Temodal 250 mg sachet
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
Temodal 20 mg harde capsules
Temodal 100 mg harde capsules
Temodal 140 mg harde capsules
Temodal 180 mg harde capsules
Temodal 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
5 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 132,8 mg lactose-anhydraat.
20 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 182,2 mg lactose-anhydraat.
100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 175,7 mg lactose-anhydraat.
140 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 246 mg lactose-anhydraat.
180 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 316,3 mg lactose-anhydraat.
250 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 154,3 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
2
3.
FARMACEUTISCHE VORM
5 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de
inscriptie
‘
5 mg
’
, het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
20 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig geel kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de
inscriptie
‘
20 mg
’
, het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
100 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig roze kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de
inscriptie
‘
100 mg
’
, het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
140 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauw kapje, en zijn bedrukt met
zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de inscriptie
‘
140 mg
’
, het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
180 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig oranje kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de
inscriptie
‘
180 mg
’
, het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
250 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp en kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie
‘
Temodal
’
. De romp is bedrukt met de inscriptie
‘
250 mg
’
, het
Schering-Plough-logo en 2 strepen.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temodal is geïndiceerd voor gebruik bij:
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temodal mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische
behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
3
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase),
gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet
aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden
op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van
42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥
1,5 x 10
9
/l
trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische to
xiciteit ≤
Graad 1 (behalve voor
alopecia, misselijkheid en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens
radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
a:
absolute neutrofielentelling
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische toxiciteit
Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m
2
eenmaal daags
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de
dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad
≤
2 is
(behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC)
≥
1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij
Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de
dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
4
Dosisniveau
Dosis TMZ
(mg/m /dag)
2
Opmerkingen
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
Dosis tijdens Cyclus 1
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
–
1
0
1
100
150
200
Tabel 3. TMZ dosisreductie of
–
stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
a:
b:
TMZ moet worden stopgezet als:
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na
dosisreductie.
Verminder TMZ met
1 dosisniveau
< 1,0 x 10
9
/l
< 50 x 10 /l
9
a
Zet TMZ stop
Zie voetnoot b
Zie voetnoot b
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met
chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags en wordt in de
tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen
hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs
klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ
is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer
TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar)
lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
5
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jiroveci-pneumonie)
en reactivering van infecties
(zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen
schema, vertoonden een bijzonder risico om
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend
krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie
hersteld is tot graad
≤
1.
PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter
nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in
combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke
afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat
de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder
patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze
gecontroleerd en begeleid worden.
6
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s
beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten
artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC
1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste
dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
> 100 x 10
9
/l. Als de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling
< 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis
bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
7
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden minstens 3 maanden nadat de
laatste dosis is ontvangen geen kind te verwekken en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-
intolerantie, algehele lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel
daarom niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘
natriumvrij
’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet Temodal
toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat
de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine,
ondansetron, H
2
-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch
significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage
proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie vergroten.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
8
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de
zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het
potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden
gestaakt tijdens behandeling met TMZ.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie
gebruiken om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is
beëindigd.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden aangeraden geen kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen nausea, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De
meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressie
f glioom waren nausea (43 %) en braken (36 %) meestal
graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk
onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van
ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
9
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie
:
<
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥
1/100,
1/10); Soms (≥
1/1000, < 1/100)
; Zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); Zeer zelden (< 1/10.000); Niet
bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Soms:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale candidiasis
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie, reactivering
van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes simplex,
reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie, anemie
Langdurige pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Soms:
Allergische reactie
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Cushingo
ї
d
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie
Hyperglykemie
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie,
apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, geheugen verminderd,
neurologische aandoening, neuropathie
d
, paresthesie,
somnolentie, spraakstoornis, smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop, hyperesthesie,
sensibele stoornis, afwijkende coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, visusstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
10
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Soms:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Soms:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Respiratoir falen
†
, interstiti
ёle
pneumonitis/pneumonitis,
longfibrose, neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Diarree, constipatie, nausea, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis, cholestase,
hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema multiforme,
erythroderma, huidexfoliatie, fotosensibiliteitsreactie,
urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen
transpiratie, afwijkende pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Soms:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis,
borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, pijn,
oedeem, perifeer oedeem
i
11
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Soms:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
a
b
c
d
Bestralingsletsel
k
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
Waaronder cushingo
ї
d, syndroom van Cushing
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
Waaronder gezichtsvermogen afgenomen, oogaandoening
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
Waaronder oorpijn, oorongemak
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
perifere motorische neuropathie
e
f
g
h
i
j
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
†
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de
meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen
en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen,
werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 %
van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden
waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar
(meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28) en herstel trad snel in,
meestal binnen 1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie
waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de
aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatieanalyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs.
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs.
3 %, bij vrouwen
vs.
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een
12
databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van
de vrouwelijke patiënten
vs.
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 %
van de vrouwelijke patiënten
vs.
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In
een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs.
0 % van de mannelijke patiënten en
Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs.
0 % van de mannelijke patiënten in
de eerste behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000 en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch
geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke
dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg
(totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de
gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen en dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen
(tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,
die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis
is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen
ATC-code: L01A X03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de
actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de
cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O
6
-positie van guanine
met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N
7
-positie. Er wordt aangenomen dat de
cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
13
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150-200 mg/m
2
) op
Dag 1-5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) profylaxe was
vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs.
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren
in beide armen. Er blijken
echter geen onaanvaardbare risico’s
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status
KPS
aanwezig te zijn bij deze
70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie) en het andere
14
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs.
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs.
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving
bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na
6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %) dan bij de
procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met
chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS
≥
80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance
status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
- en N
7
-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %.
In vivo
was de t
½
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
15
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening
van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen na de
inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het
reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
½
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in
de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale patiëntengroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten
met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, kerato-
acanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten
gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij
onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
16
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
5 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
geel ijzeroxide (E172)
indigokarmijn (E132).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
20 mg harde capsules:
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
geel ijzeroxide (E172).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
17
100 harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
140 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
indigokarmijn (E132).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
180 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
18
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
250 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat.
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30 °C.
19
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen
is, en die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en
polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temodal in aanraking komt met
de huid of slijmvliezen, dient deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden,
bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 mg harde capsules
EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025
20 mg harde capsules
EU/1/98/096/003
EU/1/98/096/004
EU/1/98/096/013
EU/1/98/096/014
100 mg harde capsules
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
EU/1/98/096/015
20
EU/1/98/096/016
140 mg harde capsules
EU/1/98/096/009
EU/1/98/096/010
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018
180 mg harde capsules
EU/1/98/096/011
EU/1/98/096/012
EU/1/98/096/019
EU/1/98/096/020
250 mg harde capsules
EU/1/98/096/007
EU/1/98/096/008
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 1999.
Datum van laatste verlenging: 26 januari 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
21
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon bevat 55,2 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temodal is geïndiceerd voor gebruik bij:
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temodal mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische
behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase),
gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in combinatie met
focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar
uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van
hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van
42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
22
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥
1,5 x 10
9
/l
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxic
iteit ≤
Graad 1 (behalve voor
alopecia, misselijkheid en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens
radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia,
misselijkheid, braken)
a:
absolute neutrofielentelling
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische toxiciteit
Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m
2
eenmaal daags
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2 wordt de
dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad
≤
2 is
(behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC)
≥
1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij
Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de
dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
(mg/m /dag)
2
Opmerkingen
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
Dosis tijdens Cyclus 1
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
–
1
0
1
100
150
200
23
Tabel 3. TMZ dosisreductie of
–
stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
a:
b:
TMZ moet worden stopgezet als:
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na
dosisreductie.
Verminder TMZ met
1 dosisniveau
< 1,0 x 10
9
/l
< 50 x 10 /l
9
a
Zet TMZ stop
Zie voetnoot b
Zie voetnoot b
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met
chemotherapie krijgen 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags en wordt in de
tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen
hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs
klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ
is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer
TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar)
lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie dient
uitsluitend
te worden toegediend via
intraveneuze infusie
. Het
dient niet
toegediend te worden via andere toedieningswegen, zoals de
intrathecale, intramusculaire of subcutane route.
24
De aangewezen dosis TMZ dient toegediend te worden als een intraveneuze infusie gedurende
90 minuten met behulp van een pomp.
Zoals bij andere vergelijkbare chemotherapeutische middelen, wordt voorzichtigheid aanbevolen om
extravasatie te voorkomen. Lokale injectieplaatsbijwerkingen, welke over het algemeen mild en
kortdurend waren, zijn gemeld bij patiënten die Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor
infusie toegediend kregen. Preklinische onderzoeken toonden geen permanente weefselbeschadiging
aan (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Temodal is ook beschikbaar als een harde capsuleformulering (voor oraal gebruik). Temodal
2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
90 minuten, is bio-equivalent aan de harde capsuleformulering (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jiroveci-pneumonie)
en reactivering van infecties
(zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen
schema, vertoonden een bijzonder risico om
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend
krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie
hersteld is tot graad
≤
1.
PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter
nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in
combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Hepatitis als gevolg van hepatitis B virus (HBV)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke
afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat
de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder
25
patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze
gecontroleerd en begeleid worden.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de v
oordelen en risico’s
beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten
artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC
1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste
dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
> 100 x 10
9
/l. Als de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling
< 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis
bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
26
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden minstens 3 maanden nadat de
laatste dosis is ontvangen geen kind te verwekken en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 55,2 mg natrium per injectieflacon, equivalent aan 2,8 % van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Voorzichtigheid
is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat
de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine,
ondansetron, H
2
-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch
significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage
proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie vergroten.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de
zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het
potentiële risico voor de foetus.
27
Borstvoeding
Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden
gestaakt tijdens behandeling met TMZ.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie
gebruiken om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is
beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden aangeraden geen kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies met harde capsules
Bij pati
ёnten
die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen nausea, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De
meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren
nausea (43 %) en braken (36 %) meestal
graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk
onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van
ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥
1/100, <
1/10); Soms (≥
1/1000, < 1/100)
; Zelden (≥
1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale candidiasis
28
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie, reactivering
van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes simplex,
reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie, anemie
Langdurige pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Soms:
Allergische reactie
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Cushingo
ї
d
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie
Hyperglykemie
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie,
apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, geheugen verminderd,
neurologische aandoening, neuropathie
d
, paresthesie,
somnolentie, spraakstoornis, smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop, hyperesthesie,
sensibele stoornis, afwijkende coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hemianopie, wazig zien, visusstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Soms:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
29
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Soms:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Respiratoir falen
†
, interstiti
ёle
pneumonitis/pneumonitis,
longfibrose, neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Diarree, constipatie, nausea, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis, cholestase,
hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema multiforme,
erythroderma, huidexfoliatie, fotosensibiliteitsreactie,
urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen
transpiratie, afwijkende pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Soms:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis,
borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Vermoeidheid
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, pijn,
oedeem, perifeer oedeem
i
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Soms:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
30
Tabel 4. Bijwerkingen bij pati
ё
nten behandeld met temozolomide
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
a
b
c
d
Bestralingsletsel
k
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
Waaronder cushingo
ї
d, syndroom van Cushing
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
Waaronder gezichtsvermogen afgenomen, oogaandoening
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
Waaronder oorpijn, oorongemak
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
perifere motorische neuropathie
e
f
g
h
i
j
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
†
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de
meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen
en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen,
werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 %
van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden
waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar
(meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28) en herstel trad snel in,
meestal binnen 1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie
waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de
aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatieanalyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs.
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs.
3 %, bij vrouwen
vs.
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een
databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van
de vrouwelijke patiënten
vs.
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 %
van de vrouwelijke patiënten
vs.
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In
een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs.
0 % van de mannelijke patiënten en
Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs.
0 % van de mannelijke patiënten in
de eerste behandelingscyclus.
31
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Ervaringen uit klinische studies met IV
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie levert een equivalente TMZ dosis en
blootstelling aan zowel TMZ als aan zijn actieve metaboliet MTIC in vergelijking met de
corresponderende Temodal harde capsules (zie rubriek 5.2). Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de
twee studies met de intraveneuze formulering (n=35) en die niet zijn gemeld in studies met de
Temodal capsules, waren bijwerkingen op de plaats van infusie: pijn, irritatie, pruritus, warmte,
zwelling en erytheem, als ook hematoom.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend word
en
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000 en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch
geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke
dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg
(totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de
gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen en dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen
(tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,
die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis
is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen
ATC-code: L01A X03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de
actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de
cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O
6
-positie van guanine
met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N
7
-positie. Er wordt aangenomen dat de
cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
32
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150-200 mg/m
2
) op
Dag 1-5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) profylaxe was
vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs.
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren
in beide armen. Er blijken
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status
KPS
echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie) en het andere
33
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs.
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs.
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving
bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na
6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %) dan bij de
procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met
chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS
≥
80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance
status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %.
In vivo
was de t
½
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
In een open-label, two-way crossover bioequivalentiestudie van de farmacokinetiek van orale en
intraveneuze TMZ in patiënten met primaire CZS maligniteiten, is gebleken dat Temodal 2,5 mg/ml
poeder voor oplossing voor infusie, toegediend gedurende 90 minuten, ten aanzien van C
max
en AUC
34
van TMZ en MTIC bio-equivalent is aan Temodal harde capsules, na toediening van een dosis van
μg/ml en
320 ng/nl, na een 90 minuten durende intraveneuze infusie.
Gemiddelde AUC(0→∞) waarden voor
TMZ en MTIC waren respectievelijk 25
μg•uur/ml en 1.004 ng•uur/ml.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening
van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen na de
inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het
reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
½
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
150 mg/m
2
. Gemiddelde C
max
waarden voor TMZ en MTIC waren respectievelijk 7,4
C is
renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in
de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale patiëntengroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten
met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
35
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, kerato-
acanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten
gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij
onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
De intraveneuze formulering gaf lokale irritatie op de plaats van injectie in zowel konijnen als ratten.
De irritatie was van voorbijgaande aard en leidde niet tot blijvende weefselschade.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Threonine
Polysorbaat 80
Natriumcitraat (voor pH-instelling)
Geconcentreerd zoutzuur (voor pH-instelling)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons: 4 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 14 uur
bij 25 °C, inclusief infusietijd.
Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product
gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen doorgaans niet meer dan
24 uur bij 2 °- 8 °C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C
–
8 °C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Heldere type-I glazen injectieflacons afgesloten met broombutylrubber stop en aluminium dichting
met perzik-kleurig flip-off kapje. Elke injectieflacon bevat 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml wordt geleverd in een verpakking met 1 injectieflacon.
36
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder
voor oplossing voor infusie. Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist. Indien
Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de slijmvliezen dient de plaats onmiddellijk
grondig met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties. De
resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ. De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet
geschud te worden. De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare
deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale
voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak. Onderzoeken
met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd. De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak,
de slangen gespoeld en dan afgedekt. Temodal 2,5 mg/ml dient
uitsluitend
intraveneus gedurende
90 minuten te worden toegediend.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden
geïnfundeerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 1999.
Datum van laatste verlenging: 26 januari 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
37
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
38
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en
risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt
.
39
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40
A. ETIKETTERING
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
42
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/001 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/002 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
43
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
44
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/003 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/004 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
45
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
46
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/005 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/006 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
47
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
48
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/009 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/010 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
49
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
50
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/011 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/012 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
52
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/007 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/008 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
54
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
55
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
56
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
57
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
58
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
59
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
60
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/024 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/025 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
62
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/013 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/014 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
64
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/015 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/016 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
65
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
66
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/017 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/018 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
67
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
68
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/019 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/020 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
70
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/021 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/022 (20 harde capsules)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 5 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
72
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
73
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
75
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
76
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
77
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat en geconcentreerd zoutzuur
voor pH-instelling.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon met 100 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na reconstitutie, de oplossing gebruiken binnen 14 uur bij 25 °C, inclusief infusietijd.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
79
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat en zoutzuur.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
100 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
80
Na reconstitutie, de oplossing gebruiken binnen 14 uur bij 25 °C, inclusief infusietijd.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
B. BIJSLUITER
82
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Temodal 5 mg harde capsules
Temodal 20 mg harde capsules
Temodal 100 mg harde capsules
Temodal 140 mg harde capsules
Temodal 180 mg harde capsules
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
-
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel werkt tegen
tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke vormen van hersentumoren:
-
bij volwassenen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temodal wordt eerst
gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk
(monotherapiefase).
-
bij kinderen van 3 jaar en ouder en volwassenen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom of anaplastisch astrocytoom. Temodal wordt voor deze tumoren gebruikt als ze
terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie zijn een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
-
Als sommige typen bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren
om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
83
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt,
-
aangezien u nauwgezet gecontroleerd moet worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longontsteking,
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal krijgen in
combinatie met bestraling. In dit geval zal uw arts u ook een geneesmiddel voorschrijven om
deze vorm van longontsteking (PCP) te helpen voorkomen.
-
als u nu mogelijk een hepatitis B-infectie heeft of dit ooit heeft gehad. Dit is omdat Temodal
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Patiënten zullen door hun arts zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen van deze
infectie voordat de behandeling wordt begonnen.
-
als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes of bloedstollingsproblemen heeft of deze tijdens de
behandeling ontwikkelt. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te
onderbreken, stoppen of wijzigen. U kunt ook andere behandelingen nodig hebben. In sommige
gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen. Uw bloed zal tijdens
de behandeling regelmatig getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen
te controleren.
-
aangezien u een klein risico loopt op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
-
als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, wat zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4), kan uw arts u een geneesmiddel
(een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is
waarop u Temodal kunt innemen totdat het braken onder controle is. Als u braakt na het
innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
-
als u koorts of verschijnselen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
-
als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u sneller last hebben van infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
-
als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temodal hebben gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Temodal nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temodal mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door vrouwelijke
patiënten die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temodal en ook minstens
6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de periode dat u behandeld wordt met
Temodal.
84
Vruchtbaarheid bij mannen
Temodal kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten tot minstens
3 maanden na afloop van de behandeling effectieve anticonceptie toepassen en geen kind verwekken.
Het wordt aanbevolen om vóór behandeling advies in te winnen over het opslaan van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet, gebruik geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
Temodal bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose (een soort suiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers
niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Temodal bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘
natriumvrij
’
is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering en duur van de behandeling
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen. Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u
een terugkerende tumor heeft en in het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kunt andere geneesmiddelen (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na inname van Temodal moet
innemen om misselijkheid en braken te voorkomen of onder controle te houden.
Patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
-
-
eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
gevolgd door behandeling met alleen Temodal (monotherapiefase).
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m
2
(gebruikelijke dosering). U moet deze dosis elke dag innemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in
combinatie met bestralingstherapie. De dosis Temodal kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk
van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de
combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken. Dit
zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn. Uw
arts zal uw precieze dosis bepalen. Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn. Elke periode
duurt 28 dagen. U moet uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk innemen gedurende de eerste 5 dagen
(
’
doseerdagen
’
) van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m
2
bedragen. Daarna neemt u 23 dagen
geen Temodal in. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende
5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal. De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld
of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt
tijdens elke behandelingscyclus.
85
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of
anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt alleen Temodal eenmaal per dag in gedurende de eerste 5 dagen. Deze dagelijkse dosis is
afhankelijk van of u in het verleden wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 200 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn. Als u eerder met chemotherapie behandeld werd,
zal uw eerste dosis Temodal 150 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna neemt u 23 dagen geen Temodal in. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van
28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U krijgt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de dosis Temodal aangepast
moet worden. Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor
de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in?
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal per dag in, bij voorkeur elke dag op hetzelfde
tijdstip.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te
gaan ontbijten. Slik de capsule(s) in zijn geheel door met een glas water. De capsule niet openen,
fijnmaken of erop kauwen. Vermijd contact van het poeder met uw huid, ogen of neus als een capsule
beschadigd raakt. Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel het gebied dan met
water.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet
nemen, eventueel van verschillende sterkten (hoeveelheid werkzame stof, in mg). De kleur van het
capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Temodal
Kleur van het capsulekapje
groen
geel
roze
blauw
oranje
wit
5 mg
harde capsules
Temodal
20 mg
harde capsules
Temodal
100 mg
harde capsules
Temodal
140 mg
harde capsules
Temodal
180 mg
harde capsules
Temodal
250 mg
harde capsules
U moet het volgende goed begrijpen en onthouden:
het aantal capsules dat u elke doseerdag moet innemen. Vraag uw arts of apotheker het op te
schrijven (inclusief de kleur).
welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen
van de vorige cyclus.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Vergissingen bij het innemen van
dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
86
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u is voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag. Als er een hele dag voorbij is,
raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat
aangeeft.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk
contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
-
-
-
-
-
-
een ernstige allergische (overgevoeligheids)reactie (netelroos, piepende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden)
ongecontroleerd bloeden
stuipen (convulsies)
koorts
koude rillingen
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben. Dit
kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode
bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft. De vermindering van het
aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze aanhouden en
leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed regelmatig
controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In sommige
gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
gebrek aan eetlust, moeilijk kunnen spreken, hoofdpijn
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
-
-
huiduitslag, haaruitval
vermoeidheid
-
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
infecties, infecties in de mond
-
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)
allergische reactie
-
-
verhoogde bloedsuikerspiegel
-
geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
verstoorde coördinatie en balans
-
-
zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
vergeetachtigheid
-
duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
-
gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, abnormaal zien, dubbel zien, pijnlijke ogen
87
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
doofheid, oorsuizen, oorpijn
bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw bijholten (sinussen)
maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
droge huid, jeuk
spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
pijnlijke gewrichten, rugpijn
vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
vochtophoping, gezwollen benen
verhoogde leverenzymen
gewichtsverlies, gewichtstoename
bestralingsletsel
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
infecties van hersenen en hersenvliezen (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met
dodelijke afloop
-
wondinfecties
nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
-
-
gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
-
secundaire kankers waaronder leukemie
vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
-
-
rode vlekken onder de huid
-
diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
laag kaliumgehalte in het bloed
stemmingswisselingen, hallucinaties
-
-
gedeeltelijke verlamming, verandering van de reukzin
gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
-
hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
-
-
opgezwollen buik, moeite met het onder controle houden van uw stoelgang, aambeien, droge
mond
leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
-
verhoogd bilirubine
blaren op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
-
de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
-
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, galbulten (netelroos), meer zweten,
verandering in huidskleur
moeilijk kunnen plassen
-
vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, borstpijn, seksuele
-
impotentie
rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
-
-
droge ogen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
88
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en
de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30 °C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is temozolomide.
Temodal 5 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
Temodal 20 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
Temodal 100 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
Temodal 140 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
Temodal 180 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
Temodal 250 mg harde capsules:
Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
De andere stoffen in dit middel zijn:
capsule-inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumzetmeelglycolaat type A,
wijnsteenzuur, stearinezuur (zie rubriek
2
omhulsel van de capsule:
Temodal 5 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172), indigotine (E132).
Temodal 20 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172).
Temodal 100 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, rood ijzeroxide
(E172).
Temodal 140 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, indigotine
(E132).
Temodal 180 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172) en rood ijzeroxide (E172).
Temodal 250 mg harde capsules:
gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat.
drukinkt:
schellak, propyleenglycol (E1520), gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart
ijzeroxide (E172).
‘Temodal bevat lactose’
).
Hoe ziet Temodal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Temodal 5 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
89
Temodal 20 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig geel kapje
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Temodal 100 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig roze kapje
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Temodal 140 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauw kapje en zijn
bedrukt met zwarte inkt.
Temodal 180 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig oranje
kapje en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Temodal 250 mg harde capsules
hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig wit kapje
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles
De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of
20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De harde capsules (capsules) voor oraal gebruik zijn individueel verpakt in sachets en worden
afgeleverd in doosjes die 5 of 20 capsules bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republ
ika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
90
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
91
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
92
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
4.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel werkt tegen
tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke vormen van hersentumoren:
-
bij volwassenen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temodal wordt eerst
gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk
(monotherapiefase).
-
bij kinderen van 3 jaar en ouder en volwassenen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom of anaplastisch astrocytoom. Temodal wordt voor deze tumoren gebruikt als ze
terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie zijn een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
-
Als sommige typen bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren
om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt,
-
aangezien u nauwgezet gecontroleerd moet worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longontsteking,
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal krijgen in
combinatie met bestraling. In dit geval zal uw arts u ook een geneesmiddel voorschrijven om
deze vorm van longontsteking (PCP) te helpen voorkomen.
93
-
als u nu mogelijk een hepatitis B-infectie heeft of dit ooit heeft gehad. Dit is omdat Temodal
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Patiënten zullen door hun arts zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen van deze
infectie voordat de behandeling wordt begonnen.
-
als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes of bloedstollingsproblemen heeft of deze tijdens de
behandeling ontwikkelt. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te
onderbreken, stoppen of wijzigen. U kunt ook andere behandelingen nodig hebben. In sommige
gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen. Uw bloed zal tijdens
de behandeling regelmatig getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen
te controleren.
-
-
aangezien u een klein risico loopt op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, wat zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4), kan uw arts u een geneesmiddel
(een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
-
-
-
als u koorts of verschijnselen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u sneller last hebben van infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn beperkte
gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temodal hebben gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Temodal nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temodal mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door vrouwelijke
patiënten die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temodal en ook minstens
6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de periode dat u behandeld wordt met
Temodal.
Vruchtbaarheid bij mannen
Temodal kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten tot minstens
3 maanden na afloop van de behandeling effectieve anticonceptie toepassen en geen kind verwekken.
Het wordt aanbevolen om vóór behandeling advies in te winnen over het opslaan van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet, gebruik geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
94
Temodal bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 55,2 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken- of tafelzout) in elke
injectieflacon. Dit is gelijk aan 2,8 % van de aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium
voor volwassenen.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen. Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u
een terugkerende tumor heeft en in het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kunt andere geneesmiddelen (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na ontvangst van Temodal moet
innemen om misselijkheid en braken te voorkomen of onder controle te houden.
Patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
-
-
eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
gevolgd door behandeling met alleen Temodal (monotherapiefase).
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m
2
(gebruikelijke dosering). U zult deze dosis elke dag krijgen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in
combinatie met bestralingstherapie. De dosis Temodal kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk
van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de
combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken. Dit
zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal in deze fase ontvangt
verschillend zijn. Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn. Elke periode duurt 28 dagen.
U krijgt een nieuwe dosis van uitsluitend Temodal eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen
van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen. Daarna krijgt u 23 dagen geen Temodal.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U krijgt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf
dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en
de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of
anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal ontvangen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U krijgt alleen Temodal één keer per dag gedurende de eerste vijf dagen. Deze dagelijkse dosis is
afhankelijk van of u in het verleden wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 200 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn. Indien u eerder met chemotherapie behandeld
werd, zal uw eerste dosis Temodal 150 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn.
Daarna krijgt u 23 dagen geen Temodal. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf
dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
95
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de dosis Temodal aangepast
moet worden. Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor
de volgende cyclus.
Hoe wordt Temodal toegediend?
Temodal zal aan u worden toegediend door uw arts via een druppelinfuus in een ader (intraveneuze
infusie) gedurende slechts ongeveer 90 minuten. Geen andere plaats van infusie dan een ader is
toegestaan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Uw geneesmiddel wordt u toegediend door een medisch beroepsbeoefenaar. Het is daarom
onwaarschijnlijk dat u meer Temodal zult ontvangen dan u zou mogen. Als dit echter wel het geval is,
zal de arts of verpleegkundige u een passende behandeling geven.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk
contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
-
-
-
-
-
-
een ernstige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, piepende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden)
ongecontroleerd bloeden
stuipen (convulsies)
koorts
koude rillingen
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben. Dit
kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode
bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft. De vermindering van het
aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze aanhouden en
leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed regelmatig
controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In sommige
gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
gebrek aan eetlust, moeilijk kunnen spreken, hoofdpijn
-
-
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
-
huiduitslag, haaruitval
vermoeidheid
-
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
infecties, infecties in de mond
-
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)
allergische reactie
-
-
verhoogde bloedsuikerspiegel
-
geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
-
verstoorde coördinatie en balans
96
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
vergeetachtigheid
duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, abnormaal zien, dubbel zien, pijnlijke ogen
doofheid, oorsuizen, oorpijn
bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw bijholten (sinussen)
maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
droge huid, jeuk
spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
pijnlijke gewrichten, rugpijn
vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
vochtophoping, gezwollen benen
verhoogde leverenzymen
gewichtsverlies, gewichtstoename
bestralingsletsel
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
infecties van hersenen en hersenvliezen (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met
dodelijke afloop
-
wondinfecties
nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
-
-
gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
-
secundaire kankers waaronder leukemie
vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
-
-
rode vlekken onder de huid
diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
-
laag kaliumgehalte in het bloed
stemmingswisselingen, hallucinaties
-
-
gedeeltelijke verlamming, verandering van de reukzin
gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
-
hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
-
-
opgezwollen buik, moeite met het onder controle houden van uw stoelgang, aambeien, droge
mond
leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
-
verhoogd bilirubine
blaren op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
-
de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, galbulten (netelroos), meer zweten,
-
verandering in huidskleur
-
moeilijk kunnen plassen
-
vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, borstpijn, seksuele
impotentie
rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
-
-
droge ogen
Temodal poeder voor oplossing voor infusie
Naast de bijwerkingen hierboven weergegeven, kunnen de volgende bijwerkingen ook plaatsvinden
bij gebruik van Temodal poeder voor oplossing voor infusie: pijn, irritatie, jeuk, warmte, zwelling of
roodheid op de plaats van injectie; ook blauwe plekken (hematomen) zijn waargenomen.
97
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en
de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C
–
8 °C).
Nadat uw geneesmiddel bereid is voor infusie (gereconstitueerd) kan de oplossing maximaal 14 uur
bij kamertemperatuur (25 °C) worden bewaard, inclusief infusietijd.
De gereconstitueerde oplossing dient niet gebruikt te worden als verkleuring of deeltjes worden
waargenomen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is temozolomide. Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat (voor
pH-aanpassing) en geconcentreerd zoutzuur (voor pH-aanpassing) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Temodal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het poeder voor oplossing voor infusie is een wit poeder. Temodal is verkrijgbaar in een glazen
injectieflacon afgesloten met butylrubberen stop en aluminium verzegeling met flip-off kapje.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met 100 mg temozolomide.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
98
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel:+32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819
3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 2998700
d.o.o.
medinfo_ireland@merck.com
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
99
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder
voor oplossing voor infusie. Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist. Indien
Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de mucosa dient de plaats onmiddellijk grondig
met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties. De
resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ. De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet
geschud te worden. De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare
deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden. Gereconstitueerd product dient binnen 14 uur gebruikt te
worden, inclusief infusietijd.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale
voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak. Onderzoeken
met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd. De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak,
de slangen gespoeld en dan afgedekt. Temodal 2,5 mg/ml dient
uitsluitend
intraveneus gedurende
90 minuten te worden toegediend.
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie kan in dezelfde intraveneuze lijn met 0,9 %
natriumchloride-oplossing worden toegediend. In verband met het ontbreken van onderzoek naar
onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of
gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden geïnfundeerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
100
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
Temodal 20 mg harde capsules
Temodal 100 mg harde capsules
Temodal 140 mg harde capsules
Temodal 180 mg harde capsules
Temodal 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
5 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 132,8 mg lactose-anhydraat.
20 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 182,2 mg lactose-anhydraat.
100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 175,7 mg lactose-anhydraat.
140 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 246 mg lactose-anhydraat.
180 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 316,3 mg lactose-anhydraat.
250 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 154,3 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
FARMACEUTISCHE VORM
5 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de
inscriptie `5 mg', het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
20 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig geel kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de
inscriptie `20 mg', het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
100 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig roze kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de
inscriptie `100 mg', het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
140 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauw kapje, en zijn bedrukt met
zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de inscriptie
`140 mg', het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
180 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig oranje kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de
inscriptie `180 mg', het Schering-Plough-logo en 2 strepen.
250 mg harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp en kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie `Temodal'. De romp is bedrukt met de inscriptie `250 mg', het
Schering-Plough-logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal is geïndiceerd voor gebruik bij:
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische
behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase),
gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet
aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden
op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van
42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
trombocytentelling 100 x 109/l
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, misselijkheid en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens
radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 10 9 /l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 10 9 /l
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit
Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de
dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad 2 is
(behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC)
1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij
Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de
dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
Tabel 3. TMZ dosisreductie of stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met
Zet TMZ stop
1 dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a:
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b:
TMZ moet worden stopgezet als:
dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na
dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met
chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de
tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen
hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs
klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ
is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer
TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar)
lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties
(zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen
schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend
krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie
hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter
nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in
combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke
afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat
de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder
patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze
gecontroleerd en begeleid worden.
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling
100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste
dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling
> 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling
< 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis
bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden minstens 3 maanden nadat de
laatste dosis is ontvangen geen kind te verwekken en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-
intolerantie, algehele lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel
daarom niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal
toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat
de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine,
ondansetron, H2-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch
significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage
proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie vergroten.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de
zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het
potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden
gestaakt tijdens behandeling met TMZ.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie
gebruiken om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is
beëindigd.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden aangeraden geen kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen nausea, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De
meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren nausea (43 %) en braken (36 %) meestal
graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk
onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van
ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale candidiasis
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie, reactivering
van CMV, hepatitis B-virus, herpes simplex,
reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Langdurige pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie,
apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, geheugen verminderd,
neurologische aandoening, neuropathied, paresthesie,
somnolentie, spraakstoornis, smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop, hyperesthesie,
sensibele stoornis, afwijkende coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, visusstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile pneumonitis/pneumonitis,
longfibrose, neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis, cholestase,
hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema multiforme,
erythroderma, huidexfoliatie, fotosensibiliteitsreactie,
urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen
transpiratie, afwijkende pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis,
borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, pijn,
oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder gezichtsvermogen afgenomen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de
meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen
en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen,
werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 %
van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden
waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar
(meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28) en herstel trad snel in,
meestal binnen 1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie
waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de
aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatieanalyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, bij vrouwen vs. mannen in de eerste behandelingscyclus. In een
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000 en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch
geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke
dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg
(totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de
gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen en dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen
(tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,
die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis
is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen
ATC-code: L01A X03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de
actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de
cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine
met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de
cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150-200 mg/m2) op
Dag 1-5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was
vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs. 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren
in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status KPS 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie) en het andere
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving
bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na
6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %) dan bij de
procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met
chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance
status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening
van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de
inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het
reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in
de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale patiëntengroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten
met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, kerato-
acanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten
gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij
onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
5 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
geel ijzeroxide (E172)
indigokarmijn (E132).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
20 mg harde capsules:
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
geel ijzeroxide (E172).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
140 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
indigokarmijn (E132).
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
180 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
250 mg harde capsules
Capsule-inhoud:
watervrij lactose
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
natriumzetmeelglycolaat type A
wijnsteenzuur
stearinezuur.
Omhulsel van de capsule:
gelatine
titaandioxide (E171)
natriumlaurylsulfaat.
Drukinkt:
schellak
propyleenglycol (E1520)
gezuiverd water
ammoniumhydroxide
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30 °C.
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen
is, en die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en
polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temodal in aanraking komt met
de huid of slijmvliezen, dient deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden,
bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 mg harde capsules
EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025
20 mg harde capsules
EU/1/98/096/003
EU/1/98/096/004
EU/1/98/096/013
EU/1/98/096/014
100 mg harde capsules
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
EU/1/98/096/015
140 mg harde capsules
EU/1/98/096/009
EU/1/98/096/010
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018
180 mg harde capsules
EU/1/98/096/011
EU/1/98/096/012
EU/1/98/096/019
EU/1/98/096/020
250 mg harde capsules
EU/1/98/096/007
EU/1/98/096/008
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 1999.
Datum van laatste verlenging: 26 januari 2009.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke injectieflacon bevat 55,2 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal is geïndiceerd voor gebruik bij:
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische
behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase),
gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met
focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar
uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van
hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van
42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
trombocytentelling 100 x 109/l
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, misselijkheid en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens
radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 10 9 /l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 10 9 /l
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia,
misselijkheid, braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a: Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit
Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2 wordt de
dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad 2 is
(behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC)
1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij
Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de
dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
Toxiciteit
Verminder TMZ met
Zet TMZ stop
1 dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, misselijkheid,
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a:
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b:
TMZ moet worden stopgezet als:
dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na
dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met
chemotherapie krijgen 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de
tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen
hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs
klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ
is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer
TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar)
lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie dient
uitsluitend te worden toegediend via
intraveneuze infusie. Het
dient niet toegediend te worden via andere toedieningswegen, zoals de
intrathecale, intramusculaire of subcutane route.
90 minuten met behulp van een pomp.
Zoals bij andere vergelijkbare chemotherapeutische middelen, wordt voorzichtigheid aanbevolen om
extravasatie te voorkomen. Lokale injectieplaatsbijwerkingen, welke over het algemeen mild en
kortdurend waren, zijn gemeld bij patiënten die Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor
infusie toegediend kregen. Preklinische onderzoeken toonden geen permanente weefselbeschadiging
aan (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Temodal is ook beschikbaar als een harde capsuleformulering (voor oraal gebruik). Temodal
2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
90 minuten, is bio-equivalent aan de harde capsuleformulering (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties
(zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen
schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend
krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie
hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter
nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in
combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Hepatitis als gevolg van hepatitis B virus (HBV)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke
afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat
de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling
100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste
dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling
> 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling
< 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis
bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden minstens 3 maanden nadat de
laatste dosis is ontvangen geen kind te verwekken en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 55,2 mg natrium per injectieflacon, equivalent aan 2,8 % van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Voorzichtigheid
is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat
de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine,
ondansetron, H2-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch
significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage
proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie vergroten.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de
zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het
potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden
gestaakt tijdens behandeling met TMZ.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie
gebruiken om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is
beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden aangeraden geen kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies met harde capsules
Bij patinten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen nausea, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De
meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren nausea (43 %) en braken (36 %) meestal
graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk
onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van
ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden ( 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale candidiasis
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie, reactivering
van CMV, hepatitis B-virus, herpes simplex,
reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Langdurige pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie,
apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, geheugen verminderd,
neurologische aandoening, neuropathied, paresthesie,
somnolentie, spraakstoornis, smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop, hyperesthesie,
sensibele stoornis, afwijkende coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, visusstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile pneumonitis/pneumonitis,
longfibrose, neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis, cholestase,
hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema multiforme,
erythroderma, huidexfoliatie, fotosensibiliteitsreactie,
urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen
transpiratie, afwijkende pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis,
borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, pijn,
oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder gezichtsvermogen afgenomen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de
meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen
en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen,
werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 %
van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden
waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar
(meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28) en herstel trad snel in,
meestal binnen 1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie
waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de
aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatieanalyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, bij vrouwen vs. mannen in de eerste behandelingscyclus. In een
databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van
de vrouwelijke patiënten vs. 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 %
van de vrouwelijke patiënten vs. 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In
een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs. 0 % van de mannelijke patiënten en
Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs. 0 % van de mannelijke patiënten in
de eerste behandelingscyclus.
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Ervaringen uit klinische studies met IV
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie levert een equivalente TMZ dosis en
blootstelling aan zowel TMZ als aan zijn actieve metaboliet MTIC in vergelijking met de
corresponderende Temodal harde capsules (zie rubriek 5.2). Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de
twee studies met de intraveneuze formulering (n=35) en die niet zijn gemeld in studies met de
Temodal capsules, waren bijwerkingen op de plaats van infusie: pijn, irritatie, pruritus, warmte,
zwelling en erytheem, als ook hematoom.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000 en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch
geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke
dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg
(totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de
gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen en dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen
(tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,
die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis
is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen
ATC-code: L01A X03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de
actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de
cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine
met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de
cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150-200 mg/m2) op
Dag 1-5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was
vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs. 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren
in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status KPS 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie) en het andere
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving
bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na
6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %) dan bij de
procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met
chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance
status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
In een open-label, two-way crossover bioequivalentiestudie van de farmacokinetiek van orale en
intraveneuze TMZ in patiënten met primaire CZS maligniteiten, is gebleken dat Temodal 2,5 mg/ml
poeder voor oplossing voor infusie, toegediend gedurende 90 minuten, ten aanzien van Cmax en AUC
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening
van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de
inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het
reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in
de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale patiëntengroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten
met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
De intraveneuze formulering gaf lokale irritatie op de plaats van injectie in zowel konijnen als ratten.
De irritatie was van voorbijgaande aard en leidde niet tot blijvende weefselschade.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Threonine
Polysorbaat 80
Natriumcitraat (voor pH-instelling)
Geconcentreerd zoutzuur (voor pH-instelling)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons: 4 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 14 uur
bij 25 °C, inclusief infusietijd.
Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product
gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen doorgaans niet meer dan
24 uur bij 2 °- 8 °C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere type-I glazen injectieflacons afgesloten met broombutylrubber stop en aluminium dichting
met perzik-kleurig flip-off kapje. Elke injectieflacon bevat 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml wordt geleverd in een verpakking met 1 injectieflacon.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder
voor oplossing voor infusie. Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist. Indien
Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de slijmvliezen dient de plaats onmiddellijk
grondig met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties. De
resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ. De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet
geschud te worden. De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare
deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale
voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak. Onderzoeken
met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd. De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak,
de slangen gespoeld en dan afgedekt. Temodal 2,5 mg/ml dient
uitsluitend intraveneus gedurende
90 minuten te worden toegediend.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden
geïnfundeerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 1999.
Datum van laatste verlenging: 26 januari 2009.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/001 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/002 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/003 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/004 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/005 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/006 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/009 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/010 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/011 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/012 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/007 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/008 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/024 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/025 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/013 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/014 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/015 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/016 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/017 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/018 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/019 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/020 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg PER STUK VERPAKT IN
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets
20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/021 (5 harde capsules)
EU/1/98/096/022 (20 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
temodal 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 5 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat en geconcentreerd zoutzuur
voor pH-instelling.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon met 100 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na reconstitutie, de oplossing gebruiken binnen 14 uur bij 25 °C, inclusief infusietijd.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat en zoutzuur.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
100 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Temodal 5 mg harde capsules
Temodal 20 mg harde capsules
Temodal 100 mg harde capsules
Temodal 140 mg harde capsules
Temodal 180 mg harde capsules
Temodal 250 mg harde capsules
temozolomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel werkt tegen
tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke vormen van hersentumoren:
-
bij volwassenen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temodal wordt eerst
gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk
(monotherapiefase).
-
bij kinderen van 3 jaar en ouder en volwassenen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom of anaplastisch astrocytoom. Temodal wordt voor deze tumoren gebruikt als ze
terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie zijn een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
-
Als sommige typen bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren
om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
aangezien u nauwgezet gecontroleerd moet worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longontsteking, Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal krijgen in
combinatie met bestraling. In dit geval zal uw arts u ook een geneesmiddel voorschrijven om
deze vorm van longontsteking (PCP) te helpen voorkomen.
-
als u nu mogelijk een hepatitis B-infectie heeft of dit ooit heeft gehad. Dit is omdat Temodal
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Patiënten zullen door hun arts zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen van deze
infectie voordat de behandeling wordt begonnen.
-
als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes of bloedstollingsproblemen heeft of deze tijdens de
behandeling ontwikkelt. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te
onderbreken, stoppen of wijzigen. U kunt ook andere behandelingen nodig hebben. In sommige
gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen. Uw bloed zal tijdens
de behandeling regelmatig getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen
te controleren.
-
aangezien u een klein risico loopt op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
-
als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, wat zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4), kan uw arts u een geneesmiddel
(een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is
waarop u Temodal kunt innemen totdat het braken onder controle is. Als u braakt na het
innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
-
als u koorts of verschijnselen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
-
als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u sneller last hebben van infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
-
als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temodal hebben gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Temodal nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temodal mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door vrouwelijke
patiënten die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temodal en ook minstens
6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de periode dat u behandeld wordt met
Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet, gebruik geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
Temodal bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose (een soort suiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers
niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Temodal bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering en duur van de behandeling
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen. Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u
een terugkerende tumor heeft en in het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kunt andere geneesmiddelen (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na inname van Temodal moet
innemen om misselijkheid en braken te voorkomen of onder controle te houden.
Patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
-
eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
-
gevolgd door behandeling met alleen Temodal (monotherapiefase).
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2
(gebruikelijke dosering). U moet deze dosis elke dag innemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in
combinatie met bestralingstherapie. De dosis Temodal kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk
van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de
combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken. Dit
zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn. Uw
arts zal uw precieze dosis bepalen. Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn. Elke periode
duurt 28 dagen. U moet uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk innemen gedurende de eerste 5 dagen
('doseerdagen') van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen. Daarna neemt u 23 dagen
geen Temodal in. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende
5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal. De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld
of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt
tijdens elke behandelingscyclus.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2
eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn. Als u eerder met chemotherapie behandeld werd,
zal uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna neemt u 23 dagen geen Temodal in. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van
28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U krijgt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen,
gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de dosis Temodal aangepast
moet worden. Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor
de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in?
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal per dag in, bij voorkeur elke dag op hetzelfde
tijdstip.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te
gaan ontbijten. Slik de capsule(s) in zijn geheel door met een glas water. De capsule niet openen,
fijnmaken of erop kauwen. Vermijd contact van het poeder met uw huid, ogen of neus als een capsule
beschadigd raakt. Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel het gebied dan met
water.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet
nemen, eventueel van verschillende sterkten (hoeveelheid werkzame stof, in mg). De kleur van het
capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal
5 mg harde capsules
groen
Temodal
20 mg harde capsules
geel
Temodal
100 mg harde capsules
roze
Temodal
140 mg harde capsules
blauw
Temodal
180 mg harde capsules
oranje
Temodal
250 mg harde capsules
wit
U moet het volgende goed begrijpen en onthouden:
het aantal capsules dat u elke doseerdag moet innemen. Vraag uw arts of apotheker het op te
schrijven (inclusief de kleur).
welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen
van de vorige cyclus.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Vergissingen bij het innemen van
dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag. Als er een hele dag voorbij is,
raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat
aangeeft.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
-
een ernstige allergische (overgevoeligheids)reactie (netelroos, piepende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden)
-
ongecontroleerd bloeden
-
stuipen (convulsies)
-
koorts
-
koude rillingen
-
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben. Dit
kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode
bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft. De vermindering van het
aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze aanhouden en
leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed regelmatig
controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In sommige
gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
gebrek aan eetlust, moeilijk kunnen spreken, hoofdpijn
-
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
-
huiduitslag, haaruitval
-
vermoeidheid
-
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
infecties, infecties in de mond
-
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)
-
allergische reactie
-
verhoogde bloedsuikerspiegel
-
geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
-
verstoorde coördinatie en balans
-
zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
- vergeetachtigheid
duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
-
gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, abnormaal zien, dubbel zien, pijnlijke ogen
- doofheid, oorsuizen, oorpijn
-
bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
-
longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw bijholten (sinussen)
-
maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
-
droge huid, jeuk
-
spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
-
pijnlijke gewrichten, rugpijn
-
vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
-
koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
-
vochtophoping, gezwollen benen
-
verhoogde leverenzymen
-
gewichtsverlies, gewichtstoename
-
bestralingsletsel
-
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
infecties van hersenen en hersenvliezen (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met
- dodelijke afloop
wondinfecties
-
nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
-
gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
-
secundaire kankers waaronder leukemie
-
vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
-
rode vlekken onder de huid
-
diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
- laag kaliumgehalte in het bloed
stemmingswisselingen, hallucinaties
-
gedeeltelijke verlamming, verandering van de reukzin
-
gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
-
hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
-
opgezwollen buik, moeite met het onder controle houden van uw stoelgang, aambeien, droge
- mond
leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
- verhoogd bilirubine
blaren op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
- de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, galbulten (netelroos), meer zweten,
- verandering in huidskleur
moeilijk kunnen plassen
-
vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, borstpijn, seksuele
- impotentie
rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
-
droge ogen
-
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30 °C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is temozolomide.
Temodal 5 mg harde capsules: Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
Temodal 20 mg harde capsules: Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
Temodal 100 mg harde capsules: Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
Temodal 140 mg harde capsules: Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
Temodal 180 mg harde capsules: Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
Temodal 250 mg harde capsules: Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
De andere stoffen in dit middel zijn:
capsule-inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumzetmeelglycolaat type A,
wijnsteenzuur, stearinezuur (zie rubriek 2 `Temodal bevat lactose').
omhulsel van de capsule:
Temodal 5 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172), indigotine (E132).
Temodal 20 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172).
Temodal 100 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, rood ijzeroxide
(E172).
Temodal 140 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, indigotine
(E132).
Temodal 180 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172) en rood ijzeroxide (E172).
Temodal 250 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat.
drukinkt:
schellak, propyleenglycol (E1520), gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart
ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Temodal 5 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles
De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of
20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De harde capsules (capsules) voor oraal gebruik zijn individueel verpakt in sachets en worden
afgeleverd in doosjes die 5 of 20 capsules bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 2998700
d.o.o.
medinfo_ireland@merck.com
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
temozolomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel werkt tegen
tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke vormen van hersentumoren:
-
bij volwassenen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temodal wordt eerst
gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk
(monotherapiefase).
-
bij kinderen van 3 jaar en ouder en volwassenen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom of anaplastisch astrocytoom. Temodal wordt voor deze tumoren gebruikt als ze
terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie zijn een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
-
Als sommige typen bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren
om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt,
-
aangezien u nauwgezet gecontroleerd moet worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longontsteking, Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal krijgen in
combinatie met bestraling. In dit geval zal uw arts u ook een geneesmiddel voorschrijven om
deze vorm van longontsteking (PCP) te helpen voorkomen.
als u nu mogelijk een hepatitis B-infectie heeft of dit ooit heeft gehad. Dit is omdat Temodal
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Patiënten zullen door hun arts zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen van deze
infectie voordat de behandeling wordt begonnen.
-
als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes of bloedstollingsproblemen heeft of deze tijdens de
behandeling ontwikkelt. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te
onderbreken, stoppen of wijzigen. U kunt ook andere behandelingen nodig hebben. In sommige
gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen. Uw bloed zal tijdens
de behandeling regelmatig getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen
te controleren.
-
aangezien u een klein risico loopt op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
-
als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, wat zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4), kan uw arts u een geneesmiddel
(een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
-
als u koorts of verschijnselen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
-
als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u sneller last hebben van infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
-
als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn beperkte
gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temodal hebben gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Temodal nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temodal mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door vrouwelijke
patiënten die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temodal en ook minstens
6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de periode dat u behandeld wordt met
Temodal.
Vruchtbaarheid bij mannen
Temodal kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten tot minstens
3 maanden na afloop van de behandeling effectieve anticonceptie toepassen en geen kind verwekken.
Het wordt aanbevolen om vóór behandeling advies in te winnen over het opslaan van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet, gebruik geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen. Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u
een terugkerende tumor heeft en in het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kunt andere geneesmiddelen (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na ontvangst van Temodal moet
innemen om misselijkheid en braken te voorkomen of onder controle te houden.
Patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
-
eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
-
gevolgd door behandeling met alleen Temodal (monotherapiefase).
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2
(gebruikelijke dosering). U zult deze dosis elke dag krijgen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in
combinatie met bestralingstherapie. De dosis Temodal kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk
van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de
combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken. Dit
zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal in deze fase ontvangt
verschillend zijn. Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn. Elke periode duurt 28 dagen.
U krijgt een nieuwe dosis van uitsluitend Temodal eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen
van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen. Daarna krijgt u 23 dagen geen Temodal.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U krijgt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf
dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en
de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of
anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal ontvangen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U krijgt alleen Temodal één keer per dag gedurende de eerste vijf dagen. Deze dagelijkse dosis is
afhankelijk van of u in het verleden wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2
eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn. Indien u eerder met chemotherapie behandeld
werd, zal uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn.
Daarna krijgt u 23 dagen geen Temodal. Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf
dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Hoe wordt Temodal toegediend?
Temodal zal aan u worden toegediend door uw arts via een druppelinfuus in een ader (intraveneuze
infusie) gedurende slechts ongeveer 90 minuten. Geen andere plaats van infusie dan een ader is
toegestaan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Uw geneesmiddel wordt u toegediend door een medisch beroepsbeoefenaar. Het is daarom
onwaarschijnlijk dat u meer Temodal zult ontvangen dan u zou mogen. Als dit echter wel het geval is,
zal de arts of verpleegkundige u een passende behandeling geven.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
-
een ernstige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, piepende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden)
-
ongecontroleerd bloeden
-
stuipen (convulsies)
-
koorts
-
koude rillingen
-
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben. Dit
kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode
bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft. De vermindering van het
aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze aanhouden en
leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed regelmatig
controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In sommige
gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
gebrek aan eetlust, moeilijk kunnen spreken, hoofdpijn
-
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
-
huiduitslag, haaruitval
-
vermoeidheid
-
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
infecties, infecties in de mond
-
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)
-
allergische reactie
-
verhoogde bloedsuikerspiegel
-
geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
-
verstoorde coördinatie en balans
- zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
- vergeetachtigheid
duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
-
gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, abnormaal zien, dubbel zien, pijnlijke ogen
-
doofheid, oorsuizen, oorpijn
-
bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
-
longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw bijholten (sinussen)
-
maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
-
droge huid, jeuk
-
spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
-
pijnlijke gewrichten, rugpijn
-
vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
-
koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
-
vochtophoping, gezwollen benen
-
verhoogde leverenzymen
-
gewichtsverlies, gewichtstoename
-
bestralingsletsel
-
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
infecties van hersenen en hersenvliezen (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met
- dodelijke afloop
wondinfecties
-
nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
-
gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
-
secundaire kankers waaronder leukemie
-
vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
-
rode vlekken onder de huid
-
diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
- laag kaliumgehalte in het bloed
stemmingswisselingen, hallucinaties
-
gedeeltelijke verlamming, verandering van de reukzin
-
gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
-
hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
-
opgezwollen buik, moeite met het onder controle houden van uw stoelgang, aambeien, droge
- mond
leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
- verhoogd bilirubine
blaren op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
- de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, galbulten (netelroos), meer zweten,
- verandering in huidskleur
moeilijk kunnen plassen
-
vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, borstpijn, seksuele
- impotentie
rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
-
droge ogen
- Temodal poeder voor oplossing voor infusie
Naast de bijwerkingen hierboven weergegeven, kunnen de volgende bijwerkingen ook plaatsvinden
bij gebruik van Temodal poeder voor oplossing voor infusie: pijn, irritatie, jeuk, warmte, zwelling of
roodheid op de plaats van injectie; ook blauwe plekken (hematomen) zijn waargenomen.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en
de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
Nadat uw geneesmiddel bereid is voor infusie (gereconstitueerd) kan de oplossing maximaal 14 uur
bij kamertemperatuur (25 °C) worden bewaard, inclusief infusietijd.
De gereconstitueerde oplossing dient niet gebruikt te worden als verkleuring of deeltjes worden
waargenomen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is temozolomide. Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat (voor
pH-aanpassing) en geconcentreerd zoutzuur (voor pH-aanpassing) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Temodal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het poeder voor oplossing voor infusie is een wit poeder. Temodal is verkrijgbaar in een glazen
injectieflacon afgesloten met butylrubberen stop en aluminium verzegeling met flip-off kapje.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met 100 mg temozolomide.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel:+32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 2998700
d.o.o.
medinfo_ireland@merck.com
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder
voor oplossing voor infusie. Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist. Indien
Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de mucosa dient de plaats onmiddellijk grondig
met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties. De
resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ. De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet
geschud te worden. De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare
deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden. Gereconstitueerd product dient binnen 14 uur gebruikt te
worden, inclusief infusietijd.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale
voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak. Onderzoeken
met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd. De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak,
de slangen gespoeld en dan afgedekt. Temodal 2,5 mg/ml dient
uitsluitend intraveneus gedurende
90 minuten te worden toegediend.
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie kan in dezelfde intraveneuze lijn met 0,9 %
natriumchloride-oplossing worden toegediend. In verband met het ontbreken van onderzoek naar
onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of
gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden geïnfundeerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
