Thiotepa riemser 15 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 15 mg thiotepa.
Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 100 mg thiotepa.
Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke ml oplossing 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Wit kristallijn poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Thiotepa Riemser is geïndiceerd in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen:
·
met of zonder totale lichaamsbestraling, als voorbereidende behandeling voorafgaand aan
allogene of autologe hematopoëtische voorloperceltransplantatie (HPCT) bij hematologische
ziekten bij volwassen en pediatrische patiënten;
·
wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is voor de
behandeling van vaste tumoren bij volwassen en pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Thiotepa Riemser moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische voorloperceltransplantatie.
Dosering
Thiotepa Riemser wordt voorafgaand aan HPCT, in combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen, in verschillende doseringen toegediend aan patiënten met hematologische ziekten of
vaste tumoren.
De dosering van Thiotepa Riemser wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de
totale maximale cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 300 mg/m2/dag
(8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een
enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) niet wordt overschreden.
CENTRAAL ZENUWSTELSTEL (CZS)-LYMFOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele
infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een
enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2
(13,51 mg/kg) niet wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 1 tot
2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over één of
twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de
totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een
enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende
3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag,
waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de
totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag),
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende
de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2
(10 mg/kg) niet wordt overschreden.
REFRACTAIRE CYTOPENIE
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 3 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 375 mg/m2 (15 mg/kg)
niet wordt overschreden.
GENETISCHE ZIEKTEN
De aanbevolen dosis is 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg)
niet wordt overschreden.
SIKKELCELANEMIE
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de
totale maximale cumulatieve dosis van 250 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Daar thiotepa en de
metabolieten ervan beperkt worden uitgescheiden in de urine, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen
voor patiënten met een lichte of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is echter aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Daar thiotepa voornamelijk via
de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer thiotepa wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral als sprake is van een ernstige
leverfunctiestoornis. een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor kortstondige veranderingen van
de leverparameters (zie rubriek 4.4).
Ouderen
De toediening van thiotepa bij oudere patiënten is niet specifiek onderzocht. Bij klinische studies
kreeg een deel van de patiënten ouder dan 65 jaar echter dezelfde cumulatieve dosis als de overige
patiënten. Een dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Elke injectieflacon van 15 mg thiotepa moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor
injecties.
Elke injectieflacon van 100 mg thiotepa moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor
injecties.
Het totale volume van gereconstitueerde injectieflacons dat moet worden toegediend, moet verder
worden verdund met 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie voorafgaand aan
toediening (1 000 ml als de dosis hoger is dan 500 mg). Bij pediatrische patiënten, als de dosis lager is
dan 250 mg, mag een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
worden gebruikt om een uiteindelijke Thiotepa Riemser-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te
verkrijgen. Voor instructies over reconstitutie en verdere verdunning voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Er kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepa-oplossing onbedoeld in contact met de huid komt, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdig gebruik met het gelekoortsvaccin en met levendvirusvaccins en bacteriële vaccins (zie
rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gevolg van een behandeling met thiotepa volgens de aanbevolen dosis en het aanbevolen
doseringsschema is ernstige myelosuppressie, die bij alle patiënten optreedt. Ernstige
granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie hiervan kunnen zich voordoen. Tijdens
de behandeling en tot het moment dat herstel is bereikt, moet regelmatig een analyse van het
bloedbeeld worden uitgevoerd, waaronder een differentiële telling van witte bloedcellen en een telling
van bloedplaatjes. Indien medisch geïndiceerd, moet ondersteuning van bloedplaatjes en de rode
bloedcellen, alsook het gebruik van groeifactoren zoals granulocyt-koloniestimulerende factor
(G-CSF), worden voorgeschreven. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling met thiotepa en
gedurende ten minste 30 dagen na de transplantatie dagelijks een telling van witte bloedcellen en
bloedplaatjes uit te voeren.
Profylactisch of empirisch gebruik van middelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties ter
voorkoming en beheersing van infecties tijdens de neutropenische periode moet worden overwogen.
Thiotepa is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Omdat thiotepa voornamelijk
via de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer thiotepa wordt gebruikt bij
patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, vooral in het geval van een ernstige
leverfunctiestoornis. Om hepatotoxiciteit bij de behandeling van dergelijke patiënten vroegtijdig te
kunnen vaststellen, wordt aanbevolen de waarden van serumtransaminase, alkalische fosfatase en
bilirubine na de transplantatie regelmatig te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. De
hartfunctie van patiënten die thiotepa toegediend krijgen, moet regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van nieraandoeningen. Periodieke
controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met thiotepa moet worden overwogen.
Thiotepa kan leiden tot pulmonale toxiciteit die de effecten die worden veroorzaakt door andere
cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine en cyclofosfamide) kan versterken (zie rubriek 4.8).
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische
reacties (bijvoorbeeld encefalopathie).
De patiënt moet worden gewezen op het verhoogde risico van een secundaire kwaadaardige tumor bij
het gebruik van thiotepa, waarvan bekend is dat het carcinogeen is bij de mens.
Gelijktijdige vaccinatie met levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins), fenytoïne en
fosfenytoïne wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. Thiotepa Riemser moet worden
toegediend na afloop van de cyclofosfamide-infusie (zie rubriek 4.5).
Tijdens het gelijktijdig gebruik van thiotepa en CYP2B6- of CYP3A4-remmers moeten patiënten aan
een zorgvuldige klinische controle worden onderworpen (zie rubriek 4.5).
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te
laten invriezen en tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de behandeling geen
kinderen te verwekken (zie rubriek 4.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke interacties met thiotepa
Levendvirusvaccins en bacteriële vaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die een
immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en er moet na het beëindigen van de
behandeling een periode van ten minste drie maanden verstreken zijn voordat vaccinatie kan
plaatsvinden.
Thiotepa blijkt door CYP2B6 en CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening met
CYP2B6-remmers (bijvoorbeeld clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine en
proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging
van de concentraties van de actieve metaboliet TEPA. Gelijktijdige toediening van inductoren van het
cytochroom P450 (zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) kan het metabolisme van thiotepa
versterken, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet. Tijdens het
gelijktijdig gebruik van thiotepa en deze geneesmiddelen moeten patiënten daarom aan een
zorgvuldige klinische controle worden onderworpen.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer en leidt daardoor mogelijk tot verhoogde
plasmaconcentraties van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide,
tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide. CYP2B6 katalyseert de metabolische omzetting
van cyclofosfamide in 4-hydroxycyclofosfamide (4-OHCP), de actieve vorm ervan. Gelijktijdige
toediening van thiotepa kan dientengevolge leiden tot verlaagde concentraties van het actieve
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Gelekoortsvaccin: risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccingeïnduceerde ziekte.
Meer in het algemeen kan worden gesteld dat levendvirusvaccins en bacteriële vaccins niet mogen
worden toegediend aan patiënten die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel gebruiken en
er moet na het beëindigen van de behandeling een periode van ten minste drie maanden verstreken zijn
voordat vaccinatie kan plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik niet aangeraden
Levende verzwakte vaccins (behalve gelekoortsvaccins): risico van een systemische ziekte met
mogelijk dodelijke afloop. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun onderliggende ziekte
een verminderde immuniteit hebben.
In plaats hiervan zou, waar mogelijk, een geïnactiveerd virusvaccin moeten worden gebruikt
(poliomyelitis).
Fenytoïne: risico van een exacerbatie van convulsies als gevolg van een verminderde absorptie in het
maag-darmkanaal van fenytoïne als gevolg van cytotoxische geneesmiddelen of het risico van een
hogere toxiciteit en een verminderde werkzaamheid van het cytotoxische geneesmiddel als gevolg van
een door fenytoïne veroorzaakte toename van het levermetabolisme.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik
Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatie.
Alkylerende chemotherapeutische middelen, waaronder thiotepa, remmen het
plasmapseudocholinesterase met 35% tot 70%. De werking van succinylcholine kan 5 tot 15 minuten
langer zijn.
Thiotepa mag niet gelijktijdig met cyclofosfamide worden toegediend wanneer beide geneesmiddelen
tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt. Thiotepa Riemser moet worden
toegediend na afloop van een cyclofosfamide-infusie.
Het gelijktijdig gebruik van thiotepa en andere myelosuppressieve of myelotoxische middelen (d.w.z.
cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) kan het risico van hematologische
bijwerkingen versterken als gevolg van de overlappende toxiciteitsprofielen van deze geneesmiddelen.
Interactie die vaak voorkomt bij alle cytotoxische geneesmiddelen
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kwaadaardige aandoeningen wordt vaak een
behandeling met anticoagulantia toegepast. De grote intra-individuele variabiliteit van de coagulatie
bij kwaadaardige aandoeningen en de mogelijke interactie tussen orale anticoagulantia en
chemotherapie tegen kanker maken het noodzakelijk om de frequentie van de INR-controle
(International Normalised Ratio) te verhogen, indien wordt besloten de patiënt te behandelen met
orale anticoagulantia.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en voordat de behandeling wordt gestart moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
Mannelijke patiënten mogen tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van de
behandeling geen kinderen verwekken (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of thiotepa/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Gezien de
farmacologische eigenschappen en de mogelijke toxiciteit voor pasgeborenen/zuigelingen die
borstvoeding krijgen, is borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met thiotepa.
Vruchtbaarheid
Net als de meeste alkylerende middelen kan thiotepa leiden tot een afname van de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling sperma te laten invriezen (zie
rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Thiotepa Riemser heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn
en wazig zien, deze vaardigheden kunnen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van thiotepa is onderzocht aan de hand van een overzicht van de bijwerkingen die
worden gerapporteerd in gepubliceerde gegevens van klinische studies. In deze studies kregen in totaal
6 588 volwassen patiënten en 902 pediatrische patiënten thiotepa toegediend als voorbereidende
behandeling voorafgaand aan hematopoëtische voorloperceltransplantatie.
Ernstige toxiciteiten voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel werden
beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het
transplantatieproces. Hieronder vielen infecties en graft-versus-hostziekte (GVH-ziekte) die, hoewel
niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit waren, met name bij
allogene HPCT.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd bij de verschillende voorbereidende
behandelingen waarbij thiotepa werd toegediend, waren: infecties, cytopenie, acute GVH-ziekte en
chronische GVH-ziekte, maagdarmstelselaandoeningen, hemorragische cystitis en
slijmvliesontsteking.
Leuko-encefalopathie
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na behandeling met thiotepa bij volwassen en
pediatrische patiënten die meerdere eerdere chemotherapieën hadden ondergaan, onder meer met
methotrexaat en bestraling. Enkele gevallen hadden een dodelijke afloop.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Volwassenen
De bijwerkingen die op zijn minst waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling
waarbij thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij volwassen patiënten zijn
gemeld, zijn hieronder genoemd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1 000, < 1/100), zelden
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
orgaanklasse
Infecties en
Verhoogde
Toxische-
parasitaire
vatbaarheid voor
shocksyndroom
aandoeningen
infectie
Sepsis
Neoplasmata,
Behandelings-
benigne, maligne
gerelateerde
en niet-
tweede
gespecificeerd
kwaadaardige
(inclusief cysten en
aandoening
poliepen)
Bloed- en
Leukopenie
lymfestelsel-
Trombocytopenie
aandoeningen
Febriele
neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Immuunsysteem-
Acute graft-
Overgevoeligheid
aandoeningen
versus-hostziekte
Chronische graft-
versus-hostziekte
Endocriene
Hypopituïtarisme
aandoeningen
Voedings- en
Anorexie
stofwisselings-
Verminderde
stoornissen
eetlust
Hyperglykemie
Psychische
Verwardheid
Angstgevoel
Delirium
stoornissen
Veranderde
Nervositeit
geestestoestand
Hallucinatie
Agitatie
Zenuwstelsel-
Duizeligheid
Intracraniaal
Leuko-
aandoeningen
Hoofdpijn
aneurysma
encefalopathie
Wazig zien
Extrapiramidale
Encefalopathie
stoornis
Convulsie
Cognitieve
Paresthesie
stoornis
Hersenbloeding
Oogaandoeningen Conjunctivitis
Cataract
Evenwichtsorgaan- Slechter horen
en
Ototoxiciteit
ooraandoeningen
Tinnitus
Hartaandoeningen
Aritmie
Tachycardie
Cardiomyopathie
Hartfalen
Myocarditis
Bloedvat-
Lymfoedeem
Hemorragie
aandoeningen
Hypertensie
Embolie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
orgaanklasse
Ademhalings-
Idiopathisch
Pulmonaal
Hypoxie
stelsel-,
pneumonie-
oedeem
borstkas- en
syndroom
Hoest
mediastinum-
Epistaxis
Pneumonitis
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid
Constipatie
Maag-darmzweer
aandoeningen
Stomatitis
Gastro-intestinale
Oesofagitis
perforatie
Braken
Ileus
Diarree
Dyspepsie
Buikpijn
Enteritis
Colitis
Lever- en
Veno-occlusieve
galaandoeningen
leveraandoening
Hepatomegalie
Geelzucht
Huid- en
Huiduitslag
Erytheem
Pigmentstoornis
Ernstige toxische
onderhuid-
Pruritus
Erytrodermische
huidreacties
aandoeningen
Alopecie
psoriasis
waaronder
gevallen van het
syndroom van
Stevens-Johnson
en toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel-
Rugpijn
en bindweefsel-
Myalgie
aandoeningen
Artralgie
Nier- en urineweg-
Hemorragische
Dysurie
aandoeningen
cystitis
Oligurie
Nierfalen
Cystitis
Hematurie
Voortplantings-
Azoöspermie
Menopauzale
stelsel- en
Amenorroe
symptomen
borstaandoeningen Vaginale bloeding Vrouwelijke
onvruchtbaarheid
Mannelijke
onvruchtbaarheid
Algemene
Pyrexie
Multiorgaanfalen
aandoeningen en
Asthenie
Pijn
toedienings-
Rillingen
plaatsstoornissen
Gegeneraliseerd
oedeem
Ontsteking op de
injectieplaats
Pijn op de
injectieplaats
Slijmvlies-
ontsteking
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
orgaanklasse
Onderzoeken
Gewichtstoename Toename van
Toename van
creatinine in het
bilirubine in het
bloed
bloed
Toename van
Toename van
ureum in het bloed
transaminasen
Toename van
Toename van
gammaglutamyl-
amylase in het
transferase
bloed
Toename van
alkalische
fosfatase in het
bloed
Toename van
aspartaatamino-
transferase
Pediatrische patiënten
De bijwerkingen die op zijn minst waarschijnlijk verband houden met een voorbereidende behandeling
waarbij thiotepa werd toegediend en die in meer dan geïsoleerde gevallen bij pediatrische patiënten
zijn gemeld, zijn hieronder opgesomd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1 000, < 1/100), zelden
( 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Infecties en parasitaire
Verhoogde vatbaarheid
Trombocytopenische
aandoeningen
voor infectie
purpura
Sepsis
Neoplasmata, benigne,
Behandelingsgerelateerde
maligne en niet-gespecificeerd
tweede kwaadaardige
(inclusief cysten en poliepen)
aandoening
Bloed- en
Trombocytopenie
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Acute graft-
versus-hostziekte
Chronische graft-versus-
hostziekte
Endocriene aandoeningen
Hypopituïtarisme
Hypogonadisme
Hypothyreoïdisme
Voedings- en
Anorexie
stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
Veranderde
Geestelijke stoornis
geestestoestand
veroorzaakt door de
algehele
gezondheidstoestand
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Ataxie
Leuko-encefalopathie
Encefalopathie
Convulsie
Hersenbloeding
Geheugenstoornis
Parese
Evenwichtsorgaan- en
Slechter horen
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartstilstand
Cardiovasculaire
insufficiëntie
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hemorragie
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-,
Pneumonitis
Idiopathisch
Pulmonale arteriële
borstkas- en
pneumoniesyndroom
hypertensie
mediastinumaandoeningen
Pulmonale bloeding
Pulmonaal oedeem
Epistaxis
Hypoxie
Ademstilstand
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid
Enteritis
Stomatitis
Intestinale obstructie
Braken
Diarree
Buikpijn
Lever- en galaandoeningen
Veno-occlusieve
Leverfalen
leveraandoening
Huid- en
Huiduitslag
Ernstige toxische
onderhuidaandoeningen
Erytheem
huidreacties
Desquamatie
waaronder gevallen
Pigmentstoornis
van het syndroom
van Stevens-Johnson
en toxische
epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en
Groeistoornis
bindweefselaandoeningen
Nier- en
Blaasaandoeningen
Nierfalen
urinewegaandoeningen
Hemorragische cystitis
Algemene aandoeningen en
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Slijmvliesontsteking
Pijn
Multiorgaanfalen
Onderzoeken
Toename van bilirubine
Toename van ureum in
in het bloed
het bloed
Toename van
Abnormale concentraties
transaminasen
elektrolyten in het bloed
Toename van creatinine
Verlenging van
in het bloed
protrombinetijd
Toename van
aspartaataminotransferase
Toename van
alanineaminotransferase
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van thiotepa. De belangrijkste bijwerkingen verwacht in geval
van overdosering zijn myeloablatie en pancytopenie.
Er bestaat geen bekend antidotum voor thiotepa.
De hematologische status moet nauwlettend worden gecontroleerd en indien medisch geïndiceerd
moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, ATC-code:
L01AC01
Werkingsmechanisme
Thiotepa is een polyfunctioneel cytotoxisch middel dat chemisch en farmacologisch verwant is aan
stikstofmosterd. Aangenomen wordt dat de radiomimetische werking van thiotepa het gevolg is van
het vrijkomen van ethyleenimineradicalen die, zoals in het geval van bestralingstherapie, de binding
van DNA verstoort, bijvoorbeeld door alkylering van guanine in de N-7-positie, waardoor de binding
tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en gealkyleerde guanine vrijkomt.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De voorbereidende behandeling moet leiden tot cytoreductie en idealiter tot eradicatie van de ziekte.
Beenmergablatie is de dosisbeperkende toxiciteit van thiotepa, waardoor een significante
dosisescalatie door de infusie van autologe HPCT mogelijk is. Bij allogene HPCT moet de
voorbereidende behandeling voldoende immunosuppressief en myeloablatief zijn zodat het
transplantaat niet wordt afgestoten. Dankzij de sterk myeloablatieve eigenschappen versterkt thiotepa
de immunosuppressie en myeloablatie van de ontvanger, waardoor de engraftment wordt versterkt; dit
dient als compensatie voor het verlies van de GVL-effecten in verband met GVH-ziekte. Als
alkylerend middel produceert thiotepa de grootst mogelijke in vitro remming van tumorcelgroei met
de kleinst mogelijke verhoging van de geneesmiddelconcentratie. Doordat er geen sprake is van
extramedullaire toxiciteit ondanks dosisescalatie tot boven myelotoxische doses, wordt thiotepa al
tientallen jaren in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gebruikt voorafgaand
aan autologe en allogene HPCT.
De resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van thiotepa
ondersteunen, worden hieronder samengevat:
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
Engraftment: voorbereidende behandelingen met thiotepa bleken myeloablatief te zijn.
Ziektevrije overleving (disease free survival, DFS): er werd een DFS geconstateerd van naar schatting
43% na vijf jaar. Dit bevestigt dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na autologe HPCT
effectieve therapeutische strategieën zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische
ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd gemeld dat het terugvalpercentage
na een periode van meer dan 1 jaar 60% of lager was, wat door de artsen werd beschouwd als de
drempel voor het bewijs van werkzaamheid. In enkele van de beoordeelde voorbereidende
behandelingen was het terugvalpercentage na een periode van 5 jaar ook lager dan 60%.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle gerapporteerde voorbereidende behandelingen werd op het verwachte moment
engraftment bereikt (92% - 100%). Er kan daarom worden geconcludeerd dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa myeloablatief zijn.
GVH-ziekte (graft-versus-hostziekte): alle beoordeelde voorbereidende behandelingen leidden tot een
lage incidentie van acute GVH-ziekte graad III-IV (van 4% tot 24%).
Ziektevrije overleving (DFS): de gerapporteerde percentages na follow-upperioden van meer dan
1 jaar en tot 5 jaar bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na allogene HPCT
effectieve keuzes zijn voor de behandeling van patiënten met hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa werd gemeld dat het terugvalpercentage
na een periode van meer dan 1 jaar lager dan 40% was (wat door de artsen werd beschouwd als de
drempel voor het bewijs van werkzaamheid). In enkele gevallen was het terugvalpercentage na een
periode van 5 jaar en 10 jaar lager dan 40%.
Totale overleving (OS): de OS varieerde van 31% tot 81% na een follow-up variërend van 7,3 tot
120 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): er
werden lage waarden gerapporteerd, wat een bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende
behandeling met thiotepa bij allogene HPCT bij volwassen patiënten met hematologische ziekten.
Pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
Engraftment: bij alle gemelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment bereikt.
Ziektevrije overleving (DFS): na een follow-up van 36 tot 57 maanden varieerde de DFS van
46% tot 70% in de gerapporteerde studies. In aanmerking nemend dat alle patiënten werden behandeld
voor vaste tumoren met een hoog risico, bevestigen de DFS-resultaten dat voorbereidende
behandelingen met thiotepa na autologe HPCT effectieve therapeutische strategieën zijn voor de
behandeling van pediatrische patiënten met een vaste tumor.
Terugval: bij alle gemelde voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het
terugvalpercentage bij 12 tot 57 maanden van 33% tot 57%. In aanmerking nemend dat alle patiënten
leden aan een recidiverende vaste tumor of een vaste tumor met een slechte prognose, ondersteunen
deze percentages de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op basis van thiotepa.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
Engraftment: bij alle beoordeelde voorbereidende behandelingen met thiotepa werd engraftment
bereikt met een slaagpercentage van 96% - 100%. Het hematologische herstel vond plaats binnen de
verwachte tijd.
Ziektevrije overleving (DFS): Er zijn percentages gemeld van 40% tot 75% na een follow-up van meer
dan 1 jaar. De DFS-resultaten bevestigen dat voorbereidende behandelingen met thiotepa na allogene
HPCT effectieve therapeutische strategieën zijn voor de behandeling van pediatrische patiënten met
hematologische ziekten.
Terugval: bij alle voorbereidende behandelingen met thiotepa varieerde het terugvalpercentage van
15% tot 44%. Deze gegevens ondersteunen de werkzaamheid van voorbereidende behandelingen op
basis van thiotepa bij alle hematologische ziekten.
Totale overleving (OS): De OS varieerde van 50% tot 100% na een follow-up variërend van 9,4 tot
121 maanden.
Behandelingsgerelateerde mortaliteit (RRM) en transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM): de
RRM-waarden varieerden van 0% tot 2,5%. De TRM-waarden varieerden van 0% tot 30%, wat een
bevestiging is van de veiligheid van de voorbereidende behandeling met thiotepa voor allogene HPCT
bij pediatrische patiënten met hematologische ziekten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Thiotepa wordt onregelmatig opgenomen uit het maag-darmkanaal: in verband met instabiliteit in een
zure omgeving wordt thiotepa niet oraal toegediend.
Distributie
Thiotepa is een zeer lipofiele verbinding. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentraties van
de werkzame stof worden beschreven volgens een twee-compartimentenmodel met een snelle
distributiefase. Het distributievolume van thiotepa is groot. Waarden variërend van 40,8 l/m2 tot
75 l/m2 zijn gemeld, wat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Het schijnbare
distributievolume van thiotepa lijkt los te staan van de toegediende dosis. De niet-eiwitgebonden
fractie in het plasma is 70-90%; er is een geringe binding van thiotepa aan gammaglobuline en
minimale albuminebinding (10-30%) gemeld.
Na intraveneuze toediening is de blootstelling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) aan het
geneesmiddel bijna gelijk aan de blootstelling die in plasma wordt bereikt; de gemiddelde verhouding
tussen AUC in CSF en AUC in plasma is 0,93 voor thiotepa. De concentraties van TEPA, de als eerste
gerapporteerde actieve metaboliet van thiotepa, in CSF en in plasma overschrijden de concentraties
van de moederverbinding.
Biotransformatie
Thiotepa ondergaat een snel en uitvoerig levermetabolisme en er konden binnen 1 uur na de infusie
metabolieten in de urine worden gedetecteerd. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen,
maar de rol die ze spelen bij de antitumoractiviteit van thiotepa is nog onduidelijk. Thiotepa ondergaat
oxidatieve ontzwaveling via het cytochroom P450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar
de belangrijke en actieve metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide). De totale hoeveelheid
uitgescheiden thiotepa en de geïdentificeerde metabolieten ervan zijn verantwoordelijk voor 54-100%
van de totale alkylerende activiteit, wat wijst op de aanwezigheid van andere alkylerende
metabolieten. Tijdens de omzetting van GSH-conjugaten in N-acetylcysteïneconjugaten worden
GSH-, cysteïnylglycine- en cysteïneconjugaten gevormd. Deze metabolieten worden niet in urine
Eliminatie
De totale klaring van thiotepa varieerde van 11,4 tot 23,2 l/uur/m2. De eliminatiehalfwaardetijd
varieerde van 1,5 tot 4,1 uur. De geïdentificeerde metabolieten TEPA, monochloortepa en
thiotepamercapturaat worden allemaal in de urine uitgescheiden. De uitscheiding van thiotepa en
TEPA in de urine is bijna volledig na respectievelijk 6 en 8 uur. Het gemiddelde terugwinnen van
thiotepa en de metabolieten ervan in de urine is 0,5% voor het ongewijzigde geneesmiddel en
monochloortepa, en 11% voor TEPA en thiotepamercapturaat.
Lineariteit/non-lineariteit
Er is geen duidelijk bewijs voor saturatie van metabole klaringsmechanismen bij hoge doses thiotepa.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van een hoge dosis thiotepa bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar blijkt niet
te verschillen van de farmacokinetiek die is gemeld bij kinderen die 75 mg/m2 of volwassenen die een
vergelijkbare dosis krijgen toegediend.
Nierfunctiestoornis
De effecten van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van thiotepa zijn niet onderzocht.
Leverfunctiestoornis
De effecten van een leverfunctiestoornis op het metabolisme en de eliminatie van thiotepa zijn niet
onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij acute en herhaalde dosering
uitgevoerd.
Thiotepa bleek in vitro en in vivo genotoxisch te zijn en carcinogeen bij muizen en ratten.
Thiotepa bleek de vruchtbaarheid en de spermatogenese bij mannelijke muizen en de werking van de
eierstokken bij vrouwelijke muizen te verminderen. Het was teratogeen bij muizen en ratten en
veroorzaakte foetale sterfte bij konijnen. Deze effecten werden waargenomen bij lagere doses dan de
doses die gebruikt worden bij mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Thiotepa Riemser is instabiel in zure omstandigheden.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
18 maanden.
Na verdunning
Bij gebruik is de chemische en fysische stabiliteit na verdunning aangetoond gedurende 24 uur, indien
bewaard bij 2 °C - 8 °C en gedurende 4 uur, indien bewaard bij 25 °C.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na verdunning te worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, ligt bij gebruik de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden
en -condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, zouden deze tijden en omstandigheden normaal
gesproken de hierboven gemelde tijden en omstandigheden niet mogen overschrijden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Heldere type I glazen injectieflacon met een stop van broombutyl die 15 mg thiotepa bevat.
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Heldere type I glazen injectieflacon met een stop van broombutyl die 100 mg thiotepa bevat.
Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van Thiotepa Riemser
De specifieke procedures voor het hanteren en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker moeten
in acht worden genomen. Bij alle handelingen waarbij het geneesmiddel wordt overgebracht, moeten
strikte aseptische technieken worden nageleefd, bij voorkeur met behulp van afzuiging met een
verticale laminaire luchtstroom voor de veiligheid.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Thiotepa Riemser-oplossingen voorzichtig
worden gehanteerd en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er
kunnen topische reacties door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom wordt
aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als de
thiotepaoplossing onbedoeld in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen, moeten
deze grondig met water worden gespoeld.
Reconstitutie
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke Thiotepa Riemser-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
Thiotepa Riemser-infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden
gecontroleerd op vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
Vóór en na iedere infusie moet de lijn van de verblijfskatheter worden doorgespoeld met ongeveer
5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
De infusieoplossing moet aan patiënten worden toegediend met behulp van een infuusset voorzien van
een infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
Verwijderen
Thiotepa Riemser is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1536/001
EU/1/21/1536/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 maart 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
HWI development GmbH
Straßburger Str. 77
77767 Appenweier
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na reconstitutie met 1,5 ml water voor injecties bevat elke ml
10 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1536/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat
thiotepa
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Cytotoxisch
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
15 mg
6.
OVERIGE
Esteve Pharmaceuticals GmbH
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat
elke ml 10 mg thiotepa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik, na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie binnen 8 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
Na verdunning binnen 24 uur gebruiken, indien bewaard in de koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1536/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat
thiotepa
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Cytotoxisch
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thiotepa Riemser en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thiotepa Riemser en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thiotepa Riemser bevat de werkzame stof thiotepa, behorend tot de groep geneesmiddelen die
alkylerende stoffen worden genoemd.
Thiotepa Riemser wordt gebruikt om patiënten voor te bereiden op een beenmergtransplantatie. Het
vernietigt beenmergcellen. Hierdoor is het mogelijk nieuwe beenmergcellen (hematopoëtische
voorlopercellen) te transplanteren, die op hun beurt het lichaam in staat stellen gezonde bloedcellen te
produceren.
Thiotepa Riemser kan worden gebruikt bij volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor thiotepa,
- u bent zwanger of mogelijk zwanger,
- u geeft borstvoeding,
- u krijgt een vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende virussen of een bacterieel vaccin.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Vertel het aan uw arts als u
-
lever- of nierklachten heeft;
- hart- of longklachten heeft;
- insulten/aanvallen (epilepsie) heeft of heeft gehad (bij behandeling met fenytoïne of
fosfenytoïne).
Omdat Thiotepa Riemser beenmergcellen vernietigt die zorgen voor de productie van bloedcellen, zal
regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoek worden uitgevoerd om uw aantal bloedcellen te
controleren.
Om infecties te voorkomen en te beheersen, zult u anti-infectiemiddelen krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thiotepa Riemser nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat dat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u met Thiotepa
Riemser wordt behandeld. U mag Thiotepa Riemser niet gebruiken tijdens de zwangerschap.
Zowel vrouwen als mannen die Thiotepa Riemser gebruiken, moeten tijdens de behandeling effectieve
anticonceptie gebruiken. Mannen mogen tijdens de behandeling en gedurende een jaar na afloop van
de behandeling geen kinderen verwekken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit voorzorg mogen
vrouwen tijdens de behandeling met Thiotepa Riemser geen borstvoeding geven.
Thiotepa Riemser kan leiden tot een afname van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Mannen moeten voorafgaand aan de behandeling advies inwinnen over het bewaren van sperma.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van thiotepa, zoals duizeligheid, hoofdpijn en wazig
zien, uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen, kunnen beïnvloeden. Rijd geen
auto en gebruik geen machines als u zulke bijwerkingen opmerkt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsoppervlakte of -gewicht en uw ziekte.
Hoe wordt Thiotepa Riemser toegediend?
Thiotepa Riemser wordt na verdunning van een enkele injectieflacon als intraveneuze infusie
(indruppeling in een ader) toegediend door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Iedere infusie duurt 2-4 uur.
Toedieningsfrequentie
U krijgt iedere 12 of 24 uur een infusie toegediend. De behandeling kan tot 5 dagen duren. De
toedieningsfrequentie en de behandelingsduur zijn afhankelijk van uw ziekte.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Thiotepa Riemser of de transplantatie kunnen de
volgende zijn:
-
afname van het aantal circulerende bloedcellen (beoogd effect van het geneesmiddel om u voor
te bereiden op uw transplantatie-infusie);
- infectie;
- leveraandoeningen, waaronder blokkering van een leverader;
- het transplantaat valt uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte);
- ademhalingsproblemen.
Andere bijwerkingen van Thiotepa Riemser die met een bepaalde frequentie kunnen optreden, worden
als volgt vermeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
-
verhoogde vatbaarheid voor infectie
- ontstekingen in het hele lichaam (sepsis)
- afname van het aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen (anemie)
- de getransplanteerde cellen vallen uw lichaam aan (graft-versus-hostziekte)
- duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien
- onwillekeurig schokken van het lichaam (convulsie)
- tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (paresthesie)
- gedeeltelijk verlies van vermogen tot bewegen
- hartstilstand
- misselijkheid, braken, diarree
- ontsteking van het slijmvlies in de mond (mucositis)
- geïrriteerde maag, slokdarm, darmen
- ontsteking van de dikke darm (het colon)
- anorexie, verminderde eetlust
- hoog glucosegehalte in het bloed
- huiduitslag, jeuk, vervellen
- pigmentstoornis (niet te verwarren met geelzucht ­ zie hieronder)
- rode huid (erytheem)
- haaruitval
- rug- en buikpijn, pijn
- spier- en gewrichtspijn
- abnormale elektrische activiteit in het hart (aritmie)
- ontsteking van het longweefsel
- vergrote lever
- veranderde orgaanfunctie
- blokkering van een leverader (veno-occlusieve ziekte, VOD)
- gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- slecht horen
- lymfeobstructie
- hoge bloeddruk
- toename van lever-, nier- en spijsverteringsenzymen
- abnormale concentraties elektrolyten in het bloed
- gewichtstoename
- koorts, algehele zwakte, koude rillingen
- bloeding (hemorragie)
- bloedneus
- algehele zwelling als gevolg van vochtophoping (oedeem)
- pijn of ontsteking op de injectieplaats
- oogontsteking (conjunctivitis)
- afname van het aantal spermacellen
- vaginale bloeding
- het uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
- geheugenverlies
- vertraagde toename in gewicht en lengte
- blaasaandoening
- onvoldoende productie van testosteron
- onvoldoende productie van schildklierhormonen
- onvoldoende activiteit van de hersenklier (hypofyse)
- verwardheid
angst, verwardheid
- abnormale buitenwaartse uitstulping van een van de slagaders in de hersenen (intracraniaal
aneurysma)
- toename van creatininegehalte
- allergische reacties
- afsluiting van een bloedvat (embolie)
- hartritmestoornis
- hartfalen
- onvoldoende bloedsomloop als gevolg van hartzwakte (cardiovasculaire insufficiëntie)
- zuurstoftekort
- vochtophoping in de longen (longoedeem)
- longbloeding
- ademstilstand
- bloed in de urine (hematurie) en matig nierfalen
- ontsteking van de urineblaas
- moeite met urineren en verminderde uitscheiding van urine (dysurie en oligurie)
- verhoogde concentratie stikstofcomponenten in de bloedstroom
- staar (cataract)
- leverfalen
- hersenbloeding
- hoest
- verstopping en maagklachten
- darmverstopping
- maagperforatie
- veranderingen in spierspanning
- ernstig verstoorde coördinatie van de spierbeweging
- blauwe plekken veroorzaakt door een laag aantal bloedplaatjes
- menopauzale verschijnselen
- kanker (tweede kwaadaardige aandoening)
- abnormale hersenfunctie
- mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers optreden)
-
ontsteking en afschilfering van de huid (erytrodermische psoriasis)
- delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie
- maag-darmzweer
- ontsteking van het hartspierweefsel (myocarditis)
- abnormale harttoestand (cardiomyopathie)
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
verhoogde bloeddruk in de slagaders (bloedvaten) van de longen (pulmonale arteriële
hypertensie)
- ernstige beschadiging van de huid (bijvoorbeeld ernstige letsels, blaarvorming enz.) die
mogelijk het volledige lichaamsoppervlak aantast en zelfs levensbedreigend kan zijn
- beschadiging van een onderdeel van de hersenen (de zogenaamde witte stof), die zelfs
levensbedreigend kan zijn (leuko-encefalopathie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van de maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie is het product stabiel gedurende 8 uur, indien bewaard bij 2 °C - 8 °C.
Na verdunning is het product stabiel gedurende 24 uur, indien bewaard bij 2 °C - 8 °C en gedurende
4 uur, indien bewaard bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product meteen te worden
gebruikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 15 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
-
De werkzame stof in dit middel is thiotepa. Eén injectieflacon bevat 100 mg thiotepa. Na
reconstitutie bevat elke ml 10 mg thiotepa (10 mg/ml).
- Thiotepa Riemser bevat geen andere stoffen.
Hoe ziet Thiotepa Riemser eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser is een wit kristallijn poeder, geleverd in een glazen injectieflacon met 15 mg
thiotepa.
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser is een wit kristallijn poeder, geleverd in een glazen injectieflacon met 100 mg
thiotepa.
Iedere doos bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Duitsland
Fabrikant
HWI development GmbH
Straßburger Str. 77
77767 Appenweier
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Eurocept Pharmaceuticals
UAB ARMILA
Pays-Bas/Nederland/Niederlande
Lietuva
Tél/Tel: +31 35 528 8377
Tel: +370- (0) 5 2777596
info@eurocept.nl
info@armila.com

Luxembourg/Luxemburg
Thrive Pharma Ltd.
Eurocept Pharmaceuticals
Pays-Bas/Nederland/Niederlande
Te.: +359 2 878 05 43
Tél/Tel: +31 35 528 8377
office@thrivepharmabg.com
info@eurocept.nl
Ceská republika
Magyarország
LERAM pharmaceuticals s.r.o.
SANATIS Europe Kft.
Ceská republika
Magyarország
Tel: +420 513 035 442
Tel.: +36- (0) 23 367 673
info@leram-pharma.cz
office@sanatis.hu
Danmark
Malta
CampusPharma AB
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Sverige
Il-ermanja
Tlf: +46 31 205020
Tel: +49-(0) 30 338427-0
info@campuspharma.se
info.germany@esteve.com
Deutschland
Nederland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Eurocept Pharmaceuticals
Deutschland
Nederland
Tel: +49-(0) 30 338427-0
Tel: +31 35 528 8377
info.germany@esteve.com
info@eurocept.nl
Eesti
Norge
AUXILIA Pharma OÜ
CampusPharma AB
Eesti
Sverige
Tel: +372 605 00 05
Tlf: +46 31 205020
info@auxiliapharma.eu
info@campuspharma.se

Österreich
Esteve Pharmaceuticals GmbH
AGEA Pharma GmbH
Österreich
: +49-(0) 30 338427-0
Tel: +43- (0) 1 336 01 41
info.germany@esteve.com
office@ageapharma.com
España
Polska
Esteve Pharmaceuticals, S.A.
COPHARMA JOSEPH RAKOTO
España
Polska
Tel: +34 93 446 60 00
Tel.: +48 691 702 426
joseph.rakoto@copharma.pl
Portugal
KEOCYT
Esteve Pharmaceuticals GmbH
France
Alemanha
Tél: +33 1 42 31 07 10
Tel: +49-(0) 30 338427-0
contact@keocyt.com
info.germany@esteve.com
Hrvatska
România
MEDIS Adria d.o.o.
SANATIS Europe Kft.
Hrvatska
Ungaria
Tel: +385 1 2303 446
Tel: +36- (0) 23 367 673
info@medisadria.hr
office@sanatis.hu
Ireland
Slovenija
Esteve Pharmaceuticals GmbH
MEDIS d.o.o.
Germany
Slovenija
Tel: +49-(0) 30 338427-0
Tel: +386- (0) 1 589 69 00
info.germany@esteve.com
info@medis.si
Ísland
Slovenská republika
CampusPharma AB
LERAM pharmaceuticals s.r.o.
Svíþjóð
Ceská republika
Sími: +46 31 205020
Tel: +420 513 035 442
info@campuspharma.se
info@leram-pharma.cz
Italia
Suomi/Finland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
CampusPharma AB
Germania
Ruotsi
Tel: +49-(0) 30 338427-0
Puh/Tel: +46 31 205020
info.germany@esteve.com
info@campuspharma.se

Sverige
Esteve Pharmaceuticals GmbH
CampusPharma AB
Sverige
: +49-(0) 30 338427-0
Tel: +46 31 205020
info.germany@esteve.com
info@campuspharma.se
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Auxilia Pharma OÜ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Estija
Germany
Tel: +372 605 00 05
Tel: +49-(0) 30 338427-0
info@auxiliapharma.eu
info.germany@esteve.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
HANDLEIDING VOOR DE BEREIDING
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
thiotepa
Lees deze handleiding voordat u Thiotepa Riemser bereidt en toedient.
1.
PRESENTATIE
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser wordt geleverd als 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser wordt geleverd als 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Voorafgaand aan de toediening moet Thiotepa Riemser worden gereconstitueerd en verdund.
2.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN EN
ANDERE INSTRUCTIES
Algemeen
De specifieke procedures voor het hanteren en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker moeten
in acht worden genomen. Bij alle handelingen waarbij het geneesmiddel wordt overgebracht, moeten
strikte aseptische technieken worden nageleefd, bij voorkeur met behulp van afzuiging met een
verticale laminaire luchtstroom voor de veiligheid.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Thiotepa Riemser-oplossingen voorzichtig
worden gehanteerd en bereid om onbedoeld contact met de huid of slijmvliezen te voorkomen. Er
kunnen topische reacties veroorzaakt door onbedoelde blootstelling aan thiotepa optreden. Daarom
wordt aangeraden handschoenen te dragen tijdens het klaarmaken van de oplossing voor infusie. Als
de thiotepaoplossing onbedoeld in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk grondig
worden gewassen met water en zeep. Als thiotepa per ongeluk in contact komt met de slijmvliezen,
moeten deze grondig met water worden gespoeld.
Berekening van de dosis Thiotepa Riemser
Thiotepa Riemser wordt voorafgaand aan conventionele hematopoëtische voorloperceltransplantatie
(HPCT), in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in verschillende doses
toegediend bij patiënten met hematologische ziekten of vaste tumoren.
De dosering van Thiotepa Riemser wordt bij volwassen en pediatrische patiënten aangegeven per type
HPCT (autoloog of allogeen) en de soort aandoening.
Dosering bij volwassenen
AUTOLOGE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot
300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 2 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt
overschreden.
BORSTKANKER
De aanbevolen dosis varieert van 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 5 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een
enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 tot 4 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend, verdeeld
over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
OVARIUMKANKER
De aanbevolen dosis is 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag), gedurende 2 achtereenvolgende dagen
voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de
gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 500 mg/m2
(13,51 mg/kg) niet wordt overschreden.
KIEMCELTUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) tot 250 mg/m2/dag
(6,76 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele
infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) niet wordt overschreden.
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt
overschreden.
LYMFOOM
De aanbevolen dosis bij lymfoom is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt
overschreden.
MULTIPEL MYELOOM
De aanbevolen dosis is 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend als
een enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale
maximale cumulatieve dosis van 185 mg/m2 (5 mg/kg) niet wordt overschreden.
LEUKEMIE
De aanbevolen dosis varieert van 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende 1 tot
2 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT toegediend, verdeeld over één of
twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 555 mg/m2 (15 mg/kg) niet wordt overschreden.
THALASSEMIE
De aanbevolen dosis is 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), voorafgaand aan allogene HPCT toegediend,
verdeeld over twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de
totale maximale cumulatieve dosis van 370 mg/m2 (10 mg/kg) niet wordt overschreden.
Dosering bij pediatrische patiënten
AUTOLOGE HPCT
Vaste tumoren
De aanbevolen dosis bij vaste tumoren varieert van 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag
(14 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen
gedurende 2 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een
enkele infusie per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale
cumulatieve dosis van 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
CZS-TUMOREN
De aanbevolen dosis varieert van 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) tot 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag),
afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen gedurende
3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT toegediend als een enkele infusie per dag,
waarbij gedurende de gehele voorbereidende behandeling de totale maximale cumulatieve dosis van
1 050 mg/m2 (42 mg/kg) niet wordt overschreden.
ALLOGENE HPCT
Hematologische ziekten
De aanbevolen dosis bij hematologische ziekten varieert van 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) tot
250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag), afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutische
geneesmiddelen gedurende 1 tot 3 achtereenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT
toegediend, verdeeld over één of twee infusies per dag, waarbij gedurende de gehele voorbereidende
Reconstitutie
Thiotepa Riemser 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 1,5 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 1,5 ml steriel water voor injecties op.
Thiotepa Riemser 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Thiotepa Riemser moet worden gereconstitueerd met 10 ml steriel water voor injecties.
Zuig met een spuit voorzien van een naald aseptisch 10 ml steriel water voor injecties op.
Injecteer de inhoud van de spuit door de rubberen stop in de injectieflacon.
Verwijder de spuit en de naald en meng handmatig door de injectieflacon herhaaldelijk om te keren.
Er mag uitsluitend een kleurloze oplossing zonder vaste deeltjes worden gebruikt. Gereconstitueerde
oplossingen kunnen af en toe opalescentie vertonen; dergelijke oplossingen kunnen nog steeds worden
toegediend.
Verdere verdunning in de infuuszak
De gereconstitueerde oplossing is hypotonisch en moet voorafgaand aan toediening verder worden
verdund met 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (1 000 ml als de dosis
hoger is dan 500 mg) of met een toepasselijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een
uiteindelijke Thiotepa Riemser-concentratie tussen 0,5 en 1 mg/ml te verkrijgen.
Toediening
Thiotepa Riemser-infusieoplossing dient voorafgaand aan de toediening visueel te worden
gecontroleerd op vaste deeltjes. Oplossingen die neerslag bevatten, moeten worden weggegooid.
De infusieoplossing moet aan patiënten worden toegediend met behulp van een infuusset met een
infuusfilter van 0,2 µm. Het filteren verandert niets aan de werkingskracht van de oplossing.
Thiotepa Riemser dient gedurende 2-4 uur op aseptische wijze als infusie te worden toegediend bij
kamertemperatuur (circa 25 °C) en onder normale lichtomstandigheden.
Verwijderen
Thiotepa Riemser is uitsluitend bedoeld voor enkelvoudig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.