Temozolomide hexal 250 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
-1-
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 168 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een groen kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “5”.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
-2-
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
≥ 10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is
(behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
-3-
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ
Zet TMZ stop
a
met 1 dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a:
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b:
TMZ moet worden stopgezet indien:
•
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
•
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags , welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken
dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud)
lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
-4-
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie
hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
-5-
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
-6-
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
-7-
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te als gevolg van
vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43
%) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1000, < 1/100);
Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
-8-
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
-9-
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
- 10 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere
motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
a
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocyten
abnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die
TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten van wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
- 11 -
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
- 12 -
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische
ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
- 13 -
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, wat wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
- 14 -
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
- 15 -
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
- 16 -
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/001
EU/1/10/616/002
EU/1/10/616/025
EU/1/10/616/026
EU/1/10/616/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 17 -
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 14,6 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een geel kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “20”.
Elke capsule is ongeveer 11,4 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 18 -
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5
x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
≥ 10 en < 100 x
10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute
neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is (behalve voor
alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van
toxiciteit
- 19 -
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
a
dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
•
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
•
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh
klasse C) of met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 20 -
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in
leverziekte
te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
- 21 -
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 22 -
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik
tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 23 -
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43
%) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥
1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, <1 /1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
- 24 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 25 -
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Palpitatie
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 26 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
a
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
- 27 -
169 mannelijke patiënten van wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 28 -
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
- 29 -
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs.
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 30 -
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 31 -
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 32 -
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/005
EU/1/10/616/006
EU/1/10/616/027
EU/1/10/616/028
EU/1/10/616/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 33 -
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 73 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een roze kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “100”.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 34 -
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5
x 10
9
/l
≥ 10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal zes keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is (behalve voor
alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 35 -
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
a
dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
•
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
•
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 36 -
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in
leverziekte
te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
- 37 -
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 38 -
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 39 -
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De meeste
hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43
%) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥
1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
- 40 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 41 -
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Palpitatie
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 42 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
a
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
- 43 -
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 44 -
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥
70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
- 45 -
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 46 -
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en wordt daarom niet verondersteld te
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 47 -
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 48 -
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/009
EU/1/10/616/010
EU/1/10/616/029
EU/1/10/616/030
EU/1/10/616/039
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 49 -
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 102,2 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een transparant blauw kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “140”.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 50 -
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
≥
10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute
neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is (behalve voor
alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 51 -
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
a
dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
•
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
•
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. Er De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De
veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten de een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 52 -
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in
leverziekte
te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
- 53 -
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 54 -
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 55 -
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend
en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥
1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
- 56 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 57 -
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Palpitatie
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 58 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
a
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
- 59 -
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 60 -
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
- 61 -
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 62 -
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
- 63 -
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn (E132)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 64 -
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/013
EU/1/10/616/014
EU/1/10/616/031
EU/1/10/616/032
EU/1/10/616/040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 65 -
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 131,4 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een kastanjebruin kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “180”.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 66 -
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
≥ 10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l;
trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is (behalve voor
alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 67 -
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
a
dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
• dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
• dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 68 -
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in
leverziekte
te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
- 69 -
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 70 -
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik
tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 71 -
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43
%) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥
1/100, < 1/10); Soms
(≥
1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
- 72 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 73 -
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Palpitatie
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 74 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
a
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
- 75 -
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale
dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 76 -
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
- 77 -
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd
een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80. De
gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
- 78 -
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
- 79 -
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
- 80 -
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/017
EU/1/10/616/018
EU/1/10/616/033
EU/1/10/616/034
EU/1/10/616/041
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 81 -
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 182,5 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een wit kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “250”.
Elke capsule is ongeveer 21,4 mm lang.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m
2
gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 82 -
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
-
trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbreking
a
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
Trombocytentelling
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia,
nausea, braken)
≥ 0,5 en < 1,5 x 10
9
/l
≥ 10 en < 100 x 10
9
/l
CTC Graad 2
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC Graad 3 of 4
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10
9
/l; trombocytentelling ≥
100 x 10
9
/l; CTC niet-hematologische
toxiciteit ≤ Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m
2
eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m
2
als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad ≤ 2 is (behalve voor
alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l is en de trombocytentelling
≥
100 x 10
9
/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m
2
per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
2
(mg/m /dag)
–1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 83 -
Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
a
dosisniveau
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 10
9
/l
Zie voetnoot b
9
Trombocytentelling
< 50 x 10 /l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken) CTC Graad 3
CTC Graad 4
b
a:
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b:
TMZ moet worden stopgezet indien:
•
dosisniveau -1 (100 mg/m
2
) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
•
dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea,
braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m
2
TMZ toegediend, eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m
2
eenmaal daags, welke in de tweede cyclus verhoogd tot
200 mg/m
2
eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij onze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De
veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 84 -
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals
Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in
leverziekte
te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling
- 85 -
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling
≥
100 x 10
9
/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 10
9
/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10
9
/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 10
9
/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10
9
/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 86 -
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van C
max
met 33 % en een verlaging van de
area under the curve
(AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C
max
klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H
2
-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
een lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het
gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht
worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 87 -
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patiёnten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43
%) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10);
Soms
(≥
1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitis
a
, orale
candidiasis
- 88 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis
†
,
herpes-meningo-encefalitis
†
, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus
†
, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritis
b
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie
†
,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Soms:
Anafylaxie
Cushingoїd
c
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathie
d
,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornis
e
,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 89 -
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheid
f
, vertigo, tinnitus, oorpijn
g
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Palpitatie
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen
†
, interstitiёle
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Leverfalen
†
, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Rash, alopecia
Erytheem, droge huid, pruritus
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Stomatitis, abdominale pijn
h
, dyspepsie, dysfagie
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Niet bekend:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 90 -
Tabel 4. Bijwerkingen bij patiёnten behandeld met temozolomide
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeem
i
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
j
, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletsel
k
Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c
Waaronder cushingoїd, syndroom van Cushing
d
Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere
motorische neuropathie
e
Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f
Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g
Waaronder oorpijn, oorongemak
h
Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i
Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j
Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k
Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
†
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
b
a
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
- 91 -
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 10
9
/l), 9 %
vs
3 %, bij vrouwen
vs
mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten
vs
3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten
vs
0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m
2
(totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen behandeling hebben
genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder
infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een
overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende
maatregelen genomen worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O
6
positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N
7
positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
- 92 -
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m
2
) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m
2
) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 %
vs
10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische
ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ
vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
- 93 -
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 %
vs
8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden
met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O
6
en N
7
posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk.
In vivo
was de t
1/2
van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van
14
C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van
14
C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
- 94 -
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t
1/2
) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van
14
C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een
normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m
2
per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
- 95 -
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
- 96 -
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/021
EU/1/10/616/022
EU/1/10/616/035
EU/1/10/616/036
EU/1/10/616/042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 97 -
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEV VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
- 98 -
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
D-39179 Barleben
Duitsland
Lek Pharmaceuticals d.d
Verovskova 57
SL-1526 Ljubljana
Slovenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventueel hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
- 99 -
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
- 100 -
A. ETIKETTERING
- 101 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 102 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/001
EU/1/10/616/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 103 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 104 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 105 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/005
EU/1/10/616/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 106 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 107 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 108 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/009
EU/1/10/616/010
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 109 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 110 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 111 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/013
EU/1/10/616/014
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 112 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 113 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 114 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/017
EU/1/10/616/018
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 115 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 116 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 117 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/021
EU/1/10/616/022
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 118 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 119 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 120 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/037
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 121 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 122 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 123 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/038
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 124 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 125 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 126 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/039
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 127 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 128 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 129 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/040
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 130 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 131 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 132 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/041
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 133 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 134 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 135 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/042
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 136 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 137 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 138 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/037
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 139 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 140 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 141 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/038
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 142 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 143 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 144 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/039
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 145 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 146 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 147 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/040
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 148 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 149 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 150 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/041
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 151 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 152 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 153 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
EU/1/10/616/042
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 154 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 155 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVALOP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 156 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 157 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 158 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 159 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVALOP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 160 -
GEGEVENS IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 161 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 162 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/025
EU/1/10/616/026
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 163 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 164 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 165 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/027
EU/1/10/616/028
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 166 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 167 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 168 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/029
EU/1/10/616/030
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 169 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 170 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 171 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/031
EU/1/10/616/032
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 172 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 173 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 174 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/033
EU/1/10/616/034
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 175 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 176 -
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
- 177 -
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/035
EU/1/10/616/036
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
.
- 178 -
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 179 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 5 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 180 -
GEGEVENS DIE IN IDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 20 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 181 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVALTEN MINSTE OP PRIMAIRE
KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 100 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 182 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 140 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 183 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 180 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 184 -
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 250 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 185 -
B. BIJSLUITER
- 186 -
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Temozolomide HEXAL 5 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 20 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 100 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 140 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 180 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 250 mg harde capsules
temozolomide
Lees de hele bijsluiter door voordat dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Temozolomide HEXAL en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temozolomide HEXAL en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Temozolomide HEXAL bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel
werkt tegen tumoren.
Temozolomide HEXAL wordt gebruikt voor de behandeling specifieke vormen van hersentumoren:
•
bij volwassen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temozolomide HEXAL wordt
eerst gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna
afzonderlijk (monotherapiefase).
•
bij kinderen vanaf drie jaar en ouder en volwassen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom en anaplastisch astrocytoom. Temozolomide HEXAL wordt voor deze tumoren
gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- 187 -
•
•
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
Als sommige types bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties te bestrijden en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren om
er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
•
omdat u nauwgezet gecontroleerd dient te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longonsteking,
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
(PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kan u 42 dagen Temozolomide HEXAL
krijgen in combinatie met bestraling. In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel
voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
•
als u ooit een infectie met hepatitis B hebt gehad of nu mogelijk een infectie met hepatitis B
hebt. Dit is omdat temozolomide ervoor kan zorgen dat hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in
sommige gevallen fataal kan zijn. Patiënten zullen zorgvuldig moeten worden opgevolgd door
hun arts voor tekenen van deze infectie voordat de behandeling wordt gestart.
•
als u vóór de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes, of als u bloedstollingsproblemen heeft of ontwikkelt tijdens
de behandeling. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen. In ernstige gevallen kan uw arts
de behandeling onderbreken, stoppen of wijzigen U kan ook andere behandelingen nodig
hebben. In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temozolomide
HEXAL te stoppen. Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de
bijwerkingen van Temozolomide HEXAL op uw bloedcellen te controleren.
•
omdat u een klein risico kan lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
•
als u last heeft van misselijkheid en/of braken, hetgeen zeer vaak voorkomende bijwerkingen
van Temozolomide HEXAL zijn (zie rubriek 4); uw arts kan u een geneesmiddel (een anti-
emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.als u veel braakt vóór of tijdens
de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temozolomide HEXAL
kunt innemen totdat het braken onder controle is. Als u braakt na het innemen van uw dosis,
neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
•
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u koorts of verschijnselen van een infectie
ontwikkelt.
•
als u ouder bent dan 70 jaar. U kan ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
•
als u lever- of nierproblemen heeft. Uw dosis Temozolomide HEXAL moet mogelijk aangepast
worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temozolomide HEXAL hebben gebruikt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Temozolomide HEXAL nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
- 188 -
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temozolomide HEXAL mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk
aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door
vrouwelijke
patiënten
die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temozolomide HEXAL en ook
minstens 6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met
Temozolomide HEXAL.
Mannelijke vruchtbaarheid
Temozolomide HEXAL kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten
tot minstens 3 maanden na afloop van de behandeling effectieve anticonceptie toepassen en geen kind
verwekken. Het wordt aanbevolen om vóór behandeling advies in te winnen over het opslaan van
sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temozolomide HEXAL kan u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet en bedien geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
Temozolomide HEXAL bevat lactose en natrium
Temocolomide HEXAL bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering en duur van de behandeling
Uw arts zal uw exacte dosis Temozolomide HEXAL bepalen. Dit is gebaseerd op: uw
lichaamsoppervlak (lengte en gewicht), het feit of u een terugkerende tumor heeft en het feit of u in
het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kan andere medicatie (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na inname van Temozolomide HEXAL
moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of onder controle te houden.
Patiënten met een pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
•
eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
•
gevolgd door behandeling met alleen Temozolomide HEXAL (monotherapiefase)
- 189 -
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temozolomide HEXAL opstarten met een
dosis van 75 mg/m
2
(gebruikelijke dosering).
U moet deze dosis elke dag innemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met
bestralingstherapie.
De dosis Temozolomide HEXAL kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw
bloedtellingen en hoe goed u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.Dit zal
uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temozolomide HEXAL inneemt
anders zijn. Uw arts zal uw precieze dosis bepalen. Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke periode duurt 28 dagen. U moet uw nieuwe dosis Temozolomide HEXAL afzonderlijk te nemen
gedurende de eerste 5 dagen (’doseerdagen’) van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m
2
bedragen. Daarna neemt u 23 dagen geen Temozolomide HEXAL in. Hierdoor komt u tot een
behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temozolomide HEXAL opnieuw eenmaal per dag
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temozolomide HEXAL. De dosis Temozolomide
HEXAL kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de
manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of
anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temozolomide HEXAL innemen:
Een behandelingscyclus met Temozolomide HEXAL duurt 28 dagen.
U neemt alleen Temozolomide HEXAL eenmaal per dag in gedurende de eerste 5 dagen. Deze
dagelijkse dosis is afhankelijk van of u in het verleden wel of niet een chemotherapiebehandeling
heeft gekregen.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temozolomide HEXAL
200 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn. Als u eerder met chemotherapie
behandeld werd, zal uw eerste dosis Temozolomide HEXAL 150 mg/m
2
eenmaal per dag gedurende
de eerste 5 dagen zijn.
Daarna neemt u 23 dagen geen Temozolomide HEXAL in. Hierdoor komt u tot een
behandelingscyclus van 28 dagen
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temozolomide HEXAL opnieuw eenmaal per dag
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temozolomide HEXAL.
Vóór elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de dosis Temozolomide
HEXAL aangepast moet worden. Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw
dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temozolomide HEXAL in
Neem de voorgeschreven dosis Temozolomide HEXAL eenmaal per dag in, bij voorkeur elke dag op
hetzelfde tijdstip.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te
gaan ontbijten. Slik de capsule(s) in zijn geheel door met een glas water. Open, plet of kauw de
- 190 -
capsules niet. Vermijd contact van het poeder met uw huid, ogen of neus als een capsule beschadigd
raakt. Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel het gebied dan met water.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet
nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid werkzame stof, in mg). De kleur van het
capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie onderstaande tabel).
Sterkte
Temozolomide HEXAL
Temozolomide HEXAL
Temozolomide HEXAL
Temozolomide HEXAL
Temozolomide HEXAL
Temozolomide HEXAL
5 mg
harde capsules
20 mg
harde capsules
100 mg
harde capsules
140 mg
harde capsules
180 mg
harde capsules
250 mg
harde capsules
Kleur van het capsulekapje
groen
geel
roze
blauw
kastanjebruin
wit
U moet het volgende goed begrijpen en onthouden:
•
het aantal capsules dat u elke doseerdag moet innemen. Vraag uw arts of apotheker het op te
schrijven (inclusief de kleur).
•
welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen
van de vorige cyclus.
Gebruik Temozolomide HEXAL altijd precies zoals uw arts u gezegd heeft. Het is erg belangrijk uw
arts of apotheker te raadplegen als u niet zeker bent. Vergissingen bij het innemen van dit
geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer Temozolomide HEXAL capsules inneemt dan u is voorgeschreven, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag. Als er een hele dag voorbij is,
raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat
aangeeft.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk
contact op met uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen:
•
een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (bulten, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
•
ongecontroleerd bloeden,
•
stuipen (convulsies),
- 191 -
•
•
•
koorts,
koude rillingen,
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temozolomide HEXAL kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot
gevolg hebben. Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen heeft, anemie (een
tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties. De vermindering
van het aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze
aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed
regelmatig controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In
sommige gevallen zal uw dosis Temozolomide HEXAL verminderd worden of de behandeling
stopgezet.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
•
gebrek aan eetlust, spraakproblemen, hoofdpijn
•
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
•
huiduitslag, haarverlies
•
vermoeidheid
Vaak (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
•
infecties, infecties van de mond, wondinfectie
•
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie)
•
allergische reactie
•
verhoogde bloedsuikerspiegel
•
geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
•
verstoorde coördinatie en balans
•
zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
vergeetachtigheid
•
duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
•
gedeeltelijk gezichtsverlies, abnormaal zien, dubbel zien, droge of pijnlijke ogen
•
doofheid, oorsuizen, oorpijn
•
bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
•
longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw holten (sinussen)
•
maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
•
droge huid, jeuk
•
spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
•
pijnlijke gewrichten, rugpijn
•
vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
•
koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
•
vochtophoping, gezwollen benen
•
verhoogde leverenzymen
•
gewichtsverlies, gewichtstoename
•
bestralingsschade
Soms (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
•
hersenvliesontsteking (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met dodelijke afloop
•
nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
•
gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
•
secundaire kankers waaronder leukemie
•
vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
•
rode vlekken onder de huid
•
diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
laag kaliumgehalte in het bloed
•
humeurschommelingen, hallucinaties
- 192 -
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
gedeeltelijke verlamming, verandering van de reukzin
gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen,
aambeien, droge mond
leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
verhoogd bilirubine
zweertjes op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, urticaria (netelroos), meer zweten,
verandering in huidskleur
moeilijk kunnen plassen
vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, pijn op de borst,
seksuele impotentie
rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en
de doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Fles
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een
amberkleurige glazen fles (type 3 glas) met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten
een zakje met droogmiddel. Houd het zakje met droogmiddel in de fles. Het droogmiddel niet
innemen.)
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
Licht uw apotheker in als u een verandering van het uiterlijk van de capsules constateert.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
- 193 -
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is temozolomide.
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
•
De andere stoffen van de capsule zijn:
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
indigotine (E132), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrije lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), indigokarmijn (E132), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
- 194 -
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
-
capsule inhoud:
watervrij lactose , watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule:
gelatine, titaandioxide (E171), water.
-
drukinkt:
schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Hoe ziet Temozolomide HEXAL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Fles
De harde capsules worden afgeleverd in amberkleurige glazen (type 3 glas) flessen met polypropyleen
kinderveilige sluiting. Elke fles bevat 5 of 20 capsules. De flessen bevatten ook een droogmiddel in
een sachet. Houd het droogmiddelsachet in de fles. Het droogmiddel niet innemen.
Sachet
Iedere harde capsule (capsule) is apart verpakt in een sachet. De doos bevat 5 of 20 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
groen kapje,
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “5”.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
geel kapje,
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “20”.
Elke capsule is ongeveer 11,4 mm lang.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
roze kapje,
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “100”.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een transparant
blauw kapje,
en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “140”.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
kastanjebruin kapje,
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “180”.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
wit kapje,
en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met “TMZ”. De romp is bedrukt met “250”.
Elke capsule is ongeveer 21,4 mm lang.
- 195 -
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
Fabrikant
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
D-39179 Barleben
Duitsland
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57
SL-1526 Ljubljana
Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sandoz N.V.
Telecom Gardens
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d
Branch Office Lithuania
Seimyniskiu 3A
LT – 09312 Vilnius
Tel: +370 5 2636 037
Luxembourg/Luxemburg
HEXAL AG
Industriestraße 25
D-83607 Holzkirchen
Tél/Tel: +49 39205 42-1305
dra.co_de@hexal.com
КЧТ Са½доз България
Бул.“Никола Вапцаров“
No. 55
сгр.
4,
ет.
4
1407
София
Teл.: '+359 2 970 47 47
Česká republika
Sandoz s.r.o.
Na Pankráci 1724/129
CZ-140 00, Praha 4
Tel: +420 225 775 111
office.cz@ sandoz.com
Danmark
Sandoz A/S
България
regaffairs.bg@sandoz.com
Magyarország
Sandoz Hungária Kft.
Bartók Béla út 43-47
H-1114 Budapest
Tel: +36 1 430 2890
Info.hungary@sandoz.com
Malta
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57,
SI-1000 Ljubljana
Slovenia
Tel: +356 21222872
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 København S
Danmark
Tlf
: +45 6395 1000
info.danmark@sandoz.com
Deutschland
Hexal AG
Industriestr. 25
D-83607 Holzkirchen
Tel: +49 39205 42-1305
dra.co_de@hexal.com
Nederland
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 (0)36 5241600
nl.registration@sandoz.com
- 196 -
Eesti
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
EE – 11312 Tallinn
Tel: +372 6652405
Norge
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 København S
Danmark
Tlf:
+45 6395 1000
info.danmark@sandoz.com
Österreich
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43(0)1 86659-0
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ:
+30 210 2811712
registration.vienna@sandoz.com
España
Sandoz Farmacéutica, S.A
Centro Empresarial Parque Norte
C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble
E-28033 Madrid
Tel: +34 91 602 30 62
registros.spain@sandoz.com
France
Sandoz SAS
49, avenue Georges Pompidou
F-92593 Levallois-Perret Cedex
Tél: +33 1 49 64 48 00
regaff.france@sandoz.com
Polska
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
PL – 02 672 Warszawa
Tel.: +48 22 209 7000
maintenance.pl@sandoz.com
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda.
Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E
Taguspark
P-2740−255 Porto Salvo
Tel: +351 21 196 40 42
regaff.portugal@sandoz.com
România
SC Sandoz S.R.L.
Strada Livezeni Nr. 7a
540472
Târgu Mureș
Tel: +40 21 407 51 60
regaffairs.ro@sandoz.com
Slovenija
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
SI-1526 Ljubljana
Tel: +386 1 580 21 11
Info.lek@sandoz.com
Hrvatska
Sandoz d.o.o.
Maksimirska 120
HR – 10 000 Zagreb
Tel : +385 1 235 3111
Ireland
Rowex Ltd
Newtown
Bantry
Co. Cork
Ireland
Tel: +353 27 50077
regulatorygroup@rowa-pharma.ie
Ísland
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Kaupmaannahöfn S
Danmörk
Tlf: +45 6395 1000
info.danmark@sandoz.com
Slovenská republika
Sandoz d.d. -
organizačná zložka
½ižkova 22B,
811 02 Bratislava
Tel: +421 2 48 200 600
sk.regulatory@sandoz.com
- 197 -
Italia
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio / VA
Tel: +39 02 96 54 1
regaff.italy@sandoz.com
Κύπρος
Suomi/Finland
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Kööpenhamina S
Tanska
Puh: + 358 010 6133 400
info.suomi@sandoz.com
Sverige
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Köpenhamn S
Danmark
Tel: +45 6395 1000
info.sverige@sandoz.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57,
SI-1000 Ljubljana
Σλοβε½ία
Τηλ:
+357 22 69 0690
Latvija
Sandoz d.d. Latvia
filiāle
K.Valdemāra 33
– 29
LV-1010
Rīga
Tel: +371 67892006
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
- 198 -
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
- 1 -
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 168 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een groen kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '5'.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 2 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 3 -
Toxiciteit
Verminder TMZ
Zet TMZ stop
met 1 dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags , welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken
dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud)
lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend is, mag die dag geen tweede dosis toegediend
worden.
- 4 -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met
temozolomide optreden.
- 5 -
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
- 6 -
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
- 7 -
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te als gevolg van
vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
- 8 -
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
- 9 -
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
- 10 -
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere
motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocyten
abnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die
TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten van wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
- 11 -
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
- 12 -
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
- 13 -
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, wat wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
- 14 -
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
- 15 -
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
- 16 -
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/001
EU/1/10/616/002
EU/1/10/616/025
EU/1/10/616/026
EU/1/10/616/037
9. DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 17 -
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 14,6 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een geel kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '20'.
Elke capsule is ongeveer 11,4 mm lang.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 18 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van
toxiciteit
- 19 -
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh
klasse C) of met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 20 -
worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
- 21 -
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 22 -
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik
tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 23 -
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, <1 /1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
- 24 -
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 25 -
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 26 -
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
- 27 -
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 28 -
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
- 29 -
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 30 -
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 31 -
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 32 -
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/005
EU/1/10/616/006
EU/1/10/616/027
EU/1/10/616/028
EU/1/10/616/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 33 -
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 73 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een roze kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '100'.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 34 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal zes keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 35 -
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve
voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 36 -
worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
- 37 -
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 38 -
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 39 -
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en rash. De meeste
hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
- 40 -
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 41 -
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 42 -
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
- 43 -
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 44 -
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
- 45 -
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 46 -
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 47 -
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 48 -
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/009
EU/1/10/616/010
EU/1/10/616/029
EU/1/10/616/030
EU/1/10/616/039
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 49 -
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 102,2 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een transparant blauw kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '140'.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 50 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 51 -
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. Er De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De
veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten de een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 52 -
worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT
toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de
lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot de
lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
- 53 -
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 54 -
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte
gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 55 -
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
- 56 -
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 57 -
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 58 -
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
- 59 -
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 60 -
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
- 61 -
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
- 62 -
reageren met eiwitgebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
- 63 -
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn (E132)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- 64 -
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/013
EU/1/10/616/014
EU/1/10/616/031
EU/1/10/616/032
EU/1/10/616/040
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 65 -
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 131,4 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een kastanjebruin kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '180'.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 66 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 67 -
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea, braken)
recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags, welke in de tweede cyclus wordt verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid
en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 68 -
worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
- 69 -
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 70 -
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temozolomide HEXAL dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik
tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 71 -
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
- 72 -
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 73 -
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 74 -
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie,
perifere motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
- 75 -
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale
dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen hebben genomen (tot
64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die
in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is
een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
- 76 -
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
- 77 -
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80. De
gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of een recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
- 78 -
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ
onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk
farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met
een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale
leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
- 79 -
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide anhydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
- 80 -
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/017
EU/1/10/616/018
EU/1/10/616/033
EU/1/10/616/034
EU/1/10/616/041
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 81 -
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke harde capsule bevat 182,5 mg lactose-anhydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een witte romp, een wit kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '250'.
Elke capsule is ongeveer 21,4 mm lang.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temozolomide HEXAL is geïndiceerd voor gebruik bij:
-
volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
-
kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie
vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temozolomide HEXAL mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de
oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temozolomide HEXAL wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie
(combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie
(monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in
combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet
aanbevolen, maar uitstel of staken van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op
basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
- 82 -
dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
-
absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l
-
trombocytentelling 100 x 109/l
-
Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit Graad 1 (behalve voor
alopecia, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening
van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de
combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische
toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in
combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
0,5 en < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling
10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/l
CTC niet-hematologische
toxiciteit (behalve voor alopecia, CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
nausea, braken)
a: Concomitante behandeling met TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
absolute neutrofielentelling 1,5 x 109/l; trombocytentelling 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit Graad
1 (behalve voor alopecia, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend
als monotherapie in cycli tot maximaal 6 keer. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt
150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start
van Cyclus 2 wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als voor Cyclus 1 de CTC niet-hematologische
toxiciteit Graad 2 is (behalve voor alopecia, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd
bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft
de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien
toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden
toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de
eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet
volgens Tabel 3.
Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ
Opmerkingen
(mg/m2/dag)
1
100
Reductie bij voorafgaande toxiciteit
0
150
Dosis tijdens Cyclus 1
1
200
Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
- 83 -
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1
Zet TMZ stop
dosisniveaua
Absolute neutrofielentelling
< 1,0 x 109/l
Zie voetnoot b
Trombocytentelling
< 50 x 109/l
Zie voetnoot b
CTC niet-hematologische toxiciteit
(behalve voor alopecia, nausea, braken) CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet indien:
· dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit
· dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, nausea,
braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief
maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder chemotherapie ondergingen, krijgen
oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23
dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder chemotherapie kregen,
bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags, welke in de tweede cyclus verhoogd tot
200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is
(zie rubriek 4.4).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief
maligne glioom. De ervaring bij onze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De
veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierstoornissen
De farmacokinetiek van TMZ is vergelijkbaar tussen patiënten met een normale
leverfunctie en patiënten met een milde tot matige leverstoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Child-Pugh klasse C) of
met een nierstoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het
onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige
mate van nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan
deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is
gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd. Echter, oudere patiënten
(> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie
(zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temozolomide HEXAL harde capsules moeten op een nuchtere maag toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden
geopend of fijngekauwd.
- 84 -
worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Tijdens de behandeling met TMZ zijn opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-
pneumonie) en reactivering van infecties zoals (HBV, CMV) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Herpes-meningo-encefalitis
Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met
dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een
aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.
Pneumocystis jirovecii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een pilot-onderzoek met het aanhoudende
42-dagen schema, bleken een hoog risico te lopen om Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) te
ontwikkelen. Daarom is profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig
TMZ en RT toegediend krijgen in het 42-dagen behandelschema (met een maximum van 49 dagen),
ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient de profylaxe te worden voortgezet tot
de lymfopenie hersteld is tot graad 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere
behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen,
dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de
behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken,
in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er werd melding gemaakt van hepatitis als gevolg van de reactivering van het hepatitis-B-virus
(HBV), met in sommige gevallen de dood tot gevolg. Bij patiënten met een positieve hepatitis-B-
serologie (waaronder patiënten met actieve ziekte) dienen experts in leverziekte te worden
geraadpleegd voorafgaand aan het instellen van de behandeling. Tijdens de behandelingen dienen
patiënten te worden opgevolgd en de passende behandeling te krijgen.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal
leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden
uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening
van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij
patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten
halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke
behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de
leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling
- 85 -
temozolomide optreden.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie,
zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan vóór of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase
en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen
anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie,
wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige
gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine,
fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de
volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen
worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de
ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Indien de ANC gedurende een cyclus daalt
tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis één
niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en
200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrische patiënten
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met
oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in
vergelijking met jongere patiënten. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt
toegediend aan oudere patiënten.
Vrouwelijke patiënten
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap
te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke patiënten
- 86 -
minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen
over
cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I studie resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in
wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet
monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de
area under the curve (AUC) met 9 %.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet
Temozolomide HEXAL toegediend worden zonder voedsel.
Analyse van populatie-farmacokinetiek in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening
van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-
antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met
valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de
klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie
van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ niet wordt gemetaboliseerd door de lever en
een lage eiwitbinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op
myelosuppressie verhogen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die
150 mg/m² TMZ ontvingen, werd teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond
(zie rubriek 5.3). Temozolomide dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het
gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht
worden van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
- 87 -
borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Vruchtbaarheid
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken
om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden
effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden ontraden een kind te verwekken tot minstens
3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over
cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van
therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met TMZ, waren de meest voorkomende
bijwerkingen misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en
rash. De meeste hematologische bijwerkingen werden vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij
laboratoriumonderzoek is weergegeven na tabel 4.
Bij patinten met recidiverend en progressief glioom waren misselijkheid (43 %) en braken (36 %)
meestal Graad 1 of 2 (0-5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden
gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De
incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen waargenomen in klinische studies en gemeld bij gebruik van TMZ na het in de handel
brengen worden weergegeven in tabel 4. Deze bijwerkingen worden geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, < 1/10); Soms ( 1/1000, < 1/100); Zelden (> 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden (< 1/10.000); Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4. Bijwerkingen bij patinten behandeld met temozolomide
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale
candidiasis
- 88 -
Soms:
Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis,
herpes-meningo-encefalitis, CMV-infectie,
reactivering van CMV, hepatitis B-virus, herpes
simplex, reactivering van infectie, wondinfectie,
gastro-enteritisb
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms:
Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire
maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Febriele neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms:
Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie,
pancytopenie, petechiae
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Allergische reactie
Soms:
Anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Cushingodc
Soms:
Diabetes insipidus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie
Soms:
Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase
Psychische stoornissen
Vaak:
Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring,
insomnia
Soms:
Gedragsproblemen, emotionele labiliteit,
hallucinatie, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak:
Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie,
verminderde concentratie, verminderd bewustzijn,
duizeligheid, hypo-esthesie, verminderd geheugen,
neurologische aandoening, neuropathied,
paresthesie, somnolentie, spraakstoornis,
smaakvervorming, tremor
Soms:
Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale
aandoening, parosmie, afwijkende loop,
hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende
coördinatie
Oogaandoeningen
Vaak:
Hemianopie, wazig zien, gezichtsstoornise,
gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms:
Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen
- 89 -
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms:
Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media
Hartaandoeningen
Soms:
Palpitatie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose,
hypertensie
Soms:
Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest,
bovensteluchtweginfectie
Soms:
Respiratoir falen, interstitile
pneumonitis/pneumonitis, longfibrose,
neusverstopping
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, constipatie, misselijkheid, braken
Vaak:
Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms:
Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-
intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Leverfalen, leverbeschadiging, hepatitis,
cholestase, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, alopecia
Vaak:
Erytheem, droge huid, pruritus
Soms:
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema
multiforme, erythroderma, huidexfoliatie,
fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem,
dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende
pigmentatie
Niet bekend:
Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn,
skeletspierstelselpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe,
vaginitis, borstpijn, impotentie
- 90 -
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vaak:
Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise,
pijn, oedeem, perifeer oedeemi
Soms:
Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem,
tongverkleuring, dorst, tandaandoening
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname,
gewichtstoename
Soms:
Verhoogde gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak:
Bestralingsletselk
a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingod, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere
motorische neuropathie
e Waaronder afgenomen gezichtsvermogen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
Waaronder gevallen met dodelijke afloop
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosislimiterende toxische
eigenschap van de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer
laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en
monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder
neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten,
waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de
patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking
van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal
binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen
1-2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De
aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van
neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
In een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies waren er 101 vrouwelijke en
169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke
en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren
- 91 -
(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand
van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de
vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een
studie van 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4
neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4
trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste
behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met recidiverend
hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks
5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen
naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger
dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Doses van 500, 750, 1000, en 1250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden
klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosisgelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij
elke dosis, maar is logischerwijs ernstiger bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis
in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde
bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaanfalen uiteindelijk leidend tot de dood. Er zijn
meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen achtereen behandeling hebben
genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder
infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een
overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende
maatregelen genomen worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AX03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot
de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld
dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van
guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Er wordt
aangenomen dat de cytotoxische laesies die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het
methyladduct impliceren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
- 92 -
(n=286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal
daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met
een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag
1-5 van elke 28-dagen cyclus gedurende 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen alleen RT. Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) profylaxe
was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %)
uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % CI voor HR=1,33 -1,91) met een log
rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer
(26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT,
gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS)
in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte
performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie vergelijkbaar
waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico's aanwezig te zijn bij deze
patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom
(Karnofsky performance status [KPS] 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en
RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Het ene onderzoek was een niet-
vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere
onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs
procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie
gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressievrije overleving (PFS),
gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In het niet-
vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressievrije overleving
bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve
responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.
- 93 -
voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % - chi-kwadraat p = 0,008) met een
mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van
overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p =
0,33). Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60 %)
dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld
werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in
vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index
(daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor
progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor
procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een multi-center prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal
TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg
de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival
bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie,
bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162. Bij 43 patiënten werd
gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-
populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat
vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte
histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een
radiologische objectieve respons of het behouden van progressievrije status werd zeer sterk
geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend
hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema
gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding
3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot
5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en
nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te
zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA-
alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ
bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4 % en 23 % respectievelijk. In vivo was de t1/2 van
MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die
reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale
toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen
na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage eiwitbinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verondersteld sterk te
reageren met eiwitgebonden agentia.
- 94 -
snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die
in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is
renaal. Na orale toediening werd gedurende 24 uur ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd
teruggevonden in de urine en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4-
carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de
halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de
plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In
een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij
patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een
normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6
cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren
het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maagdarmkanaal, en, bij hogere doses, die
letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De
toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke
voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken,
werd deze bevinding niet klinisch relevant beschouwd.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de
rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en
honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te
zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen,
keratoacanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met
ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden
bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van
TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze
incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor
chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose anhydraat
- 95 -
Natriumzetmeelglycolaat type A
Wijnsteenzuur
Stearinezuur
Omhulsel van de capsule:
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Water
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Fles
Bewaren beneden 25 °C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles
Type III amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde
capsules bevat.
De flessen bevatten een zakje met droogmiddel.
De verpakking bevat één fles.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een type III
amberkleurige glazen fles met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten een zakje met
droogmiddel.)
Sachet
Polyester/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE) sachet.
Elke sachet bevat 1 harde capsule.
Verpakking met 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de
poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temozolomide HEXAL in
- 96 -
te worden gewassen.
Patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te
houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/021
EU/1/10/616/022
EU/1/10/616/035
EU/1/10/616/036
EU/1/10/616/042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
- 97 -
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEV VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
- 98 -
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
D-39179 Barleben
Duitsland
Lek Pharmaceuticals d.d
Verovskova 57
SL-1526 Ljubljana
Slovenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventueel hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
- 99 -
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
- 100 -
A. ETIKETTERING
- 101 -
FLES
IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 102 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/001
EU/1/10/616/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 103 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 104 -
FLES
IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 105 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/005
EU/1/10/616/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 106 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 107 -
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 108 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/009
EU/1/10/616/010
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 109 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 110 -
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 111 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/013
EU/1/10/616/014
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 112 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 113 -
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 114 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/017
EU/1/10/616/018
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 115 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 116 -
FLES IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules
20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 117 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/021
EU/1/10/616/022
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 118 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 119 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 120 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/037
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 121 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 122 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 123 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/038
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 124 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 125 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 126 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/039
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 127 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 128 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 129 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/040
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 130 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 131 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 132 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/041
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 133 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 134 -
BUITENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - MET DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 135 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/042
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 136 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 137 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 138 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/037
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 139 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 140 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 141 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/038
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 142 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 143 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 144 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/039
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 145 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 146 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 147 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/040
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 148 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 149 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 150 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/041
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 151 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 152 -
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKINGEN VAN 20 (4 VERPAKKINGEN
VAN 5) HARDE CAPSULES - ZONDER DE BLAUWE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Niet voor losse verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 153 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/042
20 (4 verpakkingen van 5) harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 154 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 155 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 156 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 157 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 158 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 159 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 160 -
WORDEN VERMELD
ETIKET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules
20 harde capsules
6.
OVERIGE
- 161 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 162 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/025
EU/1/10/616/026
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 163 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 164 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 165 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/027
EU/1/10/616/028
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 166 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 167 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 168 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/029
EU/1/10/616/030
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 169 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 170 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 171 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/031
EU/1/10/616/032
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 172 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 173 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 174 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/033
EU/1/10/616/034
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 175 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 176 -
AMPULLEN IN VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 x 1 harde capsule in sachet
20 x 1 harde capsule in sachet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum
Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in. Als een capsule beschadigd is, vermijd
contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
- 177 -
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/616/035
EU/1/10/616/036
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
- 178 -
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
- 179 -
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 5 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 180 -
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 20 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 181 -
KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 100 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 182 -
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 140 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 183 -
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 180 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 184 -
WORDEN VERMELD
ETIKET AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temozolomide Hexal 250 mg, capsules
temozolomide
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 capsule
6.
OVERIGE
- 185 -
B. BIJSLUITER
- 186 -
Temozolomide HEXAL 5 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 20 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 100 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 140 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 180 mg harde capsules
Temozolomide HEXAL 250 mg harde capsules
temozolomide
Lees de hele bijsluiter door voordat dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Temozolomide HEXAL en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Temozolomide HEXAL en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Temozolomide HEXAL bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel
werkt tegen tumoren.
Temozolomide HEXAL wordt gebruikt voor de behandeling specifieke vormen van hersentumoren:
·
bij volwassen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom. Temozolomide HEXAL wordt
eerst gebruikt in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna
afzonderlijk (monotherapiefase).
·
bij kinderen vanaf drie jaar en ouder en volwassen met maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom en anaplastisch astrocytoom. Temozolomide HEXAL wordt voor deze tumoren
gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- 187 -
U heeft een allergische reactie gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd). Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een
fluitende ademhaling, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel.
·
Als sommige types bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals een
lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk
om infecties te bestrijden en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal uw bloed controleren om
er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen heeft voordat u begint aan de behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
·
omdat u nauwgezet gecontroleerd dient te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm
van longonsteking, Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) genoemd. Als u een patiënt bent
die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kan u 42 dagen Temozolomide HEXAL
krijgen in combinatie met bestraling. In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel
voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
·
als u ooit een infectie met hepatitis B hebt gehad of nu mogelijk een infectie met hepatitis B
hebt. Dit is omdat temozolomide ervoor kan zorgen dat hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in
sommige gevallen fataal kan zijn. Patiënten zullen zorgvuldig moeten worden opgevolgd door
hun arts voor tekenen van deze infectie voordat de behandeling wordt gestart.
·
als u vóór de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes, of als u bloedstollingsproblemen heeft of ontwikkelt tijdens
de behandeling. Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen. In ernstige gevallen kan uw arts
de behandeling onderbreken, stoppen of wijzigen U kan ook andere behandelingen nodig
hebben. In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temozolomide
HEXAL te stoppen. Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de
bijwerkingen van Temozolomide HEXAL op uw bloedcellen te controleren.
·
omdat u een klein risico kan lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder
leukemie.
·
als u last heeft van misselijkheid en/of braken, hetgeen zeer vaak voorkomende bijwerkingen
van Temozolomide HEXAL zijn (zie rubriek 4); uw arts kan u een geneesmiddel (een anti-
emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.als u veel braakt vóór of tijdens
de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temozolomide HEXAL
kunt innemen totdat het braken onder controle is. Als u braakt na het innemen van uw dosis,
neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
·
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u koorts of verschijnselen van een infectie
ontwikkelt.
·
als u ouder bent dan 70 jaar. U kan ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
·
als u lever- of nierproblemen heeft. Uw dosis Temozolomide HEXAL moet mogelijk aangepast
worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar omdat dit niet onderzocht is. Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 3 jaar die Temozolomide HEXAL hebben gebruikt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Temozolomide HEXAL nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
- 188 -
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat u tijdens de
zwangerschap niet met Temozolomide HEXAL mag worden behandeld tenzij nadrukkelijk
aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door
vrouwelijke
patiënten die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met Temozolomide HEXAL en ook
minstens 6 maanden na beëindiging van de behandeling.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met
Temozolomide HEXAL.
Mannelijke vruchtbaarheid
Temozolomide HEXAL kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten
tot minstens 3 maanden na afloop van de behandeling effectieve anticonceptie toepassen en geen kind
verwekken. Het wordt aanbevolen om vóór behandeling advies in te winnen over het opslaan van
sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Temozolomide HEXAL kan u zich moe of slaperig voelen. Rijd in dat geval niet en bedien geen
gereedschappen of machines en fiets niet totdat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft (zie
rubriek 4).
Temozolomide HEXAL bevat
lactose en natrium
Temocolomide HEXAL bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering en duur van de behandeling
Uw arts zal uw exacte dosis Temozolomide HEXAL bepalen. Dit is gebaseerd op: uw
lichaamsoppervlak (lengte en gewicht), het feit of u een terugkerende tumor heeft en het feit of u in
het verleden al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen.
U kan andere medicatie (anti-emetica) krijgen die u voor en/of na inname van Temozolomide HEXAL
moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of onder controle te houden.
Patiënten met een pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
· eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
· gevolgd door behandeling met alleen Temozolomide HEXAL (monotherapiefase)
- 189 -
dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U moet deze dosis elke dag innemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met
bestralingstherapie.
De dosis Temozolomide HEXAL kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw
bloedtellingen en hoe goed u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.Dit zal
uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temozolomide HEXAL inneemt
anders zijn. Uw arts zal uw precieze dosis bepalen. Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke periode duurt 28 dagen. U moet uw nieuwe dosis Temozolomide HEXAL afzonderlijk te nemen
gedurende de eerste 5 dagen ('doseerdagen') van elke cyclus. De eerste dosis zal 150 mg/m2
bedragen. Daarna neemt u 23 dagen geen Temozolomide HEXAL in. Hierdoor komt u tot een
behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temozolomide HEXAL opnieuw eenmaal per dag
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temozolomide HEXAL. De dosis Temozolomide
HEXAL kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de
manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of
anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temozolomide HEXAL innemen:
Een behandelingscyclus met Temozolomide HEXAL duurt 28 dagen.
U neemt alleen Temozolomide HEXAL eenmaal per dag in gedurende de eerste 5 dagen. Deze
dagelijkse dosis is afhankelijk van of u in het verleden wel of niet een chemotherapiebehandeling
heeft gekregen.
Als u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temozolomide HEXAL
200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn. Als u eerder met chemotherapie
behandeld werd, zal uw eerste dosis Temozolomide HEXAL 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende
de eerste 5 dagen zijn.
Daarna neemt u 23 dagen geen Temozolomide HEXAL in. Hierdoor komt u tot een
behandelingscyclus van 28 dagen
Na Dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt Temozolomide HEXAL opnieuw eenmaal per dag
gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temozolomide HEXAL.
Vóór elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de dosis Temozolomide
HEXAL aangepast moet worden. Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw
dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temozolomide HEXAL in
Neem de voorgeschreven dosis Temozolomide HEXAL eenmaal per dag in, bij voorkeur elke dag op
hetzelfde tijdstip.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te
gaan ontbijten. Slik de capsule(s) in zijn geheel door met een glas water. Open, plet of kauw de
- 190 -
raakt. Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel het gebied dan met water.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet
nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid werkzame stof, in mg). De kleur van het
capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie onderstaande tabel).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temozolomide HEXAL
5 mg harde capsules
groen
Temozolomide HEXAL
20 mg harde capsules
geel
Temozolomide HEXAL
100 mg harde capsules
roze
Temozolomide HEXAL
140 mg harde capsules
blauw
Temozolomide HEXAL
180 mg harde capsules
kastanjebruin
Temozolomide HEXAL
250 mg harde capsules
wit
U moet het volgende goed begrijpen en onthouden:
·
het aantal capsules dat u elke doseerdag moet innemen. Vraag uw arts of apotheker het op te
schrijven (inclusief de kleur).
·
welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen
van de vorige cyclus.
Gebruik Temozolomide HEXAL altijd precies zoals uw arts u gezegd heeft. Het is erg belangrijk uw
arts of apotheker te raadplegen als u niet zeker bent. Vergissingen bij het innemen van dit
geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer Temozolomide HEXAL capsules inneemt dan u is voorgeschreven, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag. Als er een hele dag voorbij is,
raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat
aangeeft.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem
onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen:
·
een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (bulten, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
·
ongecontroleerd bloeden,
·
stuipen (convulsies),
- 191 -
koorts,
·
koude rillingen,
·
ernstige hoofdpijn die niet overgaat.
De behandeling met Temozolomide HEXAL kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot
gevolg hebben. Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen heeft, anemie (een
tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties. De vermindering
van het aantal bloedcellen is gewoonlijk van voorbijgaande aard. In sommige gevallen kan deze
aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed
regelmatig controleren op wijzigingen en zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is. In
sommige gevallen zal uw dosis Temozolomide HEXAL verminderd worden of de behandeling
stopgezet.
Andere bijwerkingen die gemeld zijn, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
·
gebrek aan eetlust, spraakproblemen, hoofdpijn
·
braken, misselijkheid, diarree, verstopping
·
huiduitslag, haarverlies
·
vermoeidheid
Vaak (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
·
infecties, infecties van de mond, wondinfectie
·
vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie)
·
allergische reactie
·
verhoogde bloedsuikerspiegel
· geheugenstoornis, depressie, angst, verwardheid, niet in slaap kunnen vallen of in slaap blijven
· verstoorde coördinatie en balans
· zich moeilijk kunnen concentreren, veranderde geestelijke toestand of alertheid,
vergeetachtigheid
· duizeligheid, verstoorde gewaarwordingen, tintelend gevoel, beven, abnormale smaak
· gedeeltelijk gezichtsverlies, abnormaal zien, dubbel zien, droge of pijnlijke ogen
· doofheid, oorsuizen, oorpijn
· bloedstolsel in de longen of benen, hoge bloeddruk
· longontsteking, kortademigheid, bronchitis, hoest, ontsteking van uw holten (sinussen)
· maag- of buikpijn, last van de maag/zuurbranden, moeilijk kunnen slikken
· droge huid, jeuk
· spierbeschadiging, spierzwakte, spierpijn
· pijnlijke gewrichten, rugpijn
· vaak moeten plassen, de plas moeilijk op kunnen houden
· koorts, griepachtige verschijnselen, pijn, zich onwel voelen, een verkoudheid of griep
· vochtophoping, gezwollen benen
· verhoogde leverenzymen
· gewichtsverlies, gewichtstoename
· bestralingsschade
Soms (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
· hersenvliesontsteking (herpes-meningo-encefalitis) waaronder gevallen met dodelijke afloop
· nieuwe of gereactiveerde cytomegalovirusinfecties
· gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties
· secundaire kankers waaronder leukemie
· vermindering van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie)
· rode vlekken onder de huid
· diabetes insipidus (verschijnselen zijn onder andere veel moeten plassen en een dorstgevoel),
laag kaliumgehalte in het bloed
· humeurschommelingen, hallucinaties
- 192 -
· gehoorstoornis, ontsteking van het middenoor
· hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt voelen), opvliegers
· opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen,
aambeien, droge mond
· leverontsteking (hepatitis) en leverbeschadiging (waaronder fataal leverfalen), cholestase,
verhoogd bilirubine
· zweertjes op het lichaam of in de mond, schilferende huid, huiduitslag, pijnlijk rood worden van
de huid, ernstige huiduitslag met zwelling van de huid (onder meer op de handpalmen en
voetzolen)
· verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, urticaria (netelroos), meer zweten,
verandering in huidskleur
· moeilijk kunnen plassen
· vaginale bloeding, vaginale irritatie, geen of hevige menstruatieperiodes, pijn op de borst,
seksuele impotentie
· rillen, opgezwollen gezicht, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname
kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en
de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Fles
Bewaren beneden 25°C
Bewaar in de originele verpakking.
Houd de flessen goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Multiverpakking (flessen)
Multiverpakking die 20 harde capsules bevat (4 verpakkingen met 5 harde capsules in een
amberkleurige glazen fles (type 3 glas) met polypropyleen kinderveilige sluiting. De flessen bevatten
een zakje met droogmiddel. Houd het zakje met droogmiddel in de fles. Het droogmiddel niet
innemen.)
Sachet
Bewaren beneden 25 °C.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
Licht uw apotheker in als u een verandering van het uiterlijk van de capsules constateert.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
- 193 -
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is temozolomide.
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
·
De andere stoffen van de capsule zijn:
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
indigotine (E132), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrije lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), indigokarmijn (E132), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
- 194 -
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
- capsule inhoud: watervrij lactose , watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), water.
- drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide.
Hoe ziet Temozolomide HEXAL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Fles
De harde capsules worden afgeleverd in amberkleurige glazen (type 3 glas) flessen met polypropyleen
kinderveilige sluiting. Elke fles bevat 5 of 20 capsules. De flessen bevatten ook een droogmiddel in
een sachet. Houd het droogmiddelsachet in de fles. Het droogmiddel niet innemen.
Sachet
Iedere harde capsule (capsule) is apart verpakt in een sachet. De doos bevat 5 of 20 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Temozolomide HEXAL 5 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
groen kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '5'.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
Temozolomide HEXAL 20 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
geel kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '20'.
Elke capsule is ongeveer 11,4 mm lang.
Temozolomide HEXAL 100 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
roze kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '100'.
Elke capsule is ongeveer 15,8 mm lang.
Temozolomide HEXAL 140 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een transparant
blauw kapje, en zijn
bedrukt met zwarte inkt. Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '140'.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
Temozolomide HEXAL 180 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
kastanjebruin kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '180'.
Elke capsule is ongeveer 19,3 mm lang.
Temozolomide HEXAL 250 mg, harde capsules
De harde capsules hebben een witte romp, een
wit kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met 'TMZ'. De romp is bedrukt met '250'.
Elke capsule is ongeveer 21,4 mm lang.
- 195 -
HEXAL AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Duitsland
Fabrikant
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
D-39179 Barleben
Duitsland
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57
SL-1526 Ljubljana
Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sandoz N.V.
Sandoz Pharmaceuticals d.d
Telecom Gardens
Branch Office Lithuania
Medialaan 40
Seimyniskiu 3A
B-1800 Vilvoorde
LT 09312 Vilnius
Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97
Tel: +370 5 2636 037
Luxembourg/Luxemburg
HEXAL AG
.' ' No. 55
Industriestraße 25
. 4, . 4
D-83607 Holzkirchen
1407
Tél/Tel: +49 39205 42-1305
Te.: '+359 2 970 47 47
dra.co_de@hexal.com
regaffairs.bg@sandoz.com
Ceská republika
Magyarország
Sandoz s.r.o.
Sandoz Hungária Kft.
Na Pankráci 1724/129
Bartók Béla út 43-47
CZ-140 00, Praha 4
H-1114 Budapest
Tel: +420 225 775 111
Tel: +36 1 430 2890
office.cz@ sandoz.com
Info.hungary@sandoz.com
Danmark
Malta
Sandoz A/S
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Edvard Thomsens Vej 14
Verovskova 57,
DK-2300 København S
SI-1000 Ljubljana
Danmark
Slovenia
Tlf: +45 6395 1000
Tel: +356 21222872
info.danmark@sandoz.com
Deutschland
Nederland
Hexal AG
Sandoz B.V.
Industriestr. 25
Veluwezoom 22
D-83607 Holzkirchen
NL-1327 AH Almere
Tel: +49 39205 42-1305
Tel: +31 (0)36 5241600
dra.co_de@hexal.com
nl.registration@sandoz.com
- 196 -
Eesti
Norge
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Sandoz A/S
Pärnu mnt 105
Edvard Thomsens Vej 14
EE 11312 Tallinn
DK-2300 København S
Tel: +372 6652405
Danmark
Tlf: +45 6395 1000
info.danmark@sandoz.com
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Sandoz GmbH
: +30 210 2811712
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43(0)1 86659-0
registration.vienna@sandoz.com
España
Polska
Sandoz Farmacéutica, S.A
Sandoz Polska Sp. z o.o.
Centro Empresarial Parque Norte
ul. Domaniewska 50 C
C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble
PL 02 672 Warszawa
E-28033 Madrid
Tel.: +48 22 209 7000
Tel: +34 91 602 30 62
maintenance.pl@sandoz.com
registros.spain@sandoz.com
France
Portugal
Sandoz SAS
Sandoz Farmacêutica Lda.
49, avenue Georges Pompidou
Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E
F-92593 Levallois-Perret Cedex
Taguspark
Tél: +33 1 49 64 48 00
P-2740-255 Porto Salvo
regaff.france@sandoz.com
Tel: +351 21 196 40 42
regaff.portugal@sandoz.com
Hrvatska
România
Sandoz d.o.o.
SC Sandoz S.R.L.
Maksimirska 120
Strada Livezeni Nr. 7a
HR 10 000 Zagreb
540472 Târgu Mure
Tel : +385 1 235 3111
Tel: +40 21 407 51 60
regaffairs.ro@sandoz.com
Ireland
Slovenija
Rowex Ltd
Lek Pharmaceuticals d.d.
Newtown
Verovskova 57
Bantry
SI-1526 Ljubljana
Co. Cork
Tel: +386 1 580 21 11
Ireland
Info.lek@sandoz.com
Tel: +353 27 50077
regulatorygroup@rowa-pharma.ie
Ísland
Slovenská republika
Sandoz A/S
Sandoz d.d. - organizacná zlozka
Edvard Thomsens Vej 14
Zizkova 22B,
DK-2300 Kaupmaannahöfn S
811 02 Bratislava
Danmörk
Tel: +421 2 48 200 600
Tlf: +45 6395 1000
sk.regulatory@sandoz.com
info.danmark@sandoz.com
- 197 -
Suomi/Finland
Sandoz S.p.A.
Sandoz A/S
Largo Umberto Boccioni, 1
Edvard Thomsens Vej 14
I-21040 Origgio / VA
DK-2300 Kööpenhamina S
Tel: +39 02 96 54 1
Tanska
regaff.italy@sandoz.com
Puh: + 358 010 6133 400
info.suomi@sandoz.com
Sverige
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Sandoz A/S
Verovskova 57,
Edvard Thomsens Vej 14
SI-1000 Ljubljana
DK-2300 Köpenhamn S
Danmark
: +357 22 69 0690
Tel: +45 6395 1000
info.sverige@sandoz.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Sandoz d.d. Latvia filile
Sandoz GmbH
K.Valdemra 33 29
Biochemiestr. 10
LV-1010 Rga
A-6250 Kundl
Tel: +371 67892006
Tel: +43 5338 2000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <
{MM/JJJJ}>
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
- 198 -
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
