Trajenta 5 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trajenta 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg linagliptine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, lichtrode, filmomhulde tablet met een diameter van 8 mm, met de inscriptie `D5' aan de ene
zijde en het logo van Boehringer Ingelheim op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Trajenta is geïndiceerd bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 als aanvulling op dieet en
lichaamsbeweging om de bloedglucoseregulatie te verbeteren als:
monotherapie
wanneer metformine ongeschikt is wegens onverdraagbaarheid, of gecontra-indiceerd wegens
nierinsufficiëntie.
combinatietherapie
in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, waaronder
insuline, wanneer deze geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geven (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1 voor de beschikbare gegevens over verschillende combinaties).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De linagliptinedosering bedraagt eenmaal per dag 5 mg. Wanneer linagliptine als aanvullende therapie
op metformine wordt gebruikt, moet de dosering metformine worden gehandhaafd en linagliptine
gelijktijdig worden toegediend.
Als linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan
worden overwogen om de dosering van het sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen om de kans
op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering van linagliptine niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Uit farmacokinetische onderzoeken blijkt dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met
leverinsufficiëntie, maar klinische ervaring met dergelijke patiënten ontbreekt.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd.
Wijze van toediening
De tabletten kunnen op elk moment van de dag met of zonder maaltijd worden ingenomen. Als een
dosis wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt dit beseft. Er mag geen
dubbele dosis op dezelfde dag worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Linagliptine mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes type 1 of voor behandeling van
diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie
Gebruik van alleen linagliptine bleek een vergelijkbare incidentie van hypoglykemie te hebben in
vergelijking met placebo.
In klinische onderzoeken naar linagliptine als onderdeel van combinatietherapie met geneesmiddelen
waarvan niet bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (metformine), waren de gemelde
hypoglykemiepercentages bij linagliptine gelijk aan die bij patiënten die placebo gebruikten.
Wanneer linagliptine werd gebruikt als aanvulling op een sulfonylureumderivaat (met een achtergrond
van metformine), nam de incidentie van hypoglykemie meer toe dan die van placebo (zie rubriek 4.8).
Het is bekend dat sulfonylureumderivaten en insuline hypoglykemie veroorzaken. Voorzichtigheid is
dan ook geboden wanneer linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat
en/of insuline. Er kan een dosisverlaging van het sulfonylureumderivaat of insuline worden
overwogen (zie rubriek 4.2).
Acute pancreatitis
Gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute
pancreatitis. Acute pancreatitis is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met linagliptine.
In een cardiovasculair en renaal veiligheidsonderzoek (CARMELINA) met een mediane
observatieperiode van 2,2 jaar, werd acute pancreatitis (bevestigd door een onafhankelijke commissie)
gerapporteerd bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met linagliptine en bij 0,1% van de
patiënten die placebo kregen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de karakteristieke
symptomen van acute pancreatitis. Als pancreatitis wordt vermoed, moet inname van Trajenta worden
gestaakt; als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag de behandeling met Trajenta niet worden hervat.
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis moet voorzichtigheid worden betracht.
Bulleus pemfigoïd
Bulleus pemfigoïd is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met linagliptine. In het
CARMELINA-onderzoek werd bulleus pemfigoïd gerapporteerd bij 0,2% van de patiënten die werden
behandeld met linagliptine en niet bij de patiënten die placebo kregen. Indien er een verdenking op
bulleus pemfigoïd bestaat, dient Trajenta te worden gestaakt.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro beoordeling van interacties
Linagliptine is een zwak competitieve en een zwak tot matig mechanismegebaseerde remmer van
CYP-iso-enzym CYP3A4, maar remt geen andere CYP-iso-enzymen. Linagliptine is geen inductor
van CYP-iso-enzymen.
Linagliptine is een substraat van P-glycoproteïne en remt P-glycoproteïnegemedieerd transport van
digoxine met lage potentie. Op basis van deze resultaten en in vivo interactie-onderzoek wordt het
onwaarschijnlijk geacht dat linagliptine interacties veroorzaakt met andere P-gp-substraten.
In vivo beoordeling van interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op linagliptine
Uit hieronder beschreven klinische gegevens blijkt dat de kans op klinisch significante interacties door
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is.
Rifampicine: meervoudige gelijktijdige toediening van 5 mg linagliptine met rifampicine, een sterke
inductor van P-glycoproteïne en CYP3A4, leidde tot een verlaagde steady-state AUC en Cmax van
linagliptine met respectievelijk 39,6% en 43,8% en een met circa 30% verlaagde DPP-4-remming bij
de dalconcentratie. Dus, volledige werkzaamheid van linagliptine in combinatie met sterke
P-gp-inductoren wordt wellicht niet bereikt, met name niet bij lange-termijntoediening. Er is geen
onderzoek uitgevoerd naar gelijktijdige toediening met andere sterke inductoren van P-glycoproteïne
en CYP3A4, zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Ritonavir: gelijktijdige toediening van een enkelvoudige orale dosis van 5 mg linagliptine en
meervoudige orale doses van 200 mg ritonavir, een sterke remmer van P-glycoproteïne en CYP3A4,
verhoogde de AUC en Cmax van linagliptine met respectievelijk circa een factor twee en een factor
drie. De concentratie van de ongebonden verbinding, welke bij een therapeutische dosis van
linagliptine gewoonlijk minder dan 1% bedraagt, werd 4-5 maal verhoogd bij gelijktijdige toediening
met ritonavir. Uit simulaties van steady-state plasmaconcentraties van linagliptine met en zonder
ritonavir bleek dat de toename in blootstelling niet gepaard gaat met een toegenomen accumulatie.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van linagliptine werden niet als klinisch relevant
beschouwd. Daarom worden er geen klinisch relevante interacties verwacht met andere
P-glycoproteïne/CYP3A4-remmers.
Metformine: gelijktijdige toediening van meervoudige driemaaldaagse doses van 850 mg metformine
met 10 mg linagliptine eenmaal daags leidde niet tot een klinisch significante wijziging van de
farmacokinetiek van linagliptine bij gezonde vrijwilligers.
Sulfonylureumderivaten: de steady-state farmacokinetiek van 5 mg linagliptine werd niet gewijzigd
door gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide).
Effecten van linagliptine op andere geneesmiddelen
In klinisch onderzoek zoals hieronder beschreven liet linagliptine geen klinisch relevant effect zien op
de farmacokinetiek van metformine, glyburide, simvastatine, warfarine, digoxine of orale
anticonceptiva; hieruit blijkt ook in vivo dat er met linagliptine weinig geneesmiddelinteracties te
verwachten zijn met substraten van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoproteïne en
organisch-kationtransporter (OCT).
Metformine: gelijktijdige toediening van meervoudige dagelijkse doses van 10 mg linagliptine met
850 mg metformine, een OCT-substraat, had geen relevant effect op de farmacokinetiek van
metformine bij gezonde vrijwilligers. Linagliptine is dan ook geen remmer van OCT-gemedieerd
transport.
Sulfonylureumderivaten: gelijktijdige toediening van meervoudige orale doses van 5 mg linagliptine
en een enkelvoudige orale dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide) leidde tot een klinisch
niet-relevante daling met 14% van zowel de AUC als de Cmax van glibenclamide. Aangezien
Digoxine: gelijktijdige toediening van meervoudige dagelijkse doses van 5 mg linagliptine met
meervoudige doses van 0,25 mg digoxine had geen effect op de farmacokinetiek van digoxine bij
gezonde vrijwilligers. Linagliptine is dan ook geen remmer van P-glycoproteïnegemedieerd transport
in vivo.
Warfarine: meervoudige dagelijkse doses van 5 mg linagliptine leidden niet tot een wijziging van de
farmacokinetiek van S(-)- of R(+)-warfarine, een substraat van CYP2C9, toegediend in een
enkelvoudige dosis.
Simvastatine: bij gezonde vrijwilligers hadden meervoudige dagelijkse doses linagliptine een
minimaal effect op de steady-state farmacokinetiek van simvastatine, een gevoelig substraat van
CYP3A4. Na toediening van een supratherapeutische dosis van 10 mg linagliptine gelijktijdig met
40 mg simvastatine gedurende 6 dagen was de plasma-AUC van simvastatine toegenomen met 34% en
de plasma-Cmax met 10%.
Orale anticonceptiva: gelijktijdige toediening met 5 mg linagliptine leidde niet tot wijziging van de
steady-state farmacokinetiek van levonorgestrel of ethinylestradiol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van linagliptine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek
duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie
rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van linagliptine te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat linagliptine/metabolieten in de
moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet
worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met linagliptine moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van linagliptine op de vruchtbaarheid bij de mens. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Linagliptine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten dienen echter gewaarschuwd te worden voor het risico op
hypoglykemie, met name in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de gecombineerde analyse van de placebogecontroleerde onderzoeken was de algehele incidentie
van bijwerkingen bij patiënten behandeld met placebo gelijk aan die van patiënten behandeld met
5 mg linagliptine (63,4% versus 59,1%).
De meest gemelde bijwerking was 'hypoglykemie' zoals gezien bij de drievoudige combinatie
linagliptine plus metformine plus sulfonylureumderivaat, 14,8% vs. 7,6% bij placebo.
In de placebogecontroleerde onderzoeken trad bij 4,9% van de patiënten 'hypoglykemie' op als
bijwerking bij linagliptine. Hiervan was 4,0% een lichte vorm en 0,9% een matige vorm en 0,1% werd
geclassificeerd als een ernstige vorm qua intensiteit. Pancreatitis werd vaker gemeld bij patiënten
gerandomiseerd op linagliptine (7 gevallen bij een totaal van 6580 patiënten die linagliptine kregen
tegenover 2 gevallen bij 4383 patiënten die placebo kregen).
Bijwerkingen in tabelvorm
Gezien de impact van de achtergrondtherapie op bijwerkingen (bijv. op hypoglykemie), werden
bijwerkingen geanalyseerd op basis van de behandeltherapie (monotherapie, samen met metformine,
samen met metformine plus sulfonylureumderivaten en samen met insuline).
De placebogecontroleerde onderzoeken omvatten onderzoeken waarin linagliptine werd toegediend
als:
- monotherapie met korte duur tot 4 weken
- monotherapie met duur van 12 weken
- aanvullende therapie op metformine
- aanvullende therapie op metformine + sulfonylureumderivaten
- aanvullende therapie op metformine en empagliflozine
- aanvullende therapie op insuline, met of zonder metformine.
Bijwerkingen, geclassificeerd per systeem/orgaanklasse en volgens voorkeurstermen van MedDRA,
die gemeld zijn bij patiënten die in dubbelblinde onderzoeken 5 mg linagliptine ontvingen als
monotherapie of als aanvullende therapie, worden in de onderstaande tabel weergegeven (zie tabel 1).
De bijwerkingen worden gerangschikt per absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000),
zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die dagelijks 5 mg linagliptine ontvingen als
monotherapie of als aanvullende therapie in klinisch onderzoek en op basis van
postmarketingervaring
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van bijwerking
Bijwerking
Infecties en parasitaire aandoeningen
Nasofaryngitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
soms
(bv. bronchiale hyperreactiviteit)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemie1
zeer vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Hoesten
soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Pancreatitis
zelden#
Obstipatie2
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Angio-oedeem*
zelden
Urticaria*
zelden
Huiduitslag*
soms
Bulleus pemfigoïd
zelden#
Onderzoeken
Verhoogd amylase
soms
Verhoogd lipase**
vaak
* op basis van postmarketingervaring
** op basis van lipaseverhogingen >3x ULN waargenomen in klinische onderzoeken
#
op basis van Cardiovasculair en renaal veiligheidsonderzoek van linagliptine (CARMELINA), zie
ook hieronder
1
waargenomen bijwerking bij combinatie met metformine plus sulfonylureumderivaat
2
waargenomen bijwerking bij combinatie met insuline
Cardiovasculair en renaal veiligheidsonderzoek van linagliptine (CARMELINA)
Het CARMELINA-onderzoek evalueerde de cardiovasculaire en renale veiligheid van linagliptine
versus placebo bij patiënten met type 2-diabetes en met verhoogd cardiovasculair risico op basis van
een voorgeschiedenis van vastgestelde macrovasculaire of renale aandoening (zie rubriek 5.1). Het
onderzoek omvatte 3494 met linagliptine (5 mg) behandelde patiënten en 3485 met placebo
behandelde patiënten. Beide behandelingen werden toegevoegd aan standaardzorg gericht op regionale
standaarden voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. De totale incidentie van bijwerkingen en
ernstige bijwerkingen bij met linagliptine behandelde patiënten en bij met placebo behandelde
patiënten was vergelijkbaar. De veiligheidsgegevens van dit onderzoek waren in lijn met het eerdere
veiligheidsprofiel van linagliptine.
In de totale observatieperiode van het onderzoek werd acute pancreatitis (bevestigd door een
onafhankelijke commissie) gerapporteerd bij 0,3% van de patiënten de werden behandeld met
linagliptine en bij 0,1% van de patiënten die placebo kregen.
In het CARMELINA-onderzoek werd bulleus pemfigoïd gerapporteerd bij 0,2% van de patiënten
behandeld met linagliptine en niet bij patiënten op placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden enkelvoudige doses van
maximaal 600 mg linagliptine (gelijk aan 120 keer de aanbevolen dosis) doorgaans goed verdragen. Er
is geen ervaring met doses boven 600 mg bij de mens.
Behandeling
In geval van een overdosering is het verstandig om de standaard ondersteunende maatregelen te
nemen, bestaande uit het verwijderen van niet-geresorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal,
klinische controle en indien nodig klinische maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes,
dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers), ATC-code: A10BH05.
Werkingsmechanisme
Linagliptine remt het enzym DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4, EC 3.4.14.5), een enzym dat betrokken is
bij het inactiveren van de incretinehormonen GLP-1 en GIP (glucagonachtig peptide1 en
glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide). Deze hormonen worden snel afgebroken door het
enzym DPP-4. Beide incretinehormonen zijn betrokken bij de fysiologische regulatie van
glucosehomeostase. Incretinen worden gedurende de dag op een laag basisniveau afgegeven en de
spiegels stijgen direct na de maaltijd. GLP-1 en GIP verhogen de biosynthese en afscheiding van
insuline vanuit bètacellen in de alvleesklier in aanwezigheid van normale en verhoogde
bloedglucosegehalten. Daarnaast verlaagt GLP-1 ook de glucagonafscheiding uit alfacellen in de
alvleesklier, wat leidt tot een daling van de glucose-output in de lever. Linagliptine bindt zeer effectief
en reversibel aan DPP-4 en leidt dus tot een langdurige toename en een verlenging van actieve
incretinegehalten. Linagliptine veroorzaakt een glucose-afhankelijke verhoging van de
insulineafscheiding en verlaging van de glucagonafscheiding en leidt dus tot een algemene verbetering
van de glucosehomeostase. Linagliptine bindt selectief aan DPP-4 en vertoont een > 10.000-voudige
selectiviteit versus DPP-8- of DPP-9-activiteit in vitro.
Monotherapie met linagliptine voor patiënten voor wie metformine ongeschikt is
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine als monotherapie werd beoordeeld in een dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. Behandeling met eenmaal daags 5 mg linagliptine
bood een significante verbetering in HbA1c (-0,69% verandering in vergelijking met placebo) bij
patiënten met een baseline HbA1c van circa 8%. Linagliptine vertoonde tevens significante
verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) en glucose 2 uur postprandiaal (PPG) in vergelijking
met placebo. De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met linagliptine
vergelijkbaar met placebo.
In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 18 weken werd de werkzaamheid en
veiligheid van linagliptine als monotherapie ook beoordeeld bij patiënten voor wie metformine
ongeschikt is als gevolg van onverdraagbaarheid of gecontra-indiceerd is in verband met
nierinsufficiëntie. Linagliptine bood significante verbeteringen in HbA1c (verandering van -0,57% in
vergelijking met placebo) ten opzichte van een gemiddelde baseline HbA1c van 8,09%. Linagliptine
vertoonde tevens significante verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) in vergelijking met
placebo. De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met linagliptine
vergelijkbaar met placebo.
Linagliptine als aanvulling op metforminetherapie
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine in combinatie met metformine werd beoordeeld in een
dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. Linagliptine bood significante
verbeteringen in HbA1c (verandering van -0,64% in vergelijking met placebo) ten opzichte van een
gemiddelde baseline HbA1c van 8%. Linagliptine vertoonde tevens significante verbeteringen in
nuchtere plasmaglucose (FPG) en glucose 2 uur postprandiaal (PPG) in vergelijking met placebo. De
waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met linagliptine vergelijkbaar met
placebo.
Linagliptine als aanvulling op een combinatie van metformine en sulfonylureumderivatentherapie
Bij patiënten voor wie de behandeling met een combinatie met metformine en een
sulfonylureumderivaat niet toereikend was, is er een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken
uitgevoerd voor de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van 5 mg linagliptine tegenover
placebo. Linagliptine bood significante verbeteringen in HbA1c (verandering van -0,62% in
vergelijking met placebo) ten opzichte van een gemiddelde baseline HbA1c van 8,14%. Linagliptine
vertoonde tevens significante verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) en glucose 2 uur
postprandiaal (PPG), vergeleken met placebo.
Linagliptine als aanvulling op een combinatie van metformine en empagliflozinetherapie
Bij patiënten die onvoldoende gecontroleerd worden met metformine en empagliflozine (10 mg
(n=247) of 25 mg (n=217)) leverde een 24 weken durende aanvullende behandeling met linagliptine
5 mg een aangepaste gemiddelde HbA1c-afname vanaf baseline op van respectievelijk -0,53%
(significant verschil met placebo als aanvulling -0,32% (95% BI -0,52; -0,13)) en -0,58% (significant
verschil met placebo als aanvulling -0,47% (95% BI -0,66; -0,28)). Een statistisch significant groter
Linagliptine als aanvulling op insulinetherapie
De werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van linagliptine 5 mg aan insuline alleen of in
combinatie met metformine en/of pioglitazon werd beoordeeld in een dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. Linagliptine gaf significante verbeteringen in HbA1c
(-0,65% in vergelijking met placebo) ten opzichte van een gemiddelde baseline HbA1c van 8,3%.
Linagliptine gaf tevens significante verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) en een groter deel
van de patiënten behaalde een target HbA1c van < 7,0% in vergelijking met placebo. Dit werd bereikt
met een stabiele insulinedosering (40,1 IU). Het lichaamsgewicht verschilde niet significant tussen de
groepen. Effecten op plasmalipiden waren verwaarloosbaar. De waargenomen incidentie van
hypoglykemie was bij patiënten behandeld met linagliptine vergelijkbaar met placebo (22,2%
linagliptine; 21,2% placebo).
Linagliptine 24-maandengegevens, als aanvullingstherapie op metformine in vergelijking met
glimepiride
In een onderzoek, waarin de werkzaamheid en veiligheid van aanvulling met 5 mg linagliptine of
glimepiride (gemiddelde dosis 3 mg) werd vergeleken bij patiënten met inadequate
bloedglucoseregulatie met metformine als monotherapie, was de gemiddelde afname in HbA1c -0,16%
met linagliptine (gemiddelde baseline HbA1c 7,69%) en -0,36% met glimepiride (gemiddelde baseline
HbA1c 7,69%), met een gemiddeld behandelverschil van 0,20% (97,5% BI: 0,09; 0,299). De incidentie
van hypoglykemie was in de linagliptinegroep (7,5%) significant lager dan in de glimepiridegroep
(36,1%). De patiënten die met linagliptine werden behandeld, hadden een significante gemiddelde
verlaging van het lichaamsgewicht ten opzichte van baseline tegen een significante gewichtstoename
bij patiënten die glimepiride kregen (-1,39 vs. +1,29 kg).
Linagliptine als aanvullende therapie bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, 12 weken
placebogecontroleerde gegevens (stabiele achtergrond) en 40 weken placebogecontroleerde
uitbreiding (verstelbare achtergrond)
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine werd ook beoordeeld bij type 2-diabetespatiënten met
een ernstige nierinsufficiëntie in een dubbelblind onderzoek versus placebo gedurende 12 weken,
waarbij de glykemische achtergrondtherapie stabiel werd gehouden. De meeste patiënten (80,5%)
kregen insuline als achtergrondtherapie, alleen of in combinatie met andere orale middelen tegen
diabetes zoals sulfonylureumderivaten, glinide of pioglitazon. Er was een verdere follow-up periode
van 40 weken behandeling, waarin dosisaanpassingen van de antidiabetes achtergrondtherapie waren
toegestaan.
Linagliptine bood significante verbeteringen in HbA1c (verandering van -0,59 % in vergelijking met
placebo na 12 weken) ten opzichte van een gemiddelde baseline HbA1c van 8,2%. Het waargenomen
verschil in HbA1c ten opzichte van placebo was -0,72% na 52 weken.
Er was geen significant verschil in lichaamsgewicht tussen de groepen. De waargenomen incidentie
van hypoglykemie bij patiënten die behandeld werden met linagliptine was hoger dan bij placebo, als
gevolg van een verhoging in asymptomatische hypoglykemische voorvallen. Er was geen verschil
tussen de groepen met betrekking tot ernstige hypoglykemische voorvallen.
Linagliptine als aanvullende behandeling bij ouderen (leeftijd 70 jaar) met diabetes type 2
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine bij ouderen (leeftijd 70 jaar) met diabetes type 2
werden geëvalueerd in een dubbelblind onderzoek met een duur van 24 weken. Patiënten kregen
metformine en/of een sulfonylureumderivaat en/of insuline als achtergrondtherapie. De doseringen
van achtergrondbehandeling met antidiabetische geneesmiddelen werden tijdens de eerste 12 weken
stabiel gehouden; daarna werden aanpassingen toegestaan. Linagliptine bood significante
verbeteringen in HbA1c, (verandering van -0,64% in vergelijking met placebo na 24 weken) ten
opzichte van een gemiddelde baseline HbA1c van 7,8%. Linagliptine liet ook significante
Cardiovasculair en renaal veiligheidsonderzoek van linagliptine (CARMELINA)
CARMELINA was een gerandomiseerd onderzoek onder 6979 patiënten met type 2-diabetes met
verhoogd cardiovasculair risico op basis van een voorgeschiedenis van vastgestelde macrovasculaire
of renale aandoening, die werden behandeld met linagliptine 5 mg (3494) of placebo (3485) als
toevoeging aan de standaardzorg gericht op regionale standaarden voor HbA1c, cardiovasculaire
risicofactoren en renale aandoening. De onderzoekspopulatie omvatte 1211 (17,4%) patiënten van 75
jaar en 4348 (62,3%) patiënten met nierinsufficiëntie. Ongeveer 19% van de populatie had eGFR 45
tot < 60 ml/min/1,73 m2, 28% van de populatie had eGFR 30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 en 15% had
eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. De gemiddelde HbA1c bij baseline was 8,0%.
Het onderzoek werd opgezet om de non-inferioriteit aan te tonen voor het primaire cardiovasculaire
eindpunt dat een samenstelling was van het eerste optreden van cardiovasculair overlijden of een niet-
fataal myocardinfarct (MI) of een niet-fataal CVA (3P-MACE). Het renale samengestelde eindpunt
werd gedefinieerd als renaal overlijden of langdurig eindstadium van nierinsufficiëntie of langdurige
verlaging van eGFR met 40% of meer.
Na een mediane follow-up van 2,2 jaar gaf linagliptine, toegevoegd aan standaardzorg, geen grotere
kans op majeure cardiovasculaire of renale voorvallen. Er was ook geen grotere kans op
ziekenhuisopname voor hartfalen vergeleken bij standaardzorg met placebo bij patiënten met type 2
diabetes. Ziekenhuisopname voor hartfalen was een additioneel eindpunt beoordeeld door een
onafhankelijke commissie (zie tabel 2).
Cardiovasculaire en renale uitkomsten per behandelingsgroep in het CARMELINA-
onderzoek
Linagliptine 5 mg
Placebo
Hazardratio
Aantal
Incidentie per
Aantal
Incidentie per
(95% BI)
proefpersonen
1000 PY*
proefpersonen
1000 PY*
(%)
(%)
Aantal patiënten
3494
3485
Primaire CV-
434 (12,4)
57,7
420 (12,1)
56,3
1,02 (0,89,
samenstelling
1,17)**
(cardiovasculair
overlijden, niet-
fataal MI, niet-fataal
CVA)
Secundaire renale
327 (9,4)
48,9
306 (8,8)
46,6
1,04 (0,89,
samenstelling
1,22)
(renaal overlijden,
ESRD, 40%
langdurige verlaging
van eGFR)
Overlijden ongeacht
367 (10,5)
46,9
373 (10,7)
48,0
0,98 (0,84,
de oorzaak
1,13)
Cardiovasculair
255 (7,3)
32,6
264 (7,6)
34
0,96 (0,81,
overlijden
1,14)
Ziekenhuisopname
209 (6,0)
27,7
226 (6,5)
30,4
0,90 (0,74,
wegens hartfalen
1,08)
*
PY = patiëntjaren
** Test op non-inferioriteit om aan te tonen dat de bovengrens van het 95% BI voor de hazardratio minder is dan 1,3
In analyses voor albuminurie-progressie (verandering van normo-albuminurie naar micro- of macro-
albuminurie, of van micro-albuminurie naar macro-albuminurie) bedroeg de geschatte hazardratio 0,86
(95% BI 0,78, 0,95) voor linagliptine versus placebo.
Cardiovasculair veiligheidsonderzoek van linagliptine (CAROLINA)
CAROLINA was een gerandomiseerd onderzoek met 6033 patiënten met vroege diabetes type 2 en
een verhoogd cardiovasculair risico of vastgestelde complicaties die werden behandeld met
linagliptine 5 mg (3023) of glimepiride 1-4 mg (3010) als aanvulling op de standaardzorg (inclusief
achtergrondbehandeling met metformine bij 83% van de patiënten), gericht op regionale standaarden
voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie
was 64 jaar, waaronder 2030 (34%) patiënten van 70 jaar. De onderzoekspopulatie omvatte onder
meer 2089 (35%) patiënten met hart- en vaatziekte en 1130 (19%) patiënten met nierinsufficiëntie met
eGFR < 60 ml/min/1,73m2 bij baseline. De gemiddelde HbA1c bij baseline was 7,15%.
Het onderzoek werd opgezet om non-inferioriteit aan te tonen voor het primaire cardiovasculaire
eindpunt: het samengesteld eindpunt van het eerste optreden van cardiovasculaire sterfte of van een
niet-fataal myocardinfarct (MI) of van een niet-fatale beroerte (3P-MACE).
Na een mediane follow-up van 6,25 jaar gaf linagliptine geen grotere kans op belangrijke
cardiovasculaire events (zie tabel 3) in vergelijking met glimepiride. De resultaten waren consistent
voor patiënten die werden behandeld met of zonder metformine.
Belangrijke cardiovasculaire voorvallen (MACE) en mortaliteit per behandelingsgroep in
het CAROLINA-onderzoek
Linagliptine 5 mg
Glimepiride (1-4 mg)
Hazard Ratio
Aantal
Incidentie
Aantal
Incidentie
(95% BI)
proefperson
per
proefpersonen
per
en (%)
1000 PY*
(%)
1000 PY*
Aantal patiënten
3023
3010
Primaire
356 (11,8)
20,7
362 (12,0)
21,2
0,98 (0,84;
CV-samengesteld
1,14)**
eindpunt
(cardiovasculair
overlijden,
niet-fataal MI,
niet-fataal CVA)
Overlijden ongeacht
308 (10,2)
16,8
336 (11,2)
18,4
0,91 (0,78; 1,06)
de oorzaak
Cardiovasculair
169 (5,6)
9,2
168 (5,6)
9,2
1,00 (0,81; 1,24)
overlijden
Ziekenhuisopname
112 (3,7)
6,4
92 (3,1)
5,3
1,21 (0,92; 1,59)
wegens hartfalen
*
PY = patiëntjaren
** Test op non-inferioriteit om aan te tonen dat de bovengrens van het 95% BI voor de hazardratio minder is dan 1,3
Voor de hele behandelingsperiode (mediane behandelingsduur 5,9 jaar) was het percentage patiënten
met matige of ernstige hypoglykemie 6,5% bij linagliptine versus 30,9% bij glimepiride, en was het
percentage patiënten met ernstige hypoglykemie 0,3% bij linagliptine versus 2,2% bij glimepiride.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met linagliptine in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met diabetes type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van linagliptine is uitgebreid beschreven bij gezonde proefpersonen en bij
patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening van een dosis van 5 mg aan gezonde vrijwilligers of
patiënten werd linagliptine snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1,5 uur
postdosis.
Plasmaconcentraties van linagliptine dalen trifasisch met een lange terminale halfwaardetijd (terminale
halfwaardetijd voor linagliptine meer dan 100 uur), die voornamelijk verband houdt met de
verzadigbare, sterke binding van linagliptine aan DPP-4 en die niet bijdraagt aan accumulatie van het
geneesmiddel. De effectieve halfwaardetijd voor accumulatie van linagliptine, bepaald aan de hand
van orale toediening van meervoudige doses van 5 mg linagliptine, is ongeveer 12 uur. Na eenmaal
daagse toediening van 5 mg linagliptine worden bij de derde dosis steady-state plasmaconcentraties
bereikt. Plasma-AUC van linagliptine nam ongeveer 33% toe na doses van 5 mg bij steady-state
vergeleken met de eerste dosis. De intrasubject- en intersubject-variatiecoëfficiënten voor de AUC van
linagliptine waren klein (respectievelijk 12,6% en 28,5%). Als gevolg van de concentratieafhankelijke
binding van linagliptine aan DPP-4 is de farmacokinetiek van linagliptine, gebaseerd op de totale
blootstelling, niet lineair; de totale plasma-AUC van linagliptine nam juist op een minder dan
dosisproportionele wijze toe, terwijl de ongebonden AUC ruwweg op een dosisproportionele wijze
toeneemt. De farmacokinetiek van linagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met
diabetes type 2 over het algemeen vergelijkbaar.
Distributie
Vanwege weefselbinding is het gemiddelde schijnbare distributievolume bij steady-state na een
enkelvoudige dosis van 5 mg linagliptine via intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen
ongeveer 1110 liter. Dit betekent dat linagliptine uitgebreid wordt verspreid over de weefsels. De
plasma-eiwitbinding van linagliptine is concentratieafhankelijk en daalt van circa 99% bij 1 nmol/l tot
75-89% bij 30 nmol/l, een weerspiegeling van de verzadiging van binding aan DPP-4 met
toenemende concentratie van linagliptine. Bij hoge concentraties, waarbij DPP-4 volledig verzadigd is,
bond 70-80% van de linagliptine aan andere plasma-eiwitten dan DPP-4, en 30-20% was ongebonden
in plasma.
Biotransformatie
Na een orale dosis van 10 mg [14C]-linagliptine werd circa 5% van de radioactiviteit in de urine
uitgescheiden. De stofwisseling speelt een ondergeschikte rol in de uitscheiding van linagliptine. Er
werd één belangrijke metaboliet gevonden met een relatieve blootstelling van 13,3% van linagliptine
bij steady-state, die farmacologisch inactief bleek te zijn en dus niet bijdraagt aan de remmende
activiteit van linagliptine op plasma-DPP-4.
Uitscheiding
Na toediening van een orale dosis [14C]-linagliptine aan gezonde proefpersonen werd ongeveer 85%
van de toegediende radioactiviteit binnen 4 dagen na toediening geëlimineerd in de feces (80%) of de
urine (5%). Renale klaring bij steady-state was ongeveer 70 ml/min.
Speciale patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
In een open-labelonderzoek met meermalige doses werd de farmacokinetiek van een dosis linagliptine
(5 mg) bij patiënten met verschillende stadia van chronische nierinsufficiëntie vergeleken met die van
gezonde controlepersonen. De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, ingedeeld op basis van
de creatinineklaring: licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min) en ernstig (< 30 ml/min)
nierinsufficiënte patiënten en dialyse-afhankelijke patiënten met terminale nierziekte (ESRD).
Daarnaast werden patiënten met T2DM en ernstige nierinsufficiëntie (< 30 ml/min) vergeleken met
patiënten met T2DM en een normale nierfunctie. De creatinineklaring werd gemeten door meting van
de creatinineklaring in 24-uurs urine of geschat aan de hand van de serumcreatinine op basis van de
formule van Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - leeftijd] x gewicht / 72 x serumcreatinine [x 0,85 voor
vrouwen], waarbij leeftijd in jaren is, gewicht in kg en serumcreatinine in mg/dl. Onder steady-state
omstandigheden was de blootstelling aan linagliptine bij patiënten met milde nierinsufficiëntie
vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. Bij gematigde nierinsufficiëntie werd een matige
toename in de blootstelling gezien van ongeveer 1,7-voud vergeleken met de controlegroep.
Blootstelling bij patiënten met T2DM en ernstig verminderde nierfunctie was ongeveer 1,4-voudig
verhoogd vergeleken met patiënten met T2DM en een normale nierfunctie. Steady-state
voorspellingen voor de AUC van linagliptine bij patiënten met ESRD duidden op een vergelijkbare
blootstelling met die van patiënten met gematigde of ernstige nierinsufficiëntie. Daarnaast wordt niet
verwacht dat linagliptine in een therapeutisch significante mate wordt uitgescheiden door hemodialyse
of peritoneale dialyse. Voor patiënten met enige mate van nierinsufficiëntie is dus geen
dosisaanpassing van linagliptine nodig.
Leverinsufficiëntie
Na toediening van meervoudige doses van 5 mg linagliptine bij niet-diabetische patiënten met lichte,
matige en ernstige leverinsufficiëntie (volgens de classificatie van Child-Pugh) waren de gemiddelde
AUC en Cmax van linagliptine vergelijkbaar met gezonde, overeenkomende controlegroepen. Er wordt
Body Mass Index (BMI)
Aanpassing van de dosering op basis van BMI is niet nodig. Uit fase I- en fase II-gegevens van een
populatiefarmacokinetisch onderzoek had de BMI geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van linagliptine. De klinische onderzoeken voorafgaand aan het op de markt brengen zijn uitgevoerd
tot een BMI gelijk aan 40 kg/m2.
Geslacht
Aanpassing van de dosering op basis van geslacht is niet nodig. Volgens fase I- en fase II-gegevens uit
een populatiefarmacokinetisch onderzoek had geslacht geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van linagliptine.
Ouderen
Aanpassing van de dosering op basis van een leeftijd tot 80 jaar is niet nodig, aangezien leeftijd
volgens fase I- en fase II-gegevens uit een populatiefarmacokinetisch onderzoek geen klinisch
relevante invloed had op de farmacokinetiek van linagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80, oudste
patiënt 78 jaar) hadden vergelijkbare plasmaconcentraties linagliptine vergeleken met jongere
proefpersonen.
Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase II studie werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek van 1 mg en 5 mg
linagliptine onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar met type 2 diabetes mellitus.
De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische karakteristieken kwamen overeen met de
karakteristieken die bij volwassen patiënten werden waargenomen. Linagliptine 5 mg was superieur
aan 1 mg wat betreft DPP 4-remming bij de dalconcentratie (72% vs. 32%, p = 0,0050) en liet een
numeriek grotere afname zien wat betreft de gecorrigeerde gemiddelde verandering vanaf baseline in
HbA1c (- 0,63% vs. -0,48%, n.s.). Gezien de beperkte dataset dienen de gegevens met voorzichtigheid
te worden geïnterpreteerd.
Etniciteit
Aanpassing van de dosering op basis van etniciteit is niet nodig. Etniciteit was niet van duidelijke
invloed op de plasmaconcentratie van linagliptine op basis van een samengestelde analyse van
beschikbare farmacokinetische gegevens, waaronder patiënten van blanke, Latijns-Amerikaanse,
Afrikaanse en Aziatische afkomst. In gerichte fase I-onderzoeken bleken bovendien de
farmacokinetische kenmerken van linagliptine vergelijkbaar onder gezonde vrijwilligers van Japanse,
Chinese en blanke afkomst.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De lever, nieren en het maag-darmkanaal zijn de belangrijkste organen waar toxiciteit optreedt bij
muizen en ratten bij herhaalde doseringen linagliptine van meer dan 300 maal de blootstelling bij de
mens.
Bij ratten werden effecten op voortplantingsorganen, schildklier en de lymfoïde organen gezien bij
meer dan 1.500 keer de blootstelling bij de mens. Er werden sterke pseudoallergische reacties gezien
bij honden bij middelgrote doses, die secundair leidden tot cardiovasculaire veranderingen, die als
hondspecifiek werden beschouwd. Lever, nieren, maag, voortplantingsorganen, thymus, milt en
lymfeklieren waren doelorganen van toxiciteit in cynomolgusapen bij meer dan 450 keer de
blootstelling bij de mens. Bij meer dan 100 keer de blootstelling bij de mens was maagirritatie de
belangrijkste bevinding in deze apen.
Linagliptine en zijn belangrijkste metaboliet vertoonden geen genotoxisch potentieel.
Uit orale 2-jaarscarcinogeniciteitsonderzoeken bij ratten en muizen bleken geen aanwijzingen van
carcinogeniciteit bij ratten of mannelijke muizen. Een significant hogere incidentie van maligne
lymfomen uitsluitend bij vrouwtjesmuizen bij de hoogste doses (> 200 keer de blootstelling bij de
mens) wordt niet als relevant voor mensen beschouwd (verklaring: niet behandelingsgerelateerd maar
De NOAEL voor vruchtbaarheid, vroege embryonale ontwikkeling en teratogeniciteit bij ratten werd
vastgesteld op > 900 keer de blootstelling bij de mens. De NOAEL voor maternale, embryofoetale en
nageslachtgebonden toxiciteit bij ratten was 49 keer de blootstelling bij de mens. Er werden geen
teratogene effecten gezien bij konijnen bij > 1000 keer de blootstelling bij de mens. Een NOAEL van
78 keer de blootstelling bij de mens werd afgeleid voor embryofoetale toxiciteit bij konijnen, en voor
maternale toxiciteit bedroeg de NOAEL 2,1 keer de blootstelling bij de mens. Het wordt dan ook
onwaarschijnlijk geacht dat linagliptine van invloed is op de voortplanting bij therapeutische
blootstellingen bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol
Gepregelatineerd zetmeel (maïs)
Maïszetmeel
Copovidon
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Macrogol (6000)
IJzeroxide rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde alu/alu eenheidsblisterverpakkingen in dozen met 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1,
60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 en 120 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/707/001 (10 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/002 (14 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/003 (28 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/004 (30 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/005 (56 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/006 (60 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/007 (84 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/008 (90 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/009 (98 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/010 (100 x 1 tabletten)
EU/1/11/707/011 (120 x 1 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 augustus 2011
Datum van laatste verlenging: 22 maart 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDLIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP- aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trajenta 5 mg filmomhulde tabletten
linagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke tablet bevat 5 mg linagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
28 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
84 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
98 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
120 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/707/001 10 x 1 tabletten
EU/1/11/707/002 14 x 1 tabletten
EU/1/11/707/003 28 x 1 tabletten
EU/1/11/707/004 30 x 1 tabletten
EU/1/11/707/005 56 x 1 tabletten
EU/1/11/707/006 60 x 1 tabletten
EU/1/11/707/007 84 x 1 tabletten
EU/1/11/707/008 90 x 1 tabletten
EU/1/11/707/009 98 x 1 tabletten
EU/1/11/707/010 100 x 1 tabletten
EU/1/11/707/011 120 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Trajenta 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKING (GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trajenta 5 mg tabletten
Linagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trajenta 5 mg filmomhulde tabletten
linagliptine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Trajenta en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Trajenta en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Trajenta bevat de werkzame stof linagliptine, dat tot een groep geneesmiddelen behoort die `orale
antidiabetica' worden genoemd. Orale antidiabetica worden gebruikt bij de behandeling van hoge
bloedsuikergehalten. Ze werken door het lichaam te helpen om het suikergehalte in uw bloed te
verlagen.
Trajenta wordt gebruikt bij `diabetes type 2' bij volwassenen, als de ziekte niet goed genoeg onder
controle kan worden gehouden met één oraal antidiabetisch middel (metformine of een
sulfonylureumderivaat) of met dieet en lichaamsbeweging alleen. Trajenta kan samen met andere
antidiabetische middelen, bv. metformine, sulfonylureumderivaten (bv. glimepiride, glipizide),
empagliflozine of insuline worden gebruikt.
Het is belangrijk dat u het advies blijft opvolgen over voeding en lichaamsbeweging dat u hebt
gekregen van uw arts of verpleegkundige.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als:
u diabetes type 1 (uw lichaam produceert geen insuline) of diabetische ketoacidose (een
complicatie van diabetes met hoge bloedsuiker, snel gewichtsverlies, misselijkheid of
overgeven) hebt. Trajenta mag niet worden gebruikt om deze aandoeningen te behandelen
u een antidiabetisch middel gebruikt dat `sulfonylureumderivaat' (bv. glimepiride, glipizide)
wordt genoemd. Om te voorkomen dat uw bloedsuikergehalte te laag wordt, kan uw arts uw
dosis sulfonylureumderivaat verlagen wanneer u dit middel samen met Trajenta gebruikt
u allergische reacties heeft gehad op andere geneesmiddelen die u gebruikt om de hoeveelheid
suiker in uw bloed te reguleren
u een aandoening van de alvleesklier heeft of heeft gehad.
Als u blaarvorming van de huid ervaart kan dit een teken zijn van een aandoening die bulleus
pemfigoïd wordt genoemd. Uw arts kan u vragen met Trajenta te stoppen.
Diabetische huidlaesies zijn een veel voorkomende complicatie bij diabetes. U wordt geadviseerd om
de aanbevelingen voor de huid- en voetverzorging te volgen die u van uw arts of verpleegkundige hebt
gekregen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Trajenta wordt niet aanbevolen voor gebruik door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Trajenta nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts met name als u geneesmiddelen gebruikt die een of meer van de volgende
werkzame stoffen bevatten:
Carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne. Deze worden soms gebruikt om toevallen of
chronische pijn te reguleren.
Rifampicine. Dit is een antibioticum dat wordt gebruikt bij infecties zoals tuberculose.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Trajenta schadelijk is voor het ongeboren kind. Het is daarom beter om geen
Trajenta te gebruiken als u zwanger bent.
Het is niet bekend of Trajenta overgaat in de moedermelk. Uw arts moet de beslissing nemen of u
moet stoppen met het geven van borstvoeding of moet stoppen met/zich moet onthouden van de
behandeling met Trajenta.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Trajenta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Het innemen van Trajenta in combinatie met middelen die `sulfonylureumderivaten' worden genoemd
en/of insuline kan een te lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) veroorzaken. Dit kan uw vermogen
om een voertuig te besturen, machines te bedienen of te werken zonder veilig steunpunt beïnvloeden.
Het is echter misschien aan te raden om vaker de bloedglucose te bepalen om het risico op
hypoglykemie tot een minimum te beperken, in het bijzonder wanneer Trajenta in combinatie met een
sulfonylureumderivaat en/of insuline wordt gebruikt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Trajenta is eenmaal per dag een tablet van 5 mg.
U kunt Trajenta met of zonder voedsel innemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel Trajenta heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis Trajenta in te nemen, neem het dan in wanneer u eraan denkt. Als
het al bijna tijd is voor de volgende dosis, moet u de overgeslagen dosis echter niet meer
innemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem nooit twee doses op dezelfde
dag.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Trajenta zonder eerst met uw arts te overleggen. Wanneer u stopt met
het innemen van Trajenta kan uw bloedsuikergehalte stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige verschijnselen moeten direct medisch worden behandeld
U moet stoppen met het gebruik van Trajenta en onmiddellijk uw arts bezoeken als u last krijgt van de
volgende verschijnselen van een laag bloedsuikergehalte: bevingen, zweten, angsten, wazig zien,
tintelende lippen, bleke huid, stemmingswisseling of verwardheid (hypoglykemie). Hypoglykemie
(frequentie: zeer vaak, kan zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een vastgestelde
bijwerking bij gebruik van Trajenta in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat.
Sommige patiënten hebben allergische reacties gekregen (overgevoeligheid; frequentie soms, kan
optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen) tijdens het gebruik van alleen Trajenta of Trajenta in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, welke ernstig kunnen zijn,
waaronder piepende ademhaling en kortademigheid (bronchiale hyperreactiviteit; frequentie niet
bekend, frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Sommige patiënten kregen
last van huiduitslag (frequentie soms), huiduitslag met hevige jeuk (netelroos) en vorming van bultjes
(galbulten) (urticaria; frequentie zelden, kan optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen) en
opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel, wat problemen met ademhalen en slikken kan
veroorzaken (angio-oedeem; frequentie zelden). Als u een of meer van de hiervoor genoemde
ziekteverschijnselen krijgt, moet u stoppen met het gebruik van Trajenta en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts. Uw arts kan een middel voor de behandeling van de allergische reactie en een
ander middel voor uw diabetes voorschrijven.
Sommige patiënten hebben ontsteking van de alvleesklier gekregen (pancreatitis; frequentie zelden,
kan optreden bij maximaal 1 op 1000 mensen) tijdens het gebruik van alleen Trajenta of Trajenta in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes.
STOP met het gebruik van Trajenta en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ondervindt:
Aanhoudende en ernstige pijn in de buik (maagstreek), die uit kan stralen naar de rug, alsook
misselijkheid en overgeven, omdat dit een aanwijzing kan zijn voor een ontsteking van de
alvleesklier (pancreatitis).
Vaak: verhoogde concentratie van lipase in het bloed.
Soms: ontstoken neus of keel (nasofaryngitis), hoesten, verstopping (in combinatie met
insuline), verhoogde concentratie van eiwit in het bloed, dit eiwit heet amylase.
Zelden: blaarvorming van de huid (bulleus pemfigoïd).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van geknoei
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is linagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg linagliptine.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: Mannitol, gepregelatineerd zetmeel (maïs), maïszetmeel, copovidon,
magnesiumstearaat.
Filmlaag: Hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, macrogol (6000), rood ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Trajenta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Trajenta 5 mg tabletten zijn lichtrode ronde filmomhulde tabletten, met een diameter van 8 mm.
Aan de ene kant staat de inscriptie `D5' en aan de andere kant het logo van Boehringer
Ingelheim.
Trajenta is verkrijgbaar in geperforeerde aluminium/aluminium
eenheidsdosisblisterverpakkingen met 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,
90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 en 120 x 1 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar zijn.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 60 80 940

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.