke
plasma-amprenavir AUC-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere
plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet. De bio-equivalentie kon
echter niet aangetoond worden wanneer de suspensie voor oraal gebruik met voedsel werd gegeven.
Daarom, moet Telzir suspensie voor oraal gebruik door volwassenen worden ingenomen
zonder
voedsel
en op een nuchtere maag (zie rubriek 4.2).
Absorptie
Na toedi
ening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir
ongeveer 2 uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen
minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische beschikbaarheid van
fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden
vergelijkbare amprenavir AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30%
lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28 % hoger met fosamprenavir.
Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer
het tweevoudige verhoogd en de plasma C,ss tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden
die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags,
werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale
plasmaconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) µg/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering
2,12 (1,77-2,54) µg/ml en de AUC0- was 39,6 (34,5-45,3) uur*µg/ml.
Toediening van fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik met een maaltijd met een hoog vetgehalte
(967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) verminderde de plasma amprenavir AUC(0-) met
28% en de Cmax met 46% en vertraagde de Tmax met 0,72 uur. Volwassen patiënten dienen
fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen
zonder voedsel en op de nuchtere maag.
Kinderen en adolescenten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen
met
voedsel. De doseringsaanbevelingen bij deze populatie houden daarom rekening met het
waargenomen voedingseffect (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch
significante veranderingen in de farmacokinetiek van de amprenavir in het plasma.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg
uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij
amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met
ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk
het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk
gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit
met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale
therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de
hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de
plasmaconcentraties.
Biotransformatie
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat
omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het darmepitheel. Amprenavir wordt
hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt
uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4 enzym. Het
amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot
toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het
CYP3A4-enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir. Daarom moeten geneesmiddelen die
inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn met voorzichtigheid gebruikt worden indien zij
gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder
dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir
bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis
amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen
acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg
fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere
volwassenenpopulatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, de
12-18 jaar oude patiënten hadden een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en
20% lagere Cmin waarden. Kinderen van 6 tot 11 jaar (n=9), die fosamprenavir /ritonavir 18 /3 mg/kg
tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden
vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal
daags kregen.
APV20002 is een 48 weken durende, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder
ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere
volwassen populatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontving, bleek
dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags
45/7 mg/kg fosamprenavir/ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige toename in
fosamprenavir- en ritonavirdosering op mg/kg basis, de plasma-amprenavir AUC(0-) ongeveer 48%
lager was, de Cmax 26% lager was, en de C 29% lager was bij de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir
met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten
ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de
therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir
in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom zou de invloed van een verminderde nierfunctie op de
eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal moeten zijn.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van
amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde-
dosisstudie bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde
leverfunctie, die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke
controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een
doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde
doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere
plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC
(0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden
amprenavir plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie
die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
dosis van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkbare plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa
35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-
waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op
extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir
tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde
leverfunctie.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde
dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van
eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
lagere totaal plasma-C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir
vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig
verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC
(0-24) en 38% C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de
standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering kregen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of
ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische
laboratoriumwaarden als bij voorgaande studies met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een normale
leverfunctie.
Zwangerschap
De farmacokinetiek van amprenavir (APV) werd onderzocht bij zwangere vrouwen die tweemaal
daags FPV/RTV 700/100 mg kregen gedurende het tweede trimester (n=6) of het derde trimester (n=9)
en postpartum. De blootstelling aan APV was 25-35% lager tijdens de zwangerschap. De
geometrische gemiddelde waarden (95% BI) en de Ctau-waarden voor APV waren 1,31 (0,97, 1,77),
1,34 (0,95, 1,89), en 2,03 (1,46, 2,83) microgram/ml voor respectievelijk het tweede trimester, het
derde trimester en postpartum en waren binnen de bandbreedte van waarden die gezien werden bij
patiënten die niet zwanger waren en dezelfde FPV/RTV bevattende regimes kregen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in
het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met
ritonavir in de aanbevolen dosis.
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs
van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en
hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serumleverenzym
activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet
wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens
wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductie-toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet
beïnvloed. Bij vrouwelijke dieren was er bij de hoge dosis sprake van een afname van het gewicht van
de uterus (0 tot 16%) van de zwangere rat, waarschijnlijk als gevolg van een vermindering van het
aantal ovariële corpora lutea en innestelingen. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van
belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij
konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke
niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir
vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een
verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het
aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na
hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo
testen. Tijdens langetermijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten was bij
muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair
carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens
voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten
was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel
adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van
700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire
bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar
zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor schildklier-neoplasmata.
Het schildklier tumorvormend potentieel wordt als soortspecifiek beschouwd. De klinische relevantie
van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële
cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij
de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke
ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de
endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het
achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde
adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het
klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch
relevant zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose
Sucralose
Propyleenglycol
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Polysorbaat 80
Calciumchloridedihydraat
Kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof
Natuurlijke pepermuntsmaakstof
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen polypropyleen sluiting met 225 milliliter
suspensie voor oraal gebruik. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor de
doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder (met
een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004
Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
H
H
.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spanje
Suspensie voor oraal gebruik
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24, Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
OMDOOS VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 700 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
FLESETIKET VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met
ongeveer 600 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Wordt alleen gebruikt op de omdoos
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles met 225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Vóór gebruik de fles goed schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 50 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
FLESETIKET VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir
(overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Vóór gebruik de fles goed schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Wordt alleen gebruikt op de omdoos
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten
fosamprenavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen. Telzir wordt ingenomen met lage
doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt
verhoogd. Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden
genoemd. Protease is een door hiv geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te
vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed. Doordat Telzir de werking van
protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van hiv en de besmetting van meer CD4-cellen met
hiv.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen (`combinatietherapie') voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en
kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met hiv.
Hiv kan resistent worden tegen anti-hiv-geneesmiddelen. Om dit te voorkomen en om te zorgen dat
uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is
voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de hiv-infectie doorgeeft aan anderen. Hiv-infectie wordt verspreid door
seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed
(bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale
geneesmiddelen. Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan
uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent
al ergisch voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de andere stoffen
in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U gebruikt één van de hieronder vermelde geneesmiddelen:
· alfuzosine (gebruikt om
problemen met de prostaat te behandelen)
· astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om
al ergiesymptomen te behandelen deze
geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn)
· pimozide (gebruikt om
schizofrenie te behandelen)
· quetiapine (gebruikt om
schizofrenie,
bipolaire stoornis en
ernstige depressieve stoornis te
behandelen)
· lurasidon (gebruikt om
schizofrenie en bipolaire stoornis te behandelen)
· cisapride (gebruikt om bepaalde
maagproblemen te verlichten)
· ergotderivaten (gebruikt om
hoofdpijn te behandelen)
· rifampicine (gebruikt om
tuberculose te behandelen)
· amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon
(hartmedicatie)
· bepridil (gebruikt om
verhoogde bloeddruk te behandelen)
· oraal midazolam of oraal triazolam (gebruikt om
angstige gevoelens te behandelen)
· producten die sint-janskruid (hypericum perforatum) bevatten
· lovastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
· sildenafil, wanneer dit gebruikt wordt om
pulmonale arteriële hypertensie te behandelen.
Pulmonale arteriële hypertensie is een aandoening die te maken heeft met de bloedvaten die
naar uw longen lopen
· paritaprevir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie te behandelen)
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
·
wanneer bekend is dat u allergisch (overgevoelig)
bent voor geneesmiddelen die
sulfonamiden bevatten. Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir
·
wanneer u een leverziekte heeft. Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen,
afhankelijk van de mate van leverschade. U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat
u Telzir inneemt. Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of
helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir. Mensen met chronische hepatitis B of C die
een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige
leverproblemen
·
wanneer u hemofilie heeft. Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u
proteaseremmers inneemt (zoals Telzir). De oorzaak hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen
·
wanneer u diabetes heeft. Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen
waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en
verslechtering van diabetes. Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door
het innemen van deze geneesmiddelen
·
wanneer u nog andere geneesmiddelen gebruikt, lees dan de tekst onder het kopje 'Gebruikt u
nog andere geneesmiddelen?'
worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Uw arts zal uw bloedsuiker controleren, zowel voor als tijdens de behandeling met Telzir.
Pas op voor belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van hiv-infectie, kunnen andere
aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld:
· het opvlammen van oude infecties
· verandering in uw lichaamsvorm
· botproblemen
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden
gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom alstublieft de informatie over 'Andere
bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen:
bespreek dit dan met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen
U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten. De huiduitslag kan behandeld worden met
antihistaminica. In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (Syndroom van Stevens-
Johnson). Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u
Telzir nooit meer gebruiken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Telzir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen
die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt
zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken. Dit is
erg belangrijk, omdat Telzir en/of ritonavir
de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken. Dit kan in sommige gevallen
ernstige medische problemen veroorzaken.
Er is een aantal geneesmiddelen dat u niet samen met Telzir mag gebruiken. Controleert u
daarom de lijst met geneesmiddelen aan het begin van rubriek 2 onder het kopje 'Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?'
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt
afgeraden:
·
ketoconazol en itraconazol (gebruikt om
schimmelinfecties te behandelen) in doseringen hoger
dan 200 mg per dag
·
rifabutine (een
antibioticum) in doseringen hoger dan 150 mg om de dag
·
lidocaïne toegediend per injectie
·
halofantrine
(gebruikt om
malaria te behandelen)
·
sildenafil, vardenafil of tadalafil (gebruikt om
erectiestoornissen te behandelen)
·
hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
·
fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om
astma te behandelen, tenzij
dit noodzakelijk wordt geacht. In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk
·
lopinavir/ritonavir
combinatietherapie (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
raltegravir (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
simeprevir, daclatasvir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie te behandelen)
·
maraviroc (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
Telzir/ritonavir gebruikt:
·
atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
·
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
(gebruikt om
epilepsie te behandelen)
·
cyclosporine, rapamycine, tacrolimus
(gebruikt om het
immuunsysteem te onderdrukken)
·
dolutegravir (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
desipramine, nortriptyline, paroxetine
en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om
depressie te
behandelen)
·
warfarine en andere
geneesmiddelen die de
bloedstol ing verminderen
·
midazolam intraveneus toegediend (gebruikt om
angstige gevoelens te behandelen)
·
claritromycine, erytromycine (een
antibioticum)
·
methadon (een
vervangend middel voor heroïne)
·
dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en everolimus (gebruikt om
verschillende vormen
van kanker te behandelen)
Het kan nodig zijn uw Telzir dosering te veranderen als u het volgende geneesmiddel gebruikt:
·
etravirine (gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen)
Hormonale anticonceptie
Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en
kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil.
Gebruik een niet-hormonale betrouwbare vorm van anticonceptie, zoals een condoom.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Telzir/ritonavir met andere hormonale
therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Het is niet bekend of de stoffen in Telzir ook in de moedermelk terecht
kunnen komen. Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan
uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent.
U mag geen voertuig besturen of machines bedienen, tenzij u zich goed voelt.
Blijf regelmatig in contact met uw arts
Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de hiv-infectie niet. U dient Telzir elke dag te
blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt. U kunt nog altijd infecties of andere
ziektes oplopen die samenhangen met de hiv-infectie.
Blijf in contact met uw arts, en
stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies van uw arts.
Telzir bevat natrium.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
voorgeschreven door uw arts.
Neem niet meer in dan de voorgeschreven dosering. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met water of een andere drank. Telzir tabletten kunnen met of zonder
voedsel worden ingenomen. Telzir is ook beschikbaar als een vloeistof (suspensie voor oraal gebruik)
voor mensen die geen tabletten kunnen slikken (lees de bijsluiter van Telzir suspensie voor oraal
gebruik voor informatie over het gebruik met of zonder voedsel van de suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij volwassenen
De aanbevolen dosering is
één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal
daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg
De aanbevolen dosering is hetzelfde als de aanbevolen dosering bij volwassenen op voorwaarde dat de
kinderen de tabletten heel kunnen doorslikken. De dosering is dan dus
één tablet Telzir 700 mg
tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg
Gebruik Telzir suspensie voor oraal gebruik.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte
Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering
één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met
100 mg ritonavir slechts
eenmaal per dag. Indien u een matige of ernstige leverziekte heeft, moet de
dosering Telzir verlaagd worden. Deze doseringsaanpassing kan niet worden toegepast met Telzir
tabletten. U moet dan Telzir suspensie gebruiken.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker voor advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem
daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies
Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft. Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij
uw arts u dat adviseert.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Als een hiv-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of
de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u
tegelijkertijd gebruikt of door de hiv-ziekte zelf. Daarom is het zeer belangrijk dat
u uw arts
informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
·
diarree
·
verhoging van cholesterol (een type bloedvet) in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
mensen
·
verhoging van triglyceride (een type bloedvet) in het bloed
·
misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting
·
huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet
stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel
·
hoofdpijn, duizeligheid
·
vermoeidheid
·
verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases, verhoging in
enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd lipases
·
tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 mensen
·
zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen
·
een ernstige of levensbedreigende huidreactie (syndroom van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden
Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale
therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze
spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse). Indien u problemen met uw spieren ondervindt:
vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden
Bij patiënten met
hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger
bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt:
neem onmiddel ijk contact op met uw arts.
Als u last van bijwerkingen krijgt:
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv
Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden
tot tekenen en symptomen van een ontsteking. Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt
doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties
begint te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van
Telzir:
vertel het uw arts
onmiddellijk. Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie zonder
het advies van uw arts.
U kunt problemen ondervinden met uw botten
Sommige personen die een combinatietherapie tegen hiv gebruiken ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose heet. Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde
bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen:
·
als u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt
·
als u ook geneesmiddelen gebruikt tegen ontstekingen, genaamd corticosteroïden
·
als u alcohol drinkt
·
als uw immuunsysteem verzwakt is
·
als u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijn en pijntjes (vooral in de heupen, knieën of schouders)
·
moeite met bewegen
Indien u een van deze signalen herkent:
vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles.
Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fosamprenavir. Elke tablet bevat 700 mg fosamprenavir als
calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir).
De andere stoffen in dit middel zijn:
microkristallijn cellulose, croscarmellosenatrium, povidon
K30, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij silicium, hypromellose, titaandioxide (E171),
glyceroltriacetaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Telzir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Telzir wordt geleverd in plastic flessen met 60 filmomhulde tabletten. De tabletten zijn capsulevormig,
biconvex, roze gekleurd en aan één kant gemerkt met de code 'GXLL7'.
Telzir is ook verkrijgbaar als suspensie voor oraal gebruik voor patiënten die geen tabletten kunnen
doorslikken.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
Glaxo Wellcome S.A.
ViiV Healthcare BV
Avenida de Extremadura 3
Van Asch van Wijckstraat 55H
09400 Aranda de Duero Burgos 3811 LP Amersfoort
Spanje
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
LDA.
Infomed@viivhealthcare.com
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
fosamprenavir
Lees goed de hele bijsluiter door voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen. Telzir wordt ingenomen met lage
doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt
verhoogd. Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden
genoemd. Protease is een door hiv geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te
vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed. Doordat Telzir de werking van
protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van hiv en de besmetting van meer CD4-cellen met
hiv.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen (`combinatietherapie') voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en
kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met hiv.
Hiv kan resistent worden tegen anti-hiv-geneesmiddelen. Om dit te voorkomen en om te zorgen dat
uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is
voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de hiv-infectie doorgeeft aan anderen. Hiv-infectie wordt verspreid door
seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed
(bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale
geneesmiddelen. Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan
uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent al ergisch voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor een van de andere stoffen
in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U gebruikt één van de hieronder vermelde geneesmiddelen:
· alfuzosine (gebruikt om
problemen met de prostaat te behandelen)
· astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om
al ergiesymptomen te behandelen deze
geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn)
· pimozide (gebruikt om
schizofrenie te behandelen)
· quetiapine (gebruikt om
schizofrenie,
bipolaire stoornis en
ernstige depressieve stoornis te
behandelen)
· lurasidon (gebruikt om
schizofrenie en bipolaire stoornis te behandelen)
· cisapride (gebruikt om bepaalde
maagproblemen te verlichten)
· ergotderivaten (gebruikt om
hoofdpijn te behandelen)
· rifampicine (gebruikt om
tuberculose te behandelen)
· amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon
(hartmedicatie)
· bepridil (gebruikt om
verhoogde bloeddruk te behandelen)
· oraal midazolam of oraal triazolam (gebruikt om
angstige gevoelens te behandelen)
· producten die sint-janskruid (hypericum perforatum) bevatten
· lovastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
· sildenafil, wanneer dit gebruikt wordt om
pulmonale arteriële hypertensie te behandelen.
Pulmonale arteriële hypertensie is een aandoening die te maken heeft met de bloedvaten die
naar uw longen lopen
· paritaprevir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie te behandelen)
Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
·
wanneer bekend is dat u allergisch (overgevoelig)
bent voor geneesmiddelen die
sulfonamiden bevatten. Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir
·
wanneer u een leverziekte heeft. Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen,
afhankelijk van de mate van leverschade. U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat
u Telzir inneemt. Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of
helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir. Mensen met chronische hepatitis B of C die
een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige
leverproblemen
·
wanneer u hemofilie heeft. Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u
proteaseremmers inneemt (zoals Telzir). De oorzaak hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen
·
wanneer u diabetes heeft. Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen
waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en
verslechtering van diabetes. Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door
het innemen van deze geneesmiddelen
·
wanneer u nog andere geneesmiddelen gebruikt,
lees dan de tekst onder het kopje 'Gebruikt u
nog andere geneesmiddelen?'
worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Uw arts zal uw bloedsuiker controleren, zowel voor als tijdens de behandeling met Telzir.
Pas op voor belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van hiv-infectie, kunnen andere
aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld:
· het opvlammen van oude infecties
· verandering in uw lichaamsvorm
· botproblemen
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden
gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom alstublieft de informatie over 'Andere
bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen:
bespreek dit dan met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen
U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten. De huiduitslag kan behandeld worden met
antihistaminica. In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (syndroom van Stevens-
Johnson). Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u
Telzir nooit meer gebruiken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Telzir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen
die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt
zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken. Dit is
erg belangrijk, omdat Telzir en/of ritonavir
de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken. Dit kan in sommige gevallen
ernstige medische problemen veroorzaken.
Er is een aantal geneesmiddelen dat u niet samen met Telzir mag gebruiken. Controleert u
daarom de lijst met geneesmiddelen aan het begin van rubriek 2 onder het kopje 'Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?'.
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt
afgeraden:
·
ketoconazol en itraconazol (gebruikt om
schimmelinfecties te behandelen) in doseringen hoger
dan 200 mg per dag
·
rifabutine (een
antibioticum) in doseringen hoger dan 150 mg om de dag
·
lidocaïne toegediend per injectie
·
halofantrine
(gebruikt om
malaria te behandelen)
·
sildenafil, vardenafil of tadalafil (gebruikt om
erectiestoornissen te behandelen)
·
hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
·
fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om
astma te behandelen, tenzij
dit noodzakelijk wordt geacht. In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk
·
lopinavir/ritonavir
combinatietherapie (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
raltegravir (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
simeprevir, daclatasvir (gebruikt om
hepatitis C-virusinfectie te behandelen)
·
maraviroc (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
U moet regelmatig worden gecontroleerd wanneer u een van de volgende geneesmiddelen met
Telzir/ritonavir gebruikt:
atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om
cholesterol te verlagen)
·
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
(gebruikt om
epilepsie te behandelen)
·
cyclosporine, rapamycine, tacrolimus
(gebruikt om het
immuunsysteem te onderdrukken)
·
dolutegravir (gebruikt om
hiv-infectie te behandelen)
·
desipramine, nortriptyline, paroxetine
en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om
depressie te
behandelen)
·
warfarine en andere
geneesmiddelen die de
bloedstol ing verminderen
·
midazolam intraveneus toegediend (gebruikt om
angstige gevoelens te behandelen)
·
claritromycine, erytromycine (een
antibioticum)
·
methadon (een
vervangend middel voor heroïne)
·
dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine en everolimus (gebruikt om
verschillende vormen
van kanker te behandelen)
Het kan nodig zijn uw Telzir dosering te veranderen als u het volgende geneesmiddel gebruikt:
·
etravirine (gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen)
Hormonale anticonceptie
Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en
kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil.
Gebruik een niet-hormonale betrouwbare vorm van anticonceptie, zoals een condoom.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fosamprenavir/ritonavir met andere
hormonale therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Volwassenen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
zonder voedsel en op een lege
maag.
Kinderen en adolescenten moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
met voedsel.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat
u dit geneesmiddel gebruikt
.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Het is niet bekend of de stoffen in Telzir ook in de moedermelk terecht
kunnen komen. Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan
uw arts
of dit mag.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Telzir suspensie voor oraal gebruik
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat
propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze
bestanddelen kunnen (mogelijk verlaat) allergische reacties veroorzaken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent.
U mag geen voertuig besturen of machines bedienen, tenzij u zich goed voelt.
Blijf regelmatig in contact met uw arts
Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de hiv-infectie niet. U dient Telzir elke dag te
blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt. U kunt nog altijd infecties of andere
ziektes oplopen die samenhangen met de hiv-infectie.
Blijf in contact met uw arts, en
stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies van uw arts.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is erg
belangrijk dat u de
vol edige dagelijkse dosering Telzir en ritonavir inneemt zoals is voorgeschreven
door uw arts.
Neem niet meer in dan de voorgeschreven dosering. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden. Schud de fles voor elk volgend
gebruik 5 seconden.
Een 10 ml doseerspuit met maatverdeling wordt in de verpakking meegeleverd om uw dosering
nauwkeurig af te meten.
Dosering bij volwassenen
Volwassenen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
zonder voedsel en op een lege
maag.
De aanbevolen dosering is
14 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik (oftewel 700 mg
fosamprenavir)
tweemaal daags met 100 mg ritonavir (als capsule of als drank) tweemaal daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen
Kinderen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen
met
voedsel. Uw arts zal de juiste
dosering fosamprenavir (en het overeenkomstige aantal ml Telzir suspensie voor oraal gebruik)
berekenen op basis van het
lichaamsgewicht.
De aanbevolen dosis bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen is
0,36 ml Telzir
suspensie
per kg lichaamsgewicht (oftewel 18 mg fosamprenavir/kg lichaamsgewicht)
tweemaal
daags met 3 mg ritonavir/kg lichaamsgewicht (als ritonavir drank) tweemaal daags.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Kinderen die 33 kg of meer wegen en die de capsules heel kunnen doorslikken kunnen de aanbevolen
dosering bij volwassenen van ritonavir capsules (100 mg ritonavir tweemaal daags) gebruiken.
Als een alternatief voor het gebruik van Telzir suspensie voor oraal gebruik:
Kinderen die 39 kg of meer wegen en de tabletten heel kunnen doorslikken kunnen in plaats van Telzir
suspensie het doseringsschema van de volwassenen volgen van
een tablet Telzir 700 mg tweemaal
daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Kinderen jonger dan 6 jaar
Voor kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir niet aangeraden.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte
Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering
14 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik
(700 mg fosamprenavir)
tweemaal daags met 100 mg ritonavir
slechts eenmaal daags. Indien u een
matige leverziekte heeft, is de aanbevolen dosering
9 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik (450
mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir
slechts eenmaal daags. Indien u een
ernstige leverziekte heeft, is de dosering 6 ml Telzir suspensie (300 mg fosamprenavir) tweemaal
daags met 100 mg ritonavir
slechts eenmaal daags.
Stap voor stap instructies
Meng Telzir niet met enig ander geneesmiddel in de fles of de spuit
1.
Verwijder het plasticfolie van de doseerspuit/inlegdop.
2.
Schud de fles goed voor gebruik.
3.
Verwijder de dop en bewaar de dop goed (zie 13).
Verwijder de inlegdop van de doseerspuit.
5.
Druk de plastic adapter in de flessenhals, terwijl u de fles stevig vasthoudt.
6.
Druk de spuit stevig in de adapter.
7.
Houd de fles ondersteboven.
8.
Trek de zuiger uit totdat het eerste deel van uw totale dosering is opgezogen.
9.
Keer de fles weer om met de juiste kant boven en haal de spuit van de adapter.
10.
Dien de dosering in de mond toe door de punt van de spuit tegen de binnenkant van de wang
te plaatsen.
Druk de spuit langzaam leeg, neem de tijd om te slikken. Hard spuiten tegen de
achterkant van de keel kan verslikking veroorzaken.
11.
Herhaal stappen
6 tot en met
10 op dezelfde manier
totdat u de gehele dosering heeft
genomen.
12.
De spuit mag na gebruik niet op de fles gelaten worden. Haal de spuit en de adapter van de
fles en was ze grondig in schoon water. Laat ze volledig opdrogen voordat u ze weer gebruikt.
13.
Sluit de fles weer goed met de dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis:
neem onmiddel ijk contact op met uw arts of apotheker voor advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem
daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies
Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft. Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij
uw arts u dat adviseert.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Als een hiv-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of
de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u
tegelijkertijd gebruikt of door de hiv-ziekte zelf. Daarom is het zeer belangrijk dat
u uw arts
informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
mensen
·
diarree
·
verhoging van cholesterol (een type bloedvet) in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
mensen
·
verhoging van triglyceride (een type bloedvet) in het bloed
·
misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting
·
huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet
stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel
hoofdpijn, duizeligheid
·
vermoeidheid
·
verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases, verhoging in
enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd lipases
·
tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 mensen
·
zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen
·
een ernstige of levensbedreigende huidreactie (syndroom van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden
Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale
therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze
spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse). Indien u problemen met uw spieren ondervindt:
vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden
Bij patiënten met hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger
bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt:
neem onmiddel ijk contact op met uw arts.
Als u last van bijwerkingen krijgt:
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen hiv
Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden
tot tekenen en symptomen van een ontsteking. Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt
doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties
begint te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van
Telzir:
vertel het uw arts
onmiddellijk. Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie zonder
het advies van uw arts.
Sommige personen die combinatietherapie tegen hiv gebruiken ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose heet. Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde
bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen:
·
als u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt
·
als u ook geneesmiddelen gebruikt tegen ontstekingen, genaamd corticosteroïden
·
als u alcohol drinkt
·
als uw immuunsysteem verzwakt is
·
als u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijn en pijntjes (vooral in de heupen, knieën of schouders)
·
moeite met bewegen
Indien u een van deze signalen herkent:
vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Niet in de vriezer bewaren. Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles.
U moet de fles 28 dagen na eerste opening van de fles weggooien.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fosamprenavir. Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat
50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg
amprenavir).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, sucralose, polysorbaat 80,
calciumchloridedihydraat, kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof, natuurlijke
pepermuntsmaakstof, gezuiverd water, propyleenglycol, methylparahydroxybenzoaat (E218),
propylparahydroxybenzoaat (E216).
Hoe ziet Telzir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
verpakking bevat ook een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter. De suspensie is wit tot
gebroken wit.
Telzir is ook verkrijgbaar als 700 mg filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
ViiV Healthcare Trading Services UK ViiV Healthcare BV
Limited
Van Asch van Wijckstraat 55H
12 Riverwalk,
3811 LP Amersfoort
Citywest Business Campus
Nederland
Dublin 24,
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
LDA.
Infomed@viivhealthcare.com
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
