Tolucombi 80 mg - 25 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet 40 mg/12,5mg bevat 57 mg lactose (als monohydraat) en 147,04 mg sorbitol (E420).
Elke tablet 80 mg/12,5mg bevat 114 mg lactose (als monohydraat) en 294,08 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
Wit tot vrijwel wit of rozewit aan één zijde en roze gemarmerd aan de andere zijde van een biconvexe,
ovale tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 15 mm x 7 mm.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
Wit tot vrijwel wit of rozewit aan één zijde en roze gemarmerd aan de andere zijde van een biconvexe,
ovale tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 18 mm x 9 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Tolucombi is als combinatiepreparaat (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide en 80 mg
telmisartan/12,5 mg hydrochlorothiazide) geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk
onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Tolucombi dient te worden ingenomen door patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd
kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt
aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is
aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen.
- Tolucombi 40 mg/12,5 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de
bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan 40 mg.
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de
bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan 80 mg.
Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie mag de dosering niet hoger zijn dan éénmaal daags
een tablet Tolucombi 40 mg/12,5 mg. Tolucombi is niet geïndiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Thiazide diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met
een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tolucombi bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Tolucombi tabletten zijn bedoeld voor éénmaal daagse orale toediening en dienen ingenomen te worden
met vloeistof, met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een
van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is).
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
- Cholestasis en galwegobstructies.
- Ernstige leverinsufficiëntie.
- Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
- Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Het gelijktijdig gebruik van Tolucombi met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd
bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5
en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve
therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van
de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden
gestaakt, en moet, indien nodig, met een alternatieve therapie begonnen worden (zie rubrieken 4.3 en
4.6).
Leverinsufficiëntie
Tolucombi dient niet te worden gegeven aan patiënten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden.
Het is te verwachten dat deze patiënten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld
worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Tolucombi mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring
< 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van Tolucombi bij patiënten met
een recente niertransplantatie. De ervaring met Tolucombi bij patiënten met milde tot matige renale
insufficiëntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur
serumspiegels aanbevolen. Thiazide diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiënten met
nierinsufficiëntie.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiënten die een volume-
en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Tolucombi gecorrigeerd te worden.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.
Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-
angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiënten met ernstige decompensatio cordis of
onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame
gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking
uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Tolucombi wordt
daarom niet aanbevolen.
Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Metabole en endocriene effecten
Therapie met thiaziden kan de glucosetolerantie verslechteren, terwijl hypoglykemie kan voorkomen bij
diabetische patiënten die behandeld worden met insuline of antidiabetica samen met telmisartan.
Daarom moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden;
indien geïndiceerd kan een aanpassing in de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn. Een
Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiaziden;
bij een dosering van 12,5 mg in Tolucombi, zijn echter minimale of geen effecten gemeld.
Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiënten die
met thiaziden worden behandeld.
Verstoorde elektrolytenbalans
Zoals geldt voor alle patiënten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling
van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen.
Thiaziden, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief
hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van
een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid,
rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en
gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8).
- Hypokaliëmie
Hoewel zich hypokaliëmie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige
behandeling met telmisartan de diureticageïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst in patiënten met levercirrose, in patiënten met een versnelde diurese, in
patiënten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiënten die worden behandeld met
corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5).
- Hyperkaliëmie
Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1)-receptoren door het telmisartan in
Tolucombi, kan hyperkaliëmie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliëmie niet is
gedocumenteerd voor Tolucombi, zijn onder andere nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes
mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie. Kaliumsparende diuretica,
kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden
gebruikt met Tolucombi (zie rubriek 4.5).
- Hyponatriëmie en hypochloremische alkalose
Er is geen bewijs dat Tolucombi diureticageïnduceerde hyponatriëmie vermindert of voorkomt.
Chloridedeficiëntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling.
- Hypercalciëmie
Thiaziden kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van
het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een
kenmerkende hypercalciëmie kan wijzen op een verborgen hyperparathyroïdie. De behandeling met
thiaziden dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie.
- Hypomagnesiëmie
Voor thiaziden is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, wat kan
resulteren in hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5).
Lactose, sorbitol en natrium
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg bevat 147,04 mg sorbitol in elke tablet, wat het equivalent is van 5
mg/kg/dag als het lichaamsgewicht 29,8 kg is.
Het additieve effect van gelijktijdige toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en
voedingsinname van sorbitol (of fructose) moeten in rekening worden gebracht. Het gehalte van
sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan de biologische beschikbaarheid van andere
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor oraal gebruik beïnvloeden.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Etnische verschillen
Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief
in de bloeddrukverlaging in negroïde patiënten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage
reninespiegels in de negroïde hypertensieve populatie.
Overigen
Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiënten
met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of een beroerte.
Algemeen
Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met deze
voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematodes is gemeld bij het gebruik van
thiazide-diuretica, waaronder hydrochloorthiazide.
Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie
rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de
behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht,
dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling.
Choroïdale effusie, acute myopie en afgesloten kamerhoekglaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken die leidt tot
choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, acute tijdelijke myopie en acuut afgesloten
kamerhoekglaucoom. Symptomen omvatten acute aanval van afgenomen visuele scherpte of oculaire
pijn, meestal optredend binnen uren tot weken na de start van de inname van het geneesmiddel.
Onbehandeld acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan tot permanent verlies van het gezichtsvermogen
leiden. De primaire behandeling is het zo snel mogelijk staken van de behandeling met
hydrochloorthiazide. Overwogen dient te worden of snelle medische of chirurgische behandeling nodig
is als de intraoculaire druk niet onder controle is. Een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van
acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan zijn een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicilline-
allergie.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies onmiddellijk
te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan zonlicht en uv-
stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te worden aanbevolen
om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies moeten onmiddellijk
worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van biopsieën. Het gebruik van
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met Tolucombi te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Lithium
Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende
gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met
angiotensine II-antagonisten (inclusief Tolucombi). Gelijktijdige toediening van lithium en Tolucombi
wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de
serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik.
Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische
diuretica, laxantia, corticosteroïden, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G-natrium,
salicylzuur en zijn derivaten)
Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden
voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen
kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliëmie kunnen induceren (bv. ACE-
remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten,
cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium)
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden
voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de
ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan
het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het
serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het serumkalium
Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Tolucombi tegelijkertijd
wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het serumkalium (bv.
digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het Torsades de pointes induceren
(waaronder enkele antiaritmica), omdat hypokaliëmie een factor is die kan leiden tot Torsades de
pointes.
-
klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide)
- klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide)
- enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine
cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)
- overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine,
pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.)
Digitalisglycosiden
Thiazidegeïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie werken het optreden van digitalis-
geïnduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4).
Digoxine
Wanneer telmisartan gecombineerd werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
digoxinepiekplasmaconcentratie (49%) en -dalconcentratie (20%) waargenomen. Bij het initiëren, het
Andere antihypertensiva
Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten.
De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-
receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).
Antidiabetica (oraal en insuline)
Dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Metformine
Metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geïnduceerd door
mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide.
Cholestyramine en colestipol-harsen
De absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
NSAID's (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-
selectieve NSAID's) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van
thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-
receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van
de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient deze
combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. Patiënten moeten voldoende
gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en
vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
In één studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal
van de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is
niet bekend.
Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline)
Het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd.
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine)
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide.
Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol)
Dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum
urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan
noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties
op allopurinol verhogen.
Calciumzouten
Thiazide diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien
calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. vitamine D-therapie) moeten worden
voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering
te worden aangepast.
Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazideachtige
diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid.
Amantadine
Thiaziden kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten.
Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat)
Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun
myelosuppressieve effecten versterken.
Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen
het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine.
Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of
antidepressiva.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II-
receptorantagonisten is gecontra-ïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de
zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Tolucombi bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II-
receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die
een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten
onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde
trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding)
en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine
II-receptorantagonisten heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name in
het eerste trimester. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd. Hydrochloorthiazide
passeert de placenta. Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide
kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentaire perfusie verstoren en
leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de elektrolytenbalans en
trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem,
zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, omdat dit het risico op verminderd plasmavolume en
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in het zeldzame geval dat er geen andere behandeling mogelijk is.
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van Tolucombi bij het geven van
borstvoeding, wordt Tolucombi niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende
veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of
prematuur geboren zuigelingen.
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Hoge doses
thiazides kunnen door sterke diurese de melkproductie remmen. Het gebruik van Tolucombi tijdens het
geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als Tolucombi gebruikt wordt tijdens het geven van
borstvoeding dient de dosis zo laag mogelijk te worden gehouden.
Vruchtbaarheid
In preklinische studies is geen effect van telmisartan en hydrochloorthiazide op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid gezien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tolucombi kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid of sufheid kan af en toe voorkomen bij gebruik van Tolucombi.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerking is duizeligheid. Ernstig angio-oedeem komt in zeldzame gevallen voor
(1/10.000, <1/1.000).
De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij Tolucombi was vergelijkbaar met die van
telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471 gerandomiseerde patiënten die
werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of alleen met telmisartan (636). Voor de
bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht,
leeftijd of ras van de patiënten.
Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p 0,05) voorkwamen bij telmisartan en
hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen.
Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de
klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Tolucombi.
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms (1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/10.000 tot
< 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bronchitis, faryngitis, sinusitis
Exacerbatie of activering van systemisch lupus erythematodes1
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Hypokaliëmie
Zelden:
Hyperurikemie, hyponatriëmie
Psychische stoornissen
Soms:
Angst
Zelden:
Depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Duizeligheid
Soms:
Syncope, paresthesie
Zelden:
Slapeloosheid, slaapstoornissen
Oogaandoeningen
Zelden:
Visusstoornissen, wazig zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms:
Tachycardie, aritmieën
Bloedvataandoeningen
Soms:
Hypotensie, orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe
Zelden:
Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, droge mond, flatulentie
Zelden:
Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken, gastritis
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
Afwijkende leverfunctie/leveraandoening2
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Angio-oedeem (ook met fatale afloop), erytheem, pruritus,
huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Rugpijn, spierspasmen, myalgie
Zelden:
Artralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Pijn in de borst
Zelden:
Griepachtige verschijnselen, pijn
Onderzoeken
Soms:
Urinezuurtoename in het bloed
Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het
bloed, verhoogde leverenzymen
1: gebaseerd op post-marketingervaring
2: voor een verdere beschrijving, zie de subrubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen
van Tolucombi zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek.
Telmisartan:
Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiënten die met placebo en telmisartan werden
behandeld.
De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar
met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn
verzameld uit alle studies bij patiënten die werden behandeld met telmisartan voor hypertensie of bij
patiënten van 50 jaar en ouder met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis
Zelden:
Sepsis waaronder met fatale afloop3
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms:
Anemie
Zelden:
Eosinofilie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Hyperkaliëmie
Zelden:
Hypoglykemie (bij diabetische patiënten)
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden:
Slaperigheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoesten
Zeer zelden:
Interstitiële longziekte3
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden:
Maagklachten
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden:
Artrose, tendinitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierinsufficiëntie (inclusief acuut nierfalen)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zwakte
Onderzoeken
Zelden:
Afname hemoglobine
3: voor een verdere beschrijving, zie de subrubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
Hydrochloorthiazide:
Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring
van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die gemeld zijn met een niet bekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide
alleen, zijn:
Infecties en parasitaire aandoeningen
Niet bekend:
Sialoadenitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Niet bekend:
Niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden:
Trombocytopenie (soms met purpura)
Niet bekend:
Aplastische anemie, hemolytische anemie, beenmergdepressie,
leukopenie, neutropenie, agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, overgevoeligheidsreacties
Endocriene aandoeningen
Niet bekend:
Ontoereikende controle diabetes mellitus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Hypomagnesiëmie
Zelden:
Hypercalciëmie
Zeer zelden:
Hypochloremische alkalose
Niet bekend:
Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden:
Hoofdpijn
Niet bekend:
Duizelingen
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Xanthopsie, choroïdale effusie, acute myopie, acuut afgesloten
kamerhoekglaucoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden:
`Acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie rubriek 4.4)
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Necrotiserende vasculitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Niet bekend:
Pancreatitis, maagklachten
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Cutane lupus erythematodes, fotosensibiliteitsreacties cutane
vasculitis, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
Interstitiële nefritis, nierinsufficiëntie, glucosurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend:
Pyrexie
Onderzoeken
Niet bekend:
Verhoogd triglyceriden
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Afwijkende leverfunctie/leveraandoening
De meeste gevallen van afwijkende leverfunctie/leveraandoening tijdens post-marketingervaring van
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse origine. Patiënten van Japanse origine hebben een grotere
kans op het krijgen van deze bijwerkingen.
Sepsis
In het klinisch onderzoek PRoFESS werd een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij
behandeling met telmisartan vergeleken met placebo. Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan
een tot nu toe onbekend mechanisme (zie rubriek 5.1).
Interstitiële longziekte
Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld tijdens postmarketing-gebruik met een associatie met
de tijd met de inname van telmisartan. Een causaal verband kon echter niet worden vastgesteld.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen met telmisartan bij mensen. In welke mate
hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld.
Symptomen
De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en
tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook
gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie
Behandeling
Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiënt dient nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is
afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder
andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een
overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie
optreedt dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te
worden toegediend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem; angiotensine
II-antagonisten en diuretica, ATC-code: C09DA07.
Tolucombi is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide
diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve
antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke
bestanddelen. Tolucombi geeft in een éénmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in
de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte.
Werkingsmechanisme
Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1 (AT1)-
antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op
het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de
spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door
telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan
heeft geen remmend effect op het angiotensine converterend enzym (kininase II), het enzym dat ook
bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te
verwachten.
Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door
angiotensine II geïnduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur
behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiaziden beïnvloeden de renale tubulaire mechanismen van
de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer
gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume,
verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging
van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door
blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, blijkt de gelijktijdige toediening van
telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij
hydrochloorthiazide treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en
de werking houdt ongeveer 6 - 12 uur aan.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de hartfrequentie te beïnvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is
vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van
antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met
amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn
voor rebound hypertensie.
De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiënten die met telmisartan werden
behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin
de twee antihypertensieve behandelingen direct met elkaar werden vergeleken.
Cardiovasculaire preventie
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
vergeleek de effecten van telmisartan, ramipril en de combinatie van telmisartan en ramipril op de
cardiovasculaire uitkomsten bij 25.620 patiënten in de leeftijd van 55 jaar en ouder met een
voorgeschiedenis van coronairarteriële ziekte, beroerte, TIA, perifere arteriële ziekte, of type 2 diabetes
mellitus met bewezen eindorgaanschade (bv. retinopathie, hypertrofie van de linkerventrikel, macro- of
microalbuminurie); dit is een populatie met risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.
Patiënten werden naar één van de drie volgende behandelgroepen gerandomiseerd: telmisartan 80 mg
n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), of de combinatie van telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n = 8502), en gevolgd gedurende een periode van gemiddeld 4,5 jaar.
Telmisartan liet een vergelijkbaar effect als ramipril zien in het reduceren van het primaire
samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte
of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. De incidentie van het primaire eindpunt was gelijk in
de groep behandeld met alleen telmisartan (16,7%) en alleen ramipril (16,5%). De hazard ratio voor
telmisartan versus ramipril was 1,01 (97,5% BI 0,93 ­ 1,10, p (non-inferioriteit) = 0,0019 met een
marge van 1,13). Het percentage sterfte door alle oorzaken was respectievelijk 11,6% en 11,8% bij met
telmisartan en ramipril behandelde patiënten.
Telmisartan bleek even werkzaam als ramipril op het vooraf vastgestelde secundaire eindpunt, bij
cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte [0,99 (97,5 % BI 0,90 -
1,08, p (non-inferioriteit) = 0,0004)], het primaire eindpunt in de referentiestudie HOPE (The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study), waarin het effect van ramipril versus placebo werd
onderzocht.
TRANSCEND randomiseerde ACE-I intolerante patiënten met anderszins vergelijkbare inclusiecriteria
als bij ONTARGET naar telmisartan 80 mg (n=2954) of placebo (n=2972), beide gegeven bovenop de
standaardzorg. De gemiddelde duur van de follow-up was 4 jaar en 8 maanden. Er werd geen statistisch
significant verschil in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculaire
mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief
hartfalen) gevonden [15,7% in de telmisartan- en 17,0% in de placebogroep met een hazard ratio van
0,92 (95% BI 0,81 ­ 1,05, p = 0,22)]. Er werd bewijs gevonden voor een voordeel van telmisartan ten
Hoesten en angio-oedeem werden minder vaak gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met
telmisartan dan bij patiënten die werden behandeld met ramipril, terwijl hypotensie vaker werd
gerapporteerd bij telmisartan.
Gecombineerd gebruik van telmisartan met ramipril bracht geen extra voordeel boven ramipril alleen of
telmisartan alleen. Cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken waren in aantallen
hoger bij de combinatietherapie. Bovendien was er sprake van een significant hogere incidentie van
hyperkaliëmie, nierfalen, hypotensie en syncope in de combinatie-arm. Daarom wordt het gebruik van
een combinatie van telmisartan en ramipril niet aanbevolen bij deze populatie.
In het klinisch onderzoek genaamd `Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes'
(PRoFESS) bij patiënten van 50 jaar en ouder, die recentelijk een beroerte hadden doorgemaakt, werd
een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij behandeling met telmisartan vergeleken met
placebo, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,00 - 2,06)]; de incidentie van
sepsis met fatale afloop was verhoogd bij patiënten die met telmisartan werden behandeld (0,33%) vs.
patiënten die met placebo werden behandeld (0,16%) [RR 2,07 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,14 -
3,76]. De toegenomen frequentie van sepsis die werd waargenomen bij gebruik van telmisartan kan
berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine
II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en
de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het
risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt.
De effecten van de telmisartan/HCTZ vaste dosis combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire
morbiditeit zijn op dit moment onbekend.
Niet-melanome huidkanker: Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek
omvatte een populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden
gekoppeld aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers
ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen.
Absorptie
Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 ­ 1,5 uur
na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was
42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie­tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer
19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan
ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de
oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt. Telmisartan vertoont
na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale
toediening van Tolucombi worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer
1,0 ­ 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide
was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%.
Distributie
Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-
zuur-glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, wat wijst op
additionele binding aan weefsels.
Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare
verdelingsvolume is 0,83 ­ 1,14 l/kg.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het
glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geïdentificeerd.
Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11%
van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 iso- enzymen zijn niet betrokken bij het
metabolisme van telmisartan.
Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan: Na toediening van intraveneus of oraal 14C-gelabelled telmisartan wordt het grootste
gedeelte van de dosis (> 97%) geëlimineerd met de feces via excretie met de gal. Slechts zeer kleine
hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Volledige plasmaklaring van telmisartan na orale
toediening is >1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur.
Hydrochloorthiazide wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer
60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur geëlimineerd. De renale klaring is ongeveer 250 ­ 300
ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 ­ 15 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Telmisartan: De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doses van 20 ­
160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging
van de doses.
Geslacht
De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 ­ 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In
het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de
bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet
noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten
opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht.
Nierinsufficiëntie
Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met
patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30 ­ 60 ml/min, gemiddeld
ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde renale
functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiënten met verminderde nierfunctie
is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiënten
met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide
verhoogd. In patiënten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische studies bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename in de absolute
biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiënten
met leverinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide
in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de
klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de
toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn
ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen.
Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine
converterende enzym-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de
parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale
hemodynamiek (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit,
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies.
Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het
gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie
waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van
telmisartan.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, echter bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals een
lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
In in vitro studies zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of relevante
clastogene activiteit, en er is ook geen aanwijzing gevonden voor carcinogeniteit bij ratten en muizen.
Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzingen voor genotoxische en carcinogene
effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide
heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata.
Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC folie//Al-folie): 3 jaar
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie): 2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC folie//Al-folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,
90 x 1, 98 x 1 en 100 x 1 tablet in een doosje.
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie): 14 x 1 en 98 x 1
tablet in een doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2013
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 80 mg/25 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 114 mg lactose (als monohydraat) en 294,08 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot geelachtig wit aan één zijde en geel gemarmerd aan de andere zijde van een biconvexe, ovale
tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 18 mm x 9 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Tolucombi is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan/25 mg hydrochloorthiazide) geïndiceerd bij
volwassenen bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Tolucombi 80 mg/12,5 mg
(80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) of patiënten die in de voorgeschiedenis zijn
gestabiliseerd op telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk ingenomen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Tolucombi dient te worden ingenomen door patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd
kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt
aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is
aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen.
- Tolucombi 80 mg/25 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de
bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Tolucombi 80 mg/12,5 mg of in patiënten
die in de voorgeschiedenis gestabiliseerd zijn met telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk
toegediend.
Tolucombi is ook verkrijgbaar in de sterkten 40 mg/12,5 mg en 80 mg/12,5 mg.
Nierinsufficiëntie
Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie mag de dosering niet hoger zijn dan éénmaal
daags een tablet Tolucombi 40 mg/12,5 mg. Tolucombi is niet geïndiceerd bij patiënten met ernstige
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tolucombi bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Tolucombi tabletten zijn bedoeld voor éénmaal daagse orale toediening en dienen ingenomen te worden
met vloeistof, met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een
van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is).
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
- Cholestasis en galwegobstructies.
- Ernstige leverinsufficiëntie.
- Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
- Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Het gelijktijdig gebruik van Tolucombi met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd
bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5
en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve
therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van
de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden
gestaakt, en moet, indien nodig, met een alternatieve therapie begonnen worden (zie rubrieken 4.3 en
4.6).
Leverinsufficiëntie
Tolucombi dient niet te worden gegeven aan patiënten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden.
Het is te verwachten dat deze patiënten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben.
Daarnaast dient Tolucombi met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een slechte
leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en
elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met
Tolucombi bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Tolucombi mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring
< 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van Tolucombi bij patiënten met
een recente niertransplantatie. De ervaring met Tolucombi bij patiënten met milde tot matige renale
insufficiëntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur
serumspiegels aanbevolen. Thiazide diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiënten met
nierinsufficiëntie.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiënten die een volume-
en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Tolucombi gecorrigeerd te worden.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.
Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem
Bij patiënten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-
angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiënten met ernstige decompensatio cordis of
onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame
gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking
uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Tolucombi wordt
daarom niet aanbevolen.
Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Metabole en endocriene effecten
Therapie met thiaziden kan de glucosetolerantie verslechteren, terwijl hypoglykemie kan voorkomen bij
diabetische patiënten die behandeld worden met insuline of antidiabetica samen met telmisartan.
Daarom moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden;
indien geïndiceerd kan een aanpassing in de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn. Een
latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiaziden manifesteren.
Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiaziden;
bij een dosering van 12,5 mg in Tolucombi, zijn echter minimale of geen effecten gemeld.
Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiënten die
met thiaziden worden behandeld.
Verstoorde elektrolytenbalans
Zoals geldt voor alle patiënten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling
- Hypokaliëmie
Hoewel zich hypokaliëmie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige
behandeling met telmisartan de diureticageïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst in patiënten met levercirrose, in patiënten met een versnelde diurese, in
patiënten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiënten die worden behandeld met
corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5).
- Hyperkaliëmie
Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1)-receptoren door het telmisartan in
Tolucombi, kan hyperkaliëmie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliëmie niet is
gedocumenteerd voor Tolucombi, zijn onder andere nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes
mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie. Kaliumsparende diuretica,
kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden
gebruikt met Tolucombi (zie rubriek 4.5).
- Hyponatriëmie en hypochloremische alkalose
Er is geen bewijs dat Tolucombi diureticageïnduceerde hyponatriëmie vermindert of voorkomt.
Chloridedeficiëntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling.
- Hypercalciëmie
Thiaziden kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van
het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een
kenmerkende hypercalciëmie kan wijzen op een verborgen hyperparathyroïdie. De behandeling met
thiaziden dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie.
- Hypomagnesiëmie
Voor thiaziden is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, wat kan
resulteren in hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5).
Lactose, sorbitol en natrium
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat 294,08 mg sorbitol in elke tablet , wat het equivalent is van 5 mg/kg/dag als het
lichaamsgewicht 58,8 kg is. Het additieve effect van gelijktijdige toegediende producten die sorbitol (of
fructose) bevatten en voedingsinname van sorbitol (of fructose) moeten in rekening worden gebracht.
Het gehalte van sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan de biologische beschikbaarheid van
andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor oraal gebruik beïnvloeden.Patiënten met een
lichaamsgewicht van 58,8 kg of minder met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Etnische verschillen
Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief
in de bloeddrukverlaging in negroïde patiënten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage
reninespiegels in de negroïde hypertensieve populatie.
Algemeen
Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met deze
voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematodes is gemeld bij het gebruik van
thiazide-diuretica, waaronder hydrochloorthiazide.
Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie
rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de
behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht,
dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling.
Choroïdale effusie, acute myopie en afgesloten kamerhoekglaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken die leidt tot
choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, acute tijdelijke myopie en acuut afgesloten
kamerhoekglaucoom. Symptomen omvatten acute aanval van afgenomen visuele scherpte of oculaire
pijn, meestal optredend binnen uren tot weken na de start van de inname van het geneesmiddel.
Onbehandeld acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan tot permanent verlies van het gezichtsvermogen
leiden. De primaire behandeling is het zo snel mogelijk staken van de behandeling met
hydrochloorthiazide. Overwogen dient te worden of snelle medische of chirurgische behandeling nodig
is als de intraoculaire druk niet onder controle is. Een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van
acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan zijn een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicilline-
allergie.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies onmiddellijk
te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan zonlicht en uv-
stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te worden aanbevolen
om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies moeten onmiddellijk
worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van biopsieën. Het gebruik van
HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook worden heroverwogen (zie ook
rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met Tolucombi te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Lithium
Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende
Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische
diuretica, laxantia, corticosteroïden, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G-natrium,
salicylzuur en zijn derivaten)
Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden
voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen
kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliëmie kunnen induceren (bv. ACE-
remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten,
cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium)
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden
voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de
ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan
het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het
serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het serumkalium
Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Tolucombi tegelijkertijd
wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het serumkalium (bv.
digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het Torsades de pointes induceren
(waaronder enkele antiaritmica), omdat hypokaliëmie een factor is die kan leiden tot Torsades de
pointes.
-
klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide)
- klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide)
- enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine
cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)
- overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine,
pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.)
Digitalisglycosiden
Thiazidegeïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie werken het optreden van digitalis-
geïnduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4).
Digoxine
Wanneer telmisartan gecombineerd werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
digoxinepiekplasmaconcentratie (49%) en -dalconcentratie (20%) waargenomen. Bij het initiëren, het
aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Andere antihypertensiva
Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten.
De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-
receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).
Antidiabetica (oraal en insuline)
Dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine en colestipol-harsen
De absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
NSAID's (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-
selectieve NSAID's) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van
thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-
receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van
de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient deze
combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. Patiënten moeten voldoende
gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en
vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
In één studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal
van de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet
bekend.
Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline)
Het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd.
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine)
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide.
Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol)
Dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum
urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan
noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties
op allopurinol verhogen.
Calciumzouten
Thiazide diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien
calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. vitamine D-therapie) moeten worden
voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering
te worden aangepast.
Bètablokkers en diazoxide
Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.
Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazideachtige
diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid.
Amantadine
Thiaziden kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten.
Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat)
Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun
myelosuppressieve effecten versterken.
Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen
het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine.
Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II-
receptorantagonisten is gecontra-ïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de
zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Tolucombi bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II-
receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die
een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden
gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde
trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding)
en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine
II-receptorantagonisten heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name in
het eerste trimester. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd. Hydrochloorthiazide
passeert de placenta. Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide
kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentaire perfusie verstoren en
leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de elektrolytenbalans en
trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem,
zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, omdat dit het risico op verminderd plasmavolume en
placentaire hypoperfusie oplevert, terwijl het geen positieve invloed op het beloop van de ziekte heeft.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in het zeldzame geval dat er geen andere behandeling mogelijk is.
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van Tolucombi bij het geven van
borstvoeding, wordt Tolucombi niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende
veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of
prematuur geboren zuigelingen.
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Hoge doses
thiazides kunnen door sterke diurese de melkproductie remmen. Het gebruik van Tolucombi tijdens het
geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als Tolucombi gebruikt wordt tijdens het geven van
borstvoeding dient de dosis zo laag mogelijk te worden gehouden.
In preklinische studies is geen effect van telmisartan en hydrochloorthiazide op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid gezien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tolucombi kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid of sufheid kan af en toe voorkomen bij gebruik van Tolucombi.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerking is duizeligheid. Ernstig angio-oedeem komt in zeldzame gevallen voor
(1/10.000, <1/1.000).
De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij Tolucombi 80 mg/25 mg was vergelijkbaar met
die van Tolucombi 80 mg/12,5 mg. Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en
er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiënten.
Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p 0,05) voorkwamen bij telmisartan en
hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen.
Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de
klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Tolucombi.
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms (1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/10.000 tot
< 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bronchitis, faryngitis, sinusitis
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Exacerbatie of activering van systemisch lupus erythematodes1
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Hypokaliëmie
Zelden:
Hyperurikemie, hyponatriëmie
Psychische stoornissen
Soms:
Angst
Zelden:
Depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Duizeligheid
Soms:
Syncope, paresthesie
Zelden:
Slapeloosheid, slaapstoornissen
Oogaandoeningen
Zelden:
Visusstoornissen, wazig zicht
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms:
Tachycardie, aritmieën
Bloedvataandoeningen
Soms:
Hypotensie, orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe
Zelden:
Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, droge mond, flatulentie
Zelden:
Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken, gastritis
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
Afwijkende leverfunctie/leveraandoening2
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Angio-oedeem (ook met fatale afloop), erytheem, pruritus,
huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Rugpijn, spierspasmen, myalgie
Zelden:
Artralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Pijn in de borst
Zelden:
Griepachtige verschijnselen, pijn
Onderzoeken
Soms:
Urinezuurtoename in het bloed
Zelden:
Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het
bloed, verhoogde leverenzymen
1: gebaseerd op post-marketingervaring
2: voor een verdere beschrijving, zie de sub-rubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen
van Tolucombi zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek.
Telmisartan:
Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiënten die met placebo en telmisartan werden
behandeld.
De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar
met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn
verzameld uit alle studies bij patiënten die werden behandeld met telmisartan voor hypertensie of bij
patiënten van 50 jaar en ouder met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen.
Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis
Zelden:
Sepsis waaronder met fatale afloop3
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms:
Anemie
Zelden:
Eosinofilie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Hyperkaliëmie
Zelden:
Hypoglykemie (bij diabetische patiënten)
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden:
Slaperigheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoesten
Zeer zelden:
Interstitiële longziekte3
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden:
Maagklachten
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden:
Artrose, tendinitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierinsufficiëntie (inclusief acuut nierfalen)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Zwakte
Onderzoeken
Zelden:
Afname hemoglobine
3: voor een verdere beschrijving, zie de sub-rubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
Hydrochloorthiazide:
Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring
van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die gemeld zijn met een niet bekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide
alleen, zijn:
Infecties en parasitaire aandoeningen
Niet bekend:
Sialoadenitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Niet bekend:
Niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden:
Trombocytopenie (soms met purpura)
Niet bekend:
Aplastische anemie, hemolytische anemie, beenmergdepressie,
leukopenie, neutropenie, agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, overgevoeligheidsreacties
Endocriene aandoeningen
Niet bekend:
Ontoereikende controle diabetes mellitus
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Hypomagnesiëmie
Zelden:
Hypercalciëmie
Zeer zelden:
Hypochloremische alkalose
Niet bekend:
Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden
Hoofdpijn
Niet bekend:
Duizelingen
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Xanthopsie, choroïdale effusie, acute myopie, acuut afgesloten
kamerhoekglaucoom
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Necrotiserende vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden:
`Acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Nausea
Niet bekend:
Pancreatitis, maagklachten
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Cutane lupus erythematodes, fotosensibiliteitsreacties cutane
vasculitis, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
Interstitiële nefritis, nierinsufficiëntie, glucosurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend:
Pyrexie
Verhoogd triglyceriden
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Afwijkende leverfunctie/leveraandoening
De meeste gevallen van afwijkende leverfunctie/leveraandoening tijdens post-marketingervaring van
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse origine. Patiënten van Japanse origine hebben een grotere
kans op het krijgen van deze bijwerkingen.
Sepsis
In het klinisch onderzoek PRoFESS werd een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij
behandeling met telmisartan vergeleken met placebo. Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan
een tot nu toe onbekend mechanisme (zie rubriek 5.1).
Interstitiële longziekte
Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld tijdens postmarketing-gebruik met een associatie met
de tijd met de inname van telmisartan. Een causaal verband kon echter niet worden vastgesteld.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen met telmisartan bij mensen. In welke mate
hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld.
Symptomen
De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en
tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook
gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke
tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie kan resulteren in
spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van
digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica.
Behandeling
Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiënt dient nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is
afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder
andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een
overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie
optreedt dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te
worden toegediend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Tolucombi is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide
diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve
antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke
bestanddelen. Tolucombi geeft in een éénmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in
de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte.
Werkingsmechanisme
Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1 (AT1)-
antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op
het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de
spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door
telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan
heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook
bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te
verwachten.
Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door
angiotensine II geïnduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur
behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiaziden beïnvloeden de renale tubulaire mechanismen van
de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer
gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume,
verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging
van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door
blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, blijkt de gelijktijdige toediening van
telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij
hydrochloorthiazide treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en
de werking houdt ongeveer 6 - 12 uur aan.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van essentiële hypertensie
Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3
uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 ­ 8 weken na aanvang van de
behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt
gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond
met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal
effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratio's tussen dal- en piekconcentraties in placebo
gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de
80%).
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de hartfrequentie te beïnvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is
vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van
antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met
amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril).
In een dubbelblind gecontroleerde studie (n=687 patiënten geëvalueerd voor werkzaamheid) bij
patiënten waarbij de 80 mg/12,5 mg combinatie geen effect had, werd een toenemend
In een gepoolde analyse van 2 vergelijkbare dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met
een duur van 8 weken tegen valsartan/hydrochloorthiazide 160 mg/25 mg (n=2121 patiënten geëvalueerd
voor werkzaamheid) werd een significant groter bloeddrukverlagend effect van 2,2/1,2 mmHg
(SBD/DBD) aangetoond (verschil in aangepast gemiddelde verschillen van de uitgangswaarden,
respectievelijk) in het voordeel van telmisartan/hydrochloorthiazide 80 mg/25 mg combinatie.
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn
voor rebound hypertensie.
De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiënten die met telmisartan werden
behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin
de twee antihypertensieve behandelingen direct met elkaar werden vergeleken.
Cardiovasculaire preventie
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
vergeleek de effecten van telmisartan, ramipril en de combinatie van telmisartan en ramipril op de
cardiovasculaire uitkomsten bij 25.620 patiënten in de leeftijd van 55 jaar en ouder met een
voorgeschiedenis van coronairarteriële ziekte, beroerte, TIA, perifere arteriële ziekte, of type 2 diabetes
mellitus met bewezen eindorgaanschade (bv. retinopathie, hypertrofie van de linkerventrikel, macro- of
microalbuminurie); dit is een populatie met risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.
Patiënten werden naar één van de drie volgende behandelgroepen gerandomiseerd: telmisartan 80 mg
n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), of de combinatie van telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n = 8502), en gevolgd gedurende een periode van gemiddeld 4,5 jaar.
Telmisartan liet een vergelijkbaar effect als ramipril zien in het reduceren van het primaire
samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte
of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. De incidentie van het primaire eindpunt was gelijk in
de groep behandeld met alleen telmisartan (16,7%) en alleen ramipril (16,5%). De hazard ratio voor
telmisartan versus ramipril was 1,01 (97,5% BI 0,93 ­ 1,10, p (non-inferioriteit) = 0,0019 met een
marge van 1,13). Het percentage sterfte door alle oorzaken was respectievelijk 11,6% en 11,8% bij met
telmisartan en ramipril behandelde patiënten.
Telmisartan bleek even werkzaam als ramipril op het vooraf vastgestelde secundaire eindpunt, bij
cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte [0,99 (97,5 % BI 0,90 -
1,08, p (non-inferioriteit) = 0,0004)], het primaire eindpunt in de referentiestudie HOPE (The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study), waarin het effect van ramipril versus placebo werd
onderzocht.
TRANSCEND randomiseerde ACE-I intolerante patiënten met anderszins vergelijkbare inclusiecriteria
als bij ONTARGET naar telmisartan 80 mg (n=2954) of placebo (n=2972), beide gegeven bovenop de
standaardzorg. De gemiddelde duur van de follow-up was 4 jaar en 8 maanden. Er werd geen statistisch
significant verschil in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculaire
mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief
hartfalen) gevonden [15,7% in de telmisartan- en 17,0% in de placebogroep met een hazard ratio van
0,92 (95% BI 0,81 ­ 1,05, p = 0,22)]. Er werd bewijs gevonden voor een voordeel van telmisartan ten
opzichte van placebo in het vooraf gespecificeerde secundaire samengestelde eindpunt van
cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte [0,87 (95% BI 0,76 ­ 1,00,
p = 0,048)]. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor profijt voor cardiovasculaire mortaliteit
(hazard ratio 1,03, 95% BI 0,85 ­ 1,24).
Gecombineerd gebruik van telmisartan met ramipril bracht geen extra voordeel boven ramipril alleen of
telmisartan alleen. Cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken waren in aantallen
hoger bij de combinatietherapie. Bovendien was er sprake van een significant hogere incidentie van
hyperkaliëmie, nierfalen, hypotensie en syncope in de combinatie-arm. Daarom wordt het gebruik van
een combinatie van telmisartan en ramipril niet aanbevolen bij deze populatie.
In het klinisch onderzoek genaamd `Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes'
(PRoFESS) bij patiënten van 50 jaar en ouder, die recentelijk een beroerte hadden doorgemaakt, werd
een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij behandeling met telmisartan vergeleken met
placebo, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,00 - 2,06)]; de incidentie van
sepsis met fatale afloop was verhoogd bij patiënten die met telmisartan werden behandeld (0,33%) vs.
patiënten die met placebo werden behandeld (0,16%) [RR 2,07 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,14 -
3,76]. De toegenomen frequentie van sepsis die werd waargenomen bij gebruik van telmisartan kan
berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine
II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en
de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.
Bij hydrochloorthiaziden treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur,
en de werking houdt ongeveer 6 ­ 12 uur aan.
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het
risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt.
De effecten van de telmisartan/HCTZ vaste dosis combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire
morbiditeit zijn op dit moment onbekend.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een populatie
die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld aan
respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000 mg
cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor BCC
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers
ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen.
Absorptie
Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 ­ 1,5 uur
na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was
42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie­tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer
19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan
ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de
oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt. Telmisartan vertoont
na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma.
Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van Tolucombi worden piek-plasmaconcentraties van
hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 ­ 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve
renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%.
Distributie
Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-
zuur-glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, wat wijst op
additionele binding aan weefsels.
Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare
verdelingsvolume is 0,83 ­ 1,14 l/kg.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het
glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geïdentificeerd.
Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11%
van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het
metabolisme van telmisartan.
Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan: Na toediening van intraveneus of oraal 14C-gelabelled telmisartan wordt het grootste
gedeelte van de dosis (> 97%) geëlimineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine
hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Volledige plasmaklaring van telmisartan na orale
toediening is >1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur.
Hydrochloorthiazide wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer
60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur geëlimineerd. De renale klaring is ongeveer 250 ­
300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 ­ 15 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Telmisartan: De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doses van 20 ­
160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging
van de doses.
Hydrochloorthiazide vertoont lineaire farmacokinetiek.
Geslacht
De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 ­ 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In
het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de
bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet
noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten
opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht.
Nierinsufficiëntie
Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met
patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30 ­ 60 ml/min, gemiddeld
ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde renale
functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiënten met verminderde nierfunctie
is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiënten
met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide
verhoogd. In patiënten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische studies bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename in de absolute
biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiënten
met leverinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen aanvullend preklinisch onderzoek uitgevoerd met het vaste combinatieproduct 80 mg/25 mg.
In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide
in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de
klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de
toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn
ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen.
Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine
converterende enzym-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de
parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale
hemodynamiek (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit,
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies.
Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het
gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie
waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van
telmisartan.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, echter bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals een
lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
In in vitro studies zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of relevante
clastogene activiteit, en er is ook geen aanwijzing gevonden voor carcinogeniteit bij ratten en muizen.
Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzingen voor genotoxische en carcinogene
effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide
heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata.
Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Mannitol
Meglumine
Povidon (K30)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumhydroxide (E524)
Natriumstearylfumaraat
Sorbitol (E420)
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC folie//Al-folie): 3 jaar
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie): 2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC folie//Al-folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,
90 x 1, 98 x 1 en 100 x 1 tablet in een doosje.
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie): 14 x 1 en 98 x 1
tablet in een doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2013
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA-POLSKA Sp. z. o.o.
ul. Równolegla 5
02-235 Warszawa
Polen
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
-
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
-
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Een aanpassing van het RMP dient te worden ingediend op door het CHMP vastgestelde deadline.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420).
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet.
Blisterverpakking (OPA/Al/PVC folie//Al-folie):
14 x 1 tablet
28 x 1 tablet
30 x 1 tablet
56 x 1 tablet
60 x 1 tablet
84 x 1 tablet
90 x 1 tablet
98 x 1 tablet
100 x 1 tablet
Blisterverpakking (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie):
14 x 1 tablet
98 x 1 tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tolucombi 40 mg/12,5 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Alleen op blisters met 7 tabletten
MA
DI
WO
DO
VR
ZA
ZO
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420).
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet.
Blisterverpakking (OPA/Al/PVC folie//Al-folie):
14 x 1 tablet
28 x 1 tablet
30 x 1 tablet
56 x 1 tablet
60 x 1 tablet
84 x 1 tablet
90 x 1 tablet
98 x 1 tablet
100 x 1 tablet
Blisterverpakking (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie):
14 x 1 tablet
98 x 1 tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tolucombi 80 mg/12,5 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Alleen op blisters met 7 tabletten
MA
DI
WO
DO
VR
ZA
ZO
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 80 mg/25 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420).
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet.
Blisterverpakking (OPA/Al/PVC folie//Al-folie):
14 x 1 tablet
28 x 1 tablet
30 x 1 tablet
56 x 1 tablet
60 x 1 tablet
84 x 1 tablet
90 x 1 tablet
98 x 1 tablet
100 x 1 tablet
Blisterverpakking (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie):
14 x 1 tablet
98 x 1 tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tolucombi 80 mg/25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tolucombi 80 mg/25 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Alleen op blisters met 7 tabletten
MA
DI
WO
DO
VR
ZA
ZO
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletten
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletten
Tolucombi 40 mg/25 mg tabletten
telmisartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tolucombi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tolucombi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tolucombi is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide in
één tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk.
- Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II-
antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de
bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II,
waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd.
- Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica,
het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd.
Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende
organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk
zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade
optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen
de normale waarden ligt.
Tolucombi (40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg) wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk
(essentiële hypertensie) bij volwassenen van wie de bloeddruk niet voldoende kan worden gereguleerd
wanneer alleen telmisartan wordt gebruikt.
Tolucombi (80 mg/25 mg) wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie) bij volwassenen van wie de bloeddruk niet voldoende kan worden gereguleerd met de
Tolucombi-tabletten van 80 mg/12,5 mg of bij patiënten bij wie de bloeddruk voorheen gestabiliseerd is
met de twee werkzame stoffen (telmisartan en hydrochloorthiazide) apart.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
- U bent allergisch (overgevoelig) voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide-afgeleide
middelen.
- U bent langer dan 3 maanden zwanger; het is ook beter om het gebruik van Tolucombi te
vermijden in het begin van de zwangerschap (zie de rubriek over zwangerschap).
- U heeft last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een
probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een andere ernstige leveraandoening.
- U heeft een ernstige nieraandoening.
- Uw arts heeft vast gesteld dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed
heeft, die niet verbetert na een behandeling.
- U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Als één van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker
voordat u Tolucombi inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt wanneer u één of meer van de volgende
aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad:
-
lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (`plaspillen'), een zoutarm dieet,
diarree, overgeven of hemodialyse
- een nierziekte of een niertransplantatie
- renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar één of beide nieren)
- leveraandoening
- hartafwijking
- diabetes
- jicht
- toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met
tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen)
- systemische lupus erythematodes (ook wel `lupus' of `SLE' genoemd), een ziekte waarbij het
eigen immuunsysteem het lichaam aanvalt
- de werkzame stof hydrochloorthiazide kan een ongebruikelijke reactie veroorzaken, resulterend in
een afname van het zien en pijn in de ogen. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de
vasculaire laag van het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw ogen, en dit kan
optreden enkele uren tot weken na het innemen van Tolucombi. Het kan leiden tot een permanent
e afname van het zien als het niet behandeld wordt.
- als u huidkanker heeft gehad of als u tijdens de behandeling een verdachte huidafwijking krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het risico op
sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm uw huid
tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel gebruikt.
- als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van Tolucombi
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
-
als u digoxine gebruikt.
- als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
-
een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft
- aliskiren.
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van
Tolucombi wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en Tolucombi dient niet te
worden gebruikt als u langer dan 3 maanden zwanger bent, omdat het ernstige nadelige effecten voor uw
baby kan hebben bij gebruik vanaf die periode (zie de rubriek over zwangerschap).
U moet het ook aan uw arts vertellen als uw huid gevoeliger is geworden voor de zon, waarbij
verbrandingsverschijnselen (zoals roodheid, jeuken, opzwellen, blaren) sneller optreden dan normaal.
In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u Tolucombi gebruikt.
Tolucombi kan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde patiënten.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Tolucombi door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tolucombi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere
voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van één van
deze geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de onderstaande geneesmiddelen als deze tegelijkertijd met
Tolucombi worden gebruikt:
- Lithiumbevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies.
- Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliëmie) zoals
andere diuretica (`plaspillen'), laxantia (bv. castorolie), corticosteroïden (bv. prednison), ACTH
(een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van
mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en daarvan afgeleide
stoffen.
- Geneesmiddelen die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumsparende
diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE-remmers, cyclosporine
(een immunosuppressief geneesmiddel, d.w.z. een geneesmiddel dat de werking van het
afweersysteem tijdelijk vermindert en zo ongewenste afweerreacties voorkomt) en andere
geneesmiddelen zoals natriumheparine (een antistollingsmiddel).
- Geneesmiddelen die beïnvloed worden door wijzigingen van de kaliumspiegel in het bloed zoals
hartmedicatie (digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine,
disopyramide, amiodaron, sotalol), geneesmiddelen voor de behandeling van psychische
aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) en andere geneesmiddelen
zoals bepaalde antibiotica (bv. sparfloxacine, pentamidine) of bepaalde geneesmiddelen om
allergische reacties te behandelen (bv. terfenadine).
- Geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes (insulines of orale middelen zoals
metformine).
- Cholestyramine en colestipol, geneesmiddelen om vetspiegels in het bloed te verlagen.
- Geneesmiddelen om de bloeddruk te verhogen, zoals noradrenaline.
- Spierverslappende geneesmiddelen, zoals tubocurarine.
- Calciumsupplementen en/of vitamine D-supplementen.
- Anticholinerge geneesmiddelen (geneesmiddelen die ter behandeling van verschillende
aandoeningen gebruikt worden, zoals maag- en darmkrampen, spasme van de urineblaas, astma,
reisziekte, spierkrampen, ziekte van Parkinson en als een hulpstof bij anesthesie), zoals atropine
en biperiden.
- Amantadine (geneesmiddel om de ziekte van Parkinson te behandelen en dat ook gebruikt wordt
om bepaalde ziekten, veroorzaakt door virussen, te behandelen of te voorkomen).
- Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, corticosteroïden,
- Als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken `Wanneer
mag u dit middel niet gebruiken?' en `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
- Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Tolucombi kan het bloeddrukverlagende effect vergroten van andere geneesmiddelen voor de
behandeling van hoge bloeddruk of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend potentieel
(bv.baclofen, amifostine). Bovendien kan een lage bloeddruk verergerd worden door alcohol,
slaapmiddelen, drugs of antidepressiva. U kunt dit opmerken als duizeligheid bij het opstaan. Raadpleeg
uw arts als de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van
Tolucombi.
Het effect van Tolucombi kan afnemen wanneer u NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen, bv. acetylsalicylzuur of ibuprofen) gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en alcohol?
U kunt Tolucombi met en zonder voedsel innemen.
Vermijd gebruik van alcohol totdat u uw arts gesproken heeft. Alcohol kan de bloeddrukverlaging
groter maken en/of het risico dat u duizelig wordt of dat u zich licht in het hoofd voelt verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Gewoonlijk
zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Tolucombi voordat u zwanger wordt of zodra u
weet dat u zwanger bent en in plaats daarvan een ander geneesmiddel voorschrijven. Tolucombi wordt
niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap. Tolucombi moet niet gebruikt worden als u meer
dan 3 maanden zwanger bent, omdat het ernstige nadelige effecten voor uw baby kan hebben als het na
de derde zwangerschapsmaand wordt gebruikt.
Borstvoeding
Neem contact op met uw arts als u borstvoeding geeft of hiermee wilt beginnen. Tolucombi wordt niet
aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u kiezen als
u borstvoeding wilt geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen die Tolucombi innemen voelen zich duizelig of vermoeid. Als u zich duizelig of moe
voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen.
Tolucombi bevat lactose,sorbitol en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg bevat 147,04 mg sorbitol in elke tablet , wat het equivalent is van
5 mg/kg/dag als het lichaamsgewicht 29,8 kg is.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg en Tolucombi 80 mg/25 mg bevat 294,08 mg sorbitol in elke tablet , wat het
equivalent is van 5 mg/kg/dag als het lichaamsgewicht 58,8 kg is.
Patiënten met een lichaamsgewicht van 58,8 kg of minder moeten rekening houden met het feit dat
sorbitol een bron van fructose is en als uw arts u heeft verteld dat u (of uw kind) een intolerantie voor
sommige suikers heeft of als u gediagnosticeerd bent met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) , een
zeldzame genetische aandoening waarbij een persoon fructose niet kan afbreken, raadpleeg uw arts
voordat u (of uw kind) dit geneesmiddel neemt of krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen. U kunt Tolucombi met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een
andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u Tolucombi elke dag inneemt totdat
uw arts hier verandering in aanbrengt.
Indien uw lever niet goed werkt, mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, kunt u symptomen ervaren zoals lage bloeddruk en
een snelle hartslag. Trage hartslag, duizeligheid, overgeven, verminderde nierfunctie inclusief nierfalen
zijn ook gemeld. Door het hydrochloorthiazide bestanddeel kan er ook een opmerkelijk lage bloeddruk
en een lage kaliumspiegel in het bloed optreden. Dit kan misselijkheid, slaperigheid en spierkrampen
veroorzaken en/of een onregelmatige hartslag samenhangend met het gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen zoals vingerhoedskruid of bepaalde middelen tegen hartritmestoornissen
(antiaritmica).Neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp
afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in
zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet één dag niet heeft
ingenomen, neem dan de normale dosis de volgende dag.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten
dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijk medische zorg.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis* (vaak `bloedvergiftiging' genoemd, is een ernstige infectie met een ontstekingsreactie in het
gehele lichaam die tot de dood kan leiden), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); deze
bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers) of de frequentie is niet bekend
(toxische epidermale necrolyse) voor maar zijn bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik
van dit geneesmiddel en onmiddellijk een arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld
worden, kunnen ze dodelijk zijn. Sepsis is voorgekomen bij het gebruik van alleen telmisartan, maar het
kan niet uitgesloten worden dat het ook kan voorkomen bij het gebruik van Tolucombi.
Mogelijke bijwerkingen van Tolucombi
Een vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Duizeligheid.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampen of spierzwakte en
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers):
Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis),
activering of verergering van systemische lupus erythematodes (een ziekte waarbij het afweersysteem
van het lichaam het lichaam zelf aanvalt, wat leidt tot gewrichtspijn, huiduitslag en koorts), keelpijn,
ontstoken bijholtes, (ernstige) neerslachtigheid (depressie), slapeloosheid, stoornissen in het zicht,
ademhalingsmoeilijkheden, buikpijn, constipatie, gestoorde spijsvertering met als verschijnselen vol
gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden
(dyspepsie), misselijk zijn (braken), ontsteking van de maag (gastritis), afwijkende leverfunctie
(patiënten van Japanse afkomst hebben een grotere kans op het krijgen van deze bijwerking), roodheid
van de huid (erytheem), allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag, verhoogde zweetproductie,
huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria), gewrichtspijn (artralgie) en
pijn in de ledematen, spierkrampen, griepachtige verschijnselen, pijn, lage natriumspiegel, verhoogde
creatininespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in het bloed.
Bijwerkingen gerapporteerd met een van de individuele componenten kunnen mogelijke bijwerkingen
van Tolucombi zijn, ook al zijn die niet waargenomen bij klinische studies met dit product.
Telmisartan:
Bij patiënten die alleen telmisartan gebruiken, zijn aanvullend de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Bovenste luchtweginfectie (bv. keelpijn, ontstoken bijholtes, verkoudheid), urineweginfectie,
bloedarmoede (anemie), te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree,
misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliëmie), vertraagde hartslag (bradycardie),
verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen, zwakte, hoesten.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers):
Bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging
(trombocytopenie), verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), ernstige allergische reacties
(bv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); een lage bloedglucosespiegel (bij
diabetische patiënten), maagklachten, eczeem (een huidaandoening), meestal bij ouderen voorkomende
aantasting van de gewrichten zonder dat er sprake is van een ontsteking (artrose); peesontsteking,
verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), slaperigheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers):
Progressieve littekenvorming in het longweefsel (interstitiële longziekte)**
* Het kan zijn dat dit op toeval berust of dat het komt door een tot nu toe onbekend mechanisme.
** Progressieve littekenvorming in het longweefsel is gemeld tijdens het gebruik van telmisartan. Het is
echter niet bekend of telmisartan dit heeft veroorzaakt.
Hydrochloorthiazide:
Bij patiënten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken, zijn aanvullend de volgende bijwerkingen
gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Gevoel van ziek zijn (misselijkheid), lage magnesiumwaarden in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
Verhoogde pH (verstoord zuur-base-evenwicht) vanwege lage chloridewaarden in het bloed, opeens
ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en verwardheid).
Bijwerkingen met niet bekende frequentie (frequentie kan niet vastgesteld worden met de beschikbare
gegevens):
Ontsteking van de speekselklieren, huid- en lipkanker (Niet-melanome huidkanker), afname in het
aantal (of zelfs geen) bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte
bloedcellen (eosinofilie), ernstige allergische reacties (bv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische
reacties), verminderde of verlies van eetlust, rusteloosheid, licht gevoel in het hoofd, wazig of gelig zien,
afname van het zien en pijn in de ogen (mogelijke symptomen van vochtophoping in de vasculaire laag
van het oog (choroïdale effusie) of acute bijziendheid of van acuut afgesloten kamerhoekglaucoom),
ontsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis), ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande
met heftige pijn in de bovenbuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis),
maagklachten, geel worden van de huid of ogen (geelzucht), lupusachtig syndroom (een aandoening die
lijkt op een ziekte, die systemische lupus erythematodes wordt genoemd, waarbij het afweersysteem van
het lichaam het lichaam zelf aanvalt), huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid,
overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) uitslag, roodheid van de huid, blaarvorming op de
lippen, ogen of in de mond, schilferende huid, koorts (mogelijke tekenen van erythema multiforme),zwakte,
ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of
verminderde werking van de nieren, glucose in de urine (glucosurie), koorts, verstoorde balans van
bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, verhoogde glucosespiegels
in het bloed problemen bij de regulering van het glucosegehalte in het bloed/de urine bij patiënten die
suikerziekte hebben (diabetes mellitus), vet in het bloed.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpenmeer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en hydrochloorthiazide.
- De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat, mannitol, meglumine, povidon (K30), ijzeroxide rood (E172) ­ alleen in
tabletten van 40 mg/12,5 mg en 80 mg/12,5 mg, colloïdaal watervrij siliciumdioxide,
natriumhydroxide (E524), natriumstearylfumaraat, sorbitol (E420) en ijzeroxide geel (E172) ­
alleen in tabletten van 80 mg/25 mg. Zie rubriek 2 "Tolucombi bevat lactose, sorbitol en
natrium".
Hoe ziet Tolucombi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tabletten van 40 mg/12,5 mg: wit tot vrijwel wit of rozewit aan één zijde en roze gemarmerd aan de
andere zijde van een biconvexe, ovale tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 15 mm x 7 mm.
Tabletten van 80 mg/12,5 mg: wit tot vrijwel wit of rozewit aan één zijde en roze gemarmerd aan de
andere zijde van een biconvexe, ovale tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 18 mm x 9 mm.
Tabletten van 80 mg/25 mg: wit tot geelachtig wit aan één zijde en geel gemarmerd aan de andere zijde
van een biconvexe, ovale tablet met twee lagen, afmetingen van de tablet 18 mm x 9 mm.
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC folie//Al-folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,
90 x 1, 98 x 1 en 100 x 1 tablet in een doosje.
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PE folie met vochtabsorberend materiaal//Al-folie): 14 x 1 en 98 x 1
tablet in een doosje.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikanten
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Warszawa, Polen
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.:
+ 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).