Tivicay 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 6 mm voorzien van de inscriptie 'SV 572'
op de ene zijde en '10' op de andere zijde.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Zacht-gele, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 7 mm voorzien van de inscriptie 'SV
572' op de ene zijde en '25' op de andere zijde.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 9 mm voorzien van de inscriptie 'SV 572' op
de ene zijde en '50' op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tivicay is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren en kinderen die ten
minste 6 jaar of ouder zijn en ten minste 14 kg wegen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
2
Tivicay dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een hiv-
infectie.
Dosering
Volwassenen
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg oraal eenmaal daags.
Dolutegravir moet bij deze populatie tweemaal daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig met sommige
geneesmiddelen wordt toegediend (bijv. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, of rifampicine). Gelieve
hiervoor rubriek 4.5 te raadplegen.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
(gedocumenteerd of klinisch vermoed)
De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg tweemaal daags.
De aanwezigheid van gedocumenteerde resistentie, waaronder Q148+
≥
2 secundaire mutaties van
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, suggereert wanneer het wordt ingebracht in een model, dat een verhoging
van de dosis kan worden overwogen bij patiënten met beperkte behandelopties (minder dan 2 ‘werkzame’
stoffen) vanwege de gevorderde multi-klasseresistentie (zie rubriek 5.2).
De beslissing om dolutegravir te gebruiken bij dergelijke patiënten dient te worden onderbouwd door het
integraseresistentiepatroon (zie rubriek 5.1).
Jongeren in de leeftijd van 12 tot 18 jaar met een gewicht van ten minste 20 kg
Bij patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers, is
de aanbevolen dosis dolutegravir 50 mg eenmaal daags. Als alternatief kan 25 mg tweemaal daags worden
ingenomen (zie rubriek 5.2). In geval van resistentie tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende
gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij jongeren.
Kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar met een gewicht van ten minste 14 kg
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers,
wordt de aanbevolen dosis dolutegravir bepaald op basis van het gewicht van het kind (zie tabel 1 en rubriek
5.2).
Tabel 1 Pediatrische doseringsaanbevelingen voor filmomhulde tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
14 tot minder dan 20
eenmaal daags 40 mg
20 of hoger
eenmaal daags 50 mg
Als alternatief kan de dosering gelijk verdeeld worden in twee 2 doses, waarbij één dosis in de morgen
ingenomen wordt en één dosis in de avond (zie tabel 2 en rubriek 5.2).
Tabel 2 Alternatieve pediatrische doseringsaanbevelingen voor filmomhulde tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
14 tot minder dan 20
tweemaal daags 20 mg
20 of hoger
tweemaal daags 25 mg
In geval van resistentie tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir
aan te bevelen bij kinderen
Dispergeerbare tabletten
3
Tivicay is verkrijgbaar als filmomhulde tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder met een gewicht van ten
minste 14 kg. Tivicay is ook verkrijgbaar als dispergeerbare tabletten voor patiënten van 4 weken en ouder
met een gewicht van ten minste 3 kg of voor patiënten voor wie filmomhulde tabletten niet geschikt zijn.
Patiënten kunnen overschakelen van filmomhulde tabletten op dispergeerbare tabletten en vice versa. De
biologische beschikbaarheid van filmomhulde tabletten en de biologische beschikbaarheid van
dispergeerbare tabletten zijn echter niet vergelijkbaar. Daardoor zijn de filmomhulde tabletten en de
dispergeerbare tabletten niet uitwisselbaar op een milligram-tegen-milligrambasis (zie rubriek 5.2). De
aanbevolen volwassenendosis is bijvoorbeeld 50 mg bij gebruik van filmomhulde tabletten ten opzichte van
30 mg bij gebruik van dispergeerbare tabletten. Patiënten die overschakelen van filmomhulde tabletten op
dispergeerbare tabletten of vice versa, dienen de doseringsaanbevelingen op te volgen die specifiek zijn voor
de toedieningsvorm.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Tivicay vergeet, dient de patiënt Tivicay zo snel mogelijk in te nemen, indien de
volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden
ingenomen, dient de patiënt de vergeten dosis niet in te nemen en eenvoudigweg verder te gaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Er is geen bewijs dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen patiënten (zie
rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min, geen dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die worden
gedialyseerd, hoewel geen verschillen in de farmacokinetiek worden verwacht bij deze populatie (zie rubriek
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-graad A of B). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad C); daarom dient dolutegravir met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten
(zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Dolutegravir is ook verkrijgbaar in de vorm van dispergeerbare tabletten voor kinderen van 4 weken en
ouder met een gewicht van ten minste 3 kg. De veiligheid en werkzaamheid van dolutegravir bij kinderen
jonger dan 4 weken of die minder dan 3 kg wegen zijn echter nog niet vastgesteld. In geval van resistentie
tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij
kinderen en jongeren. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2,
maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tivicay kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). In geval van resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers dient Tivicay bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen om de
blootstelling te verhogen (vooral bij patiënten met Q148-mutaties) (zie rubriek 5.2).
Om het risico op verslikken te verlagen, dienen patiënten niet meer dan één tablet tegelijk in te slikken, en
dienen kinderen met een gewicht van 14 tot minder dan 20 kg bij voorkeur de dispergeerbare-tabletvorm te
gebruiken als dat mogelijk is.
4.3
Contra-indicaties
4
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van het organische
kationtransporteiwit 2 (organic
cation transporter 2,
OCT2), met inbegrip van, maar niet beperkt tot
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere aandacht voor resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Bij de beslissing om dolutegravir te gebruiken in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient ermee rekening te worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir aanzienlijk
gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q148+
≥
2 secundaire mutaties van G140A/C/S,
E138A/K/T, L741 (zie rubriek 5.1). In hoeverre dolutegravir in geval van een dergelijke resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers extra werkzaam is, is onzeker (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dolutegravir en
andere verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen
van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of
huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-
oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden gecontroleerd.
Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van
overgevoeligheid kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination
antiretroviral therapy,
CART) wordt ingesteld, kan een
ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige
klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn meestal
waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan
zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis
jirovecii-pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden beoordeeld en indien nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuunreconstitutie. De gemelde tijd
tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van
de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een
hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve
behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van
dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B (zie rubriek 4.8) wordt begonnen.
Opportunistische infecties
Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de
hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-
infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwgezette klinische observatie te blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Geneesmiddelinteracties
5
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers dienen factoren die de blootstelling aan
dolutegravir verminderen te worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen (bijv. antacida die magnesium/aluminium
bevatten, ijzer- en calciumsupplementen, multivitaminen en inducerende middelen, etravirine (zonder
gebooste proteaseremmers), tipranavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica) (zie
rubriek 4.5).
Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden,
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal
geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met dolutegravir
wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering
wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere
body mass index)
wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Lamivudine en dolutegravir
Het behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg eenmaal daags en
lamivudine 300 mg eenmaal daags werd onderzocht in twee grote gerandomiseerde en geblindeerde
onderzoeken, GEMINI 1 en GEMINI 2 (zie rubriek 5.1). Dit behandelschema is alleen geschikt voor de
behandeling van een hiv-1-infectie waarbij er geen bekende of vermoede resistentie is tegen de klasse van de
integraseremmers of tegen lamivudine.
Hulpstoffen
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van dolutegravir
Alle factoren die de blootstelling aan dolutegravir in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers verminderen, dienen te worden vermeden.
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door UGT1A1. Dolutegravir is ook een
substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp en BCRP. Om die reden kunnen geneesmiddelen die deze
enzymen induceren de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van
6
dolutegravir verminderen (zie tabel 3). De gelijktijdige toediening van dolutegravir met andere
geneesmiddelen die deze enzymen remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen (zie tabel
3).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 3).
Effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van andere middelen
In vivo
had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van
in-vivo-
en/of
in-vitrogegevens
wordt niet verwacht dat dolutegravir
invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym
of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
In vitro
remde dolutegravir het renale organische kationtransporteiwit 2 (OCT2) en multidrug en toxine-
extrusietransporteiwit (multidrug
and toxic compound extrusion,
MATE) 1. Een verlaging van de
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport) werd
in vivo
waargenomen bij patiënten.
In vivo
kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 3).
In vitro
remde dolutegravir de renale uptake transporteiwitten, organische aniontransporteiwitten (OAT1) en
OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de
in vivo
farmacokinetiek van het OAT substraat tenofovir is
in vivo
remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is
in vivo
niet onderzocht. Dolutegravir
zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van
OAT3.
Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3
(verhoging wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve
als “AUC”,
waargenomen maximale concentratie
als “Cmax”,
concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”.).
Tabel 3: Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
therapeutisch gebied geometrisch gemiddelde
verandering (%)
Antivirale middelen voor hiv-1
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
Etravirine zonder
Dolutegravir↓
gebooste
AUC
↓
71%
proteaseremmers
C
max
↓
52%
Cτ
↓
88%
Etravirine
↔
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening
Lopinavir/ritonavir+
Dolutegravir
↔
7
Etravirine zonder gebooste proteaseremmers
verlaagde de plasmaconcentratie van dolutegravir.
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
toediening met etravirine zonder gebooste
proteaseremmers. Bij pediatrische patiënten moet
de op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse
dosering tweemaal daags toegediend worden.
Dolutegravir mag niet worden gebruikt met
etravirine zonder gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir of
lopinavir/ritonavir bij INI-resistente patiënten (zie
verder hieronder in de tabel).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
etravirine
Darunavir/ritonavir+
etravirine
Efavirenz
AUC
↑
11%
C
max
↑
7%
Cτ
↑
28%
LPV
↔
RTV↔
Dolutegravir
↓
AUC
↓
25%
C
max
↓
12%
Cτ
↓
36%
DRV↔
RTV
↔
Dolutegravir
↓
AUC
↓
57%
C
max
↓
39%
Cτ
↓
75%
Efavirenz
↔
(historische
controlegroepen)
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Nevirapine
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals is gezien
bij efavirenz, wordt
verwacht als gevolg van
inductie)
Dolutegravir
↔
AUC
↑
12%
C
max
↑
13%
Cτ
↑
22%
Rilpivirine
↔
Nucleoside reverse transcriptaseremmers
Tenofovir
Dolutegravir
↔
AUC
↑
1%
C
max
↓
3%
Cτ
↓
8%
Tenofovir
↔
Proteaseremmers
Atazanavir
Dolutegravir
↑
AUC
↑
91%
C
max
↑
50%
Cτ
↑
180%
Atazanavir
↔
(historische
controlegroepen)
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Dolutegravir
↑
AUC
↑
62%
C
max
↑
34%
8
Rilpivirine
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
wordt toegediend met efavirenz. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder efavirenz te worden overwogen (zie rubriek
4.4).
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
wordt toegediend met nevirapine. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder nevirapine te worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
hoger worden gedoseerd dan 50 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
gegevens.
Atazanavir/ritonavir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
Cτ
↑
121%
Atazanavir
↔
Ritonavir
↔
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Dolutegravir
↓
AUC
↓
59%
C
max
↓
47%
Cτ
↓
76%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
hoger worden gedoseerd dan 50 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
gegevens.
Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)
Dolutegravir
↓
AUC
↓
35%
C
max
↓
24%
Cτ
↓
49%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Darunavir/ritonavir
Dolutegravir
↓
AUC
↓
22%
C
max
↓
11%
C
24h
↓
38%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutegravir
↔
AUC
↓
4%
C
max
↔
0%
C
24h
↓
6%
Andere antivirale middelen
Daclatasvir
Dolutegravir
↔
AUC
↑
33%
C
max
↑
29%
Cτ
↑
45%
Daclatasvir
↔
Andere middelen
Kaliumkanaalblokkers
Fampridine (ook wel
Fampridine
↑
dalfampridine
genoemd)
Fosamprenavir /
ritonavir (FPV+RTV)
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
wordt toegediend met tipranavir/ritonavir. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig indien er geen
resistentie bestaat tegen de klasse van de
integraseremmers. In geval van resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers dienen alternatieve
combinaties zonder fosamprenavir/ritonavir te
worden overwogen.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Daclatasvir veranderde de dolutegravir
plasmaconcentratie niet in klinisch relevante mate.
Dolutegravir veranderde de daclatasvir
plasmaconcentratie niet. Er is geen
dosisaanpassing nodig.
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de
toegenomen plasmaconcentratie fampridine door
remming van het OCT2-transporteiwit;
gelijktijdige toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine met
dolutegravir is gecontra-indiceerd.
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
toediening met carbamazepine. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden. Indien mogelijk moeten bij
INI-resistente patiënten alternatieven voor
carbamazepine worden gebruikt.
9
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Dolutegravir
↓
AUC
↓
49%
C
max
↓
33%
Cτ
↓
73%
Oxcarbazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Azoolantimycotica
Ketoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Kruidenproducten
Sint-janskruid
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, afname
verwacht vanwege
enzyminductie van UGTA1
en CYP3A, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)
Dolutegravir↔
(niet onderzocht)
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
toediening met deze metabole inductoren. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
bij INI-resistente patiënten alternatieve
combinaties zonder deze metabole inductoren
worden gebruikt.
Er is geen dosisaanpassing nodig. Op basis van
gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt
geen aanmerkelijke verhoging verwacht.
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, afname
wordt verwacht vanwege
enzyminductie van UGTA1
en CYP3A, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)
Antacida en supplementen
Antacidum met
Dolutegravir
↓
magnesium /
AUC
↓
74%
aluminium
C
max
↓
72%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Calciumsupplementen Dolutegravir
↓
AUC
↓
39%
C
max
↓
37%
C
24h
↓
39%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
IJzersupplementen
Dolutegravir
↓
AUC
↓
54%
C
max
↓
57%
C
24h
↓
56%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Multivitamine
Dolutegravir
↓
AUC
↓
33%
C
max
↓
35%
C
24h
↓
32%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Corticosteroïden
Prednison
Dolutegravir
↔
AUC
↑
11%
C
max
↑
6%
Cτ
↑
17%
Antidiabetica
10
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
toediening met sint-janskruid. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden. Indien mogelijk moeten bij
INI-resistente patiënten alternatieve combinaties
zonder sint-janskruid worden gebruikt.
Antacida met magnesium/aluminium dienen in tijd
goed gescheiden van de toediening van
dolutegravir te worden ingenomen (ten minste 2
uur erna of 6 uur ervoor)
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of
multivitaminen dienen in tijd goed gescheiden van
de toediening van dolutegravir te worden
ingenomen (ten minste 2 uur erna of 6 uur ervoor).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Metformine
Metformine↑
Indien gelijktijdig
toegediend met 50 mg
dolutegravir eenmaal daags:
metformine
AUC
↑
79%
C
max
↑
66%
Indien gelijktijdig
toegediend met 50 mg
dolutegravir tweemaal
daags:
metformine
AUC
↑
145%
C
max
↑
111%
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Dolutegravir↓
AUC
↓
54%
C
max
↓
43%
Cτ
↓72%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Om de glykemische controle te behouden, moet
een dosisaanpassing van metformine worden
overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met
de gelijktijdige toediening van dolutegravir met
metformine. Bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing
van metformine worden overwogen indien het
gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend,
vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie
ten gevolge van een verhoogde
metformineconcentratie (rubriek 4.4).
Rifabutine
Dolutegravir
↔
AUC
↓
5%
C
max
↑
16%
Cτ
↓
30%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
Dolutegravir
↔
en norelgestromine
EE
↔
(NGMN)
AUC
↑
3%
C
max
↓
1%
NGMN
↔
AUC
↓
2%
C
max
↓
11%
Dolutegravir
↔
Methadon
↔
AUC
↓
2%
C
max
↔
0%
Cτ
↓
1%
Indien er geen resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers bestaat, is de aanbevolen
volwassenen dosis dolutegravir 50 mg tweemaal
daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend
met rifampicine. Bij pediatrische patiënten moet de
op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse dosering
tweemaal daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Dolutegravir had geen farmacodynamisch effect op
luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend
hormoon (FSH) en progesteron. Er is geen
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
met dolutegravir.
Analgetica
Methadon
Er is van geen van beide middelen een
dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
11
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (zie hieronder), inclusief het overwegen van
effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico’s van het voortzetten van de
behandeling met dolutegravir met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana,
toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%,
0,40%)
bij moeders die een behandelschema hadden met dolutegravir op het moment van conceptie, in
vergelijking met
21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandelschema zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste
menstruatie).
Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van
dolutegravir, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen
op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de
zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale
buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder
sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta
te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap
komen geen aanwijzingen naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit. Dolutegravir
mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie
over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij
mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir op de vruchtbaarheid van mannen
of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er
dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
dolutegravir wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt
beoordeeld.
12
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste bijwerking die bij een individuele patiënt werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met
huiduitslag en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4). De vaakst geziene bijwerkingen tijdens de behandeling
waren misselijkheid (13%), diarree (18%) en hoofdpijn (13%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met dolutegravir
staan vermeld per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd
als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000).
Tabel 4 Bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Psychische stoornissen
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
Immuunreactiveringssyndroom (zie rubriek 4.4)**
Insomnia
Abnormale dromen
Depressie
Angst
Paniekaanval
Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het
bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische
ziekte)
Gelukte zelfmoord*
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte.
Hoofdpijn
Duizeligheid
Nausea
Diarree
Braken
Flatulentie
Bovenbuikpijn
Abdominale pijn
Abdominaal ongemak
Verhogingen van alanineaminotransferase
(ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT)
Hepatitis
Acuut leverfalen, bilirubine verhoogd ***
Rash
Pruritus
Artralgie
Myalgie
Vermoeidheid
Verhogingen van creatinefosfokinase (CPK),
gewicht verhoogd
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
** Zie hieronder in ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’
***in combinatie met verhoogde transaminasen
13
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en bleven
stabiel gedurende 48 weken. Een gemiddelde verandering vanaf baseline van 9,96
µmol/l
werd
waargenomen na 48 weken behandeling. Creatinineverhogingen waren vergelijkbaar met verschillende
achtergrond-behandelingen. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen
weergave zijn van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C meedoen op
voorwaarde dat de leverfunctiewaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de bovengrens van de
normaalwaarde (upper limit of normal, ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij patiënten
met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder een co-infectie met
hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle behandelgroepen hoger waren
in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C. Verhogingen in leverfunctiewaarden die
consistent zijn met immuunreactiveringssyndroom werden waargenomen bij een aantal proefpersonen die
ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir, met name
bij de patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling was gestaakt (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een ernstige immuundeficiëntie bij de start van antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties een
ontstekingsreactie ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn
ook gemeld; de gemelde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Op basis van beschikbare gegevens uit de nog lopende onderzoeken P1093 (ING112578) en ODYSSEY
(201296) die betrekking hebben op 172 zuigelingen, kinderen en jongeren(in de leeftijd van 4 weken tot
18 jaar en met een gewicht van ten minste 3 kg) die eenmaal daags de aanbevolen dosis van de filmomhulde
tabletten of de dispergeerbare tabletten kregen, waren er geen bijkomende soorten bijwerkingen naast de
bijwerkingen die zijn waargenomen bij volwassen populaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is op dit moment beperkte ervaring met overdosering bij dolutegravir.
Beperkte ervaring met enkelvoudige hogere doses (van maximaal 250 mg bij gezonde proefpersonen) toonde
geen specifieke klachten of verschijnselen, behalve die welke vermeld staan als bijwerkingen.
De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (Nederland)/Nationaal antigifcentrum (België), indien van
toepassing. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van dolutegravir. Als overdosering
plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig.
14
Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal
worden verwijderd door dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen,
ATC-code: J05AJ03
Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de
retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
De IC
50
voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen
varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC
50's
werden gezien voor klinische isolaten, zonder een belangrijk
verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was
de gemiddelde IC
50
-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC
50
voor 3 hiv-2-isolaten was
0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Er werden geen antagonistische effecten
in vitro
gezien met dolutegravir en andere geteste antiretrovirale
middelen: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc en
raltegravir. Daarnaast werden geen antagonistische effecten gezien bij dolutegravir en adefovir en had
ribavirine geen duidelijk effect op de werking van dolutegravir.
Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde eiwitvouwverschuiving 75 keer, resulterend in een voor
eiwit aangepaste IC
90
van 0,064 microgram/ml.
Resistentie
In-vitro-resistentie
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling
in vitro
te bestuderen. Wanneer de
laboratoriumstreng hiv-1 IIIB werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen, verschenen de
geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op posities S153Y en F, resulterend in een gevoeligheid in
de maximale vouwverandering van 4 (bereik 2-4). Deze mutaties werden niet geselecteerd bij patiënten die
in klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir. Met streng NL432 werden de mutaties E92Q
(FC 3) en G193E (FC 3) geselecteerd. De E92Q-mutatie is geselecteerd bij patiënten met een reeds
bestaande resistentie tegen raltegravir die vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als een
secundaire mutatie voor dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K gezien
in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd de
integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd gemeld voor
twee eerder met ART en niet eerder met INI behandelde individuele patiënten met subtype B en subtype C in
het klinische programma, maar zonder effecten
in vitro
op de gevoeligheid voor dolutegravir. G118R
verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in mutanten die door middel van
site-directed
mutagenese zijn
verkregen (FC 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het fase III-programma dolutegravir kregen.
15
Primaire mutaties voor raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q en T66I) hebben als
enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid
in vitro
voor dolutegravir. Wanneer mutaties die
vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband houden (voor raltegravir
/elvitegravir) toegevoegd worden aan deze primaire mutaties in experimenten met site-directed mutanten,
blijft de gevoeligheid voor dolutegravir onveranderd (FC < 2 vs. wildtype-virus), behalve in het geval van
Q148-mutaties, waarbij een FC van 5-10 of hoger wordt gezien in combinaties met sommige secundaire
mutaties. Het effect van de Q148-mutaties (H/R/K) werd ook bevestigd in passage-experimenten met site-
directed mutanten. In seriële passage met streng NL432, beginnend met site-directed mutanten met N155H
of E92Q, werd geen verdere selectie van resistentie gezien (FC onveranderd rond 1). Daarentegen werden,
beginnend met mutanten die een Q148H-mutatie (FC 1) bevatten, uiteenlopende secundaire mutaties gezien
met een consistente verhoging van de FC tot waarden > 10.
Een klinisch relevante fenotypische cut-offwaarde (FC vs. wildtype-virus) is niet vastgesteld; genotypische
resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Er werden 705 tegen raltegravir resistente isolaten van eerder met raltegravir behandelde patiënten
geanalyseerd voor gevoeligheid voor dolutegravir. Dolutegravir heeft een
≤
10 FC tegen 94% van de 705
klinische isolaten.
In-vivo-resistentie
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd geen
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118,
follow-up van 48-96 weken). Bij niet eerder behandelde patiënten die in de GEMINI-onderzoeken tot en met
week 144 dolutegravir + lamivudine kregen (n=716), werd geen ontwikkeling van resistentie tegen de klasse
van de integraseremmers of tegen de NRTI-klasse gezien.
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse van de
integraseremmers (SAILING-onderzoek) waren behandeld, werd substitutie bij integraseremmers
waargenomen bij 4 van de 354 patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir. Dit
werd gegeven in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling
(background
regimen,
BR). Van deze vier hadden twee proefpersonen een unieke R263K-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 1,93, had één proefpersoon een polymorfe V151V/I-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 0,92, en had één proefpersoon reeds bestaande
integrasemutaties en wordt aangenomen dat die met integrase bekend was of door overdracht geïnfecteerd
was met een integraseresistent virus. De R263K-mutatie werd ook
in vitro
geselecteerd (zie hierboven).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers (VIKING-3-onderzoek) werden de
volgende mutaties geselecteerd bij 32 patiënten met een in het protocol gedefinieerd virologisch falen
(protocol
defined virological failure
- PDVF) tot en met week 24 en met gepaarde genotypen (allemaal
behandeld met dolutegravir 50 mg tweemaal daags + geoptimaliseerde achtergrondmiddelen): L74L/M
(n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R
(n=4), en N155H (n=1) en E157E/Q (n=1). Tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie verscheen
meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van de Q148-mutatie (baseline of bij anamnese).
Vijf andere patiënten maakten PDVF door tussen de weken 24 en 48, 2 van deze 5 patiënten hadden mutaties
die tijdens de behandeling ontstonden. Tijdens de behandeling ontstane mutaties of mengvormen van
waargenomen mutaties waren L74I (n=1), N155H (n=2).
In het VIKING-4 onderzoek werd dolutegravir (plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling) onderzocht
bij patiënten, die bij de screening van 30 patiënten primaire genotypische resistentie tegen INIs vertoonden.
De tijdens de behandeling waargenomen optredende mutaties waren consistent met de mutaties die in het
VIKING-3 onderzoek zijn waargenomen.
Bij pediatrische patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse
van de integraseremmers waren behandeld, werd de integraseremmersubstitutie G118R waargenomen bij 5
van de 159 patiënten die behandeld werden met dolutegravir in combinatie met een door de onderzoeker
geselecteerde achtergrondbehandeling. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
16
integrase-geassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Effecten op het elektrocardiogram
Er werden geen relevante effecten gezien op het QTc-interval, met doses die de klinische dosis ongeveer
driemaal overschreden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandelde patiënten
De werkzaamheid van dolutegravir bij niet eerder behandelde proefpersonen met een hiv-infectie is
gebaseerd op de analyses van gegevens over 96 weken uit twee gerandomiseerde, internationale,
dubbelblinde onderzoeken met actief controlemiddel, SPRING-2 (ING113086) en SINGLE (ING114467).
Dit wordt ondersteund door gegevens over 96 weken van een open-label, gerandomiseerd onderzoek met
actief controlemiddel, FLAMINGO (ING114915) en aanvullende gegevens van de open-label fase van
SINGLE tot 144 weken. De werkzaamheid van dolutegravir in combinatie met lamivudine bij volwassenen
wordt ondersteund door gegevens na 144 weken uit twee identieke gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelblinde, non-inferioriteitsonderzoeken van 148 weken, GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543).
In SPRING-2 werden 822 volwassenen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir 50
mg eenmaal daags of raltegravir (RAL) 400 mg tweemaal daags kregen, beide toegediend met ABC/3TC of
TDF/FTC. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 36 jaar, was 14% vrouw, was 15% niet
blank, had 11% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 2% CDC-klasse C; deze kenmerken waren
vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
In SINGLE werden 833 proefpersonen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir
50 mg eenmaal daags kregen met een vaste dosis abacavir-lamivudine (dolutegravir + ABC/3TC) of een
vaste dosis efavirenz-tenofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Op baseline was de mediane leeftijd van de
patiënten 35 jaar, was 16% vrouw, was 32% niet blank, had 7% een co-infectie met hepatitis C en had 4%
CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt en andere resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op
baseline) voor SPRING-2 en SINGLE staan in tabel 5.
17
Tabel 5 Respons in SPRING-2 en SINGLE na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
SPRING-2
SINGLE
Dolutegravir
RAL 400 mg
Dolutegravir
EFV/TDF/FTC
50 mg eenmaal tweemaal daags
50 mg +
eenmaal daags
N=419
daags + 2
+ 2 NRTI’s
ABC/3TC
N=411
NRTI’s
eenmaal daags
N=411
N=414
88%
85%
88%
81%
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
2,5% (95%-BI: -2,2%, 7,1%)
7,4% (95%-BI: 2,5%, 12,3%)
Behandelverschil*
8%
5%
6%
Virologische non-respons†
5%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline
(kopieën/ml)
≤
100.000
267/297 (90%)
264/295 (89%)
253/280 (90%)
238/288 (83%)
94/114 (82%)
87/116 (75%)
111/134 (83%)
100/131 (76%)
> 100.000
CD4+ op baseline
(cellen/mm
3
)
< 200
43/55 (78%)
34/50 (68%)
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 tot < 350
128/144 (89%)
118/139 (85%)
143/163 (88%)
126/159 (79%)
≥
350
190/212 (90%)
199/222 (90%)
176/194 (91%)
164/198 (83%)
NRTI-
achtergrondbehandeling
145/169 (86%)
ABC/3TC
142/164 (87%)
n.v.t.
n.v.t.
TDF/FTC
216/242 (89%)
209/247 (85%)
n.v.t.
n.v.t.
Geslacht
Man
308/348 (89%)
305/355 (86%)
307/347 (88%)
291/356 (82%)
53/63 (84%)
46/56 (82%)
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Vrouw
Ras
Blank
306/346 (88%)
301/352 (86%)
255/284 (90%)
238 /285 (84%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse
55/65 (85%)
50/59 (85%)
109/130 (84%)
99/133 (74%)
afkomst/anders
Leeftijd (jaar)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
≥
50
Mediane verandering in CD4
230
230
246‡
187‡
t.o.v. baseline
* Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
† Inclusief proefpersonen die vóór week 48 van BR veranderden naar een nieuwe klasse of van BR
veranderden terwijl dat volgens het protocol niet was toegestaan of vanwege gebrek aan werkzaamheid
(alleen voor SPRING-2), proefpersonen die stopten vóór week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die
≥
50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
‡ Aangepaste gemiddelde behandelverschil was statistisch significant (p < 0,001).
Op week 48 was dolutegravir niet-inferieur aan raltegravir in het SPRING-2-onderzoek, en in het SINGLE-
onderzoek was dolutegravir + ABC/3TC superieur aan EFV/TDF/FTC (p=0,003), zie tabel 5 hierboven.
In SINGLE was de mediane tijd tot virussuppressie korter bij de patiënten die dolutegravir kregen (28 vs. 84
dagen, p < 0,0001, vooraf gespecificeerde en voor multipliciteit aangepaste analyse).
Op week 96 waren de resultaten consistent met de resultaten die werden gezien op week 48.
In SPRING-2 was dolutegravir nog steeds niet-inferieur aan raltegravir (virussuppressie bij 81% vs. 76% van
de patiënten) en met een mediane verandering in CD4-celaantal van respectievelijk 276 vs. 264 cellen/mm
3
.
In SINGLE was dolutegravir + ABC/3TC nog steeds superieur aan EFV/TDF/FTC (virussuppressie bij 80%
vs. 72%, behandelingsverschil 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 en met een aangepaste gemiddelde verandering in
CD4-celaantallen van respectievelijk 325 vs. 281 cellen/mm
3
.
Bij 144 weken in de open-label fase van SINGLE was de virologische suppressie gehandhaafd; de
18
dolutegravir + ABC/3TC-arm (71%) was superieur aan de EFV/TDF/FTC-arm (63%), het
behandelingsverschil was 8,3% (2,0; 14,6).
In FLAMINGO (ING114915), een open-label, gerandomiseerd onderzoek met werkzaam controlemiddel,
kregen 484 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassenen ofwel een dosis dolutegravir
50 mg eenmaal per dag (n=242) ofwel darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg eenmaal per dag
(n=242). Beide werden toegediend met ofwel ABC/3TC ofwel TDF/FTC.
Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 34 jaar, was 15% vrouw, was 28% niet blank, had 10%
een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 3% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Virussuppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in de dolutegravirgroep (90%) was superieur aan de DRV/r
groep (83%) na 48 weken. Het aangepaste verschil in proportie en het 95%-BI waren 7,1% (0,9; 13,2),
p=0,025.
Bij 96 weken was de virologische suppressie in de dolutegravir groep (80%) superieur aan de DRV/r groep
(68%), (aangepast behandelingsverschil [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-BI: [4,7; 20,2]).
In GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543), identieke gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van
148 weken, werden 1433 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassen proefpersonen
gerandomiseerd ofwel naar een behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg
plus lamivudine 300 mg eenmaal daags ofwel naar een behandelschema met drie geneesmiddelen bestaande
uit dolutegravir 50 mg eenmaal daags en een vaste dosis TDF/FTC. Proefpersonen werden ingeschreven met
een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van 1.000 kopieën/ml tot
≤
500.000 kopieën/ml. Op baseline, in
de gepoolde analyse, was de mediane leeftijd van de patiënten 33 jaar, was 15% vrouw, was 31% niet blank,
had 6% een co-infectie met hepatitis C en had 9% CDC-stadium 3. Ongeveer een derde van de patiënten was
geïnfecteerd met een non-B-subtype van hiv; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende
behandelgroepen. Virussuppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in de groep met dolutegravir plus
lamivudine was non-inferieur aan de groep met dolutegravir plus TDF/FTC na 48 weken, zoals getoond in
tabel 6. De resultaten van de gepoolde analyse kwamen overeen met die van de afzonderlijke onderzoeken,
waardoor aan het primaire eindpunt (verschil in aandeel < 50 kopieën/ml hiv-1 RNA in plasma in week 48
op basis van het Snapshot-algoritme) werd voldaan. Het aangepaste verschil was -2,6% (95%-BI: -6,7; 1,5)
voor GEMINI-1 en -0,7% (95%-BI: -4,3; 2,9) voor GEMINI-2 met een vooraf vastgestelde non-
inferioriteitsmarge van 10%.
Tabel 6 Respons ( < 50 kopieën/ml, snapshot) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 48 weken.
dolutegravir + 3TC
dolutegravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
655/716 (91)
669/717 (93)
Alle patiënten
aangepast verschil -1,7% (BI 95%: -4,4, 1,1)
a
Per hiv-1 RNA op baseline
526/576 (91)
531/564 (94)
≤
100.000 kopieën/ml
> 100.000 kopieën/ml
129/140 (92)
138/153 (90)
Per CD4+
50/63 (79)
51/55 (93)
≤
200 cellen/mm
3
605/653 (93)
618/662 (93)
> 200 cellen/mm
3
Per subtype van hiv-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
Non-B
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebound tot en met week 48
b
Gemiddelde verandering in
CD4-celaantal ten opzichte van baseline
in week 48, cellen/mm
3
6 (< 1)
224
4 (< 1)
217
19
Aangepast voor stratificatiefactoren op baseline: hiv-1
RNA in plasma (≤
100,000 kopieën/ml vs.
> 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal
(≤
200 cellen/mm
3
vs. > 200 cellen/mm
3
).
b
Bevestigde hiv-1 RNA-waarden
in plasma tot ≥
200 kopieën/ml na eerder bevestigde suppressie tot
< 200 kopieën/ml.
a
Na 96 en 144 weken in de GEMINI-onderzoeken was de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval
voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
(snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de
gepoolde analyse, zie tabel 7.
Tabel 7 Virologische resultaten (Snapshot-algoritme) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 96 en
144 weken
Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en GEMINI-2*
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Week 96
Week 144
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
86%
90%
82%
84%
Behandelverschil
†
-3,4% (-6,7; 0,0)
-1,8% (-5,8; 2,1)
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
Virologische non-respons
3%
2%
3%
3%
Redenen
Gegevens binnen venster,
≥
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
<1%
Gestopt, gebrek aan werkzaamheid
1%
<1%
1%
<1%
Gestopt, andere redenen,
≥
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
2%
Verandering in ART
<1%
<1%
<1%
<1%
Geen virologische gegevens in het
venster van week 96/week 144
11%
9%
15%
14%
Redenen
Onderzoek gestopt vanwege
bijwerking of overlijden
3%
3%
4%
4%
Onderzoek gestopt vanwege andere
redenen
8%
5%
11%
9%
Niet meer beschikbaar voor follow-
up
3%
1%
3%
3%
Toestemming ingetrokken
3%
2%
4%
3%
Afwijkingen van protocol
1%
1%
2%
1%
Beslissing van arts
1%
<1%
2%
1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster,
maar wel in onderzoek gebleven
0%
<1%
<1%
<1%
DTG = Dolutegravir
* De resultaten van de gepoolde analyse zijn in lijn met die van de afzonderlijke onderzoeken.
† Gebaseerd op de CMH-gestratificeerde analyse aangepast voor de volgende baselinestratificatiefactoren:
hiv-1
RNA in plasma (≤
100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en aantal CD4+-cellen
(≤
200 cellen/mm
3
vs. > 200 cellen/mm
3
). De gepoolde analyse is ook gestratificeerd naar onderzoek.
Beoordeeld door gebruik te maken van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = Aantal personen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename in CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/m
3
in de groep met
dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm
3
in de groep met dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine.
Tijdens de behandeling ontstane resistentie bij niet eerder behandelde patiënten met therapiefalen
Tijdens de 96 weken durende onderzoeken SPRING-2 en FLAMINGO en 144 weken bij SINGLE, werden
er in de dolutegravirbevattende armen geen gevallen van tijdens de behandeling ontstane primaire resistentie
20
tegen de integrase- of NTRI-klasse gezien.
In de vergelijkingsarmen werd bij patiënten die darunavir/r kregen in FLAMINGO hetzelfde gebrek aan
resistentie-ontwikkeling gezien tijdens de behandeling.
In SPRING-2 faalden 4 patiënten in de RAL-arm met ernstige NRTI-mutaties en ontwikkelde 1 patiënt
resistentie tegen raltegravir. In SINGLE faalden 6 patiënten in de EFV/TDF/FTC-arm met mutaties die
verband houden met NNTRI-resistentie, en ontwikkelde een patiënt een ernstige NTRI-mutatie. Tot en met
144 weken in de GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken werden geen gevallen van ontstane resistentie
tegen de integrase- of NRTI-klasse gezien in de dolutegravir+3TC-groep of de vergelijkende
dolutegravir+TDF/FTC-groep.
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, maar die niet zijn blootgesteld aan de klasse van de
integraseremmers
In het internationale multicentrisch, dubbelblinde SAILING-onderzoek (ING111762) werden 719 met hiv-1
geïnfecteerde, antiretrovirale-behandeling (ART)-ervaren volwassenen gerandomiseerd en vervolgens
behandeld met óf dolutegravir 50 mg eenmaal daags óf raltegravir 400 mg tweemaal daags met door de
onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling die bestond uit maximaal 2 middelen (waaronder ten
minste één volledig actief middel). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 43 jaar, was 32%
vrouw, was 50% niet blank, had 16% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 46% CDC-klasse C. Op
baseline waren alle patiënten resistent tegen ten minste 2 klassen antiretrovirale middelen, en was 49% van
de proefpersonen resistent tegen ten minste 3 klassen antiretrovirale middelen.
De resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op baseline) voor SAILING staan
weergegeven in tabel 8.
Tabel 8 Respons in SAILING na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
dolutegravir 50 mg
RAL 400 mg
eenmaal daags + BR
tweemaal daags +
N=354§
BR
N=361§
71%
64%
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
7,4% (95%-BI: 0,7%, 14,2%)
Aangepast behandelverschil‡
28%
Virologische non-respons
20%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline (kopieën/ml)
≤
50.000 kopieën/ml
186/249 (75%)
180/254 (71%)
> 50.000 kopieën/ml
65/105 (62%)
50/107 (47%)
3
CD4+ op baseline (cellen/mm )
< 50
33/62 (53%)
30/59 (51%)
77/111 (69%)
76/125 (61%)
50 tot < 200
200 tot < 350
64/82 (78%)
53/79 (67%)
≥
350
77/99 (78%)
71/98 (72%)
Achtergrondbehandeling
Genotypische gevoeligheidsscore* < 2
155/216 (72%)
129/192 (67%)
Genotypische gevoeligheidsscore* =2
96/138 (70%)
101/169 (60%)
Gebruik van DRV in achtergrondbehandeling
Geen DRV-gebruik
143/214 (67%)
126/209 (60%)
DRV-gebruik met primaire PI-mutaties
58/68 (85%)
50/75 (67%)
DRV-gebruik zonder primaire PI-mutaties
50/72 (69%)
54/77 (70%)
Geslacht
Man
172/247 (70%)
156/238 (66%)
79/107 (74%)
74/123 (60%)
Vrouw
Ras
Blank
133/178 (75%)
125/175 (71%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
118/175 (67%)
105/185 (57%)
Leeftijd (jaar)
21
< 50
196/269 (73%)
172/277 (62%)
55/85 (65%)
58/84 (69%)
≥
50
Hiv-subtype
Clade B
173/241 (72%)
159/246 (65%)
Clade C
34/55 (62%)
29/48 (60%)
Overig†
43/57 (75%)
42/67 (63%)
Gemiddelde toename in CD4+-T-cellen
162
153
(cellen/mm
3
)
‡ Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
§ 4 proefpersonen werden uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse vanwege de gegevensintegriteit
bij één onderzoekscentrum
* De genotypische gevoeligheidsscore (Genotypic
Susceptibility Score,
GSS) werd gedefinieerd als
het totale aantal ART's in de BR waarvoor het virusisolaat van een proefpersoon gevoeligheid
vertoonde op baseline op basis van genotypische resistentietests.
† Overige clades waren onder meer: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle andere < 10.
In het SAILING-onderzoek was de virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) in de Tivicay-arm
(71%) statistisch superieur aan die in de raltegravir-arm (64%) in week 48 (p=0,03).
Het aantal proefpersonen waarbij de therapie faalde door tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie,
was statistisch lager bij Tivicay (4/354, 1%) dan bij raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (raadpleeg voor
bijzonderheden de rubriek ‘In-vivo-resistentie’ hierboven).
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, waaronder die met een integraseremmer (en resistentie
tegen de klasse van de integraseremmers)
In het multicentrisch, open-label, eenarmige VIKING-3-onderzoek (ING112574) kregen met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met virologisch falen en actueel of anamnestisch bewijs voor
resistentie tegen raltegravir en/of elvitegravir Tivicay 50 mg tweemaal daags met de actuele falende
achtergrondbehandeling gedurende 7 dagen, maar met geoptimaliseerde achtergrond-ART vanaf dag 8. In
het onderzoek waren 183 patiënten opgenomen, 133 met INI-resistentie bij screening en 50 met alleen
anamnestisch bewijs van resistentie (en niet bij screening). Raltegravir/elvitegravir maakte deel uit van de
actuele falende behandeling bij 98/183 patiënten (en maakte bij de andere patiënten deel uit van eerder
falende behandelingen). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 48 jaar, was 23% vrouw, was
29% niet blank en had 20% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op baseline was 140
cellen/mm
3
, de mediane duur van eerdere ART was 14 jaar en 56% was CDC-klasse C. Proefpersonen
vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline: 79% had ≥
2
belangrijke NRTI-mutaties,
75% ≥
1 belangrijke NNRTI-mutatie,
en 71% ≥
2 belangrijke PI-mutaties; 62%
had niet de R5-variant van het virus.
Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in hiv-RNA op dag 8 (primair eindpunt) was -1,4log
10
kopieën/ml
(95%-BI -1,3 – -1,5log
10
, p < 0,001). Respons ging gepaard met een INI-mutatieroute op baseline, zoals
getoond in tabel 9.
22
Tabel 9 Virologische respons (dag 8) na 7 dagen functionele monotherapie bij patiënten met
RAL/EVG als onderdeel van het actuele falende regime, VIKING-3
Baseline parameters
dolutegravir 50 mg BID
N=88*
n
Gemiddelde (SD) Plasma
Mediaan
hiv-1 RNA log
10
c/ml
Afgeleide IN mutatiegroep met
voortdurende RAL/EVG op
baseline
Primaire mutatie anders dan
48
-1,59 (0,47)
-1,64
a
Q148H/K/R
Q148+1 secundaire mutatie
b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
b
14
-0,75 (0,84)
-0,45
Q148+≥2 secundaire mutaties
*Van de 98 patiënten op RAL/EVG als onderdeel van een huidig falend regime, hadden 88 patiënten
detecteerbare primaire INI-mutaties op baseline en op dag 8 een plasma hiv-1 RNA uitkomst geschikt
voor evaluatie
a
Inclusief primaire IN resistentiemutaties N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b
Secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Bij patiënten zonder een op baseline gedetecteerde primaire mutatie (N=60) (d.w.z. RAL/EVG was geen
onderdeel van de actuele falende therapie) was er een 1,63log
10
reductie van de viruslast op dag 8.
Na de functionele monotherapiefase hadden proefpersonen de mogelijkheid om hun achtergrondbehandeling
opnieuw te optimaliseren, indien mogelijk.
Het algehele responspercentage tijdens 24 weken behandeling, 69% (126/183), bleef in het algemeen 48
weken lang gehandhaafd bij 116/183 (63%) van de patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E,
snapshot algoritme).
Wanneer patiënten die stopten met therapie vanwege onwerkzaamheid en vanwege ernstige protocoldeviaties
(onjuiste dolutegravirdosering of verboden geneesmiddelengebruik) werden uitgesloten, waren de
corresponderende responspercentages van de overgebleven patiënten (dat is de populatie met virologisch
behandelresultaat, de “Virological
outcome-population”)
75% (120/161, week 24) en 69% (111/160, week
48).
De respons was lager wanneer de Q148-mutatie aanwezig was op baseline, en met name in aanwezigheid
van ≥
2 secundaire mutaties, zie tabel 10. De algehele gevoeligheidsscore (overall
susceptibility score,
OSS)
van de geoptimaliseerde achtergrondbehandelingen (optimised
background regimens,
OBR) werd niet
geassocieerd met de respons in week 24, noch met de respons op week 48.
23
Tabel 10 Respons per resistentie op baseline, VIKING-3 VO-populatie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml,
Snapshot-algoritme)
Week 48
Week 24 (N=161)
(N=160)
Afgeleide IN-
mutatiegroep
Geen primaire IN mutatie
1
OSS=0
OSS=1
OSS=2
OSS > 2
9/12 (75%)
Totaal
45/55
(82%)
51/59
(86%)
20/31
(65%)
4/16
(25%)
Totaal
38/55
(69%)
50/58
(86%)
19/31
(61%)
4/16
(25%)
Primaire mutaties anders
dan Q148H/K/R
2
2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%)
Q148 + 1 secundaire
mutatie
3
2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%)
-
Q148 +
≥
2
secundaire mutaties
3
1/2 (50%) 2/11 (18%)
1/3 (33%)
-
1
anamnestisch of fenotypisch bewijs van alleen INI-resistentie.
2
N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: gecombineerde genotypische en fenotypische resistentie (Monogram
Biosciences Net
Assessment)
2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%)
De mediane verandering in CD4+-T-celtelling t.o.v. baseline voor VIKING-3 gebaseerd op waargenomen
gegevens was 61 cellen/mm
3
op week 24 en 110 cellen/mm
3
op week 48.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde VIKING-4-onderzoek (ING116529) werden 30 met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met primaire genotypische resistentie tegen INI's bij de screening
gerandomiseerd om te worden behandeld met ofwel dolutegravir 50 mg tweemaal daags of placebo met de
actuele falende behandeling gedurende 7 dagen gevolgd door een open-labelfase waarin alle proefpersonen
dolutegravir kregen. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 49 jaar, was 20% vrouw, was 58%
niet blank en had 23% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op baseline was 160
cellen/mm
3
, de mediane duur van eerdere ART was 13 jaar en 63% was CDC-klasse C. Proefpersonen
vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline;
80% had ≥
2 grote
NRTI-mutaties,
73% ≥
1 grote NNRTI-mutatie
en 67% ≥
2 grote PI mutaties; 83% had niet de R5-variant
van het virus. Zestien van de 30 patiënten (53%) had op baseline het Q148-virus. Het primaire eindpunt op
dag 8 toonde aan dat dolutegravir 50 mg tweemaal daags superieur was aan placebo, met een aangepast
gemiddeld behandelverschil voor de verandering t.o.v. baseline in hiv-1-RNA in het plasma van -1,2log
10
kopieën/ml (95%-BI -1,5 - -0,8log
10
kopieën/ml, p < 0,001). De responsen op dag 8 in dit
placebogecontroleerde onderzoek waren volledig in lijn met degene die waren gezien in VIKING-3 (niet
placebogecontroleerd), inclusief de integraseresistentiecategorieën op baseline. Op week 48 hadden 12/30
(40%) van de personen hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E, Snapshot algoritme).
In een gecombineerde analyse van VIKING-3 en VIKING-4 (n=186, VO-populatie) bedroeg het aandeel van
personen met een hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 123/186 (66%). Voor personen met een hiv-RNA
< 50 kopieën/ml die geen Q148-mutaties hadden, bedroeg het aandeel 96/126 (76%); voor Q148+1 bedroeg
dit aandeel 22/41 (54%) en voor Q148+
≥
2 secundaire mutaties 5/19 (26%).
Pediatrische patiënten
In een nog lopend multicentrisch fase I/II-openlabelonderzoek van 48 weken (P1093/ING112578) zijn de
farmacokinetische parameters, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van dolutegravir filmomhulde
tabletten en dolutegravir dispergeerbare tabletten onderzocht bij gebruik in eenmaaldaagse dosering bij
gebruik in combinatiebehandelingen bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de
leeftijd van ≥
4 weken tot < 18 jaar, van wie de meesten behandelingservaren waren.
De werkzaamheidsresultaten (tabel 11) hebben betrekking op deelnemers die de aanbevolen eenmaaldaagse
dosering van de filmomhulde tabletten of de dispergeerbare tabletten kregen.
24
Tabel 11 Antivirale en immunologische activiteit tot en met week 24 en week 48 bij pediatrische
patiënten
Week 24
N=75
n/N
% (95% BI)
56
42/75
(44,1, 67,5)
82,7
62/75
(72,2, 90,4)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
145 (72)
6 (72)
(-64, 489)
(2,5, 10)
Week 48
N=66
n/N
% (95% BI)
65,2
43/66
(52,4, 76,5)
80,3
53/66
(68,7, 89,1)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
184 (62)
8 (62)
(-179, 665)
(0,4, 11)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 50 kopieën/ml
a, b
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 400 kopieën/ml
b
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-celtelling
(cellen/mm
3
)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-percentage
a
Q1, Q3= Respectievelijk het eerste kwartiel en het derde kwartiel.
Testuitslagen van < 200 kopieën/ml die afkomstig waren van hiv-1-RNA-testen met een detectiegrens (LLOD) van
200 kopieën/ml, werden bij deze analyse beschouwd als > 50 kopieën/ml
Bij de analyses werd gebruikgemaakt van een Snapshot-algoritme
b
Onder deelnemers bij wie virologisch falen optrad, was bij 5 van de 36 personen de
integraseremmersubstitutie G118R ontstaan. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrasegeassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten tot uitstel van de
verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Tivicay bij pediatrische
patiënten van 4 weken tot jonger dan 6 jaar met een hiv-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir plus lamivudine als behandelschema
met twee geneesmiddelen bij pediatrische patiënten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dolutegravir is bij gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen vergelijkbaar.
De PK-variabiliteit van dolutegravir is laag tot matig. In fase I-onderzoeken bij gezonde proefpersonen
varieerde de CVb% tussen proefpersonen onderling voor de AUC en de C
max
van ~20 tot 40% en voor de Cτ
van 30 tot 65% tussen de onderzoeken. De PK-variabiliteit tussen proefpersonen onderling van dolutegravir
was hoger bij proefpersonen met een hiv-infectie dan bij gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen
individuele proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten hebben niet dezelfde biologische beschikbaarheid. De
relatieve biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten is ongeveer 1,6 keer zo hoog als die van
filmomhulde tabletten. Hieruit volgt dat toediening van een dolutegravir-dosis van 50 mg in de vorm van
een, of meerdere, filmomhulde tabletten een blootstelling oplevert die vergelijkbaar is met de blootstelling
bij toediening van een dolutegravir-dosis van 30 mg in de vorm van zes 5 mg dispergeerbare tabletten.
Evenzo zal toediening van een dolutegravir-dosis van 40 mg in de vorm van vier 10 mg filmomhulde
tabletten een blootstelling opleveren die vergelijkbaar is met de blootstelling bij toediening van een
dolutegravir-dosis van 25 mg in de vorm van vijf 5 mg dispergeerbare tabletten.
25
Absorptie
Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane T
max
van 2 tot 3 uur na
dosistoediening voor de tabletvorm.
Voedsel verhoogde de mate en vertraagde de snelheid van absorptie van dolutegravir. De biologische
beschikbaarheid van dolutegravir hangt af van de inhoud van de maaltijd: maaltijden met een laag, normaal
en hoog vetgehalte verhoogden de AUC
(0-∞)
van dolutegravir met respectievelijk 33%, 41% en 66%,
verhoogden de C
max
met respectievelijk 46%, 52% en 67%, en verlengden de T
max
van 2 uur onder nuchtere
omstandigheden tot respectievelijk 3, 4 en 5 uur bij gebruik van de filmomhulde-tabletten. Deze verhogingen
kunnen klinisch relevant zijn in geval van een vaststaande resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers. Daarom wordt bij met hiv geïnfecteerde patiënten, die resistent zijn tegen de klasse van de
integraseremmers, geadviseerd Tivicay met voedsel in te nemen (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op
in-vitro-gegevens
bindt dolutegravir zich in hoge mate ( > 99%) aan humane plasma-eiwitten.
Het schijnbare distributievolume is 17 l tot 20 l bij met hiv geïnfecteerde patiënten, op basis van een analyse
van de populatiefarmacokinetiek. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de
concentratie dolutegravir. De concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en
plasmaradioactiviteit lag gemiddeld tussen 0,441 en 0,535, dit duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage
serumalbuminespiegels (< 35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis.
Dolutegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 niet eerder behandelde proefpersonen
met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie
in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de
IC
50
).
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd door middel van glucuronidering via UGT1A1 met een kleine
CYP3A-component. Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van
de onveranderde werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis
wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder
kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig
procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van onder meer
etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de
totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale
dosis).
Geneesmiddelinteracties
Dolutegravir toonde
in vitro
geen directe of een zwakke remming (IC
50
> 50
μM) aan van de enzymen
cytochroom P
450
(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten Pgp, BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Dolutegravir induceerde
in vitro
geen CYP1A2,
26
CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie
rubriek 4.5).
Dolutegravir was
in vitro
geen substraat van menselijk OATP 1B1, OATP 1B3 of OCT 1.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
Lineariteit/non-lineariteit
De lineariteit van de farmacokinetiek van dolutegravir is afhankelijk van de dosis en toedieningsvorm. Na
orale toediening van filmomhulde-tabletvormen in het algemeen, vertoonde dolutegravir een non-lineaire
farmacokinetiek met een minder dan dosisproportionele toename in plasmablootstelling van 2 tot 100 mg; de
toename in dolutegravirblootstelling lijkt echter wel dosisproportioneel te zijn van 25 mg tot 50 mg voor de
filmomhulde-tabletvorm. Met tweemaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg was de blootstelling over
24 uur vergeleken met eenmaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg ongeveer verdubbeld.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met
monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking
aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1-RNA van 2,5log
10
op dag 11 voor de dosis van 50 mg.
Deze antivirale respons bleef gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis gehandhaafd in de groep die de
filmomhulde tablet van 50 mg kreeg.
PK/PD modellen die gebruikmaakten van gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken bij integrase-
resistente patiënten suggereren het volgende: het verhogen van de dosering van tweemaal daags een
filmomhulde tablet van 50 mg naar tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde tabletten kan de effectiviteit
van dolutegravir verhogen bij patiënten met integrase-resistentie en met beperkte behandelopties vanwege
een gevorderde multi-klasseresistentie. Er werd voorspeld dat het aandeel responders (hiv-1-RNA < 50
kopieën/ml) op week 24 met ongeveer 4-18% zou toenemen bij personen met Q148+
≥
2 secundaire mutaties
van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Alhoewel deze gesimuleerde resultaten niet zijn bevestigd in klinische
onderzoeken, kan deze hoge dosering worden overwogen bij aanwezigheid van de Q148+
≥
2 secundaire
mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bij patiënten voor wie er over het algemeen beperkte
behandelopties zijn vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. Er zijn geen klinische gegevens met
betrekking tot veiligheid of werkzaamheid voor de dosering van tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde
tabletten. Gelijktijdige behandeling met atazanavir verhoogt de blootstelling aan dolutegravir aanzienlijk en
mag niet worden toegepast in combinatie met deze hoge dosering, aangezien de veiligheid door de hieruit
resulterende blootstelling aan dolutegravir niet is vastgesteld.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir eenmaal daags gegeven als filmomhulde tabletten en dispergeerbare
tabletten bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de leeftijd van
≥
4 weken
tot < 18 jaar is onderzocht in twee nog lopende onderzoeken (P1093/ING112578 en ODYSSEY/201296).
Tabel 12 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij
steady-state-plasmaconcentraties
voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde eenmaaldaagse doses.
27
Tabel 12 Overzicht van gesimuleerde PK-parameters voor dolutegravir bij pediatrische met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde eenmaaldaagse dosis
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Eenmaal
Toedienings-
Gewichts-
daagse
vorm van
AUC
klasse (kg)
a
C
max
C
24h
dosis (mg)
dolutegravir
(0-24uur)
(µg/ml)
(ng/ml)
(µg*uur/ml)
3 tot < 6
6 tot < 10
b
6 tot < 10
c
10 tot < 14
DT
DT
DT
DT
DT
14 tot < 20
FCT
DT
20 tot < 25
FCT
25 tot < 30
30 tot < 35
≥
35
FCT
FCT
FCT
50
50
50
50
40
30
5
10
15
20
25
4,02
(2,12, 7,96)
5,90
(3,23, 10,9)
6,67
(3,75, 12,1)
6,61
(3,80, 11,5)
7,17
(4,10, 12,6)
6,96
(3,83, 12,5)
7,37
(4,24, 12,9)
7,43
(4,13, 13,3)
6,74
(3,73, 12,1)
6,20
(3,45, 11,1)
4,93
(2,66, 9,08)
49,4
(21,6, 115)
67,4
(30,4, 151)
68,4
(30,6, 154)
63,1
(28,9, 136)
69,5
(32,1, 151)
72,6
(33,7, 156)
72,0
(33,3, 156)
78,6
(36,8, 171)
71,4
(33,2, 154)
66,6
(30,5, 141)
54,0
(24,4, 118)
46 (37-134)
1070
(247, 3830)
1240
(257, 4580)
964
(158, 4150)
719
(102,3340)
824
(122, 3780)
972
(150, 4260)
881
(137, 3960)
1080
(178, 4690)
997
(162, 4250)
944
(154, 4020)
814
(142, 3310)
995 (697-2260)
Doel: geometrisch gemiddelde
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
a. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
b. Bij een leeftijd < 6 maanden
c. Bij een leeftijd
≥
6 maanden
Tabel 13 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij
steady-state-plasmaconcentraties
voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde alternatieve tweemaaldaagse dosis. In tegenstelling tot de
eenmaaldaagse dosis, zijn de gesimuleerde gegevens voor alternatieve tweemaaldaagse dosis niet bevestigd
in klinische onderzoeken.
28
Tabel 13 Overzicht van gesimuleerde PK-parameters voor dolutegravir bij pediatrische met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde tweemaaldaagse dosis
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Toedienings- Tweemaal-
Gewichts-
daagse
vorm van
AUC
klasse (kg)
a
C
max
C
12h
dosis (mg)
dolutegravir
(0-12uur)
(µg/ml)
(ng/ml)
(µg*uur/ml)
6 tot < 10
b
6 tot < 10
c
10 tot < 14
DT
DT
DT
DT
14 tot < 20
FCT
DT
20 tot < 25
FCT
25
20
15
5
10
10
15
4,28
(2,10, 9,01)
6,19
(3,15, 12,6)
4,40
(2,27, 8,68)
5,78
(2,97, 11,4)
4,98
(2,55, 9,96)
5,01
(2,61, 9,99)
5,38
(2,73, 10.8)
4,57
(2,37, 9,05)
4,93
(2,50, 9,85)
4,54
(2,31, 9,10)
3,59
(1,76, 7,36)
31,6
(14,6, 71,4)
43,6
(19,4, 96,9)
30,0
(13,5, 66,0)
39,6
(17,6, 86,3)
35,9
(16,5, 77,4)
34,7
(15,8, 76,5)
39,2
(18,1, 85,4)
32,0
(14,6, 69,1)
35,9
(16,4, 77,4)
33,3
(15,3, 72,4)
26,8
(12,1, 58,3)
1760
(509, 5330)
2190
(565, 6960)
1400
(351, 4480)
1890
(482, 6070)
1840
(496, 5650)
1690
(455, 5360)
2040
(567, 6250)
1580
(414, 4930)
1910
(530, 5760)
1770
(494, 5400)
1470
(425, 4400)
DT
25 tot < 30
FCT
15
25
30 tot < 35
≥
35
FCT
FCT
25
25
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
d. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
e. Bij een leeftijd < 6 maanden
f.
Bij een leeftijd ≥
6 maanden
Ouderen
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Nierfunctiestoornis
29
De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van een enkelvoudige dolutegravirdosis van 50 mg in
de vorm van filmomhulde tabletten werd uitgevoerd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min) en gematchte gezonde controlepersonen. De blootstelling aan dolutegravir werd met
ongeveer 40% verlaagd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis. Het mechanisme voor de
verlaging is niet bekend. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Tivicay is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd worden.
Leverfunctiestoornis
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige
dolutegravirdosis van 50 mg in de vorm van filmomhulde tabletten werd toegediend aan 8 proefpersonen met
een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen
controlepersonen. Hoewel de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met
gezonde controlepersonen een 1,5 tot 2 keer hogere niet aan dolutegravir gebonden blootstelling
waargenomen bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing
nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige
leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Tivicay is niet onderzocht.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met
farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde
proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte
metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan
proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan
dolutegravir.
Ras
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan
dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan
Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij Westerse proefpersonen
(uit de VS).
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit analyse van de populatiefarmacokinetiek bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij
in-vitro-tests
in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een
in-vivo-micronucleustest
bij knaagdieren. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Dolutegravir had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten in doses van
maximaal 1.000 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosis (24 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6
tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit
(27 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
30
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van
dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,40 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC). Bij
konijnen werd maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte
toename van het lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,40 keer de menselijke klinische
blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
In een toxiciteitsonderzoek bij juveniele ratten resulteerde de toediening van dolutegravir in twee overlijdens
vóór het spenen bij 75 mg/kg/dag. Gedurende de behandelperiode vóór het spenen nam de gemiddelde
gewichtstoename af in deze groep en de afname hield aan gedurende het gehele onderzoek bij vrouwelijke
dieren gedurende de periode na het spenen. De systemische blootstelling bij deze dosis (gebaseerd op AUC)
aan dolutegravir was ~17-20 maal hoger dan die bij mensen in de aanbevolen pediatrische blootstelling. Er
zijn bij juveniele ratten geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd ten opzichte van volwassenen. In het pre-
/post-natale ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd tijdens de periode van borstvoeding een afname van het
lichaamsgewicht van de zich ontwikkelende nakomelingen waargenomen bij een maternale toxische
dosering (ongeveer 27 maal de menselijke blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis).
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal 38
weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of irritatie
bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 21 en 0,82 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC. Omdat
gastro-intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame
stof, zijn mg/kg of mg/m
2
-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te
beschrijven. Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 15 keer de mg/kg-equivalente dosis voor
mensen (gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 5 keer de mg/m
2
-equivalente dosis voor mensen voor een
klinische dosis van 50 mg tweemaal daags.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumzetmeelglycolaat
Natriumstearylfumaraat
Tabletomhulling
Gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Geel ijzeroxide (E172) (voor
25 mg en 50 mg tabletten)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
31
5 jaar
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
4 jaar
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
5 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
Tivicay 50 mg en 25 mg filmomhulde tabletten
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De
flessen bevatten 30 of 90 filmomhulde tabletten.
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Elke fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
32
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2014
Datum van laatste verlenging: 21 september 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
33
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet.
Witte, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 6 mm voorzien van de inscriptie 'SV H7S'
op de ene zijde en '5' op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tivicay is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren en kinderen die ten
minste 4 weken of ouder zijn en ten minste 3 kg wegen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Tivicay dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een hiv-
infectie.
Dosering
Volwassenen
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir is 30 mg (zes 5 mg dispergeerbare tabletten) oraal eenmaal daags.
Dolutegravir moet bij deze populatie tweemaal daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig met sommige
geneesmiddelen wordt toegediend (bijv. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, of rifampicine). Gelieve
hiervoor rubriek 4.5 te raadplegen.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
(gedocumenteerd of klinisch vermoed)
De aanbevolen dosis dolutegravir is 30 mg (zes 5 mg dispergeerbare tabletten) tweemaal daags.
De aanwezigheid van gedocumenteerde resistentie, waaronder Q148 +
≥
2 secundaire mutaties van
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, suggereert wanneer het wordt ingebracht in een model, dat een verhoging
van de dosis kan worden overwogen bij patiënten met beperkte behandelopties (minder dan 2 ‘werkzame’
stoffen) vanwege de gevorderde multi-klasseresistentie (zie rubriek 5.2).
De beslissing om dolutegravir te gebruiken bij dergelijke patiënten dient te worden onderbouwd door het
integraseresistentiepatroon (zie rubriek 5.1).
34
Jongeren, kinderen en baby’s in de leeftijd van 4 weken en ouder met een gewicht van ten minste 3 kg
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir wordt bepaald op basis van het gewicht en de leeftijd (zie tabel 1 en
rubriek 5.2).
Tabel 1 Pediatrische doseringsaanbevelingen voor dispergeerbare tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
3 tot minder dan 6
Eenmaal daags 5 mg
6 tot minder dan 10
< 6 maanden
Eenmaal daags 10 mg
≥
6 maanden
10 tot minder dan 14
14 tot minder dan 20
20 of hoger
Eenmaal daags 15 mg
Eenmaal daags 20 mg
Eenmaal daags 25 mg
Eenmaal daags 30 mg
Als alternatief kan de dosering gelijk verdeeld worden in twee 2 doses, waarbij één dosis in de morgen
ingenomen wordt en één dosis in de avond (zie tabel 2 en rubriek 5.2).
Tabel 2 Alternatieve pediatrische doseringsaanbevelingen voor dispergeerbare tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
3 tot minder dan 6
6 tot minder dan 10
< 6 maanden
≥
6 maanden
10 tot minder dan 14
14 tot minder dan 20
20 of hoger
Dosering
---
Tweemaal daags 5 mg
Tweemaal daags 10 mg
Tweemaal daags 10 mg
Tweemaal daags 15 mg
Tweemaal daags 15 mg
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen in jongeren, kinderen en baby’s met
resistentie tegen integraseremmers.
Filmomhulde tabletten
Tivicay is verkrijgbaar als dispergeerbare tabletten voor patiënten van 4 weken en ouder met een gewicht
van ten minste 3 kg of voor patiënten voor wie filmomhulde tabletten niet geschikt zijn. Tivicay is ook
verkrijgbaar als filmomhulde tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 14
kg. Patiënten kunnen overschakelen van dispergeerbare tabletten op filmomhulde tabletten en vice versa. De
biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten en filmomhulde tabletten is echter niet
vergelijkbaar. Daardoor zijn de filmomhulde tabletten en de dispergeerbare tabletten niet uitwisselbaar op
een milligram-tegen-milligrambasis (zie rubriek 5.2). De aanbevolen volwassenendosis is bijvoorbeeld
30 mg bij gebruik van dispergeerbare tabletten, ten opzichte van 50 mg bij gebruik van filmomhulde
35
tabletten. Patiënten die overschakelen van dispergeerbare tabletten op filmomhulde tabletten of vice versa,
dienen de toedieningsvormspecifieke doseringsaanbevelingen op te volgen.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Tivicay vergeet, dient de patiënt Tivicay zo snel mogelijk in te nemen, mits de
volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden
ingenomen, dient de patiënt de vergeten dosis niet in te nemen en eenvoudigweg verder te gaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Er zijn geen aanwijzingen dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen
patiënten (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min, geen dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die worden
gedialyseerd, hoewel geen verschillen in de farmacokinetiek worden verwacht bij deze populatie (zie rubriek
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-graad A of B). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad C); daarom dient dolutegravir met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten
(zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dolutegravir bij kinderen jonger dan 4 weken of die minder dan 3 kg
wegen zijn nog niet vastgesteld. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij
jongeren, kinderen en baby’s met een resistentie tegen integraseremmers. De momenteel beschikbare
gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tivicay kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers dient Tivicay bij voorkeur met voedsel te
worden ingenomen om de blootstelling te verhogen (vooral bij patiënten met Q148-mutaties) (zie rubriek
5.2). De dispergeerbare tabletten kunnen worden gedispergeerd in drinkwater, of in zijn geheel ingeslikt
worden met drinkwater.
De hoeveelheid water voor het dispergeren hangt af van het aantal voorgeschreven tabletten. De tablet(ten)
moet(en) volledig gedispergeerd zijn voor het inslikken. De tabletten mogen echter niet gekauwd,
doorgesneden of fijngemaakt worden. De geneesmiddeldosis moet binnen 30 minuten na bereiding
toegediend worden. Als de dosis meer dan 30 minuten geleden bereid is, moet de dosis weggespoeld worden
en moet een nieuwe dosis bereid worden.
Uitgebreide instructies voor het dispergeren van de tablet staan in de bijsluiter (zie stapsgewijze instructies
voor gebruik).
Wanneer tabletten in hun geheel ingeslikt worden, dienen patiënten niet meer dan één tablet tegelijk in te
slikken om het risico op verslikken te verlagen
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
36
Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van het organische
kationtransporteiwit 2 (organic
cation transporter 2,
OCT2), met inbegrip van, maar niet beperkt tot
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere aandacht voor resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Bij de beslissing om dolutegravir te gebruiken in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient ermee rekening te worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir aanzienlijk
gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q148+
≥
2 secundaire mutaties van G140A/C/S,
E138A/K/T, L741 (zie rubriek 5.1). In hoeverre dolutegravir in geval van een dergelijke resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers extra werkzaam is, is onzeker (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dolutegravir en
andere verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen
van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of
huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-
oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden gecontroleerd.
Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van
overgevoeligheid kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination
antiretroviral therapy,
CART) wordt ingesteld, kan een
ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige
klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn meestal
waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan
zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis
jirovecii-pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden beoordeeld en indien nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuunreconstitutie. De gemelde tijd
tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van
de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een
hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve
behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van
dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B (zie rubriek 4.8) wordt begonnen.
Opportunistische infecties
Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de
hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-
infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwgezette klinische observatie te blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Geneesmiddelinteracties
37
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers dienen factoren die de blootstelling aan
dolutegravir verminderen te worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen (bijv. antacida die magnesium/aluminium
bevatten, ijzer- en calciumsupplementen, multivitaminen en inducerende middelen, etravirine (zonder
gebooste proteaseremmers), tipranavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica) (zie
rubriek 4.5).
Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden,
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal
geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met dolutegravir
wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering
wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere
body mass index)
wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Lamivudine en dolutegravir
Het behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten
eenmaal daags en lamivudine 300 mg eenmaal daags werd onderzocht in twee grote gerandomiseerde en
geblindeerde onderzoeken, GEMINI 1 en GEMINI 2 (zie rubriek 5.1). Dit behandelschema is alleen geschikt
voor de behandeling van een hiv-1-infectie waarbij er geen bekende of vermoede resistentie is tegen de
klasse van de integraseremmers of tegen lamivudine.
Hulpstoffen
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van dolutegravir
Alle factoren die de blootstelling aan dolutegravir in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers verminderen, dienen te worden vermeden.
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door UGT1A1. Dolutegravir is ook een
substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp en BCRP. Om die reden kunnen geneesmiddelen die deze
enzymen induceren de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van
dolutegravir verminderen (zie tabel 3). De gelijktijdige toediening van dolutegravir met andere
38
geneesmiddelen die deze enzymen remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen (zie tabel
3).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 3).
Effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van andere middelen
In vivo
had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van
in-vivo-
en/of
in-vitrogegevens
wordt niet verwacht dat dolutegravir
invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym
of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
In vitro
remde dolutegravir het renale organische kationtransporteiwit 2 (OCT2) en multidrug en toxine-
extrusietransporteiwit (multidrug
and toxic compound extrusion,
MATE) 1. Een verlaging van de
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport) werd
in vivo
waargenomen bij patiënten.
In vivo
kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 3).
In vitro
remde dolutegravir de renale uptake transporteiwitten, organische aniontransporteiwitten (OAT1) en
OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de
in vivo
farmacokinetiek van het OAT substraat tenofovir is
in vivo
remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is
in vivo
niet onderzocht. Dolutegravir
zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van
OAT3.
Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3
(verhoging wordt aangegeven
als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve
als “AUC”, waargenomen maximale concentratie als “Cmax”, concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”.).
Tabel 3: Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
therapeutisch gebied geometrisch gemiddelde
verandering (%)
Antivirale middelen voor hiv-1
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
Etravirine zonder
Dolutegravir↓
gebooste
AUC
↓
71%
proteaseremmers
C
max
↓
52%
Cτ
↓
88%
Etravirine
↔
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening
Lopinavir/ritonavir+
Dolutegravir
↔
39
Etravirine zonder gebooste proteaseremmers
verlaagde de plasmaconcentratie van dolutegravir.
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden bij
gelijktijdige toediening met etravirine zonder
gebooste proteaseremmers. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden. Dolutegravir mag niet worden
gebruikt met etravirine zonder gelijktijdige
toediening van atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir of lopinavir/ritonavir bij INI-
resistente patiënten (zie verder hieronder in de
tabel).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
etravirine
Darunavir/ritonavir+
etravirine
Efavirenz
AUC
↑
11%
C
max
↑
7%
Cτ
↑
28%
LPV
↔
RTV↔
Dolutegravir
↓
AUC
↓
25%
C
max
↓
12%
Cτ
↓
36%
DRV↔
RTV
↔
Dolutegravir↓
AUC
↓
57%
C
max
↓
39%
Cτ
↓
75%
Efavirenz
↔
(historische
controlegroepen)
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals is gezien
bij efavirenz, wordt
verwacht als gevolg van
inductie)
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Nevirapine
Rilpivirine
Dolutegravir
↔
AUC
↑
12%
C
max
↑
13%
Cτ
↑
22%
Rilpivirine
↔
Nucleoside reverse transcriptaseremmers
Tenofovir
Dolutegravir
↔
AUC
↑
1%
C
max
↓
3%
Cτ
↓
8%
Tenofovir
↔
Proteaseremmers
Atazanavir
Dolutegravir↑
AUC
↑
91%
C
max
↑
50%
Cτ
↑
180%
Atazanavir
↔
(historische
controlegroepen)
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Dolutegravir↑
AUC
↑
62%
C
max
↑
34%
40
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder efavirenz te worden overwogen (zie rubriek
4.4).
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met nevirapine. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder nevirapine te worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
hoger worden gedoseerd dan 30 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
gegevens.
Atazanavir/ritonavir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
Cτ
↑
121%
Atazanavir
↔
Ritonavir
↔
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Dolutegravir↓
AUC
↓
59%
C
max
↓
47%
Cτ
↓
76%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
hoger worden gedoseerd dan 30 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
gegevens.
Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)
Dolutegravir↓
AUC
↓
35%
C
max
↓
24%
Cτ
↓
49%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Darunavir/ritonavir
Dolutegravir
↓
AUC
↓
22%
C
max
↓
11%
C
24h
↓
38%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutegravir
↔
AUC
↓
4%
C
max
↔
0%
C
24h
↓
6%
Andere antivirale middelen
Daclatasvir
Dolutegravir
↔
AUC
↑
33%
C
max
↑
29%
Cτ
↑
45%
Daclatasvir
↔
Andere middelen
Kaliumkanaalblokkers
Fampridine (ook wel
Fampridine
↑
dalfampridine
genoemd)
Fosamprenavir /
ritonavir (FPV+RTV)
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met
tipranavir/ritonavir. Bij pediatrische patiënten moet
de op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse
dosering tweemaal daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig indien er geen
resistentie bestaat tegen de klasse van de
integraseremmers. In geval van resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers dienen alternatieve
combinaties zonder fosamprenavir/ritonavir te
worden overwogen.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Daclatasvir veranderde de dolutegravir
plasmaconcentratie niet in klinisch relevante mate.
Dolutegravir veranderde de daclatasvir
plasmaconcentratie niet. Er is geen
dosisaanpassing nodig.
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de
toegenomen plasmaconcentratie fampridine door
remming van het OCT2-transporteiwit;
gelijktijdige toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine met
dolutegravir is gecontra-indiceerd.
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden bij
gelijktijdige toediening met carbamazepine. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
bij INI-resistente patiënten alternatieven voor
carbamazepine worden gebruikt.
41
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Dolutegravir
↓
AUC
↓
49%
C
max
↓
33%
Cτ
↓
73%
Oxcarbazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Azoolantimycotica
Ketoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Kruidenproducten
Sint-janskruid
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, afname
verwacht vanwege
enzyminductie van UGTA1
en CYP3A, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)
Dolutegravir↔
(niet onderzocht)
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden bij
gelijktijdige toediening met deze metabole
inductoren. Bij pediatrische patiënten moet de op
het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse dosering
tweemaal daags toegediend worden. Indien
mogelijk moeten bij INI-resistente patiënten
alternatieve combinaties zonder deze metabole
inductoren worden gebruikt.
Er is geen dosisaanpassing nodig. Op basis van
gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt
geen aanmerkelijke verhoging verwacht.
Dolutegravir↓
(niet onderzocht, afname
wordt verwacht vanwege
enzyminductie van UGTA1
en CYP3A, een
vergelijkbare afname van de
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)
Antacida en supplementen
Antacidum met
Dolutegravir↓
magnesium /
AUC
↓
74%
aluminium
C
max
↓
72%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Calciumsupplementen Dolutegravir
↓
AUC
↓
39%
C
max
↓
37%
C
24h
↓
39%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
IJzersupplementen
Dolutegravir
↓
AUC
↓
54%
C
max
↓
57%
C
24h
↓
56%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Multivitamine
Dolutegravir
↓
AUC
↓
33%
C
max
↓
35%
C
24h
↓
32%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Corticosteroïden
Prednison
Dolutegravir
↔
AUC
↑
11%
C
max
↑
6%
Cτ
↑
17%
Antidiabetica
42
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
moet tweemaal daags gegeven worden bij
gelijktijdige toediening met sint-janskruid. Bij
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
bij INI-resistente patiënten alternatieve
combinaties zonder sint-janskruid worden
gebruikt.
Antacida met magnesium/aluminium dienen in tijd
goed gescheiden van de toediening van
dolutegravir te worden ingenomen (ten minste 2
uur erna of 6 uur ervoor)
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of
multivitaminen dienen in tijd goed gescheiden van
de toediening van dolutegravir te worden
ingenomen (ten minste 2 uur erna of 6 uur ervoor).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Metformine
Metformine↑
Indien gelijktijdig
toegediend met 50 mg
filmomhulde tabletten
dolutegravir eenmaal daags:
metformine
AUC
↑
79%
C
max
↑
66%
Indien gelijktijdig
toegediend met 50 mg
filmomhulde tabletten
dolutegravir tweemaal
daags:
metformine
AUC
↑
145%
C
max
↑
111%
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Dolutegravir↓
AUC
↓
54%
C
max
↓
43%
Cτ
↓72%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Om de glykemische controle te behouden, moet
een dosisaanpassing van metformine worden
overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met
de gelijktijdige toediening van dolutegravir met
metformine. Bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing
van metformine worden overwogen indien het
gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend,
vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie
ten gevolge van een verhoogde
metformineconcentratie (rubriek 4.4).
Dolutegravir
↔
AUC
↓
5%
C
max
↑
16%
Cτ
↓
30%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
Dolutegravir
↔
en norelgestromine
EE
↔
(NGMN)
AUC
↑
3%
C
max
↓
1%
NGMN
↔
AUC
↓
2%
C
max
↓
11%
Dolutegravir
↔
Methadon
↔
AUC
↓
2%
C
max
↔
0%
Cτ
↓
1%
Rifabutine
Indien er geen resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers bestaat, is de aanbevolen
volwassenen dosis dolutegravir moet tweemaal
daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig
wordt toegediend met rifampicine. Bij pediatrische
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Dolutegravir had geen farmacodynamisch effect op
luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend
hormoon (FSH) en progesteron. Er is geen
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
met dolutegravir.
Analgetica
Methadon
Er is van geen van beide middelen een
dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
43
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (zie hieronder), inclusief het overwegen van
effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico’s van het voortzetten van de
behandeling met dolutegravir met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana,
toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%,
0,40%)
bij moeders die een behandelschema hadden met dolutegravir op het moment van conceptie, in
vergelijking met
21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandelschema zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste
menstruatie).
Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van
dolutegravir, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen
op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de
zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale
buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder
sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta
te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap
komen geen aanwijzingen naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit. Dolutegravir
mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden.
Er is onvoldoende informatie
over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij
mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir op de vruchtbaarheid van mannen
of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er
dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
44
dolutegravir wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt
beoordeeld.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste bijwerking die bij een individuele patiënt werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met
huiduitslag en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4). De vaakst geziene bijwerkingen tijdens de behandeling
waren misselijkheid (13%), diarree (18%) en hoofdpijn (13%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met dolutegravir
staan vermeld per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd
als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000).
Tabel 4 Bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Psychische stoornissen
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
Immuunreactiveringssyndroom (zie rubriek 4.4)**
Insomnia
Abnormale dromen
Depressie
Angst
Paniekaanval
Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het
bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische
ziekte)
Gelukte zelfmoord*
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte.
Hoofdpijn
Duizeligheid
Nausea
Diarree
Braken
Flatulentie
Bovenbuikpijn
Abdominale pijn
Abdominaal ongemak
Verhogingen van alanineaminotransferase
(ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT)
Hepatitis
Acuut leverfalen, bilirubine verhoogd ***
Rash
Pruritus
Artralgie
Myalgie
Vermoeidheid
Verhogingen van creatinefosfokinase (CPK),
gewicht verhoogd
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
45
** Zie hieronder in ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’
***in combinatie met verhoogde transaminasen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en bleven
stabiel gedurende 48 weken. Een gemiddelde verandering vanaf baseline van 9,96
µmol/l
werd
waargenomen na 48 weken behandeling. Creatinineverhogingen waren vergelijkbaar met verschillende
achtergrond-behandelingen. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen
weergave zijn van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C meedoen op
voorwaarde dat de leverfunctiewaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de bovengrens van de
normaalwaarde (upper limit of normal, ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij patiënten
met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder een co-infectie met
hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle behandelgroepen hoger waren
in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C. Verhogingen in leverfunctiewaarden die
consistent zijn met immuunreactiveringssyndroom werden waargenomen bij een aantal proefpersonen die
ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir, met name
bij de patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling was gestaakt (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een ernstige immuundeficiëntie bij de start van antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties een
ontstekingsreactie ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn
ook gemeld; de gemelde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Op basis van beschikbare gegevens uit de nog lopende onderzoeken P1093 (ING112578) en ODYSSEY
(201296), die betrekking hebben op 172 zuigelingen, kinderen en jongeren (in de leeftijd van 4 weken tot
18 jaar en met een gewicht van ten minste 3 kg), die eenmaal daags de aanbevolen dosis van de
dispergeerbare tabletten of de filmomhulde tabletten kregen, waren er geen bijkomende soorten bijwerkingen
naast de bijwerkingen die zijn waargenomen bij volwassen populaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is op dit moment beperkte ervaring met overdosering bij dolutegravir.
Beperkte ervaring met enkelvoudige hogere doses (van maximaal 250 mg filmomhulde tabletten bij gezonde
proefpersonen) toonde geen specifieke klachten of verschijnselen, behalve die welke vermeld staan als
bijwerkingen.
46
De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (Nederland)/Nationaal antigifcentrum (België), indien van
toepassing. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van dolutegravir. Als overdosering
plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig.
Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal
worden verwijderd door dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen,
ATC-code: J05AJ03
Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de
retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
De IC
50
voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen
varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC
50's
werden gezien voor klinische isolaten, zonder een belangrijk
verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was
de gemiddelde IC
50
-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC
50
voor 3 hiv-2-isolaten was
0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Er werden geen antagonistische effecten
in vitro
gezien met dolutegravir en andere geteste antiretrovirale
middelen: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc en
raltegravir. Daarnaast werden geen antagonistische effecten gezien bij dolutegravir en adefovir en had
ribavirine geen duidelijk effect op de werking van dolutegravir.
Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde eiwitvouwverschuiving 75 keer, resulterend in een voor
eiwit aangepaste IC
90
van 0,064 microgram/ml.
Resistentie
In-vitro-resistentie
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling
in vitro
te bestuderen. Wanneer de
laboratoriumstreng hiv-1 IIIB werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen, verschenen de
geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op posities S153Y en F, resulterend in een gevoeligheid in
de maximale vouwverandering van 4 (bereik 2-4). Deze mutaties werden niet geselecteerd bij patiënten die
in klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir. Met streng NL432 werden de mutaties E92Q
(FC 3) en G193E (FC 3) geselecteerd. De E92Q-mutatie is geselecteerd bij patiënten met een reeds
bestaande resistentie tegen raltegravir die vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als een
secundaire mutatie voor dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K gezien
in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd de
integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd gemeld voor
twee eerder met ART en niet eerder met INI behandelde individuele patiënten met subtype B en subtype C in
47
het klinische programma, maar zonder effecten
in vitro
op de gevoeligheid voor dolutegravir. G118R
verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in mutanten die door middel van
site-directed
mutagenese zijn
verkregen (FC 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het fase III-programma dolutegravir kregen.
Primaire mutaties voor raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q en T66I) hebben als
enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid
in vitro
voor dolutegravir. Wanneer mutaties die
vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband houden (voor raltegravir
/elvitegravir) toegevoegd worden aan deze primaire mutaties in experimenten met site-directed mutanten,
blijft de gevoeligheid voor dolutegravir onveranderd (FC < 2 vs. wildtype-virus), behalve in het geval van
Q148-mutaties, waarbij een FC van 5-10 of hoger wordt gezien in combinaties met sommige secundaire
mutaties. Het effect van de Q148-mutaties (H/R/K) werd ook bevestigd in passage-experimenten met site-
directed mutanten. In seriële passage met streng NL432, beginnend met site-directed mutanten met N155H
of E92Q, werd geen verdere selectie van resistentie gezien (FC onveranderd rond 1). Daarentegen werden,
beginnend met mutanten die een Q148H-mutatie (FC 1) bevatten, uiteenlopende secundaire mutaties gezien
met een consistente verhoging van de FC tot waarden > 10.
Een klinisch relevante fenotypische cut-offwaarde (FC vs. wildtype-virus) is niet vastgesteld; genotypische
resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Er werden 705 tegen raltegravir resistente isolaten van eerder met raltegravir behandelde patiënten
geanalyseerd voor gevoeligheid voor dolutegravir.
Dolutegravir heeft een ≤
10 FC tegen 94% van de 705
klinische isolaten.
In-vivo-resistentie
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd geen
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118,
follow-up van 48-96 weken). Bij niet eerder behandelde patiënten die in de GEMINI-onderzoeken tot en met
week 144 dolutegravir + lamivudine kregen (n=716), werd geen ontwikkeling van resistentie tegen de klasse
van de integraseremmers of tegen de NRTI-klasse gezien.
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse van de
integraseremmers (SAILING-onderzoek) waren behandeld, werd substitutie bij integraseremmers
waargenomen bij 4 van de 354 patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir. Dit
werd gegeven in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling
(background
regimen,
BR). Van deze vier hadden twee proefpersonen een unieke R263K-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 1,93, had één proefpersoon een polymorfe V151V/I-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 0,92, en had één proefpersoon reeds bestaande
integrasemutaties en wordt aangenomen dat die met integrase bekend was of door overdracht geïnfecteerd
was met een integraseresistent virus. De R263K-mutatie werd ook
in vitro
geselecteerd (zie hierboven).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers (VIKING-3-onderzoek) werden de
volgende mutaties geselecteerd bij 32 patiënten met een in het protocol gedefinieerd virologisch falen
(protocol
defined virological failure
- PDVF) tot en met week 24 en met gepaarde genotypen (allemaal
behandeld met een 50 mg dosis dolutegravir filmomhulde tabletten tweemaal daags + geoptimaliseerde
achtergrondmiddelen): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H
(n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), en N155H (n=1) en E157E/Q (n=1). Tijdens de behandeling
ontstane integraseresistentie verscheen meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van de Q148-mutatie
(baseline of bij anamnese).
Vijf andere patiënten maakten PDVF door tussen de weken 24 en 48, 2 van deze 5 patiënten hadden mutaties
die tijdens de behandeling ontstonden. Tijdens de behandeling ontstane mutaties of mengvormen van
waargenomen mutaties waren L74I (n=1), N155H (n=2).
In het VIKING-4 onderzoek werd dolutegravir (plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling) onderzocht
bij patiënten, die bij de screening van 30 patiënten primaire genotypische resistentie tegen INIs vertoonden.
De tijdens de behandeling waargenomen optredende mutaties waren consistent met de mutaties die in het
VIKING-3 onderzoek zijn waargenomen.
48
Bij pediatrische patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse
van de integraseremmers waren behandeld, werd de integraseremmersubstitutie G118R waargenomen bij 5
van de 159 patiënten die behandeld werden met dolutegravir in combinatie met een door de onderzoeker
geselecteerde achtergrondbehandeling. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrase-geassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Effecten op het elektrocardiogram
Er werden geen relevante effecten gezien op het QTc-interval, met doses die de klinische dosis ongeveer
driemaal overschreden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandelde patiënten
De werkzaamheid van dolutegravir bij niet eerder behandelde proefpersonen met een hiv-infectie is
gebaseerd op de analyses van gegevens over 96 weken uit twee gerandomiseerde, internationale,
dubbelblinde onderzoeken met actief controlemiddel, SPRING-2 (ING113086) en SINGLE (ING114467).
Dit wordt ondersteund door gegevens over 96 weken van een open-label, gerandomiseerd onderzoek met
actief controlemiddel, FLAMINGO (ING114915) en aanvullende gegevens van de open-label fase van
SINGLE tot 144 weken. De werkzaamheid van dolutegravir in combinatie met lamivudine bij volwassenen
wordt ondersteund door primaire eindpuntgegevens na 144 weken uit twee identieke gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, non-inferioriteitsonderzoeken van 148 weken, GEMINI-1 (204861) en
GEMINI-2 (205543).
In SPRING-2 werden 822 volwassenen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir 50
mg filmomhulde tabletten eenmaal daags of raltegravir (RAL) 400 mg tweemaal daags kregen, beide
toegediend met ABC/3TC of TDF/FTC. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 36 jaar, was
14% vrouw, was 15% niet blank, had 11% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 2% CDC-klasse C;
deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
In SINGLE werden 833 proefpersonen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir
50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags kregen met een vaste dosis abacavir-lamivudine (dolutegravir +
ABC/3TC) of een vaste dosis efavirenz-tenofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Op baseline was de
mediane leeftijd van de patiënten 35 jaar, was 16% vrouw, was 32% niet blank, had 7% een co-infectie met
hepatitis C en had 4% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende
behandelgroepen.
Het primaire eindpunt en andere resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op
baseline) voor SPRING-2 en SINGLE staan in tabel 5.
49
Tabel 5 Respons in SPRING-2 en SINGLE na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
SPRING-2
SINGLE
dolutegravir
RAL 400 mg
dolutegravir
EFV/TDF/FTC
50 mg eenmaal tweemaal daags
50 mg +
eenmaal daags
N=419
daags + 2
+ 2 NRTI’s
ABC/3TC
N=411
NRTI’s
eenmaal daags
N=411
N=414
88%
85%
88%
81%
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
2,5% (95%-BI: -2,2%, 7,1%)
7,4% (95%-BI: 2,5%, 12,3%)
Behandelverschil*
8%
5%
6%
Virologische non-respons†
5%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline
(kopieën/ml)
≤
100.000
267/297 (90%)
264/295 (89%)
253/280 (90%)
238/288 (83%)
94/114 (82%)
87/116 (75%)
111/134 (83%)
100/131 (76%)
> 100.000
CD4+ op baseline
(cellen/mm
3
)
< 200
43/55 (78%)
34/50 (68%)
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 tot < 350
128/144 (89%)
118/139 (85%)
143/163 (88%)
126/159 (79%)
≥
350
190/212 (90%)
199/222 (90%)
176/194 (91%)
164/198 (83%)
NRTI-
achtergrondbehandeling
145/169 (86%)
ABC/3TC
142/164 (87%)
n.v.t.
n.v.t.
TDF/FTC
216/242 (89%)
209/247 (85%)
n.v.t.
n.v.t.
Geslacht
Man
308/348 (89%)
305/355 (86%)
307/347 (88%)
291/356 (82%)
53/63 (84%)
46/56 (82%)
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Vrouw
Ras
Blank
306/346 (88%)
301/352 (86%)
255/284 (90%)
238 /285 (84%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse
55/65 (85%)
50/59 (85%)
109/130 (84%)
99/133 (74%)
afkomst/anders
Leeftijd (jaar)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
≥
50
Mediane verandering in CD4
230
230
246‡
187‡
t.o.v. baseline
* Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
† Inclusief proefpersonen die vóór week 48 van BR veranderden naar een nieuwe klasse of van BR
veranderden terwijl dat volgens het protocol niet was toegestaan of vanwege gebrek aan werkzaamheid
(alleen voor SPRING-2), proefpersonen die stopten vóór week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die
≥
50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
‡ Aangepaste gemiddelde behandelverschil was statistisch significant (p < 0,001).
Op week 48 was dolutegravir niet-inferieur aan raltegravir in het SPRING-2-onderzoek, en in het SINGLE-
onderzoek was dolutegravir + ABC/3TC superieur aan EFV/TDF/FTC (p=0,003), zie tabel 4 hierboven.
In SINGLE was de mediane tijd tot virussuppressie korter bij de patiënten die dolutegravir kregen (28 vs. 84
dagen, p < 0,0001, vooraf gespecificeerde en voor multipliciteit aangepaste analyse).
Op week 96 waren de resultaten consistent met de resultaten die werden gezien op week 48.
In SPRING-2 was dolutegravir nog steeds niet-inferieur aan raltegravir (virussuppressie bij 81% vs. 76% van
de patiënten) en met een mediane verandering in CD4-celaantal van respectievelijk 276 vs. 264 cellen/mm
3
.
In SINGLE was dolutegravir + ABC/3TC nog steeds superieur aan EFV/TDF/FTC (virussuppressie bij 80%
vs. 72%, behandelingsverschil 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 en met een aangepaste gemiddelde verandering in
CD4-celaantallen van respectievelijk 325 vs. 281 cellen/mm
3
.
Bij 144 weken in de open-label fase van SINGLE was de virologische suppressie gehandhaafd; de
50
dolutegravir + ABC/3TC-arm (71%) was superieur aan de EFV/TDF/FTC-arm (63%), het
behandelingsverschil was 8,3% (2,0; 14,6).
In FLAMINGO (ING114915), een open-label, gerandomiseerd onderzoek met werkzaam controlemiddel,
kregen 484 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassenen ofwel een dosis dolutegravir
50 mg filmomhulde tabletten eenmaal per dag (n=242) ofwel darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg
eenmaal per dag (n=242). Beide werden toegediend met ofwel ABC/3TC ofwel TDF/FTC.
Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 34 jaar, was 15% vrouw, was 28% niet blank, had 10%
een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 3% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Virussuppressie (hiv-1 RNA< 50 kopieën/ml) in de dolutegravirgroep (90%) was superieur aan de DRV/r
groep (83%) na 48 weken. Het aangepaste verschil in proportie en het 95%-BI waren 7,1% (0,9; 13,2),
p=0,025.
Bij 96 weken was de virologische suppressie in de dolutegravir groep (80%) superieur aan de DRV/r groep
(68%), (aangepast behandelingsverschil [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-BI: [4,7; 20,2]).
In GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543), identieke gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van
148 weken, werden 1433 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassen proefpersonen
gerandomiseerd ofwel naar een behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg
filmomhulde tabletten plus lamivudine 300 mg eenmaal daags ofwel naar een behandelschema met drie
geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags en een vaste dosis
TDF/FTC. Proefpersonen werden ingeschreven met een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van
1.000
kopieën/ml tot ≤
500.000 kopieën/ml. Op baseline, in de gepoolde analyse, was de mediane leeftijd
van de patiënten 33 jaar, was 15% vrouw, was 31% niet blank, had 6% een co-infectie met hepatitis C en had
9% CDC-stadium 3. Ongeveer een derde van de patiënten was geïnfecteerd met een non-B-subtype van hiv;
deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen. Virussuppressie (hiv-1 RNA
< 50 kopieën/ml) in de groep met dolutegravir plus lamivudine was non-inferieur aan de groep met
dolutegravir plus TDF/FTC na 48 weken, zoals getoond in tabel 6. De resultaten van de gepoolde analyse
kwamen overeen met die van de afzonderlijke onderzoeken, waardoor aan het primaire eindpunt (verschil in
aandeel < 50 kopieën/ml hiv-1 RNA in plasma in week 48 op basis van het Snapshot-algoritme) werd
voldaan. Het aangepaste verschil was -2,6% (95%-BI: -6,7; 1,5) voor GEMINI-1 en -0,7% (95%-BI: -4,3;
2,9) voor GEMINI-2 met een vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge van 10%.
Tabel 6 Respons (< 50 kopieën/ml, snapshot) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 48 weken.
dolutegravir + 3TC
dolutegravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
655/716 (91)
669/717 (93)
Alle patiënten
aangepast verschil -1,7% (BI 95%: -4,4, 1,1)
a
Per hiv-1 RNA op baseline
526/576 (91)
531/564 (94)
≤
100.000 kopieën/ml
138/153 (90)
> 100.000 kopieën/ml
129/140 (92)
Per CD4+
50/63 (79)
51/55 (93)
≤
200 cellen/mm
3
605/653 (93)
618/662 (93)
> 200 cellen/mm
3
Per subtype van hiv-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
Non-B
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebound tot en met week 48
b
Gemiddelde verandering in
CD4-celaantal ten opzichte van baseline
in week 48, cellen/mm
3
6 ( < 1)
224
4 ( < 1)
217
51
Aangepast voor stratificatiefactoren op baseline: hiv-1
RNA in plasma (≤
100,000 kopieën/ml vs.
> 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal
(≤
200 cellen/mm
3
vs. > 200 cellen/mm
3
).
b
Bevestigde hiv-1 RNA-waarden in plasma tot
≥
200 kopieën/ml na eerder bevestigde suppressie tot
< 200 kopieën/ml.
a
Na 96 en 144 weken in de GEMINI-onderzoeken was de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval
voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
(snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de
gepoolde analyse, zie tabel 7.
Tabel 7 Virologische resultaten (Snapshot-algoritme) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 96 en
144 weken
Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en GEMINI-2*
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Week 96
Week 144
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
86%
90%
82%
84%
Behandelverschil
†
-3,4% (-6,7; 0,0)
-1,8% (-5,8; 2,1)
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
Virologische non-respons
3%
2%
3%
3%
Redenen
Gegevens binnen venster,
≥
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
<1%
Gestopt, gebrek aan werkzaamheid
1%
<1%
1%
<1%
Gestopt, andere redenen,
≥
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
2%
Verandering in ART
<1%
<1%
<1%
<1%
Geen virologische gegevens in het
venster van week 96/week 144
11%
9%
15%
14%
Redenen
Onderzoek gestopt vanwege
bijwerking of overlijden
3%
3%
4%
4%
Onderzoek gestopt vanwege andere
redenen
8%
5%
11%
9%
Niet meer beschikbaar voor follow-
up
3%
1%
3%
3%
Toestemming ingetrokken
3%
2%
4%
3%
Afwijkingen van protocol
1%
1%
2%
1%
Beslissing van arts
1%
<1%
2%
1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster,
maar wel in onderzoek gebleven
0%
<1%
<1%
<1%
DTG = Dolutegravir
* De resultaten van de gepoolde analyse zijn in lijn met die van de afzonderlijke onderzoeken.
† Gebaseerd op de CMH-gestratificeerde analyse aangepast voor de volgende baselinestratificatiefactoren:
hiv-1
RNA in plasma (≤
100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en aantal CD4+-cellen
(≤
200 cellen/mm
3
vs. > 200 cellen/mm
3
). De gepoolde analyse is ook gestratificeerd naar onderzoek.
Beoordeeld door gebruik te maken van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = Aantal personen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename in CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/m
3
in de groep met
dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm
3
in de groep met dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine.
Tijdens de behandeling ontstane resistentie bij niet eerder behandelde patiënten met therapiefalen
Tijdens de 96 weken durende onderzoeken SPRING-2 en FLAMINGO en 144 weken bij SINGLE, werden
er in de dolutegravirbevattende armen geen gevallen van tijdens de behandeling ontstane primaire resistentie
52
tegen de integrase- of NTRI-klasse gezien.
In de vergelijkingsarmen werd bij patiënten die darunavir/r kregen in FLAMINGO hetzelfde gebrek aan
resistentie-ontwikkeling gezien tijdens de behandeling.
In SPRING-2 faalden 4 patiënten in de RAL-arm met ernstige NRTI-mutaties en ontwikkelde 1 patiënt
resistentie tegen raltegravir. In SINGLE faalden 6 patiënten in de EFV/TDF/FTC-arm met mutaties die
verband houden met NNTRI-resistentie, en ontwikkelde een patiënt een ernstige NTRI-mutatie. Tot en met
144 weken in de GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken werden geen gevallen van ontstane resistentie
tegen de integrase- of NRTI-klasse gezien in de dolutegravir+3TC-groep of de vergelijkende
dolutegravir+TDF/FTC-groep.
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, maar die niet zijn blootgesteld aan de klasse van de
integraseremmers
In het internationale multicentrisch, dubbelblinde SAILING-onderzoek (ING111762) werden 719 met hiv-1
geïnfecteerde, antiretrovirale-behandeling (ART)-ervaren volwassenen gerandomiseerd en vervolgens
behandeld met óf dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags óf raltegravir 400 mg tweemaal
daags met door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling die bestond uit maximaal 2 middelen
(waaronder ten minste één volledig actief middel). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 43
jaar, was 32% vrouw, was 50% niet blank, had 16% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 46%
CDC-klasse C. Op baseline waren alle patiënten resistent tegen ten minste 2 klassen antiretrovirale middelen,
en was 49% van de proefpersonen resistent tegen ten minste 3 klassen antiretrovirale middelen.
De resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op baseline) voor SAILING staan
weergegeven in tabel 8.
Tabel 8 Respons in SAILING na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
dolutegravir 50 mg
RAL 400 mg
eenmaal daags + BR
tweemaal daags +
N=354§
BR
N=361§
71%
64%
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
7,4% (95%-BI: 0,7%, 14,2%)
Aangepast behandelverschil‡
28%
Virologische non-respons
20%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline (kopieën/ml)
≤
50.000 kopieën/ml
186/249 (75%)
180/254 (71%)
> 50.000 kopieën/ml
65/105 (62%)
50/107 (47%)
3
CD4+ op baseline (cellen/mm )
< 50
33/62 (53%)
30/59 (51%)
77/111 (69%)
76/125 (61%)
50 tot < 200
200 tot < 350
64/82 (78%)
53/79 (67%)
≥
350
77/99 (78%)
71/98 (72%)
Achtergrondbehandeling
Genotypische gevoeligheidsscore* < 2
155/216 (72%)
129/192 (67%)
Genotypische gevoeligheidsscore* =2
96/138 (70%)
101/169 (60%)
Gebruik van DRV in achtergrondbehandeling
Geen DRV-gebruik
143/214 (67%)
126/209 (60%)
DRV-gebruik met primaire PI-mutaties
58/68 (85%)
50/75 (67%)
DRV-gebruik zonder primaire PI-mutaties
50/72 (69%)
54/77 (70%)
Geslacht
Man
172/247 (70%)
156/238 (66%)
79/107 (74%)
74/123 (60%)
Vrouw
Ras
Blank
133/178 (75%)
125/175 (71%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
118/175 (67%)
105/185 (57%)
Leeftijd (jaar)
53
< 50
196/269 (73%)
172/277 (62%)
55/85 (65%)
58/84 (69%)
≥
50
Hiv-subtype
Clade B
173/241 (72%)
159/246 (65%)
Clade C
34/55 (62%)
29/48 (60%)
Overig†
43/57 (75%)
42/67 (63%)
Gemiddelde toename in CD4+-T-cellen
162
153
(cellen/mm
3
)
‡ Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
§ 4 proefpersonen werden uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse vanwege de gegevensintegriteit
bij één onderzoekscentrum
* De genotypische gevoeligheidsscore (Genotypic
Susceptibility Score,
GSS) werd gedefinieerd als
het totale aantal ART's in de BR waarvoor het virusisolaat van een proefpersoon gevoeligheid
vertoonde op baseline op basis van genotypische resistentietests.
† Overige clades waren onder meer: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle andere < 10.
In het SAILING-onderzoek was de virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) in de Tivicay-arm
(71%) statistisch superieur aan die in de raltegravir-arm (64%) in week 48 (p=0,03).
Het aantal proefpersonen waarbij de therapie faalde door tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie,
was statistisch lager bij Tivicay (4/354, 1%) dan bij raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (raadpleeg voor
bijzonderheden de rubriek ‘In-vivo-resistentie’ hierboven).
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, waaronder die met een integraseremmer (en resistentie
tegen de klasse van de integraseremmers)
In het multicentrisch, open-label, eenarmige VIKING-3-onderzoek (ING112574) kregen met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met virologisch falen en actueel of anamnestisch bewijs voor
resistentie tegen raltegravir en/of elvitegravir een 50 mg dosis Tivicay filmomhulde tabletten tweemaal daags
met de actuele falende achtergrondbehandeling gedurende 7 dagen, maar met geoptimaliseerde achtergrond-
ART vanaf dag 8. In het onderzoek waren 183 patiënten opgenomen, 133 met INI-resistentie bij screening en
50 met alleen anamnestisch bewijs van resistentie (en niet bij screening). Raltegravir/elvitegravir maakte
deel uit van de actuele falende behandeling bij 98/183 patiënten (en maakte bij de andere patiënten deel uit
van eerder falende behandelingen). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 48 jaar, was 23%
vrouw, was 29% niet blank en had 20% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op
baseline was 140 cellen/mm
3
, de mediane duur van eerdere ART was 14 jaar en 56% was CDC-klasse C.
Proefpersonen vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline: 79% had
≥
2 grote NRTI-mutaties,
75% ≥
1 grote NNRTI-mutatie,
en 71% ≥
2 grote PI-mutaties; 62% had niet de R5-
variant van het virus.
Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in hiv-RNA op dag 8 (primair eindpunt) was -1,4log
10
kopieën/ml
(95%-BI -1,3 – -1,5log
10
, p < 0,001). Respons ging gepaard met een INI-mutatieroute op baseline, zoals
getoond in tabel 9.
54
Tabel 9 Virologische respons (dag 8) na 7 dagen functionele monotherapie bij patiënten met
RAL/EVG als onderdeel van het actuele falende regime, VIKING-3
Baseline parameters
dolutegravir 50 mg BID
N=88*
n
Gemiddelde (SD) Plasma
Mediaan
hiv-1 RNA log
10
c/ml
Afgeleide IN mutatiegroep met
voortdurende RAL/EVG op
baseline
Primaire mutatie anders dan
48
-1,59 (0,47)
-1,64
a
Q148H/K/R
Q148+1 secundaire mutatie
b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
b
14
-0,75 (0,84)
-0,45
Q148+≥2 secundaire mutaties
*Van de 98 patiënten op RAL/EVG als onderdeel van een huidig falend regime, hadden 88 patiënten
detecteerbare primaire INI-mutaties op baseline en op dag 8 een plasma hiv-1 RNA uitkomst geschikt
voor evaluatie
a
Inclusief primaire IN resistentiemutaties N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b
Secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Bij patiënten zonder een op baseline gedetecteerde primaire mutatie (N=60) (d.w.z. RAL/EVG was geen
onderdeel van de actuele falende therapie) was er een 1,63log
10
reductie van de viruslast op dag 8.
Na de functionele monotherapiefase hadden proefpersonen de mogelijkheid om hun achtergrondbehandeling
opnieuw te optimaliseren, indien mogelijk.
Het algehele responspercentage tijdens 24 weken behandeling, 69% (126/183), bleef in het algemeen 48
weken lang gehandhaafd bij 116/183 (63%) van de patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E,
snapshot algoritme).
Wanneer patiënten die stopten met therapie vanwege onwerkzaamheid en vanwege ernstige protocoldeviaties
(onjuiste dolutegravirdosering of verboden geneesmiddelengebruik) werden uitgesloten, waren de
corresponderende responspercentages van de overgebleven patiënten (dat is de populatie met virologisch
behandelresultaat, de “Virological
outcome-population”)
75% (120/161,
week 24) en 69% (111/160, week
48).
De respons was lager wanneer de Q148-mutatie aanwezig was op baseline, en met name in aanwezigheid
van ≥
2 secundaire mutaties, zie tabel 10. De algehele gevoeligheidsscore (overall
susceptibility score,
OSS)
van de geoptimaliseerde achtergrondbehandelingen (optimised
background regimens,
OBR) werd niet
geassocieerd met de respons in week 24, noch met de respons op week 48.
55
Tabel 10 Respons per resistentie op baseline, VIKING-3 VO-populatie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml,
Snapshot-algoritme)
Week 48
Week 24 (N=161)
(N=160)
Afgeleide IN-
mutatiegroep
Geen primaire IN mutatie
1
OSS=0
OSS=1
OSS=2
OSS > 2
9/12 (75%)
Totaal
45/55
(82%)
51/59
(86%)
20/31
(65%)
4/16
(25%)
Totaal
38/55
(69%)
50/58
(86%)
19/31
(61%)
4/16
(25%)
Primaire mutaties anders
dan Q148H/K/R
2
2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%)
Q148 + 1 secundaire
mutatie
3
2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%)
-
Q148 +
≥
2
secundaire mutaties
3
1/2 (50%) 2/11 (18%)
1/3 (33%)
-
1
anamnestisch of fenotypisch bewijs van alleen INI-resistentie.
2
N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: gecombineerde genotypische en fenotypische resistentie (Monogram
Biosciences Net
Assessment)
2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%)
De mediane verandering in CD4+-T-celtelling t.o.v. baseline voor VIKING-3 gebaseerd op waargenomen
gegevens was 61 cellen/mm
3
op week 24 en 110 cellen/mm
3
op week 48.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde VIKING-4-onderzoek (ING116529) werden 30 met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met primaire genotypische resistentie tegen INI's bij de screening
gerandomiseerd om te worden behandeld met ofwel dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten tweemaal
daags of placebo met de actuele falende behandeling gedurende 7 dagen gevolgd door een open-labelfase
waarin alle proefpersonen dolutegravir kregen. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 49 jaar,
was 20% vrouw, was 58% niet blank en had 23% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+
op baseline was 160 cellen/mm
3
, de mediane duur van eerdere ART was 13 jaar en 63% was CDC-klasse C.
Proefpersonen vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline; 80% had
≥
2 belangrijke NRTI-mutaties,
73% ≥
1 belangrijke NNRTI-mutatie
en 67% ≥
2 belangrijke PI mutaties;
83% had niet de R5-variant van het virus. Zestien van de 30 patiënten (53%) had op baseline het Q148-virus.
Het primaire eindpunt op dag 8 toonde aan dat dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten tweemaal daags
superieur was aan placebo, met een aangepast gemiddeld behandelverschil voor de verandering t.o.v.
baseline in hiv-1-RNA in het plasma van -1,2log
10
kopieën/ml (95%-BI -1,5 - -0,8log
10
kopieën/ml,
p < 0,001). De responsen op dag 8 in dit placebogecontroleerde onderzoek waren volledig in lijn met degene
die waren gezien in VIKING-3 (niet placebogecontroleerd), inclusief de integraseresistentiecategorieën op
baseline. Op week 48 hadden 12/30 (40%) van de personen hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E, Snapshot
algoritme).
In een gecombineerde analyse van VIKING-3 en VIKING-4 (n=186, VO-populatie) bedroeg het aandeel van
personen met een hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 123/186 (66%). Voor personen met een hiv-RNA
< 50 kopieën/ml die geen Q148-mutaties hadden, bedroeg het aandeel 96/126 (76%); voor Q148+1 bedroeg
dit aandeel 22/41 (54%) en voor Q148+
≥
2 secundaire mutaties 5/19 (26%).
Pediatrische patiënten
Bij een nog lopend multicentrisch fase I/II-openlabelonderzoek van 48 weken (P1093/ING112578) zijn de
farmacokinetische parameters, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van dolutegravir onderzocht
na eenmaaldaagse dosering bij gebruik in combinatiebehandelingen bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen,
kinderen en jongeren
in de leeftijd van ≥
4 weken tot < 18 jaar, van wie de meesten behandelingservaren
waren.
56
De werkzaamheidsresultaten (tabel 11) hebben betrekking op deelnemers die de aanbevolen eenmaaldaagse
dosering van de dispergeerbare tabletten of de filmomhulde tabletten kregen.
Tabel 11 Antivirale en immunologische activiteit tot en met week 24 en week 48 bij pediatrische
patiënten
Week 24
N=75
n/N
% (95% BI)
56
42/75
(44,1, 67,5)
82,7
62/75
(72,2, 90,4)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
145 (72)
6 (72)
(-64, 489)
(2,5, 10)
Week 48
N=66
n/N
% (95% BI)
65,2
43/66
(52,4, 76,5)
80,3
53/66
(68,7, 89,1)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
184 (62)
8 (62)
(-179, 665)
(0,4, 11)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 50 kopieën/ml
a, b
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 400 kopieën/ml
b
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-celtelling
(cellen/mm
3
)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-percentage
a
Q1, Q3= Respectievelijk het eerste kwartiel en het derde kwartiel.
Testuitslagen van < 200 kopieën/ml die afkomstig waren van hiv-1-RNA-testen met een detectiegrens (LLOD) van
200 kopieën/ml, werden bij deze analyse beschouwd als > 50 kopieën/ml
Bij de analyses werd gebruikgemaakt van een Snapshot-algoritme
b
Onder deelnemers bij wie virologisch falen optrad, was bij 5 van de 36 personen de
integraseremmersubstitutie G118R ontstaan. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrasegeassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Tivicay bij pediatrische patiënten van 4 weken tot jonger
dan 6 jaar met een hiv-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir plus lamivudine als behandelschema
met twee geneesmiddelen bij pediatrische patiënten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dolutegravir is bij gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen vergelijkbaar.
De PK-variabiliteit van dolutegravir is laag tot matig. In fase I-onderzoeken bij gezonde proefpersonen
varieerde de CVb% tussen proefpersonen onderling voor de AUC en de C
max
van ~20 tot 40% en voor de Cτ
van 30 tot 65% tussen de onderzoeken. De PK-variabiliteit tussen proefpersonen onderling van dolutegravir
was hoger bij proefpersonen met een hiv-infectie dan bij gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen
individuele proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Dispergeerbare tabletten en filmomhulde tabletten hebben niet dezelfde biologische beschikbaarheid. De
relatieve biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten is ongeveer 1,6 keer zo hoog als die van
filmomhulde tabletten. Hieruit volgt dat toediening van een dolutegravir-dosis van 30 mg in de vorm van zes
5 mg dispergeerbare tabletten een blootstelling oplevert die vergelijkbaar is met de blootstelling bij
toediening van een dolutegravir-dosis van 50 mg in de vorm van een, of meerdere, filmomhulde tabletten.
Evenzo zal toediening van een dolutegravir-dosis 25 mg in de vorm van vijf 5 mg dispergeerbare tabletten
een blootstelling opleveren die vergelijkbaar is met de blootstelling bij toediening van een dolutegravir-dosis
van 40 mg in de vorm van vier 10 mg filmomhulde tabletten.
57
Absorptie
Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane T
max
van 2 tot 3 uur na
dosistoediening voor de tabletvorm.
Voedsel verhoogde de mate en vertraagde de snelheid van absorptie van dolutegravir. De biologische
beschikbaarheid van dolutegravir hangt af van de inhoud van de maaltijd: maaltijden met een laag, normaal
en hoog vetgehalte verhoogden de AUC
(0-∞)
van dolutegravir met respectievelijk 33%, 41% en 66%,
verhoogden de C
max
met respectievelijk 46%, 52% en 67%, en verlengden de T
max
van 2 uur onder nuchtere
omstandigheden tot respectievelijk 3, 4 en 5 uur bij gebruik van de filmomhulde-tabletten. Deze verhogingen
kunnen klinisch relevant zijn in geval van een vaststaande resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers. Daarom wordt bij met hiv geïnfecteerde patiënten, die resistent zijn tegen de klasse van de
integraseremmers, geadviseerd Tivicay met voedsel in te nemen (zie rubriek 4.2). Voor dispergeerbare
tabletten zijn geen formele onderzoeken naar voedseleffecten uitgevoerd. Op basis van de beschikbare
gegevens wordt echter geen hoger voedseleffect verwacht voor de dispergeerbare tablet vergeleken met de
filmomhulde tablet.
De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op
in-vitro-gegevens
bindt dolutegravir zich in hoge mate ( > 99%) aan humane plasma-eiwitten.
Het schijnbare distributievolume is 17 l tot 20 l bij met hiv geïnfecteerde patiënten, op basis van een analyse
van de populatiefarmacokinetiek. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de
concentratie dolutegravir. De concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en
plasmaradioactiviteit lag gemiddeld tussen 0,441 en 0,535, dit duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage
serumalbuminespiegels (< 35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis.
Dolutegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 niet eerder behandelde proefpersonen
met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie
in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de
IC
50
).
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd door middel van glucuronidering via UGT1A1 met een kleine
CYP3A-component. Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van
de onveranderde werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis
wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder
kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig
procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van onder meer
etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de
totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale
dosis).
Geneesmiddelinteracties
58
Dolutegravir toonde
in vitro
geen directe of een zwakke remming (IC
50
> 50
μM) aan van de enzymen
cytochroom P
450
(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten Pgp, BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Dolutegravir induceerde
in vitro
geen CYP1A2,
CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie
rubriek 4.5).
Dolutegravir was
in vitro
geen substraat van menselijk OATP 1B1, OATP 1B3 of OCT 1.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
Lineariteit/non-lineariteit
De lineariteit van de farmacokinetiek van dolutegravir is afhankelijk van de dosis en toedieningsvorm. Na
orale toediening van filmomhulde-tabletvormen in het algemeen, vertoonde dolutegravir een non-lineaire
farmacokinetiek met een minder dan dosisproportionele toename in plasmablootstelling van 2 tot 100 mg; de
toename in dolutegravirblootstelling lijkt echter wel dosisproportioneel te zijn van 25 mg tot 50 mg voor de
filmomhulde-tabletvorm. Met tweemaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg was de blootstelling over
24 uur vergeleken met eenmaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg ongeveer verdubbeld.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met
monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking
aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1-RNA van 2,5log
10
op dag 11 voor de dosis van 50 mg
filmomhulde tabletten. Deze antivirale respons bleef gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis gehandhaafd
in de groep die de filmomhulde tablet van 50 mg kreeg.
PK/PD modellen die gebruikmaakten van gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken bij integrase-
resistente patiënten suggereren het volgende: het verhogen van de dosering van tweemaal daags een
filmomhulde tablet van 50 mg naar tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde tabletten kan de effectiviteit
van dolutegravir verhogen bij patiënten met integrase-resistentie en met beperkte behandelopties vanwege
een gevorderde multi-klasseresistentie. Er werd voorspeld dat het aandeel responders (hiv-1-RNA < 50
kopieën/ml) op week 24 met ongeveer 4-18% zou toenemen bij personen met Q148+
≥
2 secundaire mutaties
van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Alhoewel deze gesimuleerde resultaten niet zijn bevestigd in klinische
onderzoeken, kan deze hoge dosering worden overwogen bij aanwezigheid van de Q148+
≥
2 secundaire
mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bij patiënten voor wie er over het algemeen beperkte
behandelopties zijn vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. Er zijn geen klinische gegevens met
betrekking tot veiligheid of werkzaamheid voor de dosering van tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde
tabletten. Gelijktijdige behandeling met atazanavir verhoogt de blootstelling aan dolutegravir aanzienlijk en
mag niet worden toegepast in combinatie met deze hoge dosering, aangezien de veiligheid door de hieruit
resulterende blootstelling aan dolutegravir niet is vastgesteld.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir eenmaal daags gegeven als dispergeerbare en filmomhulde tabletten bij
met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de leeftijd van
≥
4 weken tot < 18 jaar is
onderzocht in twee nog lopende onderzoeken (P1093/ING112578 en ODYSSEY/201296). Tabel 12 geeft
een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij
steady-state-plasmaconcentraties
voor verschillende op
lichaamsgewicht gebaseerde eenmaaldaagse doses.
59
Tabel 12 Overzicht van gesimuleerde PK-parameters voor dolutegravir bij pediatrische met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde eenmaaldaagse doses
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Eenmaal-
Toedienings-
Gewichts-
daagse
vorm van
AUC
klasse (kg)
a
C
max
C
24h
dosis (mg)
dolutegravir
(0-24uur)
(µg/ml)
(ng/ml)
(µg*uur/ml)
3 tot < 6
6 tot < 10
b
6 tot < 10
c
10 tot < 14
DT
DT
DT
DT
DT
14 tot < 20
FCT
DT
20 tot < 25
FCT
25 tot < 30
30 tot < 35
≥
35
FCT
FCT
FCT
50
50
50
50
40
30
5
10
15
20
25
4,02
(2,12, 7,96)
5,90
(3,23, 10,9)
6,67
(3,75, 12,1)
6,61
(3,80, 11,5)
7,17
(4,10, 12,6)
6,96
(3,83, 12,5)
7,37
(4,24, 12,9)
7,43
(4,13, 13,3)
6,74
(3,73, 12,1)
6,20
(3,45, 11,1)
4,93
(2,66, 9,08)
49,4
(21,6, 115)
67,4
(30,4, 151)
68,4
(30,6, 154)
63,1
(28,9, 136)
69,5
(32,1, 151)
72,6
(33,7, 156)
72,0
(33,3, 156)
78,6
(36,8, 171)
71,4
(33,2, 154)
66,6
(30,5, 141)
54,0
(24,4, 118)
46 (37-134)
1070
(247, 3830)
1240
(257, 4580)
964
(158, 4150)
719
(102, 3340)
824
(122, 3780)
972
(150, 4260)
881
(137, 3960)
1080
(178, 4690)
997
(162, 4250)
944
(154, 4020)
814
(142, 3310)
995 (697-2260)
Doel: geometrisch gemiddelde
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
a. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
b. Bij een leeftijd < 6 maanden
c. Bij een leeftijd
≥
6 maanden
Tabel 13 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij
steady-state-plasmaconcentraties
voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde alternatieve tweemaaldaagse doses. In tegenstelling tot de
eenmaaldaagse dosis, zijn de gesimuleerde gegevens voor alternatieve tweemaaldaagse dosis niet bevestigd
in klinische onderzoeken.
60
Tabel 13 Overzicht van gesimuleerde PK-parameters voor dolutegravir bij pediatrische met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde tweemaaldaagse doses
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Toedienings- Tweemaal-
Gewichts-
daagse
vorm van
AUC
klasse (kg)
a
C
max
C
12h
dosis (mg)
dolutegravir
(0-12uur)
(µg/ml)
(ng/ml)
(µg*uur/ml)
6 tot < 10
b
6 tot < 10
c
10 tot < 14
DT
DT
DT
DT
14 tot < 20
FCT
DT
20 tot < 25
FCT
25
20
15
5
10
10
15
4,28
(2,10, 9,01)
6,19
(3,15, 12,6)
4,40
(2,27, 8,68)
5,78
(2,97, 11,4)
4,98
(2,55, 9,96)
5,01
(2,61, 9,99)
5,38
(2,73, 10,8)
4,57
(2,37, 9,05)
4,93
(2,50, 9,85)
4,54
(2,31, 9,10)
3,59
(1,76, 7,36)
31,6
(14,6, 71,4)
43,6
(19,4, 96,9)
30,0
(13,5, 66,0)
39,6
(17,6, 86,3)
35,9
(16,5, 77,4)
34,7
(15,8, 76,5)
39,2
(18,1, 85,4)
32,0
(14,6, 69,1)
35,9
(16,4, 77,4)
33,3
(15,3, 72,4)
26,8
(12,1, 58,3)
1760
(509, 5330)
2190
(565, 6960)
1400
(351, 4480)
1890
(482, 6070)
1840
(496, 5650)
1690
(455, 5360)
2040
(567, 6250)
1580
(414, 4930)
1910
(530, 5760)
1770
(494, 5400)
1470
(425, 4400)
DT
25 tot < 30
FCT
15
25
30 tot < 35
≥
35
FCT
FCT
25
25
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
d. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
e. Bij een leeftijd < 6 maanden
f.
Bij een leeftijd ≥
6 maanden
Ouderen
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Nierfunctiestoornis
61
De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van een enkelvoudige dolutegravirdosis van 50 mg in
de vorm van filmomhulde tabletten werd uitgevoerd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min) en gematchte gezonde controlepersonen. De blootstelling aan dolutegravir werd met
ongeveer 40% verlaagd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis. Het mechanisme voor de
verlaging is niet bekend. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Tivicay is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd worden.
Leverfunctiestoornis
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige
dolutegravirdosis van 50 mg in de vorm van filmomhulde tabletten werd toegediend aan 8 proefpersonen met
een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen
controlepersonen. Hoewel de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met
gezonde controlepersonen een 1,5 tot 2 keer hogere niet aan dolutegravir gebonden blootstelling
waargenomen bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing
nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige
leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Tivicay is niet onderzocht.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met
farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde
proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte
metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan
proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan
dolutegravir.
Ras
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan
dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan
Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij Westerse proefpersonen
(uit de VS).
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit analyse van de populatiefarmacokinetiek bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij
in-vitro-tests
in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een
in-vivo-micronucleustest
bij knaagdieren. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Dolutegravir had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten in doses van
maximaal 1.000 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosis (24 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6
tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit
(27 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
62
In het pre-/post-natale ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd tijdens de periode van borstvoeding een
afname van het lichaamsgewicht van de zich ontwikkelende nakomelingen waargenomen bij een maternale
toxische dosis (ongeveer 27 maal de menselijke blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van
dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,40 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC). Bij konijnen werd
maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename van het
lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,40 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik
van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
In een toxiciteitsonderzoek bij juveniele ratten resulteerde de toediening van dolutegravir in twee overlijdens
vóór het spenen bij 75 mg/kg/dag. Gedurende de behandelperiode vóór het spenen nam de gemiddelde
gewichtstoename af in deze groep en de afname hield aan gedurende het gehele onderzoek bij vrouwelijke
dieren gedurende de periode na het spenen. De systemische blootstelling bij deze dosis (gebaseerd op AUC)
aan dolutegravir was ~17 tot 20 maal hoger dan die bij mensen in de aanbevolen pediatrische blootstelling.
Er zijn bij juveniele ratten geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd ten opzichte van volwassen ratten. Bij
de NOAEL dosis van 2 mg/kg/dag waren de AUC–waarden bij juveniele ratten op dag 13 postpartum ~3 tot
6 maal hoger dan bij pediatrische patiënten met een gewicht van 3 tot < 10 kg (4 weken tot > 6 maanden
oud).
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal 38
weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of irritatie
bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 21 en 0,82 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC. Omdat gastro-
intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame stof,
zijn mg/kg of mg/m
2
-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te beschrijven.
Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 15 keer de mg/kg-equivalente dosis voor mensen
(gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 5 keer de mg/m
2
-equivalente dosis voor mensen tweemaal daags.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumzetmeelglycolaat
Colloïdaal siliciumdioxide en microkristallijne cellulose
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Calciumsulfaatdihydraat
Sucralose
Aardbeien crèmesmaak
Tabletomhulling
Titaniumdioxide (E171)
Hypromellose
Macrogol
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
63
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken. Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft
de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De
flessen bevatten 60 dispergeerbare tabletten en een droogmiddel.
Een maatbekertje en een doseerspuit voor orale toediening, beide gemaakt van polypropyleen met
schaalverdeling, worden bij de verpakking geleverd. De zuiger van de spuit is gemaakt van HDPE.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide instructies over het dispergeren van de tablet staan weergegeven in de bijsluiter (zie
stapsgewijze instructies voor gebruik).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2014
Datum van laatste verlenging: 21 september 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
64
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
66
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje
OF
Delpharm
Poznań Spółka Akcyjna,
ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen
5 mg dispergeerbare tabletten:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
67
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68
A. ETIKETTERING
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 10 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
70
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES 10 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
72
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
73
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
74
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
75
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 25 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
76
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
78
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
79
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 50 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
80
ViiV Healthcare BV
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 5 mg dispergeerbare tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 dispergeerbare tabletten
Deze verpakking bevat een maatbekertje en een doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
82
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES 5 mg dispergeerbare tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
84
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
85
B. BIJSLUITER
86
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u (of uw kind, als uw kind de patiënt is) dit geneesmiddel gaat
gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u (of uw kind, als uw kind de
patiënt is) voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tivicay bevat de werkzame stof dolutegravir. Dolutegravir hoort bij een groep antiretrovirale
geneesmiddelen die
integraseremmers (INI's)
worden genoemd.
Tivicay filmomhulde tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv-infectie)
bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 6
jaar of ouder zijn en ten minste 14 kg wegen.
Tivicay geneest de hiv-infectie niet; het vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en houdt het op een
laag niveau. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Tivicay. Uw arts controleert de effectiviteit
van uw behandeling.
Tivicay wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (combinatiebehandeling).
Om uw hiv-infectie onder controle te houden en uw ziekte niet erger te laten worden, moet u al uw
geneesmiddelen blijven gebruiken, behalve als uw arts u zegt ermee te stoppen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U (of uw kind, als uw kind de patiënt is) bent/is allergisch voor dolutegravir of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
U (of uw kind) gebruikt een geneesmiddel dat fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd;
gebruikt bij multiple sclerose).
87
→
Als u denkt dat iets van het bovenstaande op u (of uw kind) van toepassing is, vertel dit dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Let op belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere aandoeningen,
die ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
•
symptomen van infecties en ontstekingen
•
gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke tekenen en symptomen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw (of uw kind, als
uw kind de patiënt is) gebruik van Tivicay.
→
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 6 jaar oud, die minder dan 14 kg wegen of een hiv-
infectie hebben die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die gelijkwaardig zijn aan Tivicay. Het
gebruik van Tivicay filmomhulde tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar of die minder wegen dan 14 kg is
nog niet onderzocht.
Kinderen moeten
geplande afspraken bij hun arts nakomen
(zie
‘Gebruik bij kinderen en jongeren tot
18 jaar’ in rubriek 3 voor meer informatie).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind) naast Tivicay nog andere geneesmiddelen, heeft u (of uw kind) dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Gebruik Tivicay niet
met het volgende geneesmiddel:
•
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Tivicay beïnvloeden of het waarschijnlijker maken dat u
bijwerkingen krijgt. Tivicay kan ook de manier beïnvloeden waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts
als u (of uw kind) een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
•
metformine, voor de behandeling van
diabetes
•
geneesmiddelen die
antacida
(maagzuurremmers) worden genoemd, voor de behandeling van een
stoornis van de spijsvertering
en
zuurbranden. Neem geen maagzuurremmers in
tijdens de 6
uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie
ook rubriek 3)
•
calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen.
Neem geen calciumsupplement,
ijzersupplement of multivitaminen in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten
minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie
ook rubriek 3)
•
etravirine, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling
van een
hiv-infectie
•
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
•
fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
•
oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie
of een
bipolaire stoornis
•
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie
→
Vertel het uw arts of apotheker
als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts
kan besluiten uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
→
Neem dan contact op met uw arts
over de risico's en voordelen van het gebruik van Tivicay.
Gebruik van Tivicay op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of
afwijking in de neurale buis).
88
Als u zwanger kunt worden terwijl u Tivicay gebruikt:
→
Neem dan contact op met uw arts
en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder overleg met uw
arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Tivicay kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Tivicay en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat opletten.
→
Rijd niet en gebruik geen machines,
behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
•
•
De gebruikelijke dosis
is 50 mg
eenmaal daags
Als u
sommige andere geneesmiddelen
gebruikt, is de dosis 50 mg
tweemaal daags
Voor hiv die ongevoelig is
voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay, is de
gebruikelijke dosis 50 mg
tweemaal daags
Uw arts zal bepalen wat voor u de juiste dosis Tivicay is.
Slik de tablet(ten) in met wat drinken.
Tivicay kan
met of zonder voedsel
worden ingenomen. Indien Tivicay tweemaal per dag wordt ingenomen,
kan uw arts u aanraden om het met voedsel in te nemen.
Tivicay is ook verkrijgbaar als
dispergeerbare tabletten.
Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zijn niet hetzelfde. Daarom
mag u niet wisselen
tussen filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zonder eerst met uw arts te overleggen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
De dosis Tivicay voor kinderen
moet worden aangepast naarmate kinderen ouder of zwaarder
worden.
→
Daarom is het belangrijk dat kinderen
geplande afspraken bij hun arts
nakomen.
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar die ten minste 20 kg wegen, kunnen de dosis voor volwassenen van
50 mg eenmaal daags of 25 mg tweemaal daags innemen. Uw arts bepaalt hoe Tivicay moet worden
gegeven.
•
Voor kinderen van 6 tot 12 jaar zal uw arts bepalen wat de juiste dosis Tivicay is. Uw arts bepaalt dit
op basis van het gewicht van uw kind.
89
•
•
Om het risico op verslikken te verlagen,
mogen kinderen niet meer dan één tablet tegelijk
inslikken.
Tivicay moet
niet
worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
een hiv-infectie die
ongevoelig is
voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis
en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen maagzuurremmer in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur
nadat u Tivicay heeft ingenomen. Andere zuurverlagende geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol
kunnen op hetzelfde moment als Tivicay ingenomen worden.
→
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van zuurverlagende
geneesmiddelen met Tivicay.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in
uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen calciumsupplement, ijzersupplement of multivitaminen in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay
inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen.
→
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van calciumsupplementen,
ijzersupplementen of multivitaminen met Tivicay.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u (of uw kind) te veel tabletten Tivicay gebruikt,
neem dan contact op met uw arts of apotheker voor
advies.
Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tivicay zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u (of uw kind) een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw volgende dosis
binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd in. Ga daarna verder met uw behandeling zoals daarvoor.
Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder advies van uw arts
Gebruik Tivicay zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Allergische reacties
Deze komen soms voor bij mensen die Tivicay innemen. Tekenen zijn onder andere:
•
huiduitslag
•
een hoge temperatuur (koorts)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
pijnlijke spieren of gewrichten
→
Ga onmiddellijk naar een arts.
Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed
en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Tivicay.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
90
•
hoofdpijn
•
diarree
•
misselijkheid (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
•
huiduitslag (rash)
•
jeuk (pruritus)
•
overgeven (braken)
•
maagpijn (buikpijn)
•
ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal
ongemak)
•
gewichtstoename
•
slapeloosheid
•
duizeligheid
•
abnormale dromen
•
depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
•
angst
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
winderigheid (flatulentie)
•
verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd
•
verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
•
ontsteking van de lever (hepatitis)
•
zelfmoordpoging*
•
zelfmoordgedachten*
•
paniekaanval
•
gewrichtspijn
•
spierpijn
* in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke gezondheid hebben
gehad.
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
•
leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine).
•
verhoging van bilirubine (een waarde die informatie geeft over de leverfunctie) in uw bloed. Bilirubine
is een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan.
•
zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad).
→
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt (zie
ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).
Symptomen van infecties en ontstekingen
91
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak afweersysteem en hebben een grotere kans
om ernstige infecties te ontwikkelen (opportunistische
infecties).
Dergelijke infecties kunnen ‘geruisloos’
aanwezig zijn geweest en niet zijn ontdekt door het zwakke afweersysteem voordat de behandeling werd
gestart. Na het starten met de behandeling, wordt het afweersysteem sterker en kan het de infecties gaan
aanvallen; dit kan symptomen van een infectie of een ontsteking veroorzaken. Symptomen omvatten meestal
koorts,
plus sommige van de volgende verschijnselen:
•
hoofdpijn
•
maagpijn
•
moeite met ademen
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich
ontwikkelen vele maanden nadat u bent begonnen met het innemen van het geneesmiddel voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
•
hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
•
hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp
van het lichaam.
Als u (of uw kind) symptomen van een infectie
en een ontsteking
krijgt
of als u een van de symptomen
hierboven opmerkt:
→
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
wordt genoemd. Bij deze aandoening sterven gedeelten van het botweefsel af vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
•
als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
•
als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
•
als ze alcohol drinken
•
als hun afweersysteem heel zwak is
•
als ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder andere:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
•
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
→
Vertel het uw arts.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucose-effecten
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
92
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
fles na EXP.
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verwijder het droogmiddel niet. Het droogmiddel niet inslikken. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale
bewaarcondities voor wat betreft de temperatuur.
Tivicay 25 mg en 50 mg filmomhulde tabletten
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dolutegravir. Elke tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend
met 10 mg, 25 mg of 50 mg dolutegravir.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, natriumstearylfumaraat, gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol),
titaniumdioxide (E171), macrogol, talk en voor de 25 mg en 50 mg tabletten geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Tivicay eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe tabletten gemerkt met de code 'SV 572' op
de ene zijde en '10' op de andere zijde. De fles bevat een droogmiddel om het vochtgehalte te verminderen.
Houd, wanneer de fles aangebroken is, het droogmiddel in de fles; verwijder het niet.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten zijn zacht-gele, ronde, aan beide zijden bolle tabletten gemerkt met de
code 'SV 572' op de ene zijde en '25' op de andere zijde.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ronde, biconvexe tabletten gemerkt met de code 'SV 572' op
de ene zijde en '50' op de andere zijde.
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen met 30 of 90 tabletten. Mogelijk zijn niet alle
verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanje
Of
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna,
ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
93
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
94
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
95
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u (of uw kind, als uw kind de patiënt is) dit geneesmiddel gaat
gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u (of uw kind, als uw kind de
patiënt is) voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Stapsgewijze instructies voor gebruik zijn ook bijgevoegd
1.
Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tivicay bevat de werkzame stof dolutegravir. Dolutegravir hoort bij een groep antiretrovirale
geneesmiddelen die
integraseremmers (INI's)
worden genoemd.
Tivicay dispergeerbare tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv-infectie)
bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 4
weken of ouder zijn en ten minste 3 kg wegen.
Tivicay geneest de hiv-infectie niet; het vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en houdt het op een
laag niveau. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Tivicay. Uw arts controleert de effectiviteit
van uw behandeling.
Tivicay wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (combinatiebehandeling).
Om uw hiv-infectie onder controle te houden en uw ziekte niet erger te laten worden, moet u al uw
geneesmiddelen blijven gebruiken, behalve als uw arts u zegt ermee te stoppen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U (of uw kind, als uw kind de patiënt is) bent/is allergisch voor dolutegravir of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
U (of uw kind) gebruikt een geneesmiddel dat fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd;
gebruikt bij multiple sclerose).
→
Als u denkt dat iets van het bovenstaande op u (of uw kind) van toepassing is, vertel dit dan uw arts.
96
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Let op belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere aandoeningen,
die ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
•
symptomen van infecties en ontstekingen
•
gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke tekenen en symptomen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw (of uw kinds, als
uw kind de patiënt is) gebruik van Tivicay.
→
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 4 weken oud, die minder dan 3 kg wegen of een hiv-
infectie hebben die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die gelijkwaardig zijn aan Tivicay. Het
gebruik van Tivicay dispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 4 weken of die minder wegen dan 3 kg
is nog niet onderzocht.
Kinderen moeten
geplande afspraken bij hun arts nakomen
(zie
‘Kinderen en jongeren tot 18 jaar’ in
rubriek 3 voor meer informatie).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind) naast Tivicay nog andere geneesmiddelen, heeft u (of uw kind) dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Gebruik Tivicay niet
met het volgende geneesmiddel:
•
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Tivicay beïnvloeden of het waarschijnlijker maken dat u
bijwerkingen krijgt. Tivicay kan ook de manier beïnvloeden waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts
als u (of uw kind) een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
•
metformine, voor de behandeling van
diabetes
•
geneesmiddelen die
antacida
(maagzuurremmers) worden genoemd, voor de behandeling van een
stoornis van de spijsvertering
en
zuurbranden. Neem geen maagzuurremmer in
tijdens de 6 uur
voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie
ook
rubriek 3)
•
calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen.
Neem geen calciumsupplement,
ijzersupplement of multivitaminen in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten
minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie
ook rubriek 3)
•
etravirine, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling
van een
hiv-infectie
•
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
•
fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
•
oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie
of een
bipolaire stoornis
•
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie
→
Vertel het uw arts of apotheker
als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts
kan besluiten uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
→
Neem dan contact op met uw arts
over de risico's en voordelen van het gebruik van Tivicay.
Gebruik van Tivicay op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of
afwijking in de neurale buis).
97
Als u zwanger kunt worden terwijl u Tivicay gebruikt:
→
Neem dan contact op met uw arts
en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder overleg met uw
arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Tivicay kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Tivicay en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat opletten.
→
Rijd niet en gebruik geen machines,
behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
•
De gebruikelijke dosis voor volwassenen
is 30 mg (in te nemen als zes 5 mg dispergeerbare
tabletten)
eenmaal daags
•
Als u
sommige andere geneesmiddelen
gebruikt, is de dosis 30 mg (in te nemen als zes 5 mg
dispergeerbare tabletten)
tweemaal daags
•
Voor hiv die ongevoelig is
voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay, is de
gebruikelijke dosis 30 mg (in te nemen als zes 5 mg dispergeerbare tabletten)
tweemaal daags
Uw arts zal bepalen wat voor u de juiste dosis Tivicay is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
De dosis Tivicay voor kinderen
moet worden aangepast naarmate kinderen ouder of zwaarder
worden.
→
Daarom is het belangrijk dat kinderen
geplande afspraken bij hun arts nakomen.
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar die ten minste 20 kg wegen, kunnen de dosis voor volwassenen van
30 mg eenmaal daags of 15 mg tweemaal daags innemen. Uw arts bepaalt hoe Tivicay moet worden
gegeven.
•
Voor kinderen van minimaal 4 weken met een gewicht tussen de 3 en 20 kg, zal uw arts bepalen wat
de juiste dosis Tivicay is. Uw arts bepaalt dit op basis het gewicht en leeftijd van uw kind.
•
Wanneer tabletten in zijn geheel ingeslikt worden met water,
mogen
kinderen
niet meer dan één
tablet tegelijk inslikken
om het risico op verslikken te verlagen.
•
Tivicay moet
niet
worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
een hiv-infectie die
ongevoelig is
voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay.
Hoe neemt u de dispergeerbare tabletten in?
98
•
•
•
De dispergeerbare tabletten kunnen uiteenvallen (dispergeren) in drinkwater, of in zijn geheel
ingeslikt worden met drinkwater. Wanneer u de tabletten uiteen wilt laat vallen in water, hangt de
hoeveelheid water af van het aantal voorgeschreven tabletten. De tablet(ten) moeten volledig
uiteengevallen zijn voor inslikken.
Zie de afzonderlijke instructies voor gebruik
hoe u de tablet in
water uiteen kunt laten vallen en moet innemen, gebruik makend van het maatbekertje en de spuit
voor orale toediening die in de verpakking zijn meegeleverd.
De tabletten mogen
niet
gekauwd, doorgesneden of fijngemaakt worden.
Tivicay kan
met of zonder voedsel
worden ingenomen. Indien Tivicay tweemaal per dag wordt
ingenomen, kan uw arts u aanraden om het met voedsel in te nemen.
Tivicay is ook verkrijgbaar als
filmomhulde tabletten.
Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zijn niet hetzelfde. Daarom
mag u niet wisselen
tussen filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zonder eerst met uw arts te overleggen.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis
en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen maagzuurremmer in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur
nadat u Tivicay heeft ingenomen. Andere zuurverlagende geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol
kunnen op hetzelfde moment als Tivicay ingenomen worden.
→
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van zuurverlagende
geneesmiddelen met Tivicay.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in
uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen calciumsupplement, ijzersupplement of multivitaminen in
tijdens de 6 uur voordat u Tivicay
inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen.
→
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van calciumsupplementen,
ijzersupplementen of multivitaminen met Tivicay.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u (of uw kind) te veel tabletten Tivicay gebruikt,
neem dan contact op met uw arts of apotheker voor
advies.
Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tivicay zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u (of uw kind) een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw volgende dosis
binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd in. Ga daarna verder met uw behandeling zoals daarvoor.
Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder advies van uw arts
Gebruik Tivicay zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
99
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Allergische reacties
Deze komen soms voor bij mensen die Tivicay innemen. Tekenen zijn onder andere:
•
huiduitslag
•
een hoge temperatuur (koorts)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
pijnlijke spieren of gewrichten
→
Ga onmiddellijk naar een arts.
Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed
en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Tivicay.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
•
hoofdpijn
•
diarree
•
misselijkheid (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
•
huiduitslag (rash)
•
jeuk (pruritus)
•
overgeven (braken)
•
maagpijn
(buikpijn)
•
ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal
ongemak)
•
gewichtstoename
•
slapeloosheid
•
duizeligheid
•
abnormale dromen
•
depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
•
angst
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
winderigheid (flatulentie)
•
verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd
•
verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
•
ontsteking van de lever (hepatitis)
•
zelfmoordpoging*
•
zelfmoordgedachten*
•
paniekaanval
•
gewrichtspijn
•
spierpijn
* in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke gezondheid hebben
gehad.
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
•
leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine).
•
verhoging van bilirubine (een waarde die informatie geeft over de leverfunctie) in uw bloed. Bilirubine
is een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan.
100
•
zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad).
→
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt (zie
ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).
Symptomen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak afweersysteem en hebben een grotere kans
om ernstige infecties te ontwikkelen (opportunistische
infecties).
Dergelijke infecties kunnen ‘stil’ aanwezig
zijn geweest en niet zijn ontdekt door het zwakke afweersysteem voordat de behandeling werd gestart. Na
het starten met de behandeling, wordt het afweersysteem sterker en kan het de infecties gaan aanvallen; dit
kan symptomen van een infectie of een ontsteking veroorzaken. Symptomen omvatten meestal
koorts,
plus
sommige van de volgende verschijnselen:
•
hoofdpijn
•
maagpijn
•
moeite met ademen
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich
ontwikkelen vele maanden nadat u bent begonnen met het innemen van het geneesmiddel voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
•
hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
•
hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp
van het lichaam.
Als u (of uw kind) symptomen van een infectie
en een ontsteking
krijgt
of als u een van de symptomen
hierboven opmerkt:
→
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
wordt genoemd. Bij deze aandoening sterven gedeelten van het botweefsel af vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
•
als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
•
als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
•
als ze alcohol drinken
•
als hun afweersysteem heel zwak is
•
als ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder andere:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
•
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
→
Vertel het uw arts.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucose-effecten
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
101
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
fles na EXP.
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verwijder het droogmiddel niet. Het droogmiddel niet inslikken.
Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dolutegravir. Elke tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend
met 5 mg dolutegravir.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, colloïdaal siliciumdioxide en microkristallijne cellulose, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, calciumsulfaatdihydraat, sucralose, aardbeien crèmesmaak, titaniumdioxide
(E171), hypromellose en macrogol.
Hoe ziet Tivicay eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten zijn witte, ronde, aan beide zijden bolle tabletten gemerkt met de code
'SV H7S' op de ene zijde en '5' op de andere zijde. De fles bevat een droogmiddel om het vochtgehalte te
verminderen. Houd, wanneer de fles aangebroken is, het droogmiddel in de fles; verwijder het niet.
De dispergeerbare tabletten worden geleverd in flessen met 60 tabletten.
Een maatbekertje en een doseerspuit
voor orale toediening worden bij de verpakking geleverd
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
102
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
103
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
104
Stapsgewijze instructies voor gebruik
Lees deze instructies voor gebruik voordat u een dosis van het geneesmiddel toedient of gebruikt.
Volg de stappen en gebruik schoon drinkwater voor het bereiden en toedienen van een dosis aan een zuigeling of kind
dat niet in staat is om zelf de tabletten in te slikken.
Belangrijke informatie
Geef dit geneesmiddel altijd precies zoals uw zorgverlener u dat heeft verteld. Twijfelt u over hoe u het geneesmiddel
moet geven? Neem dan contact op met uw zorgverlener.
De tabletten mogen
niet
gekauwd, doorgesneden of fijngemaakt worden.
Als u een dosis van het geneesmiddel vergeet te geven, geef de dosis dan zodra u eraan denkt. Maar als de volgende
dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en geef de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd. Ga daarna verder met de behandeling zoals daarvoor. Geef niet 2 doses tegelijk en geef niet meer
dan door uw zorgverlener is voorgeschreven.
Als u te veel geneesmiddel geeft, moet u onmiddellijk medische hulp inschakelen.
Als uw kind in staat is om de tabletten in te slikken en daar de voorkeur aan geeft, mag u de volgende stappen
overslaan.
Maatbekertje
Zuiger
.
Fles
Punt
Doseerspuit voor
orale toediening
105
Wat er in uw verpakking zit:
•
•
Een fles met 60 tabletten.
Een doseerkit:
-
-
Maatbekertje:
gebruik dit om het geneesmiddel te bereiden en aan
kinderen
te geven.
Doseerspuit voor orale toediening:
gebruik deze om het geneesmiddel aan
zuigelingen
te geven.
Wat u verder nog nodig heeft:
•
Schoon drinkwater.
De voorbereiding
.
1. Schenk water in
1
Hoeveel water heeft u nodig?
Aantal
tabletten
Hoeveelheid
water
1 2 3 4 5 6
5 ml
10 ml
•
Schenk schoon drinkwater in het maatbekertje.
In de tabel hierboven kunt u zien hoeveel water u nodig heeft voor de voorgeschreven dosis.
Gebruik uitsluitend drinkwater.
Geen
ander soort drinken of eten gebruiken om de dosis te bereiden.
2. Bereid het geneesmiddel
106
1 tot 2
minuten
zwenken
•
Voeg het voorgeschreven aantal tabletten toe aan het water.
•
Zwenk het maatbekertje voorzichtig gedurende 1 tot 2 minuten om de tablet(ten) uiteen te laten vallen
(dispergeren). Het geneesmiddel zal troebel worden. Pas op dat u geen geneesmiddel morst.
•
Controleer of het geneesmiddel klaar is voor gebruik. Ziet u nog stukjes tablet? Zwenk het maatbekertje dan net
zo lang tot de stukjes verdwenen zijn.
Heeft u geneesmiddel gemorst? Ruim dan het gemorste geneesmiddel op.
Gooi de rest van het bereide geneesmiddel weg en maak een nieuwe dosis.
U moet de geneesmiddeldosis toedienen binnen 30 minuten nadat u de dosis heeft bereid.
Heeft u de dosis meer
dan 30 minuten geleden bereid? Spoel de dosis dan weg en bereid een nieuwe dosis van het geneesmiddel.
Het toedienen van het geneesmiddel
3. Geef het geneesmiddel
107
Het geneesmiddel aan een kind geven
•
Zorg ervoor dat het kind rechtop zit of staat. Geef het kind al het bereide geneesmiddel.
•
Schenk daarna 5 ml drinkwater in het maatbekertje, zwenk het maatbekertje en geef de volledige inhoud aan het
kind.
•
Herhaal dit als er nog wat geneesmiddel is achtergebleven, om er zeker van te zijn dat het kind de volledige dosis
binnenkrijgt.
Het geneesmiddel geven aan een zuigeling
•
Plaats de punt van de doseerspuit in het bereide geneesmiddel. Zuig al het geneesmiddel op in de doseerspuit door
de zuiger omhoog te trekken.
•
Plaats de punt van de doseerspuit tegen de binnenzijde van de wang van de zuigeling. Duw de zuiger rustig omlaag
om langzaam de dosis toe te dienen.
•
Schenk nog 5 ml drinkwater in het maatbekertje en zwenk het maatbekertje. Zuig het resterende geneesmiddel op in
de doseerspuit en geef dit in zijn geheel aan de zuigeling.
•
Herhaal dit als er nog wat geneesmiddel is achtergebleven, om er zeker van te zijn dat de zuigeling de volledige
dosis binnenkrijgt.
108
Geef het kind of de zuigeling de tijd om het geneesmiddel door te slikken.
Opruimen
4. Ruim de doseerhulpmiddelen op
•
•
•
Was het maatbekertje af met water.
Trek de zuiger uit de doseerspuit en was de onderdelen van de doseerspuit afzonderlijk af in water. Laat de
onderdelen volledig drogen voordat u de doseerspuit weer in elkaar zet en opbergt.
Alle gebruikte onderdelen moeten schoon zijn voordat de volgende dosis wordt bereid.
Informatie over de bewaring
Bewaar de tabletten in de fles. Houd de fles zorgvuldig gesloten.
In de fles zit een buisje met droogmiddel dat helpt om de tabletten droog te houden. Het droogmiddel mag
niet
worden
opgegeten. Het droogmiddel mag
niet
worden verwijderd.
Houd alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.
Informatie over de verwijdering
Wanneer alle tabletten uit de fles zijn opgebruikt of niet meer nodig zijn, gooit u de fles, het maatbekertje en de
doseerspuit weg. Gooi ze weg in overeenstemming met de in uw regio geldende richtlijnen op het gebied van
huishoudelijk afval.
In uw volgende verpakking krijgt u een nieuw maatbekertje en een nieuwe doseerspuit.
109
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 6 mm voorzien van de inscriptie 'SV 572'
op de ene zijde en '10' op de andere zijde.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Zacht-gele, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 7 mm voorzien van de inscriptie 'SV
572' op de ene zijde en '25' op de andere zijde.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 9 mm voorzien van de inscriptie 'SV 572' op
de ene zijde en '50' op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tivicay is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren en kinderen die ten
minste 6 jaar of ouder zijn en ten minste 14 kg wegen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
infectie.
Dosering
Volwassenen
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg oraal eenmaal daags.
Dolutegravir moet bij deze populatie tweemaal daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig met sommige
geneesmiddelen wordt toegediend (bijv. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, of rifampicine). Gelieve
hiervoor rubriek 4.5 te raadplegen.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
(gedocumenteerd of klinisch vermoed)
De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg tweemaal daags.
De aanwezigheid van gedocumenteerde resistentie, waaronder Q148+ 2 secundaire mutaties van
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, suggereert wanneer het wordt ingebracht in een model, dat een verhoging
van de dosis kan worden overwogen bij patiënten met beperkte behandelopties (minder dan 2 `werkzame'
stoffen) vanwege de gevorderde multi-klasseresistentie (zie rubriek 5.2).
De beslissing om dolutegravir te gebruiken bij dergelijke patiënten dient te worden onderbouwd door het
integraseresistentiepatroon (zie rubriek 5.1).
Jongeren in de leeftijd van 12 tot 18 jaar met een gewicht van ten minste 20 kg
Bij patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers, is
de aanbevolen dosis dolutegravir 50 mg eenmaal daags. Als alternatief kan 25 mg tweemaal daags worden
ingenomen (zie rubriek 5.2). In geval van resistentie tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende
gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij jongeren.
Kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar met een gewicht van ten minste 14 kg
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers,
wordt de aanbevolen dosis dolutegravir bepaald op basis van het gewicht van het kind (zie tabel 1 en rubriek
5.2).
Tabel 1 Pediatrische doseringsaanbevelingen voor filmomhulde tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
14 tot minder dan 20
eenmaal daags 40 mg
20 of hoger
eenmaal daags 50 mg
Als alternatief kan de dosering gelijk verdeeld worden in twee 2 doses, waarbij één dosis in de morgen
ingenomen wordt en één dosis in de avond (zie tabel 2 en rubriek 5.2).
Tabel 2 Alternatieve pediatrische doseringsaanbevelingen voor filmomhulde tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
14 tot minder dan 20
tweemaal daags 20 mg
20 of hoger
tweemaal daags 25 mg
In geval van resistentie tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir
aan te bevelen bij kinderen
Dispergeerbare tabletten
minste 14 kg. Tivicay is ook verkrijgbaar als dispergeerbare tabletten voor patiënten van 4 weken en ouder
met een gewicht van ten minste 3 kg of voor patiënten voor wie filmomhulde tabletten niet geschikt zijn.
Patiënten kunnen overschakelen van filmomhulde tabletten op dispergeerbare tabletten en vice versa. De
biologische beschikbaarheid van filmomhulde tabletten en de biologische beschikbaarheid van
dispergeerbare tabletten zijn echter niet vergelijkbaar. Daardoor zijn de filmomhulde tabletten en de
dispergeerbare tabletten niet uitwisselbaar op een milligram-tegen-milligrambasis (zie rubriek 5.2). De
aanbevolen volwassenendosis is bijvoorbeeld 50 mg bij gebruik van filmomhulde tabletten ten opzichte van
30 mg bij gebruik van dispergeerbare tabletten. Patiënten die overschakelen van filmomhulde tabletten op
dispergeerbare tabletten of vice versa, dienen de doseringsaanbevelingen op te volgen die specifiek zijn voor
de toedieningsvorm.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Tivicay vergeet, dient de patiënt Tivicay zo snel mogelijk in te nemen, indien de
volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden
ingenomen, dient de patiënt de vergeten dosis niet in te nemen en eenvoudigweg verder te gaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Er is geen bewijs dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen patiënten (zie
rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min, geen dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die worden
gedialyseerd, hoewel geen verschillen in de farmacokinetiek worden verwacht bij deze populatie (zie rubriek
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-graad A of B). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad C); daarom dient dolutegravir met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten
(zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Dolutegravir is ook verkrijgbaar in de vorm van dispergeerbare tabletten voor kinderen van 4 weken en
ouder met een gewicht van ten minste 3 kg. De veiligheid en werkzaamheid van dolutegravir bij kinderen
jonger dan 4 weken of die minder dan 3 kg wegen zijn echter nog niet vastgesteld. In geval van resistentie
tegen een integraseremmer zijn er onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij
kinderen en jongeren. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2,
maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tivicay kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). In geval van resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers dient Tivicay bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen om de
blootstelling te verhogen (vooral bij patiënten met Q148-mutaties) (zie rubriek 5.2).
Om het risico op verslikken te verlagen, dienen patiënten niet meer dan één tablet tegelijk in te slikken, en
dienen kinderen met een gewicht van 14 tot minder dan 20 kg bij voorkeur de dispergeerbare-tabletvorm te
gebruiken als dat mogelijk is.
4.3 Contra-indicaties
Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van het organische
kationtransporteiwit 2 (organic cation transporter 2, OCT2), met inbegrip van, maar niet beperkt tot
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere aandacht voor resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Bij de beslissing om dolutegravir te gebruiken in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient ermee rekening te worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir aanzienlijk
gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q148+ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S,
E138A/K/T, L741 (zie rubriek 5.1). In hoeverre dolutegravir in geval van een dergelijke resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers extra werkzaam is, is onzeker (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dolutegravir en
andere verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen
van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of
huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-
oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden gecontroleerd.
Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van
overgevoeligheid kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy, CART) wordt ingesteld, kan een
ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige
klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn meestal
waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan
zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis
jirovecii-pneumonie. Alle ontstekingssymptomen dienen te worden beoordeeld en indien nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuunreconstitutie. De gemelde tijd
tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van
de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een
hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve
behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van
dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B (zie rubriek 4.8) wordt begonnen.
Opportunistische infecties
Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de
hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-
infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwgezette klinische observatie te blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Geneesmiddelinteracties
dolutegravir verminderen te worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen (bijv. antacida die magnesium/aluminium
bevatten, ijzer- en calciumsupplementen, multivitaminen en inducerende middelen, etravirine (zonder
gebooste proteaseremmers), tipranavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica) (zie
rubriek 4.5).
Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden,
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal
geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met dolutegravir
wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering
wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere body mass index) wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Lamivudine en dolutegravir
Het behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg eenmaal daags en
lamivudine 300 mg eenmaal daags werd onderzocht in twee grote gerandomiseerde en geblindeerde
onderzoeken, GEMINI 1 en GEMINI 2 (zie rubriek 5.1). Dit behandelschema is alleen geschikt voor de
behandeling van een hiv-1-infectie waarbij er geen bekende of vermoede resistentie is tegen de klasse van de
integraseremmers of tegen lamivudine.
Hulpstoffen
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij'
is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van dolutegravir
Alle factoren die de blootstelling aan dolutegravir in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers verminderen, dienen te worden vermeden.
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door UGT1A1. Dolutegravir is ook een
substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp en BCRP. Om die reden kunnen geneesmiddelen die deze
enzymen induceren de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van
geneesmiddelen die deze enzymen remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen (zie tabel
3).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 3).
Effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van andere middelen
In vivo had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitrogegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir
invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym
of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
In vitro remde dolutegravir het renale organische kationtransporteiwit 2 (OCT2) en multidrug en toxine-
extrusietransporteiwit (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1. Een verlaging van de
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport) werd in vivo
waargenomen bij patiënten. In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 3).
In vitro remde dolutegravir de renale uptake transporteiwitten, organische aniontransporteiwitten (OAT1) en
OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de in vivo farmacokinetiek van het OAT substraat tenofovir is
in vivo remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir
zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van
OAT3.
Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3
(verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '', oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie als 'Cmax', concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als 'C'.).
Tabel 3:
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
therapeutisch gebied geometrisch gemiddelde
toediening
verandering (%)
Antivirale middelen voor hiv-1
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
Etravirine zonder
Dolutegravir
Etravirine zonder gebooste proteaseremmers
gebooste
AUC 71%
verlaagde de plasmaconcentratie van dolutegravir.
proteaseremmers
Cmax 52%
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
C 88%
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
toediening met etravirine zonder gebooste
Etravirine
proteaseremmers. Bij pediatrische patiënten moet
(inductie van enzymen
de op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse
UGT1A1 en CYP3A)
dosering tweemaal daags toegediend worden.
Dolutegravir mag niet worden gebruikt met
etravirine zonder gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir of
lopinavir/ritonavir bij INI-resistente patiënten (zie
verder hieronder in de tabel).
Lopinavir/ritonavir+
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 11%
Cmax 7%
C 28%
LPV
RTV
Darunavir/ritonavir+
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
etravirine
AUC 25%
Cmax 12%
C 36%
DRV
RTV
Efavirenz
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
AUC 57%
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
Cmax 39%
wordt toegediend met efavirenz. Bij pediatrische
C 75%
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
Efavirenz (historische
toegediend worden.
controlegroepen)
In geval van resistentie tegen de klasse van de
(inductie van enzymen
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
UGT1A1 en CYP3A)
zonder efavirenz te worden overwogen (zie rubriek
4.4).
Nevirapine
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
(niet onderzocht, een
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
vergelijkbare afname van de wordt toegediend met nevirapine. Bij pediatrische
blootstelling zoals is gezien patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
bij efavirenz, wordt
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
verwacht als gevolg van
toegediend worden.
inductie)
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder nevirapine te worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Rilpivirine
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 12%
Cmax 13%
C 22%
Rilpivirine
Nucleoside reverse transcriptaseremmers
Tenofovir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 1%
Cmax 3%
C 8%
Tenofovir
Proteaseremmers
Atazanavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 91%
Cmax 50%
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
C 180%
hoger worden gedoseerd dan 50 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
Atazanavir (historische
gegevens.
controlegroepen)
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Atazanavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 62%
Cmax 34%
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
hoger worden gedoseerd dan 50 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
Atazanavir
gegevens.
Ritonavir
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Tipranavir/ritonavir
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir is
(TPV+RTV)
AUC 59%
50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig
Cmax 47%
wordt toegediend met tipranavir/ritonavir. Bij
C 76%
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
(inductie van enzymen
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
UGT1A1 en CYP3A)
daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir /
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig indien er geen
ritonavir (FPV+RTV) AUC 35%
resistentie bestaat tegen de klasse van de
Cmax 24%
integraseremmers. In geval van resistentie tegen de
C 49%
klasse van de integraseremmers dienen alternatieve
(inductie van enzymen
combinaties zonder fosamprenavir/ritonavir te
UGT1A1 en CYP3A)
worden overwogen.
Darunavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 22%
Cmax 11%
C24h 38%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 4%
Cmax 0%
C24h 6%
Andere antivirale middelen
Daclatasvir
Dolutegravir
Daclatasvir veranderde de dolutegravir
AUC 33%
plasmaconcentratie niet in klinisch relevante mate.
Cmax 29%
Dolutegravir veranderde de daclatasvir
C 45%
plasmaconcentratie niet. Er is geen
Daclatasvir
dosisaanpassing nodig.
Andere middelen
Kaliumkanaalblokkers
Fampridine (ook wel
Fampridine
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
dalfampridine
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de
genoemd)
toegenomen plasmaconcentratie fampridine door
remming van het OCT2-transporteiwit;
gelijktijdige toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine met
dolutegravir is gecontra-indiceerd.
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
AUC 49%
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
Cmax 33%
toediening met carbamazepine. Bij pediatrische
C 73%
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden. Indien mogelijk moeten bij
INI-resistente patiënten alternatieven voor
carbamazepine worden gebruikt.
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
Fenytoïne
(niet onderzocht, afname
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
Fenobarbital
verwacht vanwege
toediening met deze metabole inductoren. Bij
enzyminductie van UGTA1 pediatrische patiënten moet de op het gewicht
en CYP3A, een
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
vergelijkbare afname van de daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
blootstelling zoals gezien bij bij INI-resistente patiënten alternatieve
carbamazepine wordt
combinaties zonder deze metabole inductoren
verwacht)
worden gebruikt.
Azoolantimycotica
Ketoconazol
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig. Op basis van
Fluconazol
(niet onderzocht)
gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt
Itraconazol
geen aanmerkelijke verhoging verwacht.
Posaconazol
Voriconazol
Kruidenproducten
Sint-janskruid
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
(niet onderzocht, afname
is 50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
wordt verwacht vanwege
toediening met sint-janskruid. Bij pediatrische
enzyminductie van UGTA1 patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
en CYP3A, een
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
vergelijkbare afname van de toegediend worden. Indien mogelijk moeten bij
blootstelling zoals gezien bij INI-resistente patiënten alternatieve combinaties
carbamazepine wordt
zonder sint-janskruid worden gebruikt.
verwacht)
Antacida en supplementen
Antacidum met
Dolutegravir
Antacida met magnesium/aluminium dienen in tijd
magnesium /
AUC 74%
goed gescheiden van de toediening van
aluminium
Cmax 72%
dolutegravir te worden ingenomen (ten minste 2
(complexe binding aan
uur erna of 6 uur ervoor)
polyvalente ionen)
Calciumsupplementen Dolutegravir
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of
AUC 39%
multivitaminen dienen in tijd goed gescheiden van
Cmax 37%
de toediening van dolutegravir te worden
C24h 39%
ingenomen (ten minste 2 uur erna of 6 uur ervoor).
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
IJzersupplementen
Dolutegravir
AUC 54%
Cmax 57%
C24h 56%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Multivitamine
Dolutegravir
AUC 33%
Cmax 35%
C24h 32%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Corticosteroïden
Prednison
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabetica
Metformine
Om de glykemische controle te behouden, moet
een dosisaanpassing van metformine worden
Indien gelijktijdig
overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met
toegediend met 50 mg
de gelijktijdige toediening van dolutegravir met
dolutegravir eenmaal daags: metformine. Bij patiënten met een matig
metformine
verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing
AUC 79%
van metformine worden overwogen indien het
Cmax 66%
gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend,
Indien gelijktijdig
vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij
toegediend met 50 mg
patiënten met een matig verminderde nierfunctie
dolutegravir tweemaal
ten gevolge van een verhoogde
daags:
metformineconcentratie (rubriek 4.4).
metformine
AUC 145%
Cmax 111%
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Dolutegravir
Indien er geen resistentie tegen de klasse van de
AUC 54%
integraseremmers bestaat, is de aanbevolen
Cmax 43%
volwassenen dosis dolutegravir 50 mg tweemaal
C 72%
daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend
(inductie van enzymen
met rifampicine. Bij pediatrische patiënten moet de
UGT1A1 en CYP3A)
op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse dosering
tweemaal daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Rifabutine
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 5%
Cmax 16%
C 30%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
Dolutegravir
Dolutegravir had geen farmacodynamisch effect op
en norelgestromine
EE
luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend
(NGMN)
AUC 3%
hormoon (FSH) en progesteron. Er is geen
Cmax 1%
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
NGMN
met dolutegravir.
AUC 2%
Cmax 11%
Analgetica
Methadon
Dolutegravir
Er is van geen van beide middelen een
Methadon
dosisaanpassing nodig.
AUC 2%
Cmax 0%
C 1%
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (zie hieronder), inclusief het overwegen van
effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico's van het voortzetten van de
behandeling met dolutegravir met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%,
0,40%) bij moeders die een behandelschema hadden met dolutegravir op het moment van conceptie, in
vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandelschema zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste
menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van
dolutegravir, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen
op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de
zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale
buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder
sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta
te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap
komen geen aanwijzingen naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit. Dolutegravir
mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie
over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij
mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir op de vruchtbaarheid van mannen
of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er
dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
dolutegravir wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt
beoordeeld.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste bijwerking die bij een individuele patiënt werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met
huiduitslag en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4). De vaakst geziene bijwerkingen tijdens de behandeling
waren misselijkheid (13%), diarree (18%) en hoofdpijn (13%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met dolutegravir
staan vermeld per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd
als zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000).
Tabel 4 Bijwerkingen
Immuunsysteem-
Soms
Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
aandoeningen
Soms
Immuunreactiveringssyndroom (zie rubriek 4.4)**
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia
Vaak
Abnormale dromen
Vaak
Depressie
Vaak
Angst
Soms
Paniekaanval
Soms
Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het
bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische
ziekte)
Zelden
Gelukte zelfmoord*
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak Nausea
aandoeningen
Zeer vaak Diarree
Vaak
Braken
Vaak
Flatulentie
Vaak
Bovenbuikpijn
Vaak
Abdominale pijn
Vaak
Abdominaal ongemak
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhogingen van alanineaminotransferase
(ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT)
Soms
Hepatitis
Zelden
Acuut leverfalen, bilirubine verhoogd ***
Huid- en
Vaak
Rash
onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus
Skeletspierstelsel- en
Soms
Artralgie
bindweefselaandoeningen
Soms
Myalgie
Algemene aandoeningen en
Vaak
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Verhogingen van creatinefosfokinase (CPK),
gewicht verhoogd
** Zie hieronder in `Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
***in combinatie met verhoogde transaminasen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en bleven
stabiel gedurende 48 weken. Een gemiddelde verandering vanaf baseline van 9,96 µmol/l werd
waargenomen na 48 weken behandeling. Creatinineverhogingen waren vergelijkbaar met verschillende
achtergrond-behandelingen. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen
weergave zijn van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C meedoen op
voorwaarde dat de leverfunctiewaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de bovengrens van de
normaalwaarde (upper limit of normal, ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij patiënten
met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder een co-infectie met
hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle behandelgroepen hoger waren
in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C. Verhogingen in leverfunctiewaarden die
consistent zijn met immuunreactiveringssyndroom werden waargenomen bij een aantal proefpersonen die
ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir, met name
bij de patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling was gestaakt (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een ernstige immuundeficiëntie bij de start van antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties een
ontstekingsreactie ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn
ook gemeld; de gemelde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Op basis van beschikbare gegevens uit de nog lopende onderzoeken P1093 (ING112578) en ODYSSEY
(201296) die betrekking hebben op 172 zuigelingen, kinderen en jongeren(in de leeftijd van 4 weken tot
18 jaar en met een gewicht van ten minste 3 kg) die eenmaal daags de aanbevolen dosis van de filmomhulde
tabletten of de dispergeerbare tabletten kregen, waren er geen bijkomende soorten bijwerkingen naast de
bijwerkingen die zijn waargenomen bij volwassen populaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is op dit moment beperkte ervaring met overdosering bij dolutegravir.
Beperkte ervaring met enkelvoudige hogere doses (van maximaal 250 mg bij gezonde proefpersonen) toonde
geen specifieke klachten of verschijnselen, behalve die welke vermeld staan als bijwerkingen.
De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (Nederland)/Nationaal antigifcentrum (België), indien van
toepassing. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van dolutegravir. Als overdosering
plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig.
worden verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen,
ATC-code: J05AJ03
Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de
retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
De IC50 voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen
varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC50's werden gezien voor klinische isolaten, zonder een belangrijk
verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was
de gemiddelde IC50-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC50 voor 3 hiv-2-isolaten was
0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Er werden geen antagonistische effecten in vitro gezien met dolutegravir en andere geteste antiretrovirale
middelen: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc en
raltegravir. Daarnaast werden geen antagonistische effecten gezien bij dolutegravir en adefovir en had
ribavirine geen duidelijk effect op de werking van dolutegravir.
Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde eiwitvouwverschuiving 75 keer, resulterend in een voor
eiwit aangepaste IC90 van 0,064 microgram/ml.
Resistentie
In-vitro-resistentie
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling in vitro te bestuderen. Wanneer de
laboratoriumstreng hiv-1 IIIB werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen, verschenen de
geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op posities S153Y en F, resulterend in een gevoeligheid in
de maximale vouwverandering van 4 (bereik 2-4). Deze mutaties werden niet geselecteerd bij patiënten die
in klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir. Met streng NL432 werden de mutaties E92Q
(FC 3) en G193E (FC 3) geselecteerd. De E92Q-mutatie is geselecteerd bij patiënten met een reeds
bestaande resistentie tegen raltegravir die vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als een
secundaire mutatie voor dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K gezien
in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd de
integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd gemeld voor
twee eerder met ART en niet eerder met INI behandelde individuele patiënten met subtype B en subtype C in
het klinische programma, maar zonder effecten in vitro op de gevoeligheid voor dolutegravir. G118R
verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in mutanten die door middel van site-directed mutagenese zijn
verkregen (FC 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het fase III-programma dolutegravir kregen.
enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid in vitro voor dolutegravir. Wanneer mutaties die
vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband houden (voor raltegravir
/elvitegravir) toegevoegd worden aan deze primaire mutaties in experimenten met site-directed mutanten,
blijft de gevoeligheid voor dolutegravir onveranderd (FC < 2 vs. wildtype-virus), behalve in het geval van
Q148-mutaties, waarbij een FC van 5-10 of hoger wordt gezien in combinaties met sommige secundaire
mutaties. Het effect van de Q148-mutaties (H/R/K) werd ook bevestigd in passage-experimenten met site-
directed mutanten. In seriële passage met streng NL432, beginnend met site-directed mutanten met N155H
of E92Q, werd geen verdere selectie van resistentie gezien (FC onveranderd rond 1). Daarentegen werden,
beginnend met mutanten die een Q148H-mutatie (FC 1) bevatten, uiteenlopende secundaire mutaties gezien
met een consistente verhoging van de FC tot waarden > 10.
Een klinisch relevante fenotypische cut-offwaarde (FC vs. wildtype-virus) is niet vastgesteld; genotypische
resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Er werden 705 tegen raltegravir resistente isolaten van eerder met raltegravir behandelde patiënten
geanalyseerd voor gevoeligheid voor dolutegravir. Dolutegravir heeft een 10 FC tegen 94% van de 705
klinische isolaten.
In-vivo-resistentie
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd geen
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118,
follow-up van 48-96 weken). Bij niet eerder behandelde patiënten die in de GEMINI-onderzoeken tot en met
week 144 dolutegravir + lamivudine kregen (n=716), werd geen ontwikkeling van resistentie tegen de klasse
van de integraseremmers of tegen de NRTI-klasse gezien.
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse van de
integraseremmers (SAILING-onderzoek) waren behandeld, werd substitutie bij integraseremmers
waargenomen bij 4 van de 354 patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir. Dit
werd gegeven in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling
(background regimen, BR). Van deze vier hadden twee proefpersonen een unieke R263K-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 1,93, had één proefpersoon een polymorfe V151V/I-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 0,92, en had één proefpersoon reeds bestaande
integrasemutaties en wordt aangenomen dat die met integrase bekend was of door overdracht geïnfecteerd
was met een integraseresistent virus. De R263K-mutatie werd ook in vitro geselecteerd (zie hierboven).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers (VIKING-3-onderzoek) werden de
volgende mutaties geselecteerd bij 32 patiënten met een in het protocol gedefinieerd virologisch falen
(protocol defined virological failure - PDVF) tot en met week 24 en met gepaarde genotypen (allemaal
behandeld met dolutegravir 50 mg tweemaal daags + geoptimaliseerde achtergrondmiddelen): L74L/M
(n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R
(n=4), en N155H (n=1) en E157E/Q (n=1). Tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie verscheen
meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van de Q148-mutatie (baseline of bij anamnese).
Vijf andere patiënten maakten PDVF door tussen de weken 24 en 48, 2 van deze 5 patiënten hadden mutaties
die tijdens de behandeling ontstonden. Tijdens de behandeling ontstane mutaties of mengvormen van
waargenomen mutaties waren L74I (n=1), N155H (n=2).
In het VIKING-4 onderzoek werd dolutegravir (plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling) onderzocht
bij patiënten, die bij de screening van 30 patiënten primaire genotypische resistentie tegen INIs vertoonden.
De tijdens de behandeling waargenomen optredende mutaties waren consistent met de mutaties die in het
VIKING-3 onderzoek zijn waargenomen.
Bij pediatrische patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse
van de integraseremmers waren behandeld, werd de integraseremmersubstitutie G118R waargenomen bij 5
van de 159 patiënten die behandeld werden met dolutegravir in combinatie met een door de onderzoeker
geselecteerde achtergrondbehandeling. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Effecten op het elektrocardiogram
Er werden geen relevante effecten gezien op het QTc-interval, met doses die de klinische dosis ongeveer
driemaal overschreden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandelde patiënten
De werkzaamheid van dolutegravir bij niet eerder behandelde proefpersonen met een hiv-infectie is
gebaseerd op de analyses van gegevens over 96 weken uit twee gerandomiseerde, internationale,
dubbelblinde onderzoeken met actief controlemiddel, SPRING-2 (ING113086) en SINGLE (ING114467).
Dit wordt ondersteund door gegevens over 96 weken van een open-label, gerandomiseerd onderzoek met
actief controlemiddel, FLAMINGO (ING114915) en aanvullende gegevens van de open-label fase van
SINGLE tot 144 weken. De werkzaamheid van dolutegravir in combinatie met lamivudine bij volwassenen
wordt ondersteund door gegevens na 144 weken uit twee identieke gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelblinde, non-inferioriteitsonderzoeken van 148 weken, GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543).
In SPRING-2 werden 822 volwassenen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir 50
mg eenmaal daags of raltegravir (RAL) 400 mg tweemaal daags kregen, beide toegediend met ABC/3TC of
TDF/FTC. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 36 jaar, was 14% vrouw, was 15% niet
blank, had 11% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 2% CDC-klasse C; deze kenmerken waren
vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
In SINGLE werden 833 proefpersonen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir
50 mg eenmaal daags kregen met een vaste dosis abacavir-lamivudine (dolutegravir + ABC/3TC) of een
vaste dosis efavirenz-tenofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Op baseline was de mediane leeftijd van de
patiënten 35 jaar, was 16% vrouw, was 32% niet blank, had 7% een co-infectie met hepatitis C en had 4%
CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt en andere resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op
baseline) voor SPRING-2 en SINGLE staan in tabel 5.
SPRING-2
SINGLE
Dolutegravir
RAL 400 mg
Dolutegravir
EFV/TDF/FTC
50 mg eenmaal tweemaal daags
50 mg +
eenmaal daags
daags + 2
+ 2 NRTI's
ABC/3TC
N=419
NRTI's
N=411
eenmaal daags
N=411
N=414
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
88%
85%
88%
81%
Behandelverschil*
2,5% (95%-BI: -2,2%, 7,1%)
7,4% (95%-BI: 2,5%, 12,3%)
Virologische non-respons
5%
8%
5%
6%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline
(kopieën/ml)
100.000
267/297 (90%)
264/295 (89%)
253/280 (90%)
238/288 (83%)
> 100.000
94/114 (82%)
87/116 (75%)
111/134 (83%)
100/131 (76%)
CD4+ op baseline
(cellen/mm3)
< 200
43/55 (78%)
34/50 (68%)
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 tot < 350
128/144 (89%)
118/139 (85%)
143/163 (88%)
126/159 (79%)
350
190/212 (90%)
199/222 (90%)
176/194 (91%)
164/198 (83%)
NRTI-
achtergrondbehandeling
ABC/3TC
145/169 (86%)
142/164 (87%)
n.v.t.
n.v.t.
TDF/FTC
216/242 (89%)
209/247 (85%)
n.v.t.
n.v.t.
Geslacht
Man
308/348 (89%)
305/355 (86%)
307/347 (88%)
291/356 (82%)
Vrouw
53/63 (84%)
46/56 (82%)
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Ras
Blank
306/346 (88%)
301/352 (86%)
255/284 (90%) 238 /285 (84%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse
afkomst/anders
55/65 (85%)
50/59 (85%)
109/130 (84%)
99/133 (74%)
Leeftijd (jaar)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
50
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
Mediane verandering in CD4
t.o.v. baseline
230
230
246
187
* Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
Inclusief proefpersonen die vóór week 48 van BR veranderden naar een nieuwe klasse of van BR
veranderden terwijl dat volgens het protocol niet was toegestaan of vanwege gebrek aan werkzaamheid
(alleen voor SPRING-2), proefpersonen die stopten vóór week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die 50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
Aangepaste gemiddelde behandelverschil was statistisch significant (p < 0,001).
Op week 48 was dolutegravir niet-inferieur aan raltegravir in het SPRING-2-onderzoek, en in het SINGLE-
onderzoek was dolutegravir + ABC/3TC superieur aan EFV/TDF/FTC (p=0,003), zie tabel 5 hierboven.
In SINGLE was de mediane tijd tot virussuppressie korter bij de patiënten die dolutegravir kregen (28 vs. 84
dagen, p < 0,0001, vooraf gespecificeerde en voor multipliciteit aangepaste analyse).
Op week 96 waren de resultaten consistent met de resultaten die werden gezien op week 48.
In SPRING-2 was dolutegravir nog steeds niet-inferieur aan raltegravir (virussuppressie bij 81% vs. 76% van
de patiënten) en met een mediane verandering in CD4-celaantal van respectievelijk 276 vs. 264 cellen/mm3.
In SINGLE was dolutegravir + ABC/3TC nog steeds superieur aan EFV/TDF/FTC (virussuppressie bij 80%
vs. 72%, behandelingsverschil 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 en met een aangepaste gemiddelde verandering in
CD4-celaantallen van respectievelijk 325 vs. 281 cellen/mm3.
Bij 144 weken in de open-label fase van SINGLE was de virologische suppressie gehandhaafd; de
behandelingsverschil was 8,3% (2,0; 14,6).
In FLAMINGO (ING114915), een open-label, gerandomiseerd onderzoek met werkzaam controlemiddel,
kregen 484 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassenen ofwel een dosis dolutegravir
50 mg eenmaal per dag (n=242) ofwel darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg eenmaal per dag
(n=242). Beide werden toegediend met ofwel ABC/3TC ofwel TDF/FTC.
Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 34 jaar, was 15% vrouw, was 28% niet blank, had 10%
een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 3% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Virussuppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in de dolutegravirgroep (90%) was superieur aan de DRV/r
groep (83%) na 48 weken. Het aangepaste verschil in proportie en het 95%-BI waren 7,1% (0,9; 13,2),
p=0,025.
Bij 96 weken was de virologische suppressie in de dolutegravir groep (80%) superieur aan de DRV/r groep
(68%), (aangepast behandelingsverschil [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-BI: [4,7; 20,2]).
In GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543), identieke gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van
148 weken, werden 1433 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassen proefpersonen
gerandomiseerd ofwel naar een behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg
plus lamivudine 300 mg eenmaal daags ofwel naar een behandelschema met drie geneesmiddelen bestaande
uit dolutegravir 50 mg eenmaal daags en een vaste dosis TDF/FTC. Proefpersonen werden ingeschreven met
een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van 1.000 kopieën/ml tot 500.000 kopieën/ml. Op baseline, in
de gepoolde analyse, was de mediane leeftijd van de patiënten 33 jaar, was 15% vrouw, was 31% niet blank,
had 6% een co-infectie met hepatitis C en had 9% CDC-stadium 3. Ongeveer een derde van de patiënten was
geïnfecteerd met een non-B-subtype van hiv; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende
behandelgroepen. Virussuppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in de groep met dolutegravir plus
lamivudine was non-inferieur aan de groep met dolutegravir plus TDF/FTC na 48 weken, zoals getoond in
tabel 6. De resultaten van de gepoolde analyse kwamen overeen met die van de afzonderlijke onderzoeken,
waardoor aan het primaire eindpunt (verschil in aandeel < 50 kopieën/ml hiv-1 RNA in plasma in week 48
op basis van het Snapshot-algoritme) werd voldaan. Het aangepaste verschil was -2,6% (95%-BI: -6,7; 1,5)
voor GEMINI-1 en -0,7% (95%-BI: -4,3; 2,9) voor GEMINI-2 met een vooraf vastgestelde non-
inferioriteitsmarge van 10%.
Tabel 6 Respons ( < 50 kopieën/ml, snapshot) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 48 weken.
dolutegravir + 3TC
dolutegravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
Alle patiënten
655/716 (91)
669/717 (93)
aangepast verschil -1,7% (BI 95%: -4,4, 1,1) a
Per hiv-1 RNA op baseline
100.000 kopieën/ml
526/576 (91)
531/564 (94)
> 100.000 kopieën/ml
129/140 (92)
138/153 (90)
Per CD4+
200 cellen/mm3
50/63 (79)
51/55 (93)
> 200 cellen/mm3
605/653 (93)
618/662 (93)
Per subtype van hiv-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
Non-B
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebound tot en met week 48 b
6 (< 1)
4 (< 1)
Gemiddelde verandering in
CD4-celaantal ten opzichte van baseline
224
217
in week 48, cellen/mm3
> 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal ( 200 cellen/mm3 vs. > 200 cellen/mm3).
b Bevestigde hiv-1 RNA-waarden in plasma tot 200 kopieën/ml na eerder bevestigde suppressie tot
< 200 kopieën/ml.
Na 96 en 144 weken in de GEMINI-onderzoeken was de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval
voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
(snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de
gepoolde analyse, zie tabel 7.
Tabel 7
Virologische resultaten (Snapshot-algoritme) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 96 en
144 weken
Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en GEMINI-2*
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Week 96
Week 144
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
86%
90%
82%
84%
Behandelverschil
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
-3,4% (-6,7; 0,0)
-1,8% (-5,8; 2,1)
Virologische non-respons
3%
2%
3%
3%
Redenen
Gegevens binnen venster,
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
<1%
Gestopt, gebrek aan werkzaamheid
1%
<1%
1%
<1%
Gestopt, andere redenen,
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
2%
Verandering in ART
<1%
<1%
<1%
<1%
Geen virologische gegevens in het
venster van week 96/week 144
11%
9%
15%
14%
Redenen
Onderzoek gestopt vanwege
bijwerking of overlijden
3%
3%
4%
4%
Onderzoek gestopt vanwege andere
redenen
8%
5%
11%
9%
Niet meer beschikbaar voor follow-
up
3%
1%
3%
3%
Toestemming ingetrokken
3%
2%
4%
3%
Afwijkingen van protocol
1%
1%
2%
1%
Beslissing van arts
1%
<1%
2%
1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster,
maar wel in onderzoek gebleven
0%
<1%
<1%
<1%
DTG = Dolutegravir
* De resultaten van de gepoolde analyse zijn in lijn met die van de afzonderlijke onderzoeken.
Gebaseerd op de CMH-gestratificeerde analyse aangepast voor de volgende baselinestratificatiefactoren:
hiv-1 RNA in plasma ( 100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en aantal CD4+-cellen
( 200 cellen/mm3 vs. > 200 cellen/mm3). De gepoolde analyse is ook gestratificeerd naar onderzoek.
Beoordeeld door gebruik te maken van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = Aantal personen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename in CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/m3 in de groep met
dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine.
Tijdens de behandeling ontstane resistentie bij niet eerder behandelde patiënten met therapiefalen
Tijdens de 96 weken durende onderzoeken SPRING-2 en FLAMINGO en 144 weken bij SINGLE, werden
er in de dolutegravirbevattende armen geen gevallen van tijdens de behandeling ontstane primaire resistentie
In de vergelijkingsarmen werd bij patiënten die darunavir/r kregen in FLAMINGO hetzelfde gebrek aan
resistentie-ontwikkeling gezien tijdens de behandeling.
In SPRING-2 faalden 4 patiënten in de RAL-arm met ernstige NRTI-mutaties en ontwikkelde 1 patiënt
resistentie tegen raltegravir. In SINGLE faalden 6 patiënten in de EFV/TDF/FTC-arm met mutaties die
verband houden met NNTRI-resistentie, en ontwikkelde een patiënt een ernstige NTRI-mutatie. Tot en met
144 weken in de GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken werden geen gevallen van ontstane resistentie
tegen de integrase- of NRTI-klasse gezien in de dolutegravir+3TC-groep of de vergelijkende
dolutegravir+TDF/FTC-groep.
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, maar die niet zijn blootgesteld aan de klasse van de
integraseremmers
In het internationale multicentrisch, dubbelblinde SAILING-onderzoek (ING111762) werden 719 met hiv-1
geïnfecteerde, antiretrovirale-behandeling (ART)-ervaren volwassenen gerandomiseerd en vervolgens
behandeld met óf dolutegravir 50 mg eenmaal daags óf raltegravir 400 mg tweemaal daags met door de
onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling die bestond uit maximaal 2 middelen (waaronder ten
minste één volledig actief middel). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 43 jaar, was 32%
vrouw, was 50% niet blank, had 16% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 46% CDC-klasse C. Op
baseline waren alle patiënten resistent tegen ten minste 2 klassen antiretrovirale middelen, en was 49% van
de proefpersonen resistent tegen ten minste 3 klassen antiretrovirale middelen.
De resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op baseline) voor SAILING staan
weergegeven in tabel 8.
Tabel 8 Respons in SAILING na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
dolutegravir 50 mg
RAL 400 mg
eenmaal daags + BR
tweemaal daags +
N=354§
BR
N=361§
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
71%
64%
Aangepast behandelverschil
7,4% (95%-BI: 0,7%, 14,2%)
Virologische non-respons
20%
28%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline (kopieën/ml)
50.000 kopieën/ml
186/249 (75%)
180/254 (71%)
> 50.000 kopieën/ml
65/105 (62%)
50/107 (47%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)
< 50
33/62 (53%)
30/59 (51%)
50 tot < 200
77/111 (69%)
76/125 (61%)
200 tot < 350
64/82 (78%)
53/79 (67%)
350
77/99 (78%)
71/98 (72%)
Achtergrondbehandeling
Genotypische gevoeligheidsscore* < 2
155/216 (72%)
129/192 (67%)
Genotypische gevoeligheidsscore* =2
96/138 (70%)
101/169 (60%)
Gebruik van DRV in achtergrondbehandeling
Geen DRV-gebruik
143/214 (67%)
126/209 (60%)
DRV-gebruik met primaire PI-mutaties
58/68 (85%)
50/75 (67%)
DRV-gebruik zonder primaire PI-mutaties
50/72 (69%)
54/77 (70%)
Geslacht
Man
172/247 (70%)
156/238 (66%)
Vrouw
79/107 (74%)
74/123 (60%)
Ras
Blank
133/178 (75%)
125/175 (71%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
118/175 (67%)
105/185 (57%)
Leeftijd (jaar)
196/269 (73%)
172/277 (62%)
50
55/85 (65%)
58/84 (69%)
Hiv-subtype
Clade B
173/241 (72%)
159/246 (65%)
Clade C
34/55 (62%)
29/48 (60%)
Overig
43/57 (75%)
42/67 (63%)
Gemiddelde toename in CD4+-T-cellen
(cellen/mm3)
162
153
Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
§ 4 proefpersonen werden uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse vanwege de gegevensintegriteit
bij één onderzoekscentrum
* De genotypische gevoeligheidsscore (Genotypic Susceptibility Score, GSS) werd gedefinieerd als
het totale aantal ART's in de BR waarvoor het virusisolaat van een proefpersoon gevoeligheid
vertoonde op baseline op basis van genotypische resistentietests.
Overige clades waren onder meer: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle andere < 10.
In het SAILING-onderzoek was de virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) in de Tivicay-arm
(71%) statistisch superieur aan die in de raltegravir-arm (64%) in week 48 (p=0,03).
Het aantal proefpersonen waarbij de therapie faalde door tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie,
was statistisch lager bij Tivicay (4/354, 1%) dan bij raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (raadpleeg voor
bijzonderheden de rubriek `In-vivo-resistentie' hierboven).
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, waaronder die met een integraseremmer (en resistentie
tegen de klasse van de integraseremmers)
In het multicentrisch, open-label, eenarmige VIKING-3-onderzoek (ING112574) kregen met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met virologisch falen en actueel of anamnestisch bewijs voor
resistentie tegen raltegravir en/of elvitegravir Tivicay 50 mg tweemaal daags met de actuele falende
achtergrondbehandeling gedurende 7 dagen, maar met geoptimaliseerde achtergrond-ART vanaf dag 8. In
het onderzoek waren 183 patiënten opgenomen, 133 met INI-resistentie bij screening en 50 met alleen
anamnestisch bewijs van resistentie (en niet bij screening). Raltegravir/elvitegravir maakte deel uit van de
actuele falende behandeling bij 98/183 patiënten (en maakte bij de andere patiënten deel uit van eerder
falende behandelingen). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 48 jaar, was 23% vrouw, was
29% niet blank en had 20% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op baseline was 140
cellen/mm3, de mediane duur van eerdere ART was 14 jaar en 56% was CDC-klasse C. Proefpersonen
vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline: 79% had 2
belangrijke NRTI-mutaties, 75% 1 belangrijke NNRTI-mutatie, en 71% 2 belangrijke PI-mutaties; 62%
had niet de R5-variant van het virus.
Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in hiv-RNA op dag 8 (primair eindpunt) was -1,4log10 kopieën/ml
(95%-BI -1,3 -1,5log10, p < 0,001). Respons ging gepaard met een INI-mutatieroute op baseline, zoals
getoond in tabel 9.
RAL/EVG als onderdeel van het actuele falende regime, VIKING-3
Baseline parameters
dolutegravir 50 mg BID
N=88*
n
Gemiddelde (SD) Plasma
Mediaan
hiv-1 RNA log10 c/ml
Afgeleide IN mutatiegroep met
voortdurende RAL/EVG op
baseline
Primaire mutatie anders dan
48
-1,59 (0,47)
-1,64
Q148H/K/Ra
Q148+1 secundaire mutatieb
26
-1,14 (0,61)
-1,08
Q148+2 secundaire mutatiesb
14
-0,75 (0,84)
-0,45
*Van de 98 patiënten op RAL/EVG als onderdeel van een huidig falend regime, hadden 88 patiënten
detecteerbare primaire INI-mutaties op baseline en op dag 8 een plasma hiv-1 RNA uitkomst geschikt
voor evaluatie
a Inclusief primaire IN resistentiemutaties N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b Secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Bij patiënten zonder een op baseline gedetecteerde primaire mutatie (N=60) (d.w.z. RAL/EVG was geen
onderdeel van de actuele falende therapie) was er een 1,63log10 reductie van de viruslast op dag 8.
Na de functionele monotherapiefase hadden proefpersonen de mogelijkheid om hun achtergrondbehandeling
opnieuw te optimaliseren, indien mogelijk.
Het algehele responspercentage tijdens 24 weken behandeling, 69% (126/183), bleef in het algemeen 48
weken lang gehandhaafd bij 116/183 (63%) van de patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E,
snapshot algoritme).
Wanneer patiënten die stopten met therapie vanwege onwerkzaamheid en vanwege ernstige protocoldeviaties
(onjuiste dolutegravirdosering of verboden geneesmiddelengebruik) werden uitgesloten, waren de
corresponderende responspercentages van de overgebleven patiënten (dat is de populatie met virologisch
behandelresultaat, de 'Virological outcome-population') 75% (120/161, week 24) en 69% (111/160, week
48).
De respons was lager wanneer de Q148-mutatie aanwezig was op baseline, en met name in aanwezigheid
van 2 secundaire mutaties, zie tabel 10. De algehele gevoeligheidsscore (overall susceptibility score, OSS)
van de geoptimaliseerde achtergrondbehandelingen (optimised background regimens, OBR) werd niet
geassocieerd met de respons in week 24, noch met de respons op week 48.
Snapshot-algoritme)
Week 48
Week 24 (N=161)
(N=160)
Afgeleide IN-
mutatiegroep
OSS=0
OSS=1
OSS=2
OSS > 2
Totaal
Totaal
Geen primaire IN mutatie1
45/55
38/55
2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%)
(82%)
(69%)
Primaire mutaties anders
51/59
50/58
dan Q148H/K/R2
2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%)
(86%)
(86%)
Q148 + 1 secundaire
20/31
19/31
mutatie3
2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%)
-
(65%)
(61%)
Q148 + 2
4/16
4/16
secundaire mutaties 3
1/2 (50%) 2/11 (18%)
1/3 (33%)
-
(25%)
(25%)
1anamnestisch of fenotypisch bewijs van alleen INI-resistentie.
2N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: gecombineerde genotypische en fenotypische resistentie (Monogram Biosciences Net
Assessment)
De mediane verandering in CD4+-T-celtelling t.o.v. baseline voor VIKING-3 gebaseerd op waargenomen
gegevens was 61 cellen/mm3 op week 24 en 110 cellen/mm3 op week 48.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde VIKING-4-onderzoek (ING116529) werden 30 met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met primaire genotypische resistentie tegen INI's bij de screening
gerandomiseerd om te worden behandeld met ofwel dolutegravir 50 mg tweemaal daags of placebo met de
actuele falende behandeling gedurende 7 dagen gevolgd door een open-labelfase waarin alle proefpersonen
dolutegravir kregen. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 49 jaar, was 20% vrouw, was 58%
niet blank en had 23% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op baseline was 160
cellen/mm3, de mediane duur van eerdere ART was 13 jaar en 63% was CDC-klasse C. Proefpersonen
vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline; 80% had 2 grote
NRTI-mutaties, 73% 1 grote NNRTI-mutatie en 67% 2 grote PI mutaties; 83% had niet de R5-variant
van het virus. Zestien van de 30 patiënten (53%) had op baseline het Q148-virus. Het primaire eindpunt op
dag 8 toonde aan dat dolutegravir 50 mg tweemaal daags superieur was aan placebo, met een aangepast
gemiddeld behandelverschil voor de verandering t.o.v. baseline in hiv-1-RNA in het plasma van -1,2log10
kopieën/ml (95%-BI -1,5 - -0,8log10 kopieën/ml, p < 0,001). De responsen op dag 8 in dit
placebogecontroleerde onderzoek waren volledig in lijn met degene die waren gezien in VIKING-3 (niet
placebogecontroleerd), inclusief de integraseresistentiecategorieën op baseline. Op week 48 hadden 12/30
(40%) van de personen hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E, Snapshot algoritme).
In een gecombineerde analyse van VIKING-3 en VIKING-4 (n=186, VO-populatie) bedroeg het aandeel van
personen met een hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 123/186 (66%). Voor personen met een hiv-RNA
< 50 kopieën/ml die geen Q148-mutaties hadden, bedroeg het aandeel 96/126 (76%); voor Q148+1 bedroeg
dit aandeel 22/41 (54%) en voor Q148+ 2 secundaire mutaties 5/19 (26%).
Pediatrische patiënten
In een nog lopend multicentrisch fase I/II-openlabelonderzoek van 48 weken (P1093/ING112578) zijn de
farmacokinetische parameters, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van dolutegravir filmomhulde
tabletten en dolutegravir dispergeerbare tabletten onderzocht bij gebruik in eenmaaldaagse dosering bij
gebruik in combinatiebehandelingen bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de
leeftijd van 4 weken tot < 18 jaar, van wie de meesten behandelingservaren waren.
De werkzaamheidsresultaten (tabel 11) hebben betrekking op deelnemers die de aanbevolen eenmaaldaagse
dosering van de filmomhulde tabletten of de dispergeerbare tabletten kregen.
patiënten
Week 24
Week 48
N=75
N=66
n/N
% (95% BI)
n/N
% (95% BI)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 50 kopieën/mla, b
42/75
56
(44,1, 67,5)
43/66
65,2
(52,4, 76,5)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 400 kopieën/mlb
62/75
82,7
(72,2, 90,4)
53/66
80,3
(68,7, 89,1)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-celtelling
145 (72)
(-64, 489)
184 (62)
(-179, 665)
(cellen/mm3)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-percentage
6 (72)
(2,5, 10)
8 (62)
(0,4, 11)
Q1, Q3= Respectievelijk het eerste kwartiel en het derde kwartiel.
a Testuitslagen van < 200 kopieën/ml die afkomstig waren van hiv-1-RNA-testen met een detectiegrens (LLOD) van
200 kopieën/ml, werden bij deze analyse beschouwd als > 50 kopieën/ml
b Bij de analyses werd gebruikgemaakt van een Snapshot-algoritme
Onder deelnemers bij wie virologisch falen optrad, was bij 5 van de 36 personen de
integraseremmersubstitutie G118R ontstaan. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrasegeassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten tot uitstel van de
verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Tivicay bij pediatrische
patiënten van 4 weken tot jonger dan 6 jaar met een hiv-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir plus lamivudine als behandelschema
met twee geneesmiddelen bij pediatrische patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dolutegravir is bij gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen vergelijkbaar.
De PK-variabiliteit van dolutegravir is laag tot matig. In fase I-onderzoeken bij gezonde proefpersonen
varieerde de CVb% tussen proefpersonen onderling voor de AUC en de Cmax van ~20 tot 40% en voor de C
van 30 tot 65% tussen de onderzoeken. De PK-variabiliteit tussen proefpersonen onderling van dolutegravir
was hoger bij proefpersonen met een hiv-infectie dan bij gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen
individuele proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten hebben niet dezelfde biologische beschikbaarheid. De
relatieve biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten is ongeveer 1,6 keer zo hoog als die van
filmomhulde tabletten. Hieruit volgt dat toediening van een dolutegravir-dosis van 50 mg in de vorm van
een, of meerdere, filmomhulde tabletten een blootstelling oplevert die vergelijkbaar is met de blootstelling
bij toediening van een dolutegravir-dosis van 30 mg in de vorm van zes 5 mg dispergeerbare tabletten.
Evenzo zal toediening van een dolutegravir-dosis van 40 mg in de vorm van vier 10 mg filmomhulde
tabletten een blootstelling opleveren die vergelijkbaar is met de blootstelling bij toediening van een
dolutegravir-dosis van 25 mg in de vorm van vijf 5 mg dispergeerbare tabletten.
Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane Tmax van 2 tot 3 uur na
dosistoediening voor de tabletvorm.
Voedsel verhoogde de mate en vertraagde de snelheid van absorptie van dolutegravir. De biologische
beschikbaarheid van dolutegravir hangt af van de inhoud van de maaltijd: maaltijden met een laag, normaal
en hoog vetgehalte verhoogden de AUC(0-) van dolutegravir met respectievelijk 33%, 41% en 66%,
verhoogden de Cmax met respectievelijk 46%, 52% en 67%, en verlengden de Tmax van 2 uur onder nuchtere
omstandigheden tot respectievelijk 3, 4 en 5 uur bij gebruik van de filmomhulde-tabletten. Deze verhogingen
kunnen klinisch relevant zijn in geval van een vaststaande resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers. Daarom wordt bij met hiv geïnfecteerde patiënten, die resistent zijn tegen de klasse van de
integraseremmers, geadviseerd Tivicay met voedsel in te nemen (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate ( > 99%) aan humane plasma-eiwitten.
Het schijnbare distributievolume is 17 l tot 20 l bij met hiv geïnfecteerde patiënten, op basis van een analyse
van de populatiefarmacokinetiek. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de
concentratie dolutegravir. De concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en
plasmaradioactiviteit lag gemiddeld tussen 0,441 en 0,535, dit duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage
serumalbuminespiegels (< 35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis.
Dolutegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 niet eerder behandelde proefpersonen
met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie
in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de
IC50).
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd door middel van glucuronidering via UGT1A1 met een kleine
CYP3A-component. Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van
de onveranderde werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis
wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder
kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig
procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van onder meer
etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de
totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale
dosis).
Geneesmiddelinteracties
Dolutegravir toonde in vitro geen directe of een zwakke remming (IC50 > 50 M) aan van de enzymen
cytochroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten Pgp, BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2,
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie
rubriek 4.5).
Dolutegravir was in vitro geen substraat van menselijk OATP 1B1, OATP 1B3 of OCT 1.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
Lineariteit/non-lineariteit
De lineariteit van de farmacokinetiek van dolutegravir is afhankelijk van de dosis en toedieningsvorm. Na
orale toediening van filmomhulde-tabletvormen in het algemeen, vertoonde dolutegravir een non-lineaire
farmacokinetiek met een minder dan dosisproportionele toename in plasmablootstelling van 2 tot 100 mg; de
toename in dolutegravirblootstelling lijkt echter wel dosisproportioneel te zijn van 25 mg tot 50 mg voor de
filmomhulde-tabletvorm. Met tweemaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg was de blootstelling over
24 uur vergeleken met eenmaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg ongeveer verdubbeld.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met
monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking
aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1-RNA van 2,5log10 op dag 11 voor de dosis van 50 mg.
Deze antivirale respons bleef gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis gehandhaafd in de groep die de
filmomhulde tablet van 50 mg kreeg.
PK/PD modellen die gebruikmaakten van gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken bij integrase-
resistente patiënten suggereren het volgende: het verhogen van de dosering van tweemaal daags een
filmomhulde tablet van 50 mg naar tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde tabletten kan de effectiviteit
van dolutegravir verhogen bij patiënten met integrase-resistentie en met beperkte behandelopties vanwege
een gevorderde multi-klasseresistentie. Er werd voorspeld dat het aandeel responders (hiv-1-RNA < 50
kopieën/ml) op week 24 met ongeveer 4-18% zou toenemen bij personen met Q148+ 2 secundaire mutaties
van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Alhoewel deze gesimuleerde resultaten niet zijn bevestigd in klinische
onderzoeken, kan deze hoge dosering worden overwogen bij aanwezigheid van de Q148+ 2 secundaire
mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bij patiënten voor wie er over het algemeen beperkte
behandelopties zijn vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. Er zijn geen klinische gegevens met
betrekking tot veiligheid of werkzaamheid voor de dosering van tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde
tabletten. Gelijktijdige behandeling met atazanavir verhoogt de blootstelling aan dolutegravir aanzienlijk en
mag niet worden toegepast in combinatie met deze hoge dosering, aangezien de veiligheid door de hieruit
resulterende blootstelling aan dolutegravir niet is vastgesteld.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir eenmaal daags gegeven als filmomhulde tabletten en dispergeerbare
tabletten bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 weken
tot < 18 jaar is onderzocht in twee nog lopende onderzoeken (P1093/ING112578 en ODYSSEY/201296).
Tabel 12 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij steady-state-plasmaconcentraties voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde eenmaaldaagse doses.
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde eenmaaldaagse dosis
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Gewichts-
Toedienings-
Eenmaal
vorm van
daagse
klasse (kg)
AUC
dolutegravira dosis (mg)
Cmax
C24h
(µ
g/ml)
(0-24uur)
(ng/ml)
(µ
g*uur/ml)
4,02
49,4
1070
3 tot < 6
DT
5
(2,12, 7,96)
(21,6, 115)
(247, 3830)
5,90
67,4
1240
6 tot < 10b
DT
10
(3,23, 10,9)
(30,4, 151)
(257, 4580)
6,67
68,4
964
6 tot < 10c
DT
15
(3,75, 12,1)
(30,6, 154)
(158, 4150)
6,61
63,1
719
10 tot < 14
DT
20
(3,80, 11,5)
(28,9, 136)
(102,3340)
7,17
69,5
824
DT
25
(4,10, 12,6)
(32,1, 151)
(122, 3780)
14 tot < 20
6,96
72,6
972
FCT
40
(3,83, 12,5)
(33,7, 156)
(150, 4260)
7,37
72,0
881
DT
30
(4,24, 12,9)
(33,3, 156)
(137, 3960)
20 tot < 25
7,43
78,6
1080
FCT
50
(4,13, 13,3)
(36,8, 171)
(178, 4690)
6,74
71,4
997
25 tot < 30
FCT
50
(3,73, 12,1)
(33,2, 154)
(162, 4250)
6,20
66,6
944
30 tot < 35
FCT
50
(3,45, 11,1)
(30,5, 141)
(154, 4020)
4,93
54,0
814
35
FCT
50
(2,66, 9,08)
(24,4, 118)
(142, 3310)
Doel: geometrisch gemiddelde
46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
a. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
b. Bij een leeftijd < 6 maanden
c. Bij een leeftijd 6 maanden
Tabel 13 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij steady-state-plasmaconcentraties voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde alternatieve tweemaaldaagse dosis. In tegenstelling tot de
eenmaaldaagse dosis, zijn de gesimuleerde gegevens voor alternatieve tweemaaldaagse dosis niet bevestigd
in klinische onderzoeken.
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde tweemaaldaagse dosis
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Gewichts-
Toedienings- Tweemaal-
klasse (kg)
vorm van
daagse
AUC
dolutegravira dosis (mg)
Cmax
C12h
(µ
g/ml)
(0-12uur)
(ng/ml)
(µ
g*uur/ml)
4,28
31,6
1760
6 tot < 10b
DT
5
(2,10, 9,01)
(14,6, 71,4)
(509, 5330)
6,19
43,6
2190
6 tot < 10c
DT
10
(3,15, 12,6)
(19,4, 96,9)
(565, 6960)
4,40
30,0
1400
10 tot < 14
DT
10
(2,27, 8,68)
(13,5, 66,0)
(351, 4480)
5,78
39,6
1890
DT
15
(2,97, 11,4)
(17,6, 86,3)
(482, 6070)
14 tot < 20
4,98
35,9
1840
FCT
20
(2,55, 9,96)
(16,5, 77,4)
(496, 5650)
5,01
34,7
1690
DT
15
(2,61, 9,99)
(15,8, 76,5) (455, 5360)
20 tot < 25
5,38
39,2
2040
FCT
25
(2,73, 10.8)
(18,1, 85,4)
(567, 6250)
4,57
32,0
1580
DT
15
(2,37, 9,05)
(14,6, 69,1)
(414, 4930)
25 tot < 30
4,93
35,9
1910
FCT
25
(2,50, 9,85)
(16,4, 77,4)
(530, 5760)
4,54
33,3
1770
30 tot < 35
FCT
25
(2,31, 9,10)
(15,3, 72,4)
(494, 5400)
3,59
26,8
1470
35
FCT
25
(1,76, 7,36)
(12,1, 58,3)
(425, 4400)
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
d. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
e. Bij een leeftijd < 6 maanden
f. Bij een leeftijd 6 maanden
Ouderen
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Nierfunctiestoornis
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van een enkelvoudige dolutegravirdosis van 50 mg in
de vorm van filmomhulde tabletten werd uitgevoerd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min) en gematchte gezonde controlepersonen. De blootstelling aan dolutegravir werd met
ongeveer 40% verlaagd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis. Het mechanisme voor de
verlaging is niet bekend. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Tivicay is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd worden.
Leverfunctiestoornis
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige
dolutegravirdosis van 50 mg in de vorm van filmomhulde tabletten werd toegediend aan 8 proefpersonen met
een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen
controlepersonen. Hoewel de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met
gezonde controlepersonen een 1,5 tot 2 keer hogere niet aan dolutegravir gebonden blootstelling
waargenomen bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing
nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige
leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Tivicay is niet onderzocht.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met
farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde
proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte
metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan
proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan
dolutegravir.
Ras
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan
dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan
Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij Westerse proefpersonen
(uit de VS).
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit analyse van de populatiefarmacokinetiek bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Dolutegravir had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten in doses van
maximaal 1.000 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosis (24 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6
tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit
(27 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,40 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC). Bij
konijnen werd maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte
toename van het lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,40 keer de menselijke klinische
blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
In een toxiciteitsonderzoek bij juveniele ratten resulteerde de toediening van dolutegravir in twee overlijdens
vóór het spenen bij 75 mg/kg/dag. Gedurende de behandelperiode vóór het spenen nam de gemiddelde
gewichtstoename af in deze groep en de afname hield aan gedurende het gehele onderzoek bij vrouwelijke
dieren gedurende de periode na het spenen. De systemische blootstelling bij deze dosis (gebaseerd op AUC)
aan dolutegravir was ~17-20 maal hoger dan die bij mensen in de aanbevolen pediatrische blootstelling. Er
zijn bij juveniele ratten geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd ten opzichte van volwassenen. In het pre-
/post-natale ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd tijdens de periode van borstvoeding een afname van het
lichaamsgewicht van de zich ontwikkelende nakomelingen waargenomen bij een maternale toxische
dosering (ongeveer 27 maal de menselijke blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis).
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal 38
weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of irritatie
bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 21 en 0,82 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC. Omdat
gastro-intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame
stof, zijn mg/kg of mg/m2-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te
beschrijven. Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 15 keer de mg/kg-equivalente dosis voor
mensen (gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 5 keer de mg/m2-equivalente dosis voor mensen voor een
klinische dosis van 50 mg tweemaal daags.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumzetmeelglycolaat
Natriumstearylfumaraat
Tabletomhulling
Gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Geel ijzeroxide (E172) (voor 25 mg en 50 mg tabletten)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
4 jaar
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
Tivicay 50 mg en 25 mg filmomhulde tabletten
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De
flessen bevatten 30 of 90 filmomhulde tabletten.
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Elke fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2014
Datum van laatste verlenging: 21 september 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet.
Witte, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van ongeveer 6 mm voorzien van de inscriptie 'SV H7S'
op de ene zijde en '5' op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tivicay is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren en kinderen die ten
minste 4 weken of ouder zijn en ten minste 3 kg wegen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Tivicay dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een hiv-
infectie.
Dosering
Volwassenen
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir is 30 mg (zes 5 mg dispergeerbare tabletten) oraal eenmaal daags.
Dolutegravir moet bij deze populatie tweemaal daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig met sommige
geneesmiddelen wordt toegediend (bijv. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, of rifampicine). Gelieve
hiervoor rubriek 4.5 te raadplegen.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
(gedocumenteerd of klinisch vermoed)
De aanbevolen dosis dolutegravir is 30 mg (zes 5 mg dispergeerbare tabletten) tweemaal daags.
De aanwezigheid van gedocumenteerde resistentie, waaronder Q148 + 2 secundaire mutaties van
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, suggereert wanneer het wordt ingebracht in een model, dat een verhoging
van de dosis kan worden overwogen bij patiënten met beperkte behandelopties (minder dan 2 `werkzame'
stoffen) vanwege de gevorderde multi-klasseresistentie (zie rubriek 5.2).
De beslissing om dolutegravir te gebruiken bij dergelijke patiënten dient te worden onderbouwd door het
integraseresistentiepatroon (zie rubriek 5.1).
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers
De aanbevolen dosis dolutegravir wordt bepaald op basis van het gewicht en de leeftijd (zie tabel 1 en
rubriek 5.2).
Tabel 1 Pediatrische doseringsaanbevelingen voor dispergeerbare tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
3 tot minder dan 6
Eenmaal daags 5 mg
6 tot minder dan 10
< 6 maanden
Eenmaal daags 10 mg
6 maanden
Eenmaal daags 15 mg
10 tot minder dan 14
Eenmaal daags 20 mg
14 tot minder dan 20
Eenmaal daags 25 mg
20 of hoger
Eenmaal daags 30 mg
Als alternatief kan de dosering gelijk verdeeld worden in twee 2 doses, waarbij één dosis in de morgen
ingenomen wordt en één dosis in de avond (zie tabel 2 en rubriek 5.2).
Tabel 2 Alternatieve pediatrische doseringsaanbevelingen voor dispergeerbare tabletten
Lichaamsgewicht (kg)
Dosering
3 tot minder dan 6
---
6 tot minder dan 10
< 6 maanden
Tweemaal daags 5 mg
6 maanden
Tweemaal daags 10 mg
10 tot minder dan 14
Tweemaal daags 10 mg
14 tot minder dan 20
Tweemaal daags 15 mg
20 of hoger
Tweemaal daags 15 mg
Patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen in jongeren, kinderen en baby's met
resistentie tegen integraseremmers.
Filmomhulde tabletten
Tivicay is verkrijgbaar als dispergeerbare tabletten voor patiënten van 4 weken en ouder met een gewicht
van ten minste 3 kg of voor patiënten voor wie filmomhulde tabletten niet geschikt zijn. Tivicay is ook
verkrijgbaar als filmomhulde tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 14
kg. Patiënten kunnen overschakelen van dispergeerbare tabletten op filmomhulde tabletten en vice versa. De
biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten en filmomhulde tabletten is echter niet
vergelijkbaar. Daardoor zijn de filmomhulde tabletten en de dispergeerbare tabletten niet uitwisselbaar op
een milligram-tegen-milligrambasis (zie rubriek 5.2). De aanbevolen volwassenendosis is bijvoorbeeld
30 mg bij gebruik van dispergeerbare tabletten, ten opzichte van 50 mg bij gebruik van filmomhulde
dienen de toedieningsvormspecifieke doseringsaanbevelingen op te volgen.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Tivicay vergeet, dient de patiënt Tivicay zo snel mogelijk in te nemen, mits de
volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden
ingenomen, dient de patiënt de vergeten dosis niet in te nemen en eenvoudigweg verder te gaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Er zijn geen aanwijzingen dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen
patiënten (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min, geen dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die worden
gedialyseerd, hoewel geen verschillen in de farmacokinetiek worden verwacht bij deze populatie (zie rubriek
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-graad A of B). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad C); daarom dient dolutegravir met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten
(zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dolutegravir bij kinderen jonger dan 4 weken of die minder dan 3 kg
wegen zijn nog niet vastgesteld. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij
jongeren, kinderen en baby's met een resistentie tegen integraseremmers. De momenteel beschikbare
gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tivicay kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers dient Tivicay bij voorkeur met voedsel te
worden ingenomen om de blootstelling te verhogen (vooral bij patiënten met Q148-mutaties) (zie rubriek
5.2). De dispergeerbare tabletten kunnen worden gedispergeerd in drinkwater, of in zijn geheel ingeslikt
worden met drinkwater.
De hoeveelheid water voor het dispergeren hangt af van het aantal voorgeschreven tabletten. De tablet(ten)
moet(en) volledig gedispergeerd zijn voor het inslikken. De tabletten mogen echter niet gekauwd,
doorgesneden of fijngemaakt worden. De geneesmiddeldosis moet binnen 30 minuten na bereiding
toegediend worden. Als de dosis meer dan 30 minuten geleden bereid is, moet de dosis weggespoeld worden
en moet een nieuwe dosis bereid worden.
Uitgebreide instructies voor het dispergeren van de tablet staan in de bijsluiter (zie stapsgewijze instructies
voor gebruik).
Wanneer tabletten in hun geheel ingeslikt worden, dienen patiënten niet meer dan één tablet tegelijk in te
slikken om het risico op verslikken te verlagen
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
kationtransporteiwit 2 (organic cation transporter 2, OCT2), met inbegrip van, maar niet beperkt tot
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere aandacht voor resistentie tegen de klasse van de integraseremmers
Bij de beslissing om dolutegravir te gebruiken in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient ermee rekening te worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir aanzienlijk
gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q148+ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S,
E138A/K/T, L741 (zie rubriek 5.1). In hoeverre dolutegravir in geval van een dergelijke resistentie tegen de
klasse van de integraseremmers extra werkzaam is, is onzeker (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dolutegravir en
andere verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen
van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of
huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-
oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden gecontroleerd.
Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van
overgevoeligheid kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy, CART) wordt ingesteld, kan een
ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige
klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn meestal
waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan
zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis
jirovecii-pneumonie. Alle ontstekingssymptomen dienen te worden beoordeeld en indien nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuunreconstitutie. De gemelde tijd
tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van
de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een
hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve
behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van
dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B (zie rubriek 4.8) wordt begonnen.
Opportunistische infecties
Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de
hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-
infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwgezette klinische observatie te blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Geneesmiddelinteracties
dolutegravir verminderen te worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen (bijv. antacida die magnesium/aluminium
bevatten, ijzer- en calciumsupplementen, multivitaminen en inducerende middelen, etravirine (zonder
gebooste proteaseremmers), tipranavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica) (zie
rubriek 4.5).
Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden,
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal
geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met dolutegravir
wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering
wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere body mass index) wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Lamivudine en dolutegravir
Het behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten
eenmaal daags en lamivudine 300 mg eenmaal daags werd onderzocht in twee grote gerandomiseerde en
geblindeerde onderzoeken, GEMINI 1 en GEMINI 2 (zie rubriek 5.1). Dit behandelschema is alleen geschikt
voor de behandeling van een hiv-1-infectie waarbij er geen bekende of vermoede resistentie is tegen de
klasse van de integraseremmers of tegen lamivudine.
Hulpstoffen
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij'
is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van dolutegravir
Alle factoren die de blootstelling aan dolutegravir in geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers verminderen, dienen te worden vermeden.
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door UGT1A1. Dolutegravir is ook een
substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp en BCRP. Om die reden kunnen geneesmiddelen die deze
enzymen induceren de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van
dolutegravir verminderen (zie tabel 3). De gelijktijdige toediening van dolutegravir met andere
3).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 3).
Effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van andere middelen
In vivo had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitrogegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir
invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym
of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
In vitro remde dolutegravir het renale organische kationtransporteiwit 2 (OCT2) en multidrug en toxine-
extrusietransporteiwit (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1. Een verlaging van de
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport) werd in vivo
waargenomen bij patiënten. In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 3).
In vitro remde dolutegravir de renale uptake transporteiwitten, organische aniontransporteiwitten (OAT1) en
OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de in vivo farmacokinetiek van het OAT substraat tenofovir is
in vivo remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir
zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van
OAT3.
Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3
(verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '', oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie als 'Cmax', concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als 'C'.).
Tabel 3:
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
therapeutisch gebied geometrisch gemiddelde
toediening
verandering (%)
Antivirale middelen voor hiv-1
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
Etravirine zonder
Dolutegravir
Etravirine zonder gebooste proteaseremmers
gebooste
AUC 71%
verlaagde de plasmaconcentratie van dolutegravir.
proteaseremmers
Cmax 52%
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
C 88%
moet tweemaal daags gegeven worden bij
gelijktijdige toediening met etravirine zonder
Etravirine
gebooste proteaseremmers. Bij pediatrische
(inductie van enzymen
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
UGT1A1 en CYP3A)
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden. Dolutegravir mag niet worden
gebruikt met etravirine zonder gelijktijdige
toediening van atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir of lopinavir/ritonavir bij INI-
resistente patiënten (zie verder hieronder in de
tabel).
Lopinavir/ritonavir+
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 11%
Cmax 7%
C 28%
LPV
RTV
Darunavir/ritonavir+
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
etravirine
AUC 25%
Cmax 12%
C 36%
DRV
RTV
Efavirenz
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
AUC 57%
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
Cmax 39%
gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz. Bij
C 75%
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden.
Efavirenz (historische
In geval van resistentie tegen de klasse van de
controlegroepen)
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
(inductie van enzymen
zonder efavirenz te worden overwogen (zie rubriek
UGT1A1 en CYP3A)
4.4).
Nevirapine
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
(niet onderzocht, een
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
vergelijkbare afname van de gelijktijdig wordt toegediend met nevirapine. Bij
blootstelling zoals is gezien pediatrische patiënten moet de op het gewicht
bij efavirenz, wordt
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
verwacht als gevolg van
daags toegediend worden.
inductie)
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dienen alternatieve combinaties
zonder nevirapine te worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Rilpivirine
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 12%
Cmax 13%
C 22%
Rilpivirine
Nucleoside reverse transcriptaseremmers
Tenofovir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 1%
Cmax 3%
C 8%
Tenofovir
Proteaseremmers
Atazanavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 91%
Cmax 50%
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
C 180%
hoger worden gedoseerd dan 30 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
Atazanavir (historische
gegevens.
controlegroepen)
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Atazanavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 62%
Cmax 34%
Tivicay mag in combinatie met atazanavir niet
hoger worden gedoseerd dan 30 mg tweemaal
daags (zie rubriek 5.2) vanwege gebrek aan
Atazanavir
gegevens.
Ritonavir
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Tipranavir/ritonavir
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosis dolutegravir
(TPV+RTV)
AUC 59%
moet tweemaal daags gegeven worden wanneer het
Cmax 47%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 76%
tipranavir/ritonavir. Bij pediatrische patiënten moet
(inductie van enzymen
de op het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse
UGT1A1 en CYP3A)
dosering tweemaal daags toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir /
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig indien er geen
ritonavir (FPV+RTV) AUC 35%
resistentie bestaat tegen de klasse van de
Cmax 24%
integraseremmers. In geval van resistentie tegen de
C 49%
klasse van de integraseremmers dienen alternatieve
(inductie van enzymen
combinaties zonder fosamprenavir/ritonavir te
UGT1A1 en CYP3A)
worden overwogen.
Darunavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 22%
Cmax 11%
C24h 38%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 4%
Cmax 0%
C24h 6%
Andere antivirale middelen
Daclatasvir
Dolutegravir
Daclatasvir veranderde de dolutegravir
AUC 33%
plasmaconcentratie niet in klinisch relevante mate.
Cmax 29%
Dolutegravir veranderde de daclatasvir
C 45%
plasmaconcentratie niet. Er is geen
Daclatasvir
dosisaanpassing nodig.
Andere middelen
Kaliumkanaalblokkers
Fampridine (ook wel
Fampridine
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
dalfampridine
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de
genoemd)
toegenomen plasmaconcentratie fampridine door
remming van het OCT2-transporteiwit;
gelijktijdige toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine met
dolutegravir is gecontra-indiceerd.
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
AUC 49%
moet tweemaal daags gegeven worden bij
Cmax 33%
gelijktijdige toediening met carbamazepine. Bij
C 73%
pediatrische patiënten moet de op het gewicht
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
bij INI-resistente patiënten alternatieven voor
carbamazepine worden gebruikt.
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
Fenytoïne
(niet onderzocht, afname
moet tweemaal daags gegeven worden bij
Fenobarbital
verwacht vanwege
gelijktijdige toediening met deze metabole
enzyminductie van UGTA1 inductoren. Bij pediatrische patiënten moet de op
en CYP3A, een
het gewicht gebaseerde eenmaaldaagse dosering
vergelijkbare afname van de tweemaal daags toegediend worden. Indien
blootstelling zoals gezien bij mogelijk moeten bij INI-resistente patiënten
carbamazepine wordt
alternatieve combinaties zonder deze metabole
verwacht)
inductoren worden gebruikt.
Azoolantimycotica
Ketoconazol
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig. Op basis van
Fluconazol
(niet onderzocht)
gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt
Itraconazol
geen aanmerkelijke verhoging verwacht.
Posaconazol
Voriconazol
Kruidenproducten
Sint-janskruid
Dolutegravir
De aanbevolen volwassenen dosering dolutegravir
(niet onderzocht, afname
moet tweemaal daags gegeven worden bij
wordt verwacht vanwege
gelijktijdige toediening met sint-janskruid. Bij
enzyminductie van UGTA1 pediatrische patiënten moet de op het gewicht
en CYP3A, een
gebaseerde eenmaaldaagse dosering tweemaal
vergelijkbare afname van de daags toegediend worden. Indien mogelijk moeten
blootstelling zoals gezien bij bij INI-resistente patiënten alternatieve
carbamazepine wordt
combinaties zonder sint-janskruid worden
verwacht)
gebruikt.
Antacida en supplementen
Antacidum met
Dolutegravir
Antacida met magnesium/aluminium dienen in tijd
magnesium /
AUC 74%
goed gescheiden van de toediening van
aluminium
Cmax 72%
dolutegravir te worden ingenomen (ten minste 2
(complexe binding aan
uur erna of 6 uur ervoor)
polyvalente ionen)
Calciumsupplementen Dolutegravir
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of
AUC 39%
multivitaminen dienen in tijd goed gescheiden van
Cmax 37%
de toediening van dolutegravir te worden
C24h 39%
ingenomen (ten minste 2 uur erna of 6 uur ervoor).
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
IJzersupplementen
Dolutegravir
AUC 54%
Cmax 57%
C24h 56%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Multivitamine
Dolutegravir
AUC 33%
Cmax 35%
C24h 32%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Corticosteroïden
Prednison
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabetica
Metformine
Om de glykemische controle te behouden, moet
een dosisaanpassing van metformine worden
Indien gelijktijdig
overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met
toegediend met 50 mg
de gelijktijdige toediening van dolutegravir met
filmomhulde tabletten
metformine. Bij patiënten met een matig
dolutegravir eenmaal daags: verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing
metformine
van metformine worden overwogen indien het
AUC 79%
gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend,
Cmax 66%
vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij
Indien gelijktijdig
patiënten met een matig verminderde nierfunctie
toegediend met 50 mg
ten gevolge van een verhoogde
filmomhulde tabletten
metformineconcentratie (rubriek 4.4).
dolutegravir tweemaal
daags:
metformine
AUC 145%
Cmax 111%
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Dolutegravir
Indien er geen resistentie tegen de klasse van de
AUC 54%
integraseremmers bestaat, is de aanbevolen
Cmax 43%
volwassenen dosis dolutegravir moet tweemaal
C 72%
daags worden gegeven wanneer het gelijktijdig
(inductie van enzymen
wordt toegediend met rifampicine. Bij pediatrische
UGT1A1 en CYP3A)
patiënten moet de op het gewicht gebaseerde
eenmaaldaagse dosering tweemaal daags
toegediend worden.
In geval van resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers dient deze combinatie te worden
vermeden (zie rubriek 4.4).
Rifabutine
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 5%
Cmax 16%
C 30%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
Dolutegravir
Dolutegravir had geen farmacodynamisch effect op
en norelgestromine
EE
luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend
(NGMN)
AUC 3%
hormoon (FSH) en progesteron. Er is geen
Cmax 1%
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
NGMN
met dolutegravir.
AUC 2%
Cmax 11%
Analgetica
Methadon
Dolutegravir
Er is van geen van beide middelen een
Methadon
dosisaanpassing nodig.
AUC 2%
Cmax 0%
C 1%
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (zie hieronder), inclusief het overwegen van
effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico's van het voortzetten van de
behandeling met dolutegravir met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%,
0,40%) bij moeders die een behandelschema hadden met dolutegravir op het moment van conceptie, in
vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandelschema zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste
menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van
dolutegravir, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen
op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de
zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale
buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder
sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta
te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap
komen geen aanwijzingen naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit. Dolutegravir
mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie
over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij
mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir op de vruchtbaarheid van mannen
of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er
dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
beoordeeld.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste bijwerking die bij een individuele patiënt werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met
huiduitslag en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4). De vaakst geziene bijwerkingen tijdens de behandeling
waren misselijkheid (13%), diarree (18%) en hoofdpijn (13%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met dolutegravir
staan vermeld per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd
als zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000).
Tabel 4 Bijwerkingen
Immuunsysteem-
Soms
Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
aandoeningen
Soms
Immuunreactiveringssyndroom (zie rubriek 4.4)**
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia
Vaak
Abnormale dromen
Vaak
Depressie
Vaak
Angst
Soms
Paniekaanval
Soms
Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het
bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische
ziekte)
Zelden
Gelukte zelfmoord*
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak Nausea
aandoeningen
Zeer vaak Diarree
Vaak
Braken
Vaak
Flatulentie
Vaak
Bovenbuikpijn
Vaak
Abdominale pijn
Vaak
Abdominaal ongemak
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhogingen van alanineaminotransferase
(ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT)
Soms
Hepatitis
Zelden
Acuut leverfalen, bilirubine verhoogd ***
Huid- en
Vaak
Rash
onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus
Skeletspierstelsel- en
Soms
Artralgie
bindweefselaandoeningen
Soms
Myalgie
Algemene aandoeningen en
Vaak
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Verhogingen van creatinefosfokinase (CPK),
gewicht verhoogd
***in combinatie met verhoogde transaminasen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en bleven
stabiel gedurende 48 weken. Een gemiddelde verandering vanaf baseline van 9,96 µmol/l werd
waargenomen na 48 weken behandeling. Creatinineverhogingen waren vergelijkbaar met verschillende
achtergrond-behandelingen. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen
weergave zijn van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C meedoen op
voorwaarde dat de leverfunctiewaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de bovengrens van de
normaalwaarde (upper limit of normal, ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij patiënten
met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder een co-infectie met
hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle behandelgroepen hoger waren
in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C. Verhogingen in leverfunctiewaarden die
consistent zijn met immuunreactiveringssyndroom werden waargenomen bij een aantal proefpersonen die
ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir, met name
bij de patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling was gestaakt (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een ernstige immuundeficiëntie bij de start van antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties een
ontstekingsreactie ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn
ook gemeld; de gemelde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Op basis van beschikbare gegevens uit de nog lopende onderzoeken P1093 (ING112578) en ODYSSEY
(201296), die betrekking hebben op 172 zuigelingen, kinderen en jongeren (in de leeftijd van 4 weken tot
18 jaar en met een gewicht van ten minste 3 kg), die eenmaal daags de aanbevolen dosis van de
dispergeerbare tabletten of de filmomhulde tabletten kregen, waren er geen bijkomende soorten bijwerkingen
naast de bijwerkingen die zijn waargenomen bij volwassen populaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is op dit moment beperkte ervaring met overdosering bij dolutegravir.
Beperkte ervaring met enkelvoudige hogere doses (van maximaal 250 mg filmomhulde tabletten bij gezonde
proefpersonen) toonde geen specifieke klachten of verschijnselen, behalve die welke vermeld staan als
bijwerkingen.
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (Nederland)/Nationaal antigifcentrum (België), indien van
toepassing. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van dolutegravir. Als overdosering
plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig.
Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal
worden verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen,
ATC-code: J05AJ03
Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de
retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
De IC50 voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen
varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC50's werden gezien voor klinische isolaten, zonder een belangrijk
verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was
de gemiddelde IC50-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC50 voor 3 hiv-2-isolaten was
0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Er werden geen antagonistische effecten in vitro gezien met dolutegravir en andere geteste antiretrovirale
middelen: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc en
raltegravir. Daarnaast werden geen antagonistische effecten gezien bij dolutegravir en adefovir en had
ribavirine geen duidelijk effect op de werking van dolutegravir.
Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde eiwitvouwverschuiving 75 keer, resulterend in een voor
eiwit aangepaste IC90 van 0,064 microgram/ml.
Resistentie
In-vitro-resistentie
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling in vitro te bestuderen. Wanneer de
laboratoriumstreng hiv-1 IIIB werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen, verschenen de
geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op posities S153Y en F, resulterend in een gevoeligheid in
de maximale vouwverandering van 4 (bereik 2-4). Deze mutaties werden niet geselecteerd bij patiënten die
in klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir. Met streng NL432 werden de mutaties E92Q
(FC 3) en G193E (FC 3) geselecteerd. De E92Q-mutatie is geselecteerd bij patiënten met een reeds
bestaande resistentie tegen raltegravir die vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als een
secundaire mutatie voor dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K gezien
in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd de
integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd gemeld voor
twee eerder met ART en niet eerder met INI behandelde individuele patiënten met subtype B en subtype C in
verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in mutanten die door middel van site-directed mutagenese zijn
verkregen (FC 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het fase III-programma dolutegravir kregen.
Primaire mutaties voor raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q en T66I) hebben als
enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid in vitro voor dolutegravir. Wanneer mutaties die
vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband houden (voor raltegravir
/elvitegravir) toegevoegd worden aan deze primaire mutaties in experimenten met site-directed mutanten,
blijft de gevoeligheid voor dolutegravir onveranderd (FC < 2 vs. wildtype-virus), behalve in het geval van
Q148-mutaties, waarbij een FC van 5-10 of hoger wordt gezien in combinaties met sommige secundaire
mutaties. Het effect van de Q148-mutaties (H/R/K) werd ook bevestigd in passage-experimenten met site-
directed mutanten. In seriële passage met streng NL432, beginnend met site-directed mutanten met N155H
of E92Q, werd geen verdere selectie van resistentie gezien (FC onveranderd rond 1). Daarentegen werden,
beginnend met mutanten die een Q148H-mutatie (FC 1) bevatten, uiteenlopende secundaire mutaties gezien
met een consistente verhoging van de FC tot waarden > 10.
Een klinisch relevante fenotypische cut-offwaarde (FC vs. wildtype-virus) is niet vastgesteld; genotypische
resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Er werden 705 tegen raltegravir resistente isolaten van eerder met raltegravir behandelde patiënten
geanalyseerd voor gevoeligheid voor dolutegravir. Dolutegravir heeft een 10 FC tegen 94% van de 705
klinische isolaten.
In-vivo-resistentie
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd geen
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118,
follow-up van 48-96 weken). Bij niet eerder behandelde patiënten die in de GEMINI-onderzoeken tot en met
week 144 dolutegravir + lamivudine kregen (n=716), werd geen ontwikkeling van resistentie tegen de klasse
van de integraseremmers of tegen de NRTI-klasse gezien.
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse van de
integraseremmers (SAILING-onderzoek) waren behandeld, werd substitutie bij integraseremmers
waargenomen bij 4 van de 354 patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir. Dit
werd gegeven in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling
(background regimen, BR). Van deze vier hadden twee proefpersonen een unieke R263K-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 1,93, had één proefpersoon een polymorfe V151V/I-
integrasesubstitutie, met een maximale FC van 0,92, en had één proefpersoon reeds bestaande
integrasemutaties en wordt aangenomen dat die met integrase bekend was of door overdracht geïnfecteerd
was met een integraseresistent virus. De R263K-mutatie werd ook in vitro geselecteerd (zie hierboven).
In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers (VIKING-3-onderzoek) werden de
volgende mutaties geselecteerd bij 32 patiënten met een in het protocol gedefinieerd virologisch falen
(protocol defined virological failure - PDVF) tot en met week 24 en met gepaarde genotypen (allemaal
behandeld met een 50 mg dosis dolutegravir filmomhulde tabletten tweemaal daags + geoptimaliseerde
achtergrondmiddelen): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H
(n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), en N155H (n=1) en E157E/Q (n=1). Tijdens de behandeling
ontstane integraseresistentie verscheen meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van de Q148-mutatie
(baseline of bij anamnese).
Vijf andere patiënten maakten PDVF door tussen de weken 24 en 48, 2 van deze 5 patiënten hadden mutaties
die tijdens de behandeling ontstonden. Tijdens de behandeling ontstane mutaties of mengvormen van
waargenomen mutaties waren L74I (n=1), N155H (n=2).
In het VIKING-4 onderzoek werd dolutegravir (plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling) onderzocht
bij patiënten, die bij de screening van 30 patiënten primaire genotypische resistentie tegen INIs vertoonden.
De tijdens de behandeling waargenomen optredende mutaties waren consistent met de mutaties die in het
VIKING-3 onderzoek zijn waargenomen.
van de integraseremmers waren behandeld, werd de integraseremmersubstitutie G118R waargenomen bij 5
van de 159 patiënten die behandeld werden met dolutegravir in combinatie met een door de onderzoeker
geselecteerde achtergrondbehandeling. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrase-geassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Effecten op het elektrocardiogram
Er werden geen relevante effecten gezien op het QTc-interval, met doses die de klinische dosis ongeveer
driemaal overschreden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandelde patiënten
De werkzaamheid van dolutegravir bij niet eerder behandelde proefpersonen met een hiv-infectie is
gebaseerd op de analyses van gegevens over 96 weken uit twee gerandomiseerde, internationale,
dubbelblinde onderzoeken met actief controlemiddel, SPRING-2 (ING113086) en SINGLE (ING114467).
Dit wordt ondersteund door gegevens over 96 weken van een open-label, gerandomiseerd onderzoek met
actief controlemiddel, FLAMINGO (ING114915) en aanvullende gegevens van de open-label fase van
SINGLE tot 144 weken. De werkzaamheid van dolutegravir in combinatie met lamivudine bij volwassenen
wordt ondersteund door primaire eindpuntgegevens na 144 weken uit twee identieke gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, non-inferioriteitsonderzoeken van 148 weken, GEMINI-1 (204861) en
GEMINI-2 (205543).
In SPRING-2 werden 822 volwassenen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir 50
mg filmomhulde tabletten eenmaal daags of raltegravir (RAL) 400 mg tweemaal daags kregen, beide
toegediend met ABC/3TC of TDF/FTC. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 36 jaar, was
14% vrouw, was 15% niet blank, had 11% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 2% CDC-klasse C;
deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
In SINGLE werden 833 proefpersonen gerandomiseerd, die vervolgens ten minste één dosis dolutegravir
50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags kregen met een vaste dosis abacavir-lamivudine (dolutegravir +
ABC/3TC) of een vaste dosis efavirenz-tenofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Op baseline was de
mediane leeftijd van de patiënten 35 jaar, was 16% vrouw, was 32% niet blank, had 7% een co-infectie met
hepatitis C en had 4% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende
behandelgroepen.
Het primaire eindpunt en andere resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op
baseline) voor SPRING-2 en SINGLE staan in tabel 5.
SPRING-2
SINGLE
dolutegravir
RAL 400 mg
dolutegravir
EFV/TDF/FTC
50 mg eenmaal tweemaal daags
50 mg +
eenmaal daags
daags + 2
+ 2 NRTI's
ABC/3TC
N=419
NRTI's
N=411
eenmaal daags
N=411
N=414
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
88%
85%
88%
81%
Behandelverschil*
2,5% (95%-BI: -2,2%, 7,1%)
7,4% (95%-BI: 2,5%, 12,3%)
Virologische non-respons
5%
8%
5%
6%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline
(kopieën/ml)
100.000
267/297 (90%)
264/295 (89%)
253/280 (90%)
238/288 (83%)
> 100.000
94/114 (82%)
87/116 (75%)
111/134 (83%)
100/131 (76%)
CD4+ op baseline
(cellen/mm3)
< 200
43/55 (78%)
34/50 (68%)
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 tot < 350
128/144 (89%)
118/139 (85%)
143/163 (88%)
126/159 (79%)
350
190/212 (90%)
199/222 (90%)
176/194 (91%)
164/198 (83%)
NRTI-
achtergrondbehandeling
ABC/3TC
145/169 (86%)
142/164 (87%)
n.v.t.
n.v.t.
TDF/FTC
216/242 (89%)
209/247 (85%)
n.v.t.
n.v.t.
Geslacht
Man
308/348 (89%)
305/355 (86%)
307/347 (88%)
291/356 (82%)
Vrouw
53/63 (84%)
46/56 (82%)
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Ras
Blank
306/346 (88%)
301/352 (86%)
255/284 (90%) 238 /285 (84%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse
afkomst/anders
55/65 (85%)
50/59 (85%)
109/130 (84%)
99/133 (74%)
Leeftijd (jaar)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
50
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
Mediane verandering in CD4
t.o.v. baseline
230
230
246
187
* Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
Inclusief proefpersonen die vóór week 48 van BR veranderden naar een nieuwe klasse of van BR
veranderden terwijl dat volgens het protocol niet was toegestaan of vanwege gebrek aan werkzaamheid
(alleen voor SPRING-2), proefpersonen die stopten vóór week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die 50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
Aangepaste gemiddelde behandelverschil was statistisch significant (p < 0,001).
Op week 48 was dolutegravir niet-inferieur aan raltegravir in het SPRING-2-onderzoek, en in het SINGLE-
onderzoek was dolutegravir + ABC/3TC superieur aan EFV/TDF/FTC (p=0,003), zie tabel 4 hierboven.
In SINGLE was de mediane tijd tot virussuppressie korter bij de patiënten die dolutegravir kregen (28 vs. 84
dagen, p < 0,0001, vooraf gespecificeerde en voor multipliciteit aangepaste analyse).
Op week 96 waren de resultaten consistent met de resultaten die werden gezien op week 48.
In SPRING-2 was dolutegravir nog steeds niet-inferieur aan raltegravir (virussuppressie bij 81% vs. 76% van
de patiënten) en met een mediane verandering in CD4-celaantal van respectievelijk 276 vs. 264 cellen/mm3.
In SINGLE was dolutegravir + ABC/3TC nog steeds superieur aan EFV/TDF/FTC (virussuppressie bij 80%
vs. 72%, behandelingsverschil 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 en met een aangepaste gemiddelde verandering in
CD4-celaantallen van respectievelijk 325 vs. 281 cellen/mm3.
Bij 144 weken in de open-label fase van SINGLE was de virologische suppressie gehandhaafd; de
behandelingsverschil was 8,3% (2,0; 14,6).
In FLAMINGO (ING114915), een open-label, gerandomiseerd onderzoek met werkzaam controlemiddel,
kregen 484 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassenen ofwel een dosis dolutegravir
50 mg filmomhulde tabletten eenmaal per dag (n=242) ofwel darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg
eenmaal per dag (n=242). Beide werden toegediend met ofwel ABC/3TC ofwel TDF/FTC.
Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 34 jaar, was 15% vrouw, was 28% niet blank, had 10%
een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 3% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Virussuppressie (hiv-1 RNA< 50 kopieën/ml) in de dolutegravirgroep (90%) was superieur aan de DRV/r
groep (83%) na 48 weken. Het aangepaste verschil in proportie en het 95%-BI waren 7,1% (0,9; 13,2),
p=0,025.
Bij 96 weken was de virologische suppressie in de dolutegravir groep (80%) superieur aan de DRV/r groep
(68%), (aangepast behandelingsverschil [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-BI: [4,7; 20,2]).
In GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543), identieke gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van
148 weken, werden 1433 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale therapienaïeve volwassen proefpersonen
gerandomiseerd ofwel naar een behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg
filmomhulde tabletten plus lamivudine 300 mg eenmaal daags ofwel naar een behandelschema met drie
geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags en een vaste dosis
TDF/FTC. Proefpersonen werden ingeschreven met een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van
1.000 kopieën/ml tot 500.000 kopieën/ml. Op baseline, in de gepoolde analyse, was de mediane leeftijd
van de patiënten 33 jaar, was 15% vrouw, was 31% niet blank, had 6% een co-infectie met hepatitis C en had
9% CDC-stadium 3. Ongeveer een derde van de patiënten was geïnfecteerd met een non-B-subtype van hiv;
deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen. Virussuppressie (hiv-1 RNA
< 50 kopieën/ml) in de groep met dolutegravir plus lamivudine was non-inferieur aan de groep met
dolutegravir plus TDF/FTC na 48 weken, zoals getoond in tabel 6. De resultaten van de gepoolde analyse
kwamen overeen met die van de afzonderlijke onderzoeken, waardoor aan het primaire eindpunt (verschil in
aandeel < 50 kopieën/ml hiv-1 RNA in plasma in week 48 op basis van het Snapshot-algoritme) werd
voldaan. Het aangepaste verschil was -2,6% (95%-BI: -6,7; 1,5) voor GEMINI-1 en -0,7% (95%-BI: -4,3;
2,9) voor GEMINI-2 met een vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge van 10%.
Tabel 6 Respons (< 50 kopieën/ml, snapshot) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 48 weken.
dolutegravir + 3TC
dolutegravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
Alle patiënten
655/716 (91)
669/717 (93)
aangepast verschil -1,7% (BI 95%: -4,4, 1,1) a
Per hiv-1 RNA op baseline
100.000 kopieën/ml
526/576 (91)
531/564 (94)
> 100.000 kopieën/ml
129/140 (92)
138/153 (90)
Per CD4+
200 cellen/mm3
50/63 (79)
51/55 (93)
> 200 cellen/mm3
605/653 (93)
618/662 (93)
Per subtype van hiv-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
Non-B
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebound tot en met week 48 b
6 ( < 1)
4 ( < 1)
Gemiddelde verandering in
CD4-celaantal ten opzichte van baseline
224
217
in week 48, cellen/mm3
> 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal ( 200 cellen/mm3 vs. > 200 cellen/mm3).
b Bevestigde hiv-1 RNA-waarden in plasma tot 200 kopieën/ml na eerder bevestigde suppressie tot
< 200 kopieën/ml.
Na 96 en 144 weken in de GEMINI-onderzoeken was de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval
voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
(snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de
gepoolde analyse, zie tabel 7.
Tabel 7
Virologische resultaten (Snapshot-algoritme) in GEMINI 1 + 2, gepoolde gegevens na 96 en
144 weken
Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en GEMINI-2*
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Week 96
Week 144
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
86%
90%
82%
84%
Behandelverschil
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
-3,4% (-6,7; 0,0)
-1,8% (-5,8; 2,1)
Virologische non-respons
3%
2%
3%
3%
Redenen
Gegevens binnen venster,
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
<1%
Gestopt, gebrek aan werkzaamheid
1%
<1%
1%
<1%
Gestopt, andere redenen,
50 kopieën/ml
<1%
<1%
<1%
2%
Verandering in ART
<1%
<1%
<1%
<1%
Geen virologische gegevens in het
venster van week 96/week 144
11%
9%
15%
14%
Redenen
Onderzoek gestopt vanwege
bijwerking of overlijden
3%
3%
4%
4%
Onderzoek gestopt vanwege andere
redenen
8%
5%
11%
9%
Niet meer beschikbaar voor follow-
up
3%
1%
3%
3%
Toestemming ingetrokken
3%
2%
4%
3%
Afwijkingen van protocol
1%
1%
2%
1%
Beslissing van arts
1%
<1%
2%
1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster,
maar wel in onderzoek gebleven
0%
<1%
<1%
<1%
DTG = Dolutegravir
* De resultaten van de gepoolde analyse zijn in lijn met die van de afzonderlijke onderzoeken.
Gebaseerd op de CMH-gestratificeerde analyse aangepast voor de volgende baselinestratificatiefactoren:
hiv-1 RNA in plasma ( 100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en aantal CD4+-cellen
( 200 cellen/mm3 vs. > 200 cellen/mm3). De gepoolde analyse is ook gestratificeerd naar onderzoek.
Beoordeeld door gebruik te maken van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = Aantal personen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename in CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/m3 in de groep met
dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine.
Tijdens de behandeling ontstane resistentie bij niet eerder behandelde patiënten met therapiefalen
Tijdens de 96 weken durende onderzoeken SPRING-2 en FLAMINGO en 144 weken bij SINGLE, werden
er in de dolutegravirbevattende armen geen gevallen van tijdens de behandeling ontstane primaire resistentie
In de vergelijkingsarmen werd bij patiënten die darunavir/r kregen in FLAMINGO hetzelfde gebrek aan
resistentie-ontwikkeling gezien tijdens de behandeling.
In SPRING-2 faalden 4 patiënten in de RAL-arm met ernstige NRTI-mutaties en ontwikkelde 1 patiënt
resistentie tegen raltegravir. In SINGLE faalden 6 patiënten in de EFV/TDF/FTC-arm met mutaties die
verband houden met NNTRI-resistentie, en ontwikkelde een patiënt een ernstige NTRI-mutatie. Tot en met
144 weken in de GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken werden geen gevallen van ontstane resistentie
tegen de integrase- of NRTI-klasse gezien in de dolutegravir+3TC-groep of de vergelijkende
dolutegravir+TDF/FTC-groep.
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, maar die niet zijn blootgesteld aan de klasse van de
integraseremmers
In het internationale multicentrisch, dubbelblinde SAILING-onderzoek (ING111762) werden 719 met hiv-1
geïnfecteerde, antiretrovirale-behandeling (ART)-ervaren volwassenen gerandomiseerd en vervolgens
behandeld met óf dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags óf raltegravir 400 mg tweemaal
daags met door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling die bestond uit maximaal 2 middelen
(waaronder ten minste één volledig actief middel). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 43
jaar, was 32% vrouw, was 50% niet blank, had 16% een co-infectie met hepatitis B en/of C en had 46%
CDC-klasse C. Op baseline waren alle patiënten resistent tegen ten minste 2 klassen antiretrovirale middelen,
en was 49% van de proefpersonen resistent tegen ten minste 3 klassen antiretrovirale middelen.
De resultaten in week 48 (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op baseline) voor SAILING staan
weergegeven in tabel 8.
Tabel 8 Respons in SAILING na 48 weken (Snapshot-algoritme, < 50 kopieën/ml)
dolutegravir 50 mg
RAL 400 mg
eenmaal daags + BR
tweemaal daags +
N=354§
BR
N=361§
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
71%
64%
Aangepast behandelverschil
7,4% (95%-BI: 0,7%, 14,2%)
Virologische non-respons
20%
28%
hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml per baseline covariabelen
Viruslast op baseline (kopieën/ml)
50.000 kopieën/ml
186/249 (75%)
180/254 (71%)
> 50.000 kopieën/ml
65/105 (62%)
50/107 (47%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)
< 50
33/62 (53%)
30/59 (51%)
50 tot < 200
77/111 (69%)
76/125 (61%)
200 tot < 350
64/82 (78%)
53/79 (67%)
350
77/99 (78%)
71/98 (72%)
Achtergrondbehandeling
Genotypische gevoeligheidsscore* < 2
155/216 (72%)
129/192 (67%)
Genotypische gevoeligheidsscore* =2
96/138 (70%)
101/169 (60%)
Gebruik van DRV in achtergrondbehandeling
Geen DRV-gebruik
143/214 (67%)
126/209 (60%)
DRV-gebruik met primaire PI-mutaties
58/68 (85%)
50/75 (67%)
DRV-gebruik zonder primaire PI-mutaties
50/72 (69%)
54/77 (70%)
Geslacht
Man
172/247 (70%)
156/238 (66%)
Vrouw
79/107 (74%)
74/123 (60%)
Ras
Blank
133/178 (75%)
125/175 (71%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
118/175 (67%)
105/185 (57%)
Leeftijd (jaar)
196/269 (73%)
172/277 (62%)
50
55/85 (65%)
58/84 (69%)
Hiv-subtype
Clade B
173/241 (72%)
159/246 (65%)
Clade C
34/55 (62%)
29/48 (60%)
Overig
43/57 (75%)
42/67 (63%)
Gemiddelde toename in CD4+-T-cellen
(cellen/mm3)
162
153
Aangepast voor baselinestratificatiefactoren.
§ 4 proefpersonen werden uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse vanwege de gegevensintegriteit
bij één onderzoekscentrum
* De genotypische gevoeligheidsscore (Genotypic Susceptibility Score, GSS) werd gedefinieerd als
het totale aantal ART's in de BR waarvoor het virusisolaat van een proefpersoon gevoeligheid
vertoonde op baseline op basis van genotypische resistentietests.
Overige clades waren onder meer: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle andere < 10.
In het SAILING-onderzoek was de virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) in de Tivicay-arm
(71%) statistisch superieur aan die in de raltegravir-arm (64%) in week 48 (p=0,03).
Het aantal proefpersonen waarbij de therapie faalde door tijdens de behandeling ontstane integraseresistentie,
was statistisch lager bij Tivicay (4/354, 1%) dan bij raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (raadpleeg voor
bijzonderheden de rubriek `In-vivo-resistentie' hierboven).
Patiënten met een eerder falen van de behandeling, waaronder die met een integraseremmer (en resistentie
tegen de klasse van de integraseremmers)
In het multicentrisch, open-label, eenarmige VIKING-3-onderzoek (ING112574) kregen met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met virologisch falen en actueel of anamnestisch bewijs voor
resistentie tegen raltegravir en/of elvitegravir een 50 mg dosis Tivicay filmomhulde tabletten tweemaal daags
met de actuele falende achtergrondbehandeling gedurende 7 dagen, maar met geoptimaliseerde achtergrond-
ART vanaf dag 8. In het onderzoek waren 183 patiënten opgenomen, 133 met INI-resistentie bij screening en
50 met alleen anamnestisch bewijs van resistentie (en niet bij screening). Raltegravir/elvitegravir maakte
deel uit van de actuele falende behandeling bij 98/183 patiënten (en maakte bij de andere patiënten deel uit
van eerder falende behandelingen). Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 48 jaar, was 23%
vrouw, was 29% niet blank en had 20% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+ op
baseline was 140 cellen/mm3, de mediane duur van eerdere ART was 14 jaar en 56% was CDC-klasse C.
Proefpersonen vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline: 79% had
2 grote NRTI-mutaties, 75% 1 grote NNRTI-mutatie, en 71% 2 grote PI-mutaties; 62% had niet de R5-
variant van het virus.
Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in hiv-RNA op dag 8 (primair eindpunt) was -1,4log10 kopieën/ml
(95%-BI -1,3 -1,5log10, p < 0,001). Respons ging gepaard met een INI-mutatieroute op baseline, zoals
getoond in tabel 9.
RAL/EVG als onderdeel van het actuele falende regime, VIKING-3
Baseline parameters
dolutegravir 50 mg BID
N=88*
n
Gemiddelde (SD) Plasma
Mediaan
hiv-1 RNA log10 c/ml
Afgeleide IN mutatiegroep met
voortdurende RAL/EVG op
baseline
Primaire mutatie anders dan
48
-1,59 (0,47)
-1,64
Q148H/K/Ra
Q148+1 secundaire mutatieb
26
-1,14 (0,61)
-1,08
Q148+2 secundaire mutatiesb
14
-0,75 (0,84)
-0,45
*Van de 98 patiënten op RAL/EVG als onderdeel van een huidig falend regime, hadden 88 patiënten
detecteerbare primaire INI-mutaties op baseline en op dag 8 een plasma hiv-1 RNA uitkomst geschikt
voor evaluatie
a Inclusief primaire IN resistentiemutaties N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b Secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Bij patiënten zonder een op baseline gedetecteerde primaire mutatie (N=60) (d.w.z. RAL/EVG was geen
onderdeel van de actuele falende therapie) was er een 1,63log10 reductie van de viruslast op dag 8.
Na de functionele monotherapiefase hadden proefpersonen de mogelijkheid om hun achtergrondbehandeling
opnieuw te optimaliseren, indien mogelijk.
Het algehele responspercentage tijdens 24 weken behandeling, 69% (126/183), bleef in het algemeen 48
weken lang gehandhaafd bij 116/183 (63%) van de patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E,
snapshot algoritme).
Wanneer patiënten die stopten met therapie vanwege onwerkzaamheid en vanwege ernstige protocoldeviaties
(onjuiste dolutegravirdosering of verboden geneesmiddelengebruik) werden uitgesloten, waren de
corresponderende responspercentages van de overgebleven patiënten (dat is de populatie met virologisch
behandelresultaat, de 'Virological outcome-population') 75% (120/161, week 24) en 69% (111/160, week
48).
De respons was lager wanneer de Q148-mutatie aanwezig was op baseline, en met name in aanwezigheid
van 2 secundaire mutaties, zie tabel 10. De algehele gevoeligheidsscore (overall susceptibility score, OSS)
van de geoptimaliseerde achtergrondbehandelingen (optimised background regimens, OBR) werd niet
geassocieerd met de respons in week 24, noch met de respons op week 48.
Snapshot-algoritme)
Week 48
Week 24 (N=161)
(N=160)
Afgeleide IN-
mutatiegroep
OSS=0
OSS=1
OSS=2
OSS > 2
Totaal
Totaal
Geen primaire IN mutatie1
45/55
38/55
2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%)
(82%)
(69%)
Primaire mutaties anders
51/59
50/58
dan Q148H/K/R2
2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%)
(86%)
(86%)
Q148 + 1 secundaire
20/31
19/31
mutatie3
2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%)
-
(65%)
(61%)
Q148 + 2
4/16
4/16
secundaire mutaties 3
1/2 (50%) 2/11 (18%)
1/3 (33%)
-
(25%)
(25%)
1anamnestisch of fenotypisch bewijs van alleen INI-resistentie.
2N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: gecombineerde genotypische en fenotypische resistentie (Monogram Biosciences Net
Assessment)
De mediane verandering in CD4+-T-celtelling t.o.v. baseline voor VIKING-3 gebaseerd op waargenomen
gegevens was 61 cellen/mm3 op week 24 en 110 cellen/mm3 op week 48.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde VIKING-4-onderzoek (ING116529) werden 30 met hiv-1
geïnfecteerde, ART-ervaren volwassenen met primaire genotypische resistentie tegen INI's bij de screening
gerandomiseerd om te worden behandeld met ofwel dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten tweemaal
daags of placebo met de actuele falende behandeling gedurende 7 dagen gevolgd door een open-labelfase
waarin alle proefpersonen dolutegravir kregen. Op baseline was de mediane leeftijd van de patiënten 49 jaar,
was 20% vrouw, was 58% niet blank en had 23% een co-infectie met hepatitis B en/of C. De mediane CD4+
op baseline was 160 cellen/mm3, de mediane duur van eerdere ART was 13 jaar en 63% was CDC-klasse C.
Proefpersonen vertoonden resistentie tegen ART met meerdere geneesmiddelenklassen op baseline; 80% had
2 belangrijke NRTI-mutaties, 73% 1 belangrijke NNRTI-mutatie en 67% 2 belangrijke PI mutaties;
83% had niet de R5-variant van het virus. Zestien van de 30 patiënten (53%) had op baseline het Q148-virus.
Het primaire eindpunt op dag 8 toonde aan dat dolutegravir 50 mg filmomhulde tabletten tweemaal daags
superieur was aan placebo, met een aangepast gemiddeld behandelverschil voor de verandering t.o.v.
baseline in hiv-1-RNA in het plasma van -1,2log10 kopieën/ml (95%-BI -1,5 - -0,8log10 kopieën/ml,
p < 0,001). De responsen op dag 8 in dit placebogecontroleerde onderzoek waren volledig in lijn met degene
die waren gezien in VIKING-3 (niet placebogecontroleerd), inclusief de integraseresistentiecategorieën op
baseline. Op week 48 hadden 12/30 (40%) van de personen hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (ITT-E, Snapshot
algoritme).
In een gecombineerde analyse van VIKING-3 en VIKING-4 (n=186, VO-populatie) bedroeg het aandeel van
personen met een hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 123/186 (66%). Voor personen met een hiv-RNA
< 50 kopieën/ml die geen Q148-mutaties hadden, bedroeg het aandeel 96/126 (76%); voor Q148+1 bedroeg
dit aandeel 22/41 (54%) en voor Q148+ 2 secundaire mutaties 5/19 (26%).
Pediatrische patiënten
Bij een nog lopend multicentrisch fase I/II-openlabelonderzoek van 48 weken (P1093/ING112578) zijn de
farmacokinetische parameters, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van dolutegravir onderzocht
na eenmaaldaagse dosering bij gebruik in combinatiebehandelingen bij met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen,
kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 weken tot < 18 jaar, van wie de meesten behandelingservaren
waren.
dosering van de dispergeerbare tabletten of de filmomhulde tabletten kregen.
Tabel 11 Antivirale en immunologische activiteit tot en met week 24 en week 48 bij pediatrische
patiënten
Week 24
Week 48
N=75
N=66
n/N
% (95% BI)
n/N
% (95% BI)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 50 kopieën/mla, b
42/75
56
(44,1, 67,5)
43/66
65,2
(52,4, 76,5)
Aandeel deelnemers met hiv-RNA
< 400 kopieën/mlb
62/75
82,7
(72,2, 90,4)
53/66
80,3
(68,7, 89,1)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
Mediaan (n)
(Q1, Q3)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-celtelling
145 (72)
(-64, 489)
184 (62)
(-179, 665)
(cellen/mm3)
Verandering ten opzichte van
baseline in CD4+-percentage
6 (72)
(2,5, 10)
8 (62)
(0,4, 11)
Q1, Q3= Respectievelijk het eerste kwartiel en het derde kwartiel.
a Testuitslagen van < 200 kopieën/ml die afkomstig waren van hiv-1-RNA-testen met een detectiegrens (LLOD) van
200 kopieën/ml, werden bij deze analyse beschouwd als > 50 kopieën/ml
b Bij de analyses werd gebruikgemaakt van een Snapshot-algoritme
Onder deelnemers bij wie virologisch falen optrad, was bij 5 van de 36 personen de
integraseremmersubstitutie G118R ontstaan. Vier van deze vijf deelnemers hadden de volgende bijkomende
integrasegeassocieerde substituties: L74M, E138E/K, E92E/Q en T66I. Voor vier van de vijf deelnemers bij
wie G118R was ontstaan, waren fenotypische gegevens beschikbaar. Bij deze vier deelnemers liep de FC
voor dolutegravir (de factor waarmee de gevoeligheid voor dolutegravir verschilt van die van het wildtype-
virus) uiteen van 6 tot 25.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Tivicay bij pediatrische patiënten van 4 weken tot jonger
dan 6 jaar met een hiv-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir plus lamivudine als behandelschema
met twee geneesmiddelen bij pediatrische patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dolutegravir is bij gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen vergelijkbaar.
De PK-variabiliteit van dolutegravir is laag tot matig. In fase I-onderzoeken bij gezonde proefpersonen
varieerde de CVb% tussen proefpersonen onderling voor de AUC en de Cmax van ~20 tot 40% en voor de C
van 30 tot 65% tussen de onderzoeken. De PK-variabiliteit tussen proefpersonen onderling van dolutegravir
was hoger bij proefpersonen met een hiv-infectie dan bij gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen
individuele proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Dispergeerbare tabletten en filmomhulde tabletten hebben niet dezelfde biologische beschikbaarheid. De
relatieve biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten is ongeveer 1,6 keer zo hoog als die van
filmomhulde tabletten. Hieruit volgt dat toediening van een dolutegravir-dosis van 30 mg in de vorm van zes
5 mg dispergeerbare tabletten een blootstelling oplevert die vergelijkbaar is met de blootstelling bij
toediening van een dolutegravir-dosis van 50 mg in de vorm van een, of meerdere, filmomhulde tabletten.
Evenzo zal toediening van een dolutegravir-dosis 25 mg in de vorm van vijf 5 mg dispergeerbare tabletten
een blootstelling opleveren die vergelijkbaar is met de blootstelling bij toediening van een dolutegravir-dosis
van 40 mg in de vorm van vier 10 mg filmomhulde tabletten.
Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane Tmax van 2 tot 3 uur na
dosistoediening voor de tabletvorm.
Voedsel verhoogde de mate en vertraagde de snelheid van absorptie van dolutegravir. De biologische
beschikbaarheid van dolutegravir hangt af van de inhoud van de maaltijd: maaltijden met een laag, normaal
en hoog vetgehalte verhoogden de AUC(0-) van dolutegravir met respectievelijk 33%, 41% en 66%,
verhoogden de Cmax met respectievelijk 46%, 52% en 67%, en verlengden de Tmax van 2 uur onder nuchtere
omstandigheden tot respectievelijk 3, 4 en 5 uur bij gebruik van de filmomhulde-tabletten. Deze verhogingen
kunnen klinisch relevant zijn in geval van een vaststaande resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers. Daarom wordt bij met hiv geïnfecteerde patiënten, die resistent zijn tegen de klasse van de
integraseremmers, geadviseerd Tivicay met voedsel in te nemen (zie rubriek 4.2). Voor dispergeerbare
tabletten zijn geen formele onderzoeken naar voedseleffecten uitgevoerd. Op basis van de beschikbare
gegevens wordt echter geen hoger voedseleffect verwacht voor de dispergeerbare tablet vergeleken met de
filmomhulde tablet.
De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate ( > 99%) aan humane plasma-eiwitten.
Het schijnbare distributievolume is 17 l tot 20 l bij met hiv geïnfecteerde patiënten, op basis van een analyse
van de populatiefarmacokinetiek. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de
concentratie dolutegravir. De concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en
plasmaradioactiviteit lag gemiddeld tussen 0,441 en 0,535, dit duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage
serumalbuminespiegels (< 35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis.
Dolutegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 niet eerder behandelde proefpersonen
met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie
in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de
IC50).
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd door middel van glucuronidering via UGT1A1 met een kleine
CYP3A-component. Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van
de onveranderde werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis
wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder
kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig
procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van onder meer
etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de
totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale
dosis).
Geneesmiddelinteracties
cytochroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten Pgp, BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2,
CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie
rubriek 4.5).
Dolutegravir was in vitro geen substraat van menselijk OATP 1B1, OATP 1B3 of OCT 1.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
Lineariteit/non-lineariteit
De lineariteit van de farmacokinetiek van dolutegravir is afhankelijk van de dosis en toedieningsvorm. Na
orale toediening van filmomhulde-tabletvormen in het algemeen, vertoonde dolutegravir een non-lineaire
farmacokinetiek met een minder dan dosisproportionele toename in plasmablootstelling van 2 tot 100 mg; de
toename in dolutegravirblootstelling lijkt echter wel dosisproportioneel te zijn van 25 mg tot 50 mg voor de
filmomhulde-tabletvorm. Met tweemaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg was de blootstelling over
24 uur vergeleken met eenmaal daags een filmomhulde tablet van 50 mg ongeveer verdubbeld.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met
monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking
aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1-RNA van 2,5log10 op dag 11 voor de dosis van 50 mg
filmomhulde tabletten. Deze antivirale respons bleef gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis gehandhaafd
in de groep die de filmomhulde tablet van 50 mg kreeg.
PK/PD modellen die gebruikmaakten van gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken bij integrase-
resistente patiënten suggereren het volgende: het verhogen van de dosering van tweemaal daags een
filmomhulde tablet van 50 mg naar tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde tabletten kan de effectiviteit
van dolutegravir verhogen bij patiënten met integrase-resistentie en met beperkte behandelopties vanwege
een gevorderde multi-klasseresistentie. Er werd voorspeld dat het aandeel responders (hiv-1-RNA < 50
kopieën/ml) op week 24 met ongeveer 4-18% zou toenemen bij personen met Q148+ 2 secundaire mutaties
van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Alhoewel deze gesimuleerde resultaten niet zijn bevestigd in klinische
onderzoeken, kan deze hoge dosering worden overwogen bij aanwezigheid van de Q148+ 2 secundaire
mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bij patiënten voor wie er over het algemeen beperkte
behandelopties zijn vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. Er zijn geen klinische gegevens met
betrekking tot veiligheid of werkzaamheid voor de dosering van tweemaal daags 100 mg aan filmomhulde
tabletten. Gelijktijdige behandeling met atazanavir verhoogt de blootstelling aan dolutegravir aanzienlijk en
mag niet worden toegepast in combinatie met deze hoge dosering, aangezien de veiligheid door de hieruit
resulterende blootstelling aan dolutegravir niet is vastgesteld.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir eenmaal daags gegeven als dispergeerbare en filmomhulde tabletten bij
met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen, kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 weken tot < 18 jaar is
onderzocht in twee nog lopende onderzoeken (P1093/ING112578 en ODYSSEY/201296). Tabel 12 geeft
een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij steady-state-plasmaconcentraties voor verschillende op
lichaamsgewicht gebaseerde eenmaaldaagse doses.
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde eenmaaldaagse doses
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Gewichts-
Toedienings-
Eenmaal-
klasse (kg)
vorm van
daagse
AUC
dolutegravira dosis (mg)
Cmax
C24h
(µ
g/ml)
(0-24uur)
(ng/ml)
(µ
g*uur/ml)
4,02
49,4
1070
3 tot < 6
DT
5
(2,12, 7,96)
(21,6, 115)
(247, 3830)
5,90
67,4
1240
6 tot < 10b
DT
10
(3,23, 10,9)
(30,4, 151)
(257, 4580)
6,67
68,4
964
6 tot < 10c
DT
15
(3,75, 12,1)
(30,6, 154)
(158, 4150)
6,61
63,1
719
10 tot < 14
DT
20
(3,80, 11,5)
(28,9, 136)
(102, 3340)
7,17
69,5
824
DT
25
(4,10, 12,6)
(32,1, 151)
(122, 3780)
14 tot < 20
6,96
72,6
972
FCT
40
(3,83, 12,5)
(33,7, 156)
(150, 4260)
7,37
72,0
881
DT
30
(4,24, 12,9)
(33,3, 156)
(137, 3960)
20 tot < 25
7,43
78,6
1080
FCT
50
(4,13, 13,3)
(36,8, 171)
(178, 4690)
6,74
71,4
997
25 tot < 30
FCT
50
(3,73, 12,1)
(33,2, 154)
(162, 4250)
6,20
66,6
944
30 tot < 35
FCT
50
(3,45, 11,1)
(30,5, 141)
(154, 4020)
4,93
54,0
814
35
FCT
50
(2,66, 9,08)
(24,4, 118)
(142, 3310)
Doel: geometrisch gemiddelde
46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
a. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
b. Bij een leeftijd < 6 maanden
c. Bij een leeftijd 6 maanden
Tabel 13 geeft een overzicht van de gesimuleerde blootstelling bij steady-state-plasmaconcentraties voor
verschillende op lichaamsgewicht gebaseerde alternatieve tweemaaldaagse doses. In tegenstelling tot de
eenmaaldaagse dosis, zijn de gesimuleerde gegevens voor alternatieve tweemaaldaagse dosis niet bevestigd
in klinische onderzoeken.
geïnfecteerde proefpersonen, naar op gewichtsklasse gebaseerde tweemaaldaagse doses
PK-parameter
Geometrisch gemiddelde (90%-BI)
Gewichts-
Toedienings- Tweemaal-
klasse (kg)
vorm van
daagse
AUC
dolutegravira dosis (mg)
Cmax
C12h
(µ
g/ml)
(0-12uur)
(ng/ml)
(µ
g*uur/ml)
4,28
31,6
1760
6 tot < 10b
DT
5
(2,10, 9,01)
(14,6, 71,4)
(509, 5330)
6,19
43,6
2190
6 tot < 10c
DT
10
(3,15, 12,6)
(19,4, 96,9)
(565, 6960)
4,40
30,0
1400
10 tot < 14
DT
10
(2,27, 8,68)
(13,5, 66,0)
(351, 4480)
5,78
39,6
1890
DT
15
(2,97, 11,4)
(17,6, 86,3)
(482, 6070)
14 tot < 20
4,98
35,9
1840
FCT
20
(2,55, 9,96)
(16,5, 77,4)
(496, 5650)
5,01
34,7
1690
DT
15
(2,61, 9,99)
(15,8, 76,5) (455, 5360)
20 tot < 25
5,38
39,2
2040
FCT
25
(2,73, 10,8)
(18,1, 85,4)
(567, 6250)
4,57
32,0
1580
DT
15
(2,37, 9,05)
(14,6, 69,1)
(414, 4930)
25 tot < 30
4,93
35,9
1910
FCT
25
(2,50, 9,85)
(16,4, 77,4)
(530, 5760)
4,54
33,3
1770
30 tot < 35
FCT
25
(2,31, 9,10)
(15,3, 72,4)
(494, 5400)
3,59
26,8
1470
35
FCT
25
(1,76, 7,36)
(12,1, 58,3)
(425, 4400)
DT=dispergeerbare tablet
FCT=filmomhulde tablet
d. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir DT is ~1,6 keer zo hoog als die van dolutegravir
FCT.
e. Bij een leeftijd < 6 maanden
f. Bij een leeftijd 6 maanden
Ouderen
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Nierfunctiestoornis
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van een enkelvoudige dolutegravirdosis van 50 mg in
de vorm van filmomhulde tabletten werd uitgevoerd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min) en gematchte gezonde controlepersonen. De blootstelling aan dolutegravir werd met
ongeveer 40% verlaagd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis. Het mechanisme voor de
verlaging is niet bekend. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Tivicay is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd worden.
Leverfunctiestoornis
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige
dolutegravirdosis van 50 mg in de vorm van filmomhulde tabletten werd toegediend aan 8 proefpersonen met
een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen
controlepersonen. Hoewel de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met
gezonde controlepersonen een 1,5 tot 2 keer hogere niet aan dolutegravir gebonden blootstelling
waargenomen bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing
nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige
leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Tivicay is niet onderzocht.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met
farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde
proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte
metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan
proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan
dolutegravir.
Ras
Analyses van de populatiefarmacokinetiek met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase III-
onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan
dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan
Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij Westerse proefpersonen
(uit de VS).
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit analyse van de populatiefarmacokinetiek bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Dolutegravir had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten in doses van
maximaal 1.000 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosis (24 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6
tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit
(27 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
afname van het lichaamsgewicht van de zich ontwikkelende nakomelingen waargenomen bij een maternale
toxische dosis (ongeveer 27 maal de menselijke blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis).
De orale toediening van dolutegravir aan drachtige konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van
dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,40 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC). Bij konijnen werd
maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename van het
lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,40 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik
van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC).
In een toxiciteitsonderzoek bij juveniele ratten resulteerde de toediening van dolutegravir in twee overlijdens
vóór het spenen bij 75 mg/kg/dag. Gedurende de behandelperiode vóór het spenen nam de gemiddelde
gewichtstoename af in deze groep en de afname hield aan gedurende het gehele onderzoek bij vrouwelijke
dieren gedurende de periode na het spenen. De systemische blootstelling bij deze dosis (gebaseerd op AUC)
aan dolutegravir was ~17 tot 20 maal hoger dan die bij mensen in de aanbevolen pediatrische blootstelling.
Er zijn bij juveniele ratten geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd ten opzichte van volwassen ratten. Bij
de NOAEL dosis van 2 mg/kg/dag waren de AUCwaarden bij juveniele ratten op dag 13 postpartum ~3 tot
6 maal hoger dan bij pediatrische patiënten met een gewicht van 3 tot < 10 kg (4 weken tot > 6 maanden
oud).
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal 38
weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of irritatie
bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 21 en 0,82 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van tweemaal daags, gebaseerd op de AUC. Omdat gastro-
intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame stof,
zijn mg/kg of mg/m2-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te beschrijven.
Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 15 keer de mg/kg-equivalente dosis voor mensen
(gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 5 keer de mg/m2-equivalente dosis voor mensen tweemaal daags.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumzetmeelglycolaat
Colloïdaal siliciumdioxide en microkristallijne cellulose
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Calciumsulfaatdihydraat
Sucralose
Aardbeien crèmesmaak
Tabletomhulling
Titaniumdioxide (E171)
Hypromellose
Macrogol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken. Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft
de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De
flessen bevatten 60 dispergeerbare tabletten en een droogmiddel.
Een maatbekertje en een doseerspuit voor orale toediening, beide gemaakt van polypropyleen met
schaalverdeling, worden bij de verpakking geleverd. De zuiger van de spuit is gemaakt van HDPE.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide instructies over het dispergeren van de tablet staan weergegeven in de bijsluiter (zie
stapsgewijze instructies voor gebruik).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2014
Datum van laatste verlenging: 21 september 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje
OF
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen
5 mg dispergeerbare tabletten:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
OMDOOS 10 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET VOOR FLES 10 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 10 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 10 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET VOOR FLES 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 25 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 25 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET VOOR FLES 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 50 mg tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS 5 mg dispergeerbare tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 dispergeerbare tabletten
Deze verpakking bevat een maatbekertje en een doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tivicay 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET VOOR FLES 5 mg dispergeerbare tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 5 mg dolutegravir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Het droogmiddel niet verwijderen. Het droogmiddel niet inslikken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/892/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u (of uw kind, als uw kind de patiënt is) dit geneesmiddel gaat
gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u (of uw kind, als uw kind de
patiënt is) voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tivicay bevat de werkzame stof dolutegravir. Dolutegravir hoort bij een groep antiretrovirale
geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd.
Tivicay filmomhulde tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 6
jaar of ouder zijn en ten minste 14 kg wegen.
Tivicay geneest de hiv-infectie niet; het vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en houdt het op een
laag niveau. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Tivicay. Uw arts controleert de effectiviteit
van uw behandeling.
Tivicay wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (combinatiebehandeling).
Om uw hiv-infectie onder controle te houden en uw ziekte niet erger te laten worden, moet u al uw
geneesmiddelen blijven gebruiken, behalve als uw arts u zegt ermee te stoppen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U (of uw kind, als uw kind de patiënt is) bent/is allergisch voor dolutegravir of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
· U (of uw kind) gebruikt een geneesmiddel dat fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd;
gebruikt bij multiple sclerose).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Let op belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere aandoeningen,
die ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
· symptomen van infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke tekenen en symptomen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw (of uw kind, als
uw kind de patiënt is) gebruik van Tivicay.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 6 jaar oud, die minder dan 14 kg wegen of een hiv-
infectie hebben die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die gelijkwaardig zijn aan Tivicay. Het
gebruik van Tivicay filmomhulde tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar of die minder wegen dan 14 kg is
nog niet onderzocht.
Kinderen moeten
geplande afspraken bij hun arts nakomen (zie `Gebruik bij kinderen en jongeren tot
18 jaar' in rubriek 3 voor meer informatie).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind) naast Tivicay nog andere geneesmiddelen, heeft u (of uw kind) dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Gebruik Tivicay niet met het volgende geneesmiddel:
· fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Tivicay beïnvloeden of het waarschijnlijker maken dat u
bijwerkingen krijgt. Tivicay kan ook de manier beïnvloeden waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts als u (of uw kind) een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
· metformine, voor de behandeling van
diabetes
· geneesmiddelen die
antacida (maagzuurremmers) worden genoemd, voor de behandeling van een
stoornis van de spijsvertering en
zuurbranden.
Neem geen maagzuurremmers in tijdens de 6
uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie
ook rubriek 3)
· calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen.
Neem geen calciumsupplement,
ijzersupplement of multivitaminen in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten
minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie ook rubriek 3)
· etravirine, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling
van een
hiv-infectie
· rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
· fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
· oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie of een
bipolaire stoornis
·
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie
Vertel het uw arts of apotheker als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts
kan besluiten uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts over de risico's en voordelen van het gebruik van Tivicay.
Gebruik van Tivicay op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of
afwijking in de neurale buis).
Neem dan contact op met uw arts en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder overleg met uw
arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Tivicay kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Tivicay en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
De gebruikelijke dosis is 50 mg
eenmaal daags
· Als u
sommige
andere geneesmiddelen gebruikt, is de dosis 50 mg
tweemaal daags
·
Voor hiv die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay, is de
gebruikelijke dosis 50 mg
tweemaal daags
Uw arts zal bepalen wat voor u de juiste dosis Tivicay is.
Slik de tablet(ten) in met wat drinken.
Tivicay kan
met of zonder voedsel worden ingenomen. Indien Tivicay tweemaal per dag wordt ingenomen,
kan uw arts u aanraden om het met voedsel in te nemen.
Tivicay is ook verkrijgbaar als
dispergeerbare tabletten. Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zijn niet hetzelfde. Daarom
mag u niet wisselen tussen filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zonder eerst met uw arts te overleggen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
De dosis Tivicay voor kinderen moet worden aangepast naarmate kinderen ouder of zwaarder
worden.
Daarom is het belangrijk dat kinderen
geplande afspraken bij hun arts nakomen.
· Kinderen en jongeren tot 18 jaar die ten minste 20 kg wegen, kunnen de dosis voor volwassenen van
50 mg eenmaal daags of 25 mg tweemaal daags innemen. Uw arts bepaalt hoe Tivicay moet worden
gegeven.
· Voor kinderen van 6 tot 12 jaar zal uw arts bepalen wat de juiste dosis Tivicay is. Uw arts bepaalt dit
op basis van het gewicht van uw kind.
inslikken.
· Tivicay moet
niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
een hiv-infectie die
ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen maagzuurremmer in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur
nadat u Tivicay heeft ingenomen. Andere zuurverlagende geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol
kunnen op hetzelfde moment als Tivicay ingenomen worden.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van zuurverlagende
geneesmiddelen met Tivicay.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in
uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen calciumsupplement, ijzersupplement of multivitaminen in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay
inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van calciumsupplementen,
ijzersupplementen of multivitaminen met Tivicay.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u (of uw kind) te veel tabletten Tivicay gebruikt,
neem dan contact op met uw arts of apotheker voor
advies. Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tivicay zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u (of uw kind) een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw volgende dosis
binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd in. Ga daarna verder met uw behandeling zoals daarvoor.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder advies van uw arts
Gebruik Tivicay zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Allergische reacties
Deze komen soms voor bij mensen die Tivicay innemen. Tekenen zijn onder andere:
· huiduitslag
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten
Ga onmiddellijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed
en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Tivicay.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
· diarree
· misselijkheid (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
· huiduitslag (rash)
· jeuk (pruritus)
· overgeven (braken)
· maagpijn (buikpijn)
· ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal ongemak)
· gewichtstoename
· slapeloosheid
· duizeligheid
· abnormale dromen
· depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
· angst
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· winderigheid (flatulentie)
· verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd
· verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
· ontsteking van de lever (hepatitis)
· zelfmoordpoging*
· zelfmoordgedachten*
· paniekaanval
· gewrichtspijn
· spierpijn
* in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke gezondheid hebben
gehad.
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
· leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine).
· verhoging van bilirubine (een waarde die informatie geeft over de leverfunctie) in uw bloed. Bilirubine
is een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan.
· zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt (zie
ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).
Symptomen van infecties en ontstekingen
om ernstige infecties te ontwikkelen (opportunistische infecties). Dergelijke infecties kunnen `geruisloos'
aanwezig zijn geweest en niet zijn ontdekt door het zwakke afweersysteem voordat de behandeling werd
gestart. Na het starten met de behandeling, wordt het afweersysteem sterker en kan het de infecties gaan
aanvallen; dit kan symptomen van een infectie of een ontsteking veroorzaken. Symptomen omvatten meestal
koorts, plus sommige van de volgende verschijnselen:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeite met ademen
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich
ontwikkelen vele maanden nadat u bent begonnen met het innemen van het geneesmiddel voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp
van het lichaam.
Als u (of uw kind) symptomen van een infectie en een ontsteking
krijgt of als u een van de symptomen
hierboven opmerkt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose wordt genoemd. Bij deze aandoening sterven gedeelten van het botweefsel af vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
· als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
· als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
· als ze alcohol drinken
· als hun afweersysteem heel zwak is
· als ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Vertel het uw arts.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucose-effecten
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
fles na EXP.
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verwijder het droogmiddel niet. Het droogmiddel niet inslikken. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale
bewaarcondities voor wat betreft de temperatuur.
Tivicay 25 mg en 50 mg filmomhulde tabletten
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dolutegravir. Elke tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend
met 10 mg, 25 mg of 50 mg dolutegravir.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, natriumstearylfumaraat, gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol),
titaniumdioxide (E171), macrogol, talk en voor de 25 mg en 50 mg tabletten geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Tivicay eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tivicay 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe tabletten gemerkt met de code 'SV 572' op
de ene zijde en '10' op de andere zijde. De fles bevat een droogmiddel om het vochtgehalte te verminderen.
Houd, wanneer de fles aangebroken is, het droogmiddel in de fles; verwijder het niet.
Tivicay 25 mg filmomhulde tabletten zijn zacht-gele, ronde, aan beide zijden bolle tabletten gemerkt met de
code 'SV 572' op de ene zijde en '25' op de andere zijde.
Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ronde, biconvexe tabletten gemerkt met de code 'SV 572' op
de ene zijde en '50' op de andere zijde.
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen met 30 of 90 tabletten. Mogelijk zijn niet alle
verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanje
Of
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten
dolutegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u (of uw kind, als uw kind de patiënt is) dit geneesmiddel gaat
gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u (of uw kind, als uw kind de
patiënt is) voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Stapsgewijze instructies voor gebruik zijn ook bijgevoegd
1.
Wat is Tivicay en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tivicay bevat de werkzame stof dolutegravir. Dolutegravir hoort bij een groep antiretrovirale
geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd.
Tivicay dispergeerbare tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 4
weken of ouder zijn en ten minste 3 kg wegen.
Tivicay geneest de hiv-infectie niet; het vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en houdt het op een
laag niveau. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Tivicay. Uw arts controleert de effectiviteit
van uw behandeling.
Tivicay wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (combinatiebehandeling).
Om uw hiv-infectie onder controle te houden en uw ziekte niet erger te laten worden, moet u al uw
geneesmiddelen blijven gebruiken, behalve als uw arts u zegt ermee te stoppen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U (of uw kind, als uw kind de patiënt is) bent/is allergisch voor dolutegravir of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
· U (of uw kind) gebruikt een geneesmiddel dat fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd;
gebruikt bij multiple sclerose).
Als u denkt dat iets van het bovenstaande op u (of uw kind) van toepassing is, vertel dit dan uw arts.
Let op belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere aandoeningen,
die ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
· symptomen van infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke tekenen en symptomen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw (of uw kinds, als
uw kind de patiënt is) gebruik van Tivicay.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 4 weken oud, die minder dan 3 kg wegen of een hiv-
infectie hebben die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die gelijkwaardig zijn aan Tivicay. Het
gebruik van Tivicay dispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 4 weken of die minder wegen dan 3 kg
is nog niet onderzocht.
Kinderen moeten
geplande afspraken bij hun arts nakomen (zie `Kinderen en jongeren tot 18 jaar' in
rubriek 3 voor meer informatie).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind) naast Tivicay nog andere geneesmiddelen, heeft u (of uw kind) dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Gebruik Tivicay niet met het volgende geneesmiddel:
· fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Tivicay beïnvloeden of het waarschijnlijker maken dat u
bijwerkingen krijgt. Tivicay kan ook de manier beïnvloeden waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts als u (of uw kind) een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
· metformine, voor de behandeling van
diabetes
· geneesmiddelen die
antacida (maagzuurremmers) worden genoemd, voor de behandeling van een
stoornis van de spijsvertering en
zuurbranden.
Neem geen maagzuurremmer in tijdens de 6 uur
voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie ook
rubriek 3)
· calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen.
Neem geen calciumsupplement,
ijzersupplement of multivitaminen in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten
minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen (zie ook rubriek 3)
· etravirine, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling
van een
hiv-infectie
· rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
· fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
· oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie of een
bipolaire stoornis
·
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie
Vertel het uw arts of apotheker als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts
kan besluiten uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts over de risico's en voordelen van het gebruik van Tivicay.
Gebruik van Tivicay op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of
afwijking in de neurale buis).
Neem dan contact op met uw arts en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder overleg met uw
arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Tivicay kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Tivicay en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Tivicay bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
·
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 30 mg
(in te nemen als zes 5 mg dispergeerbare
tabletten)
eenmaal daags
· Als u
sommige
andere geneesmiddelen gebruikt, is de dosis 30 mg (in te nemen als zes 5 mg
dispergeerbare tabletten)
tweemaal daags
·
Voor hiv die ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay, is de
gebruikelijke dosis 30 mg (in te nemen als zes 5 mg dispergeerbare tabletten)
tweemaal daags
Uw arts zal bepalen wat voor u de juiste dosis Tivicay is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
De dosis Tivicay voor kinderen moet worden aangepast naarmate kinderen ouder of zwaarder
worden.
Daarom is het belangrijk dat kinderen
geplande afspraken bij hun arts
nakomen.
· Kinderen en jongeren tot 18 jaar die ten minste 20 kg wegen, kunnen de dosis voor volwassenen van
30 mg eenmaal daags of 15 mg tweemaal daags innemen. Uw arts bepaalt hoe Tivicay moet worden
gegeven.
· Voor kinderen van minimaal 4 weken met een gewicht tussen de 3 en 20 kg, zal uw arts bepalen wat
de juiste dosis Tivicay is. Uw arts bepaalt dit op basis het gewicht en leeftijd van uw kind.
· Wanneer tabletten in zijn geheel ingeslikt worden met water,
mogen kinderen
niet meer dan één
tablet tegelijk inslikken om het risico op verslikken te verlagen.
· Tivicay moet
niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
een hiv-infectie die
ongevoelig is voor andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Tivicay.
Hoe neemt u de dispergeerbare tabletten in?
ingeslikt worden met drinkwater. Wanneer u de tabletten uiteen wilt laat vallen in water, hangt de
hoeveelheid water af van het aantal voorgeschreven tabletten. De tablet(ten) moeten volledig
uiteengevallen zijn voor inslikken.
Zie de afzonderlijke instructies voor gebruik hoe u de tablet in
water uiteen kunt laten vallen en moet innemen, gebruik makend van het maatbekertje en de spuit
voor orale toediening die in de verpakking zijn meegeleverd.
· De tabletten mogen
niet gekauwd, doorgesneden of fijngemaakt worden.
· Tivicay kan
met of zonder voedsel worden ingenomen. Indien Tivicay tweemaal per dag wordt
ingenomen, kan uw arts u aanraden om het met voedsel in te nemen.
Tivicay is ook verkrijgbaar als
filmomhulde tabletten. Filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zijn niet hetzelfde. Daarom
mag u niet wisselen tussen filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten
zonder eerst met uw arts te overleggen.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen maagzuurremmer in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay inneemt of gedurende ten minste 2 uur
nadat u Tivicay heeft ingenomen. Andere zuurverlagende geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol
kunnen op hetzelfde moment als Tivicay ingenomen worden.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van zuurverlagende
geneesmiddelen met Tivicay.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen kunnen ervoor zorgen dat Tivicay niet meer in
uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen calciumsupplement, ijzersupplement of multivitaminen in tijdens de 6 uur voordat u Tivicay
inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Tivicay heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van calciumsupplementen,
ijzersupplementen of multivitaminen met Tivicay.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u (of uw kind) te veel tabletten Tivicay gebruikt,
neem dan contact op met uw arts of apotheker voor
advies. Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tivicay zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u (of uw kind) een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw volgende dosis
binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd in. Ga daarna verder met uw behandeling zoals daarvoor.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Tivicay zonder advies van uw arts
Gebruik Tivicay zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
maken.
Allergische reacties
Deze komen soms voor bij mensen die Tivicay innemen. Tekenen zijn onder andere:
· huiduitslag
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten
Ga onmiddellijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed
en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Tivicay.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
· hoofdpijn
· diarree
· misselijkheid (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
· huiduitslag (rash)
· jeuk (pruritus)
· overgeven (braken)
· maagpijn (buikpijn)
· ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal ongemak)
· gewichtstoename
· slapeloosheid
· duizeligheid
· abnormale dromen
· depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
· angst
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· winderigheid (flatulentie)
· verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd
· verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
· ontsteking van de lever (hepatitis)
· zelfmoordpoging*
· zelfmoordgedachten*
· paniekaanval
· gewrichtspijn
· spierpijn
* in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke gezondheid hebben
gehad.
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
· leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine).
· verhoging van bilirubine (een waarde die informatie geeft over de leverfunctie) in uw bloed. Bilirubine
is een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan.
gezondheid hebben gehad).
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt (zie
ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).
Symptomen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak afweersysteem en hebben een grotere kans
om ernstige infecties te ontwikkelen (opportunistische infecties). Dergelijke infecties kunnen `stil' aanwezig
zijn geweest en niet zijn ontdekt door het zwakke afweersysteem voordat de behandeling werd gestart. Na
het starten met de behandeling, wordt het afweersysteem sterker en kan het de infecties gaan aanvallen; dit
kan symptomen van een infectie of een ontsteking veroorzaken. Symptomen omvatten meestal
koorts, plus
sommige van de volgende verschijnselen:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeite met ademen
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich
ontwikkelen vele maanden nadat u bent begonnen met het innemen van het geneesmiddel voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp
van het lichaam.
Als u (of uw kind) symptomen van een infectie en een ontsteking
krijgt of als u een van de symptomen
hierboven opmerkt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose wordt genoemd. Bij deze aandoening sterven gedeelten van het botweefsel af vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
· als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
· als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
· als ze alcohol drinken
· als hun afweersysteem heel zwak is
· als ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Vertel het uw arts.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucose-effecten
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
fles na EXP.
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verwijder het droogmiddel niet. Het droogmiddel niet inslikken.
Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft de temperatuur geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dolutegravir. Elke tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend
met 5 mg dolutegravir.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, colloïdaal siliciumdioxide en microkristallijne cellulose, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, calciumsulfaatdihydraat, sucralose, aardbeien crèmesmaak, titaniumdioxide
(E171), hypromellose en macrogol.
Hoe ziet Tivicay eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tivicay 5 mg dispergeerbare tabletten zijn witte, ronde, aan beide zijden bolle tabletten gemerkt met de code
'SV H7S' op de ene zijde en '5' op de andere zijde. De fles bevat een droogmiddel om het vochtgehalte te
verminderen. Houd, wanneer de fles aangebroken is, het droogmiddel in de fles; verwijder het niet.
De dispergeerbare tabletten worden geleverd in flessen met 60 tabletten. Een maatbekertje en een doseerspuit
voor orale toediening worden bij de verpakking geleverd
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Lees deze instructies voor gebruik voordat u een dosis van het geneesmiddel toedient of gebruikt.
Volg de stappen en gebruik schoon drinkwater voor het bereiden en toedienen van een dosis aan een zuigeling of kind
dat niet in staat is om zelf de tabletten in te slikken.
Belangrijke informatie
Geef dit geneesmiddel altijd precies zoals uw zorgverlener u dat heeft verteld. Twijfelt u over hoe u het geneesmiddel
moet geven? Neem dan contact op met uw zorgverlener.
De tabletten mogen
niet gekauwd, doorgesneden of fijngemaakt worden.
Als u een dosis van het geneesmiddel vergeet te geven, geef de dosis dan zodra u eraan denkt. Maar als de volgende
dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en geef de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd. Ga daarna verder met de behandeling zoals daarvoor. Geef niet 2 doses tegelijk en geef niet meer
dan door uw zorgverlener is voorgeschreven.
Als u te veel geneesmiddel geeft, moet u onmiddellijk medische hulp inschakelen.
Als uw kind in staat is om de tabletten in te slikken en daar de voorkeur aan geeft, mag u de volgende stappen
overslaan.
Maatbekertje
Zuiger
.
Fles
Punt
Doseerspuit voor
orale toediening
· Een fles met 60 tabletten.
· Een doseerkit:
-
Maatbekertje: gebruik dit om het geneesmiddel te bereiden en aan
kinderen te geven
.
-
Doseerspuit voor orale toediening: gebruik deze om het geneesmiddel aan
zuigelingen te geven
.
Wat u verder nog nodig heeft:
· Schoon drinkwater.
De voorbereiding
1
.
1. Schenk water in
Hoeveel water heeft u nodig?
Aantal
tabletten
1 2 3 4 5 6
Hoeveelheid
water
5 ml
10 ml
· Schenk schoon drinkwater in het maatbekertje.
In de tabel hierboven kunt u zien hoeveel water u nodig heeft voor de voorgeschreven dosis.
Gebruik uitsluitend drinkwater.
Geen ander soort drinken of eten gebruiken om de dosis te bereiden.
2. Bereid het geneesmiddel
1 tot 2
minuten
zwenken
· Voeg het voorgeschreven aantal tabletten toe aan het water.
· Zwenk het maatbekertje voorzichtig gedurende 1 tot 2 minuten om de tablet(ten) uiteen te laten vallen
(dispergeren). Het geneesmiddel zal troebel worden. Pas op dat u geen geneesmiddel morst.
· Controleer of het geneesmiddel klaar is voor gebruik. Ziet u nog stukjes tablet? Zwenk het maatbekertje dan net
zo lang tot de stukjes verdwenen zijn.
Heeft u geneesmiddel gemorst? Ruim dan het gemorste geneesmiddel op.
Gooi de rest van het bereide geneesmiddel weg en maak een nieuwe dosis.
U moet de geneesmiddeldosis toedienen binnen 30 minuten nadat u de dosis heeft bereid. Heeft u de dosis meer
dan 30 minuten geleden bereid? Spoel de dosis dan weg en bereid een nieuwe dosis van het geneesmiddel.
Het toedienen van het geneesmiddel
3. Geef het geneesmiddel
Het geneesmiddel aan een kind geven
· Zorg ervoor dat het kind rechtop zit of staat. Geef het kind al het bereide geneesmiddel.
· Schenk daarna 5 ml drinkwater in het maatbekertje, zwenk het maatbekertje en geef de volledige inhoud aan het
kind.
· Herhaal dit als er nog wat geneesmiddel is achtergebleven, om er zeker van te zijn dat het kind de volledige dosis
binnenkrijgt.
Het geneesmiddel geven aan een zuigeling
· Plaats de punt van de doseerspuit in het bereide geneesmiddel. Zuig al het geneesmiddel op in de doseerspuit door
de zuiger omhoog te trekken.
· Plaats de punt van de doseerspuit tegen de binnenzijde van de wang van de zuigeling. Duw de zuiger rustig omlaag
om langzaam de dosis toe te dienen.
· Schenk nog 5 ml drinkwater in het maatbekertje en zwenk het maatbekertje. Zuig het resterende geneesmiddel op in
de doseerspuit en geef dit in zijn geheel aan de zuigeling.
· Herhaal dit als er nog wat geneesmiddel is achtergebleven, om er zeker van te zijn dat de zuigeling de volledige
dosis binnenkrijgt.
Geef het kind of de zuigeling de tijd om het geneesmiddel door te slikken.
Opruimen
4. Ruim de doseerhulpmiddelen op
· Was het maatbekertje af met water.
· Trek de zuiger uit de doseerspuit en was de onderdelen van de doseerspuit afzonderlijk af in water. Laat de
onderdelen volledig drogen voordat u de doseerspuit weer in elkaar zet en opbergt.
· Alle gebruikte onderdelen moeten schoon zijn voordat de volgende dosis wordt bereid.
Informatie over de bewaring
B
ewaar de tabletten in de fles. Houd de fles zorgvuldig gesloten.
In de fles zit een buisje met droogmiddel dat helpt om de tabletten droog te houden. Het droogmiddel mag
niet worden
opgegeten. Het droogmiddel mag
niet worden verwijderd.
Houd alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.
Informatie over de verwijdering
Wanneer alle tabletten uit de fles zijn opgebruikt of niet meer nodig zijn, gooit u de fles, het maatbekertje en de
doseerspuit weg. Gooi ze weg in overeenstemming met de in uw regio geldende richtlijnen op het gebied van
huishoudelijk afval.
In uw volgende verpakking krijgt u een nieuw maatbekertje en een nieuwe doseerspuit.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
