Tepmetko 225 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TEPMETKO 225 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 225 mg tepotinib (als hydrochloridehydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 4,4 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).
Witroze, ovale, bolronde filmomhulde tablet van ongeveer 18 x 9 mm groot, ingegraveerd met een
`M' aan de ene zijde en glad aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

TEPMETKO als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met mutaties die leiden tot mesenchymaal-
epitheliale-transitiefactor-gen-exon 14 (METex14)-skipping, die systemische therapie nodig hebben na
eerdere behandeling met immunotherapie en/of chemotherapie gebaseerd op platina.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft
met het gebruik van behandelingen tegen kanker.
Voor aanvang van de behandeling met TEPMETKO moet de aanwezigheid van METex14-skipping
mutaties worden bevestigd met een gevalideerde testmethode (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Dosering
De aanbevolen dosering is 450 mg tepotinib (2 tabletten) eenmaal daags in te nemen. De behandeling
moet worden voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen.
Indien een dagelijkse dosis wordt gemist, kan deze dezelfde dag zo snel mogelijk worden ingenomen,
tenzij de volgende dosis binnen 8 uur moet worden ingenomen.

De aanbevolen dosisverlaging voor het beheer van bijwerkingen is 225 mg (1 tablet) per dag. Nadere
aanbevelingen voor dosisaanpassing zijn te vinden in de tabel hieronder.

Bijwerking
Ernst
Dosisaanpassing
Interstitiële longziekte (ILD)
Elke graad
TEPMETKO staken bij een vermoeden
(zie rubriek 4.4)
van ILD.
TEPMETKO permanent stopzetten bij
bevestiging van ILD.
Verhoogde ALAT en/of ASAT ALAT en/of ASAT
TEPMETKO staken tot ALAT/ASAT tot
zonder verhoging van totaal
meer dan 5 maal tot
beginwaarden zijn hersteld.
bilirubine (zie rubriek 4.4)
20 maal ULN
Bij herstel tot beginwaarden binnen
7 dagen, TEPMETKO hervatten met
dezelfde dosis, anders TEPMETKO
hervatten met een lagere dosis.
ALAT en/of ASAT
TEPMETKO permanent stopzetten.
meer dan 20 maal
ULN
Verhoogde ALAT en/of ASAT ALAT en/of ASAT
TEPMETKO permanent stopzetten.
met verhoging van totaal
meer dan 3 maal ULN
bilirubine zonder cholestase of met totaal bilirubine
hemolyse (zie rubriek 4.4)
meer dan 2 maal ULN
Overige bijwerkingen (zie
Graad 3 of hoger
TEPMETKO verlagen tot 225 mg totdat
rubriek 4.8)
de bijwerking is hersteld tot graad 2.
Ook kan worden overwogen de
behandeling met TEPMETKO gedurende
maximaal 21 dagen tijdelijk te
onderbreken.
ULN = bovengrens van normaal
Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring 30 tot 89 ml/min) (zie rubriek 5.2). De farmacokinetiek en veiligheid van tepotinib
bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30 ml/min) zijn niet
onderzocht. Daarom wordt het gebruik van TEPMETKO bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis niet aanbevolen.
Schattingen van de nierfunctie die berusten op serumcreatinine (creatinineklaring of geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid) moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte (Child Pugh-klasse A) of
matige (Child Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). De farmacokinetiek en veiligheid
van tepotinib bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-klasse C) zijn niet
onderzocht. Daarom wordt het gebruik van TEPMETKO bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis niet aanbevolen.

Dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van tepotinib bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
TEPMETKO is voor oraal gebruik. De tablet(ten) moet(en) met voedsel worden ingenomen en
moet(en) in zijn geheel worden doorgeslikt om ervoor te zorgen dat de volledige dosis wordt
toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Beoordeling van de status van de METex14-skipping mutaties
Bij het opsporen van de aanwezigheid van mutaties die leiden tot METex14-skipping, met een monster
op basis van weefsel of op basis van plasma, is het belangrijk dat een goed gevalideerde en robuuste
test wordt gekozen om vals-negatieve of vals-positieve resultaten te vermijden. Voor de kenmerken
van de tests die gebruikt zijn in klinische onderzoeken, zie rubriek 5.1.
Interstitiële longziekte en pneumonitis
Er is melding gemaakt van interstitiële longziekte (ILD) of ILD-achtige bijwerkingen, waaronder
pneumonitis, bij patiënten die tepotinib-monotherapie kregen volgens het aanbevolen
doseringsschema. Deze bijwerkingen kunnen fataal zijn (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD-achtige reacties wijzen.
TEPMETKO moet worden gestaakt en patiënten moeten onmiddellijk worden onderzocht op een
eventuele alternatieve diagnose of specifieke oorzaak voor interstitiële longziekte. TEPMETKO moet
permanent worden gestaakt bij bevestiging van interstitiële longziekte en de patiënt moet op de juiste
manier worden behandeld.
Controle van leverenzymen
Er is melding gemaakt van verhoogde ALAT en/of ASAT bij patiënten die tepotinib-monotherapie
kregen volgens het aanbevolen doseringsschema (zie rubriek 4.8).
Leverenzymen (ALAT en ASAT) en bilirubine moeten voor aanvang van de behandeling met
TEPMETKO worden gecontroleerd en daarna op klinische indicatie. Bij verhogingen van graad 3 of
hoger (ALAT en/of ASAT meer dan 5 maal ULN) wordt aanbevolen de dosis aan te passen of stop te
zetten (zie rubriek 4.2).
QTc-verlenging
Bij een beperkt aantal patiënten is er melding gemaakt van QTc-verlenging (zie rubriek 4.8). Bij
patiënten die het risico lopen QTc-verlenging te ontwikkelen, inclusief patiënten met bekende
elektrolytenstoornissen of die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het
QTc-interval verlengen, wordt monitoring op klinische indicatie aanbevolen (bijv. ECG, elektrolyten).
Tepotinib kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Voor
aanvang van de behandeling met TEPMETKO wordt aanbevolen een zwangerschapstest te doen bij
vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met een
partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
Interactie met andere geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van TEPMETKO en sterke CYP- en P-gp-inductoren of duale sterke CYP3A- en
P-gp-remmers moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Interpretatie van laboratoriumtests
In vitro-onderzoeken doen vermoeden dat tepotinib of de belangrijkste metaboliet ervan in de
niertubulus een remmende werking heeft op de transporteiwitten organische-kationentransporter
(OCT) 2 en multidrug- en toxine-extrusie-eiwitten (MATE) 1 en 2 (zie rubriek 5.2). Creatinine is een
substraat van deze transporters en de waargenomen stijgingen van creatinine (zie rubriek 4.8) kan het
gevolg zijn van remming van actieve tubulaire secretie in plaats van nierschade. Schattingen van de
nierfunctie die op serumcreatinine (creatinineklaring of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid)
berusten, moeten gezien dit effect met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Bij een verhoogd
creatininegehalte in het bloed tijdens de behandeling wordt aanbevolen de nierfunctie verder te
beoordelen om een eventuele nierfunctiestoornis uit te sluiten.

Lactosegehalte
TEPMETKO bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.


4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op tepotinib
CYP- en P-gp-inductoren

Tepotinib is een P-gp-substraat (P-glycoproteïne) (zie rubriek 5.2). Sterke P-gp-inductoren zouden de
blootstelling aan tepotinib kunnen verminderen. Sterke CYP-inductoren kunnen de blootstel ing aan
tepotinib ook verminderen. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP- en P-gp-inductoren (bijv.
carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) moet worden vermeden.
Duale sterke CYP3A- en P-gp-remmers, en P-gp-remmers

Het effect van sterke CYP3A-remmers of P-gp-remmers op TEPMETKO is niet klinisch onderzocht.
Het metabolisme en in vitro-gegevens doen echter vermoeden dat gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die sterke CYP3A-remmers en P-gp-remmers zijn, de blootstelling aan tepotinib kan
verhogen (zie rubriek 5.2). Hierdoor kunnen de incidentie en ernst van bijwerkingen van tepotinib
toenemen. Gelijktijdig gebruik van TEPMETKO met duale sterke CYP3A- en P-gp-remmers (bijv.
itraconazol, ketoconazol, ritonavir, saquinavir, nelfinavir) moet worden vermeden. Ook voor P-gp-
remmers die geen sterke CYP3A-remmers zijn (bijv. kinidine, verapamil) kan een toename van de
blootstelling aan tepotinib niet worden uitgesloten. Daarom wordt voorzichtigheid en controle op
bijwerkingen geadviseerd bij gelijktijdig gebruik.

Gelijktijdige toediening van omeprazol in gevoede toestand had geen klinisch relevant effect op het
farmacokinetische profiel van een enkelvoudige dosis tepotinib 450 mg en de metabolieten daarvan
(geometrisch gemiddelde ratio voor tepotinib van 110% voor AUCinf (90%-BI: 102; 119) en van 104%
voor Cmax (90%-BI: 93; 117); een vergelijkbaar effect is waargenomen op de metabolieten).
Effect van tepotinib op andere geneesmiddelen
P-gp-substraten

Tepotinib is een P-gp-remmer. Toediening van eenmaal daags oraal tepotinib 450 mg gedurende
8 dagen verhoogde de AUC van het gevoelige P-gp-substraat dabigatranetexilaat met ongeveer 50%
en de Cmax met ongeveer 40%. Dosisaanpassing van dabigatranetexilaat kan nodig zijn in geval van
gelijktijdig gebruik. Voorzichtigheid en controle op bijwerkingen van andere P-gp-afhankelijke
stoffen met een smalle therapeutische breedte (bijv. digoxine, aliskiren, everolimus, sirolimus) wordt
aanbevolen bij gelijktijdig gebruik met TEPMETKO.
BCRP-substraten

Tepotinib kan het transport van substraten van het breast cancer resistance protein (BCRP) in vitro
remmen (zie rubriek 5.2). Het wordt aanbevolen te controleren op bijwerkingen van gevoelige BCRP-
substraten (bijv. rosuvastatine, methotrexaat, topotecan) bij gelijktijdig gebruik met TEPMETKO.
OCT- en MATE-substraten

Op basis van in vitro-gegevens zouden tepotinib of de metaboliet ervan de blootstel ing van substraten
van de transporteiwitten OCT1 en 2 en MATE1 en 2 kunnen wijzigen (zie rubriek 5.2). Het klinisch
meest relevante voorbeeld van substraten van deze transporteiwitten is metformine. Het wordt
aanbevolen de klinische effecten van metformine te monitoren bij gelijktijdig gebruik met
TEPMETKO.
CYP3A4-substraten

Meerdere toedieningen van eenmaal daags oraal tepotinib 450 mg had geen klinisch relevant effect op
de farmacokinetiek van het gevoelige CYP3A4-substraat midazolam.
Hormonale anticonceptiva

Op dit moment is niet bekend of tepotinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptiva kan verlagen. Vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken,
moeten daarom ook een barrièremethode gebruiken tijdens de behandeling met TEPMETKO en
gedurende minstens 1 week na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Voor aanvang van de behandeling met TEPMETKO wordt aanbevolen een zwangerschapstest te doen
bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis. Vrouwen die
systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode
gebruiken tijdens de behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis
(zie rubriek 4.5).
anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens
1 week na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van tepotinib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is teratogeniciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Gebaseerd op het werkingsmechanisme en
bevindingen bij dieren kan tepotinib foetale schade veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen.
TEPMETKO mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de
vrouw behandeling met tepotinib noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden of
mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten worden ingelicht
over het potentiële risico voor een foetus.
Borstvoeding
Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van tepotinib of metabolieten ervan in de moedermelk of
over de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt of op de melkproductie. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste
dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van tepotinib op de vruchtbaarheid bij mensen. Er zijn geen
morfologische veranderingen in de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in
toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering bij de rat en de hond, behalve een verlaagde uitscheiding
in de zaadblaasjes van mannetjesratten bij een vergelijkbare klinische blootstelling als bij de mens (zie
rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TEPMETKO heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerking bij 20% van de mensen die tepotinib in de aanbevolen dosis
kregen voor de beoogde indicatie zijn oedeem (77,3% van de patiënten), voornamelijk perifeer
oedeem (65,6%), nausea (30,2%), hypoalbuminemie (28,5%), diarree (27,8%), verhoging van
creatinine (27,1%).
De meest voorkomende ernstige bijwerkingen bij 1% van de patiënten zijn perifeer oedeem (3,1%),
gegeneraliseerd oedeem (2,1%) en ILD (1,4%).

Het percentage patiënten met bijwerkingen die tot permanente stopzetting van de behandeling hebben
geleid, bedraagt 23,7%. De meest voorkomende bijwerkingen die tot permanente stopzetting bij 1%
van de patiënten hebben geleid, zijn perifeer oedeem (4,5%), oedeem (1,0%), genitaal oedeem (1,0%)
en ILD (1,0%).
Het percentage patiënten met bijwerkingen die hebben geleid tot tijdelijke stopzetting van de
behandeling bedraagt 49,1%. De meest voorkomende bijwerkingen die bij 2% van de patiënten tot
tijdelijke stopzetting van de behandeling hebben geleid, zijn perifeer oedeem (18,6%%), verhoging
van creatinine (5,8%), gegeneraliseerd oedeem (3,8%), oedeem (3,8%), verhoging van ALAT (2,7%),
nausea (2,7%) en verhoging van amylase (2,1%).
meest voorkomende bijwerkingen die hebben geleid tot dosisverlaging bij 2% van de patiënten zijn
perifeer oedeem (15,1%), verhoging van creatinine (3,1%), gegeneraliseerd oedeem (2,7%) en oedeem
(2,4%).
Lijst met bijwerkingen
De bijwerkingen die in de onderstaande lijst worden beschreven, zijn gebaseerd op de blootstelling
aan tepotinib bij 484 patiënten met verschillende solide tumoren in vijf open-label onderzoeken,
waarin patiënten tepotinib kregen als een enkelvoudig middel in een dosis van eenmaal daags 450 mg.
De frequenties van de bijwerkingen zijn gebaseerd op bijwerkingen door alle oorzaken die zijn
waargenomen bij 291 patiënten die tepotinib in de aanbevolen dosis voor de beoogde indicatie kregen,
terwijl de frequentie van veranderingen in laboratoriumwaarden zijn gebaseerd op verslechtering ten
opzichte van de beginwaarde met ten minste 1 graad en verschuivingen naar graad 3. De mediane
behandelingsduur bedroeg 27,6 weken (spreiding van 0 tot 220).
Mogelijk zijn de weergegeven frequenties niet volledig toe te schrijven aan tepotinib alleen, maar
kunnen de onderliggende ziekte of andere geneesmiddelen die gelijktijdig werden gebruikt mede een
bijdrage hebben geleverd.
De ernst van bijwerkingen werd beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE), waarin de volgende definities worden gehanteerd: graad 1 = licht,
graad 2 = matig, graad 3 = ernstig, graad 4 = levensbedreigend en graad 5 = overlijden.
De volgende definities zijn van toepassing op de hierna gebruikte terminologie over de frequenties:
Zeer vaak ( 1/10)
Vaak ( 1/100, < 1/10)
Soms ( 1/1 000, < 1/100)
Zelden ( 1/10 000, < 1/1 000)
Zeer zelden (< 1/10 000)
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Bijwerkingen bij patiënten met NSCLC met METex14-skipping mutaties (VISION)
Systeem/orgaanklasse/Bijwerking
TEPMETKO
N = 291

Frequentie-
Alle graden
Graad 3
categorie
%
%
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verlaging van albumine *
Zeer vaak
76
7,9
Hartaandoeningen
QT-verlenging *
Vaak
2,1
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
ILD-achtige reacties a*
Vaak
2,7
0,3
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Zeer vaak
30
1,0
Diarree
Zeer vaak
28
0,3
Verhoging van amylase *
Zeer vaak
23
4,5
Verhoging van lipase *
Zeer vaak
18
4,5
Braken
Zeer vaak
14
1,0
TEPMETKO
N = 291

Frequentie-
Alle graden
Graad 3
categorie
%
%
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van alkalische fosfatase (AF) *
Zeer vaak
48
1,7
Verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) *
Zeer vaak
43
4,1
Verhoging van aspartaataminotransferase (ASAT) *
Zeer vaak
34
3,1
Nier- en urinewegaandoeningen
Verhoging van creatinine *
Zeer vaak
55
0,3
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem b*
Zeer vaak
77
13
* Aanvullende informatie over de betreffende bijwerking wordt hieronder verstrekt.
a omvat de termen interstitiële longziekte, pneumonitis, acute ademstilstand
b omvat de termen perifeer oedeem, oedeem, gegeneraliseerd oedeem, genitaal oedeem, gezichtsoedeem, gelokaliseerd
oedeem, periorbitaal oedeem, perifere zwel ing, scrotaaloedeem
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Interstitiële longziekte

Er is melding gemaakt van interstitiële longziekte (ILD) of ILD-achtige reacties bij 8 patiënten (2,7%),
waarvan 1 geval met graad 3 of hoger; ernstige gevallen kwamen voor bij 4 patiënten (1,4%), 1 geval
was fataal. De behandeling werd bij 5 patiënten permanent stopgezet en bij 3 patiënten tijdelijk
stopgezet. De mediane tijd tot het ontstaan van ILD bedroeg 9,4 weken. Zie voor klinische
aanbevelingen rubriek 4.2 en 4.4.
Verhoging van leverenzymen

Verhogingen van ALAT en/of ASAT leidden tot permanente stopzetting van de behandeling bij
1 patiënt en leidden soms tot tijdelijke stopzetting (3,1%) of tot dosisverlaging (0,7%) van tepotinib.
De mediane tijd tot het ontstaan van verhoogd ALAT en/of ASAT van welke graad dan ook dat door
onderzoekers werd gemeld als bijwerking, bedroeg 6,1 weken en de mediane tijd tot herstel bedroeg
4,9 weken. 82% van de patiënten herstelde van alle voorvallen. Zie voor klinische aanbevelingen
rubriek 4.2 en 4.4.
AF-verhogingen hebben niet geleid tot dosisverlaging, tijdelijke stopzetting van de behandeling of
permanente stopzetting. De waargenomen verhoging van AF ging niet gepaard met cholestase. De
mediane tijd tot het ontstaan van verhoogd AF van welke graad dan ook dat door onderzoekers werd
gemeld als bijwerking, bedroeg 4,4 weken en de mediane tijd tot herstel bedroeg 11 weken. 60% van
de patiënten herstelde van al e voorvallen.

De meest gemelde bijwerking was perifeer oedeem (65,6% van de patiënten), gevolgd door oedeem
(9,3%) en gegeneraliseerd oedeem (5,8%). De mediane tijd tot het ontstaan van oedeem van welke
graad dan ook bedroeg 9,0 weken en de mediane tijd tot herstel bedroeg 69 weken. 17% van de
patiënten herstelde van alle voorvallen. 7,2% van de patiënten had bijwerkingen met oedeem die tot
permanente stopzetting van de behandeling hebben geleid en daarvan had 4,5% perifeer oedeem. 26%
van de patiënten heeft de behandeling tijdelijk stopgezet en 21% van de patiënten had een
dosisverlaging vanwege oedeem. Perifeer oedeem leidde het vaakst tot tijdelijke stopzetting van de
behandeling en dosisverlaging (respectievelijk 19% en 15%). Voorvallen van gegeneraliseerd oedeem
leidden tot een dosisverlaging bij 2,7% van de patiënten, tot tijdelijke stopzetting van de behandeling
bij 3,8% en tot permanente stopzetting bij 0,7%.
Verhoging van creatinine

Een creatinineverhoging leidde tot permanente stopzetting van de behandeling bij 2 patiënten (0,7%),
tijdelijke stopzetting van de behandeling bij 5,8% van de patiënten en een dosisverlaging bij 3,1% van
de patiënten. De mediane tijd tot het ontstaan van de creatinineverhoging dat door onderzoekers werd
gemeld als bijwerking, bedroeg 3,1 weken en de mediane tijd tot herstel bedroeg 11 weken. 61% van
de patiënten herstelde van alle voorvallen. De waargenomen creatinineverhogingen zijn vermoedelijk
vooral het gevolg van remming van tubulaire secretie in de nieren (zie rubriek 4.4).
Hypoalbuminemie

Hypoalbuminemie bleek langdurig te zijn, maar leidde niet tot permanente stopzetting van de
behandeling. Dosisverlaging (1,0%) en tijdelijke stopzetting (1,4%) kwamen af en toe voor. De
mediane tijd tot het ontstaan van hypoalbuminemie van welke graad dan ook die door onderzoekers
werd gemeld als bijwerking, bedroeg 9,4 weken; er kon geen schatting worden gemaakt van de
mediane tijd tot herstel. 27% van de patiënten herstelde van alle voorvallen.
Verhoging van amylase of lipase

Verhogingen van amylase of lipase die door onderzoekers werden gemeld als bijwerking, waren
asymptomatisch en gingen niet gepaard met pancreatitis. 3,1% van de patiënten heeft de behandeling
tijdelijk stopgezet. Permanente stopzetting of dosisverlaging kwam niet voor. De mediane tijd tot het
ontstaan van verhoogd lipase/amylase van welke graad dan ook bedroeg 12 weken en de mediane tijd
tot herstel bedroeg 5,9 weken. 65% van de patiënten herstelde van alle voorvallen.
QTc-verlenging
QTcF-verlenging tot > 500 ms is waargenomen bij 6 patiënten (2,1%) en QTcF-verlenging van ten
minste 60 ms ten opzichte van de beginwaarde bij 15 patiënten (5,2%) (zie rubriek 4.4). Het betrof
geïsoleerde en asymptomatische bevindingen; de klinische betekenis is niet bekend.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Ouderen

Van de 291 patiënten met METex14-skipping mutaties in het VISION-onderzoek die eenmaal daags
450 mg tepotinib kregen, was 78% 65 jaar of ouder en 8% 85 jaar of ouder. Met de leeftijd nam het
voorkomen van bijwerkingen van graad 3 toe. Behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen
kwamen vaker voor bij patiënten 75 jaar tot < 85 jaar (19,8%) of patiënten 85 jaar (20,8%) in
vergelijking tot patiënten jonger dan 65 jaar (7,8%). Deze vergelijking is echter beperkt door de
geringe steekproefgrootte van patiënten 85 jaar.

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tepotinib is onderzocht met doses tot 1 261 mg, maar de ervaring met doses hoger dan de aanbevolen
therapeutische dosis is beperkt.
De symptomen van overdosering zullen naar verwachting in het bereik liggen van de bekende
bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Er is geen specifiek antidotum voor TEPMETKO. Behandeling van
overdosering is gericht op de symptomen.


5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Oncolytica - overige proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01EX21
Werkingsmechanisme
Tepotinib is een klein molecuul en een reversibele met ATP (adenosinetrifosfaat) concurrerende
MET-remmer van type I. Tepotinib blokkeerde dosisafhankelijk MET-fosforylatie en MET-
afhankelijke, `downstream' signaaltransductie zoals de fosfatidylinostol 3-kinase/proteïnekinase B
(PI3K/Akt) en mitogeengeactiveerde proteïnekinase/extracellulair-signaalgereguleerde kinaseroutes
(MAPK/ERK).
Tepotinib vertoonde een uitgesproken anti-tumoractiviteit in tumoren met oncogene activering van
MET, zoals METex14-skipping mutaties.
Farmacodynamische effecten
Elektrofysiologie van het hart

Een concentratieafhankelijke verlenging van het QTc-interval werd waargenomen in de analyse van
concentratie-QTc. Bij de aanbevolen dosis werden geen grote gemiddelde QTc-verhogingen (d.w.z.
> 20 ms) vastgesteld bij patiënten met verschillende solide tumoren. Het QTc-effect van tepotinib bij
supratherapeutische blootstellingen is niet geëvalueerd. Zie rubriek 4.4 en 4.8.
Opsporen van METex-skipping status
In klinische onderzoeken werden METex14-skipping mutaties geïdentificeerd met behulp van next
generation sequencing, waarbij gebruik werd gemaakt van RNA of DNA (1 patiënt) geëxtraheerd uit
in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel of van circulerend celvrij DNA uit
plasma. Bovendien was er voor patiënten in Japan een op RNA gebaseerde methode op basis van
polymerasekettingreactie met reverse transcriptase beschikbaar speciaal voor het opsporen van
METex14-skipping mutaties van vers ingevroren weefsel.

De werkzaamheid van tepotinib is beoordeeld in een open-label, multicentrisch onderzoek met één
behandelgroep (VISION) bij volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met METex14-skipping mutaties (n = 275). Patiënten hadden
een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) van 0 tot 1 en waren of
niet eerder behandeld of vertoonden progressie na maximaal 2 eerdere lijnen systemische behandeling.
Neurologisch stabiele patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel waren toegestaan.
Patiënten met mutaties die epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastisch-lymfoomkinase
(ALK) activeren, waren uitgesloten. Patiënten kregen tepotinib als eerstelijnstherapie (50%),
tweedelijnstherapie (32%) of laterelijnstherapie (18%).
Patiënten die tepotinib voor tweede- of laterelijnstherapie (n = 138) kregen, hadden een mediane
leeftijd van 71 jaar (spreiding van 41 tot 89), 51% was vrouw en 49% was man. De meeste patiënten
waren wit (55%), gevolgd door Aziatische patiënten (38%) en hadden nooit (54%) of vroeger (29%)
gerookt. De meeste patiënten waren 65 jaar (75%) en 36% van de patiënten was 75 jaar. De
meeste patiënten (96%) hadden stadium IV-ziekte, 80% had histologisch een adenocarcinoom.
Dertien procent van de patiënten had stabiele hersenmetastasen. Zesentachtig procent van de patiënten
had een eerdere kankertherapie gebaseerd op platina gekregen en 53% van de patiënten had
immuungebaseerde kankertherapie gekregen, waaronder 37% van de patiënten die immunotherapie als
monotherapie had gekregen. METex14-skipping was prospectief gedetecteerd bij 43% van de
patiënten met testen op tumorweefsel en bij 36% van de patiënten met testen op plasma; 21% van de
patiënten testte positief voor beide methoden.
Patiënten kregen eenmaal daags 450 mg tepotinib tot aan ziekteprogressie of tot aan onaanvaardbare
toxiciteit. De mediane behandelingsduur bedroeg 6,67 maanden (spreiding van 0,03 tot 50,60).
De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was bevestigde objectieve respons (complete
respons of partiële respons) aan de hand van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST v1.1) naar het oordeel van een onafhankelijke toetsingscommissie (IRC, Independent
Review Committee). Aanvullende uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren onder andere
responsduur en progressievrije overleving, beoordeeld door de IRC en totale overleving.

Klinische resultaten in het VISION-onderzoek naar het oordeel van de IRC
Werkzaamheidsparameter
Totale populatie
Eerder behandelde patiënten
N = 275
N = 138
Percentage objectieve respons (ORR), %
49,1
44,2
[95%-BI]
[43,0; 55,2]
[35,8; 52,9]
Mediane responsduur (mDoR), maanden
13,8
11,1
[95%-BI]
[9,9; 19,4]
[8,4; 18,5]
IRC = onafhankelijke toetsingscommissie (Independent Review Commit ee), BI = betrouwbaarheidsinterval
Omvat uitsluitend partiële respons
Product-limietschattingen (Kaplan-Meier), 95%-BI voor de mediaan met behulp van de Brookmeyer-Crowleymethode
Het resultaat voor de werkzaamheid was niet afhankelijk van de testmethode (in plasma- of tumor) die
gebruikt werd om de METex14-skipping-status te bepalen. De waargenomen werkzaamheidsresultaten
in subgroepen per voorafgaande therapie, aanwezigheid van hersenmetastase of leeftijd waren
consistent.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met TEPMETKO in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).


Absorptie
Er is een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 71,6% waargenomen voor een
enkelvoudige dosis van 450 mg tepotinib toegediend in gevoede toestand; de mediane tijd tot Cmax
bedroeg 8 uur (spreiding van 6 tot 12 uur).
De aanwezigheid van voedsel (standaard vetrijk, calorierijk ontbijt) verhoogde de AUC van tepotinib
met ongeveer een factor 1,6 en de Cmax met een factor 2.
Distributie
In humaan plasma is tepotinib in grote mate eiwitgebonden (98%). Het gemiddelde distributievolume
(Vz) van tepotinib na een intraveneuze tracerdosis (geometrisch gemiddelde en geoCV%) bedroeg
574 l (14,4%).
Uit in vitro-onderzoek blijkt dat tepotinib een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp) (zie
rubriek 4.5).
Biotransformatie
Over het algemeen is metabolisme een belangrijke eliminatieroute, maar geen enkele afzonderlijke
stofwisselingsroute was goed voor meer dan 25% van de eliminatie van tepotinib. Er is slechts één
belangrijke circulerende plasmametaboliet geïdentificeerd: MSC2571109A. De belangrijkste
circulerende metaboliet levert slechts een kleine bijdrage aan de totale werkzaamheid van tepotinib bij
mensen.

In vitro-onderzoeken naar farmacokinetische interacties

Effecten van tepotinib op andere transporteiwitten: tepotinib of de belangrijkste circulerende
metaboliet remt P-gp, BCRP, OCT1 en 2 en MATE1 en 2 in klinisch relevante concentraties. In
klinisch relevante concentraties levert tepotinib geen risico op voor organische-anionentransporterend
polypeptide (OATP) 1B1 en OATP1B3 of organische-anionentransporters (OAT) 1 en 3.
Effect van tepotinib op UDP-glucuronosyltransferase (UGT): in een klinisch relevante concentratie is
tepotinib een UGT1A9-remmer, maar het is niet bekend wat hier de klinische relevantie van is. In
klinisch relevante concentraties remmen tepotinib en de belangrijkste circulerende metaboliet ervan de
andere isovormen (UGT1A1/3/4/6 en 2B7/15/17) niet.
Effect van tepotinib op CYP 450-enzymen: in klinisch relevante concentraties vormt noch tepotinib
noch de belangrijkste circulerende metaboliet ervan een risico als remmer van CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1. Tepotinib en de belangrijkste circulerende
metaboliet ervan induceren CYP1A2 en 2B6 niet.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis werd een totale systemische klaring
(geometrisch gemiddelde en geoCV%) van 12,8 l/uur waargenomen.
Na orale toediening van een enkelvoudige, radioactief gelabelde dosis van 450 mg tepotinib werd
tepotinib voornamelijk uitgescheiden via de feces (ongeveer 78% van de dosis werd in de feces
teruggevonden), waarbij uitscheiding via de urinewegen een minder belangrijke uitscheidingsroute
was.
goed voor 45% en 7% van de totale radioactieve dosis in respectievelijk de feces en de urine. De
belangrijkste circulerende metaboliet van tepotinib was slechts goed voor 3% van de totale
radioactieve dosis in de feces.
De effectieve halfwaardetijd van tepotinib bedraagt ongeveer 32 uur. Na meerdere dagelijkse
toedieningen van 450 mg tepotinib bedroeg de mediane accumulatie het 2,5-voudige voor Cmax en het
3,3-voudige voor AUC0-24u.
Afhankelijkheid van dosis en tijd
Blootstelling aan tepotinib neemt in het klinisch relevante dosisbereik tot 450 mg ongeveer evenredig
met de dosis toe. Met betrekking tot de tijd veranderde er niets aan de farmacokinetiek van tepotinib.
Bijzondere populaties
Bij een kinetische populatieanalyse wees niets op een klinisch significant effect van leeftijd (spreiding
van 18 tot 89 jaar), ras, geslacht of lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van tepotinib. Er zijn maar
beperkte gegevens voor andere etniciteiten dan Kaukasisch of Aziatisch.
Nierfunctiestoornis

Er was geen klinisch significante verandering in blootstelling bij patiënten met een lichte en matige
nierfunctiestoornis. Er waren geen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan 30 ml/min) in het onderzoek geïncludeerd.
Leverfunctiestoornis

Na een enkelvoudige orale dosis van 450 mg tepotinib was de blootstelling bij gezonde proefpersonen
en patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) ongeveer gelijk en bij patiënten
met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) iets lager (13% lagere AUC en 29% lagere
Cmax) in vergelijking tot gezonde proefpersonen. Op basis van concentraties ongebonden tepotinib was
de AUC ongeveer 13% en 24% hoger bij patiënten met respectievelijk een lichte en matige
leverfunctiestoornis in vergelijking tot gezonde proefpersonen. De farmacokinetiek van tepotinib bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie of toxiciteit bij herhaalde
dosering.
Genotoxiciteit
In in vitro- en in vivo-onderzoeken zijn er geen mutagene of genotoxische effecten van tepotinib
waargenomen. De maximaal haalbare dosis die bij de in vivo micronucleustest bij de rat werd
gebruikt, leverde echter een geschatte systemische blootstelling op die bijna 3 keer zo laag was als de
klinische plasmablootstelling. De belangrijkste circulerende metaboliet is niet-mutageen gebleken.
Carcinogeniciteit
Er is geen onderzoek verricht om het carcinogene vermogen van tepotinib te beoordelen.

In een eerste embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek kregen drachtige konijnen tijdens de
organogenese orale doses van 50, 150 en 450 mg tepotinibhydrochloridehydraat per kg per dag. De
dosis 450 mg per kg (ongeveer 61% van de humane blootstelling met de aanbevolen dosis van
eenmaal daags 450 mg TEPMETKO op basis van AUC) werd stopgezet vanwege ernstige maternale
toxische effecten. In de groep met 150 mg per kg (ongeveer 40% van de humane blootstelling met de
klinische dosis van 450 mg) aborteerden twee dieren en stierf één dier voortijdig. Het gemiddelde
lichaamsgewicht van de foetussen was lager bij doses van 150 mg per kg per dag. Een
dosisafhankelijke toename van skeletmisvormingen, waaronder malrotaties van voor- en/of
achterpoten met gelijktijdig optreden van misvormde scapula en/of een verkeerd gepositioneerde
clavicula en/of calcaneus en/of talus, werd waargenomen bij 50 mg per kg (ongeveer 14% van de
menselijke blootstelling met de klinische dosis van 450 mg) en 150 mg per kg per dag.
In een tweede embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek kregen drachtige konijnen tijdens de
organogenese orale doses van 0,5, 5 en 25 mg tepotinibhydrochloridehydraat per kg per dag. Er
werden twee misvormde foetussen met achterpoten in een malrotatie waargenomen: één in de groep
van 5 mg per kg (ongeveer 0,21% van de humane blootstelling met de aanbevolen dosis van eenmaal
daags 450 mg TEPMETKO op basis van AUC) en één in de groep met 25 mg per kg (ongeveer 1,3%
van de humane blootstel ing met de klinische dosis van 450 mg), in combinatie met een algeheel
verhoogde incidentie van foetussen met hyperextensie van de achterpoten.
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met tepotinib verricht om eventuele verminderde
vruchtbaarheid te beoordelen. Er zijn geen morfologische veranderingen in de mannelijke of
vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering bij
de rat en de hond, behalve een verlaagde uitscheiding in de zaadblaasjes van de mannetjesrat in een
4 weken durend toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering van 450 mg per kg per dag (vergelijkbaar
met de humane blootstelling met de klinische dosis van 450 mg per dag).
Environmental Risk Assessment
Uit milieurisicobeoordelingsonderzoeken is gebleken dat tepotinib zeer persistent en toxisch voor het
milieu kan zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Mannitol
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Filmomhulling

Hypromellose
Lactosemonohydraat
Macrogol
Triacetine
Rood ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)


Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking van aluminium/polyvinylchloride-polyethyleen-polyvinylideenchloride-
polyethyleen-polyvinylchloride (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC). Verpakking van 60 filmomhulde
tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3). Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1596/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING



10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Healthcare KGaA, Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TEPMETKO 225 mg filmomhulde tabletten
tepotinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 225 mg tepotinib (als hydrochloridehydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING


NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)


11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1596/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE

tepmetko
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TEPMETKO 225 mg tabletten
tepotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Merck Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER

Lot
5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER


TEPMETKO 225 mg filmomhulde tabletten
tepotinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is TEPMETKO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is TEPMETKO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

TEPMETKO bevat de werkzame stof tepotinib. Deze behoort tot een groep geneesmiddelen die
proteïnekinaseremmers worden genoemd en die gebruikt worden voor de behandeling van kanker.
TEPMETKO wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met longkanker die uitgezaaid is
naar andere delen van het lichaam of die niet door middel van een operatie kan worden verwijderd.
Het geneesmiddel wordt gegeven wanneer de kankercellen een verandering hebben in het MET-gen
(mesenchymaal-epitheliale-transitiefactor) en eerdere behandeling niet heeft geholpen om uw ziekte te
stoppen.
Door een verandering in het MET-gen kan er een afwijkend eiwit ontstaan, waardoor cellen
ongecontroleerd kunnen gaan groeien en kanker veroorzaken. Door de werking van het afwijkende
eiwit te blokkeren, kan TEPMETKO ervoor zorgen dat de tumor niet of minder snel groeit. Het kan
ook helpen om de tumor te laten slinken.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
TEPMETKO kan soms plotselinge ademhalingsproblemen veroorzaken die gepaard gaan met koorts
en hoesten. Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u last krijgt van nieuwe klachten of als bestaande
klachten erger worden (zie rubriek 4), want dit kunnen tekenen zijn van een ernstige longaandoening
(interstitiële longziekte) die onmiddellijk aandacht nodig heeft. Misschien moet de arts u met andere
geneesmiddelen behandelen en uw behandeling met TEPMETKO onderbreken.
Controle van de leverfunctie
Voordat u met TEPMETKO wordt behandeld en zo nodig tijdens de behandeling zal de arts
bloedonderzoeken laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt.
Controle van de hartfunctie
Uw arts kan tijdens de behandeling hartfilmpjes (ecg's) laten maken om te controleren of
TEPMETKO invloed heeft op uw hartritme.
Anticonceptie
Gebruik dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap, dit kan schadelijk zijn voor de ongeboren
baby. Mannen en vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met
TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis. Uw arts geeft u advies over geschikte
anticonceptiemethoden. Zie `Zwangerschap' hieronder.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast TEPMETKO nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
De volgende geneesmiddelen hebben invloed op de werking van TEPMETKO:
·
carbamazepine ­ gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (stuipen) of
zenuwpijn
·
fenytoïne ­ gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (stuipen)
·
rifampicine - gebruikt voor de behandeling van tuberculose (tbc)
·
sint-janskruid - een kruidengeneesmiddel voor de behandeling van depressiviteit
·
itraconazol of ketoconazol ­ gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
·
ritonavir, saquinavir of nelfinavir ­ gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie
·
kinidine of verapamil ­ gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag
TEPMETKO kan invloed hebben op de juiste werking van de volgende geneesmiddelen en/of kan de
bijwerkingen van deze geneesmiddelen doen toenemen:
·
dabigatran ­ gebruikt om een beroerte of veneuze trombo-embolie/longembolie te voorkomen
·
digoxine ­ gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag of andere
hartproblemen
·
aliskiren ­ gebruikt voor de behandeling van een hoge bloeddruk
·
everolimus ­ gebruikt voor de behandeling van kanker
·
sirolismus ­ gebruikt om orgaanafstoting te voorkomen bij transplantatiepatiënten
·
rosuvastatine ­ gebruikt voor de behandeling van een hoog vetgehalte van het bloed
·
methotrexaat ­ gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekten of kanker
·
topotecan ­ gebruikt voor de behandeling van kanker
·
metformine ­ gebruikt voor de behandeling van suikerziekte (diabetes)

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Niet gebruiken als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, behalve als uw arts u adviseert om
TEPMETKO wel te gebruiken. Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor de ongeboren baby. Het
advies is om een zwangerschapstest te doen voordat u met TEPMETKO begint.
Als u een vrouw bent en zwanger kunt worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis, om te voorkomen
dat u zwanger wordt.
Praat met uw arts als u hormonale anticonceptiemiddelen gebruikt (bijvoorbeeld
`de pil'), omdat u gedurende deze periode een tweede vorm van anticonceptie nodig heeft.
Als u een man bent moet u een barrière-anticonceptiemethode (bv. een condoom) gebruiken tijdens de
behandeling met TEPMETKO en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis, om te voorkomen
dat uw partner zwanger wordt.
Uw arts zal u advies geven over geschikte vormen van anticonceptie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk komt. Stop met borstvoeding geven tijdens
de behandeling met dit geneesmiddel en gedurende minstens 1 week na de laatste dosis.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
TEPMETKO heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

TEPMETKO bevat lactose
TEPMETKO bevat 4,4 mg lactosemonohydraat per tablet. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 2 tabletten TEPMETKO in te nemen via de mond. U kunt
dit geneesmiddel dagelijks blijven innemen zolang u er baat bij heeft en geen last krijgt van
onverdraaglijke bijwerkingen. In geval van onverdraaglijke bijwerkingen kan uw arts u adviseren de
dosering te verlagen tot 1 tablet per dag of de behandeling enkele dagen te onderbreken.
Neem de tabletten in met voedsel of kort na een maaltijd, slik ze in hun geheel door en kauw er niet
op. Dit zorgt ervoor dat de gehele dosis in uw lichaam komt.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
De ervaring met overdosering van TEPMETKO is beperkt. De symptomen van overdosering zullen
naar verwachting overeenkomen met de klachten die genoemd worden bij mogelijke bijwerkingen (zie
rubriek 4). Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Neem dan contact op met uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Bent u een dosis TEPMETKO vergeten? Neem de dosis dan in zodra u eraan denkt. Moet u uw
volgende dosis binnen 8 uur innemen? Sla de vergeten dosis over en neem uw volgende dosis op het
gebruikelijke tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen
Long- of ademhalingsproblemen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u last krijgt van nieuwe klachten of erger worden van
bestaande klachten, zoals ademhalingsproblemen, hoest of koorts. Dit kunnen tekenen zijn van een
ernstige longziekte (interstitiële longziekte) waarvoor u onmiddellijk medische behandeling nodig
heeft. Deze bijwerking komt vaak voor (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers).

Overige bijwerkingen
Praat met uw arts als u last krijgt van andere bijwerkingen, zoals:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Zwelling door vochtophoping in het lichaam (oedeem)
·
Misselijkheid (nausea) of overgeven (braken)
·
Diarree
·
Te hoge waarden voor creatinine in het bloed (een teken van mogelijke nierproblemen)
·
Te hoge waarden voor alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase of alkalische
fosfatase in het bloed (een teken van mogelijke leverproblemen)
·
Te hoge waarden voor amylase of lipase in het bloed (een teken van mogelijke
spijsverteringsproblemen)
·
Te laag gehalte van het eiwit albumine in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Verandering in de elektrische activiteit van het hart, wat op een hartfilmpje is te zien
(QT-verlenging)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof(fen) in dit middel is (zijn) tepotinib. Elke filmomhulde tablet bevat 225 mg
tepotinib (als hydrochloridehydraat).
·
De andere stof(fen) in dit middel is (zijn) mannitol, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
crospovidon, magnesiumstearaat en microkristallijne cellulose in de tabletkern en hypromellose,
lactosemonohydraat (zie rubriek 2,'TEPMETKO bevat lactose'), macrogol, triacetine, rood
ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171) in de filmomhulling.

Hoe ziet TEPMETKO eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
TEPMETKO filmomhulde tabletten zijn witroze, ovale, bolronde filmomhulde tabletten van ongeveer
18 x 9 mm groot, ingegraveerd met een `M' aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. Elke
verpakking bevat 60 tabletten in een doorzichtige blisterverpakking, die bestaat uit een meerlaags
samengestelde, voorgevormde folie met een aluminium foliedichting.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland

Fabrikant
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Strasse 250
64293 Darmstadt
Duitsland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.