Tepadina 15 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén poederflacon bevat 15 mg thiotepa.
Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén poederflacon bevat 100 mg thiotepa.
Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit kristallijn poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
TEPADINA is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:
•
met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan
allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten
bij volwassenen en pediatrische patiënten;
•
wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de
behandeling van vaste tumoren bij volwassenen en pediatrische patiënten.
4.2
Dosering en wijze van toediening
TEPADINA moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
TEPADINA wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of
vaste tumoren.
Dosering
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
2
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m
2
/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m
2
/dag
(8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
3
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m
2
(5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m
2
/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1 050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1 050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
4
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m
2
/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Patiënten met een nierstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Daar thiotepa en de
metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen
voor patiënten met een milde of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie de
rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Daar thiotepa voornamelijk
via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige leverstoornis.
Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van de leverparameters (zie
rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Het gebruik van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies kreeg
een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige patiënten.
Dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Wijze van toediening
U
TEPADINA dient als intraveneuze infusie gedurende 2-4 uur via een centrale veneuze katheter te
worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige.
Elke flacon moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) of 10 ml (TEPADINA
100 mg) steriel water voor injecties. Het totale volume van gereconstitueerde flacons dat moet worden
toegediend, moet verder worden verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml
(0,9%) voorafgaand aan toediening (1 000 ml als de dosis hoger is dan 500 mg). Bij kinderen, als de
dosis lager is dan 250 mg, mag een toepasselijk volume natriumchlorideoplossing voor injectie 9
mg/ml (0,9%) worden gebruikt om een uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml
te verkrijgen. Voor instructies over reconstitutie en verdere verdunning van het geneesmiddel
voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
5
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).
U
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie
rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen
doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige
granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens
de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het
bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling
van bloedplaatjes. Indien geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode bloedcellen,
alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), worden
voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en gedurende ten minste
30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes uit te voeren.
Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter
voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat thiotepa
voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt
gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstig
verminderde leverfunctie. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig
te kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en
bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.
Bij patiënten die eerder een bestralingstherapie sterker dan of gelijk aan 3 cycli chemotherapie hebben
ondergaan, of bij wie eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat mogelijk een
verhoogd risico op een veno-occlusieve aandoening van de lever (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De
hartfunctie van patiënten die thiotepa ondergaan, moet regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke
controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.
Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere
cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan verergeren (zie rubriek 4.8).
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische
reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).
De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij
het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het humaan carcinogeen is.
Gelijktijdige vaccinatie met levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins), fenytoïne en
fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
6
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).
Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan
een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te
laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de behandeling geen
kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).
4.5
U
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke interacties met thiotepa
Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een
immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de
behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan
plaatsvinden.
Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van
CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en
proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging
van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het
cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa
versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het
gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een
zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde
plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide,
tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting
van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige
toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve 4-
OHCP. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom
aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
U
Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen
worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en
er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn
voordat vaccinatie kan plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik niet aangeraden
Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met
mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun eigenlijke ziekte een
verminderde immuniteit hebben.
U
In plaats hiervan zou, waar mogelijk, een geïnactiveerd virusvaccin moeten worden gebruikt
(poliomyelitis).
Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie van
fenytoïne bij gelijktijdig gebruik van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een hogere
7
toxiciteit en een verminderde werking van het cytotoxische geneesmiddel als gevolg van door
fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik
Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.
U
Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het
plasmapseudocholinesterase met 35 tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten
langer zijn.
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z.
cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kunnen het risico van hematologische
bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.
Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen wordt vaak
een behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de
coagulatie bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en
chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle
(International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met orale
anticoagulantia.
U
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de
behandeling geen kinderen te verwekken (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van thiotepa bij zwangere vrouwen. In preklinische studies is
gebleken dat thiotepa, net als de meeste alkylerende middelen, embryofoetale letaliteit en
teratogeniciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Thiotepa is daarom gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap.
U
Borstvoeding
Het is onbekend of thiotepa in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de farmacologische
eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, is
borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.
U
Vruchtbaarheid
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling
sperma te laten invriezen (zie rubriek 5.3).
U
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TEPADINA heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.
4.8
Bijwerkingen
8
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die
worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische onderzoeken. In deze studies kregen in
totaal 6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende
behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden
beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het
transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel
niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij
allogene HPCT.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende
behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en
chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en
slijmvliesontsteking.
Leuko-encefalopathie
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en
pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met
methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Volwassenen
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn gemeld,
zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
< 1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata,
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoe
ningen
Zeer vaak
Verhoogde
vatbaarheid voor
infectie
Sepsis
Vaak
Soms
Toxische-
shocksyndroom
Behandelings-
gerelateerde
tweede
kwaadaardige
aandoening
Niet bekend
Leukopenie
Trombocytopenie
Febriele
neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
9
Systeem/
orgaanklasse
Immuunsysteemaa
ndoeningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaando
eningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Acute graft-versus- Overgevoeligheid
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Hypopituïtarisme
Anorexie
Verminderde
eetlust
Hyperglykemie
Verwardheid
Veranderde
geestestoestand
Duizeligheid
Hoofdpijn
Wazig zien
Encefalopathie
Convulsie
Paresthesie
Conjunctivitis
Slechter horen
Ototoxiciteit
Tinnitus
Aritmie
Lymfoedeem
Hypertensie
Idiopathisch
pneumonie-
syndroom
Epistaxis
Misselijkheid
Stomatitis
Oesofagitis
Braken
Diarree
Dyspepsie
Buikpijn
Enteritis
Colitis
Veno-occlusieve
leveraandoening
Hepatomegalie
Geelzucht
Huiduitslag
Pruritus
Alopecie
Angstgevoel
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataan-
doeningen
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstel-
selaandoeningen
Intracraniaal
aneurysma
Extrapiramidale
stoornis
Cognitieve
stoornis
Hersenbloeding
Cataract
Delirium
Nervositeit
Hallucinatie
Agitatie
Leuko-
encefalopathie
Tachycardie
Hartfalen
Hemorragie
Embolie
Pulmonaal oedeem
Hoest
Pneumonitis
Constipatie
Maagdarm-
perforatie
Ileus
Cardiomyopathie
Myocarditis
Hypoxie
Maag-darmzweer
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Erytheem
Pigmentstoornis
Erytrodermische
psoriasis
Ernstige
toxische
huidreacties
waaronder
gevallen van
het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
epidermale
10
Systeem/
orgaanklasse
Skeletspierstelsel-
en bindweefselaan-
doeningen
Nier- en
urinewegaan-
doeningen
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
necrolyse
Rugpijn
Myalgie
Artralgie
Hemorragische
cystitis
Azoöspermie
Amenorroe
Vaginale bloeding
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Onderzoeken
Pyrexie
Asthenie
Rillingen
Gegeneraliseerd
oedeem
Ontsteking op de
injectieplaats
Pijn op de
injectieplaats
Slijmvlies-
ontsteking
Gewichtstoename
Toename van
bilirubine in het
bloed
Toename van
transaminasen
Toename van
amylase in het
bloed
Dysurie
Oligurie
Nierfalen
Cystitis
Hematurie
Menopauzale
symptomen
Vrouwelijke
onvruchtbaarheid
Mannelijke
onvruchtbaarheid
Multiorgaanfalen
Pijn
Toename van
creatinine in het
bloed
Toename van
ureum in het bloed
Toename van
gammaglutamyl-
transferase
Toename van
alkalische
fosfatase in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Pediatrische patiënten
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten zijn
gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
<1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden
(≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Verhoogde
vatbaarheid voor
infectie
11
Vaak
Trombocytopenische
purpura
Niet bekend
Systeem/orgaanklasse
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Sepsis
Vaak
Behandelings-
gerelateerde tweede
kwaadaardige
aandoening
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Trombocytopenie
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Acute graft-versus-
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Hypopituïtarisme
Hypogonadisme
Hypothyreoïdisme
Anorexie
Hyperglykemie
Veranderde
geestestoestand
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Hoofdpijn
Encefalopathie
Convulsie
Hersenbloeding
Geheugenstoornis
Parese
Slechter horen
Hartstilstand
Bloeding
Pneumonitis
Geestelijke stoornis
veroorzaakt door de
algehele
gezondheids-
toestand
Ataxie
Leuko-
encefalopathie
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Misselijkheid
Stomatitis
Braken
Diarree
Buikpijn
Veno-occlusieve
leveraandoening
Huiduitslag
Erytheem
Desquamatie
Pigmentstoornis
Cardiovasculaire
insufficiëntie
Hartfalen
Hypertensie
Idiopathisch
pneumonie-
syndroom
Pulmonale bloeding
Pulmonaal oedeem
Epistaxis
Hypoxie
Ademstilstand
Enteritis
Intestinale obstructie
Pulmonale arteriële
hypertensie
Leverfalen
Ernstige toxische
huidreacties
waaronder gevallen
van het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
12
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Groeistoornis
Blaasaandoeningen
Pyrexie
Slijmvliesontsteking
Pijn
Multiorgaanfalen
Toename van
bilirubine in het
bloed
Toename van
transaminase
Toename van
creatinine in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Toename van
alanineamino-
transferase
Nierfalen
Hemorragische
cystitis
Toename van ureum
in het bloed
Abnormale
concentraties
elektrolyten in het
bloed
Verlenging van
protrombinetijd
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval
van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.
Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten
krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code:
L01AC01
Werkingsmechanisme
Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan
stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van
het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding
van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding
tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.
U
13
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte.
Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante
dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de
voorbereidende behandeling zodanig immunosuppressief en myeloablatief zijn dat het transplantaat
niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa de
immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit
dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als
alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke
in vitro
remming van tumorcelgroei met
de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van
extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al
tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand
aan autologe en allogene HPCT.
De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa
ondersteunen, worden hieronder samengevat:
U
Autologe HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS):
er werd een DFS geconstateerd van naar schatting 43% na 5 jaar. Dit
bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde
voorbereidende behandelingen, was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan
60%.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 29% tot 87% bij een follow-up variërend van 22 tot
63 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 2,5% tot 29%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
21% na een jaar, wat een bevestiging is van de veiligheid van een voorbereidende behandeling met
thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.
Vaste tumoren
Engraftment:
voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS):
de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan 1
jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor patiënten met een vaste tumor.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele gevallen werden
terugvalpercentages van 35% en 45% gerapporteerd na een periode van 5, respectievelijk 6 jaar.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 30% tot 87% na een follow-up van 11,7 tot 87 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 2%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
7,4%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met een vaste tumor.
U
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment
engraftment bereikt (92%-100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.
GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte):
alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een
lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (4% tot 24%).
Ziektevrije overleving (DFS):
de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van 1 tot 5 jaar
bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
14
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het
terugvalpercentage na een periode van 5 en 10 jaar geringer dan 40%.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up van 7,3 tot 120 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
er
werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende
behandeling met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT bij volwassen patiënten met
hematologische ziekten.
Pediatrische patiënten
Autologe HPCT
U
Vaste tumoren
Engraftment:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt.
Ziektevrije overleving (DFS):
na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van 46% tot
70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemende dat alle patiënten werden behandeld voor
vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende behandelingen
met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT effectief zijn voor de behandeling van
pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden varieerde van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle
patiënten leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose,
ondersteunen deze resultaten de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van
thiotepa.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 17% tot 84% na een follow-up variërend van 12,3 tot
99,6 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit
(TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 26,7%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
18%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment
bereikt (96% - 100%). Het hematologische herstel vond plaats binnen de verwachte tijd.
Ziektevrije overleving (DFS):
Er zijn percentage/s gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van
meer dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct
voorafgaand aan allogene HPCT effectief zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met
hematologische ziekten.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van
15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op
basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.
Totale overleving (OS):
De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot
121 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit
(TRM): de
RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een
bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct voorafgaand
aan allogene HPCT bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.
5.2
U
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een
zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.
15
Distributie
Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van
de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle
distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m
2
tot
75 l/m
2
zijn gemeten, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare
distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden
fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en
minimale albuminebinding (10-30%) gemeten.
Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het middel
bijna gelijk aan die van plasma; de gemiddelde verhouding tussen AUC in CSF en AUC in plasma is
0,93 voor thiotepa. De concentraties TEPA, de als eerste gerapporteerde actieve metaboliet van
thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties van de moederverbinding.
U
Biotransformatie
Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er werden binnen 1 uur na de infusie
metabolieten in de urine gemeten. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, maar de rol die
ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat oxidatieve
ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar de
belangrijke actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid uitgescheiden
thiotepa en de waargenomen metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100% van de totale
alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende metabolieten. Tijdens de
omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden GSH-, cysteïnylglycine- en
cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine aangetroffen en als ze worden
gevormd, worden ze vermoedelijk uitgescheiden in de gal of als tussenmetabolieten die snel in
thiotepa-mercapturaat worden omgezet.
U
Eliminatie
De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m
2
. De eliminatiehalfwaardetijd
varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De waargenomen metabolieten TEPA, monochloortepa en thiotepa-
mercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en TEPA in de
urine is bijna voltooid na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde urinair herstel van thiotepa en de
metabolieten ervan is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en monochloortepa, en 11% voor
TEPA en thiotepa-mercaptaan.
U
Lineariteit/non-lineariteit
Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.
U
Bijzondere patiëntengroepen
U
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet
te verschillen van die bij kinderen die 75 mg/m
2
of volwassenen die een vergelijkbare dosis krijgen
toegediend.
Nierstoornis
De effecten van nierstoornissen op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.
Leverstoornis
De effecten van leverstoornissen op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet
onderzocht.
16
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen conventionele onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering
uitgevoerd.
Thiotepa bleek
in vitro
en
in vivo
genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten.
Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de
eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het middel was teratogeen bij muizen en ratten en
veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij geringere doses dan
de doses die mensen kregen toegediend.
6.
6.1
Geen.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
TEPADINA is instabiel in zure omstandigheden.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
U
Houdbaarheid
Ongeopende flacons
2 jaar.
Na reconstitutie
De chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 8 uur, indien bewaard bij
2°C-8°C.
U
Na verdunning
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning is aangetoond gedurende 24 uur, indien bewaard
bij 2°C - 8°C en gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C.
U
Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na verdunning te worden gebruikt. Als de
oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden en
condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en
gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal gesproken niet
langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.
6.4
U
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende flacons
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie en verdunning
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
U
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
15 mg thiotepa in heldere type I glazen flacons met (chloorbutyl)rubberen stop.
Verpakkingsformaat: 1 flacon per verpakking.
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg thiotepa in heldere type I glazen flacons met (butyl)rubberen stop.
Verpakkingsformaat: 1 flacon per verpakking.
17
6.6
U
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van TEPADINA
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden
handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepa-
oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Reconstitutie TEPADINA 15 mg
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
U
Reconstitutie TEPADINA 100 mg
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
U
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid. Vóór en na iedere
infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%).
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van een
infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
U
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
U
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
18
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/001
EU/1/10/622/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 17 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (
http://www.ema.europa.eu
).
19
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Hulpstof met bekend effect
Na reconstitutie bevat elke zak 1 418 mg (61,6 mmol) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Poeder: wit poeder.
Oplosmiddel: heldere oplossing, in essentie vrij van zichtbare deeltjes, pH 4,5-7,0.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
TEPADINA is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:
•
met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan allogene
of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten bij
volwassenen en pediatrische patiënten;
•
wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de behandeling
van vaste tumoren bij volwassenen en pediatrische patiënten.
4.2
Dosering en wijze van toediening
TEPADINA moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Dosering
TEPADINA wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of
vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Volwassenen
UV
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m
2
/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
20
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m
2
/dag
(8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSEL (CZS)-LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
21
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m
2
(5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Pediatrische patiënten
2B
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m
2
/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1 050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende
3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1 050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
22
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m
2
/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Patiënten met een nierstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Daar thiotepa en de
metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen
voor patiënten met een milde of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie de
rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Daar thiotepa voornamelijk
via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige leverstoornis.
Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van de leverparameters (zie
rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Het gebruik van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies kreeg
een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige patiënten.
Dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Wijze van toediening
U
TEPADINA dient uitsluitend als intraveneuze infusie en moet gedurende 2-4 uur via een centrale
veneuze katheter worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige.
De zak mag alleen direct voor gebruik uit de aluminium wikkel worden gehaald.
Zo nodig moet de dosis TEPADINA worden aangepast op grond van een specifieke toepassing.
Indien de berekende benodigde dosis hoger is dan 400 mg maar lager dan een veelvoud daarvan,
wordt de gebruiker verzocht de benodigde mg uit TEPADINA-flacons toe te voegen via een daarvoor
bestemde poort van TEPADINA 400 mg.
Indien de berekende benodigde dosis lager is dan 400 mg, wordt de gebruiker verzocht de onnodige
mg van de volledig gereconstitueerde 1 mg/ml-oplossing te verwijderen of een infuuspomp in te
stellen met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet worden toegediend in ml.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
23
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).
U
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie
rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen
doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige
granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens
de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het
bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling
van bloedplaatjes. Indien geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode bloedcellen,
alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), worden
voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en gedurende ten minste
30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes uit te voeren.
Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter
voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat thiotepa
voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt
gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstig
verminderde leverfunctie. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig
te kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en
bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.
Bij patiënten die eerder een bestralingstherapie sterker dan of gelijk aan 3 cycli chemotherapie hebben
ondergaan, of bij wie eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat mogelijk een
verhoogd risico op een veno-occlusieve aandoening van de lever (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De
hartfunctie van patiënten die thiotepa ondergaan, moet regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke
controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.
Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere
cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan verergeren (zie rubriek 4.8).
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische
reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).
De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij
het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het humaan carcinogeen is.
24
Gelijktijdige vaccinatie met levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins), fenytoïne en
fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).
Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan
een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te
laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de behandeling geen
kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).
Dit geneesmiddel bevat 1 418 mg (61,6 mmol) natrium per zak, overeenkomend met 70,9% van de
door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
4.5
U
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke interacties met thiotepa
Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een
immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de
behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan
plaatsvinden.
Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van
CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en
proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging
van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het
cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa
versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het
gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een
zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde
plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide,
tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting
van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige
toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve 4-
OHCP. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom
aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
U
Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen
worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en
er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn
voordat vaccinatie kan plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik niet aangeraden
Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met
mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun eigenlijke ziekte een
verminderde immuniteit hebben.
U
25
In plaats hiervan zou, waar mogelijk, een geïnactiveerd virusvaccin moeten worden gebruikt
(poliomyelitis).
Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie van
fenytoïne bij gelijktijdig gebruik van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een hogere
toxiciteit en een verminderde werking van het cytotoxische geneesmiddel als gevolg van door
fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik
Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.
U
Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het
plasmapseudocholinesterase met 35 tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten
langer zijn.
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z.
cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kunnen het risico van hematologische
bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.
Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen wordt vaak
een behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de
coagulatie bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en
chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle
(International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met orale
anticoagulantia.
U
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de
behandeling geen kinderen te verwekken (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van thiotepa bij zwangere vrouwen. In preklinische studies is
gebleken dat thiotepa, net als de meeste alkylerende middelen, embryofoetale letaliteit en
teratogeniciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Thiotepa is daarom gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap.
U
Borstvoeding
Het is onbekend of thiotepa in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de farmacologische
eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, is
borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.
U
Vruchtbaarheid
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te laten invriezen (zie
rubriek 5.3).
U
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
26
TEPADINA heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die
worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische onderzoeken. In deze studies kregen in
totaal 6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende
behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden
beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het
transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel
niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij
allogene HPCT.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende
behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en
chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en
slijmvliesontsteking.
Leuko-encefalopathie
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en
pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met
methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Volwassenen
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn gemeld,
zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak
(≥1/10), vaak (≥1/100,
< 1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata,
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoe
ningen
Zeer vaak
Verhoogde
vatbaarheid voor
infectie
Sepsis
Vaak
Soms
Toxische-
shocksyndroom
Behandelings-
gerelateerde
tweede
kwaadaardige
aandoening
Niet bekend
Leukopenie
Trombocytopenie
Febriele
neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
27
Systeem/
orgaanklasse
Immuunsysteemaa
ndoeningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaando
eningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Acute graft-versus- Overgevoeligheid
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Hypopituïtarisme
Anorexie
Verminderde
eetlust
Hyperglykemie
Verwardheid
Veranderde
geestestoestand
Duizeligheid
Hoofdpijn
Wazig zien
Encefalopathie
Convulsie
Paresthesie
Conjunctivitis
Slechter horen
Ototoxiciteit
Tinnitus
Aritmie
Lymfoedeem
Hypertensie
Idiopathisch
pneumonie-
syndroom
Epistaxis
Misselijkheid
Stomatitis
Oesofagitis
Braken
Diarree
Dyspepsie
Buikpijn
Enteritis
Colitis
Veno-occlusieve
leveraandoening
Hepatomegalie
Geelzucht
Huiduitslag
Pruritus
Alopecie
Angstgevoel
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataan-
doeningen
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstel-
selaandoeningen
Intracraniaal
aneurysma
Extrapiramidale
stoornis
Cognitieve
stoornis
Hersenbloeding
Cataract
Delirium
Nervositeit
Hallucinatie
Agitatie
Leuko-
encefalopathie
Tachycardie
Hartfalen
Hemorragie
Embolie
Pulmonaal oedeem
Hoest
Pneumonitis
Constipatie
Maagdarm-
perforatie
Ileus
Cardiomyopathie
Myocarditis
Hypoxie
Maagdarmzweer
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Erytheem
Pigmentstoornis
Erytrodermische
psoriasis
Ernstige
toxische
huidreacties
waaronder
gevallen van
het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
epidermale
28
Systeem/
orgaanklasse
Skeletspierstelsel-
en
bindweefselaandoe
ningen
Nier- en
urinewegaan-
doeningen
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
necrolyse
Rugpijn
Myalgie
Artralgie
Hemorragische
cystitis
Dysurie
Oligurie
Nierfalen
Cystitis
Hematurie
Menopauzale
Azoöspermie
Amenorroe
Vaginale bloeding
symptomen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Onderzoeken
Pyrexie
Asthenie
Rillingen
Gegeneraliseerd
oedeem
Ontsteking op de
injectieplaats
Pijn op de
injectieplaats
Slijmvlies-
ontsteking
Gewichtstoename
Toename van
bilirubine in het
bloed
Toename van
transaminasen
Toename van
amylase in het
bloed
Vrouwelijke
onvruchtbaarheid
Mannelijke
onvruchtbaarheid
Multiorgaanfalen
Pijn
Toename van
creatinine in het
bloed
Toename van
ureum in het bloed
Toename van
gammaglutamyl-
transferase
Toename van
alkalische
fosfatase in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Pediatrische patiënten
U
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten zijn
gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
< 1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden
(≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Verhoogde
vatbaarheid voor
29
Vaak
Trombocytopenische
purpura
Niet bekend
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
infectie
Sepsis
Vaak
Niet bekend
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Trombocytopenie
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Acute graft-versus-
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Hypopituïtarisme
Hypogonadisme
Hypothyreoïdisme
Anorexie
Hyperglykemie
Veranderde
geestestoestand
Behandelings-
gerelateerde tweede
kwaadaardige
aandoening
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Hoofdpijn
Encefalopathie
Convulsie
Hersenbloeding
Geheugenstoornis
Parese
Slechter horen
Hartstilstand
Bloeding
Pneumonitis
Geestelijke stoornis
veroorzaakt door de
algehele
gezondheids-
toestand
Ataxie
Leuko-
encefalopathie
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Misselijkheid
Stomatitis
Braken
Diarree
Buikpijn
Veno-occlusieve
leveraandoening
Huiduitslag
Erytheem
Desquamatie
Pigmentstoornis
Cardiovasculaire
insufficiëntie
Hartfalen
Hypertensie
Idiopathisch
pneumonie-
syndroom
Pulmonale bloeding
Pulmonaal oedeem
Epistaxis
Hypoxie
Ademstilstand
Enteritis
Intestinale obstructie
Pulmonale arteriële
hypertensie
Leverfalen
Ernstige toxische
huidreacties
waaronder
gevallen van het
syndroom van
Stevens-Johnson
30
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
en toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Groeistoornis
Blaasaandoeningen
Pyrexie
Slijmvlies-
ontsteking
Pijn
Multiorgaanfalen
Toename van
bilirubine in het
bloed
Toename van
transaminase
Toename van
creatinine in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Toename van
alanineaminot-
ransferase
Nierfalen
Hemorragische
cystitis
Onderzoeken
Toename van ureum
in het bloed
Abnormale
concentraties
elektrolyten in het
bloed
Verlenging van
protrombinetijd
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval
van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.
Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten
krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code:
L01AC01
Werkingsmechanisme
Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan
stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van
het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding
van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding
tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.
U
31
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte.
Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante
dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de
voorbereidende behandeling zodanig immunosuppressief en myeloablatief zijn dat het transplantaat
niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa de
immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit
dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als
alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke
in vitro
remming van tumorcelgroei met
de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van
extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al
tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand
aan autologe en allogene HPCT.
De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa
ondersteunen, worden hieronder samengevat:
U
Autologe HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS):
er werd een DFS geconstateerd van naar schatting 43% na 5 jaar. Dit
bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde
voorbereidende behandelingen, was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan
60%.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 29% tot 87% bij een follow-up variërend van 22 tot
63 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 2,5% tot 29%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
21% na een jaar, wat een bevestiging is van de veiligheid van een voorbereidende behandeling met
thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.
Vaste tumoren
Engraftment:
voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS):
de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan
1 jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe
HPCT effectief zijn voor patiënten met een vaste tumor.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele gevallen werden
terugvalpercentages van 35% en 45% gerapporteerd na een periode van 5, respectievelijk 6 jaar.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 30% tot 87% na een follow-up van 11,7 tot 87 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 2%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
7,4%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met een vaste tumor.
U
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment
engraftment bereikt (92%-100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.
GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte):
alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een
lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (4% tot 24%).
Ziektevrije overleving (DFS):
de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van 1 tot 5 jaar
bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
32
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het
terugvalpercentage na een periode van 5 en 10 jaar geringer dan 40%.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up van 7,3 tot 120 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):
er
werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende
behandeling met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT bij volwassen patiënten met
hematologische ziekten.
Pediatrische patiënten
Autologe HPCT
U
Vaste tumoren
Engraftment:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt.
Ziektevrije overleving (DFS):
na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van 46% tot
70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemende dat alle patiënten werden behandeld voor
vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende behandelingen
met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT effectief zijn voor de behandeling van
pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden varieerde van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle
patiënten leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose,
ondersteunen deze resultaten de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van
thiotepa.
Totale overleving (OS):
de OS varieerde van 17% tot 84% na een follow-up variërend van 12,3 tot
99,6 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit
(TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 26,7%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
18%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment:
bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment
bereikt (96% - 100%). Het hematologische herstel vond plaats binnen de verwachte tijd.
Ziektevrije overleving (DFS):
Er zijn percentage/s gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van
meer dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct
voorafgaand aan allogene HPCT effectief zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met
hematologische ziekten.
Terugval:
bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van
15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op
basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.
Totale overleving (OS):
De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot
121 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM)
en
Transplantatiegerelateerde mortaliteit
(TRM): de
RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een
bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct voorafgaand
aan allogene HPCT bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.
5.2
U
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een
zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.
33
Distributie
Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van
de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle
distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m
2
tot
75 l/m
2
zijn gemeten, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare
distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden
fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en
minimale albuminebinding (10-30%) gemeten.
Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het middel
bijna gelijk aan die van plasma; de gemiddelde verhouding tussen AUC in CSF en AUC in plasma is
0,93 voor thiotepa. De concentraties TEPA, de als eerste gerapporteerde actieve metaboliet van
thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties van de moederverbinding.
U
Biotransformatie
Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er werden binnen 1 uur na de infusie
metabolieten in de urine gemeten. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, maar de rol die
ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat oxidatieve
ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar de
belangrijke actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid uitgescheiden
thiotepa en de waargenomen metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100% van de totale
alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende metabolieten. Tijdens de
omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden GSH-, cysteïnylglycine- en
cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine aangetroffen en als ze worden
gevormd, worden ze vermoedelijk uitgescheiden in de gal of als tussenmetabolieten die snel in
thiotepa-mercapturaat worden omgezet.
U
Eliminatie
De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m
2
. De eliminatiehalfwaardetijd
varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De waargenomen metabolieten TEPA, monochloortepa en thiotepa-
mercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en TEPA in de
urine is bijna voltooid na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde urinair herstel van thiotepa en de
metabolieten ervan is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en monochloortepa, en 11% voor
TEPA en thiotepa-mercaptaan.
U
Lineariteit/non-lineariteit
Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.
U
Bijzondere patiëntengroepen
U
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet
te verschillen van die bij kinderen die 75 mg/m
2
of volwassenen die een vergelijkbare dosis krijgen
toegediend.
Nierstoornis
De effecten van nierstoornissen op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.
Leverstoornis
De effecten van leverstoornissen op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet
onderzocht.
34
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen conventionele onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering
uitgevoerd.
Thiotepa bleek
in vitro
en
in vivo
genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten.
Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de
eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het middel was teratogeen bij muizen en ratten en
veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij geringere doses dan
de doses die mensen kregen toegediend.
6
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Geen
Oplosmiddel
Natriumchloride
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
TEPADINA is instabiel in zure omstandigheden.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
U
Houdbaarheid
Ongeactiveerde zak
2 jaar.
UN
a
Na activering van de zak en reconstitutie
Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na activering en reconstitutie te worden
gebruikt.
De chemische, fysische en microbiologische stabiliteit van het gereconstitueerde product in de
geactiveerde zak is aangetoond gedurende 4 uur bij een temperatuur van 25°C.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden
en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de reconstitutie is uitgevoerd onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal
gesproken niet langer of slechter zijn dan hiervoor genoemd.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
TEPADINA wordt geleverd als tweekamerzak met daarin 400 mg poeder in de ene kamer en 400 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie in de andere kamer.
35
De zak is gemaakt van een meerlaags polyolefine/styreen–blokcopolymeer en is gemonteerd met drie
slangen gemaakt van hetzelfde polyolefine/styreen-materiaal, voorzien van diverse
afsluitingssystemen:
-
twist-off-poort (polypropyleen);
-
nip-cap-connector, bestaande uit luer-lock-sluiting (silicone/polycarbonaat) en dopconnector
(polypropyleen);
-
blinde poort die alleen wordt gebruikt tijdens de fabricage (lyofilisatie); deze is gemaakt van
polypropyleen, voorzien van chlorobutyl lyo-stop en afgedicht met aluminium flip-off-
verzegeling.
Elke zak is verpakt in een aluminium wikkel.
Verpakkingsgrootte: 1 zak per verpakking.
6.6
U
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van TEPADINA
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden
handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepa-
oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Activering en reconstitutie
TEPADINA 400 mg moet worden gereconstitueerd met 400 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie. De definitieve gereconstitueerde oplossing wordt verkregen na het breken van
de verwijderbare verzegeling van de tweekamerzak en het mengen van de inhoud (poeder en
oplosmiddel) totdat het poeder volledig is opgelost.
U
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt.
Dosisaanpassingen berekend op grond van dosering (rubriek 4.2)
Om zeker te zijn van de toe te dienen dosis, kan een aanpassing nodig zijn door oplossing als volgt te
verwijderen of toe te voegen:
-
verwijdering (als de benodigde dosis minder is dan 400 mg)
verwijder een juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing (1 mg/ml), zoals nodig, met
een gegradueerde spuit met behulp van de luer-poort (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in
de Bijsluiter) of stel een infuuspomp in met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet
worden toegediend in ml;
-
toevoeging (als de benodigde dosis groter is dan 400 mg)
het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing van TEPADINA 15 mg of 100 mg
injectieflacons (10 mg/ml) moet worden overgebracht in de infuuszak van TEPADINA 400 mg
via de daarvoor bestemde luer-poort (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in de bijsluiter).
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid. Vóór en na iedere
infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%).
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van een
infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
U
36
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
U
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 17 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (
http://www.ema.europa.eu
).
37
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
38
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt..
39
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40
A. ETIKETTERING
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml
oplossing 10 mg thiotepa.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
42
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
43
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Intraveneus
gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
15 mg
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ADIENNE S.r.l. S.U.
44
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke
ml oplossing 10 mg thiotepa.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
45
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
46
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Intraveneus
gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
100 mg
6.
OVERIGE
ADIENNE S.r.l. S.U.
47
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
48
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
49
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Aluminium wikkel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
50
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
51
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenetiket zak
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
2 – Blinde poort (gebruik deze poort NOOIT)
3 – Luer-poort (voor aanpassing van de dosis en infusie van de medicatie)
4 – Twist-off-poort (voor infusie van de medicatie)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
52
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
53
B. BIJSLUITER
54
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger,
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal
bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
55
TEPADINA kan mogelijk in de toekomst een andere vorm van kanker veroorzaken. Uw arts zal dit
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
-
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
-
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
-
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
56
Bijwerkingen van TEPADINA kunnen met een bepaalde frequentie optreden. Deze frequenties zijn als
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
-
verhoogde vatbaarheid voor infectie
-
ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
-
afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
-
de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
-
duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
-
onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
-
tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
-
gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
-
hartstilstand
-
misselijkheid, braken, diarree
-
ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
-
geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
-
ontsteking van de dikke darm (het colon)
-
anorexie, verminderde eetlust
-
hoog glucosegehalte in het bloed
-
huiduitslag, jeuk, vervellen
-
pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht – zie hieronder)
-
rode huid (erytheem)
-
haaruitval
-
rug- en buikpijn, pijn
-
spier- en gewrichtspijn
-
abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
-
ontsteking van het longweefsel
-
vergrote lever
-
veranderde orgaanfunctie
-
afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
-
gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
-
slecht horen
-
lymfeobstructie
-
hoge bloeddruk
-
toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
-
abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
-
gewichtstoename
-
koorts, algehele zwakte, rillingen
-
bloedingen (hemorragie)
-
bloedneus
-
algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
-
pijn of ontsteking op de injectieplaats
-
oogontsteking (conjunctivitis)
-
afname van het aantal spermacellen
-
vaginale bloedingen
-
het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
-
geheugenverlies
-
vertraagde toename in gewicht en lengte
-
blaasaandoening
-
onvoldoende productie van testosteron
-
onvoldoende productie van schildklierhormonen
-
onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
-
verwardheid
HU
UH
57
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale symptomen
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 mensen optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
58
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de flacon, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie is het geneesmiddel stabiel gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C.
Na verdunning is het geneesmiddel stabiel gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C en
gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na
verdunning te worden gebruikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
-
TEPADINA bevat geen andere stoffen.
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA is een wit kristallijn poeder in een glazen flacon met 15 mg thiotepa.
Iedere doos bevat 1 flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
59
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Malta
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: +
39 02 943 23 700
España
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
France
Accord Healthcare France SAS
Tél: +33 (0)320 401 770
Hrvatska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Ísland
Accord Healthcare AB
Sími: + 46 8 624 00 25
Italia
Accord Healthcare Italia Srl
Tel: +39 02 943 23 700
Κύπρος
Accord Healthcare S.L.U.
Τηλ: + 34 93 301 00 64
Latvija
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Nederland
Accord Healthcare B.V.
Tel: +31 30 850 6014
Norge
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare GmbH
Tel: +43 (0)662 424899-0
Polska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Portugal
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tel: +351 214 697 835
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenija
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenská republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Suomi/Finland
Accord Healthcare Oy
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare AB
Tel: + 46 8 624 00 25
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord-UK Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (
http://www.ema.europa.eu
).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
60
HANDLEIDING VOOR DE BEREIDING
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1.
AFLEVERING
TEPADINA wordt geleverd als 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Voorafgaand aan de toediening moet TEPADINA worden gereconstitueerd en verdund.
2.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN
ANDERE INSTRUCTIES
Algemeen
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
U
Berekening van de dosis TEPADINA
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
U
Dosering bij volwassenen
U
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m
2
/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m
2
/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
U
61
CENTRAAL ZENUWSTELSEL (CZS)- LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
U
U
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
62
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m
2
(5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m
2
/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1 050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1 050
mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m
2
/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
63
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Reconstitutie
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
64
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger,
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal
bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
65
TEPADINA kan mogelijk in de toekomst een andere vorm van kanker veroorzaken. Uw arts zal dit
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
-
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
-
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
-
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
66
Bijwerkingen van TEPADINA kunnen met een bepaalde frequentie optreden. Deze frequenties zijn als
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- verhoogde vatbaarheid voor infectie
- ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
- afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
- de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
- duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
- onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
- tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
- gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
- hartstilstand
- misselijkheid, braken, diarree
- ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
- geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
- ontsteking van de dikke darm (het colon)
- anorexie, verminderde eetlust
- hoog glucosegehalte in het bloed
- huiduitslag, jeuk, vervellen
- pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht – zie hieronder)
- rode huid (erytheem)
- haaruitval
- rug- en buikpijn, pijn
- spier- en gewrichtspijn
- abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
- ontsteking van het longweefsel
- vergrote lever
- veranderde orgaanfunctie
- afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
- gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- slecht horen
- lymfeobstructie
- hoge bloeddruk
- toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
- abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
- gewichtstoename
- koorts, algehele zwakte, rillingen
- bloedingen (hemorragie)
- bloedneus
- algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
- pijn of ontsteking op de injectieplaats
- oogontsteking (conjunctivitis)
- afname van het aantal spermacellen
- vaginale bloedingen
- het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
- geheugenverlies
- vertraagde toename in gewicht en lengte
- blaasaandoening
- onvoldoende productie van testosteron
- onvoldoende productie van schildklierhormonen
- onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
- verwardheid
H
H
67
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale symptomen
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
68
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de flacon, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van de maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie is het geneesmiddel stabiel gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C.
Na verdunning is het geneesmiddel stabiel gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C en
gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na
verdunning te worden gebruikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
-
TEPADINA bevat geen andere stoffen.
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA is een wit kristallijn poeder in een glazen flacon met 100 mg thiotepa.
Iedere doos bevat 1 flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
69
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Malta
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Nederland
Accord Healthcare B.V.
Tel: +31 30 850 6014
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: +39
02 943 23 700
España
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
France
Accord Healthcare France SAS
Tél: +33 (0)320 401 770
Hrvatska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Ísland
Accord Healthcare AB
Sími: + 46 8 624 00 25
Italia
Accord Healthcare Italia Srl
Tel: +39 02 943 23 700
Κύπρος
Accord Healthcare S.L.U.
Τηλ: + 34 93 301 00 64
Latvija
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Norge
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare GmbH
Tel: +43 (0)662 424899-0
Polska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Portugal
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tel: +351 214 697 835
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenija
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenská republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Suomi/Finland
Accord Healthcare Oy
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare AB
Tel: + 46 8 624 00 25
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord-UK Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (
http://www.ema.europa.eu
).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
70
HANDLEIDING VOOR DE BEREIDING
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1.
AFLEVERING
TEPADINA wordt geleverd als 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Voorafgaand aan de toediening moet TEPADINA worden gereconstitueerd en verdund.
2.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN
ANDERE INSTRUCTIES
Algemeen
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Berekening van de dosis TEPADINA
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Dosering bij volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m
2
/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m
2
/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
71
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt
72
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m
2
(5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m
2
/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1050
mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m
2
/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
73
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Reconstitutie
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
74
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal
bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
75
TEPADINA kan mogelijk in de toekomst een andere vorm van kanker veroorzaken. Uw arts zal dit
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
TEPADINA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat per zak 1 418 mg (61,6 mmol) natrium (belangrijkste bestanddeel van keuken-
/tafelzout). Dit komt overeen met 70,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium
voor een volwassene.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend?
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
76
-
-
-
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
Bijwerkingen van TEPADINA kunnen met een bepaalde frequentie optreden. Deze frequenties zijn als
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- verhoogde vatbaarheid voor infectie
- ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
- afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
- de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
- duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
- onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
- tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
- gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
- hartstilstand
- misselijkheid, braken, diarree
- ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
- geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
- ontsteking van de dikke darm (het colon)
- anorexie, verminderde eetlust
- hoog glucosegehalte in het bloed
- huiduitslag, jeuk, vervellen
- pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht – zie hieronder)
- rode huid (erytheem)
- haaruitval
- rug- en buikpijn, pijn
- spier- en gewrichtspijn
- abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
- ontsteking van het longweefsel
- vergrote lever
- veranderde orgaanfunctie
- afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
- gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- slecht horen
- lymfeobstructie
- hoge bloeddruk
- toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
- abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
- gewichtstoename
- koorts, algehele zwakte, rillingen
- bloedingen (hemorragie)
- bloedneus
- algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
- pijn of ontsteking op de injectieplaats
- oogontsteking (conjunctivitis)
- afname van het aantal spermacellen
- vaginale bloedingen
- het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
- geheugenverlies
- vertraagde toename in gewicht en lengte
- blaasaandoening
- onvoldoende productie van testosteron
H
H
77
-
-
-
onvoldoende productie van schildklierhormonen
onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
verwardheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale klachten
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
78
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik TEPADINA niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de aluminium wikkel en de zak, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van de maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
Na activering en reconstitutie van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa.
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride en water voor injecties (zie rubriek 2
“TEPADINA bevat natrium”).
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA wordt geleverd in een tweekamerzak met daarin 400 mg thiotepa en 400 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties.
Na reconstitutie bevat de zak een heldere en kleurloze oplossing voor infusie.
Elke zak is verpakt in een aluminium wikkel.
Elke doos bevat 1 zak.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
79
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: +39 02 943 23 700
España
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
France
Accord Healthcare France SAS
Tél: +33 (0)320 401 770
Hrvatska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Ísland
Accord Healthcare AB
Sími: + 46 8 624 00 25
Italia
Accord Healthcare Italia Srl
Tel: +39 02 943 23 700
Κύπρος
Accord Healthcare S.L.U.
Τηλ: + 34 93 301 00 64
Latvija
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
80
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Malta
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Nederland
Accord Healthcare B.V.
Tel: +31 30 850 6014
Norge
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare GmbH
Tel: +43 (0)662 424899-0
Polska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Portugal
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tel: +351 214 697 835
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenija
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenská republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Suomi/Finland
Accord Healthcare Oy
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare AB
Tel: + 46 8 624 00 25
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord-UK Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (
http://www.ema.europa.eu
).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
HANDLEIDING VOOR DE BEREIDING
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1. AFLEVERING
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
TEPADINA moet vóór toediening worden gereconstitueerd.
2. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING
Berekening van de dosis TEPADINA
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Zo nodig moet de dosis TEPADINA worden aangepast op grond van een specifieke toepassing.
Indien de berekende benodigde dosis hoger is dan 400 mg maar lager dan een veelvoud daarvan,
wordt de gebruiker verzocht de benodigde mg uit TEPADINA-flacons toe te voegen via een daarvoor
bestemde poort (luer-poort) van TEPADINA 400 mg (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in de
bijsluiter).
Indien de berekende benodigde dosis lager is dan 400 mg, wordt de gebruiker verzocht de onnodige
mg van de volledig gereconstitueerde 1 mg/ml-oplossing te verwijderen of een infuuspomp in te
stellen met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet worden toegediend in ml.
Dosering bij volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m
2
/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m
2
/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
81
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m
2
/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m
2
/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m
2
/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt
82
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m
2
(5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m
2
/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m
2
/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1050 mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m
2
/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1050
mg/m
2
(42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m
2
/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m
2
(15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
83
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m
2
/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m
2
/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m
2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Activering van de zak en reconstitutie
TEPADINA 400 mg moet worden gereconstitueerd met 400 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie. De definitieve gereconstitueerde oplossing wordt verkregen na het breken van
de verwijderbare verzegeling van de tweekamerzak en het mengen van de inhoud (poeder en
oplosmiddel) van de zak, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare tekenen van bederf waarneemt.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
3. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN ANDERE
INSTRUCTIES
Algemeen
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
84
ADIENNE Gebruiksaanwijzing voor de zak
Afbeelding A
1 – Inkeping in overzak
Afbeelding B
2 – Blinde poort (gebruik deze poort NOOIT)
3 – Luer-poort
4 – Twist-off-poort
5 – Plaats voor etiket
6 – Verwijderbare verzegeling (moet breken om te
activeren)
7 – Opening (om de zak op te hangen)
8 – Kamer voor oplosmiddel
9 – Kamer voor poeder
85
1 – OVERZAK VERWIJDEREN
a)
Leg de zak vóór het openen op een schone,
stabiele ondergrond.
b)
Scheur vanaf Inkeping in overzak, vlak bij
de poorten
(Afbeelding A – nr. 1).
c)
Scheur de korte zijden open om bij de
binnenste zak te komen, volgens
Afbeelding C.
Afbeelding C
Afbeelding D
d)
Neem de flexibele tweekamerzak uit de
aluminium secundaire verpakking en vouw de zak
open
Afbeelding D.
2 - ZAK VÓÓR ACTIVERING INSPECTEREN
Leg de zak op een schone, stabiele
ondergrond met de tekst naar boven en de
poorten van u af gericht, volgens
Afbeelding
E.
Controleer of er geen vloeistof of product uit
de verbindingspoorten
2, 3, 4
of uit de kamer
8, 9
lekt.
Controleer of de verwijderbare verzegeling
6
intact is en of er zich geen vloeistof in de
kamer
9
bevindt.
Afbeelding E
3 – DE ZAK ACTIVEREN
Leg uw handen over elkaar, op het onderste deel van
kamer
8
(zie
Afbeelding F).
Druk stevig om een gelijkmatige druk uit te oefenen
totdat de verwijderbare verzegeling volledig
geactiveerd is (het kan nodig zijn om 5 seconden
continu te drukken voordat de verwijderbare
verzegeling
6
breekt).
Afbeelding F
86
ZAK VÓÓR ACTIVERING
Afbeelding G
Afbeelding H
ZAK NA ACTIVERING
NIET knijpen of heel hard duwen.
Afb. I
4 – ZAK INSPECTEREN OM ACTIVERING TE BEVESTIGEN.
Controleer of de verwijderbare verzegeling
6
nu helemaal is geactiveerd.
Kamer
8
en
9
staan met elkaar in verbinding.
Afbeelding J
Meng voorzichtig totdat het product helemaal is
opgelost.
Afbeelding K
5 – DOSISAANPASSING – Zie rubrieken 2. “Dosering en wijze van toediening” en 3. “Speciale
voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies”
Kies de Luer-poort
3
als de
Voer de dosisaanpassing uit
Schroef het luer-lock-hulpmiddel
dosis gecorrigeerd moet
volgens rubriek
2
en
3
volgens
Afbeelding M.
worden. Verwijder de plastic
Gebruik geen ongeschikte niet-
dop van de luer-poort.
luer-lock-hulpmiddelen op poort
3.
Afbeelding L
Afbeelding M
Zorg dat de verbinding helemaal
vast zit en draai goed aan.
87
Afbeelding N
Schroef het hulpmiddel los zodra
u klaar bent.
Plaats de plastic dop op Luer-
poort
3
voordat u met de infusie
begint
6 – VERBINDING - De infuusset kan aan de zak worden bevestigd met behulp van de luer-
connector of de spike-connector.
OPTIE A – SPIKE-VERBINDING
Kies de twist-off-poort
4
in geval van een
spike-infuusset.
Draai de plastic dop eraf voordat u de spike
erin steekt.
OPTIE B– LUER-VERBINDING
Kies de luer-poort
3
in geval van een luer-connector-
infuusset.
Verwijder de plastic dop van de luer-poort
3
voordat u
de luer-connector bevestigt.
Afbeelding O
Steek de spike-connector erin.
Afbeelding Q
Steek de luer-connector erin.
Afbeelding P
Afbeelding R
Zorg dat de verbinding helemaal vast zit en draai goed
aan.
7 – DE ZAK OPHANGEN
Afbeelding S
Hang de zak op aan de opening
7.
88
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
TEPADINA 100
mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén poederflacon bevat 15 mg thiotepa.
Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
TEPADINA 100
mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén poederflacon bevat 100
mg thiotepa.
Na reconstitutie met 10
ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10
mg thiotepa (10
mg/ml).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit kristallijn poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
TEPADINA is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:
·
met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan
allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten
bij volwassenen en pediatrische patiënten;
·
wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de
behandeling van vaste tumoren bij volwassenen en pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
TEPADINA moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
TEPADINA wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of
vaste tumoren.
Dosering
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
300 mg/m2/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900
mg/m2 (24,32
mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125
mg/m2/dag (3,38
mg/kg/dag) tot 300
mg/m2/dag
(8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900
mg/m2 (24,32
mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370
mg/m2 (10
mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150
mg/m2/dag (4,05
mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag
(6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750
mg/m2 (20,27
mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120
mg/m2/dag (3,24
mg/kg/dag) tot
250
mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800
mg/m2 (21,62
mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120
mg/m2/dag (3,24
mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag
(6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800
mg/m2 (21,62
mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125
mg/m2/dag (3,38
mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag
(6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750
mg/m2 (20,27
mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250
mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500
mg/m2 (13,51
mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150
mg/m2/dag (4,05
mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag
(6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750
mg/m2 (20,27
mg/kg) niet wordt overschreden.
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555
mg/m2 (15
mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370
mg/m2 (10
mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185
mg/m2 (5
mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag) tot 481
mg/m2/dag (13
mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555
mg/m2 (15
mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370
mg/m2 (10
mg/kg) niet wordt overschreden.
Pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150
mg/m2/dag (6
mg/kg/dag) tot 350
mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1
050
mg/m2 (42
mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag) tot 350
mg/m2/dag (14
mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1
050
mg/m2 (42
mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375
mg/m2 (15
mg/kg) niet wordt
overschreden.
De aanbevolen dosis is 250
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250
mg/m2 (10
mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200
mg/m2/dag (8
mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250
mg/m2 (10
mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375
mg/m2 (15
mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125
mg/m2/dag (5
mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250
mg/m2 (10
mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250
mg/m2/dag (10
mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van
250 mg/m2 (10
mg/kg) niet wordt overschreden.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Patiënten met een nierstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Daar thiotepa en de
metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen
voor patiënten met een milde of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie de
rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Daar thiotepa voornamelijk
via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige leverstoornis.
Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van de leverparameters (zie
rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Het gebruik van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies kreeg
een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige patiënten.
Dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Wijze van toediening
U
TEPADINA dient als intraveneuze infusie gedurende 2-4
uur via een centrale veneuze katheter te
worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige.
Elke flacon moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml
(TEPADINA 15
mg) of 10
ml (TEPADINA
100
mg) steriel water voor injecties. Het totale volume van gereconstitueerde flacons dat moet worden
toegediend, moet verder worden verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml
(0,9%) voorafgaand aan toediening (1
000 ml als de dosis hoger is dan 500
mg). Bij kinderen, als de
dosis lager is dan 250
mg, mag een toepasselijk volume natriumchlorideoplossing voor injectie 9
mg/ml (0,9%) worden gebruikt om een uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1
mg/ml
te verkrijgen. Voor instructies over reconstitutie en verdere verdunning van het geneesmiddel
voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
U
Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie
rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen
doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige
granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens
de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het
bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling
van bloedplaatjes. Indien geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode bloedcellen,
alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), worden
voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en gedurende ten minste
30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes uit te voeren.
Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter
voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat thiotepa
voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt
gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstig
verminderde leverfunctie. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig
te kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en
bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.
Bij patiënten die eerder een bestralingstherapie sterker dan of gelijk aan 3 cycli chemotherapie hebben
ondergaan, of bij wie eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat mogelijk een
verhoogd risico op een veno-occlusieve aandoening van de lever (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De
hartfunctie van patiënten die thiotepa ondergaan, moet regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke
controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.
Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere
cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan verergeren (zie rubriek 4.8).
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische
reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).
De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij
het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het humaan carcinogeen is.
Gelijktijdige vaccinatie met levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins), fenytoïne en
fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).
Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan
een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te
laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de behandeling geen
kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke interacties met thiotepa
U
Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een
immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de
behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan
plaatsvinden.
Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van
CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en
proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging
van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het
cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa
versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het
gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een
zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde
plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide,
tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting
van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige
toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve 4-
OHCP. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom
aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
U
Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen
worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en
er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn
voordat vaccinatie kan plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik niet aangeraden
U
Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met
mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun eigenlijke ziekte een
verminderde immuniteit hebben.
In plaats hiervan zou, waar mogelijk, een geïnactiveerd virusvaccin moeten worden gebruikt
(poliomyelitis).
Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie van
fenytoïne bij gelijktijdig gebruik van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een hogere
fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik
U
Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.
Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het
plasmapseudocholinesterase met 35 tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten
langer zijn.
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z.
cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kunnen het risico van hematologische
bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.
Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica
U
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen wordt vaak
een behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de
coagulatie bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en
chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle
(International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met orale
anticoagulantia.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de
behandeling geen kinderen te verwekken (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
U
Er zijn geen gegevens over het gebruik van thiotepa bij zwangere vrouwen. In preklinische studies is
gebleken dat thiotepa, net als de meeste alkylerende middelen, embryofoetale letaliteit en
teratogeniciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Thiotepa is daarom gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
U
Het is onbekend of thiotepa in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de farmacologische
eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, is
borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.
Vruchtbaarheid
U
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling
sperma te laten invriezen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TEPADINA heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die
worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische onderzoeken. In deze studies kregen in
totaal 6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende
behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden
beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het
transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel
niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij
allogene HPCT.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende
behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en
chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en
slijmvliesontsteking.
Leuko-encefalopathie
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en
pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met
methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Volwassenen
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn gemeld,
zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en
Verhoogde
Toxische-
parasitaire
vatbaarheid voor
shocksyndroom
aandoeningen
infectie
Sepsis
Neoplasmata,
Behandelings-
benigne, maligne
gerelateerde
en niet-
tweede
gespecificeerd
kwaadaardige
(inclusief cysten
aandoening
en poliepen)
Bloed- en
Leukopenie
lymfestelselaandoe Trombocytopenie
ningen
Febriele
neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteemaa Acute graft-versus- Overgevoeligheid
ndoeningen
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Endocriene
Hypopituïtarisme
aandoeningen
Voedings- en
Anorexie
stofwisselings-
Verminderde
stoornissen
eetlust
Hyperglykemie
Psychische
Verwardheid
Angstgevoel
Delirium
stoornissen
Veranderde
Nervositeit
geestestoestand
Hallucinatie
Agitatie
Zenuwstelselaando Duizeligheid
Intracraniaal
Leuko-
eningen
Hoofdpijn
aneurysma
encefalopathie
Wazig zien
Extrapiramidale
Encefalopathie
stoornis
Convulsie
Cognitieve
Paresthesie
stoornis
Hersenbloeding
Oogaandoeningen Conjunctivitis
Cataract
Evenwichtsorgaan- Slechter horen
en
Ototoxiciteit
ooraandoeningen
Tinnitus
Hartaandoeningen Aritmie
Tachycardie
Cardiomyopathie
Hartfalen
Myocarditis
Bloedvataan-
Lymfoedeem
Hemorragie
doeningen
Hypertensie
Embolie
Ademhalings-
Idiopathisch
Pulmonaal oedeem Hypoxie
stelsel-, borstkas-
pneumonie-
Hoest
en
syndroom
Pneumonitis
mediastinumaan-
Epistaxis
doeningen
Maagdarmstel-
Misselijkheid
Constipatie
Maag-darmzweer
selaandoeningen
Stomatitis
Maagdarm-
Oesofagitis
perforatie
Braken
Ileus
Diarree
Dyspepsie
Buikpijn
Enteritis
Colitis
Lever- en
Veno-occlusieve
galaandoeningen
leveraandoening
Hepatomegalie
Geelzucht
Huid- en
Huiduitslag
Erytheem
Pigmentstoornis
Ernstige
onderhuidaan-
Pruritus
Erytrodermische
toxische
doeningen
Alopecie
psoriasis
huidreacties
waaronder
gevallen van
het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
epidermale
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
necrolyse
Skeletspierstelsel- Rugpijn
en bindweefselaan- Myalgie
doeningen
Artralgie
Nier- en
Hemorragische
Dysurie
urinewegaan-
cystitis
Oligurie
doeningen
Nierfalen
Cystitis
Hematurie
Voortplantings-
Azoöspermie
Menopauzale
stelsel- en
Amenorroe
symptomen
borstaandoeningen Vaginale bloeding Vrouwelijke
onvruchtbaarheid
Mannelijke
onvruchtbaarheid
Algemene
Pyrexie
Multiorgaanfalen
aandoeningen en
Asthenie
Pijn
toedienings-
Rillingen
plaatsstoornissen
Gegeneraliseerd
oedeem
Ontsteking op de
injectieplaats
Pijn op de
injectieplaats
Slijmvlies-
ontsteking
Onderzoeken
Gewichtstoename Toename van
Toename van
creatinine in het
bilirubine in het
bloed
bloed
Toename van
Toename van
ureum in het bloed
transaminasen
Toename van
Toename van
gammaglutamyl-
amylase in het
transferase
bloed
Toename van
alkalische
fosfatase in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Pediatrische patiënten
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten zijn
gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Infecties en parasitaire
Verhoogde
Trombocytopenische
aandoeningen
vatbaarheid voor
purpura
infectie
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Sepsis
Neoplasmata, benigne, maligne
Behandelings-
en niet-gespecificeerd (inclusief
gerelateerde tweede
cysten en poliepen)
kwaadaardige
aandoening
Bloed- en
Trombocytopenie
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Acute graft-versus-
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Endocriene aandoeningen
Hypopituïtarisme
Hypogonadisme
Hypothyreoïdisme
Voedings- en
Anorexie
stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
Veranderde
Geestelijke stoornis
geestestoestand
veroorzaakt door de
algehele
gezondheids-
toestand
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Ataxie
Leuko-
Encefalopathie
encefalopathie
Convulsie
Hersenbloeding
Geheugenstoornis
Parese
Evenwichtsorgaan- en
Slechter horen
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartstilstand
Cardiovasculaire
insufficiëntie
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Bloeding
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Pneumonitis
Idiopathisch
Pulmonale arteriële
mediastinumaandoeningen
pneumonie-
hypertensie
syndroom
Pulmonale bloeding
Pulmonaal oedeem
Epistaxis
Hypoxie
Ademstilstand
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Enteritis
Stomatitis
Intestinale obstructie
Braken
Diarree
Buikpijn
Lever- en galaandoeningen
Veno-occlusieve
Leverfalen
leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag
Ernstige toxische
Erytheem
huidreacties
Desquamatie
waaronder gevallen
Pigmentstoornis
van het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel- en
Groeistoornis
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Blaasaandoeningen Nierfalen
Hemorragische
cystitis
Algemene aandoeningen en
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Slijmvliesontsteking
Pijn
Multiorgaanfalen
Onderzoeken
Toename van
Toename van ureum
bilirubine in het
in het bloed
bloed
Abnormale
Toename van
concentraties
transaminase
elektrolyten in het
Toename van
bloed
creatinine in het
Verlenging van
bloed
protrombinetijd
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Toename van
alanineamino-
transferase
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval
van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.
Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten
krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code:
L01AC01
Werkingsmechanisme
U
Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan
stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van
het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding
van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding
tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.
U
De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte.
Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante
dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de
voorbereidende behandeling zodanig immunosuppressief en myeloablatief zijn dat het transplantaat
niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa de
immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit
dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als
alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke in vitro remming van tumorcelgroei met
de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van
extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al
tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand
aan autologe en allogene HPCT.
De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa
ondersteunen, worden hieronder samengevat:
Autologe HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS): er werd een DFS geconstateerd van naar schatting 43% na 5 jaar. Dit
bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde
voorbereidende behandelingen, was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan
60%.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 29% tot 87% bij een follow-up variërend van 22 tot
63 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 2,5% tot 29%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
21% na een jaar, wat een bevestiging is van de veiligheid van een voorbereidende behandeling met
thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.
Vaste tumoren
U
Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan 1
jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor patiënten met een vaste tumor.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele gevallen werden
terugvalpercentages van 35% en 45% gerapporteerd na een periode van 5, respectievelijk 6 jaar.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 30% tot 87% na een follow-up van 11,7 tot 87 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 2%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
7,4%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment
engraftment bereikt (92%-100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.
GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte): alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een
lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (4% tot 24%).
Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van 1 tot 5 jaar
bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het
terugvalpercentage na een periode van 5 en 10 jaar geringer dan 40%.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up van 7,3 tot 120 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): er
werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende
behandeling met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT bij volwassen patiënten met
hematologische ziekten.
Pediatrische patiënten
Autologe HPCT
U
Vaste tumoren
Engraftment: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt.
Ziektevrije overleving (DFS): na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van 46% tot
70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemende dat alle patiënten werden behandeld voor
vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende behandelingen
met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT effectief zijn voor de behandeling van
pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden varieerde van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle
patiënten leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose,
ondersteunen deze resultaten de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van
thiotepa.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 17% tot 84% na een follow-up variërend van 12,3 tot
99,6 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 26,7%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
18%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment
bereikt (96% - 100%). Het hematologische herstel vond plaats binnen de verwachte tijd.
Ziektevrije overleving (DFS): Er zijn percentage/s gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van
meer dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct
voorafgaand aan allogene HPCT effectief zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met
hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van
15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op
basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.
Totale overleving (OS): De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot
121 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een
bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct voorafgaand
aan allogene HPCT bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
U
Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een
zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.
U
Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van
de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle
distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m2 tot
75 l/m2 zijn gemeten, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare
distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden
fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en
minimale albuminebinding (10-30%) gemeten.
Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het middel
bijna gelijk aan die van plasma; de gemiddelde verhouding tussen AUC in CSF en AUC in plasma is
0,93 voor thiotepa. De concentraties TEPA, de als eerste gerapporteerde actieve metaboliet van
thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties van de moederverbinding.
Biotransformatie
U
Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er werden binnen 1 uur na de infusie
metabolieten in de urine gemeten. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, maar de rol die
ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat oxidatieve
ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar de
belangrijke actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid uitgescheiden
thiotepa en de waargenomen metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100% van de totale
alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende metabolieten. Tijdens de
omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden GSH-, cysteïnylglycine- en
cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine aangetroffen en als ze worden
gevormd, worden ze vermoedelijk uitgescheiden in de gal of als tussenmetabolieten die snel in
thiotepa-mercapturaat worden omgezet.
Eliminatie
U
De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m2. De eliminatiehalfwaardetijd
varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De waargenomen metabolieten TEPA, monochloortepa en thiotepa-
mercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en TEPA in de
urine is bijna voltooid na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde urinair herstel van thiotepa en de
metabolieten ervan is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en monochloortepa, en 11% voor
TEPA en thiotepa-mercaptaan.
Lineariteit/non-lineariteit
U
Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet
te verschillen van die bij kinderen die 75 mg/m2 of volwassenen die een vergelijkbare dosis krijgen
toegediend.
Nierstoornis
De effecten van nierstoornissen op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.
Leverstoornis
De effecten van leverstoornissen op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet
onderzocht.
Er zijn geen conventionele onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering
uitgevoerd.
Thiotepa bleek in vitro en in vivo genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten.
Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de
eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het middel was teratogeen bij muizen en ratten en
veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij geringere doses dan
de doses die mensen kregen toegediend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
TEPADINA is instabiel in zure omstandigheden.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons
U
2 jaar.
Na reconstitutie
U
De chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 8 uur, indien bewaard bij
2°C-8°C.
Na verdunning
U
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning is aangetoond gedurende 24 uur, indien bewaard
bij 2°C - 8°C en gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na verdunning te worden gebruikt. Als de
oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden en
condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en
gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal gesproken niet
langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende flacons
U
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie en verdunning
U
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
15 mg thiotepa in heldere type I glazen flacons met (chloorbutyl)rubberen stop.
Verpakkingsformaat: 1 flacon per verpakking.
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg thiotepa in heldere type I glazen flacons met (butyl)rubberen stop.
Verpakkingsformaat: 1 flacon per verpakking.
Bereiding van TEPADINA
U
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden
handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepa-
oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Reconstitutie TEPADINA 15 mg
U
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Reconstitutie TEPADINA 100 mg
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
U
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
U
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid. Vóór en na iedere
infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%).
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van een
infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
Verwijderen
U
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/001
EU/1/10/622/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 17 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Hulpstof met bekend effect
Na reconstitutie bevat elke zak 1
418 mg (61,6
mmol) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Poeder: wit poeder.
Oplosmiddel: heldere oplossing, in essentie vrij van zichtbare deeltjes, pH 4,5-7,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
TEPADINA is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:
· met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan allogene
of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten bij
volwassenen en pediatrische patiënten;
· wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de behandeling
van vaste tumoren bij volwassenen en pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
TEPADINA moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Dosering
TEPADINA wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of
vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Volwassenen
U
V
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m2/dag
(8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSEL (CZS)-LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Pediatrische patiënten
2
B
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende
3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Patiënten met een nierstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Daar thiotepa en de
metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen
voor patiënten met een milde of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie de
rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverstoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Daar thiotepa voornamelijk
via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige leverstoornis.
Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van de leverparameters (zie
rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Het gebruik van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies kreeg
een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige patiënten.
Dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Wijze van toediening
U
TEPADINA dient uitsluitend als intraveneuze infusie en moet gedurende 2-4 uur via een centrale
veneuze katheter worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige.
De zak mag alleen direct voor gebruik uit de aluminium wikkel worden gehaald.
Zo nodig moet de dosis TEPADINA worden aangepast op grond van een specifieke toepassing.
Indien de berekende benodigde dosis hoger is dan 400 mg maar lager dan een veelvoud daarvan,
wordt de gebruiker verzocht de benodigde mg uit TEPADINA-flacons toe te voegen via een daarvoor
bestemde poort van TEPADINA 400 mg.
Indien de berekende benodigde dosis lager is dan 400 mg, wordt de gebruiker verzocht de onnodige
mg van de volledig gereconstitueerde 1 mg/ml-oplossing te verwijderen of een infuuspomp in te
stellen met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet worden toegediend in ml.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
U
Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie
rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen
doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige
granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens
de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het
bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling
van bloedplaatjes. Indien geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode bloedcellen,
alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), worden
voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en gedurende ten minste
30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes uit te voeren.
Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter
voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat thiotepa
voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt
gebruikt bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstig
verminderde leverfunctie. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig
te kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en
bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.
Bij patiënten die eerder een bestralingstherapie sterker dan of gelijk aan 3 cycli chemotherapie hebben
ondergaan, of bij wie eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat mogelijk een
verhoogd risico op een veno-occlusieve aandoening van de lever (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De
hartfunctie van patiënten die thiotepa ondergaan, moet regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke
controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.
Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere
cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan verergeren (zie rubriek 4.8).
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische
reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).
De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij
het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het humaan carcinogeen is.
fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).
Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan
een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te
laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de behandeling geen
kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).
Dit geneesmiddel bevat 1 418 mg (61,6 mmol) natrium per zak, overeenkomend met 70,9% van de
door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke interacties met thiotepa
U
Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een
immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de
behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan
plaatsvinden.
Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van
CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en
proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging
van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het
cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa
versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het
gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een
zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde
plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide,
tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting
van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige
toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve 4-
OHCP. Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom
aan een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
U
Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen
worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en
er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste 3 maanden verstreken zijn
voordat vaccinatie kan plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik niet aangeraden
U
Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met
mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun eigenlijke ziekte een
verminderde immuniteit hebben.
(poliomyelitis).
Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie van
fenytoïne bij gelijktijdig gebruik van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een hogere
toxiciteit en een verminderde werking van het cytotoxische geneesmiddel als gevolg van door
fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik
U
Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.
Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het
plasmapseudocholinesterase met 35 tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten
langer zijn.
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. TEPADINA moet worden toegediend
na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z.
cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kunnen het risico van hematologische
bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.
Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica
U
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen wordt vaak
een behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de
coagulatie bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en
chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle
(International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met orale
anticoagulantia.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de
behandeling geen kinderen te verwekken (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
U
Er zijn geen gegevens over het gebruik van thiotepa bij zwangere vrouwen. In preklinische studies is
gebleken dat thiotepa, net als de meeste alkylerende middelen, embryofoetale letaliteit en
teratogeniciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Thiotepa is daarom gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
U
Het is onbekend of thiotepa in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de farmacologische
eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, is
borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.
Vruchtbaarheid
U
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te laten invriezen (zie
rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die
worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische onderzoeken. In deze studies kregen in
totaal 6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende
behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie.
Ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden
beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het
transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel
niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij
allogene HPCT.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende
behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en
chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en
slijmvliesontsteking.
Leuko-encefalopathie
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en
pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met
methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Volwassenen
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn gemeld,
zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en
Verhoogde
Toxische-
parasitaire
vatbaarheid voor
shocksyndroom
aandoeningen
infectie
Sepsis
Neoplasmata,
Behandelings-
benigne, maligne
gerelateerde
en niet-
tweede
gespecificeerd
kwaadaardige
(inclusief cysten
aandoening
en poliepen)
Bloed- en
Leukopenie
lymfestelselaandoe Trombocytopenie
ningen
Febriele
neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteemaa Acute graft-versus- Overgevoeligheid
ndoeningen
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Endocriene
Hypopituïtarisme
aandoeningen
Voedings- en
Anorexie
stofwisselings-
Verminderde
stoornissen
eetlust
Hyperglykemie
Psychische
Verwardheid
Angstgevoel
Delirium
stoornissen
Veranderde
Nervositeit
geestestoestand
Hallucinatie
Agitatie
Zenuwstelselaando Duizeligheid
Intracraniaal
Leuko-
eningen
Hoofdpijn
aneurysma
encefalopathie
Wazig zien
Extrapiramidale
Encefalopathie
stoornis
Convulsie
Cognitieve
Paresthesie
stoornis
Hersenbloeding
Oogaandoeningen Conjunctivitis
Cataract
Evenwichtsorgaan- Slechter horen
en
Ototoxiciteit
ooraandoeningen
Tinnitus
Hartaandoeningen Aritmie
Tachycardie
Cardiomyopathie
Hartfalen
Myocarditis
Bloedvataan-
Lymfoedeem
Hemorragie
doeningen
Hypertensie
Embolie
Ademhalings-
Idiopathisch
Pulmonaal oedeem Hypoxie
stelsel-, borstkas-
pneumonie-
Hoest
en
syndroom
Pneumonitis
mediastinumaan-
Epistaxis
doeningen
Maagdarmstel-
Misselijkheid
Constipatie
Maagdarmzweer
selaandoeningen
Stomatitis
Maagdarm-
Oesofagitis
perforatie
Braken
Ileus
Diarree
Dyspepsie
Buikpijn
Enteritis
Colitis
Lever- en
Veno-occlusieve
galaandoeningen
leveraandoening
Hepatomegalie
Geelzucht
Huid- en
Huiduitslag
Erytheem
Pigmentstoornis
Ernstige
onderhuidaan-
Pruritus
Erytrodermische
toxische
doeningen
Alopecie
psoriasis
huidreacties
waaronder
gevallen van
het syndroom
van Stevens-
Johnson en
toxische
epidermale
Niet bekend
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
necrolyse
Skeletspierstelsel- Rugpijn
en
Myalgie
bindweefselaandoe Artralgie
ningen
Nier- en
Hemorragische
Dysurie
urinewegaan-
cystitis
Oligurie
doeningen
Nierfalen
Cystitis
Hematurie
Voortplantings-
Azoöspermie
Menopauzale
stelsel- en
Amenorroe
symptomen
borstaandoeningen Vaginale bloeding Vrouwelijke
onvruchtbaarheid
Mannelijke
onvruchtbaarheid
Algemene
Pyrexie
Multiorgaanfalen
aandoeningen en
Asthenie
Pijn
toedienings-
Rillingen
plaatsstoornissen
Gegeneraliseerd
oedeem
Ontsteking op de
injectieplaats
Pijn op de
injectieplaats
Slijmvlies-
ontsteking
Onderzoeken
Gewichtstoename Toename van
Toename van
creatinine in het
bilirubine in het
bloed
bloed
Toename van
Toename van
ureum in het bloed
transaminasen
Toename van
Toename van
gammaglutamyl-
amylase in het
transferase
bloed
Toename van
alkalische
fosfatase in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Pediatrische patiënten
U
De bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling waarbij
thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten zijn
gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Infecties en parasitaire
Verhoogde
Trombocytopenische
aandoeningen
vatbaarheid voor
purpura
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
infectie
Sepsis
Neoplasmata, benigne, maligne
Behandelings-
en niet-gespecificeerd (inclusief
gerelateerde tweede
cysten en poliepen)
kwaadaardige
aandoening
Bloed- en
Trombocytopenie
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Acute graft-versus-
hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Endocriene aandoeningen
Hypopituïtarisme
Hypogonadisme
Hypothyreoïdisme
Voedings- en
Anorexie
stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
Veranderde
Geestelijke stoornis
geestestoestand
veroorzaakt door de
algehele
gezondheids-
toestand
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Ataxie
Leuko-
Encefalopathie
encefalopathie
Convulsie
Hersenbloeding
Geheugenstoornis
Parese
Evenwichtsorgaan- en
Slechter horen
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartstilstand
Cardiovasculaire
insufficiëntie
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Bloeding
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Pneumonitis
Idiopathisch
Pulmonale arteriële
mediastinumaandoeningen
pneumonie-
hypertensie
syndroom
Pulmonale bloeding
Pulmonaal oedeem
Epistaxis
Hypoxie
Ademstilstand
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Enteritis
Stomatitis
Intestinale obstructie
Braken
Diarree
Buikpijn
Lever- en galaandoeningen
Veno-occlusieve
Leverfalen
leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag
Ernstige toxische
Erytheem
huidreacties
Desquamatie
waaronder
Pigmentstoornis
gevallen van het
syndroom van
Stevens-Johnson
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
en toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel- en
Groeistoornis
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Blaasaandoeningen Nierfalen
Hemorragische
cystitis
Algemene aandoeningen en
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Slijmvlies-
ontsteking
Pijn
Multiorgaanfalen
Onderzoeken
Toename van
Toename van ureum
bilirubine in het
in het bloed
bloed
Abnormale
Toename van
concentraties
transaminase
elektrolyten in het
Toename van
bloed
creatinine in het
Verlenging van
bloed
protrombinetijd
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Toename van
alanineaminot-
ransferase
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval
van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.
Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten
krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code:
L01AC01
Werkingsmechanisme
U
Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan
stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van
het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding
van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding
tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.
U
De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte.
Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante
dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de
voorbereidende behandeling zodanig immunosuppressief en myeloablatief zijn dat het transplantaat
niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa de
immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit
dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als
alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke in vitro remming van tumorcelgroei met
de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van
extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al
tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand
aan autologe en allogene HPCT.
De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa
ondersteunen, worden hieronder samengevat:
Autologe HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS): er werd een DFS geconstateerd van naar schatting 43% na 5 jaar. Dit
bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde
voorbereidende behandelingen, was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan
60%.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 29% tot 87% bij een follow-up variërend van 22 tot
63 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 2,5% tot 29%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
21% na een jaar, wat een bevestiging is van de veiligheid van een voorbereidende behandeling met
thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.
Vaste tumoren
U
Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan
1 jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan autologe
HPCT effectief zijn voor patiënten met een vaste tumor.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele gevallen werden
terugvalpercentages van 35% en 45% gerapporteerd na een periode van 5, respectievelijk 6 jaar.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 30% tot 87% na een follow-up van 11,7 tot 87 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 2%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
7,4%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij volwassen patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment
engraftment bereikt (92%-100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.
GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte): alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een
lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (4% tot 24%).
Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van 1 tot 5 jaar
bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT
effectief zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
terugvalpercentage na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd
beschouwd als de drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het
terugvalpercentage na een periode van 5 en 10 jaar geringer dan 40%.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up van 7,3 tot 120 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): er
werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende
behandeling met thiotepa direct voorafgaand aan allogene HPCT bij volwassen patiënten met
hematologische ziekten.
Pediatrische patiënten
Autologe HPCT
U
Vaste tumoren
Engraftment: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt.
Ziektevrije overleving (DFS): na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van 46% tot
70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemende dat alle patiënten werden behandeld voor
vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende behandelingen
met thiotepa direct voorafgaand aan autologe HPCT effectief zijn voor de behandeling van
pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd geconstateerd dat het
terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden varieerde van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle
patiënten leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose,
ondersteunen deze resultaten de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van
thiotepa.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 17% tot 84% na een follow-up variërend van 12,3 tot
99,6 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
gerapporteerde RRM-waarden varieerden van 0% tot 26,7%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot
18%, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct
voorafgaand aan autologe HPCT bij pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Allogene HPCT
U
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment
bereikt (96% - 100%). Het hematologische herstel vond plaats binnen de verwachte tijd.
Ziektevrije overleving (DFS): Er zijn percentage/s gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van
meer dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa direct
voorafgaand aan allogene HPCT effectief zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met
hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van
15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op
basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.
Totale overleving (OS): De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot
121 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een
bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa direct voorafgaand
aan allogene HPCT bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
U
Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een
zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.
U
Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van
de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle
distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m2 tot
75 l/m2 zijn gemeten, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare
distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden
fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en
minimale albuminebinding (10-30%) gemeten.
Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het middel
bijna gelijk aan die van plasma; de gemiddelde verhouding tussen AUC in CSF en AUC in plasma is
0,93 voor thiotepa. De concentraties TEPA, de als eerste gerapporteerde actieve metaboliet van
thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties van de moederverbinding.
Biotransformatie
U
Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er werden binnen 1 uur na de infusie
metabolieten in de urine gemeten. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, maar de rol die
ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat oxidatieve
ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar de
belangrijke actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid uitgescheiden
thiotepa en de waargenomen metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100% van de totale
alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende metabolieten. Tijdens de
omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden GSH-, cysteïnylglycine- en
cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine aangetroffen en als ze worden
gevormd, worden ze vermoedelijk uitgescheiden in de gal of als tussenmetabolieten die snel in
thiotepa-mercapturaat worden omgezet.
Eliminatie
U
De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m2. De eliminatiehalfwaardetijd
varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De waargenomen metabolieten TEPA, monochloortepa en thiotepa-
mercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en TEPA in de
urine is bijna voltooid na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde urinair herstel van thiotepa en de
metabolieten ervan is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en monochloortepa, en 11% voor
TEPA en thiotepa-mercaptaan.
Lineariteit/non-lineariteit
U
Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.
Bijzondere patiëntengroepen
U
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet
te verschillen van die bij kinderen die 75 mg/m2 of volwassenen die een vergelijkbare dosis krijgen
toegediend.
Nierstoornis
De effecten van nierstoornissen op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.
Leverstoornis
De effecten van leverstoornissen op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet
onderzocht.
Er zijn geen conventionele onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering
uitgevoerd.
Thiotepa bleek in vitro en in vivo genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten.
Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de
eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het middel was teratogeen bij muizen en ratten en
veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij geringere doses dan
de doses die mensen kregen toegediend.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
Geen
Oplosmiddel
Natriumchloride
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
TEPADINA is instabiel in zure omstandigheden.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeactiveerde zak
U
2 jaar.
Na activering van de zak en reconstitutie
U
Na
Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na activering en reconstitutie te worden
gebruikt.
De chemische, fysische en microbiologische stabiliteit van het gereconstitueerde product in de
geactiveerde zak is aangetoond gedurende 4 uur bij een temperatuur van 25°C.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden
en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de reconstitutie is uitgevoerd onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal
gesproken niet langer of slechter zijn dan hiervoor genoemd.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TEPADINA wordt geleverd als tweekamerzak met daarin 400 mg poeder in de ene kamer en 400 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie in de andere kamer.
slangen gemaakt van hetzelfde polyolefine/styreen-materiaal, voorzien van diverse
afsluitingssystemen:
- twist-off-poort (polypropyleen);
- nip-cap-connector, bestaande uit luer-lock-sluiting (silicone/polycarbonaat) en dopconnector
(polypropyleen);
- blinde poort die alleen wordt gebruikt tijdens de fabricage (lyofilisatie); deze is gemaakt van
polypropyleen, voorzien van chlorobutyl lyo-stop en afgedicht met aluminium flip-off-
verzegeling.
Elke zak is verpakt in een aluminium wikkel.
Verpakkingsgrootte: 1 zak per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van TEPADINA
U
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt aangeraden
handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de thiotepa-
oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
U
Activering en reconstitutie
TEPADINA 400 mg moet worden gereconstitueerd met 400 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie. De definitieve gereconstitueerde oplossing wordt verkregen na het breken van
de verwijderbare verzegeling van de tweekamerzak en het mengen van de inhoud (poeder en
oplosmiddel) totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt.
Dosisaanpassingen berekend op grond van dosering (rubriek 4.2)
Om zeker te zijn van de toe te dienen dosis, kan een aanpassing nodig zijn door oplossing als volgt te
verwijderen of toe te voegen:
- verwijdering (als de benodigde dosis minder is dan 400 mg)
verwijder een juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing (1 mg/ml), zoals nodig, met
een gegradueerde spuit met behulp van de luer-poort (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in
de Bijsluiter) of stel een infuuspomp in met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet
worden toegediend in ml;
- toevoeging (als de benodigde dosis groter is dan 400 mg)
het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing van TEPADINA 15 mg of 100 mg
injectieflacons (10 mg/ml) moet worden overgebracht in de infuuszak van TEPADINA 400 mg
via de daarvoor bestemde luer-poort (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in de bijsluiter).
Toediening
U
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid. Vóór en na iedere
infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%).
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van een
infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
U
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 17 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt..
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml
oplossing 10 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 15 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
15 mg
6.
OVERIGE
ADIENNE S.r.l. S.U.
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke
ml oplossing 10 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
ADIENNE S.r.l. S.U.
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
TEPADINA 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Aluminium wikkel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenetiket zak
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injecties.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Eén zak bevat 400 mg thiotepa en 400 ml oplosmiddel
1 zak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie.
Activeer de verzegeling en vermeng voorzichtig het poeder en het oplosmiddel.
Lees voor het gebruik de bijsluiter voor verdere instructies en aanbevolen dosering.
2 Blinde poort (gebruik deze poort NOOIT)
3 Luer-poort (voor aanpassing van de dosis en infusie van de medicatie)
4 Twist-off-poort (voor infusie van de medicatie)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na activering van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
adienne@adienne.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/622/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger,
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
-
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
-
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
-
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
-
verhoogde vatbaarheid voor infectie
-
ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
-
afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
-
de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
-
duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
-
onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
-
tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
-
gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
-
hartstilstand
-
misselijkheid, braken, diarree
-
ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
-
geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
-
ontsteking van de dikke darm (het colon)
H
U
U
H
-
anorexie, verminderde eetlust
-
hoog glucosegehalte in het bloed
-
huiduitslag, jeuk, vervellen
-
pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht zie hieronder)
-
rode huid (erytheem)
-
haaruitval
-
rug- en buikpijn, pijn
-
spier- en gewrichtspijn
-
abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
-
ontsteking van het longweefsel
-
vergrote lever
-
veranderde orgaanfunctie
-
afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
-
gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
-
slecht horen
-
lymfeobstructie
-
hoge bloeddruk
-
toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
-
abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
-
gewichtstoename
-
koorts, algehele zwakte, rillingen
-
bloedingen (hemorragie)
-
bloedneus
-
algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
-
pijn of ontsteking op de injectieplaats
-
oogontsteking (conjunctivitis)
-
afname van het aantal spermacellen
-
vaginale bloedingen
-
het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
-
geheugenverlies
-
vertraagde toename in gewicht en lengte
-
blaasaandoening
-
onvoldoende productie van testosteron
-
onvoldoende productie van schildklierhormonen
-
onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
-
verwardheid
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale symptomen
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 mensen optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de flacon, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie is het geneesmiddel stabiel gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C.
Na verdunning is het geneesmiddel stabiel gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C en
gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na
verdunning te worden gebruikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
-
TEPADINA bevat geen andere stoffen.
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA is een wit kristallijn poeder in een glazen flacon met 15 mg thiotepa.
Iedere doos bevat 1 flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00
Danmark
Malta
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tlf: + 46 8 624 00 25
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Deutschland
Nederland
Accord Healthcare GmbH
Accord Healthcare B.V.
Tel: +49 89 700 9951 0
Tel: +31 30 850 6014
Eesti
Norge
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare GmbH
: + 39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0
España
Polska
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 22 577 28 00
France
Portugal
Accord Healthcare France SAS
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tél: +33 (0)320 401 770
Tel: +351 214 697 835
Hrvatska
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Slovenija
Accord Healthcare Ireland Ltd
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +44 (0)1271 385257
Tel: +48 22 577 28 00
Ísland
Slovenská republika
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00
Italia
Suomi/Finland
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare Oy
Tel: +39 02 943 23 700
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare AB
: + 34 93 301 00 64
Tel: + 46 8 624 00 25
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare AB
Accord-UK Ltd
Tel: +46 8 624 00 25
Tel: +44 (0)1271 385257
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
TEPADINA 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1.
AFLEVERING
TEPADINA wordt geleverd als 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Voorafgaand aan de toediening moet TEPADINA worden gereconstitueerd en verdund.
2.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN
ANDERE INSTRUCTIES
Algemeen
U
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Berekening van de dosis TEPADINA
U
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Dosering bij volwassenen
U
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
U
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m2/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
U
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
U
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1 050
mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Reconstitutie
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger,
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
-
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
-
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
-
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- verhoogde vatbaarheid voor infectie
- ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
- afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
- de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
- duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
- onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
- tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
- gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
- hartstilstand
- misselijkheid, braken, diarree
- ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
- geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
- ontsteking van de dikke darm (het colon)
H
H
- anorexie, verminderde eetlust
- hoog glucosegehalte in het bloed
- huiduitslag, jeuk, vervellen
- pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht zie hieronder)
- rode huid (erytheem)
- haaruitval
- rug- en buikpijn, pijn
- spier- en gewrichtspijn
- abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
- ontsteking van het longweefsel
- vergrote lever
- veranderde orgaanfunctie
- afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
- gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- slecht horen
- lymfeobstructie
- hoge bloeddruk
- toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
- abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
- gewichtstoename
- koorts, algehele zwakte, rillingen
- bloedingen (hemorragie)
- bloedneus
- algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
- pijn of ontsteking op de injectieplaats
- oogontsteking (conjunctivitis)
- afname van het aantal spermacellen
- vaginale bloedingen
- het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
- geheugenverlies
- vertraagde toename in gewicht en lengte
- blaasaandoening
- onvoldoende productie van testosteron
- onvoldoende productie van schildklierhormonen
- onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
- verwardheid
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale symptomen
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
etiket van de flacon, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van de maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie is het geneesmiddel stabiel gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C.
Na verdunning is het geneesmiddel stabiel gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2°C-8°C en
gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25°C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na
verdunning te worden gebruikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
-
TEPADINA bevat geen andere stoffen.
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA is een wit kristallijn poeder in een glazen flacon met 100 mg thiotepa.
Iedere doos bevat 1 flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00
Danmark
Malta
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tlf: + 46 8 624 00 25
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Deutschland
Nederland
Accord Healthcare GmbH
Accord Healthcare B.V.
Tel: +49 89 700 9951 0
Tel: +31 30 850 6014
Eesti
Norge
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare GmbH
: +39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0
España
Polska
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 22 577 28 00
France
Portugal
Accord Healthcare France SAS
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tél: +33 (0)320 401 770
Tel: +351 214 697 835
Hrvatska
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Slovenija
Accord Healthcare Ireland Ltd
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +44 (0)1271 385257
Tel: +48 22 577 28 00
Ísland
Slovenská republika
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00
Italia
Suomi/Finland
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare Oy
Tel: +39 02 943 23 700
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare AB
: + 34 93 301 00 64
Tel: + 46 8 624 00 25
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare AB
Accord-UK Ltd
Tel: +46 8 624 00 25
Tel: +44 (0)1271 385257
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
TEPADINA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1.
AFLEVERING
TEPADINA wordt geleverd als 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Voorafgaand aan de toediening moet TEPADINA worden gereconstitueerd en verdund.
2.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN
ANDERE INSTRUCTIES
Algemeen
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Berekening van de dosis TEPADINA
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Dosering bij volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m2/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1050
mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Reconstitutie
TEPADINA moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een injectiespuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en de naald en meng handmatig door de flacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke TEPADINA-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is TEPADINA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
TEPADINA bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd.
TEPADINA wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan een beenmergtransplantatie. Het
geneesmiddel vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen
(hematopoëtische stamcellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde
bloedcellen te produceren.
TEPADINA kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of mogelijk zwanger
-
U geeft borstvoeding,
-
U krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Waarschuw uw arts wanneer u
-
lever- of nierklachten hebt;
-
hart- of longklachten hebt;
-
insulten/aanvallen (epilepsie) hebt of hebt gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat TEPADINA beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen moeten gebruiken.
risico met u bespreken.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPADINA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik TEPADINA niet tijdens de zwangerschap.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met TEPADINA.
Mannen wordt aangeraden tijdens de behandeling met TEPADINA en gedurende een jaar na afloop
van de behandeling geen kinderen te verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met TEPADINA geen borstvoeding geven.
TEPADINA kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke
patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies te vragen over het laten invriezen
van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Als u daar last
van heeft, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
TEPADINA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat per zak 1 418 mg (61,6 mmol) natrium (belangrijkste bestanddeel van keuken-
/tafelzout). Dit komt overeen met 70,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium
voor een volwassene.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt TEPADINA toegediend?
TEPADINA dient na verdunning van de injectieflacon als intraveneuze infusie (indruppeling in een
ader) te worden toegediend door een bevoegde arts of verpleegkundige. Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 tot 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling van TEPADINA of de transplantatie zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel als
voorbereiding op de transplantatie-infusie);
-
infectie;
leveraandoeningen, waaronder afsluiting van een leverader;
-
het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
-
ademhalingsproblemen.
Uw arts zal uw bloedbeeld en de waarden van de leverenzymen regelmatig controleren om deze
verschijnselen vroegtijdig te kunnen constateren en beheersen.
Bijwerkingen van TEPADINA kunnen met een bepaalde frequentie optreden. Deze frequenties zijn als
volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- verhoogde vatbaarheid voor infectie
- ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
- afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
- de getransplanteerde cellen vallen het lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
- duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
- onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
- tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
- gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
- hartstilstand
- misselijkheid, braken, diarree
- ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
- geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
- ontsteking van de dikke darm (het colon)
H
H
- anorexie, verminderde eetlust
- hoog glucosegehalte in het bloed
- huiduitslag, jeuk, vervellen
- pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht zie hieronder)
- rode huid (erytheem)
- haaruitval
- rug- en buikpijn, pijn
- spier- en gewrichtspijn
- abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
- ontsteking van het longweefsel
- vergrote lever
- veranderde orgaanfunctie
- afsluiting van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
- gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- slecht horen
- lymfeobstructie
- hoge bloeddruk
- toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
- abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
- gewichtstoename
- koorts, algehele zwakte, rillingen
- bloedingen (hemorragie)
- bloedneus
- algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
- pijn of ontsteking op de injectieplaats
- oogontsteking (conjunctivitis)
- afname van het aantal spermacellen
- vaginale bloedingen
- het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
- geheugenverlies
- vertraagde toename in gewicht en lengte
- blaasaandoening
- onvoldoende productie van testosteron
- onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
- verwardheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- angstgevoel, verwardheid
- abnormale uitstulping van een slagader in de hersenen (intracraniaal aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom (BUN-toename)
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- constipatie en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een tekort aan bloedplaatjes
- menopauzale klachten
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers optreden)
- ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijv. ernstige letsels, bullae, etc.) die potentieel betrekking heeft
op het volledige lichaamsoppervlak en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een hersencomponent (de zogenaamde witte stof), die zelfs levensbedreigend kan
zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik TEPADINA niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de aluminium wikkel en de zak, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van de maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De zak in de aluminium wikkel bewaren ter bescherming tegen activering.
Na activering en reconstitutie van de zak moet het product meteen worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa.
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride en water voor injecties (zie rubriek 2
'TEPADINA bevat natrium').
Hoe ziet TEPADINA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPADINA wordt geleverd in een tweekamerzak met daarin 400 mg thiotepa en 400 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties.
Na reconstitutie bevat de zak een heldere en kleurloze oplossing voor infusie.
Elke zak is verpakt in een aluminium wikkel.
Elke doos bevat 1 zak.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00
Danmark
Malta
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tlf: + 46 8 624 00 25
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Deutschland
Nederland
Accord Healthcare GmbH
Accord Healthcare B.V.
Tel: +49 89 700 9951 0
Tel: +31 30 850 6014
Eesti
Norge
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare GmbH
: +39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0
España
Polska
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 22 577 28 00
France
Portugal
Accord Healthcare France SAS
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tél: +33 (0)320 401 770
Tel: +351 214 697 835
Hrvatska
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Slovenija
Accord Healthcare Ireland Ltd
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +44 (0)1271 385257
Tel: +48 22 577 28 00
Ísland
Slovenská republika
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00
Italia
Suomi/Finland
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare Oy
Tel: +39 02 943 23 700
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare AB
: + 34 93 301 00 64
Tel: + 46 8 624 00 25
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare AB
Accord-UK Ltd
Tel: +46 8 624 00 25
Tel: +44 (0)1271 385257
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
HANDLEIDING VOOR DE BEREIDING
TEPADINA 400 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Thiotepa
Lees deze handleiding voordat u TEPADINA bereidt en toedient.
1. AFLEVERING
Eén zak bevat 400 mg thiotepa.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
TEPADINA moet vóór toediening worden gereconstitueerd.
2. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING
Berekening van de dosis TEPADINA
TEPADINA wordt voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT), in combinatie
met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend bij patiënten
met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van TEPADINA wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Zo nodig moet de dosis TEPADINA worden aangepast op grond van een specifieke toepassing.
Indien de berekende benodigde dosis hoger is dan 400 mg maar lager dan een veelvoud daarvan,
wordt de gebruiker verzocht de benodigde mg uit TEPADINA-flacons toe te voegen via een daarvoor
bestemde poort (luer-poort) van TEPADINA 400 mg (Stap 5 van de Instructie voor gebruik in de
bijsluiter).
Indien de berekende benodigde dosis lager is dan 400 mg, wordt de gebruiker verzocht de onnodige
mg van de volledig gereconstitueerde 1 mg/ml-oplossing te verwijderen of een infuuspomp in te
stellen met de hoeveelheid van het geneesmiddel die moet worden toegediend in ml.
Dosering bij volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m2/dag (8,10
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250
mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) niet
wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (6,76
mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per
dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis
van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
gedurende 1 tot 2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld
over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie
per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve
dosis van 1050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 3
achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij
gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 1050
mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over 1 of 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet
wordt overschreden.
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als 1 infusie per dag, waarbij gedurende de gehele
voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet
wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over 2 infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Activering van de zak en reconstitutie
TEPADINA 400 mg moet worden gereconstitueerd met 400 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie. De definitieve gereconstitueerde oplossing wordt verkregen na het breken van
de verwijderbare verzegeling van de tweekamerzak en het mengen van de inhoud (poeder en
oplosmiddel) van de zak, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat elke ml oplossing 1 mg thiotepa.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare tekenen van bederf waarneemt.
Toediening
TEPADINA infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden gecontroleerd op
vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet worden toegediend met behulp van een infuusset met een infuusfilter van
0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
TEPADINA dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25°C) en onder normale lichtomstandigheden.
Vóór en na iedere infusie moet de katheterslang worden gespoeld met ongeveer 5 ml
natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%).
3. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN ANDERE
INSTRUCTIES
Algemeen
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker. Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur
met behulp van afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten TEPADINA-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er kunnen
topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Verwijderen
TEPADINA is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
ADIENNE Gebruiksaanwijzing voor de zak
Afbeelding A
Afbeelding B
1 Inkeping in overzak
2 Blinde poort (gebruik deze poort NOOIT)
3 Luer-poort
4 Twist-off-poort
5 Plaats voor etiket
6 Verwijderbare verzegeling (moet breken om te
activeren)
7 Opening (om de zak op te hangen)
8 Kamer voor oplosmiddel
9 Kamer voor poeder
1 OVERZAK VERWIJDEREN
a) Leg de zak vóór het openen op een schone,
d) Neem de flexibele tweekamerzak uit de
stabiele ondergrond.
aluminium secundaire verpakking en vouw de zak
b) Scheur vanaf Inkeping in overzak, vlak bij
open
Afbeelding D.
de poorten
(Afbeelding A nr. 1).
c) Scheur de korte zijden open om bij de
binnenste zak te komen, volgens
Afbeelding C.
Afbeelding C
Afbeelding D
2 - ZAK VÓÓR ACTIVERING INSPECTEREN
3 DE ZAK ACTIVEREN
Leg de zak op een schone, stabiele
Leg uw handen over elkaar, op het onderste deel van
ondergrond met de tekst naar boven en de
kamer
8 (zie
Afbeelding F).
poorten van u af gericht, volgens
Afbeelding
Druk stevig om een gelijkmatige druk uit te oefenen
E.
totdat de verwijderbare verzegeling volledig
Controleer of er geen vloeistof of product uit
geactiveerd is (het kan nodig zijn om 5 seconden
de verbindingspoorten
2, 3, 4 of uit de kamer continu te drukken voordat de verwijderbare
8, 9 lekt.
verzegeling
6 breekt).
Controleer of de verwijderbare verzegeling
6
intact is en of er zich geen vloeistof in de
kamer
9 bevindt.
Afbeelding F
Afbeelding E
ZAK VÓÓR ACTIVERING
ZAK NA ACTIVERING
Afbeelding G
Afbeelding H
NIET knijpen of heel hard duwen.
Afb. I
4 ZAK INSPECTEREN OM ACTIVERING TE BEVESTIGEN.
Controleer of de verwijderbare verzegeling
6
Meng voorzichtig totdat het product helemaal is
nu helemaal is geactiveerd.
opgelost.
Kamer
8 en
9 staan met elkaar in verbinding.
Afbeelding J
Afbeelding K
5 DOSISAANPASSING Zie rubrieken 2. 'Dosering en wijze van toediening' en 3. 'Speciale
voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies'
Kies de Luer-poort
3 als de
Schroef het luer-lock-hulpmiddel Voer de dosisaanpassing uit
dosis gecorrigeerd moet
volgens
Afbeelding M.
volgens rubriek
2 en
3
worden. Verwijder de plastic
Gebruik geen ongeschikte niet-
dop van de luer-poort.
luer-lock-hulpmiddelen op poort
3.
Afbeelding N
Afbeelding L
Schroef het hulpmiddel los zodra
u klaar bent.
Afbeelding M
Zorg dat de verbinding helemaal
Plaats de plastic dop op Luer-
vast zit en draai goed aan.
poort
3 voordat u met de infusie
begint
6 VERBINDING - De infuusset kan aan de zak worden bevestigd met behulp van de luer-
connector of de spike-connector.
OPTIE A SPIKE-VERBINDING
OPTIE B LUER-VERBINDING
Kies de twist-off-poort
4 in geval van een
Kies de luer-poort
3 in geval van een luer-connector-
spike-infuusset.
infuusset.
Draai de plastic dop eraf voordat u de spike
Verwijder de plastic dop van de luer-poort
3 voordat u
erin steekt.
de luer-connector bevestigt.
Afbeelding O
Afbeelding Q
Steek de spike-connector erin.
Steek de luer-connector erin.
Afbeelding P
Afbeelding R
Zorg dat de verbinding helemaal vast zit en draai goed
aan.
7 DE ZAK OPHANGEN
Hang de zak op aan de opening
7.
Afbeelding S
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
