Thorinane 20 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
1
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig
of hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
acuut coronair syndroom:
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2
G
Dosering
2
en
Dosering en wijze van toediening
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 2.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 20 mg)
in 0,2 ml water voor injecties.
re
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
er
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
d
G
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
3
en
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie ‘Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia’ aan het einde van rubriek 4.2).
ee
sm
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
id
de
ln
ie
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
tl
an
ge
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een matig of hoog risico die
een operatie ondergaan
Het individuele risico op trombo-embolie van een patiënt kan worden geschat met een gevalideerd
risicostratificatiemodel.
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o
Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o
Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
rg
er
eg
is
t
re
er
d
4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, bijvoorbeeld na een sessie die langer duurt dan normaal, kan een
nieuwe dosis van 50 IE tot 100 IE/kg (0,5 tot 1 mg/kg) worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die enoxaparine natrium gebruiken als profylaxe of
behandeling en tijdens hemodialysesessies.
Acuut coronair syndroom: behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI en behandeling van
acute STEMI
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150–300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75–325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o
Voor dosering bij patiënten ≥75 jaar, zie de paragraaf ‘Ouderen’.
o
Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
G
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
4
en
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder ‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten ≥75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4.
ee
sm
id
de
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
pulmonaire embolie
Behandeling van instabiele angina pectoris en
NSTEMI
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
jonger dan 75)
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
ouder dan 75)
Doseringsschema
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Matige en lichte nierinsufficiëntie
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
5
G
en
ee
sm
id
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
de
ln
ie
tl
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
an
ge
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
rg
er
eg
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
is
t
re
er
d
De toediening moet afwisselend links en rechts in de anterolaterale en posterolaterale buikwand worden
gegeven.
De injectie zelf gebeurt na het verticaal inbrengen van de naald (over de volle lengte), in een huidplooi
welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden. Deze huidplooi moet gedurende de hele injectie
worden vastgehouden. Niet over de injectieplaats wrijven na de toediening.
Opmerking voor de voorgevulde spuiten met een automatisch veiligheidssysteem: Het veiligheidssysteem
treedt in werking aan het einde van de injectie (zie de instructies in rubriek 6.6).
In geval van zelftoediening moet de patiënt worden aangeraden om de instructies te volgen die in de
bijsluiter staan. De bijsluiter zit in de verpakking van dit geneesmiddel.
o
Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
G
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
6
en
ee
sm
id
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
de
ln
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
ie
tl
an
ge
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Gewicht
Vereiste dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
[kg]
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
IE
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
[mg]
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
Te injecteren volume
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Om het effect van de VKA’s te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International
Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
7
G
en
ee
sm
id
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
-
Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
-
Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3
Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight
heparins,
LMWH’s) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced
thrombocytopenia,
HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
8
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH’s. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico’s, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH’s. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5
de
en 21
ste
dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
G
en
Laboratoriumtests
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
9
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated
partial thromboplastin
time,
aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated
clotting time,
ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema’s van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 15–30 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH’s en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
G
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
10
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. De injectieplaats moet worden geobserveerd
op verschijnselen van bloeding of hematoomvorming.
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico’s.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
G
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
11
en
ee
sm
id
de
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
ln
ie
tl
an
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
12
G
en
ee
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID’s waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
sm
id
de
ln
ie
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
tl
an
Natriuminhoud
ge
Traceerbaarheid
LMWH’s zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
rg
er
eg
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
is
t
re
er
d
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
13
G
en
ee
sm
4.8
Bijwerkingen
id
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
de
ln
ie
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
tl
an
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
ge
rg
er
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
eg
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
is
t
re
er
d
behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur, en in de klinische studie voor de behandeling van acute STEMI was de
behandeling met enoxaparine natrium een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) gevolgd door 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur.
In klinische studies waren hemorragie, trombocytopenie en trombocytose de vaakst gemelde bijwerkingen
(zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder).
Samenvattende lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Andere bijwerkingen waargenomen in klinische studies en bijwerkingen gemeld na het in de handel
brengen (* geeft bijwerkingen na het in de handel brengen aan), worden hieronder gedetailleerd
beschreven.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd
volgens afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
14
G
en
ee
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
sm
id
de
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
ln
ie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
tl
an
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging ≥2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
orgaanklasse
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Hemorragie
α
ge
rg
er
G
en
ee
sm
id
de
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Soms:
Zelden:
Soms:
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
α
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Zelden:
Retroperito-
neale
hemorragie
ln
Zeer vaak:
Hemorragie
α
Vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Vaak:
Hemorragie
α
eg
ie
tl
an
15
is
t
re
er
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
Vaak:
Hemorragie
α
d
Trombocytopenie en trombocytose
Systeem/
orgaanklass
e
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe
bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Trombocytose
β
Vaak:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Soms:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
4.9
Overdosering
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo’n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
G
en
ee
sm
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
id
de
ln
ie
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
tl
an
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
16
ge
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
rg
er
β
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
eg
is
t
Vaak:
Trombocy-
topenie
re
er
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
aandoeningen
se
β
topenie
Vaak:
Trombocytose
β
Trombocyto-
penie
Zeer zelden:
Immuno-
allergische
trombocyto-
penie
d
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het
in vitro
gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van ‘Tissue Factor Pathway Inhibitor’ (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
en
ee
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Alle behandelde patiënten met
verlengde profylaxe
Totale VTE
Totale DVT (%)
Proximale DVT (%)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
90 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
5 (5,6)
#
ge
G
17
rg
er
eg
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Placebo
eenmaal daags SC
n (%)
89 (100)
is
t
re
er
d
In een tweede dubbelblinde studie werden 262 patiënten zonder VTE bij wie een heup werd vervangen,
initieel behandeld, tijdens ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en
gerandomiseerd naar een schema na ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=131)
eenmaal daags SC of placebo (n=131) gedurende 3 weken. Vergelijkbaar met de eerste studie was de
incidentie van VTE gedurende verlengde profylaxe significant lager voor enoxaparine natrium wanneer
vergeleken met placebo voor zowel totale VTE (enoxaparine natrium 21 [16%] t.o.v. placebo 45 [34,4%];
p=0,001) en proximale DVT (enoxaparine natrium 8 [6,1%] t.o.v. placebo 28 [21,4%]; p=<0,001). Er was
geen verschil in majeure bloedingen tussen de groep met enoxaparine natrium en de placebogroep.
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema’s van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New
York Heart Association
[NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd ≥75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
en
ee
sm
id
de
ln
288 (100)
Alle behandelde medische
patiënten gedurende
acute ziekte
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Totale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Proximale DVT (%)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
18
Enoxaparine natrium
2.000 IE (20 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
287 (100)
ie
tl
an
ge
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
291 (100)
rg
er
G
eg
is
t
Placebo
n (%)
re
er
d
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,0002
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema’s
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
natrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg)
eenmaal daags SC
n (%)
298 (100)
Enoxaparine
natrium
100 IE/kg
(1 mg/kg) tweemaal
daags SC
n (%)
312 (100)
ge
290 (100)
Alle behandelde
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Totale VTE (%)
7 (2,2)
8 (2,8)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
-
enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
-
enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
G
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
19
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
rg
er
eg
Heparine
aPTT aangepaste
IV behandeling
n (%)
is
t
re
er
d
Behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische
therapie, gerandomiseerd om ofwel enoxaparine natrium te ontvangen in een enkelvoudige bolus van
3.000 IE (30 mg) IV plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC gevolgd door een SC injectie van
100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur, ofwel IV niet-gefractioneerde heparine gedoseerd gebaseerd op aPTT
gedurende 48 uur. Alle patiënten werden ook behandeld met acetylsalicylzuur voor een minimum duur
van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine natrium werd aangepast voor patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en voor ouderen van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine natrium werden
maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen (om het even wat eerst
kwam).
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
20
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
12 uur of IV niet-gefractioneerde heparine aangepast gebaseerd op aPTT. Patiënten moesten minimaal
2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis behandeld worden, tot klinische stabilisatie,
revascularisatieprocedures of ontslag uit het ziekenhuis. De patiënten moesten tot 30 dagen worden
gevolgd. In vergelijking met heparine zorgde enoxaparine natrium voor een significante vermindering van
de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een verlaging van
19,8% tot 16,6% (relatieve risicoverlaging van 16,2%) op dag 14. Deze verlaging in gecombineerde
incidentie werd behouden na 30 dagen (van 23,3 tot 19,8%; relatieve risicoverlaging van 15%).
Er waren geen significante verschillen in majeure hemorragie, hoewel hemorragie op de plaats van de SC
injectie vaker werd gezien.
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
Het gunstig effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt dat waargenomen werd tijdens de
eerste 30 dagen bleef behouden gedurende een follow-upperiode van 12 maanden.
Leverinsufficiëntie
Gebaseerd op literatuurgegevens lijkt het gebruik van enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) bij patiënten
met cirrose (Child-Pugh-klasse B-C) veilig en effectief te zijn bij het voorkomen van portale veneuze
trombose. Hierbij moet worden opgemerkt dat de literatuurstudies beperkingen kunnen hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat deze patiënten een verhoogd risico
hebben op bloedingen (zie rubriek 4.4) en er zijn geen formele dosisbepalende studies uitgevoerd bij
patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A, B of C).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
21
G
en
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
ee
sm
id
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
de
ln
ie
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema’s kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
tl
an
ge
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
rg
er
Algemene kenmerken
De farmacokinetische parameters van enoxaparine natrium zijn voornamelijk onderzocht voor de
tijdspanne van plasma-anti-Xa-activiteit en ook van anti-IIa-activiteit, op de aanbevolen doseringen na
enkele en herhaalde SC toediening en na enkele IV toediening. De kwantitatieve bepaling van de
farmacokinetische anti-Xa- en anti-IIa-activiteit werd uitgevoerd met gevalideerde amidolytische
methoden.
eg
is
t
re
er
d
Distributie
Het distributievolume van enoxaparine natrium anti-Xa-activiteit is ongeveer 4,3 liter en benadert het
bloedvolume.
Biotransformatie
Enoxaparine natrium wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door desulfatie en/of
depolymerisatie tot soorten met een lager moleculair gewicht en ruim verminderde biologische potentie.
Eliminatie
Enoxaparine natrium is een geneesmiddel met lage klaring, met een gemiddelde anti-Xa-plasmaklaring
van 0,74 l/h na een 150 IE/kg (1,5 mg/kg) IV infuus van 6 uur.
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m
2
) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
22
G
en
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area
under the curve,
AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
ee
sm
id
de
ln
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
ie
tl
an
ge
Speciale populaties
Ouderen
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
rg
er
eg
Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale
renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten is 40% van de dosis.
is
t
Eliminatie lijkt monofasisch te zijn met een halfwaardetijd van ongeveer 5 uur na een enkele SC dosis tot
ongeveer 7 uur na herhaalde dosering.
re
er
d
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
Wanneer een niet aan gewicht aangepaste dosering werd toegediend, werd na een enkele SC dosis van
4.000 IE (40 mg) waargenomen dat de anti-Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag
gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht (<57 kg) indien vergeleken met
controlepersonen met een normaal gewicht (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen enoxaparine natrium en trombolytica
wanneer gelijktijdig toegediend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
G
6.3
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
23
en
Houdbaarheid
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
ge
rg
er
Enoxaparine natrium vertoonde geen mutagene activiteit gebaseerd op
in-vitro-tests,
inclusief de
Amestest, mutatietests van lymfoomcellen bij muizen, en
geen clastogene
activiteit gebaseerd op een
in
vitro
chromosomale aberratietest op menselijke lymfocyten, en de
in vivo
chromosomale aberratietest op
beenmerg bij ratten.
eg
Naast de anticoagulante effecten van enoxaparine natrium was er geen bewijs voor bijwerkingen met
15 mg/kg/dag in de 13-weekse SC toxiciteitstudies bij zowel ratten als honden, en aan 10 mg/kg/dag in de
26-weekse SC en IV toxiciteitstudies bij zowel ratten als apen.
is
t
re
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,2 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuitcilinder met vaste naald en
naaldschacht afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een blauwe polypropyleen
plunjerstaaf.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK: VOORGEVULDE SPUIT
G
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
en
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ee
sm
id
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
de
ln
ie
tl
an
24
ge
rg
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Verpakkingen van 2 en 10 voorgevulde spuiten.
5)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
G
9)
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
25
en
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ee
sm
id
de
ln
ie
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
tl
an
ge
rg
er
eg
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
is
t
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
re
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
er
d
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
9.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
26
ge
rg
er
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
eg
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
is
t
re
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
er
d
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens.
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig of
hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
acuut coronair syndroom:
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2
G
Dosering
27
en
Dosering en wijze van toediening
ee
sm
id
de
ln
4.1
Therapeutische indicaties
ie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
ge
3.
FARMACEUTISCHE VORM
rg
er
eg
is
t
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 4.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 40 mg)
in 0,4 ml water voor injecties.
re
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
er
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
d
G
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
28
en
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie ‘Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia’ aan het einde van rubriek 4.2).
ee
sm
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
id
de
ln
ie
tl
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
an
ge
rg
er
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een matig of hoog risico die
een operatie ondergaan
Het individuele risico op trombo-embolie van een patiënt kan worden geschat met een gevalideerd
risicostratificatiemodel.
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o
Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o
Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
eg
is
t
re
er
d
4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, bijvoorbeeld na een sessie die langer duurt dan normaal, kan een
nieuwe dosis van 50 IE tot 100 IE/kg (0,5 tot 1 mg/kg) worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die enoxaparine natrium gebruiken als profylaxe of
behandeling en tijdens hemodialysesessies.
Acuut coronair syndroom: behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI en behandeling van
acute STEMI
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150–300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75–325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o
Voor dosering bij patiënten ≥75 jaar, zie de paragraaf ‘Ouderen’.
o
Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
G
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
29
en
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder ‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten ≥75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4.
ee
sm
id
de
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
pulmonaire embolie
Behandeling van instabiele angina pectoris en
NSTEMI
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
jonger dan 75)
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
ouder dan 75)
Doseringsschema
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Matige en lichte nierinsufficiëntie
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
G
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
30
en
ee
sm
id
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
de
ln
ie
tl
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
an
ge
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
rg
er
eg
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
is
t
re
er
d
De toediening moet afwisselend links en rechts in de anterolaterale en posterolaterale buikwand worden
gegeven.
De injectie zelf gebeurt na het verticaal inbrengen van de naald (over de volle lengte), in een huidplooi
welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden. Deze huidplooi moet gedurende de hele injectie
worden vastgehouden. Niet over de injectieplaats wrijven na de toediening.
Opmerking voor de voorgevulde spuiten met een automatisch veiligheidssysteem: Het veiligheidssysteem
treedt in werking aan het einde van de injectie (zie de instructies in rubriek 6.6).
In geval van zelftoediening moet de patiënt worden aangeraden om de instructies te volgen die in de
bijsluiter staan. De bijsluiter zit in de verpakking van dit geneesmiddel.
o
Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
G
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
31
en
ee
sm
id
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
de
ln
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
ie
tl
an
ge
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Gewicht
Vereiste dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
[kg]
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
IE
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
[mg]
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
Te injecteren volume
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Om het effect van de VKA’s te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International
Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
32
G
en
ee
sm
id
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
-
Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
-
Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3
Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight
heparins,
LMWH’s) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced
thrombocytopenia,
HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
33
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH’s. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico’s, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH’s. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5
de
en 21
ste
dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
G
en
Laboratoriumtests
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
34
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated
partial thromboplastin
time,
aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated
clotting time,
ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema’s van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 15–30 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH’s en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
G
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
35
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. De injectieplaats moet worden geobserveerd
op verschijnselen van bloeding of hematoomvorming.
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico’s.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
G
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
36
en
ee
sm
id
de
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
ln
ie
tl
an
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
37
G
en
ee
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID’s waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
sm
id
de
ln
ie
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
tl
an
Natriuminhoud
ge
Traceerbaarheid
LMWH’s zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
rg
er
eg
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
is
t
re
er
d
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
38
G
en
ee
sm
4.8
Bijwerkingen
id
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
de
ln
ie
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
tl
an
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
ge
rg
er
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
eg
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
is
t
re
er
d
behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur, en in de klinische studie voor de behandeling van acute STEMI was de
behandeling met enoxaparine natrium een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) gevolgd door 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur.
In klinische studies waren hemorragie, trombocytopenie en trombocytose de vaakst gemelde bijwerkingen
(zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder).
Samenvattende lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Andere bijwerkingen waargenomen in klinische studies en bijwerkingen gemeld na het in de handel
brengen (* geeft bijwerkingen na het in de handel brengen aan), worden hieronder gedetailleerd
beschreven.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd
volgens afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
39
G
en
ee
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
sm
id
de
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
ln
ie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
tl
an
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging ≥2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
orgaanklasse
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Hemorragie
α
ge
rg
er
G
en
ee
sm
id
de
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Soms:
Zelden:
Soms:
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
α
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Zelden:
Retroperito-
neale
hemorragie
ln
Zeer vaak:
Hemorragie
α
Vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Vaak:
Hemorragie
α
eg
ie
tl
an
40
is
t
re
er
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
Vaak:
Hemorragie
α
d
Trombocytopenie en trombocytose
Systeem/
orgaanklass
e
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe
bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Trombocytose
β
Vaak:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Soms:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
4.9
Overdosering
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo’n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
G
5.
en
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
41
ee
sm
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
id
de
ln
ie
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
tl
an
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
ge
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
rg
er
β
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
eg
is
t
Vaak:
Trombocy-
topenie
re
er
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
aandoeningen
se
β
topenie
Vaak:
Trombocytose
β
Trombocyto-
penie
Zeer zelden:
Immuno-
allergische
trombocyto-
penie
d
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het
in vitro
gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van ‘Tissue Factor Pathway Inhibitor’ (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
ee
sm
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
id
de
ln
ie
tl
Klinische werkzaamheid en veiligheid
an
G
Alle behandelde patiënten met
verlengde profylaxe
Totale VTE
Totale DVT (%)
Proximale DVT (%)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
90 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
5 (5,6)
#
ge
en
42
rg
er
eg
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Placebo
eenmaal daags SC
n (%)
89 (100)
is
t
re
er
d
In een tweede dubbelblinde studie werden 262 patiënten zonder VTE bij wie een heup werd vervangen,
initieel behandeld, tijdens ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en
gerandomiseerd naar een schema na ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=131)
eenmaal daags SC of placebo (n=131) gedurende 3 weken. Vergelijkbaar met de eerste studie was de
incidentie van VTE gedurende verlengde profylaxe significant lager voor enoxaparine natrium wanneer
vergeleken met placebo voor zowel totale VTE (enoxaparine natrium 21 [16%] t.o.v. placebo 45 [34,4%];
p=0,001) en proximale DVT (enoxaparine natrium 8 [6,1%] t.o.v. placebo 28 [21,4%]; p=<0,001). Er was
geen verschil in majeure bloedingen tussen de groep met enoxaparine natrium en de placebogroep.
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema’s van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New
York Heart Association
[NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd ≥75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
ee
sm
id
de
ln
288 (100)
Alle behandelde medische
patiënten gedurende
acute ziekte
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Totale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Proximale DVT (%)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
43
Enoxaparine natrium
2.000 IE (20 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
287 (100)
ie
tl
an
ge
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
291 (100)
rg
er
en
G
eg
is
t
Placebo
n (%)
re
er
d
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,0002
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema’s
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
natrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg)
eenmaal daags SC
n (%)
298 (100)
Enoxaparine
natrium
100 IE/kg
(1 mg/kg) tweemaal
daags SC
n (%)
312 (100)
ge
G
290 (100)
Alle behandelde
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Totale VTE (%)
7 (2,2)
8 (2,8)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
-
enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
-
enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
44
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
rg
er
eg
Heparine
aPTT aangepaste
IV behandeling
n (%)
is
t
re
er
d
12 uur of IV niet-gefractioneerde heparine aangepast gebaseerd op aPTT. Patiënten moesten minimaal
2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis behandeld worden, tot klinische stabilisatie,
revascularisatieprocedures of ontslag uit het ziekenhuis. De patiënten moesten tot 30 dagen worden
gevolgd. In vergelijking met heparine zorgde enoxaparine natrium voor een significante vermindering van
de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een verlaging van
19,8% tot 16,6% (relatieve risicoverlaging van 16,2%) op dag 14. Deze verlaging in gecombineerde
incidentie werd behouden na 30 dagen (van 23,3 tot 19,8%; relatieve risicoverlaging van 15%).
Er waren geen significante verschillen in majeure hemorragie, hoewel hemorragie op de plaats van de SC
injectie vaker werd gezien.
Behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische
therapie, gerandomiseerd om ofwel enoxaparine natrium te ontvangen in een enkelvoudige bolus van
3.000 IE (30 mg) IV plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC gevolgd door een SC injectie van
100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur, ofwel IV niet-gefractioneerde heparine gedoseerd gebaseerd op aPTT
gedurende 48 uur. Alle patiënten werden ook behandeld met acetylsalicylzuur voor een minimum duur
van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine natrium werd aangepast voor patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en voor ouderen van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine natrium werden
maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen (om het even wat eerst
kwam).
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
45
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Het gunstig effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt dat waargenomen werd tijdens de
eerste 30 dagen bleef behouden gedurende een follow-upperiode van 12 maanden.
Leverinsufficiëntie
Gebaseerd op literatuurgegevens lijkt het gebruik van enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) bij patiënten
met cirrose (Child-Pugh-klasse B-C) veilig en effectief te zijn bij het voorkomen van portale veneuze
trombose. Hierbij moet worden opgemerkt dat de literatuurstudies beperkingen kunnen hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat deze patiënten een verhoogd risico
hebben op bloedingen (zie rubriek 4.4) en er zijn geen formele dosisbepalende studies uitgevoerd bij
patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A, B of C).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
46
G
en
ee
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
sm
id
de
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
ln
ie
tl
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema’s kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
an
ge
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
rg
er
Algemene kenmerken
De farmacokinetische parameters van enoxaparine natrium zijn voornamelijk onderzocht voor de
tijdspanne van plasma-anti-Xa-activiteit en ook van anti-IIa-activiteit, op de aanbevolen doseringen na
enkele en herhaalde SC toediening en na enkele IV toediening. De kwantitatieve bepaling van de
farmacokinetische anti-Xa- en anti-IIa-activiteit werd uitgevoerd met gevalideerde amidolytische
methoden.
eg
is
t
re
er
d
Het distributievolume van enoxaparine natrium anti-Xa-activiteit is ongeveer 4,3 liter en benadert het
bloedvolume.
Biotransformatie
Enoxaparine natrium wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door desulfatie en/of
depolymerisatie tot soorten met een lager moleculair gewicht en ruim verminderde biologische potentie.
Eliminatie
Enoxaparine natrium is een geneesmiddel met lage klaring, met een gemiddelde anti-Xa-plasmaklaring
van 0,74 l/h na een 150 IE/kg (1,5 mg/kg) IV infuus van 6 uur.
G
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m
2
) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
47
en
ee
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area
under the curve,
AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
sm
id
de
ln
ie
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
tl
an
ge
Speciale populaties
Ouderen
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
rg
er
eg
is
t
Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale
renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten is 40% van de dosis.
re
Eliminatie lijkt monofasisch te zijn met een halfwaardetijd van ongeveer 5 uur na een enkele SC dosis tot
ongeveer 7 uur na herhaalde dosering.
er
d
Wanneer een niet aan gewicht aangepaste dosering werd toegediend, werd na een enkele SC dosis van
4.000 IE (40 mg) waargenomen dat de anti-Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag
gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht (<57 kg) indien vergeleken met
controlepersonen met een normaal gewicht (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen enoxaparine natrium en trombolytica
wanneer gelijktijdig toegediend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
G
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
48
en
6.3
Houdbaarheid
ee
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
sm
id
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
de
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ln
Water voor injecties
ie
tl
an
ge
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
rg
er
Enoxaparine natrium vertoonde geen mutagene activiteit gebaseerd op
in-vitro-tests,
inclusief de
Amestest, mutatietests van lymfoomcellen bij muizen, en
geen clastogene
activiteit gebaseerd op een
in
vitro
chromosomale aberratietest op menselijke lymfocyten, en de
in vivo
chromosomale aberratietest op
beenmerg bij ratten.
eg
is
t
re
Naast de anticoagulante effecten van enoxaparine natrium was er geen bewijs voor bijwerkingen met
15 mg/kg/dag in de 13-weekse SC toxiciteitstudies bij zowel ratten als honden, en aan 10 mg/kg/dag in de
26-weekse SC en IV toxiciteitstudies bij zowel ratten als apen.
er
d
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,4 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuitcilinder met vaste naald en
naaldschacht afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een gele polypropyleen
plunjerstaaf.
Verpakkingen van 2 en 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
G
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
en
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
ee
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
sm
id
de
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
ln
ie
tl
an
49
ge
rg
er
eg
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
is
t
re
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK: VOORGEVULDE SPUIT
er
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
d
5)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
G
9)
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
50
en
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ee
sm
id
de
ln
ie
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
tl
an
ge
rg
er
eg
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
is
t
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
re
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
er
d
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
51
ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
rg
er
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
is
t
re
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens.
-
-
G
-
-
-
en
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
52
ee
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
sm
id
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
de
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
ln
4.1
Therapeutische indicaties
ie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
ge
3.
FARMACEUTISCHE VORM
rg
er
eg
is
t
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 6.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 60 mg)
in 0,6 ml water voor injecties.
re
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
er
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
d
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een matig of hoog risico die
een operatie ondergaan
Het individuele risico op trombo-embolie van een patiënt kan worden geschat met een gevalideerd
risicostratificatiemodel.
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o
Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o
Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
G
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie ‘Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia’ aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
53
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, bijvoorbeeld na een sessie die langer duurt dan normaal, kan een
nieuwe dosis van 50 IE tot 100 IE/kg (0,5 tot 1 mg/kg) worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die enoxaparine natrium gebruiken als profylaxe of
behandeling en tijdens hemodialysesessies.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder ‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten ≥75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4.
G
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
54
en
ee
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
sm
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o
Voor dosering bij patiënten ≥75 jaar, zie de paragraaf ‘Ouderen’.
o
Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Acuut coronair syndroom: behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI en behandeling van
acute STEMI
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150–300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75–325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
eg
is
t
re
er
d
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
pulmonaire embolie
Behandeling van instabiele angina pectoris en
NSTEMI
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
jonger dan 75)
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
ouder dan 75)
Doseringsschema
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
Matige en lichte nierinsufficiëntie
G
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
55
en
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
ee
sm
id
de
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
ln
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
ie
tl
an
ge
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
rg
er
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
eg
is
t
re
er
d
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
De toediening moet afwisselend links en rechts in de anterolaterale en posterolaterale buikwand worden
gegeven.
De injectie zelf gebeurt na het verticaal inbrengen van de naald (over de volle lengte), in een huidplooi
welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden. Deze huidplooi moet gedurende de hele injectie
worden vastgehouden. Niet over de injectieplaats wrijven na de toediening.
G
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
56
en
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
ee
sm
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
id
de
o
Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
ln
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
ie
tl
an
ge
rg
er
In geval van zelftoediening moet de patiënt worden aangeraden om de instructies te volgen die in de
bijsluiter staan. De bijsluiter zit in de verpakking van dit geneesmiddel.
eg
is
t
Opmerking voor de voorgevulde spuiten met een automatisch veiligheidssysteem: Het veiligheidssysteem
treedt in werking aan het einde van de injectie (zie de instructies in rubriek 6.6).
re
er
d
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
Gewicht
Vereiste dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Te injecteren volume
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
[kg]
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
IE
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
[mg]
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
G
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Om het effect van de VKA’s te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International
Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
57
en
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
-
Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
-
Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3
Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight
heparins,
LMWH’s) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced
thrombocytopenia,
HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
58
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
59
G
en
ee
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
sm
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH’s. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5
de
en 21
ste
dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico’s, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
rg
er
eg
is
t
re
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH’s. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
er
d
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated
partial thromboplastin
time,
aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated
clotting time,
ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH’s en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
60
G
en
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
ee
sm
id
de
ln
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 15–30 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
ie
tl
an
ge
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema’s van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
rg
er
eg
is
t
re
er
d
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. De injectieplaats moet worden geobserveerd
op verschijnselen van bloeding of hematoomvorming.
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico’s.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
G
en
Leverinsufficiëntie
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
61
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
G
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID’s waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
62
en
ee
sm
id
de
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
ln
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
ie
Natriuminhoud
tl
an
Traceerbaarheid
LMWH’s zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
ge
rg
er
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
eg
is
t
re
er
d
-
systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
63
G
en
ee
sm
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
id
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
de
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
ln
ie
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
tl
an
ge
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
rg
er
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
eg
is
t
re
er
d
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur, en in de klinische studie voor de behandeling van acute STEMI was de
behandeling met enoxaparine natrium een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) gevolgd door 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur.
In klinische studies waren hemorragie, trombocytopenie en trombocytose de vaakst gemelde bijwerkingen
(zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder).
Samenvattende lijst van bijwerkingen in tabelvorm
G
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
en
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
ee
sm
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
id
de
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
ln
ie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
tl
an
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4)
64
ge
rg
er
Andere bijwerkingen waargenomen in klinische studies en bijwerkingen gemeld na het in de handel
brengen (* geeft bijwerkingen na het in de handel brengen aan), worden hieronder gedetailleerd
beschreven.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd
volgens afnemende ernst.
eg
is
t
re
er
d
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Soms:
Zelden:
Soms:
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
α
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
G
en
ee
sm
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Retroperito-
neale
hemorragie
id
Zeer vaak:
Hemorragie
α
de
ln
Vaak:
Hemorragie
α
ie
Systeem/
orgaanklasse
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe bij
medische
patiënten
tl
an
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
ge
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging ≥2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
rg
er
eg
65
is
t
re
Vaak:
Hemorragie
α
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
er
d
Trombocytopenie en trombocytose
Systeem/
orgaanklass
e
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe
bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Trombocytose
β
Vaak:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Soms:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
4.9
Overdosering
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo’n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
G
5.
en
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
66
ee
sm
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
id
de
ln
ie
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
tl
an
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
ge
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
rg
er
β
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
eg
is
t
Vaak:
Trombocy-
topenie
re
er
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
aandoeningen
se
β
topenie
Vaak:
Trombocytose
β
Trombocyto-
penie
Zeer zelden:
Immuno-
allergische
trombocyto-
penie
d
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het
in vitro
gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van ‘Tissue Factor Pathway Inhibitor’ (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
ee
sm
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
id
de
ln
ie
tl
Klinische werkzaamheid en veiligheid
an
G
Alle behandelde patiënten met
verlengde profylaxe
Totale VTE
Totale DVT (%)
Proximale DVT (%)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
90 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
5 (5,6)
#
ge
en
67
rg
er
eg
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Placebo
eenmaal daags SC
n (%)
89 (100)
is
t
re
er
d
In een tweede dubbelblinde studie werden 262 patiënten zonder VTE bij wie een heup werd vervangen,
initieel behandeld, tijdens ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en
gerandomiseerd naar een schema na ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=131)
eenmaal daags SC of placebo (n=131) gedurende 3 weken. Vergelijkbaar met de eerste studie was de
incidentie van VTE gedurende verlengde profylaxe significant lager voor enoxaparine natrium wanneer
vergeleken met placebo voor zowel totale VTE (enoxaparine natrium 21 [16%] t.o.v. placebo 45 [34,4%];
p=0,001) en proximale DVT (enoxaparine natrium 8 [6,1%] t.o.v. placebo 28 [21,4%]; p=<0,001). Er was
geen verschil in majeure bloedingen tussen de groep met enoxaparine natrium en de placebogroep.
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema’s van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New
York Heart Association
[NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd ≥75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
ee
sm
id
de
ln
288 (100)
Alle behandelde medische
patiënten gedurende
acute ziekte
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Totale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Proximale DVT (%)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
68
Enoxaparine natrium
2.000 IE (20 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
287 (100)
ie
tl
an
ge
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
291 (100)
rg
er
en
G
eg
is
t
Placebo
n (%)
re
er
d
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,0002
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema’s
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
natrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg)
eenmaal daags SC
n (%)
298 (100)
Enoxaparine
natrium
100 IE/kg
(1 mg/kg) tweemaal
daags SC
n (%)
312 (100)
ge
G
290 (100)
Alle behandelde
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Totale VTE (%)
7 (2,2)
8 (2,8)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
-
enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
-
enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
69
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
rg
er
eg
Heparine
aPTT aangepaste
IV behandeling
n (%)
is
t
re
er
d
12 uur of IV niet-gefractioneerde heparine aangepast gebaseerd op aPTT. Patiënten moesten minimaal
2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis behandeld worden, tot klinische stabilisatie,
revascularisatieprocedures of ontslag uit het ziekenhuis. De patiënten moesten tot 30 dagen worden
gevolgd. In vergelijking met heparine zorgde enoxaparine natrium voor een significante vermindering van
de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een verlaging van
19,8% tot 16,6% (relatieve risicoverlaging van 16,2%) op dag 14. Deze verlaging in gecombineerde
incidentie werd behouden na 30 dagen (van 23,3 tot 19,8%; relatieve risicoverlaging van 15%).
Er waren geen significante verschillen in majeure hemorragie, hoewel hemorragie op de plaats van de SC
injectie vaker werd gezien.
Behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische
therapie, gerandomiseerd om ofwel enoxaparine natrium te ontvangen in een enkelvoudige bolus van
3.000 IE (30 mg) IV plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC gevolgd door een SC injectie van
100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur, ofwel IV niet-gefractioneerde heparine gedoseerd gebaseerd op aPTT
gedurende 48 uur. Alle patiënten werden ook behandeld met acetylsalicylzuur voor een minimum duur
van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine natrium werd aangepast voor patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en voor ouderen van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine natrium werden
maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen (om het even wat eerst
kwam).
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
70
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Het gunstig effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt dat waargenomen werd tijdens de
eerste 30 dagen bleef behouden gedurende een follow-upperiode van 12 maanden.
Leverinsufficiëntie
Gebaseerd op literatuurgegevens lijkt het gebruik van enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) bij patiënten
met cirrose (Child-Pugh-klasse B-C) veilig en effectief te zijn bij het voorkomen van portale veneuze
trombose. Hierbij moet worden opgemerkt dat de literatuurstudies beperkingen kunnen hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat deze patiënten een verhoogd risico
hebben op bloedingen (zie rubriek 4.4) en er zijn geen formele dosisbepalende studies uitgevoerd bij
patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A, B of C).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
71
G
en
ee
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
sm
id
de
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
ln
ie
tl
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema’s kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
an
ge
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
rg
er
Algemene kenmerken
De farmacokinetische parameters van enoxaparine natrium zijn voornamelijk onderzocht voor de
tijdspanne van plasma-anti-Xa-activiteit en ook van anti-IIa-activiteit, op de aanbevolen doseringen na
enkele en herhaalde SC toediening en na enkele IV toediening. De kwantitatieve bepaling van de
farmacokinetische anti-Xa- en anti-IIa-activiteit werd uitgevoerd met gevalideerde amidolytische
methoden.
eg
is
t
re
er
d
Het distributievolume van enoxaparine natrium anti-Xa-activiteit is ongeveer 4,3 liter en benadert het
bloedvolume.
Biotransformatie
Enoxaparine natrium wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door desulfatie en/of
depolymerisatie tot soorten met een lager moleculair gewicht en ruim verminderde biologische potentie.
Eliminatie
Enoxaparine natrium is een geneesmiddel met lage klaring, met een gemiddelde anti-Xa-plasmaklaring
van 0,74 l/h na een 150 IE/kg (1,5 mg/kg) IV infuus van 6 uur.
G
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m
2
) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
72
en
ee
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area
under the curve,
AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
sm
id
de
ln
ie
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
tl
an
ge
Speciale populaties
Ouderen
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
rg
er
eg
is
t
Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale
renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten is 40% van de dosis.
re
Eliminatie lijkt monofasisch te zijn met een halfwaardetijd van ongeveer 5 uur na een enkele SC dosis tot
ongeveer 7 uur na herhaalde dosering.
er
d
Wanneer een niet aan gewicht aangepaste dosering werd toegediend, werd na een enkele SC dosis van
4.000 IE (40 mg) waargenomen dat de anti-Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag
gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht (<57 kg) indien vergeleken met
controlepersonen met een normaal gewicht (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen enoxaparine natrium en trombolytica
wanneer gelijktijdig toegediend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
G
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
73
en
6.3
Houdbaarheid
ee
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
sm
id
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
de
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ln
Water voor injecties
ie
tl
an
ge
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
rg
er
Enoxaparine natrium vertoonde geen mutagene activiteit gebaseerd op
in-vitro-tests,
inclusief de
Amestest, mutatietests van lymfoomcellen bij muizen, en
geen clastogene
activiteit gebaseerd op een
in
vitro
chromosomale aberratietest op menselijke lymfocyten, en de
in vivo
chromosomale aberratietest op
beenmerg bij ratten.
eg
is
t
re
Naast de anticoagulante effecten van enoxaparine natrium was er geen bewijs voor bijwerkingen met
15 mg/kg/dag in de 13-weekse SC toxiciteitstudies bij zowel ratten als honden, en aan 10 mg/kg/dag in de
26-weekse SC en IV toxiciteitstudies bij zowel ratten als apen.
er
d
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,6 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuitcilinder met graduatie, met vaste
naald en naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een oranje
polypropyleen plunjerstaaf.
Verpakkingen van 2 en 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel worden gebracht.
G
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
en
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
ee
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
sm
id
de
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
ln
ie
tl
an
74
ge
rg
er
eg
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
is
t
re
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK: VOORGEVULDE SPUIT
er
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
d
5)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
G
9)
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
75
en
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ee
sm
id
de
ln
ie
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
tl
an
ge
rg
er
eg
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
is
t
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
re
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
er
d
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
76
ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
rg
er
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
is
t
re
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens.
-
-
G
-
-
-
en
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
77
ee
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
sm
id
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
de
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
ln
4.1
Therapeutische indicaties
ie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
ge
3.
FARMACEUTISCHE VORM
rg
er
eg
is
t
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 8.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 80 mg)
in 0,8 ml water voor injecties.
re
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
er
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
d
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een matig of hoog risico die
een operatie ondergaan
Het individuele risico op trombo-embolie van een patiënt kan worden geschat met een gevalideerd
risicostratificatiemodel.
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o
Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o
Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
G
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie ‘Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia’ aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
78
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, bijvoorbeeld na een sessie die langer duurt dan normaal, kan een
nieuwe dosis van 50 IE tot 100 IE/kg (0,5 tot 1 mg/kg) worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die enoxaparine natrium gebruiken als profylaxe of
behandeling en tijdens hemodialysesessies.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder ‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten ≥75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4.
G
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
79
en
ee
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
sm
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o
Voor dosering bij patiënten ≥75 jaar, zie de paragraaf ‘Ouderen’.
o
Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Acuut coronair syndroom: behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI en behandeling van
acute STEMI
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150–300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75–325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
eg
is
t
re
er
d
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
pulmonaire embolie
Behandeling van instabiele angina pectoris en
NSTEMI
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
jonger dan 75)
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
ouder dan 75)
Doseringsschema
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
Matige en lichte nierinsufficiëntie
G
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
80
en
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
ee
sm
id
de
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
ln
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
ie
tl
an
ge
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
rg
er
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
eg
is
t
re
er
d
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
De toediening moet afwisselend links en rechts in de anterolaterale en posterolaterale buikwand worden
gegeven.
De injectie zelf gebeurt na het verticaal inbrengen van de naald (over de volle lengte), in een huidplooi
welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden. Deze huidplooi moet gedurende de hele injectie
worden vastgehouden. Niet over de injectieplaats wrijven na de toediening.
G
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
81
en
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
ee
sm
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
id
de
o
Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
ln
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
ie
tl
an
ge
rg
er
In geval van zelftoediening moet de patiënt worden aangeraden om de instructies te volgen die in de
bijsluiter staan. De bijsluiter zit in de verpakking van dit geneesmiddel.
eg
is
t
Opmerking voor de voorgevulde spuiten met een automatisch veiligheidssysteem: Het veiligheidssysteem
treedt in werking aan het einde van de injectie (zie de instructies in rubriek 6.6).
re
er
d
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
Gewicht
Vereiste dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Te injecteren volume
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
[kg]
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
IE
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
[mg]
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
G
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Om het effect van de VKA’s te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International
Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
82
en
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
-
Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
-
Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3
Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight
heparins,
LMWH’s) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced
thrombocytopenia,
HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
83
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
84
G
en
ee
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
sm
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH’s. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5
de
en 21
ste
dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico’s, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
rg
er
eg
is
t
re
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH’s. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
er
d
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated
partial thromboplastin
time,
aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated
clotting time,
ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH’s en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
85
G
en
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
ee
sm
id
de
ln
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 15–30 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
ie
tl
an
ge
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema’s van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
rg
er
eg
is
t
re
er
d
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. De injectieplaats moet worden geobserveerd
op verschijnselen van bloeding of hematoomvorming.
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico’s.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
G
en
Leverinsufficiëntie
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
86
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
G
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID’s waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
87
en
ee
sm
id
de
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
ln
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
ie
Natriuminhoud
tl
an
Traceerbaarheid
LMWH’s zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
ge
rg
er
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
eg
is
t
re
er
d
-
systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
88
G
en
ee
sm
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
id
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
de
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
ln
ie
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
tl
an
ge
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
rg
er
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
eg
is
t
re
er
d
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur, en in de klinische studie voor de behandeling van acute STEMI was de
behandeling met enoxaparine natrium een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) gevolgd door 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur.
In klinische studies waren hemorragie, trombocytopenie en trombocytose de vaakst gemelde bijwerkingen
(zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder).
Samenvattende lijst van bijwerkingen in tabelvorm
G
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
en
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
ee
sm
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
id
de
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
ln
ie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
tl
an
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4)
89
ge
rg
er
Andere bijwerkingen waargenomen in klinische studies en bijwerkingen gemeld na het in de handel
brengen (* geeft bijwerkingen na het in de handel brengen aan), worden hieronder gedetailleerd
beschreven.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd
volgens afnemende ernst.
eg
is
t
re
er
d
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Soms:
Zelden:
Soms:
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
α
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
G
en
ee
sm
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Retroperito-
neale
hemorragie
id
Zeer vaak:
Hemorragie
α
de
ln
Vaak:
Hemorragie
α
ie
Systeem/
orgaanklasse
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe bij
medische
patiënten
tl
an
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
ge
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging ≥2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
rg
er
eg
90
is
t
re
Vaak:
Hemorragie
α
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
er
d
Trombocytopenie en trombocytose
Systeem/
orgaanklass
e
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe
bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Trombocytose
β
Vaak:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Soms:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
4.9
Overdosering
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo’n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
G
en
ee
sm
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
id
de
ln
ie
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
tl
an
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
91
ge
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
rg
er
β
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
eg
is
t
Vaak:
Trombocy-
topenie
re
er
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
aandoeningen
se
β
topenie
Vaak:
Trombocytose
β
Trombocyto-
penie
Zeer zelden:
Immuno-
allergische
trombocyto-
penie
d
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het
in vitro
gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van ‘Tissue Factor Pathway Inhibitor’ (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
en
ee
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Alle behandelde patiënten met
verlengde profylaxe
Totale VTE
Totale DVT (%)
Proximale DVT (%)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
90 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
5 (5,6)
#
ge
G
92
rg
er
eg
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Placebo
eenmaal daags SC
n (%)
89 (100)
is
t
re
er
d
In een tweede dubbelblinde studie werden 262 patiënten zonder VTE bij wie een heup werd vervangen,
initieel behandeld, tijdens ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en
gerandomiseerd naar een schema na ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=131)
eenmaal daags SC of placebo (n=131) gedurende 3 weken. Vergelijkbaar met de eerste studie was de
incidentie van VTE gedurende verlengde profylaxe significant lager voor enoxaparine natrium wanneer
vergeleken met placebo voor zowel totale VTE (enoxaparine natrium 21 [16%] t.o.v. placebo 45 [34,4%];
p=0,001) en proximale DVT (enoxaparine natrium 8 [6,1%] t.o.v. placebo 28 [21,4%]; p=<0,001). Er was
geen verschil in majeure bloedingen tussen de groep met enoxaparine natrium en de placebogroep.
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema’s van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New
York Heart Association
[NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd ≥75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
en
ee
sm
id
de
ln
288 (100)
Alle behandelde medische
patiënten gedurende
acute ziekte
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Totale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Proximale DVT (%)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
93
Enoxaparine natrium
2.000 IE (20 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
287 (100)
ie
tl
an
ge
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
291 (100)
rg
er
G
eg
is
t
Placebo
n (%)
re
er
d
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,0002
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema’s
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
natrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg)
eenmaal daags SC
n (%)
298 (100)
Enoxaparine
natrium
100 IE/kg
(1 mg/kg) tweemaal
daags SC
n (%)
312 (100)
ge
290 (100)
Alle behandelde
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Totale VTE (%)
7 (2,2)
8 (2,8)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
-
enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
-
enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
G
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
94
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
rg
er
eg
Heparine
aPTT aangepaste
IV behandeling
n (%)
is
t
re
er
d
Behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische
therapie, gerandomiseerd om ofwel enoxaparine natrium te ontvangen in een enkelvoudige bolus van
3.000 IE (30 mg) IV plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC gevolgd door een SC injectie van
100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur, ofwel IV niet-gefractioneerde heparine gedoseerd gebaseerd op aPTT
gedurende 48 uur. Alle patiënten werden ook behandeld met acetylsalicylzuur voor een minimum duur
van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine natrium werd aangepast voor patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en voor ouderen van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine natrium werden
maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen (om het even wat eerst
kwam).
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
95
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
12 uur of IV niet-gefractioneerde heparine aangepast gebaseerd op aPTT. Patiënten moesten minimaal
2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis behandeld worden, tot klinische stabilisatie,
revascularisatieprocedures of ontslag uit het ziekenhuis. De patiënten moesten tot 30 dagen worden
gevolgd. In vergelijking met heparine zorgde enoxaparine natrium voor een significante vermindering van
de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een verlaging van
19,8% tot 16,6% (relatieve risicoverlaging van 16,2%) op dag 14. Deze verlaging in gecombineerde
incidentie werd behouden na 30 dagen (van 23,3 tot 19,8%; relatieve risicoverlaging van 15%).
Er waren geen significante verschillen in majeure hemorragie, hoewel hemorragie op de plaats van de SC
injectie vaker werd gezien.
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
Het gunstig effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt dat waargenomen werd tijdens de
eerste 30 dagen bleef behouden gedurende een follow-upperiode van 12 maanden.
Leverinsufficiëntie
Gebaseerd op literatuurgegevens lijkt het gebruik van enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) bij patiënten
met cirrose (Child-Pugh-klasse B-C) veilig en effectief te zijn bij het voorkomen van portale veneuze
trombose. Hierbij moet worden opgemerkt dat de literatuurstudies beperkingen kunnen hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat deze patiënten een verhoogd risico
hebben op bloedingen (zie rubriek 4.4) en er zijn geen formele dosisbepalende studies uitgevoerd bij
patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A, B of C).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
96
G
en
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
ee
sm
id
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
de
ln
ie
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema’s kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
tl
an
ge
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
rg
er
Algemene kenmerken
De farmacokinetische parameters van enoxaparine natrium zijn voornamelijk onderzocht voor de
tijdspanne van plasma-anti-Xa-activiteit en ook van anti-IIa-activiteit, op de aanbevolen doseringen na
enkele en herhaalde SC toediening en na enkele IV toediening. De kwantitatieve bepaling van de
farmacokinetische anti-Xa- en anti-IIa-activiteit werd uitgevoerd met gevalideerde amidolytische
methoden.
eg
is
t
re
er
d
Distributie
Het distributievolume van enoxaparine natrium anti-Xa-activiteit is ongeveer 4,3 liter en benadert het
bloedvolume.
Biotransformatie
Enoxaparine natrium wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door desulfatie en/of
depolymerisatie tot soorten met een lager moleculair gewicht en ruim verminderde biologische potentie.
Eliminatie
Enoxaparine natrium is een geneesmiddel met lage klaring, met een gemiddelde anti-Xa-plasmaklaring
van 0,74 l/h na een 150 IE/kg (1,5 mg/kg) IV infuus van 6 uur.
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m
2
) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
97
G
en
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area
under the curve,
AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
ee
sm
id
de
ln
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
ie
tl
an
ge
Speciale populaties
Ouderen
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
rg
er
eg
Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale
renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten is 40% van de dosis.
is
t
Eliminatie lijkt monofasisch te zijn met een halfwaardetijd van ongeveer 5 uur na een enkele SC dosis tot
ongeveer 7 uur na herhaalde dosering.
re
er
d
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
Wanneer een niet aan gewicht aangepaste dosering werd toegediend, werd na een enkele SC dosis van
4.000 IE (40 mg) waargenomen dat de anti-Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag
gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht (<57 kg) indien vergeleken met
controlepersonen met een normaal gewicht (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen enoxaparine natrium en trombolytica
wanneer gelijktijdig toegediend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
G
6.3
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
98
en
Houdbaarheid
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
ge
rg
er
Enoxaparine natrium vertoonde geen mutagene activiteit gebaseerd op
in-vitro-tests,
inclusief de
Amestest, mutatietests van lymfoomcellen bij muizen, en
geen clastogene
activiteit gebaseerd op een
in
vitro
chromosomale aberratietest op menselijke lymfocyten, en de
in vivo
chromosomale aberratietest op
beenmerg bij ratten.
eg
Naast de anticoagulante effecten van enoxaparine natrium was er geen bewijs voor bijwerkingen met
15 mg/kg/dag in de 13-weekse SC toxiciteitstudies bij zowel ratten als honden, en aan 10 mg/kg/dag in de
26-weekse SC en IV toxiciteitstudies bij zowel ratten als apen.
is
t
re
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,8 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuitcilinder met graduatie, met vaste
naald en naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een rode
polypropyleen plunjerstaaf.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK: VOORGEVULDE SPUIT
G
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
en
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ee
sm
id
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
de
ln
ie
tl
an
99
ge
rg
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Verpakkingen van 2 en 10 voorgevulde spuiten.
5)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
G
9)
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
100
en
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ee
sm
id
de
ln
ie
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
tl
an
ge
rg
er
eg
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
is
t
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
re
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
er
d
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
101
ge
rg
er
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
eg
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
is
t
re
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens.
-
-
G
-
-
-
en
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
102
ee
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
sm
id
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
de
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
ln
4.1
Therapeutische indicaties
ie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
tl
an
Oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
ge
3.
FARMACEUTISCHE VORM
rg
er
eg
is
t
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 10.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met
100 mg) in 1 ml water voor injecties.
re
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
er
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
d
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een matig of hoog risico die
een operatie ondergaan
Het individuele risico op trombo-embolie van een patiënt kan worden geschat met een gevalideerd
risicostratificatiemodel.
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o
Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o
Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie ‘Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia’ aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
103
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, bijvoorbeeld na een sessie die langer duurt dan normaal, kan een
nieuwe dosis van 50 IE tot 100 IE/kg (0,5 tot 1 mg/kg) worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die enoxaparine natrium gebruiken als profylaxe of
behandeling en tijdens hemodialysesessies.
Acuut coronair syndroom: behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI en behandeling van
acute STEMI
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150–300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75–325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o
Voor dosering bij patiënten ≥75 jaar, zie de paragraaf ‘Ouderen’.
o
Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder ‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten ≥75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
‘nierinsufficiëntie’ en rubriek 4.4.
G
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
104
en
ee
sm
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
pulmonaire embolie
Behandeling van instabiele angina pectoris en
NSTEMI
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
jonger dan 75)
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
ouder dan 75)
Doseringsschema
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
eenmaal daags
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
105
G
en
ee
sm
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
id
de
ln
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
ie
tl
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
an
ge
Matige en lichte nierinsufficiëntie
rg
er
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
eg
is
t
re
er
d
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
De toediening moet afwisselend links en rechts in de anterolaterale en posterolaterale buikwand worden
gegeven.
De injectie zelf gebeurt na het verticaal inbrengen van de naald (over de volle lengte), in een huidplooi
welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden. Deze huidplooi moet gedurende de hele injectie
worden vastgehouden. Niet over de injectieplaats wrijven na de toediening.
o
Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
G
en
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
ee
sm
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
id
de
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
ln
ie
tl
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
an
106
ge
rg
er
eg
is
t
In geval van zelftoediening moet de patiënt worden aangeraden om de instructies te volgen die in de
bijsluiter staan. De bijsluiter zit in de verpakking van dit geneesmiddel.
re
Opmerking voor de voorgevulde spuiten met een automatisch veiligheidssysteem: Het veiligheidssysteem
treedt in werking aan het einde van de injectie (zie de instructies in rubriek 6.6).
er
d
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
Gewicht
Vereiste dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Te injecteren volume
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Om het effect van de VKA’s te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International
Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
107
G
en
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
ee
sm
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
[kg]
IE
[mg]
d
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
-
Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
-
Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3
Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight
heparins,
LMWH’s) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced
thrombocytopenia,
HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
108
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
G
en
ee
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
sm
id
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH’s. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5
de
en 21
ste
dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
de
ln
ie
tl
an
109
ge
rg
er
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico’s, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
eg
is
t
re
er
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH’s. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
d
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated
partial thromboplastin
time,
aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated
clotting time,
ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema’s van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 15–30 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH’s en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
110
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. De injectieplaats moet worden geobserveerd
op verschijnselen van bloeding of hematoomvorming.
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico’s.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
G
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
111
en
ee
sm
id
de
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
ln
ie
tl
an
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
112
G
en
ee
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID’s waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
sm
id
de
ln
ie
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
tl
an
Natriuminhoud
ge
Traceerbaarheid
LMWH’s zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
rg
er
eg
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
is
t
re
er
d
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
113
G
en
ee
sm
4.8
Bijwerkingen
id
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
de
ln
ie
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
tl
an
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
ge
rg
er
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
eg
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
is
t
re
er
d
behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur, en in de klinische studie voor de behandeling van acute STEMI was de
behandeling met enoxaparine natrium een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) gevolgd door 100 IE/kg
(1 mg/kg) SC om de 12 uur.
In klinische studies waren hemorragie, trombocytopenie en trombocytose de vaakst gemelde bijwerkingen
(zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder).
Samenvattende lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Andere bijwerkingen waargenomen in klinische studies en bijwerkingen gemeld na het in de handel
brengen (* geeft bijwerkingen na het in de handel brengen aan), worden hieronder gedetailleerd
beschreven.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd
volgens afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
114
G
en
ee
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
sm
id
de
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
ln
ie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
tl
an
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging ≥2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
orgaanklasse
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Hemorragie
α
ge
rg
er
G
en
ee
sm
id
de
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Soms:
Zelden:
Soms:
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
α
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Zelden:
Retroperito-
neale
hemorragie
ln
Zeer vaak:
Hemorragie
α
Vaak:
Hemorragie
α
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Vaak:
Hemorragie
α
eg
ie
tl
an
115
is
t
re
er
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
Vaak:
Hemorragie
α
d
Trombocytopenie en trombocytose
Systeem/
orgaanklass
e
Profylaxe bij
chirurgische
patiënten
Profylaxe
bij
medische
patiënten
Behandeling bij
patiënten met
DVT met of
zonder
pulmonaire
embolie
Zeer vaak:
Trombocytose
β
Vaak:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
instabiele
angina pectoris
en MI zonder
Qgolf
Soms:
Trombocyto-
penie
Behandeling bij
patiënten met
acute STEMI
4.9
Overdosering
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo’n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
G
en
ee
sm
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
id
de
ln
ie
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
tl
an
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
116
ge
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
rg
er
β
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
eg
is
t
Vaak:
Trombocy-
topenie
re
er
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
aandoeningen
se
β
topenie
Vaak:
Trombocytose
β
Trombocyto-
penie
Zeer zelden:
Immuno-
allergische
trombocyto-
penie
d
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het
in vitro
gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van ‘Tissue Factor Pathway Inhibitor’ (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
en
ee
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Alle behandelde patiënten met
verlengde profylaxe
Totale VTE
Totale DVT (%)
Proximale DVT (%)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
90 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
5 (5,6)
#
ge
G
117
rg
er
eg
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Placebo
eenmaal daags SC
n (%)
89 (100)
is
t
re
er
d
In een tweede dubbelblinde studie werden 262 patiënten zonder VTE bij wie een heup werd vervangen,
initieel behandeld, tijdens ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en
gerandomiseerd naar een schema na ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=131)
eenmaal daags SC of placebo (n=131) gedurende 3 weken. Vergelijkbaar met de eerste studie was de
incidentie van VTE gedurende verlengde profylaxe significant lager voor enoxaparine natrium wanneer
vergeleken met placebo voor zowel totale VTE (enoxaparine natrium 21 [16%] t.o.v. placebo 45 [34,4%];
p=0,001) en proximale DVT (enoxaparine natrium 8 [6,1%] t.o.v. placebo 28 [21,4%]; p=<0,001). Er was
geen verschil in majeure bloedingen tussen de groep met enoxaparine natrium en de placebogroep.
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema’s van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New
York Heart Association
[NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd ≥75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
en
ee
sm
id
de
ln
288 (100)
Alle behandelde medische
patiënten gedurende
acute ziekte
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Totale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Proximale DVT (%)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
118
Enoxaparine natrium
2.000 IE (20 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
287 (100)
ie
tl
an
ge
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
n (%)
291 (100)
rg
er
G
eg
is
t
Placebo
n (%)
re
er
d
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,0002
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema’s
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
natrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg)
eenmaal daags SC
n (%)
298 (100)
Enoxaparine
natrium
100 IE/kg
(1 mg/kg) tweemaal
daags SC
n (%)
312 (100)
ge
290 (100)
Alle behandelde
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Totale VTE (%)
7 (2,2)
8 (2,8)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
-
enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
-
enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
G
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
119
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
rg
er
eg
Heparine
aPTT aangepaste
IV behandeling
n (%)
is
t
re
er
d
Behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische
therapie, gerandomiseerd om ofwel enoxaparine natrium te ontvangen in een enkelvoudige bolus van
3.000 IE (30 mg) IV plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC gevolgd door een SC injectie van
100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur, ofwel IV niet-gefractioneerde heparine gedoseerd gebaseerd op aPTT
gedurende 48 uur. Alle patiënten werden ook behandeld met acetylsalicylzuur voor een minimum duur
van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine natrium werd aangepast voor patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en voor ouderen van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine natrium werden
maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen (om het even wat eerst
kwam).
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
120
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
12 uur of IV niet-gefractioneerde heparine aangepast gebaseerd op aPTT. Patiënten moesten minimaal
2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis behandeld worden, tot klinische stabilisatie,
revascularisatieprocedures of ontslag uit het ziekenhuis. De patiënten moesten tot 30 dagen worden
gevolgd. In vergelijking met heparine zorgde enoxaparine natrium voor een significante vermindering van
de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een verlaging van
19,8% tot 16,6% (relatieve risicoverlaging van 16,2%) op dag 14. Deze verlaging in gecombineerde
incidentie werd behouden na 30 dagen (van 23,3 tot 19,8%; relatieve risicoverlaging van 15%).
Er waren geen significante verschillen in majeure hemorragie, hoewel hemorragie op de plaats van de SC
injectie vaker werd gezien.
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
Het gunstig effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt dat waargenomen werd tijdens de
eerste 30 dagen bleef behouden gedurende een follow-upperiode van 12 maanden.
Leverinsufficiëntie
Gebaseerd op literatuurgegevens lijkt het gebruik van enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) bij patiënten
met cirrose (Child-Pugh-klasse B-C) veilig en effectief te zijn bij het voorkomen van portale veneuze
trombose. Hierbij moet worden opgemerkt dat de literatuurstudies beperkingen kunnen hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie omdat deze patiënten een verhoogd risico
hebben op bloedingen (zie rubriek 4.4) en er zijn geen formele dosisbepalende studies uitgevoerd bij
patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A, B of C).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
121
G
en
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
ee
sm
id
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
de
ln
ie
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema’s kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
tl
an
ge
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
rg
er
Algemene kenmerken
De farmacokinetische parameters van enoxaparine natrium zijn voornamelijk onderzocht voor de
tijdspanne van plasma-anti-Xa-activiteit en ook van anti-IIa-activiteit, op de aanbevolen doseringen na
enkele en herhaalde SC toediening en na enkele IV toediening. De kwantitatieve bepaling van de
farmacokinetische anti-Xa- en anti-IIa-activiteit werd uitgevoerd met gevalideerde amidolytische
methoden.
eg
is
t
re
er
d
Distributie
Het distributievolume van enoxaparine natrium anti-Xa-activiteit is ongeveer 4,3 liter en benadert het
bloedvolume.
Biotransformatie
Enoxaparine natrium wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door desulfatie en/of
depolymerisatie tot soorten met een lager moleculair gewicht en ruim verminderde biologische potentie.
Eliminatie
Enoxaparine natrium is een geneesmiddel met lage klaring, met een gemiddelde anti-Xa-plasmaklaring
van 0,74 l/h na een 150 IE/kg (1,5 mg/kg) IV infuus van 6 uur.
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m
2
) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
122
G
en
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area
under the curve,
AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
ee
sm
id
de
ln
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
ie
tl
an
ge
Speciale populaties
Ouderen
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
rg
er
eg
Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale
renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten is 40% van de dosis.
is
t
Eliminatie lijkt monofasisch te zijn met een halfwaardetijd van ongeveer 5 uur na een enkele SC dosis tot
ongeveer 7 uur na herhaalde dosering.
re
er
d
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
Wanneer een niet aan gewicht aangepaste dosering werd toegediend, werd na een enkele SC dosis van
4.000 IE (40 mg) waargenomen dat de anti-Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag
gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht (<57 kg) indien vergeleken met
controlepersonen met een normaal gewicht (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen enoxaparine natrium en trombolytica
wanneer gelijktijdig toegediend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
G
6.3
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
123
en
Houdbaarheid
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
ge
rg
er
Enoxaparine natrium vertoonde geen mutagene activiteit gebaseerd op
in-vitro-tests,
inclusief de
Amestest, mutatietests van lymfoomcellen bij muizen, en
geen clastogene
activiteit gebaseerd op een
in
vitro
chromosomale aberratietest op menselijke lymfocyten, en de
in vivo
chromosomale aberratietest op
beenmerg bij ratten.
eg
Naast de anticoagulante effecten van enoxaparine natrium was er geen bewijs voor bijwerkingen met
15 mg/kg/dag in de 13-weekse SC toxiciteitstudies bij zowel ratten als honden, en aan 10 mg/kg/dag in de
26-weekse SC en IV toxiciteitstudies bij zowel ratten als apen.
is
t
re
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
1,0 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuitcilinder met graduatie, met vaste
naald en naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte
polypropyleen plunjerstaaf.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK: VOORGEVULDE SPUIT
G
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
en
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ee
sm
id
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
de
ln
ie
tl
an
124
ge
rg
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Verpakkingen van 2 en 10 voorgevulde spuiten.
5)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
G
9)
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
125
en
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ee
sm
id
de
ln
ie
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
tl
an
ge
rg
er
eg
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
is
t
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
re
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
er
d
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
9.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
126
ge
rg
er
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
eg
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
is
t
re
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
er
d
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
C.
G
en
ee
sm
id
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
de
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
ln
ie
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
tl
an
127
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd
No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park
Nanshan District
0000 Shenzhen
CHINA
NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS, DEPARTMENT OF CHEMISTRY,
SERVICE LABORATORY "CHEMICAL ANALYSIS-QUALITY CONTROL"
Panepistimiopolis Zografou
15771 Athens Attiki
GRIEKENLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
Risk Management Plan (RMP)
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
-
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
-
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
G
en
ee
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
sm
id
de
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
ln
ie
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
tl
an
128
ge
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
rg
er
eg
is
t
re
er
d
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
129
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
ge
A. ETIKETTERING
130
tl
an
rg
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (Verpakkingen van 2 of 10)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
7.
8.
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
131
en
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ee
sm
id
de
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
ln
ie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
ge
rg
er
Water voor injectie
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is
t
re
Eén voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 2.000 IE (20 mg) enoxaparine natrium
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
d
Bewaren beneden 25
℃.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
13.
Partij
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
132
en
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
sm
id
de
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
ln
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
is
t
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Partij
133
ge
4.
PARTIJNUMMER
rg
er
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (Verpakkingen van 2 of 10)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
G
7.
8.
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
134
en
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ee
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
sm
id
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
de
ln
ie
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
ge
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
er
eg
is
t
Eén voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 4.000 IE (40 mg) enoxaparine natrium
re
er
d
Bewaren beneden 25
℃.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
13.
Partij
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
135
en
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
sm
id
de
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
ln
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
is
t
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Partij
136
ge
4.
PARTIJNUMMER
rg
er
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (Verpakkingen van 2 of 10)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
G
7.
8.
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
137
en
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ee
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
sm
id
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
de
ln
ie
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
ge
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
er
eg
is
t
Eén voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium
re
er
d
Bewaren beneden 25
℃.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
13.
Partij
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
138
en
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
sm
id
de
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
ln
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
is
t
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Partij
139
ge
4.
PARTIJNUMMER
rg
er
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (Verpakkingen van 2 of 10)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
G
7.
8.
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
140
en
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ee
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
sm
id
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
de
ln
ie
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
ge
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
er
eg
is
t
Eén voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 8.000 IE (80 mg) enoxaparine natrium
re
er
d
Bewaren beneden 25
℃.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
13.
Partij
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
141
en
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
sm
id
de
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
ln
14.
AlgEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
is
t
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Partij
142
ge
4.
PARTIJNUMMER
rg
er
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (Verpakkingen van 2 of 10)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
7.
8.
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
143
en
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ee
sm
id
de
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
ln
ie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
tl
an
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
ge
rg
er
Water voor injectie
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is
t
re
Eén voorgevulde spuit (1 ml) bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparine natrium
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
d
Bewaren beneden 25
℃.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
13.
Partij
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
144
en
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
sm
id
de
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
ln
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
is
t
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
Partij
145
ge
4.
PARTIJNUMMER
rg
er
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
d
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
ge
B. BIJSLUITER
146
an
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o
voor en na een operatie
o
wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o
wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o
na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
G
en
ee
sm
id
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
de
ln
ie
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde ‘laagmoleculairgewicht
heparine’ (low-molecular-weight
heparin
- LMWH).
tl
an
147
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie ‘Operaties
en anesthesie’): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder – ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
148
ge
rg
er
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
eg
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
is
t
re
er
d
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
G
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
149
en
ee
sm
id
de
ln
ie
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
tl
an
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
ge
rg
er
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
eg
is
t
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, ‘Van antistollingsmiddel
veranderen’)
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
re
er
d
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
G
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
150
en
ee
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
sm
id
de
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
ln
ie
tl
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
an
ge
rg
er
eg
is
t
2.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
re
er
d
1.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
3.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
4)
G
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
151
en
ee
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
sm
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
id
de
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ln
ie
tl
an
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
d
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
G
o
o
en
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
152
ee
sm
id
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
is
t
re
er
d
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen – dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten – dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
153
G
en
ee
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
sm
id
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
de
ln
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
ie
tl
an
ge
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
rg
er
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
G
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
154
en
Hoe bewaart u dit middel?
ee
sm
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
eg
is
t
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
re
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
De Thorinane voorgevulde spuiten zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi alle ongebruikte
geneesmiddel weg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis – Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
155
G
en
ee
sm
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
id
de
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ln
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
ie
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
tl
an
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,2 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
ge
rg
er
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,2 ml bevat 2000 IE (20 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde ‘laagmoleculairgewicht
heparine’ (low-molecular-weight
heparin
- LMWH).
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o
voor en na een operatie
o
wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o
wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o
na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
156
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie ‘Operaties
en anesthesie’): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder – ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
157
ge
rg
er
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
eg
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
is
t
re
er
d
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
G
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
158
en
ee
sm
id
de
ln
ie
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
tl
an
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
ge
rg
er
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
eg
is
t
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, ‘Van antistollingsmiddel
veranderen’)
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
re
er
d
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
G
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
159
en
ee
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
sm
id
de
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
ln
ie
tl
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
an
ge
rg
er
eg
is
t
5.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
re
er
d
4.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
6.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
4)
G
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
160
en
ee
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
sm
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
id
de
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ln
ie
tl
an
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
d
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
G
o
o
en
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
161
ee
sm
id
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
is
t
re
er
d
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen – dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten – dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
162
G
en
ee
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
sm
id
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
de
ln
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
ie
tl
an
ge
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
rg
er
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
G
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
163
en
Hoe bewaart u dit middel?
ee
sm
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
eg
is
t
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
re
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
De Thorinane voorgevulde spuiten zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi alle ongebruikte
geneesmiddel weg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Fabrikant
G
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis – Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
en
ee
sm
id
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
de
ln
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ie
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
tl
an
164
ge
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,4 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
rg
er
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 IE (40 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o
voor en na een operatie
o
wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o
wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o
na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
G
en
ee
sm
id
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
de
ln
ie
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde ‘laagmoleculairgewicht
heparine’ (low-molecular-weight
heparin
- LMWH).
tl
an
165
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie ‘Operaties
en anesthesie’): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder – ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
tl
an
166
ge
rg
er
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
eg
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
is
t
re
er
d
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
G
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
167
en
ee
sm
id
de
ln
ie
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
tl
an
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
ge
rg
er
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
eg
is
t
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, ‘Van antistollingsmiddel
veranderen’)
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
re
er
d
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
G
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
168
en
ee
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
sm
id
de
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
ln
ie
tl
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
an
ge
rg
er
eg
is
t
8.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
re
er
d
7.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
9.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
4)
G
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
169
en
ee
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
sm
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
id
de
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
ln
ie
tl
an
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
d
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
G
o
o
en
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
170
ee
sm
id
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
is
t
re
er
d
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen – dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten – dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
171
G
en
ee
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
sm
id
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
de
ln
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
ie
tl
an
ge
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
rg
er
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
eg
is
t
re
er
d
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
G
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
172
en
Hoe bewaart u dit middel?
ee
sm
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
eg
is
t
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
re
er
d
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
De Thorinane voorgevulde spuiten zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi alle ongebruikte
geneesmiddel weg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Fabrikant
G
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis – Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
en
ee
sm
id
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
de
ln
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ie
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
tl
an
173
ge
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,6 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
rg
er
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 IE (60 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o
voor en na een operatie
o
wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o
wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o
na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
G
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
174
en
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
ee
sm
id
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
de
ln
ie
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde ‘laagmoleculairgewicht
heparine’ (low-molecular-weight
heparin
- LMWH).
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
G
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, ‘Van antistollingsmiddel
veranderen’)
175
en
ee
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie ‘Operaties
en anesthesie’): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder – ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
is
t
re
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
er
d
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
176
G
en
ee
sm
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
id
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
de
ln
Thorinane bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
natriumloos.-
ie
tl
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
an
ge
rg
er
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
eg
is
t
re
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
er
d
10.
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt (arteriële lijn)
aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken voldoende voor een sessie van
4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE (0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere
177
G
12.
en
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
ee
sm
id
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
de
ln
ie
tl
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
11.
kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
G
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
178
en
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
ee
sm
id
de
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
7)
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
o
o
G
o
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
179
en
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
ee
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
sm
id
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
de
ln
ie
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
tl
an
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
G
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen – dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten – dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
180
en
ee
sm
id
de
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
ln
ie
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
tl
an
ge
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
rg
er
eg
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
is
t
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
re
er
d
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
181
en
ee
sm
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
id
de
ln
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
is
t
re
er
d
De Thorinane voorgevulde spuiten zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi alle ongebruikte
geneesmiddel weg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
G
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
en
Andere informatiebronnen
ee
sm
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis – Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
id
de
ln
ie
tl
an
182
ge
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
rg
er
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,8 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
eg
is
t
re
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 IE (80 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 10000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o
voor en na een operatie
o
wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o
wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o
na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
G
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel.
183
en
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
ee
sm
id
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
de
ln
ie
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde ‘laagmoleculairgewicht
heparine’ (low-molecular-weight
heparin
- LMWH).
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
G
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, ‘Van antistollingsmiddel
veranderen’)
184
en
ee
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie ‘Operaties
en anesthesie’): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder – ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
sm
id
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
is
t
re
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
er
d
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
185
G
en
ee
sm
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
id
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
de
ln
Thorinane bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
natriumloos.-
ie
tl
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
an
ge
rg
er
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
eg
is
t
re
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
er
d
13.
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
15.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
186
G
en
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
ee
sm
id
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
de
ln
ie
tl
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
14.
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan:
Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet
op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit
in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
G
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit
zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
187
en
ee
sm
id
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
de
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
eg
is
t
re
er
d
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
G
o
o
en
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
188
ee
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
sm
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
id
de
ln
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
ie
tl
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
an
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
ge
rg
er
eg
is
t
8)
Verwijder de
naald
door deze er recht uit te trekken.
re
er
d
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen – dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten – dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
189
G
en
ee
sm
id
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
de
ln
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
ie
tl
an
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
ge
4.
Mogelijke bijwerkingen
rg
er
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
eg
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
is
t
re
er
d
5.
G
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
190
en
Hoe bewaart u dit middel?
ee
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
sm
id
de
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
ln
ie
tl
an
ge
rg
er
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
eg
is
t
re
er
d
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
De Thorinane voorgevulde spuiten zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi alle ongebruikte
geneesmiddel weg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
G
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
en
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
ee
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis – Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
sm
id
de
ln
ie
tl
an
191
ge
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
rg
er
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
1,0 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
eg
is
t
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 1,0 ml bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
re
er
d
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
1
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 2.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 20 mg)
in 0,2 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
niet
4.1 Therapeutische indicaties
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig
of hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
Geneesmiddel
acuut coronair syndroom:
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
2
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
geregistreerd
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
langer
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
niet
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
Geneesmiddel
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
3
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
geregistreerd
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
langer
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
niet
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Geneesmiddel
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
4
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
geregistreerd
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
langer
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
niet
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
Geneesmiddel
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
5
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
geregistreerd
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
langer
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
niet
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
Geneesmiddel
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
6
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
geregistreerd
105
3150
31,5
10,5
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
langer
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
niet
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
Geneesmiddel
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
7
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
geregistreerd
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
langer
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
niet
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
Geneesmiddel
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
8
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
geregistreerd
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
langer
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
niet
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
Geneesmiddel
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
9
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
langer
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
niet
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Geneesmiddel
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
10
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
11
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
12
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
13
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
14
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
15
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
16
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
17
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
18
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
19
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
20
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
21
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
22
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
23
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
24
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
25
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
langer
niet
Geneesmiddel
26
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 4.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 40 mg)
in 0,4 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig of
hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
acuut coronair syndroom:
Geneesmiddel
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
27
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
geregistreerd
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
langer
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
niet
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Geneesmiddel
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
28
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
geregistreerd
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
langer
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
niet
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Geneesmiddel
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
29
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
geregistreerd
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
langer
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
niet
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
Geneesmiddel
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
30
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
geregistreerd
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
langer
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
niet
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
Geneesmiddel
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
31
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
geregistreerd
105
3150
31,5
10,5
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
langer
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
niet
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
Geneesmiddel
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
32
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
geregistreerd
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
langer
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
niet
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
Geneesmiddel
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
33
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
geregistreerd
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
langer
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
niet
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
Geneesmiddel
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
34
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
langer
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
niet
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Geneesmiddel
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
35
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
36
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
37
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
38
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
39
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
40
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
41
geregistreerd
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
langer
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
niet
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
Geneesmiddel
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
42
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
geregistreerd
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
langer
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
niet
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
n (%)
Geneesmiddel
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
43
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
geregistreerd
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
langer
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
DVT-patiënten met
niet
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Geneesmiddel
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
44
geregistreerd
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
langer
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001). niet
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
Geneesmiddel
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
45
geregistreerd
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
langer
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
niet
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
Geneesmiddel
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
46
geregistreerd
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
langer
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
niet
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Geneesmiddel
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
47
geregistreerd
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
langer
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
niet
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
48
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
geregistreerd
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
langer
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
niet
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
Geneesmiddel
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
49
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
50
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
51
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 6.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 60 mg)
in 0,6 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
52
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
geregistreerd
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
niet
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
Geneesmiddel
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
53
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
geregistreerd
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
langer
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
niet
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
Geneesmiddel
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
54
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
langer
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
niet
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Geneesmiddel
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
55
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
geregistreerd
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
langer
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
niet
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Geneesmiddel
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
56
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
geregistreerd
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
niet
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Geneesmiddel
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
57
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
langer
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
niet
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
Geneesmiddel
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
58
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
geregistreerd
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
langer
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
niet
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
Geneesmiddel
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
59
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
geregistreerd
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
langer
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
niet
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
Geneesmiddel
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
60
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
geregistreerd
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
langer
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
niet
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Geneesmiddel
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
61
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
geregistreerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier. langer
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
niet
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
62
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
langer
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
niet
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
Geneesmiddel
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
63
geregistreerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
langer
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
niet
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Geneesmiddel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
64
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
geregistreerd
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
langer
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
niet zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
Geneesmiddel
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
65
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
66
geregistreerd
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
langer
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
niet
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
Geneesmiddel
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
67
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
geregistreerd
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
langer
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
niet
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
n (%)
Geneesmiddel
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
68
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
geregistreerd
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
langer
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
DVT-patiënten met
niet
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Geneesmiddel
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
69
geregistreerd
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
langer
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001). niet
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
Geneesmiddel
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
70
geregistreerd
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
langer
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
niet
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
Geneesmiddel
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
71
geregistreerd
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
langer
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
niet
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Geneesmiddel
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
72
geregistreerd
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
langer
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
niet
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
73
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
geregistreerd
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
langer
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
niet
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
Geneesmiddel
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
74
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
75
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
76
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 8.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 80 mg)
in 0,8 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
77
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
geregistreerd
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
niet
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
Geneesmiddel
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
78
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
geregistreerd
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
langer
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
niet
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
Geneesmiddel
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
79
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
langer
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
niet
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Geneesmiddel
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
80
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
geregistreerd
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
langer
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
niet
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Geneesmiddel
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
81
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
geregistreerd
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
niet
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Geneesmiddel
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
82
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
langer
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
niet
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
Geneesmiddel
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
83
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
geregistreerd
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
langer
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
niet
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
Geneesmiddel
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
84
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
geregistreerd
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
langer
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
niet
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
Geneesmiddel
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
85
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
geregistreerd
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
langer
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
niet
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Geneesmiddel
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
86
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
geregistreerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier. langer
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
niet
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
87
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
langer
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
niet
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
Geneesmiddel
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
88
geregistreerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
langer
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
niet
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Geneesmiddel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
89
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
geregistreerd
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
langer
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
niet zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
Geneesmiddel
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
90
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
91
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
92
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
93
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
94
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
95
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
96
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
97
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
98
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
99
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
100
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
101
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 10.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met
100 mg) in 1 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
102
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
geregistreerd
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
Geneesmiddel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
103
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
geregistreerd
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
langer
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
niet
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
Geneesmiddel
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
104
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
langer
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
niet
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
Geneesmiddel
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
105
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
geregistreerd
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
langer
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
niet
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
Geneesmiddel
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
106
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
geregistreerd
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
niet
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Geneesmiddel
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
107
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
langer
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
niet
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Geneesmiddel
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
108
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
geregistreerd
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
langer
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
niet
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
Geneesmiddel
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
109
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
langer
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
niet
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Geneesmiddel
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
110
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
111
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
112
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
113
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
114
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
115
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
116
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
117
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
118
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
119
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
120
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
121
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
122
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
123
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
124
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
125
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
126
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
langer
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
niet
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
127
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd
No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park
Nanshan District
0000 Shenzhen
CHINA
NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS, DEPARTMENT OF CHEMISTRY,
SERVICE LABORATORY "CHEMICAL ANALYSIS-QUALITY CONTROL"
Panepistimiopolis Zografou
15771 Athens Attiki
GRIEKENLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
geregistreerd
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
langer
Europese referentiedata (EURD lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
niet
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
-
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
-
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
Geneesmiddel
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
128
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
129
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
130
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 2.000 IE (20 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
niet
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
131
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
132
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
133
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 4.000 IE (40 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
134
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
135
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
136
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
137
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
138
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
139
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 8.000 IE (80 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
140
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. AlgEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
141
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
142
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (1 ml) bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
niet
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
143
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
144
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
145
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
146
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
147
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
148
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
149
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
1.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
2.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
150
3.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
151
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
152
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
153
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
154
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,2 ml bevat 2000 IE (20 mg) enoxaparinenatrium
geregistreerd
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,2 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
langer
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
niet
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Geneesmiddel
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
155
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
geregistreerd
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
langer
1. Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
Geneesmiddel
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
156
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
157
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
158
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
4.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
5.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
159
6.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
160
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
161
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
162
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
163
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 IE (40 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
geregistreerd
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,4 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
langer
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
niet
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Geneesmiddel
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
164
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
165
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
166
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
167
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
7.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
8.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
168
9.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
169
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
170
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
171
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
172
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 IE (60 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
geregistreerd
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,6 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
langer
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
niet
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Geneesmiddel
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
173
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
174
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
geregistreerd
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
langer
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
niet
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
175
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geregistreerd
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
langer
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
niet
natriumloos.-
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Geneesmiddel
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
176
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
10. De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
11. Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
geregistreerd
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
langer
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
niet
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
Geneesmiddel
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
12. Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt (arteriële lijn)
aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken voldoende voor een sessie van
4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE (0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere
177
kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
geregistreerd
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
langer
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
niet
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
Geneesmiddel
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
178
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
langer
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
niet
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
Geneesmiddel
het gebruikelijke schema verder aan.
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
179
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
langer
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
niet
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Geneesmiddel
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
180
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
geregistreerd
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langer
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
niet
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
181
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 IE (80 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,8 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
geregistreerd
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
langer
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
niet
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
182
Thorinane 10000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o na een hartaanval
Geneesmiddel
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel.
183
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
geregistreerd
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
langer
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
niet
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
184
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geregistreerd
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
langer
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
niet
natriumloos.-
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Geneesmiddel
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
185
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
13. De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
14. Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
geregistreerd
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
langer
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
niet
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
Geneesmiddel
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
15. Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
186
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
geregistreerd
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
langer
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
niet
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
Geneesmiddel
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
187
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
langer
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
niet
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Geneesmiddel
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
188
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
langer
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
niet
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Geneesmiddel
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
189
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
geregistreerd
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
langer
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
niet
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Geneesmiddel
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
190
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 1,0 ml bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
1,0 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
geregistreerd
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
langer
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
niet
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Geneesmiddel
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
191
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
1
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 2.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 20 mg)
in 0,2 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
niet
4.1 Therapeutische indicaties
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig
of hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
Geneesmiddel
acuut coronair syndroom:
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
2
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
geregistreerd
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
langer
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
niet
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
Geneesmiddel
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
3
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
geregistreerd
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
langer
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
niet
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Geneesmiddel
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
4
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
geregistreerd
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
langer
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
niet
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
Geneesmiddel
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
5
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
geregistreerd
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
langer
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
niet
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
Geneesmiddel
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
6
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
geregistreerd
105
3150
31,5
10,5
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
langer
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
niet
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
Geneesmiddel
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
7
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
geregistreerd
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
langer
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
niet
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
Geneesmiddel
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
8
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
geregistreerd
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
langer
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
niet
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
Geneesmiddel
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
9
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
langer
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
niet
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Geneesmiddel
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
10
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
11
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
12
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
13
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
14
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
15
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
16
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
17
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
18
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
19
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
20
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
21
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
22
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
23
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
24
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
25
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
langer
niet
Geneesmiddel
26
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 4.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 40 mg)
in 0,4 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij chirurgische patiënten met een matig of
hoog risico, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische of algemene chirurgie moeten
ondergaan, inclusief kankerchirurgie.
profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met een acute medische
aandoening (zoals acuut hartfalen, longinsufficiëntie, ernstige infecties of reumatische
aandoeningen) en verminderde mobiliteit die een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-
embolie.
behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), behalve PE die
waarschijnlijk behandeling met een trombolyticum of chirurgie vereist.
preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie bij hemodialyse.
acuut coronair syndroom:
Geneesmiddel
- als behandeling van instabiele angina pectoris en een acuut non-ST-elevatie-myocardinfarct
(NSTEMI), in combinatie met oraal acetylsalicylzuur.
- als behandeling van een acuut ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die vervolgens
al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
27
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
geregistreerd
4 weken aanbevolen.
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
langer
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
niet
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Geneesmiddel
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
Tijdens hemodialyse moet enoxaparine natrium aan het begin van de dialysesessie in de arteriële lijn van
het circuit worden gebracht. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van
28
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
geregistreerd
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
langer
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
niet
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Geneesmiddel
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
29
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
geregistreerd
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
langer
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
niet
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
Geneesmiddel
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
gebruikt worden om zo het vereiste volume te verkrijgen door de overtollige vloeistof vóór de injectie te
verwijderen. NB: door de schaalverdeling op de spuit is het soms niet mogelijk om een exacte dosis te
verkrijgen. In dergelijke gevallen wordt het volume tot aan de volgende maatstreep erboven afgerond.
30
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
geregistreerd
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
langer
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
niet
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
Geneesmiddel
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
Wanneer de verdunning gereed is, kan het te injecteren volume berekend worden met de formule [Volume
verdunde oplossing (ml) = gewicht van de patiënt (kg) x 0,1] of met de tabel hieronder. Aanbevolen wordt
om de verdunde oplossing net vóór het gebruik te bereiden.
Via IV lijn te injecteren volume na verdunning bij een concentratie van 300 IE (3 mg)/ml.
31
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
geregistreerd
105
3150
31,5
10,5
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
langer
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
niet
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
Geneesmiddel
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
32
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
geregistreerd
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
langer
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
niet
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
Geneesmiddel
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
33
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
geregistreerd
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
langer
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
niet
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
Geneesmiddel
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Laboratoriumtests
34
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
langer
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
niet
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Geneesmiddel
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
35
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
36
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
37
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
38
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
39
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
40
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
41
geregistreerd
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
langer
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
niet
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
Geneesmiddel
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
42
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
geregistreerd
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
langer
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
niet
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
n (%)
Geneesmiddel
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
43
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
geregistreerd
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
langer
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
DVT-patiënten met
niet
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Geneesmiddel
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
44
geregistreerd
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
langer
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001). niet
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
Geneesmiddel
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
45
geregistreerd
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
langer
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
niet
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
Geneesmiddel
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
46
geregistreerd
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
langer
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
niet
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Geneesmiddel
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
47
geregistreerd
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
langer
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
niet
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
48
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
geregistreerd
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
langer
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
niet
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
Geneesmiddel
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
49
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
50
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
51
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 6.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 60 mg)
in 0,6 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
52
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
geregistreerd
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
niet
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
Geneesmiddel
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
53
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
geregistreerd
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
langer
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
niet
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
Geneesmiddel
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
54
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
langer
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
niet
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Geneesmiddel
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
55
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
geregistreerd
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
langer
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
niet
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Geneesmiddel
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
56
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
geregistreerd
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
niet
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Geneesmiddel
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
57
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
langer
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
niet
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
Geneesmiddel
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
58
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
geregistreerd
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
langer
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
niet
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
Geneesmiddel
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
59
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
geregistreerd
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
langer
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
niet
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
Geneesmiddel
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
60
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
geregistreerd
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
langer
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
niet
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Geneesmiddel
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
61
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
geregistreerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier. langer
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
niet
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
62
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
langer
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
niet
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
Geneesmiddel
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
63
geregistreerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
langer
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
niet
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Geneesmiddel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
64
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
geregistreerd
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
langer
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
niet zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
Geneesmiddel
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
65
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
66
geregistreerd
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
maal de controletijd bij piekactiviteit.
langer
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
niet
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
Geneesmiddel
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
67
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
geregistreerd
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
langer
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
niet
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
n (%)
n (%)
Geneesmiddel
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
beschouwd worden als trombo-embolisch veroorzaakt
68
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
geregistreerd
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
langer
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
DVT-patiënten met
niet
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Geneesmiddel
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
(100 tot 325 mg eenmaal daags) te ontvangen, hetzij SC enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de
69
geregistreerd
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
langer
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001). niet
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
Geneesmiddel
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
de incidentie van intracraniële bloedingen vergelijkbaar was in beide groepen (0,8% met enoxaparine
natrium t.o.v. 0,7% met heparine).
70
geregistreerd
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
langer
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
niet
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
Geneesmiddel
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
Distributie
71
geregistreerd
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
langer
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
niet
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Geneesmiddel
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
plasmawaarde voor anti-Xa-activiteit niet steeg. In obese proefpersonen is er een lagere klaring, aangepast
aan gewicht, bij SC dosering.
72
geregistreerd
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
langer
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
niet
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
73
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
geregistreerd
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
langer
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
niet
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
Geneesmiddel
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
74
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
75
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
76
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 8.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met 80 mg)
in 0,8 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
77
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
geregistreerd
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
niet
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
Geneesmiddel
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
78
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
geregistreerd
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
langer
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
niet
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
Geneesmiddel
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
79
Ernstige nierinsufficiëntie
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min)
omdat er behalve over het voorkomen van trombusvorming bij de extracorporale circulatie tijdens
hemodialyse in deze patiëntenpopulatie geen gegevens beschikbaar zijn.
Doseringstabel voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [15-30] ml/min):
Indicatie
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
langer
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
niet
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Geneesmiddel
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
80
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
geregistreerd
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
langer
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
niet
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Geneesmiddel
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
81
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
geregistreerd
80
2400
24
8
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
niet
125
3750
37,5
12,5
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Geneesmiddel
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
82
Wissel tussen enoxaparine natrium en directe orale anticoagulantia (DOAC)
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
langer
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
niet
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
Geneesmiddel
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
83
Spinale of epidurale anesthesie of locoregionale anesthesie wanneer enoxaparine natrium is
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
geregistreerd
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
langer
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
niet
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
Geneesmiddel
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
84
Laboratoriumtests
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
geregistreerd
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
langer
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
niet
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
Geneesmiddel
stopzetting van de behandeling.
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
85
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
geregistreerd
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
langer
risico op trombo-embolie hebben.
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
niet
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Geneesmiddel
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
86
Laag gewicht
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
geregistreerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier. langer
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
niet
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
87
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel verhogen mogen gelijktijdig worden toegediend met
enoxaparine natrium onder strikte klinische observatie en laboratoriumcontrole (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
langer
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
niet
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
Geneesmiddel
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
88
geregistreerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
langer
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
niet
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Geneesmiddel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
89
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
geregistreerd
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
langer
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
niet zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
Geneesmiddel
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
90
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
91
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
92
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
93
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
94
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
95
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
96
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
97
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
98
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
99
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
100
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
101
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
10.000 IE/ml (100 mg/ml) oplossing voor injectie
Elke voorgevulde spuit bevat enoxaparine natrium 10.000 IE anti-Xa-activiteit (komt overeen met
100 mg) in 1 ml water voor injecties.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Enoxaparine natrium is een biologische substantie die wordt verkregen door alkalische depolymerisatie
van heparinebenzylester afkomstig uit het darmslijmvlies van varkens. geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
langer
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
niet
Thorinane is geïndiceerd voor volwassenen als:
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie, in het bijzonder bij patiënten die orthopedische, algemene
of oncologische chirurgie ondergaan.
-
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten die aan bed zijn gebonden vanwege acute
ziekten zoals acuut hartfalen, acuut respiratoir falen, ernstige infecties, alsmede exacerbatie van
reumatische aandoeningen met immobilisatie van de patiënt tot gevolg (van toepassing op sterktes
van 40 mg/0,4 ml).
-
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), gecompliceerd of ongecompliceerd door
pulmonaire embolie.
Geneesmiddel
-
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASZ).
-
Behandeling van acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI), waaronder patiënten die conservatief
behandeld zullen worden of die later percutane coronaire angioplastiek ondergaan (van toepassing
op sterktes van 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml en 100 mg/1 ml).
-
Preventie van bloedklonters in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse.
102
Bij patiënten met een matig risico op trombo-embolische aandoeningen, bedraagt de aanbevolen
dosis enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) eenmaal daags via subcutane (SC) injectie. Er is
aangetoond dat het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep
doeltreffend en veilig is bij ingrepen met een matig risico.
Bij patiënten met een matig risico moet de behandeling met enoxaparine natrium gedurende
minstens 7-10 dagen worden voortgezet, ongeacht de mate van herstel (bijv. mobiliteit). Houd deze
profylaxe aan zolang de patiënt aanzienlijk minder mobiel is.
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolie, bedraagt de aanbevolen dosis enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie en wordt die bij voorkeur 12 uur vóór de
ingreep gestart. Indien een profylaxe met enoxaparine natrium meer dan 12 uur vóór de ingreep
moet worden ingesteld (bijv. een risicopatiënt die op een uiteenlopende orthopedische ingreep
wacht), dan moet de laatste injectie uiterlijk 12 uur vóór de ingreep worden gegeven en moet de
profylaxe 12 uur na de ingreep worden hervat.
geregistreerd
o Voor patiënten die een zware orthopedische ingreep ondergaan, wordt een langere
tromboprofylaxe van maximaal 5 weken aanbevolen.
o Voor patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) die een ingreep aan de
buik of het bekken ondergaan voor kanker, wordt een langere tromboprofylaxe van maximaal
4 weken aanbevolen.
langer
Profylaxe van veneuze trombo-embolie bij patiënten
De aanbevolen dosis enoxaparine natrium is 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags via SC injectie.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voor ten minste 6 tot 14 dagen voorgeschreven, ongeacht
de mate van herstel (bijvoorbeeld mobiliteit). Voor een behandeling langer dan 14 dagen is het voordeel
niet
niet bewezen.
Behandeling van diep veneuze trombose en pulmonaire embolie
Enoxaparine natrium kan SC worden toegediend, hetzij als injectie van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal
daags, of als injectie van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags.
De behandeling moet door de arts worden gekozen op basis van een individuele beoordeling, inclusief een
evaluatie van het risico op trombo-embolie en het risico op bloedingen. Het doseringsschema van
150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags moet worden gebruikt bij ongecompliceerde patiënten met een laag
risico op terugkerende VTE. Het doseringsschema van 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags moet worden
gebruikt bij alle andere patiënten, zoals patiënten met obesitas, met symptomatische PE, kanker, met
herhaalde VTE of proximale (vena iliaca) trombose.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt voorgeschreven voor een gemiddelde periode van
10 dagen. Waar nodig moet een behandeling met orale anticoagulantia worden ingesteld (zie `Wissel
Geneesmiddel
tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia' aan het einde van rubriek 4.2).
Preventie van trombusvorming tijdens hemodialyse
De aanbevolen dosering is 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparine natrium.
Voor patiënten met een hoog risico op hemorragie moet deze dosering worden verlaagd tot 50 IE/kg
(0,5 mg/kg) voor dubbele vasculaire toegangsweg of 75 IE/kg (0,75 mg/kg) voor enkele vasculaire
toegangsweg.
103
Voor de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI is de aanbevolen dosering
enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur via SC injectie, in combinatie met
antibloedplaatjestherapie toegediend. De behandeling moet minimaal 2 dagen worden aangehouden
en voortgezet tot stabilisatie van de klinische toestand is bereikt. De gebruikelijke behandelingsduur
ligt tussen 2 en 8 dagen.
Acetylsalicylzuur wordt aanbevolen voor alle patiënten zonder contra-indicaties in een initiële orale
oplaaddosis van 150300 mg (bij acetylsalicylzuur-naïeve patiënten) en een onderhoudsdosis van
75325 mg/dag op lange termijn, ongeacht de behandelstrategie.
Voor het behandelen van een acuut STEMI is de aanbevolen dosering enoxaparine natrium een
geregistreerd
eenmalige intraveneuze (IV) bolus van 3.000 IE (30 mg) plus een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg)
SC, gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) die om de 12 uur SC wordt toegediend (maximaal 10.000 IE
[100 mg] voor elk van de eerste twee SC doses). Tenzij in geval van contra-indicatie, moet
gelijktijdig een geschikte antibloedplaatjestherapie zoals oraal acetylsalicylzuur (75 mg tot 325 mg
eenmaal daags) worden toegediend. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of totdat de patiënt
uit het ziekenhuis is ontslagen. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet
langer
fibrinespecifiek), moet enoxaparine natrium toegediend worden tussen 15 minuten vóór en
30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling.
o Voor dosering bij patiënten 75 jaar, zie de paragraaf `Ouderen'.
o Voor patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) is geen extra SC dosis
niet
enoxaparine natrium nodig indien de laatste dosis minder dan 8 uur vóór dilatatie van de ballon
werd toegediend. Indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond, moet een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium toegediend worden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen
Voor alle indicaties behalve STEMI is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten, tenzij de
nierfunctie verminderd is (zie hieronder `nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4).
Voor het behandelen van een acuut STEMI bij oudere patiënten 75 jaar mag geen initiële IV bolus
worden gebruikt. Stel de dosis in met 75 IE/kg (0,75 mg/kg) SC om de 12 uur (maximaal 7.500 IE
[75 mg] alleen voor elk van de eerste twee SC doses, gevolgd door 75 IE/kg [0,75 mg/kg] SC voor de
volgende doses). Voor dosering bij ouderen met een verminderde nierfunctie, zie hieronder
Geneesmiddel
`nierinsufficiëntie' en rubriek 4.4.
Leverinsufficiëntie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2)
en voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Ernstige nierinsufficiëntie
104
Doseringsschema
Profylaxe van veneuze trombo-embolische
2.000 IE (20 mg) SC eenmaal daags
aandoeningen
Behandeling van diepe veneuze trombose en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
pulmonaire embolie
eenmaal daags
Behandeling van instabiele angina pectoris en
100 IE/kg (1 mg/kg) lichaamsgewicht SC
NSTEMI
eenmaal daags
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
1 x 3.000 IE (30 mg) IV bolus plus 100 IE/kg
jonger dan 75)
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg
(1 mg/kg) lichaamsgewicht SC om de 24 uur
Behandeling van een acuut STEMI (patiënten
Geen IV initiële bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg)
ouder dan 75)
lichaamsgewicht SC en dan 100 IE/kg (1 mg/kg)
lichaamsgewicht SC om de 24 uur
geregistreerd
Deze aanbevolen dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Matige en lichte nierinsufficiëntie
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, maar zorgvuldige klinische observatie van deze
patiënten is raadzaam.
langer
Wijze van toediening
Thorinane mag niet langs intramusculaire weg toegediend worden.
niet
Voor de profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoeningen na een chirurgische ingreep, de
behandeling van DVT en PE, de behandeling van instabiele angina pectoris en NSTEMI wordt
enoxaparine natrium toegediend via SC injectie.
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een eenmalige
IV bolusinjectie onmiddellijk gevolgd door een SC injectie.
Voor de preventie van trombusvorming in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse wordt
het toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit.
De voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik is klaar voor onmiddellijk gebruik.
Het gebruik van een tuberculinespuit of gelijkwaardige spuit wordt aanbevolen bij gebruik van ampullen
of injectieflacons voor meerdere doses om te garanderen dat het juiste volume geneesmiddel wordt
opgetrokken.
Geneesmiddel
SC injectietechniek:
Het injecteren gebeurt bij voorkeur bij de patiënt in liggende houding. Enoxaparine natrium wordt
toegediend via diepe SC injectie.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik, de spuit vóór de injectie niet ontluchten om zo verlies van
het geneesmiddel te voorkomen. Wanneer de te injecteren hoeveelheid geneesmiddel aangepast moet
worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, moeten de voorgevulde spuiten met een schaalverdeling
105
IV (bolus)injectie (alleen voor de indicatie acute STEMI):
Voor acute STEMI moet de behandeling worden ingesteld door toediening van een IV bolus onmiddellijk
gevolgd door een SC injectie.
Voor IV injectie kan zowel de injectieflacon voor meerdere doses als de voorgevulde spuit worden
geregistreerd
gebruikt.
Enoxaparine natrium moet via een IV lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd worden of samen
toegediend worden met andere geneesmiddelen. Om een mogelijke vermenging van enoxaparine natrium
met andere geneesmiddelen te voorkomen, moet de gekozen IV toegang gespoeld worden met een
voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de IV bolusinjectie met
enoxaparine natrium om de IV toegang vrij te maken van enig ander geneesmiddel. Enoxaparine natrium
langer
kan veilig toegediend worden met fysiologische zoutoplossing (0,9%) of 5% dextrose-oplossing in water.
o Initiële bolus van 3.000 IE (30 mg)
niet
Gebruik voor de initiële bolus van 3.000 IE (30 mg) een voorgevulde spuit enoxaparine natrium met
schaalverdeling en duw het overtollige volume eruit zodat u 3.000 IE (30 mg) in de spuit overhoudt. De
dosis van 3.000 IE (30 mg) kan dan direct in de IV lijn worden geïnjecteerd.
- Extra bolus voor PCI wanneer de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie
plaatsvond
Voor patiënten die behandeld worden met PCI, moet een extra IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) worden
toegediend indien de laatste SC injectie meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
Om de nauwkeurigheid te garanderen van het kleine te injecteren volume, wordt aanbevolen om het
geneesmiddel te verdunnen tot 300 IE/ml (3 mg/ml).
Om een oplossing van 300 IE/ml (3 mg/ml) te verkrijgen bij gebruik van een voorgevulde spuit met
6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium, wordt aanbevolen om een infuuszak van 50 ml te gebruiken
Geneesmiddel
(d.w.z. met een fysiologische zoutoplossing [0,9%] of 5% dextrose-oplossing in water):
Trek met een spuit 30 ml uit de infuuszak op en voer de vloeistof af. Injecteer vervolgens de volledige
inhoud van de voorgevulde spuit met 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium in de 20 ml vloeistof die in de
zak overgebleven is. Meng de inhoud van de infuuszak voorzichtig, en trek het vereiste volume verdunde
oplossing met een spuit op voor toediening in de IV lijn.
106
Gewicht
Vereiste dosis
Te injecteren volume
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
bij verdunning tot een
eindconcentratie van
300 IE (3 mg)/ml
[kg]
IE
[mg]
[ml]
45
1350
13,5
4,5
50
1500
15
5
55
1650
16,5
5,5
60
1800
18
6
65
1950
19,5
6,5
70
2100
21
7
75
2250
22,5
7,5
80
2400
24
8
geregistreerd
85
2550
25,5
8,5
90
2700
27
9
95
2850
28,5
9,5
100
3000
30
10
105
3150
31,5
10,5
langer
110
3300
33
11
115
3450
34,5
11,5
120
3600
36
12
125
3750
37,5
12,5
niet
130
3900
39
13
135
4050
40,5
13,5
140
4200
42
14
145
4350
43,5
14,5
150
4500
45
15
Injectie via een arteriële lijn:
De oplossing wordt toegediend via de arteriële lijn van een dialysecircuit om trombusvorming in de
extracorporale circulatie te voorkomen tijdens hemodialyse.
Wissel tussen enoxaparine natrium en orale anticoagulantia
Wissel tussen enoxaparine natrium en vitamine K-antagonisten (VKA's)
Geneesmiddel
Om het effect van de VKA's te controleren moet er vaker klinische observatie en laboratoriumtests
(protrombinetijd uitgedrukt als internationaal genormaliseerde ratio [International Normalized Ratio,
INR]) plaatsvinden.
Omdat de VKA pas na een interval zijn maximale effect bereikt, moet de therapie met enoxaparine
natrium zolang als nodig met een constante dosis worden voortgezet om de INR bij twee opeenvolgende
tests binnen het voor de indicatie gewenste therapeutische bereik te houden.
Bij patiënten die al een VKA ontvangen, moet de toediening van deze VKA gestaakt worden en de eerste
dosis enoxaparine natrium gegeven worden wanneer de INR onder het therapeutische bereik is gezakt.
107
Bij patiënten die al enoxaparine natrium ontvangen, moet de toediening van enoxaparine natrium gestaakt
worden en overeenkomstig het etiket van de DOAC starten met DOAC 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop
de volgende geplande dosis enoxaparine natrium zou worden toegediend.
Bij patiënten die al een DOAC ontvangen, moet de eerste dosis enoxaparine natrium gegeven worden op
het tijdstip dat de volgende dosis DOAC zou worden ingenomen.
Toediening bij spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Indien de arts besluit anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, wordt zorgvuldige neurologische opvolging aanbevolen in
verband met het risico op neuraxiale hematomen (zie rubriek 4.4).
- Bij doses gebruikt voor profylaxe
Houd een punctievrij interval van ten minste 12 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in profylactische doses en het plaatsen van een naald of katheter.
Bij continue technieken moet een soortgelijke wachttijd aangehouden worden van ten minste 12 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van [15-30] ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 24 uur.
Het instellen van enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) 2 uur vóór een ingreep is niet compatibel
met neuraxiale anesthesie.
geregistreerd
- Bij doses gebruikt voor behandeling
Houd een punctievrij interval van ten minste 24 uur aan tussen de laatste injectie van enoxaparine
natrium in curatieve doses en het plaatsen van een naald of katheter (zie ook rubriek 4.3). Bij
continue technieken moet een soortgelijke wachttijd worden aangehouden van ten minste 24 uur
voordat de katheter verwijderd wordt.
Bij patiënten met een creatinineklaring van 15-30 ml/min moet worden overwogen om de tijd tot
langer
punctie/katheterplaatsing of verwijdering te verdubbelen tot ten minste 48 uur.
Patiënten die de tweemaaldaagse doses ontvangen (d.w.z. 75 IE/kg [0,75 mg/kg] tweemaal daags of
100 IE/kg [1 mg/kg] tweemaal daags), mogen de tweede dosis enoxaparine natrium in hun
tweemaaldaagse schema overslaan om voldoende tijd vóór de katheterplaatsing of verwijdering in
niet
te lassen.
Op deze tijdstippen is het anti-Xa-niveau nog detecteerbaar, en deze wachttijden zijn geen garantie dat een
neuraxiaal hematoom wordt voorkomen.
Om dezelfde redenen moet overwogen worden enoxaparine natrium niet te gebruiken tot ten minste 4 uur
na de spinale/epidurale punctie of nadat de katheter is verwijderd. De wachttijd moet worden gebaseerd op
een afweging van de voordelen en de risico's, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het risico op
trombose als het risico op bloedingen tijdens de procedure, en met risicofactoren bij de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Enoxaparine natrium is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of haar derivaten, inclusief andere
laagmoleculair-gewicht heparinen (low-molecular-weight heparins, LMWH's) of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Geneesmiddel
Een geschiedenis van immuungemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie
(heparininduced thrombocytopenia, HIT) in de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van
circulerende antilichamen (zie ook rubriek 4.4)
Actieve klinisch relevante bloedingen en aandoeningen met een hoog risico op hemorragie,
inclusief een recente hemorragische beroerte, gastro-intestinale ulcus, aanwezigheid van maligne
neoplasma met een hoog risico op bloedingen, recente chirurgische ingreep van de hersenen,
wervelkolom of ogen, bekende of vermoede slokdarmspataderen, arterioveneuze misvormingen,
vasculaire aneurysmata of belangrijke intraspinale of intracerebrale vasculaire abnormaliteiten
108
gebruikt voor behandeling in de voorgaande 24 uur (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Enoxaparine natrium is niet onderling (eenheid voor eenheid) verwisselbaar met andere LMWH's. Deze
geneesmiddelen verschillen in hun productieproces, moleculair gewicht, specifieke anti-Xa- en anti-IIa-
activiteit, eenheden, dosering en klinische werkzaamheid en veiligheid. Dit resulteert in verschillen in
farmacokinetiek en de daarmee samenhangende biologische activiteit (bijv. antitrombineactiviteit en
interactie met bloedplaatjes). Bijzondere aandacht voor de specifieke gebruiksinstructies van elk
merkgeneesmiddel en het naleven ervan zijn daarom geboden.
Geschiedenis van HIT (>100 dagen)
Het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis van immuungemedieerde HIT in
de afgelopen 100 dagen of bij de aanwezigheid van circulerende antilichamen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Circulerende antilichamen kunnen meerdere jaren aanwezig blijven.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van enoxaparine natrium bij patiënten met een geschiedenis
(>100 dagen) van heparine-geïnduceerde trombocytopenie zonder circulerende antilichamen. Het besluit
om enoxaparine natrium bij deze patiënten te gebruiken mag alleen worden genomen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen en risico's, en nadat alternatieve behandelingen zonder heparine zijn
geregistreerd
overwogen (bijvoorbeeld danaparoïde natrium of lepirudine).
Controle van de bloedplaatjes
De kans op antistofgemedieerde HIT bestaat ook met LMWH's. Trombocytopenie treedt vooral op tussen
de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met enoxaparine natrium.
De kans op HIT is hoger bij postoperatieve patiënten en vooral na hartoperaties en bij patiënten met
langer
kanker.
Het wordt dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren vóór de start van een
behandeling met enoxaparine natrium en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van
de behandeling.
niet
Indien er klinische symptomen zijn die wijzen op HIT (een nieuwe episode van arteriële en/of veneuze
trombo-embolie, een pijnlijke huidlaesie op de injectieplaats, allergische of anafylactoïde reacties na
behandeling), moet het aantal bloedplaatjes gemeten worden. Patiënten moeten weten dat deze
symptomen kunnen optreden en dat zij in dat geval contact moeten opnemen met hun huisarts.
In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à
50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine natrium onmiddellijk moet worden stopgezet
en de patiënt een andere behandeling moet krijgen met anticoagulantia zonder heparine.
Hemorragie
Zoals met andere anticoagulantia, kan op elke plaats een bloeding optreden. In geval van bloeding moet
de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld.
Enoxaparine natrium moet zoals elke andere antistollingstherapie met de nodige voorzichtigheid gebruikt
Geneesmiddel
worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- een verminderde hemostase
- geschiedenis van peptisch ulcus
- recente ischemische beroerte
- ernstige arteriële hypertensie
- recente diabetische retinopathie
- neurologische of oftalmologische ingreep
- gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
109
In de doses die gebruikt worden voor profylaxe van veneuze trombo-embolie, heeft enoxaparine natrium
geen significante invloed op de algemene bloedingstijd en de bloedstollingstests. Evenmin heeft het
middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes.
Bij hogere doses kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial thromboplastin
time, aPTT) en de geactiveerde coagulatietijd (activated clotting time, ACT) toenemen. Stijgingen in
aPTT en ACT vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van
enoxaparine natrium en ze zijn dus niet geschikt en niet betrouwbaar om de werking van enoxaparine
natrium te controleren.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie mogen niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na
toediening van enoxaparine natrium in therapeutische doses (zie ook rubriek 4.3).
Er zijn zeldzame gevallen van neuraxiale hematomen gemeld bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine
natrium en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctieprocedures, met langdurige of blijvende paralyse
tot gevolg. Deze voorvallen zijn zeldzaam met doseringsschema's van enoxaparine natrium 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags of lager. Het risico op deze voorvallen kan nog groter zijn wanneer postoperatief
een epidurale verblijfskatheter gebruikt wordt, bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de
hemostase beïnvloeden zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bij
traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van
spinale ingrepen of misvormingen.
geregistreerd
Om de kans op bloeden bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en epidurale of spinale
anesthesie/analgesie of spinale punctie te verkleinen, moet het farmacokinetisch profiel van enoxaparine
natrium in acht genomen worden (zie rubriek 5.2). Plaatsing of verwijdering van een epidurale katheter of
lumbaalpunctie wordt het best uitgevoerd wanneer het anticoagulante effect van enoxaparine natrium laag
is. De exacte timing om een voldoende laag anticoagulant effect bij elke patiënt te bereiken, is echter niet
langer
bekend. Bij patiënten met een creatinineklaring van 1530 ml/minuut zijn extra overwegingen
noodzakelijk omdat de eliminatie van enoxaparine natrium langer duurt (zie rubriek 4.2).
In geval de arts beslist een anticoagulantia toe te dienen in het kader van epidurale of spinale
niet
anesthesie/analgesie of een lumbaalpunctie, dan moet de patiënt nauwgezet gevolgd worden om elk
verschijnsel of symptoom van een neurologische stoornis tijdig te kunnen vaststellen, zoals pijn in het
midden van de rug, sensorische en motorische uitvalsverschijnselen (doof gevoel of zwakheid in de
onderste ledematen) en disfunctie van de darm en/of de blaas. Instrueer patiënten om onmiddellijk contact
op te nemen als zij een van de bovengenoemde verschijnselen of symptomen ervaren. Indien
verschijnselen of symptomen van spinaal hematoom worden vermoed, moet de diagnose urgent worden
gesteld en direct gestart worden met behandeling waarbij decompressie van het ruggenmerg moet worden
overwogen, hoewel een dergelijke behandeling neurologische restverschijnselen mogelijk niet kan
voorkomen of omkeren.
Huidnecrose/cutane vasculitis
Huidnecrose en cutane vasculitis zijn gemeld bij LMWH's en dienen te leiden tot onmiddellijke
stopzetting van de behandeling.
Geneesmiddel
Percutane coronaire revascularisatieprocedures
Om de kans op bloedingen na het gebruik van vasculaire hulpmiddelen bij de behandeling van instabiele
angina pectoris, NSTEMI en acute STEMI zoveel mogelijk te beperken, moeten de aanbevolen intervallen
tussen injectiedoses van enoxaparine natrium nauwkeurig worden aangehouden. Het is belangrijk om
hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een plug gebruikt wordt, kan de
katheter onmiddellijk verwijderd worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient
de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te
worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na
110
Acute infectieuze endocarditis
Het gebruik van heparine wordt in de regel niet aanbevolen bij patiënten met acute infectieuze
endocarditis vanwege het risico op cerebrale bloeding. Wanneer het gebruik absoluut noodzakelijk wordt
geacht dan moet het besluit genomen worden na een zorgvuldige, individuele afweging van de voordelen
en risico's.
Kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij patiënten met kunsthartkleppen werd
onvoldoende onderzocht. Er zijn geïsoleerde gevallen gemeld van kunsthartkleptrombose bij patiënten
met kunsthartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine natrium als tromboprofylaxe.
Verstorende factoren, waaronder onderliggende ziekte en onvoldoende klinische gegevens, beperken de
evaluatie van deze gevallen. Bepaalde gevallen betroffen zwangere vrouwen bij wie de trombose leidde
tot maternale en foetale dood.
Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
Het gebruik van enoxaparine natrium voor tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen
werd onvoldoende onderzocht. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen die
enoxaparine natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te
geregistreerd
verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedstolsels die leidden tot het blokkeren van de klep
met dodelijke afloop voor moeder en foetus. Er zijn ook geïsoleerde meldingen, na het in de handel
brengen, van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen terwijl ze enoxaparine
natrium kregen als tromboprofylaxe. Zwangere vrouwen met kunsthartkleppen kunnen een verhoogd
risico op trombo-embolie hebben.
langer
Ouderen
Er is geen verhoogde bloedingsneiging waargenomen bij ouderen die profylactische doses ontvingen.
Ouderen (in het bijzonder vanaf tachtig jaar) hebben mogelijk een verhoogd risico op
bloedingscomplicaties bij therapeutische doses. Een strikte klinische observatie wordt aanbevolen en een
niet
dosisverlaging kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor STEMI
(zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine natrium verhoogd, waardoor het
risico op bloedingen toeneemt. Bij deze patiënten is zorgvuldige klinische observatie aan te bevelen en
biologische monitoring door meting van de anti-Xa-activiteit kan overwogen worden (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Enoxaparine natrium wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfalen (creatinineklaring <15 ml/min),
omdat er behalve voor de preventie van trombusvorming bij extracorporale circulatie tijdens hemodialyse
geen gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Omdat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-30 ml/min) de verhoging van
blootstelling aan enoxaparine natrium significant is, is een aanpassing van de dosis aanbevolen voor
Geneesmiddel
behandeling en profylaxe (zie rubriek 4.2).
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met matige (creatinineklaring 3050 ml/min) en
lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Enoxaparine natrium dient met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met leverinsufficiëntie
vanwege een verhoogd risico op bloedingen. Een dosisaanpassing, gebaseerd op monitoring van anti-Xa-
niveaus, is onbetrouwbaar bij patiënten met levercirrose en niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
111
Een verhoogde blootstelling aan enoxaparine natrium bij profylactische doses (niet aangepast aan
gewicht) is waargenomen bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en mannen met een laag gewicht
(<57 kg), wat kan leiden tot een hoger risico op bloedingen. Daarom wordt bij deze patiënten een strikte
klinische observatie aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De obese patiënt
Obese patiënten hebben een hoger risico op trombo-embolische aandoeningen De veiligheid en
werkzaamheid van profylactische doseringen bij obese patiënten (BMI >30 kg/m2) is niet volledig
vastgesteld en er is geen consensus voor dosisaanpassing. Zorgvuldige observatie van deze patiënten op
het voorkomen van symptomen van trombo-embolie wordt daarom aangeraden.
Hyperkaliëmie
Heparines kunnen de afscheiding van aldosteron in de bijnieren onderdrukken, wat kan leiden tot
hyperkaliëmie (zie rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen,
bestaande metabole acidose, of zij die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die de
kaliumspiegels verhogen (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumspiegel moet regelmatig gecontroleerd
worden, met name bij risicopatiënten.
Traceerbaarheid
LMWH's zijn biologische geneesmiddelen. Om de traceerbaarheid van LMWH te verbeteren, wordt
geregistreerd
aanbevolen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de merknaam en het partijnummer van het
toegediende product noteren in het patiëntendossier.
Natriuminhoud
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
langer
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:
niet
Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4)
Aanbevolen wordt om voorafgaand aan een behandeling met enoxaparine natrium te stoppen met het
gebruik van sommige middelen die de hemostase beïnvloeden, tenzij dit strikt geïndiceerd is. Als een
combinatie van deze middelen aangewezen is, moet enoxaparine natrium gebruikt worden onder strikte
klinische observatie en laboratoriumcontrole. Deze agentia zijn geneesmiddelen zoals:
systemische salicylaten, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en NSAID's waaronder
ketorolac
andere trombolytica (bijv. alteplase, reteplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) en
anticoagulantia (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen en enoxaparine
natrium:
Geneesmiddel
Andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals:
- trombocytenaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur in een aggregatieremmende
dosis (cardioprotectie), clopidogrel, ticlopidine, en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten
geïndiceerd bij acuut coronair syndroom als gevolg van het risico op bloeding
- Dextran 40
- systemische glucocorticoïden.
Geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen:
112
Zwangerschap
Bij mensen is er geen bewijs dat enoxaparine door de placentabarrière dringt gedurende het tweede en
derde trimester van de zwangerschap. Er is geen informatie beschikbaar over het eerste trimester.
De resultaten uit dieronderzoek duiden niet op foetotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat enoxaparine minimaal door de placenta doordringt.
Enoxaparine natrium mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien de arts een duidelijke
noodzaak heeft vastgesteld.
Zwangere vrouwen die enoxaparine natrium ontvangen moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
aanwijzingen van bloedingen of excessieve anticoagulatie en moeten ook gewaarschuwd worden voor het
risico op bloedingen. In het algemeen duiden de gegevens niet op een verhoogd risico op hemorragie,
trombocytopenie of osteoporose in vergelijking met het waargenomen risico bij niet-zwangere vrouwen,
afgezien van het risico bij zwangere vrouwen met een kunsthartklep (zie rubriek 4.4).
Staat er een epidurale anesthesie gepland, dan wordt aanbevolen voorafgaand de behandeling met
enoxaparine natrium op te schorten (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Borstvoeding
Het is niet bekend of onveranderde enoxaparine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij lacterende
ratten is de uitscheiding van enoxaparine of de metabolieten ervan in de melk zeer laag.
Orale absorptie van enoxaparine natrium is onwaarschijnlijk. Thorinane kan tijdens de borstvoeding
worden gebruikt.
langer
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over enoxaparine natrium en vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek is geen
enkel effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enoxaparine natrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Enoxaparine natrium werd geëvalueerd bij meer dan 15.000 patiënten die enoxaparine natrium kregen in
klinische studies. Deze studies omvatten 1.776 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose na
orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische
complicaties, 1.169 patiënten voor profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute
medische aandoening en ernstig beperkte mobiliteit, 559 patiënten voor behandeling van DVT met of
zonder pulmonaire embolie, 1.578 patiënten voor behandeling van instabiele angina pectoris en
Geneesmiddel
myocardinfarct zonder Q-golf, en 10.176 patiënten voor behandeling van acute STEMI.
Het schema van enoxaparine natrium dat tijdens deze klinische studies werd toegediend, varieerde
naargelang de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 4.000 IE (40 mg) SC eenmaal daags voor
profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening en
ernstig beperkte mobiliteit. Bij behandeling van DVT met of zonder pulmonaire embolie, werden de
patiënten die enoxaparine natrium kregen, behandeld met een dosis van 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de
12 uur of een dosis van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) SC eenmaal daags. In de klinische studies voor de
113
Vaak: Hemorragie, hemorragische anemie*, trombocytopenie, trombocytose
Zelden: Eosinofilie*
geregistreerd
Zelden: Gevallen van immuno-allergische trombocytopenie met trombose; bij sommige werd de
trombose gecompliceerd door orgaaninfarct of ischemie van de ledematen
(zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties waaronder shock*
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Hoofdpijn*
niet
Bloedvataandoeningen
Zelden: Spinaal hematoom* (of neuraxiaal hematoom). Deze bijwerkingen hebben geleid tot
diverse graden van neurologisch letsel, waaronder langdurige of blijvende paralyse (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leverenzymen (voornamelijk transaminasen >3 maal de bovenlimiet
van normaal)
Soms: Hepatocellulair leverletsel*
Zelden: Cholestatisch leverletsel*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Urticaria, pruritus, erytheem
Soms: Bulleuze dermatitis
Geneesmiddel
Zelden: Alopecia*
Zelden: Cutane vasculitis*, huidnecrose* die meestal optraden op de injectieplaats (deze fenomenen
werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde en pijnlijke erythemateuze plaques)
Nodules op de injectieplaats* (inflammatoire nodules die geen cystische inclusie van enoxaparine
waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en hoeven geen aanleiding te vormen tot het staken van de
behandeling.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
114
Zelden: Osteoporose* volgend op langdurige behandeling (langer dan 3 maanden)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Hematoom op injectieplaats, pijn op de injectieplaats, andere injectieplaatsreactie (zoals
oedeem, hemorragie, overgevoeligheid, ontsteking, gezwel, pijn of reactie)
Soms: Lokale irritatie, huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden: Hyperkaliëmie* (zie rubriek 4.4 en 4.5)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragie
Deze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2% van de patiënten (chirurgische
patiënten). Sommige van deze gevallen waren fataal. Bij de chirurgische patiënten werden de
hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de hemorragie aanleiding gaf tot een klinisch
significant voorval, of (2) als ze gepaard ging met een hemoglobineverlaging 2 g/dl of een transfusie van
2 of meer eenheden van bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als
ernstig beschouwd.
Zoals het geval is met andere anticoagulantia, kan hemorragie optreden samen met geassocieerde
risicofactoren zoals: orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve verrichtingen of het gelijktijdig gebruik
geregistreerd
van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Systeem/
Profylaxe bij Profylaxe bij
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklasse
chirurgische medische
patiënten met
patiënten met
patiënten met
patiënten
patiënten
DVT met of
instabiele
acute STEMI
zonder
angina pectoris
langer
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer vaak:
Vaak:
Vaak:
Bloed- en
Hemorragie Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
Hemorragie
niet
lymfestelsel-
aandoeningen
Zelden:
Soms:
Zelden:
Soms:
Retroperito-
Intracraniële
Retroperito-neale Intracraniële
neale
hemorragie,
hemorragie
hemorragie,
hemorragie
Retroperito-
Retroperito-
neale
neale
hemorragie
hemorragie
: Zoals hematoom, ecchymose op andere plaatsen dan de injectieplaats, wondhematoom, hematurie,
bloedneus en gastro-intestinale bloeding.
Geneesmiddel
115
Profylaxe bij Profylaxe
Behandeling bij Behandeling bij Behandeling bij
orgaanklass chirurgische bij
patiënten met
patiënten met
patiënten met
e
patiënten
medische
DVT met of
instabiele
acute STEMI
patiënten
zonder
angina pectoris
pulmonaire
en MI zonder
embolie
Qgolf
Bloed- en
Zeer vaak:
Soms:
Zeer vaak:
Soms:
Vaak:
lymfestelsel-
Trombocyto- Trombocy-
Trombocytose
Trombocyto-
Trombocytose
aandoeningen
se
topenie
penie
Trombocyto-
Vaak:
penie
Vaak:
Trombocyto-
Zeer zelden:
Trombocy-
penie
Immuno-
topenie
allergische
trombocyto-
penie
: Bloedplaatjes verhoogd >400 g/l
Pediatrische patiënten
geregistreerd
De veiligheid en werkzaamheid van enoxaparine natrium bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 4.2).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
langer
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
niet
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen
Toevallige overdosering met enoxaparine natrium na IV, extracorporale of SC toediening kan leiden tot
hemorragische complicaties. Na orale toediening van zelfs grote doses is het onwaarschijnlijk dat
enoxaparine natrium wordt geabsorbeerd.
Behandeling
De anticoagulante effecten kunnen grotendeels worden geneutraliseerd door een langzame IV injectie van
protamine. De dosis protamine hangt af van de dosis enoxaparine natrium die is geïnjecteerd; 1 mg
protamine neutraliseert het anticoagulante effect van 100 IE (1 mg) enoxaparine natrium indien de
enoxaparine natrium in de voorgaande 8 uur werd toegediend. Een infuus van 0,5 mg protamine per 100
IE (1 mg) enoxaparine natrium kan worden toegediend indien de enoxaparine natrium langer dan 8 uur
Geneesmiddel
voor de protamine werd toegediend, of indien is vastgesteld dat er behoefte is aan een tweede dosis
protamine. Toediening van protamine is mogelijk niet meer nodig indien er al 12 uur is verstreken na de
injectie met enoxaparine natrium, maar zelfs met hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit van
enoxaparine natrium nooit geheel geneutraliseerd (maximaal zo'n 60%) (zie de productinformatie voor
protaminezouten).
116
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen, heparinegroep. ATC-code: B01A B05
Thorinane is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
Farmacodynamische effecten
Enoxaparine is een LMWH met een gemiddeld moleculair gewicht van ongeveer 4.500 Dalton, waarvan
de antitrombotische en anticoagulante activiteit van standaardheparine zijn afgezonderd. De werkzame
stof is het natriumzout.
In het in vitro gezuiverd systeem heeft enoxaparine natrium een hoge anti-Xa-activiteit (ongeveer
100 IE/mg) en een lage anti-IIa-activiteit of antitrombineactiviteit (ongeveer 28 IE/mg) in een ratio
van 3,6. Deze anticoagulante activiteit wordt gemedieerd door antitrombine III (ATIII), wat resulteert in
antitrombotische activiteit bij mensen.
Naast de anti-Xa/IIa-activiteit werden andere antitrombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van
enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen.
geregistreerd
Deze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, inductie
van endogene afgifte van `Tissue Factor Pathway Inhibitor' (TFPI), alsook een reductie van de afgifte van
de von Willebrandfactor (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan
erom bekend bij te dragen tot het globaal antitrombotisch effect van enoxaparine natrium.
Wanneer enoxaparine natrium wordt gebruikt als profylactische behandeling heeft het geen significant
effect op de aPTT. Wanneer gebruikt als curatieve behandeling kan aPTT worden verlengd met 1,5-2,2
langer
maal de controletijd bij piekactiviteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
niet
Preventie van veneuze trombo-embolische aandoening geassocieerd met chirurgie
Verlengde profylaxe van VTE na orthopedische chirurgie
In een dubbelblinde studie van verlengde profylaxe voor patiënten bij wie een heup werd vervangen,
werden 179 patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening initieel behandeld, tijdens
ziekenhuisopname, met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) SC, en gerandomiseerd naar een schema na
ontslag van hetzij enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) (n=90) eenmaal daags SC of een placebo (n=89)
gedurende 3 weken. De incidentie van DVT gedurende verlengde profylaxe was significant lager voor
enoxaparine natrium dan voor placebo, en er werd geen pulmonaire embolie gemeld. Er kwamen geen
majeure bloedingen voor.
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium
4.000 IE (40 mg)
Placebo
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde patiënten met
90 (100)
89 (100)
verlengde profylaxe
Totale VTE
6 (6,6)
18 (20,2)
Totale DVT (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
Proximale DVT (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*p-waarde t.o.v. placebo = 0,008
#p-waarde t.o.v. placebo = 0,537
117
Verlengde profylaxe van DVT na kankerchirurgie
In een dubbelblind, multicentrisch onderzoek werden schema's van vier weken en één week profylaxe met
enoxaparine natrium vergeleken wat betreft veiligheid en werkzaamheid bij 332 patiënten die electieve
chirurgie ondergingen voor abdominale of bekkenkanker. De patiënten ontvingen enoxaparine natrium
(4.000 IE (40 mg) SC) dagelijks gedurende 6 tot 10 dagen en werden daarna gerandomiseerd om hetzij
enoxaparine natrium of placebo te ontvangen voor nog eens 21 dagen. Er werd een bilaterale venografie
uitgevoerd tussen dag 25 en 31, of eerder als symptomen van veneuze trombo-embolie optraden. De
patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Profylaxe met enoxaparine natrium gedurende vier
weken na chirurgie voor abdominale of bekkenkanker verminderde de incidentie van venografisch
aangetoonde trombose significant in vergelijking tot profylaxe met enoxaparine natrium gedurende één
week. De percentages van veneuze trombo-embolie aan het einde van de dubbelblinde fase waren 12,0%
geregistreerd
(n=20) in de placebogroep en 4,8% (n=8) in de groep met enoxaparine natrium; p=0,02. Dit verschil bleef
ook na drie maanden zichtbaar [13,8% t.o.v. 5,5% (n=23 t.o.v. 9), p=0,01]. Geen verschillen werden
geconstateerd in de percentages van bloeding of andere complicaties gedurende de dubbelblinde of
follow-up periode.
Profylaxe van veneuze trombo-embolische aandoening bij medische patiënten met een acute aandoening
langer
waarvan verwacht werd dat die tot een beperking van de mobiliteit zou leiden
In een dubbelblinde, multicentrische studie met parallelle groepen werd enoxaparine natrium 2.000 IE
(20 mg) of 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags SC vergeleken met een placebo voor de profylaxe van DVT
bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit gedurende acute ziekte (gedefinieerd als
niet
loopafstand van <10 meter gedurende 3 dagen). In deze studie werden patiënten opgenomen met
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut respiratoir falen of
gecompliceerde chronische longinsufficiëntie, en acute infectie of acuut reuma; indien geassocieerd met
ten minste één VTE-risicofactor (leeftijd 75 jaar, kanker, eerdere VTE, obesitas, spataderen,
hormoontherapie, en chronisch hart- of respiratoir falen).
In totaal namen 1.102 patiënten deel aan de studie, en werden 1.073 patiënten behandeld. De behandeling
vond plaats gedurende 6 tot 14 dagen (mediane duur 7 dagen). Bij toediening in een dosis van 4.000 IE
(40 mg) eenmaal daags SC werd een significante vermindering in incidentie van VTE waargenomen met
enoxaparine natrium in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel
hieronder weergegeven.
Enoxaparine natrium Enoxaparine natrium Placebo
2.000 IE (20 mg)
4.000 IE (40 mg)
eenmaal daags SC
eenmaal daags SC
n (%)
Geneesmiddel
n (%)
n (%)
Alle behandelde medische 287 (100)
291 (100)
288 (100)
patiënten gedurende
acute ziekte
Totale VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Totale DVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale DVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
VTE = Veneuze trombo-embolie inclusief DVT, pulmonaire embolie, en overlijden die
118
Ongeveer 3 maanden na de start van de deelname bleef de incidentie van VTE aanzienlijk lager in de
groep die behandeld werd met enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg) vergeleken met de placebogroep.
Het optreden van totale en majeure bloedingen was respectievelijk 8,6% en 1,1% in de placebogroep,
11,7% en 0,3% in de groep met enoxaparine natrium 2.000 IE (20 mg) en 12,6% en 1,7% in de groep met
enoxaparine natrium 4.000 IE (40 mg).
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder pulmonaire embolie
In een multicenter-onderzoek met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute DVT van de
onderste ledematen met of zonder pulmonaire embolie gerandomiseerd naar ziekenhuisopname en
behandeling met (i) enoxaparine natrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags SC, (ii) enoxaparine
natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) om de 12 uur SC, of (iii) heparine IV bolus (5.000 IE) gevolgd door een
continu infuus (toegediend om een aPTT te bereiken van 55 tot 85 seconden). In totaal werden
900 patiënten gerandomiseerd in de studie, en alle patiënten werden behandeld. Alle patiënten ontvingen
ook warfarine natrium (dosis aangepast aan protrombinetijd om een INR te bereiken van 2,0 tot 3,0),
beginnend binnen 72 uur na het instellen van de behandeling met enoxaparine natrium of
standaardheparine, en voortgezet gedurende 90 dagen. Enoxaparine natrium of standaardheparine werd
minimaal 5 dagen toegediend tot de beoogde INR van warfarine natrium werd bereikt. Beide schema's
van enoxaparine natrium waren equivalent aan behandeling met standaardheparine wat betreft het
geregistreerd
verminderen van het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (DVT en/of pulmonaire embolie).
De werkzaamheidsgegevens worden in de tabel hieronder weergegeven.
Enoxaparine
Enoxaparine
Heparine
natrium
natrium
aPTT aangepaste
150 IE/kg
100 IE/kg
IV behandeling
langer
(1,5 mg/kg)
(1 mg/kg) tweemaal n (%)
eenmaal daags SC
daags SC
n (%)
n (%)
Alle behandelde
298 (100)
312 (100)
290 (100)
niet
DVT-patiënten met
of zonder
pulmonaire embolie
Totale VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
Alleen DVT (%) 11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
Proximale DVT
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
(%)
Pulmonaire
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
embolie (%)
VTE = veneuze trombo-embolie inclusief DVT en/of pulmonaire embolie
*De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de behandelingsverschillen voor totale VTE
waren:
- enoxaparine natrium eenmaal daags t.o.v. heparine (-3,0 tot 3,5)
Geneesmiddel
- enoxaparine natrium om de 12 uur t.o.v. heparine (-4,2 tot 1,7).
Majeure bloedingen waren respectievelijk 1,7% in de groep met enoxaparine natrium 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) eenmaal daags, 1,3% in de groep met enoxaparine natrium 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags, en 2,1% in de heparinegroep.
Behandeling van instabiele angina pectoris en non-ST-elevatie-myocardinfarct
In een groot multicenter-onderzoek werden 3.171 patiënten, opgenomen in een acute fase van instabiele
angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, gerandomiseerd om in associatie met acetylsalicylzuur
119
geregistreerd
4.716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische
ondersteuning met geblindeerd studiegeneesmiddel. Voor patiënten in behandeling met enoxaparine
natrium werd de PCI dus uitgevoerd onder enoxaparine natrium (geen switch) volgens het schema dat in
vorige studies werd bepaald, d.w.z. geen extra dosering indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur
vóór de ballondilatatie plaatsvond, en een IV bolus van 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparine natrium indien
de laatste SC toediening meer dan 8 uur vóór de ballondilatatie plaatsvond.
langer
In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine verminderde enoxaparine natrium op significante wijze
de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden door welke oorzaak dan
ook, of een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisering [9,9% in de groep met
enoxaparine natrium vergeleken met 12,0% in de groep met niet-gefractioneerde heparine] met een
niet
relatieve risicoreductie van 17% (p<0,001).
De behandelingsvoordelen van enoxaparine natrium, die duidelijk waren voor een aantal
werkzaamheidsresultaten, traden op na 48 uur, wanneer er een reductie van 35% optrad in het relatieve
risico op nieuw myocardinfarct in vergelijking tot een behandeling met niet-gefractioneerde heparine
(p<0,001).
Het gunstige effect van enoxaparine natrium op het primaire eindpunt was consistent over belangrijke
subgroepen, waaronder die van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis
van doorgemaakt myocardinfarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en duur van de behandeling
met studiegeneesmiddel.
Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine natrium, vergeleken met niet-
gefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomisatie een percutane coronaire
interventie ondergingen (23% reductie van het relatief risico) of die medisch behandeld werden (15%
reductie van het relatief risico, p=0,27 voor interactie).
De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocardinfarct of intracraniële bloeding
Geneesmiddel
(een maat voor netto klinisch voordeel) na 30 dagen was significant lager (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (10,1%) in vergelijking met de groep met niet-gefractioneerde heparine (12,2%), wat
overeenkomt met een reductie in het relatieve risico van 17% ten gunste van de behandeling met
enoxaparine natrium.
De incidentie van majeure bloedingen na 30 dagen was significant hoger (p<0,0001) in de groep met
enoxaparine natrium (2,1%) dan in de heparinegroep (1,4%). Er was een hogere incidentie van gastro-
intestinale bloedingen in de groep met enoxaparine natrium (0,5%) t.o.v. de heparinegroep (0,1%), terwijl
120
geregistreerd
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine natrium na SC injectie, gebaseerd op
antiXaactiviteit, benadert 100%.
Verschillende doses en formuleringen en doseringsschema's kunnen worden gebruikt.
langer
Het gemiddelde maximale anti-Xa-activiteitsniveau in plasma wordt geobserveerd 3 tot 5 uur na de SC
injectie en bereikt ongeveer 0,2; 0,4; 1,0 en 1,3 anti-Xa IE/ml na een enkele SC toediening van doses van
respectievelijk 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg en 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg).
niet
Een IV bolus van 3.000 IE (30 mg) onmiddellijk gevolgd door 100 IE/kg (1 mg/kg) SC om de 12 uur
resulteerde in initiële piekwaarden van anti-Xa-activiteitsniveaus van 1,16 IE/ml (n=16) en in een
gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestand-niveaus (steady-state). De
evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling.
Na herhaalde SC toediening van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags
bij gezonde vrijwilligers werd de evenwichtstoestand bereikt op dag 2 met een gemiddelde
blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger lag dan na een enkele dosis. Na herhaalde SC toediening van
100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal daags werd de evenwichtstoestand bereikt van dag 3 tot 4 met een
gemiddelde blootstelling van ongeveer 65% hoger dan na een enkele dosis en gemiddelde maximale en
minimale anti-Xa-activiteitsniveaus van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/ml.
Injectievolume en concentratie van de dosis boven 100-200 mg/ml had geen effect op de
farmacokinetische parameters bij gezonde vrijwilligers.
Geneesmiddel
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium lijkt lineair te zijn boven de aanbevolen doses.
De variabiliteit binnen en tussen patiënten is laag. Er vindt geen accumulatie plaats na herhaalde SC
toediening.
De anti-IIa-activiteit in plasma na SC toediening is ongeveer tienmaal lager dan de anti-Xa-activiteit. Het
gemiddelde maximale anti-IIa-activiteitsniveau wordt geobserveerd ongeveer 3 tot 4 uur na SC injectie en
bereikt 0,13 IE/ml en 0,19 IE/ml na herhaald toedienen van respectievelijk 100 IE/kg (1 mg/kg) tweemaal
daags en 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags.
121
geregistreerd
Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetische populatie-analyse is het kinetisch profiel van
enoxaparine natrium niet anders bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten als de nierfunctie
normaal is. Echter, omdat bekend is dat de nierfunctie afneemt met de leeftijd kunnen ouderen minder
eliminatie van enoxaparine natrium vertonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
langer
In een studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde cirrose die behandeld werden met enoxaparine
natrium 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags, werd een vermindering van maximale
antiXaactiviteit geassocieerd met een toename in de ernst van de leverinsufficiëntie (geëvalueerd met
Child-Pugh-classificaties). Deze vermindering werd met name toegewezen aan een vermindering in
niet
ATIII-waarden secundair aan een verminderde synthese van ATIII bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is een lineair verband tussen de anti-Xa-plasmaklaring en de creatinineklaring bij steady-state
waargenomen. Dit impliceert een verminderde klaring van enoxaparine natrium bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa-blootstelling, weergegeven door het gebied onder de curve
(area under the curve, AUC) bij evenwicht, is verwaarloosbaar in geval van lichte (creatinineklaring 50-
80 ml/min) en matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde SC doses van
4.000 IE (40 mg) eenmaal per dag. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<30 ml/min) was de AUC bij steady-state significant toegenomen, gemiddeld met 65% na herhaalde SC
doses van 4.000 IE (40 mg) eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van enoxaparine natrium leken vergelijkbaar met de controlepopulatie na een enkele
Geneesmiddel
IV dosis van 25 IE, 50 IE of 100 IE/kg (0,25; 0,50 of 1,0 mg/kg). De AUC was daarentegen het dubbele
van de controle.
Gewicht
Na herhaalde SC dosering van 150 IE/kg (1,5 mg/kg) eenmaal daags, is de gemiddelde AUC van antiXa-
activiteit verwaarloosbaar hoger bij steady-state voor gezonde vrijwilligers met overgewicht (BMI
3048 kg/m2) wanneer vergeleken met controlepersonen zonder overgewicht, terwijl de maximale
122
geregistreerd
beenmerg bij ratten.
Onderzoek uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen met SC doses van enoxaparine natrium tot
30 mg/kg/dag gaven geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit. Enoxaparine natrium bleek
geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties van mannelijke en vrouwelijke
ratten bij SC doses tot 20 mg/kg/dag.
langer
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
niet
6.1 Lijst van hulpstoffen
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Subcutane injectie
Thorinane mag niet gemengd worden met andere injecties of infusies.
Intraveneuze (bolus)injectie uitsluitend voor acuut STEMI-indicatie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
Voorgevulde spuit
2 jaar
Geneesmiddel verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucose
8 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
123
geregistreerd
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
langer
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
niet
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
Geneesmiddel
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
124
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
geregistreerd
langer
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
niet
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
Geneesmiddel
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
125
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/09/2016
geregistreerd
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. langer
niet
Geneesmiddel
126
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
langer
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
niet
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
127
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd
No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park
Nanshan District
0000 Shenzhen
CHINA
NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS, DEPARTMENT OF CHEMISTRY,
SERVICE LABORATORY "CHEMICAL ANALYSIS-QUALITY CONTROL"
Panepistimiopolis Zografou
15771 Athens Attiki
GRIEKENLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
geregistreerd
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
langer
Europese referentiedata (EURD lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
niet
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
-
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
-
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
Geneesmiddel
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
128
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
129
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
130
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 2.000 IE (20 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
niet
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
131
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/001
EU/1/16/1131/002
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
132
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
133
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 4.000 IE (40 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
134
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/003
EU/1/16/1131/004
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
135
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
136
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 6.000 IE (60 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
137
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/005
EU/1/16/1131/006
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
138
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
139
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 8.000 IE (80 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
140
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/007
EU/1/16/1131/008
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. AlgEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
141
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
142
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit (1 ml) bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparine natrium
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Water voor injectie
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2 voorgevulde spuiten
10 voorgevulde spuiten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
niet
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Extracorporaal gebruik (in het dialysecircuit).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De verdunde oplossing moet binnen
8 uur gebruikt worden
.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
143
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/16/1131/009
EU/1/16/1131/010
13. PARTIJNUMMER
langer
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
144
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Thorinane 10.000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine
SC, IV en extracorporaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Partij
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
145
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
146
Thorinane 2000 IE (20 mg)/0,2 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
147
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
148
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
149
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
1.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
2.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
150
3.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
151
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
152
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
153
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
154
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,2 ml bevat 2000 IE (20 mg) enoxaparinenatrium
geregistreerd
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,2 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
langer
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
niet
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Geneesmiddel
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
155
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Thorinane 4000 IE (40 mg)/0,4 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
geregistreerd
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
langer
1. Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
Geneesmiddel
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
156
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
157
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
158
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
4.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
5.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
159
6.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
160
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
161
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
162
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
163
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 IE (40 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
geregistreerd
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,4 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
langer
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
niet
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Geneesmiddel
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
164
Thorinane 6000 IE (60 mg)/0,6 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
165
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Verschijnselen van een allergische reactie zijn, onder
andere, huiduitslag, problemen met slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel
of tong.
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
geregistreerd
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
langer
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
niet
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
Geneesmiddel
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
166
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
Dextran-injecties - gebruikt als bloedvervanger
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
geregistreerd
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
langer
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen natriumloos.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geneesmiddel
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
167
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
7.
De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
8.
Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
geregistreerd
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
langer
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
niet
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
Geneesmiddel
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
168
9.
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
geregistreerd
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
langer
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
niet
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Geneesmiddel
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
169
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
langer
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
niet
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Geneesmiddel
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
170
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel of te weinig Thorinane heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker, zelfs als u geen symptomen of problemen ervaart. Als een kind per
ongeluk Thorinane injecteert of inslikt, breng het dan onmiddellijk naar de afdeling spoedeisende hulp van
het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten uzelf een dosis toe te dienen, doe dit dan alsnog zodra u eraan denkt. Neem geen
dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Het bijhouden van een schema of
dagboek zal u helpen geen dosis te vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
geregistreerd
Het is van belang dat u dit middel blijft gebruiken tot uw arts besluit de injecties te stoppen. Indien u stopt,
kunt u een bloedstolsel ontwikkelen, wat erg gevaarlijk kan zijn.
4.
Mogelijke bijwerkingen
langer
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
niet
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
Geneesmiddel
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
171
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
geregistreerd
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
langer
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
niet
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Geneesmiddel
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
172
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 IE (60 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
geregistreerd
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,6 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
langer
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
niet
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Geneesmiddel
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
173
Thorinane 8000 IE (80 mg)/0,8 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
Geneesmiddel
o na een hartaanval
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
174
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
geregistreerd
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
langer
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
niet
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
175
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geregistreerd
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
langer
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
niet
natriumloos.-
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Geneesmiddel
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
176
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
10. De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
11. Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
geregistreerd
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
langer
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
niet
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
Geneesmiddel
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
12. Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt (arteriële lijn)
aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken voldoende voor een sessie van
4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE (0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere
177
kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
geregistreerd
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
langer
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
niet
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
Geneesmiddel
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
178
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
container buiten bereik van kinderen.
langer
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
het niet weg via het huishoudelijk afval.
niet
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
Geneesmiddel
het gebruikelijke schema verder aan.
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Thorinane is niet vastgesteld bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
179
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
langer
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
niet
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Geneesmiddel
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
U loopt sneller een blauwe plek op dan voorheen. Dit kan gebeuren als er een probleem is met uw
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
180
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
geregistreerd
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langer
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
niet
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van de oplossing opmerkt.
181
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 IE (80 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
0,8 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
geregistreerd
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Techdow Pharma Netherlands B.V.
langer
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
Nederland
niet
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
182
Thorinane 10000 IE (100 mg)/1,0 ml oplossing voor injectie
enoxaparine natrium
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Thorinane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Thorinane bevat als werkzame stof enoxaparine natrium; dit is een zogenaamde `laagmoleculairgewicht
heparine' (low-molecular-weight heparin - LMWH).
niet
Thorinane werkt op twee manieren.
1)Het stopt de groei van bestaande bloedstolsels. Dit helpt uw lichaam om deze stolsels af te breken zodat
ze u geen schade kunnen toebrengen.
2)Het voorkomt de vorming van bloedstolsels in uw bloed.
Thorinane kan worden gebruikt voor:
de behandeling van stolsels in uw bloed.
het voorkómen van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
o voor en na een operatie
o wanneer u een acute ziekte heeft en een periode van mindere mobiliteit (minder
bewegen/lopen) tegemoet gaat
o wanneer u plotseling een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst ervaart (instabiele
angina pectoris) (een aandoening waarin onvoldoende bloed uw hart bereikt)
o na een hartaanval
Geneesmiddel
Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine (te
gebruiken door mensen met ernstige nierproblemen).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor enoxaparine natrium of een van de stoffen in dit geneesmiddel.
183
U bent allergisch voor heparine of andere heparines met een laag moleculair gewicht zoals
nadroparine, tinzaparine of dalteparine.
U heeft een reactie gehad op heparine wat leidde tot een ernstige daling van uw bloedplaatjes
(trombocyten) - deze reactie noemen we een heparine-geïnduceerde trombocytopenie - in de
afgelopen 100 dagen of uw bloed bevat antistoffen tegen enoxaparine.
U heeft hevige bloedingen of u heeft een aandoening met een hoog risico op bloedingen
(zoals een maagzweer, een recente operatie aan de hersenen of ogen), onder andere een
recente beroerte.
U gebruikt Thorinane voor de behandeling van bloedstolsels in uw lichaam en u zult binnen
24 uur een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaan.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Thorinane niet gebruiken samen met of in plaats van andere geneesmiddelen die tot de groep
laagmoleculaire heparines behoren. Dit omdat zij niet exact hetzelfde zijn en niet dezelfde werking en
gebruiksinstructies hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Thorinane gebruikt, indien:
u ooit een reactie op heparine heeft gehad wat leidde tot een ernstige daling in uw aantal
geregistreerd
bloedplaatjes
u binnenkort een spinale of epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie ondergaat (zie `Operaties
en anesthesie'): tussen het gebruik van Thorinane en de ingreep moet een wachttijd in acht
worden genomen
u ooit een nieuwe hartklep heeft ontvangen
u endocarditis heeft (een ontsteking van de binnenwand van het hart)
langer
u een voorgeschiedenis heeft van maagzweren
u recent een beroerte heeft gehad
u hoge bloeddruk heeft
niet
u diabetes heeft of problemen met de bloedvaten in uw ogen veroorzaakt door diabetes (genaamd
diabetische retinopathie)
u recent bent geopereerd aan uw ogen of hersenen
u een oudere persoon bent (ouder dan 65 jaar) en in het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar
u nierproblemen heeft
u leverproblemen heeft
u ondergewicht of overgewicht heeft
u hoge kaliumwaarden in uw bloed heeft (dit kan gecontroleerd worden met een bloedtest)
u momenteel geneesmiddelen gebruikt die een invloed hebben op bloedingen (zie de rubriek
hieronder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Om de aantallen bloedplaatjes en de kaliumwaarde in uw bloed te controleren krijgt u bloedtests voordat u
dit geneesmiddel gaat gebruiken en tussentijds terwijl u het gebruikt.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Thorinane nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Warfarine - gebruikt als bloedverdunner
Aspirine (ook bekend als acetylsalicylzuur of ASA), clopidogrel of andere geneesmiddelen die
gebruikt worden tegen de vorming van bloedstolsels (zie ook rubriek 3, `Van antistollingsmiddel
veranderen')
184
Ibuprofen, diclofenac, ketorolac of andere geneesmiddelen bekend als niet-steroïdale anti-
ontstekingsmiddelen die gebruikt worden om pijn en zwelling te behandelen bij artritis en andere
aandoeningen
Prednisolon, dexamethason of andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor astma,
reumatoïde artritis en andere aandoeningen
Geneesmiddelen die de kaliumwaarde in uw bloed verhogen, zoals kaliumzouten,
waterafdrijvende pillen, sommige geneesmiddelen voor hartproblemen.
Operaties en narcose
Als u een ruggenprik (lumbaalpunctie) krijgt of een operatie waarbij epidurale of spinale anesthesie wordt
gebruikt, vertel uw arts dan dat u Thorinane gebruikt. Zie `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel het uw arts ook als u problemen heeft met uw wervelkolom of daaraan bent geopereerd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent en u heeft een kunsthartklep, dan heeft u mogelijk een verhoogd risico op de vorming
van bloedstolsels. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u borstvoeding geeft of u bent van plan dit te doen, vraag dan uw arts om advies voordat u dit
geregistreerd
geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Thorinane heeft geen invloed op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het advies is om de merknaam en het partijnummer van het product dat u gebruikt te laten noteren door
langer
uw professionele zorgverlener.
Thorinane
bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen
niet
natriumloos.-
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel gebruiken
Uw arts of verpleegkundige zal u normaal gesproken Thorinane toedienen. Dit omdat het als een
injectie wordt toegediend.
Als u naar huis gaat, moet u mogelijk doorgaan met het gebruik van dit middel en moet u het
geneesmiddel zelf toedienen (zie de instructies hieronder over hoe u dit moet doen).
Geneesmiddel
Dit middel wordt gewoonlijk onder de huid (subcutaan) toegediend via een injectie.
Dit middel kan via een injectie in uw ader (intraveneus) worden toegediend na bepaalde typen
hartaanvallen of operaties.
Dit middel kan worden toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie.
Dit middel niet in een spier injecteren.
Hoeveel u krijgt toegediend?
185
Uw arts beslist hoeveel u van het geneesmiddel krijgt. De hoeveelheid Thorinane die u krijgt, hangt
af van de reden waarom het gebruikt wordt.
Als u problemen heeft met uw nieren, krijgt u mogelijk een lagere dosis Thorinane.
13. De behandeling van bloedstolsels die in uw bloed zitten
De aanbevolen dosering is 150 IE (1,5 mg) per kilogram lichaamsgewicht iedere dag of
100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
14. Het voorkomen (preventie) van de vorming van bloedstolsels in de volgende situaties:
Als u geopereerd bent of vanwege uw ziekte minder mobiel bent
De dosis hangt af van de waarschijnlijkheid dat zich bij u een bloedstolsel vormt. U ontvangt
iedere dag 2.000 IE (20 mg) of 4.000 IE (40 mg) Thorinane.
Als u een operatie moet ondergaan, wordt uw eerste injectie gewoonlijk 2 uur tot 12 uur voor
de operatie toegediend.
Als u door uw ziekte minder mobiel bent, zult u gewoonlijk iedere dag 4.000 IE (40 mg)
Thorinane krijgen toegediend.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
Na een hartaanval
Thorinane kan worden gebruikt voor twee soorten hartaanval, namelijk STEMI (ST-elevatie-
geregistreerd
myocardinfarct) of NSTEMI (non-ST-elevatie-myocardinfarct). De hoeveelheid Thorinane
die u ontvangt, hangt af van uw leeftijd en het type hartaanval dat u heeft gehad.
NSTEMI-type hartaanval
De aanbevolen dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
langer
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u jonger bent dan 75 jaar:
niet
Een eerste dosis van 3.000 IE (30 mg) Thorinane wordt toegediend via een injectie in een ader.
Tegelijkertijd ontvangt u ook dit middel als injectie onder uw huid (subcutane injectie). De
normale dosering is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
Uw arts zal u vragen om ook aspirine (acetylsalicylzuur) te gebruiken.
Uw arts beslist hoelang u dit middel moet gebruiken.
STEMI-type hartaanval als u 75 jaar of ouder bent:
De gebruikelijke dosering is 75 IE (0,75 mg) per kilogram lichaamsgewicht, iedere 12 uur.
De maximale hoeveelheid Thorinane die u bij de eerste twee injecties ontvangt is 7.500 IE
(75 mg).
Uw arts beslist hoelang u dit middel) moet gebruiken.
Patiënten die een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie - PCI)) moeten ondergaan:
Afhankelijk van het tijdstip waarop u voor het laatst dit middel heeft ontvangen, beslist uw arts of u
Geneesmiddel
een extra dosis Thorinane ontvangt voorafgaand aan de dotterbehandeling. Deze wordt via een
injectie in uw ader toegediend (intraveneuze injectie Thorinane 300 mg/3 ml).
15. Het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de leidingen van uw dialysemachine
De gebruikelijke dosis is 100 IE (1 mg) per kilogram lichaamsgewicht.
Thorinane wordt toegevoegd aan het slangetje dat van uw lichaam naar de machine loopt
(arteriële lijn) aan het begin van de dialysesessie. Deze hoeveelheid is normaal gesproken
186
voldoende voor een sessie van 4 uur. Echter, uw arts kan een extra dosis van 50 IE tot 100 IE
(0,5 tot 1 mg) toevoegen voor iedere kilogram lichaamsgewicht, indien nodig.
Zelf toedienen van een injectie Thorinane
Als u in staat bent om dit middel aan uzelf toe te dienen, zal uw arts of verpleegkundige u laten zien hoe
dat moet. Probeer niet zelf de injectie te geven als u dit niet heeft geleerd. Als u twijfelt wat u moet doen,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Voordat u zichzelf injecteert met Thorinane
-
Controleer de vervaldatum op het geneesmiddel. Niet gebruiken als de datum is verstreken.
-
Controleer of de spuit niet beschadigd is en dat het geneesmiddel erin een heldere oplossing is.
Indien niet, gebruik dan een andere spuit.
-
Gebruik dit middel niet als u zichtbare veranderingen in het uiterlijk van het geneesmiddel opmerkt.
-
Zorg ervoor dat u weet hoeveel u gaat injecteren.
-
Controleer uw buik om te zien of er door de laatste injectie geen roodheid, veranderingen in
huidkleur, zwelling of vocht is ontstaan of nog pijnlijk is. Als dat wel zo is, praat dan met uw arts of
verpleegkundige.
-
Besluit waar u het geneesmiddel gaat injecteren. Wissel elke keer dat u injecteert van plaats van
rechts naar links op uw buik. Dit geneesmiddel moet vlak onder de huid van uw buik worden
geïnjecteerd, maar niet te dicht bij de navel of eventueel littekenweefsel (minstens 5 cm afstand
houden).
geregistreerd
-
De voorgevulde spuit is gereed voor eenmalig gebruik.
Instructies om uzelf een injectie met Thorinane toe te dienen
1)
Was uw handen en het gebied waar u gaat injecteren met water en zeep. Afdrogen.
2)
Ga in een gemakkelijke houding zitten of liggen, zodat u ontspannen bent. Zorg ervoor dat u de
plaats waar u gaat injecteren kunt zien. Een loungestoel, relaxstoel of bed met veel kussens in de
langer
rug is ideaal.
3)
Kies een gebied rechts of links op uw buik. Hou minstens 5 cm afstand van de navel en de flanken.
Denk eraan: Injecteer uzelf niet binnen 5 cm van uw navel of vlak bij bestaande littekens of blauwe
niet
plekken. Wissel de plaats waar u injecteert af tussen de linker- en rechterzijde van uw buik, afhankelijk
van waar u zich het laatst heeft geïnjecteerd.
4)
Trek voorzichtig de naalddop van de spuit. Gooi het dopje weg. De voorgevulde spuit is gereed
voor direct gebruik.
Druk voordat u zichzelf heeft geïnjecteerd
niet op de zuiger om luchtbelletjes te verwijderen. Hierdoor
Geneesmiddel
kan er geneesmiddel verloren gaan. Zodra u het dopje heeft verwijderd, mag de naald nergens mee in
aanraking komen. Op die manier blijft de naald schoon (steriel).
5)
Houd de
spuit in de hand waarmee u schrijft (zoals een potlood) en knijp met uw andere hand
zachtjes een plooi tussen uw duim en wijsvinger in het gereinigde deel van uw buik.
Houd
de huid in die plooi gedurende de injectie.
6)
Houd de
spuit zo dat de naald naar beneden wijst (verticaal in een hoek van 90º). Breng de
187
volledige lengte van de naald in de huidplooi in.
7)
Druk de zuiger omlaag met uw vinger. Dit brengt het geneesmiddel in het vetweefsel van de buik.
Houd de huid plooi vast gedurende de injectie.
8)
Verwijder de
naald door deze er recht uit te trekken.
geregistreerd
Om blauwe plekken te voorkomen, moet u de injectieplaats na de injectie niet wrijven.
9)
Gooi de gebruikte spuit en beschermhuls in de naaldcontainer. Sluit het deksel stevig en plaats de
langer
container buiten bereik van kinderen.
Wanneer de container vol is, geef deze dan aan uw arts of thuisverzorgende om weg te gooien. Gooi
niet
het niet weg via het huishoudelijk afval.
Van antistollingsmiddel veranderen
o
Het overstappen van Thorinane op bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv.
warfarine)
Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR te laten doen en zal u laten weten wanneer u met
dit middel kunt stoppen.
o
Het overstappen van bloedverdunners bekend als vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op
Thorinane
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist. Uw arts zal u vragen een bloedtest genaamd INR
te laten doen en zal u laten weten wanneer u met dit middel kunt beginnen.
o
Overstappen van Thorinane op een behandeling met directe orale antistollingsmiddelen
Geneesmiddel
Stop met het gebruik van dit middel. Begin met de directe orale (via de mond) antistollingsmiddelen
0-2 uur voor het tijdstip waarop u normaal gesproken de volgende injectie had gekregen, en houd
het gebruikelijke schema verder aan.
o
Overstappen van een behandeling met directe orale antistollingsmiddel op Thorinane
Stop met het gebruik van directe orale antistollingsmiddelen. Wacht met de start van de
behandeling met dit middel tot 12 uur na de laatste dosis van het directe orale antistollingsmiddel.
188
geregistreerd
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals bij gelijksoortige geneesmiddelen (middelen die de vorming van bloedstolsels verminderen) kan dit
middel een bloeding veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen wordt deze bloeding
niet duidelijk opgemerkt.
langer
Als u een bloeding krijgt die niet vanzelf ophoudt, of als u verschijnselen heeft die wijzen op overmatig
bloeden (buitengewone zwakheid, vermoeidheid, bleek zien, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare
zwelling) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
niet
Uw arts kan besluiten u onder observatie te plaatsen of uw geneesmiddelen te wijzigen.
Als u verschijnselen heeft die wijzen op een ernstige allergische reactie (zoals moeite met ademhalen,
zwelling van de lippen, mond, keel of ogen) stop dan met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of verpleegkundige.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien:
u verschijnselen heeft die wijzen op een blokkade van een bloedvat door een bloedstolsel, zoals:
- verkrampende pijn, roodheid, warmte, of zwelling in een van uw benen dit
zijn symptomen van diepe veneuze trombose
- kortademigheid, pijn op de borst, flauwvallen of bloed ophoesten dit zijn symptomen
van een pulmonaire embolie (longembolie)
u een pijnlijke uitslag heeft van donkere rode plekken onder de huid die niet wegtrekken als u
erop drukt.
Geneesmiddel
Uw arts kan u vragen een bloedtest te laten doen om uw aantal bloedplaatjes te controleren.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedingen
Toenamen van leverenzymen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
189
bloed door een laag aantal bloedplaatjes.
Roze vlekken op uw huid. Waarschijnlijk komen deze vooral voor op de plaatsen waar u een
injectie met Thorinane heeft ontvangen.
Huiduitslag (netelroos, galbulten).
Jeukende rode huid.
Blauwe plekken of pijn op de injectieplaats.
Verminderd aantal rode bloedcellen.
Verhoogd aantal bloedplaatjes
Hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Plotselinge hevige hoofdpijn. Dit kan wijzen op een bloeding in de hersenen.
Gevoeligheid of zwelling van de buik. Dit kan wijzen op een bloeding in uw buik.
Grote rode, onregelmatige wonden in de huid met of zonder blaren.
Huidirritatie (lokale irritatie).
U bemerkt dat de kleur van uw huid of ogen geel wordt en dat uw urine donkerder van kleur
wordt. Dit kan wijzen op een leverprobleem.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
geregistreerd
Ernstige allergische reactie. Verschijnselen hiervan zijn onder andere huiduitslag, problemen met
slikken of ademen, zwelling van uw lippen, gezicht, keel of tong.
Verhoogde kaliumwaarde in uw bloed. Dit is waarschijnlijker bij mensen met nierproblemen of
diabetes. Uw arts kan dit controleren met een bloedtest.
Een verhoging van het aantal witte bloedcellen (eosinofielen) in uw bloed. Uw arts kan dit
controleren met een bloedtest.
langer
Haaruitval.
Botontkalking (osteoporose) (een aandoening waarbij uw botten gemakkelijker breken) na
langdurig gebruik van dit middel.
Tintelingen, gevoelloosheid en spierzwakte (met name in het onderste deel van uw lichaam)
niet
wanneer u een lumbaalpunctie of spinale verdoving heeft ondergaan.
Verlies van controle over uw blaas of darmen.
Verharding of bulten op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Geneesmiddel
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en
de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen.
De verdunde oplossing moet binnen 8 uur gebruikt worden.
190
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is enoxaparinenatrium.
Elke ml bevat 100 mg enoxaparinenatrium.
Elke voorgevulde spuit van 1,0 ml bevat 10.000 IE (100 mg) enoxaparinenatrium
-
De andere stof in dit middel is water voor injecties.
Hoe ziet Thorinane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
1,0 ml oplossing in een heldere, kleurloze type I neutraal glazen spuit met graduatie, met vaste naald en
naaldschacht, afgesloten door middel van een chloorbutylrubberen dop en een zwarte polypropyleen
zuigerstaaf.
geregistreerd
Geleverd in verpakkingen van 2 of 10 voorgevulde spuiten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
langer
Techdow Pharma Netherlands B.V.
Strawinskylaan 1143, Toren C-11
1077XX Amsterdam
niet
Nederland
Fabrikant
National and Kapodistrian University of Athens,
Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis Quality Control"
Panepistimiopolis Zografou,
Athene, Attiki 15771
Griekenland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Geneesmiddel
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
191
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
