Trazimera 420 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van chromatografie, waaronder specifieke virale inactivatie en verwijderingsprocedures.
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van chromatografie, waaronder specifieke virale inactivatie en verwijderingsprocedures.
De gereconstitueerde Trazimera-oplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Wit gelyofiliseerd poeder of cake.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker
Trazimera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker (MBC):
- als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte
zijn behandeld met ten minste twee chemotherapieschema's. Voorgaande chemotherapie moet
ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat, tenzij patiënten niet geschikt
zijn voor deze behandelingen. Ook moeten hormoonreceptor-positieve patiënten niet (meer)
reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandelingen.
- in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een
- in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie.
- in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van postmenopauzale patiënten
met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met
trastuzumab.
Vroege borstkanker
Trazimera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege
borstkanker (EBC):
- aansluitend op een operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits
van toepassing) (zie rubriek 5.1).
- volgend op adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met
paclitaxel of docetaxel.
- in combinatie met adjuvante chemotherapie bestaande uit docetaxel en carboplatine.
- in combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling
met Trazimera, voor lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren >
2 cm in diameter (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Trazimera mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde of vroege borstkanker
bij wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2-genamplificatie hebben
zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Gemetastaseerde maagkanker
Trazimera in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de
maag of de gastro-oesofageale overgang die nog geen eerdere oncologische behandeling hebben
ondergaan voor hun gemetastaseerde ziekte.
Trazimera mag alleen gebruikt worden bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker (MGC) bij wie
de tumoren een overexpressie van HER2 vertonen, gedefinieerd als IHC2+ en bevestigend middels
SISH- of FISH-resultaat, of als IHC3+ resultaat. Accurate en gevalideerde assay-methoden dienen te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubrieken 4.4 en
5.1). De behandeling met Trazimera mag uitsluitend worden geïnitieerd door een arts die ervaren is in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen toegediend worden door
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
De intraveneuze formulering van Trazimera is niet bedoeld voor subcutaan gebruik en mag alleen via
een intraveneuze infusie toegediend worden.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Trazimera (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Gemetastaseerde borstkanker
Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis bij
3-wekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Wekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 4 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen wekelijkse
onderhoudsdosis is 2 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen een week na de oplaaddosis.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel
In de registratieonderzoeken (H0648g, M77001), werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op
de eerste dosis trastuzumab toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
(SmPC) van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses trastuzumab als de
voorafgaande dosis trastuzumab goed werd verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer
In het registratieonderzoek (BO16216) zijn trastuzumab en anastrozol toegediend vanaf dag 1. Er
waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van trastuzumab en anastrozol (zie
voor dosering de SmPC van anastrozol of andere aromataseremmers).
Vroege borstkanker
Driewekelijks en wekelijks schema
Als driewekelijks schema is de aanbevolen initiële oplaaddosis van Trazimera 8 mg/kg
lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis van Trazimera bij driewekelijkse intervallen is
6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Als wekelijks schema (initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week)
gelijktijdig met paclitaxel volgend op chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide.
Zie rubriek 5.1 voor de dosering in combinatie met chemotherapie.
Gemetastaseerde maagkanker
Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis bij
driewekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Borstkanker en maagkanker
Duur van de behandeling
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker dienen tot progressie van
de ziekte met Trazimera te worden behandeld. Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar met
Trazimera te worden behandeld of tot terugkeer van de ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet; het langer dan één jaar voortzetten van de behandeling bij vroege borstkanker wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Dosisverlaging
Tijdens klinische studies zijn geen dosisverlagingen van trastuzumab toegepast. De patiënten kunnen
gedurende perioden van reversibele, door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de
behandeling voortzetten, maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op
complicaties van neutropenie. Zie de SmPC van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer voor
informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Trazimera met een week of minder heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk de
gebruikelijke onderhoudsdosis (wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg)
toegediend worden. Wacht niet tot de volgende geplande cyclus. Hieropvolgende onderhoudsdoses
moeten 7 dagen of 21 dagen later toegediend worden, volgens respectievelijk het wekelijkse of het
driewekelijkse schema.
Als de patiënt een dosis Trazimera met meer dan een week heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk
opnieuw een oplaaddosis Trazimera worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten (wekelijks
schema: 4 mg/kg; driewekelijks schema: 8 mg/kg). Hieropvolgende Trazimera onderhoudsdoses
(wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg) moeten dan 7 dagen of 21 dagen later
toegediend worden, volgens respectievelijk het wekelijkse schema of driewekelijkse schema.
Speciale populaties
Specifieke farmacokinetische studies bij ouderen en mensen met een verstoorde nier- of leverfunctie
zijn niet uitgevoerd. In een populatiefarmacokinetische analyse werd niet aangetoond dat leeftijd en
een verstoorde nierfunctie de beschikbaarheid van trastuzumab beïnvloeden.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Trazimera bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Trazimera is voor intraveneus gebruik. De oplaaddosis moet worden toegediend als een 90 minuten
durende intraveneuze infusie. Geef Trazimera niet als intraveneuze push of bolus. Trazimera
intraveneuze infusie moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die
voorbereid is om anafylaxie te behandelen en er moet een anafylaxienoodset beschikbaar zijn.
Patiënten dienen tot minstens 6 uur na de start van de eerste infusie en tot twee uur na de start van de
volgende infusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere
infusiegerelateerde symptomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Onderbreken van de infusie of vertragen
van de infusiesnelheid kan helpen om zulke symptomen onder controle te krijgen. De infusie kan
worden hervat indien de symptomen afnemen.
Indien de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de volgende doses worden gegeven als
een 30 minuten durende infusie.
Voor instructies over reconstitutie van de intraveneuze formulering van Trazimera voorafgaand aan
toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Ernstige dyspnoe in rust die te wijten is aan complicaties van een voortgeschreden maligniteit of
waarbij aanvullende zuurstoftoediening is vereist.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate
validatie van de testprocedures kan garanderen (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling van
patiënten die eerder zijn blootgesteld aan trastuzumab in de adjuvante setting.
Cardiale disfunctie
Algemene overwegingen
Patiënten die behandeld zijn met Trazimera hebben een verhoogd risico om congestief hartfalen
(CHF) (New York Heart Association [NYHA] graad II-IV) of symptoomvrije cardiale disfunctie te
ontwikkelen. Deze voorvallen werden waargenomen bij patiënten die een behandeling met
trastuzumab alleen of in combinatie met paclitaxel of docetaxel kregen, vooral wanneer deze werd
voorafgegaan door antracycline (doxorubicine of epirubicine)-bevattende chemotherapie. Deze
voorvallen kunnen matig ernstig tot ernstig zijn en zijn in verband gebracht met gevallen van
overlijden (zie rubriek 4.8). Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten
met een verhoogd risico op cardiale disfunctie, bijvoorbeeld hypertensie, gedocumenteerde ziekte van
de kransslagader(en), congestief hartfalen, LVEF van < 55%, hogere leeftijd).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Trazimera, maar vooral diegenen
die eerder blootgesteld zijn aan antracycline en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de
behandeling een cardiologisch onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk
onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of een `multigated acquisition' (MUGA)-
scan of `magnetic resonance imaging' (MRI). Controle kan helpen om patiënten te identificeren die
cardiale disfunctie ontwikkelen. Cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de
behandeling, moet tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na
het staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Trazimera. Een
zorgvuldige baten/risico-beoordeling moet worden uitgevoerd alvorens te besluiten tot een
behandeling met Trazimera.
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse van alle beschikbare data (zie rubriek 5.2) kan
trastuzumab aanwezig blijven in de circulatie tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling.
Patiënten die antracyclines ontvangen na het stoppen van trastuzumab, kunnen een verhoogd risico
hebben op cardiale disfunctie. Indien mogelijk, dienen artsen op antracycline gebaseerde
behandelingen te vermijden tot 7 maanden na het stoppen met trastuzumab. Als antracyclines worden
gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwkeurig worden gecontroleerd.
Een formeel cardiologisch onderzoek moet overwogen worden bij patiënten bij wie er na het
onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire problemen zijn. Bij alle patiënten moet
de cardiale functie tijdens de behandeling gecontroleerd worden (bijv. iedere 12 weken). Controle kan
helpen om patiënten te identificeren die cardiale disfunctie ontwikkelen. Patiënten bij wie zich
asymptomatische cardiale disfunctie ontwikkelt, kunnen voordeel hebben van een frequentere controle
(bijv. elke 6 tot 8 weken). Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de
linkerventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, moet de arts het staken van behandeling
overwegen als er geen klinisch voordeel van de trastuzumab-behandeling is waargenomen.
De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of hervatten van trastuzumab bij patiënten bij wie
cardiale disfunctie optreedt, is niet prospectief onderzocht. Als het LVEF-percentage met 10 punten of
meer daalt vanaf de uitgangswaarde EN tot beneden de 50%, dan moet de behandeling onderbroken
worden en moet binnen ongeveer 3 weken opnieuw een onderzoek naar LVEF uitgevoerd worden.
Als zich tijdens de behandeling met Trazimera symptomatisch hartfalen ontwikkelt, moet dit met
standaardmedicatie voor congestief hartfalen behandeld worden. De meeste patiënten bij wie congestief
hartfalen of symptoomvrije cardiale disfunctie optrad in de registratieonderzoeken verbeterden na een
standaardbehandeling voor congestief hartfalen, bestaande uit een angiotensineconverterend-enzym-
(ACE)-remmer of een angiotensine-receptorblokker (ARB) en een bètablokker. De meerderheid van de
patiënten met cardiale symptomen en een bewezen klinisch voordeel van behandeling met trastuzumab,
zette de behandeling voort zonder extra klinische cardiale voorvallen.
Gemetastaseerde borstkanker
Trazimera en antracyclines dienen niet gelijktijdig in combinatie met elkaar gegeven te worden bij de
behandeling van gemetastaseerde borstkanker.
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld zijn met antracyclines hebben bij
behandeling met Trazimera eveneens een risico op cardiale disfunctie, hoewel dit risico lager is dan bij
gelijktijdig gebruik van Trazimera en antracyclines.
Vroege borstkanker
Bij patiënten met vroege borstkanker moet cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan
de behandeling, tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na het
staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Trazimera. Bij patiënten die
antracyclinebevattende chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen. Dit moet jaarlijks
plaatsvinden tot 5 jaar na de laatste toediening van Trazimera, of langer indien een aanhoudende
afname van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, angina pectoris waarvoor geneeskundige
behandeling nodig is, een voorgeschiedenis van of aanwezigheid van congestief hartfalen (NYHA
graad II-IV), LVEF van < 55%, andere hartspierziekten, aritmie waarvoor geneeskundige behandeling
nodig is, een klinisch significante aandoening van de hartkleppen, slecht gecontroleerde hypertensie
(hypertensie die onder controle was met standaardbehandeling kwam wel in aanmerking voor
deelname aan het onderzoek) en pericardiale effusie met effect op de bloedstroom, werden uitgesloten
van deelname aan de registratieonderzoeken bij vroege borstkanker met trastuzumab als adjuvante en
neoadjuvante behandeling, waardoor deze behandeling niet aanbevolen kan worden bij dergelijke
patiënten.
Adjuvante behandeling
Trazimera en antracyclines dienen niet gelijktijdig in combinatie met elkaar gegeven te worden tijdens
de adjuvante behandeling.
Bij patiënten met vroege borstkanker werd een toename in de incidentie van symptomatische en
asymptomatische cardiale voorvallen waargenomen wanneer trastuzumab werd toegediend na
antracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met toediening met een niet-antracycline-
bevattende chemotherapie van docetaxel en carboplatine. Dit kwam duidelijker naar voren als
trastuzumab gelijktijdig met taxanen werd toegediend dan volgend op taxanen. Onafhankelijk van het
gebruikte regime traden de meeste symptomatische cardiale voorvallen op binnen de eerste
18 maanden. In een van de drie registratieonderzoeken waarvan een mediane follow-up van 5,5 jaar
beschikbaar was (BCIRG 006) werd bij tot 2,37% van de patiënten die trastuzumab samen met een
taxaan toegediend kregen volgend op antracyclinebevattende therapie een aanhoudende toename van
het cumulatieve aantal symptomatische cardiale of LVEF-bijwerkingen waargenomen, vergeleken met
ongeveer 1% in de twee vergelijkingsarmen (antracycline plus cyclofosfamide gevolgd door taxaan en
taxaan, carboplatine en trastuzumab).
Neoadjuvante-adjuvante behandeling
Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor een neoadjuvante-adjuvante
behandeling, mag Trazimera alleen gelijktijdig met antracyclines worden gebruikt bij chemotherapie-
naïeve patiënten en alleen met laaggedoseerde antracyclineregimes, d.w.z. met maximale cumulatieve
doses van doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Wanneer patiënten in de neoadjuvante setting gelijktijdig met Trazimera en een volledige kuur van
laaggedoseerde antracyclines zijn behandeld, mag er na de operatie geen aanvullende cytotoxische
chemotherapie worden gegeven. In andere situaties is de beslissing of aanvullende cytotoxische
chemotherapie noodzakelijk is afhankelijk van individuele factoren.
Op dit moment is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab en laaggedoseerde
antracyclinebehandelingen beperkt tot twee klinische studies (MO16432 en BO22227).
In het registratieonderzoek, MO16432, werd trastuzumab gelijktijdig toegediend met neoadjuvante
chemotherapie bestaande uit 3 cycli doxorubicine (cumulatieve dosis 180 mg/m2.
De incidentie van symptomatische cardiale disfunctie was 1,7% in de trastuzumab-arm.
In het registratie-onderzoek B022227, werd trastuzumab gelijktijdig toegediend met neoadjuvante
chemotherapie bestaande uit vier cycli epirubicine (cumulatieve dosis 300 mg/m2); bij een mediane
follow-up van meer dan 70 maanden was de incidentie van hartfalen/congestief hartfalen 0,3% in de
intraveneuze trastuzumab-arm.
De klinische ervaring is beperkt bij patiënten boven de 65 jaar.
Infusiegerelateerde reacties (IRR's) en overgevoeligheid
Ernstige IRR's als gevolg van trastuzumabinfusie, waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende
ademhaling, hypertensie, bronchospasme, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde
zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem, zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Premedicatie kan worden gebruikt om het risico op het vóórkomen van deze voorvallen te
verminderen. De meerderheid van deze bijwerkingen treedt op tijdens of binnen 2,5 uur na de start van
de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden, dan moet de infusie met trastuzumab worden
gestaakt of de infusiesnelheid worden verlaagd en de patiënt moet worden gecontroleerd tot alle
waargenomen symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.2). Deze symptomen kunnen behandeld
worden met pijnbestrijding/koortsbestrijding zoals meperidine of paracetamol, of een
antihistaminicum zoals difenhydramine. Bij de meerderheid van de patiënten verdwenen de
symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met trastuzumabinfusies. Ernstige
reacties zijn met succes behandeld met ondersteunende therapie zoals zuurstof, bèta-agonisten en
corticosteroïden. In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinisch beloop gezien met fatale
uitkomst. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties als gevolg van een
voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op
een fatale infusiereactie. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met trastuzumab (zie
rubriek 4.3).
Initiële verbetering gevolgd door klinische achteruitgang en vertraagde reacties met snelle klinische
achteruitgang zijn ook gemeld. Fatale gevallen zijn opgetreden binnen uren en tot een week na infusie.
Pulmonale voorvallen
Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van trastuzumab na het in de handel
brengen (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen zijn in enkele gevallen fataal geweest. Bovendien zijn
gevallen van interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut ademhalingsnoodsyndroom,
pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en
ademhalingsinsufficiëntie gemeld. Risicofactoren die zijn gerelateerd aan interstitiële longziekte
bestaan uit voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische behandelingen
waarvan bekend is dat ze ermee zijn gerelateerd zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en
radiotherapie. Deze gebeurtenissen kunnen zich voordoen als onderdeel van een infusiegerelateerde
reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te
wijten aan complicaties ten gevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende
aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale voorvallen. Daarom dienen deze
patiënten niet te worden behandeld met trastuzumab (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden bij
pneumonitis, vooral bij patiënten die gelijktijdig met taxanen worden behandeld.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Er zijn geen klinisch
significante interacties waargenomen tussen trastuzumab en de geneesmiddelen die gelijktijdig werden
gebruikt in klinische onderzoeken.
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Farmacokinetische data uit de studies BO15935 en MO77004 bij vrouwen met HER2-positieve MBC
suggereerden dat de blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en de voornaamste metabolieten
6- hydroxyl-paclitaxel, POH, en doxorubicinol, DOL) niet werd beïnvloed door aanwezigheid van
trastuzumab (respectievelijk 8 mg/kg of 4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door 6 mg/kg q3w
of 2 mg/kg q1w intraveneuze dosis). Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan één
doxorubicinemetaboliet (7-deoxy-13-dihydrodoxorubicinon, D7D) verhogen. De bioactiviteit van
D7D en de klinische impact van deze verhoging was onduidelijk.
Data uit de studie JP16003, een éénarmige studie met trastuzumab (4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis
en 2 mg/kg intraveneuze dosis wekelijks) en docetaxel (60 mg/m2 intraveneuze dosis) bij Japanse
vrouwen met HER2-positieve MBC, suggereerde dat gelijktijdige toediening van trastuzumab geen
effect had op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis docetaxel. Studie JP19959 was een
substudie van BO18255 (ToGA), uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke Japanse patiënten met
gevorderde maagkanker, om de farmacokinetiek te bestuderen van capecitabine en cisplatine wanneer
dit werd gebruikt met of zonder trastuzumab. De resultaten van deze substudie suggereerden dat de
blootstelling aan de bioactieve metabolieten van capecitabine (bijv. 5-FU) niet werd beïnvloed door
het gelijktijdig gebruik van cisplatine of door het gelijktijdig gebruik van cisplatine plus trastuzumab.
Capecitabine zelf vertoonde echter hogere concentraties en een langere halfwaardetijd wanneer het
werd gecombineerd met trastuzumab. De data suggereerden ook dat de farmacokinetiek van cisplatine
niet werd beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van capecitabine of door het gelijktijdig gebruik van
capecitabine plus trastuzumab.
Farmacokinetische data van studie H4613g/GO01305 bij patiënten met gemetastaseerde of lokaal
gevorderde inoperabele HER2-positieve kanker suggereerden dat trastuzumab geen impact had op de
farmacokinetiek van carboplatine.
Bij vergelijking van gesimuleerde serum-trastuzumabconcentraties na trastuzumab als monotherapie
(4 mg/kg oplaaddosis /2 mg/kg q1w intraveneus) en de waargenomen serumconcentraties bij Japanse
vrouwen met HER2-positieve MBC (studie JP16003) werd er geen bewijs gevonden voor een PK-
effect van de gelijktijdige toediening van docetaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Vergelijking van de PK-resultaten uit de twee fase II-studies (BO15935 en M77004) en één fase
III-studie (H0648g) waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab en paclitaxel en
twee fase II-studies waarin trastuzumab als monotherapie werd toegediend (WO16229 en MO16982)
bij vrouwen met HER2-positieve MBC wijst erop dat de individuele en gemiddelde dalconcentraties
van trastuzumab in het serum varieerden binnen en tussen de studies, maar dat er geen duidelijk effect
was te zien van de gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische data van trastuzumab van studie M77004 waarbij vrouwen met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab, paclitaxel en
doxorubicine vergeleken met farmacokinetische data van trastuzumab van studies waar trastuzumab
toegediend werd als monotherapie (H0649g) of in combinatie met antracycline plus cyclofosfamide of
paclitaxel (studie H0648g) suggereerden geen effect van doxorubicine en paclitaxel op de
farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische data van studie H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen impact had
op de farmacokinetiek van trastuzumab.
De gelijktijdige toediening van anastrozol leek geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van
trastuzumab.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten geadviseerd worden om doeltreffende anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met Trazimera en gedurende 7 maanden nadat de behandeling
beëindigd is (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap
Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse
humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van trastuzumab en daarbij
openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de
foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van
de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of
trastuzumab het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd
voorspellend zijn voor de humane respons, moet het toedienen van trastuzumab vermeden worden
tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële
risico voor de foetus.
Na het op de markt brengen zijn voorvallen van verminderde groei en/of functie van de nieren van de
foetus, samen met oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met
trastuzumab, waarvan sommige waren geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus.
Vrouwen die zwanger worden, dienen te worden geïnformeerd over de mogelijkheid van schade aan
de foetus. Als een zwangere vrouw wordt behandeld met trastuzumab, of als een patiënte zwanger
wordt tijdens behandeling met trastuzumab, of binnen 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab, is
het wenselijk om haar goed te laten controleren door een multidisciplinair team.
Borstvoeding
Een onderzoek, uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Trazimera heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.8). Duizeligheid en slaperigheid kunnen optreden tijdens de behandeling met
Trazimera (zie rubriek 4.8). Patiënten met infusiegerelateerde symptomen (zie rubriek 4.4) moeten
geadviseerd worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de
symptomen zijn verdwenen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Onder de meest ernstige en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe bij gebruik van
trastuzumab (intraveneus en subcutaan) zijn gemeld, vallen cardiale disfunctie, infusiegerelateerde
reacties, hematotoxiciteit (in het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
In deze rubriek zijn de volgende frequentiecategorieën gebruikt: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot
<1/10), soms (1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000 tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep staan de
bijwerkingen vermeld op volgorde van afnemende ernst.
In tabel 1 staan bijwerkingen die zijn gemeld in relatie tot het intraveneus gebruik van trastuzumab
alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische registratieonderzoeken en na het in de handel
brengen.
Alle termen die worden genoemd, zijn gebaseerd op het hoogste percentage zoals gezien in
belangrijke klinische registratieonderzoeken. Daarnaast zijn termen die gemeld zijn na het op de markt
brengen opgenomen in tabel 1.
Tabel 1. Bijwerkingen gemeld voor intraveneuze trastuzumab als monotherapie of in combinatie met
chemotherapie, in belangrijke klinische registratieonderzoeken (N = 8386) en na het op de markt
brengen
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire
Infectie
Zeer vaak
aandoeningen
Nasofaryngitis
Zeer vaak
Neutropene sepsis
Vaak
Cystitis
Vaak
Influenza
Vaak
Sinusitis
Vaak
Huidinfectie
Vaak
Rhinitis
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
Vaak
Bijwerking
Frequentie
Urineweginfectie
Vaak
Faryngitis
Vaak
Neoplasmata, benigne, maligne Maligne progressie van neoplasma
Niet bekend
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Progressie van neoplasma
Niet bekend
Bloed- en
Febriele neutropenie
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Zeer vaak
Neutropenie
Zeer vaak
Verminderd aantal witte
bloedcellen/leukopenie
Zeer vaak
Trombocytopenie
Zeer vaak
Hypoprotrombinemie
Niet bekend
Immuuntrombocytopenie
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Vaak
+Anafylactische reactie
Zelden
+Anafylactische shock
Zelden
Voedings- en
Gewichtsafname/gewichtsverlies
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Zeer vaak
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Hyperkaliëmie
Niet bekend
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zeer vaak
Angst
Vaak
Depressie
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
1Tremor
Zeer vaak
Duizeligheid
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zeer vaak
Paresthesie
Zeer vaak
Dysgeusie
Zeer vaak
Perifere neuropathie
Vaak
Hypertonie
Vaak
Slaperigheid
Vaak
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Zeer vaak
Toegenomen tranenvloed
Zeer vaak
Droge ogen
Vaak
Papiloedeem
Niet bekend
Bloeding van het netvlies
Niet bekend
Evenwichtsorgaan- en
Doofheid
Soms
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
1Verlaagde bloeddruk
Zeer vaak
1Verhoogde bloeddruk
Zeer vaak
1Onregelmatige hartslag
Zeer vaak
1Cardiaal fibrilleren
Zeer vaak
Verminderde ejectiefractie*
Zeer vaak
+Hartfalen (congestief)
Vaak
+1Supraventriculaire tachyaritmie
Vaak
Cardiomyopathie
Vaak
1Palpitaties
Vaak
Pericardiale effusie
Soms
Cardiogene shock
Niet bekend
Galopritme aanwezig
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Opvliegers
Zeer vaak
+1Hypotensie
Vaak
Vasodilatatie
Vaak
Bijwerking
Frequentie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
+Dyspnoe
Zeer vaak
en mediastinumaandoeningen
Hoest
Zeer vaak
Epistaxis
Zeer vaak
Rinorroe
Zeer vaak
+Pneumonie
Vaak
Astma
Vaak
Longaandoening
Vaak
+Pleurale effusie
Vaak
+1Piepende ademhaling
Soms
Pneumonitis
Soms
+Pulmonale fibrose
Niet bekend
+Ademnood
Niet bekend
+Ademhalingsfalen
Niet bekend
+Longinfiltraat
Niet bekend
+Acuut pulmonair oedeem
Niet bekend
+Acuut ademhalingsnoodsyndroom
Niet bekend
+Bronchospasme
Niet bekend
+Hypoxie
Niet bekend
+Verminderde zuurstofverzadiging
Niet bekend
Laryngeaal oedeem
Niet bekend
Orthopnoe
Niet bekend
Pulmonair oedeem
Niet bekend
Interstitiële longziekte
Niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Braken
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
1Gezwollen lippen
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Dyspepsie
Zeer vaak
Obstipatie
Zeer vaak
Stomatitis
Zeer vaak
Aambeien
Vaak
Droge mond
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Hepatocellulair letsel
Vaak
Hepatitis
Vaak
Gevoeligheid van de lever
Vaak
Geelzucht
Zelden
Huid- en
Erytheem
Zeer vaak
onderhuidaandoeningen
Uitslag
Zeer vaak
1Zwelling van het gezicht
Zeer vaak
Alopecia
Zeer vaak
Nagelaandoening
Zeer vaak
Palmoplantaire erytrodysesthesie
Zeer vaak
Acne
Vaak
Droge huid
Vaak
Ecchymose
Vaak
Hyperhidrose
Vaak
Maculopapulaire uitslag
Vaak
Pruritus
Vaak
Onychoclasis
Vaak
Dermatitis
Vaak
Urticaria
Soms
Angio-oedeem
Niet bekend
Bijwerking
Frequentie
Skeletspierstelsel- en
Artralgie
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
1Verkrampte spieren
Zeer vaak
Myalgie
Zeer vaak
Artritis
Vaak
Rugpijn
Vaak
Botpijn
Vaak
Spierspasmen
Vaak
Nekpijn
Vaak
Pijn in extremiteit
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen Nierstoornissen
Vaak
Membraneuze glomerulonefritis
Niet bekend
Glomerulonefropathie
Niet bekend
Nierfalen
Niet bekend
Zwangerschap, perinatale
Oligohydramnion
Niet bekend
periode en puerperium
Renale hypoplasie
Niet bekend
Pulmonaire hypoplasie
Niet bekend
Voortplantingsstelsel- en
Borstontsteking/mastitis
Vaak
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst
Zeer vaak
Rillingen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Zeer vaak
Griepachtige symptomen
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
Zeer vaak
Pijn
Zeer vaak
Pyrexie
Zeer vaak
Mucosale ontsteking
Zeer vaak
Perifeer oedeem
Zeer vaak
Malaise
Vaak
Oedeem
Vaak
Letsels, intoxicaties en
Kneuzing
Vaak
verrichtingscomplicaties
+ Verwijst naar bijwerkingen die zijn gemeld in associatie met fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen weer die hoofdzakelijk tegelijk zijn gemeld met infusiegerelateerde reacties. Specifieke
percentages hiervoor zijn niet beschikbaar.
* Waargenomen bij combinatietherapie na antracyclines en gecombineerd met taxanen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cardiale disfunctie
Congestief hartfalen (NYHA graad II-IV) is een vaak voorkomende bijwerking die wordt geassocieerd
met het gebruik van trastuzumab en die in verband is gebracht met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Verschijnselen van cardiale disfunctie zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonair
oedeem, S3-galop of een verminderde ventriculaire ejectiefractie zijn waargenomen bij patiënten
behandeld met trastuzumab (zie rubriek 4.4).
In 3 klinische registratieonderzoeken waarbij adjuvant trastuzumab in combinatie met chemotherapie
werd gegeven, was de incidentie van graad 3/4 cardiale disfunctie (in het bijzonder symptomatisch
congestief hartfalen) gelijk bij patiënten die enkel chemotherapie kregen toegediend (d.w.z. die geen
trastuzumab kregen) en bij patiënten aan wie trastuzumab volgend op een taxaan werd gegeven (0,3-
0,4%). De incidentie was het hoogst bij patiënten aan wie trastuzumab samen met een taxaan werd
toegediend (2,0%). In de neoadjuvante setting is de ervaring met gelijktijdige toediening van
trastuzumab en laaggedoseerde antracyclines beperkt (zie rubriek 4.4).
Omkeerbaarheid van ernstig congestief hartfalen (gedefinieerd als ten minste twee opeenvolgende
LVEF-waarden 50% na het voorval) werd waargenomen bij 71,4% van de patiënten behandeld met
trastuzumab. Omkeerbaarheid van licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie
werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten. Ongeveer 17% van de aan cardiale disfunctie
gerelateerde gebeurtenissen vond plaats na de afronding van de behandeling met trastuzumab.
In de registratieonderzoeken bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met intraveneus
trastuzumab varieerde de incidentie van cardiale disfunctie tussen 9% en 12% als het werd
gecombineerd met paclitaxel, vergeleken met 1% tot 4% voor paclitaxel alleen. Voor monotherapie
was de incidentie 6% tot 9%. De hoogste incidentie van cardiale disfunctie werd gezien bij patiënten
die behandeld werden met trastuzumab, gelijktijdig met antracycline/cyclofosfamide (27%) en was
significant hoger dan voor antracycline/cyclofosfamide alleen (7% tot 10%). In een volgende studie
met prospectieve controle van de hartfunctie, was de incidentie van symptomatisch congestief
hartfalen 2,2% bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen, vergeleken met 0% bij patiënten die
alleen met docetaxel behandeld werden. De meeste patiënten (79%) die cardiale disfunctie
ontwikkelden in deze studies, ervoeren een verbetering na een standaardbehandeling voor congestief
hartfalen.
Infusiereacties, allergieachtige reacties en overgevoeligheid
Geschat wordt dat ongeveer 40% van de patiënten die worden behandeld met trastuzumab een vorm
van infusiegerelateerde bijwerkingen zal ervaren. De meerderheid van de infusiegerelateerde reacties
is echter mild tot matig van intensiteit (NCI-CTC beoordelingssysteem) en lijkt vroeg in de
behandeling plaats te vinden, tijdens infusies één, twee en drie, en neemt af in frequentie bij de
volgende infusies. Deze reacties omvatten rillingen, koorts, dyspnoe, hypotensie, piepende
ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofsaturatie, ademnood, uitslag,
misselijkheid, braken en hoofdpijn (zie rubriek 4.4). Het optreden van infusiegerelateerde reacties in
alle gradaties varieerde tussen studies en was afhankelijk van de indicatie, de methode van
dataverzameling en of trastuzumab samen gegeven werd met chemotherapie of als monotherapie.
Ernstige anafylactische reacties die onmiddellijke additionele interventie vereisen, kunnen optreden,
gewoonlijk tijdens de eerste of de tweede infusie van trastuzumab (zie rubriek 4.4), en zijn in verband
gebracht met een fatale afloop.
Er zijn geïsoleerde gevallen van anafylactoïde reacties gemeld.
Hematotoxiciteit
Febriele neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie en neutropenie kwamen zeer vaak voor.
De frequentie van voorkomen van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan
licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab met docetaxel wordt toegediend na antracyclinebehandeling.
Pulmonale bijwerkingen
Ernstige pulmonale bijwerkingen komen voor in relatie met het gebruik van trastuzumab en zijn in
verband gebracht met een fatale afloop. Deze omvatten onder meer pulmonale infiltraten, acuut
ademhalingsnoodsyndroom, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonair
oedeem en ademhalingsproblemen (zie rubriek 4.4).
De details van de risicobeperkende maatregelen die overeenkomen met het EU Risk Management Plan
zijn weergegeven in rubriek 4.4, Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
Tijdens het neoadjuvante-adjuvante EBC-onderzoek (BO22227), bij een mediane follow-up van meer
dan 70 maanden, ontwikkelde 10,1% (30/296) van de patiënten in de intraveneuze trastuzumab-arm
antilichamen tegen trastuzumab. Neutraliserende anti-trastuzumabantilichamen werden waargenomen
in monsters, genomen na de start van de behandeling, bij 2 van de 30 patiënten die behandeld werden
met de intraveneuze formulering van trastuzumab.
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend. De aanwezigheid van anti-trastuzumab-
antilichamen had geen invloed op de farmacokinetiek, werkzaamheid (bepaald door pCR =
Pathological Complete Response en voorvalvrije overleving) en veiligheid, bepaald aan de hand van
optreden van toedieningsgerelateerde reacties van de intraveneuze formulering van trastuzumab.
Er zijn geen immunogeniciteitsgegevens beschikbaar van trastuzumab bij maagkanker.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring opgedaan met overdosis in humane klinische studies. Enkelvoudige doses, met
alleen trastuzumab hoger dan 10 mg/kg, zijn niet toegediend in klinische studies; een onderhoudsdosis
van 10 mg/kg q3w na een oplaaddosis van 8 mg/kg is onderzocht in een klinische studie met patiënten
met gemetastaseerde maagkanker. Doses tot dit niveau werden goed verdragen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC03
Trazimera is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane
epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20%-30%
van de gevallen met primaire borstkanker. Onderzoek naar de mate van positiviteit voor HER2 bij
maagkanker door middel van immunohistochemie (IHC) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
of chromogene in situ hybridisatie (CISH) heeft grote verschillen aangetoond in positiviteit voor
HER2, van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH. Studies wijzen erop dat bij
borstkankerpatiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving (DFS)
korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein
van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in
serummonsters.
Werkingsmechanisme
Trastuzumab bindt zich met een hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een
juxtamembraanregio van het extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2
onderdrukt ligand-onafhankelijk signaleren van HER2 en voorkomt de proteolytische splitsing van het
extracellulaire domein, een activatiemechanisme van HER2. Als gevolg hiervan is gebleken dat
trastuzumab, zowel bij in-vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplifìcatie
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij borstkanker
Trastuzumab mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van
HER2 of HER2-genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde
assay. HER2-overexpressie moet worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie
(IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie rubriek 4.4). HER2-
genamplificatie moet worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of
chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten. Patiënten komen in
aanmerking voor een behandeling met Trazimera als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals
wordt beschreven bij IHC3+ score of een positief FISH-of CISH-resultaat vertonen.
Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een
gespecialiseerd laboratorium dat validatie van de testprocedures kan garanderen.
Het aanbevolen scoresysteem om de IHC-kleurpatronen te beoordelen is te vinden in Tabel 2:
Tabel 2. Aanbevolen scoresysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij borstkanker
Score
Kleurpatroon
HER2-overexpressie
beoordeling
0
Kleuring wordt niet waargenomen of
Negatief
membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van
de tumorcellen
1+
Een zwakke/nauwelijks waarneembare membraan-
Negatief
kleuring is vast te stellen bij > 10% van de
tumorcellen. De cellen zijn slechts gekleurd in een
deel van hun membranen.
2+
Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is Twijfelachtig
vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
3+
Sterke volledige membraankleuring is vast te stellen
Positief
bij > 10% van de tumorcellen.
In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2-
genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17-kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er
meer dan 4 kopieën van het HER2-gen per tumorcel aanwezig zijn indien geen chromosoom 17-
controle wordt gebruikt.
In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2-
gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.
Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de
resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH- en CISH-assays geraadpleegd te worden.
Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.
De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2-
eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-of-
the-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren. Dergelijke methodes moeten
uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in
staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke
(overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2.
In de ToGA-studie (BO18255) werden patiënten van wie de tumoren IHC3+ of FISH positief waren,
gedefinieerd als HER2-positief en daarom geïncludeerd in de studie. Gebaseerd op de resultaten van
de klinische studies waren de gunstige effecten beperkt tot de patiënten met de hoogste waarde van
HER2-eiwitoverexpressie, die wordt gedefinieerd met een 3+ score met IHC, of een 2+ score met IHC
en een positief FISH-resultaat.
In een studie die methodes vergelijkt (studie D008548) werd een hoge mate van overeenkomst
(> 95%) gezien tussen SISH- en FISH-technieken voor de detectie van HER2-genamplificatie bij
maagkankerpatiënten.
HER2-overexpressie moet worden aangetoond door gebruik te maken van een op immunohistochemie
(IHC) gebaseerde bepaling van het gefixeerd tumormateriaal. HER2-genamplificatie moet worden
gedetecteerd door gebruik te maken van in situ hybridisatie waarbij gebruik gemaakt werd van SISH
of FISH van gefixeerd tumormateriaal.
Het aanbevolen scoresysteem om de IHC-kleuringspatronen te evalueren is te vinden in Tabel 3:
Tabel 3. Aanbevolen scoresysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij maagkanker
Score
Chirurgisch specimen -
Bioptspecimen -
HER2-
kleuringspatroon
kleuringspatroon
overexpressie
beoordeling
0
Geen reactiviteit of
Geen reactiviteit of
Negatief
membraanreactiviteit in
membraanreactiviteit in enige
< 10% van de tumorcellen
tumorcel
1+
Zwakke/nauwelijks
Tumorcelcluster met een
Negatief
waarneembare
zwakke/nauwelijks
membraanreactiviteit in
waarneembare
10% van de tumorcellen;
membraanreactiviteit ongeacht
de cellen zijn alleen in een
het percentage gekleurde
gedeelte van hun membraan tumorcellen
reactief
2+
Zwakke tot matige complete, Tumorcelcluster met een
Twijfelachtig
basolaterale of laterale
zwakke tot matige complete,
membraanreactiviteit in
basolaterale of laterale
10% van de tumorcellen
membraanreactiviteit ongeacht
het percentage gekleurde
tumorcellen
3+
Sterke complete basolaterale Tumorcelcluster met een sterke Positief
of laterale
complete, basolaterale of laterale
membraanreactiviteit in
membraanreactiviteit ongeacht
10% van de tumorcellen
het percentage gekleurde
tumorcellen
In het algemeen wordt SISH of FISH als positief beschouwd als de ratio van het HER2-
genkopienummer per tumorcel ten opzichte van het chromosoom 17-kopienummer groter of gelijk is
aan 2.
Gemetastaseerde borstkanker
Trastuzumab is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde
borstkanker met tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die onvoldoende of niet reageerden
op één of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (trastuzumab alleen).
In klinische studies is trastuzumab ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de
behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor hun gemetastaseerde
aandoening. Patiënten die eerder een antracyclinederivaatbevattende adjuvante chemotherapie kregen,
werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 als infusie gedurende 3 uur) in combinatie met of zonder
trastuzumab. In het registratieonderzoek van docetaxel (100 mg/m2 geïnfundeerd als infusie gedurende
1 uur) in combinatie met of zonder trastuzumab, had 60% van de patiënten voorafgaande adjuvante
chemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen. De patiënten werden met trastuzumab behandeld
tot progressie van de ziekte.
De werkzaamheid van trastuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande
adjuvante behandeling met antracyclines kregen, is niet onderzocht. Trastuzumab plus docetaxel was
echter werkzaam bij patiënten ongeacht voorafgaande adjuvante behandeling met antracyclines.
Bij de HER2-overexpressie testmethode gebruikt om te bepalen of patiënten geschikt waren voor het
klinische registratieonderzoek met trastuzumab in monotherapie en trastuzumab plus paclitaxel, werd
gebruikgemaakt van muriene monoklonale antilichamen CB11 en 4D5 voor immunohistochemische
kleuring van HER2 op gefixeerd materiaal, afkomstig van borsttumoren. Het tumorweefsel werd
gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit klinische onderzoek, uitgevoerd in een centraal
laboratorium, werd een schaal gebruikt van 0 tot 3+. Patiënten met kleurclassificatie 2+ of 3+ werden
in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten. Meer dan 70% van de in de
studies opgenomen patiënten vertoonde een overexpressie van 3+. De gegevens suggereren dat de
effecten gunstiger waren bij de patiënten met hogere niveaus van HER2-overexpressie (3+).
De voornaamste testmethode die is gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het
registratieonderzoek van docetaxel, met of zonder trastuzumab, was immunohistochemie. Een
minderheid van de patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
87% van de in de studie opgenomen patiënten was IHC3+ en 95% was IHC3+ en/of FISH-positief.
Wekelijkse dosering bij gemetastaseerde borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van de mono- en combinatietherapiestudies zijn samengevat in Tabel 4:
Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie
Trastuzumab1 Trastuzumab paclitaxel2 Trastuzumab docetaxel3
plus
plus
paclitaxel2
docetaxel3
N = 172
N = 68
N = 77
N = 92
N = 94
Responsfractie
18%
49%
17%
61%
34%
(95% BI)
(13-25)
(36-61)
(9-27)
(50-71)
(25-45)
Mediane respons-
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
duur (maanden)
(5,6-10,3)
(7,3-8,8)
(3,7-7,4)
(9,3-15,0)
(4,6-7,6)
(95% BI)
Mediane TTP
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(maanden) (95% BI)
(2,6-3,5)
(6,2-12,0)
(2,0-4,4)
(9,2-13,5)
(5,4-7,2)
Mediane
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
Overlevingstijd
(12,3-NB)
(18,6-
(11,2-23,8)
(27,3-40,8)
(19,1-30,8)
(maanden) (95% BI)
33,7)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze nog
niet was bereikt.
1.
Studie H0649g: IHC3+ patiëntensubgroep
2.
Studie H0648g: IHC3+ patiëntensubgroep
3.
Studie M77001: Volledige analyseset (intent-to-treat), 24 maanden resultaten
Combinatiebehandeling met trastuzumab en anastrozol
Trastuzumab is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijnsbehandeling van
gemetastaseerde borstkanker bij HER2-overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. oestrogeenreceptor
(ER) en/of progesteronreceptor (PR)) positieve postmenopauzale patiënten. De progressievrije
overleving was verdubbeld in de trastuzumab plus anastrozol-arm in vergelijking met de anastrozol-
arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden). De verbeteringen voor de andere parameters bij de
combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch
voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de tijd tot
respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen. De
mediane totale overleving (OS) was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatiearm.
Het verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol-
arm is overgestapt naar een trastuzumab-bevattend regime na progressie van de ziekte.
Driewekelijkse dosering bij gemetastaseerde borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van zowel de niet-vergelijkende monotherapie- en de
combinatietherapiestudies zijn samengevat in Tabel 5:
Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie
Trastuzumab1 Trastuzumab2
Trastuzumab plus
Trastuzumab plus
paclitaxel3
docetaxel4
N=105
N=72
N=32
N=110
Responsfractie
24%
27%
59%
73%
(95% BI)
(15-35)
(14-43)
(41-76)
(63-81)
Mediane respons-
10,1
7,9
10,5
13,4
duur (maanden)
(2,8-35,6)
(2,1-18,8)
(1,8-21)
(2,1-55,1)
(spreiding)
Mediane TTP
3,4
7,7
12,2
13,6
(maanden) (95% BI)
(2,8-4,1)
(4,2-8,3)
(6,2-NB)
(11-16)
Mediane
NB
NB
NB
47,3
overlevingstijd
(32-NB)
(maanden) (95% BI)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze nog
niet was bereikt.
1.
Studie WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg volgens het driewekelijkse schema
2.
Studie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/kg x 3, gevolgd door 6 mg/kg volgens het driewekelijkse
schema
3.
Studie BO15935
4.
Studie MO16419
Locaties van progressie
De frequentie van progressie in de lever was significant verminderd bij patiënten behandeld met de
combinatie van trastuzumab en paclitaxel, vergeleken met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%; p =
0,004). Patiënten die werden behandeld met trastuzumab en paclitaxel waren vaker progressief in het
centrale zenuwstelsel vergeleken met patiënten die werden behandeld met paclitaxel alleen (12,6%
versus 6,5%; p = 0,377).
Vroege borstkanker (adjuvante setting)
Vroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom.
Trastuzumab is als adjuvante behandeling in 4 grote multicenter, gerandomiseerde onderzoeken
onderzocht.
- Studie BO16348 was ontworpen om één en twee jaar behandeling met trastuzumab
(driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie bij patiënten met HER2-positieve
vroege borstkanker volgend op operatie, standaardchemotherapie en -radiotherapie (indien van
toepassing). Daarnaast werd een vergelijking uitgevoerd tussen twee jaar behandeling met
trastuzumab en één jaar behandeling met trastuzumab. Patiënten die trastuzumab toegewezen
hadden gekregen, ontvingen een initiële oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke
drie weken gedurende één of twee jaar.
- Studies NSABP B-31 en NCCTG N9831 die de gecombineerde analyse vormen, zijn ontworpen
om het klinische nut te onderzoeken van de combinatie van behandeling met trastuzumab en
paclitaxel aansluitend op AC-chemotherapie. De NCCTG N9831-studie onderzocht ook het
toevoegen van trastuzumab volgend op ACP-chemotherapie bij patiënten met
HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
- Studie BCIRG 006 was ontworpen om de combinatie van behandeling met trastuzumab en
docetaxel na AC-chemotherapie of in combinatie met docetaxel en carboplatine te onderzoeken
bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
In de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG N9831-studies was vroege
borstkanker beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als
HER2-positief en oksellymfeklier-positief of HER2-positief en lymfeklier-negatief met hoge
risicokenmerken (tumorgrootte > 1 cm en ER-negatief of tumorgrootte > 2 cm, onafhankelijk van
hormoonstatus).
In de BCIRG 006-studie was HER2-positieve, vroege borstkanker gedefinieerd als ofwel
lymfeklierpositieve, of hoog risico kliernegatieve patiënten, met geen (pN0) lymfeklier betrokkenheid,
en ten minste één van de volgende factoren: tumorgrootte groter dan 2 cm, oestrogeenreceptor- en
progesteronreceptor-negatief, histologische en/of nucleaire graad 2-3, of leeftijd < 35 jaar.
De werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348 na 12 maanden* en 8 jaar** mediane follow-up
zijn samengevat in Tabel 6:
Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten van studie BO16348
Mediane follow-up
Mediane follow-up
12 maanden*
8 jaar**
Parameter
Observatie
Trastuzumab
Observatie
Trastuzumab
N=1693
1 jaar
N=1697***
1 jaar
N=1693
N=1702***
Ziektevrije overleving
- Aantal patiënten met voorval
219 (12,9%)
127 (7,5%)
570 (33,6%)
471 (27,7%)
- Aantal patiënten zonder voorval
1474 (87,1%)
1566 (92,5%)
1127 (66,4%)
1231 (72,3%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazardratio versus observatie
0,54
0,76
Overleving zonder terugkeer ziekte
- Aantal patiënten met voorval
208 (12,3%)
113 (6,7%)
506 (29,8%)
399 (23,4%)
- Aantal patiënten zonder voorval
1485 (87,7%)
1580 (93,3%)
1191 (70,2%)
1303 (76,6%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazardratio versus observatie
0,51
0,73
Overleving zonder terugkeer ziekte
op afstand
- Aantal patiënten met voorval
184 (10,9%)
99 (5,8%)
488 (28,8%)
399 (23,4%)
- Aantal patiënten zonder voorval
1508 (89,1%)
1594 (94,6%)
1209 (71,2%)
1303 (76,6%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazardratio versus observatie
0,50
0,76
Totale overleving (overlijden)
- Aantal patiënten met voorval
40 (2,4%)
31 (1,8%)
350 (20,6%)
278 (16,3%)
- Aantal patiënten zonder voorval
1653 (97,6%)
1662 (98,2%)
1347 (79,4%)
1424 (83,7%)
P-waarde versus observatie
0,24
0,0005
Hazardratio versus observatie
0,75
0,76
*Co-primair eindpunt van ziektevrije overleving na een jaar t.o.v. observatie voldeed aan de vooropgestelde
statistische grenswaarde
**Finale analyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van de observatie-arm naar trastuzumab)
***Er is een discrepantie in de totale grootte van de onderzoeksgroepen omdat een klein aantal patiënten
gerandomiseerd is na de cut-off datum voor de analyse van mediane 12 maanden follow-up
Een finale analyse is uitgevoerd na een mediane follow-up van 8 jaar. Deze toonde aan dat een
behandeling met trastuzumab gedurende 1 jaar is geassocieerd met een risicoreductie van 24%
vergeleken met alleen observatie (HR = 0,76, 95% BI 0,67 - 0,86). Dit laat zich vertalen in een
absoluut voordeel voor 1 jaar behandeling met trastuzumab, namelijk een 8 jaar lange ziektevrije
overlevingskans van 6,4 procentpunt.
In deze finale analyse liet behandeling met trastuzumab die werd voortgezet voor een duur van twee
jaar geen toegevoegde waarde zien ten opzichte van behandeling gedurende 1 jaar (hazardratio van
ziektevrije overleving in de `intent to treat' (ITT) populatie van 2 jaar t.o.v. 1 jaar = 0,99 (95% BI:
0,87 - 1,13), p-waarde = 0,90 en hazardratio van totale overleving = 0,98 (0,83 - 1,15),
p-waarde=0,78). Het percentage van asymptomatische cardiale disfunctie was verhoogd in de arm met
2 jaar behandeling (8,1% versus 4,6% in de arm met 1 jaar behandeling). Meer patiënten kregen ten
minste één bijwerking van graad 3 of 4 in de arm met 2 jaar behandeling (20,4%) vergeleken met de
arm met 1 jaar behandeling (16,3%).
In de NSABP B-31- en NCCTG N9831-studies werd trastuzumab toegediend in combinatie met
paclitaxel, volgend op AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden samen als volgt toegediend:
- intraveneuze bolusinjectie doxorubicine, van 60 mg/m2, iedere 3 weken gegeven gedurende
4 cycli.
- intraveneus cyclofosfamide, van 600 mg/m2 gedurende 30 minuten, iedere 3 weken gegeven
gedurende 4 cycli.
Paclitaxel, in combinatie met trastuzumab, werd als volgt toegediend:
- intraveneus paclitaxel ­ 80 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, wekelijks gegeven
gedurende 12 weken.
of
-
intraveneus paclitaxel ­ 175 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, driewekelijks gegeven
gedurende 4 cycli (dag 1 van iedere cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG 9831-
studies op het moment van de definitieve analyse van DFS* zijn samengevat in Tabel 7. De mediane
duur van follow-up was 1,8 jaar voor de patiënten in de ACP-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de
ACPH-arm.
Parameter
ACP
ACPH
Hazardratio vs.
(n = 1679)
(n = 1672)
ACP (95% BI)
p-waarde
Ziektevrije overleving
Aantal patiënten met voorval (%)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39-0,59)
p< 0,0001
Metastasen op afstand
Aantal patiënten met voorval
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37-0,60)
p< 0,0001
Overlijden (OS voorval):
Aantal patiënten met voorval (%)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48-0,92)
p = 0,014**
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
*Ten tijde van een mediane duur van de follow-up van 1,8 jaar voor de patiënten in de ACP-arm en 2,0 jaar
voor de patiënten in de ACPH-arm.
**p-waarde voor OS bereikte niet de vooraf vastgestelde statistische grens voor vergelijking van ACPH t.o.v.
ACP
Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan
paclitaxel-chemotherapie in een 52% afname van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazardratio
vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije overleving, van
11,8 procentpunten (87,2% versus 75,4%) in het voordeel van de ACPH (trastuzumab)-arm.
Op het moment van een veiligheidsupdate na een mediane follow-up van 3,5-3,8 jaar, bevestigt
een analyse van ziektevrije overleving opnieuw de grootte van het voordeel zoals gezien in de
definitieve analyse van ziektevrije overleving. Ondanks de cross-over naar trastuzumab in de
controlearm, resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie met paclitaxel in 52%
afname van het risico op terugkeer van de ziekte. Het toevoegen van trastuzumab aan
chemotherapie met paclitaxel resulteerde ook in 37% afname van het risico op overlijden.
De vooraf geplande finale analyse van OS van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en
NCCTG N9831 is uitgevoerd toen er 707 gevallen van overlijden waren (mediane follow-up 8,3 jaar
in de ACPH-groep). Behandeling met ACPH resulteerde in een statistisch significante
verbetering van de OS vergeleken met ACP (gestratificeerde HR = 0,64; 95% BI [0,55 - 0,74]; log-
rank p-waarde < 0,0001). Na 8 jaar werd het overlevingspercentage geschat op 86,9% in de ACPH-
arm en op 79,4% in de ACP-arm, een absoluut voordeel van 7,4% (95% BI 4,9% - 10,0%).
De finale OS-resultaten van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en NCCTG N9831
zijn samengevat in Tabel 8 hieronder.
Tabel 8. Finale overall-survival-analyse van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en
NCCTG N9831
Parameter
ACP
ACPH
p-waarde vs. Hazardratio vs.
(N = 2032)
(N = 2031)
ACP
ACP (95% BI)
Overlijden (OS-voorval):
Aantal patiënten met voorval (%)
418 (20,6%)
289 (14,2%)
< 0,0001
0.64
(0,55 - 0,74)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De analyse van de ziektevrije overleving is ook uitgevoerd bij de finale analyse van de totale
overleving van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en NCCTG N9831. De resultaten
van de bijgewerkte analyse van de ziektevrije overleving (gestratificeerde HR=0,61; 95% BI [0,54 -
0,69]) lieten een vergelijkbaar voordeel in ziektevrije overleving zien vergeleken met de definitieve
primaire analyse van de ziektevrije overleving, ondanks het feit dat 24,8% van de patiënten in de
ACP-arm overgestapt zijn op trastuzumab. Na 8 jaar is het percentage ziektevrije overleving geschat
In de BCIRG 006-studie werd trastuzumab toegediend ofwel in combinatie met docetaxel, aansluitend
op AC-chemotherapie (ACDH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine (DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
-
intraveneus docetaxel ­ 100 mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie, iedere
3 weken gegeven gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, vervolgens dag 1 van
iedere volgende cyclus)
of
-
intraveneus docetaxel - 75 mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie, iedere 3 weken
gegeven gedurende 6 cycli (dag 2 van cyclus 1, vervolgens dag 1 van iedere volgende cyclus)
wat werd gevolgd door:
-
carboplatine - op target-AUC=6 mg/ml/min toegediend als intraveneuze infusie gedurende
30-60 minuten iedere 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli.
Trastuzumab werd wekelijks toegediend met chemotherapie en daarna driewekelijks gedurende
een totale duur van 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van de BCIRG 006 zijn weergegeven in Tabel 9 en 10. De mediane
duur van follow-up was 2,9 jaar in de ACD-arm en 3,0 jaar in ieder van de ACDH- en
DCarbH-armen.
Tabel 9. Overzicht van de werkzaamheidsanalyses BCIRG 006 ACD versus ACDH
Parameter
ACD
ACDH
Hazardratio vs
(n = 1073)
(n = 1074)
ACD
(95% BI)
p-waarde
Ziektevrije overleving
Aantal patiënten met voorval
195
134
0,61 (0,49 - 0,77)
p< 0,0001
Metastasen op afstand
Aantal patiënten met voorval
144
95
0,59 (0,46 - 0,77)
p< 0,0001
Overlijden (OS voorval)
Aantal patiënten met voorval
80
49
0,58 (0,40 - 0,83)
p = 0,0024
ACD = doxorubicine plus cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; ACDH = doxorubicine plus
cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel plus trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
Tabel 10. Overzicht van werkzaamheidsanalyses BCIRG 006 ACD versus DCarbH
Parameter
ACD
DCarbH
Hazardratio vs
(n = 1073)
(n = 1074)
ACD
(95% BI)
p-waarde
Ziektevrije overleving
Aantal patiënten met voorval
195
145
0,67 (0,54 - 0,83)
p = 0,0003
Metastasen op afstand
Aantal patiënten met voorval
144
103
0,65 (0,50 - 0,84)
p = 0,0008
Overlijden (OS voorval)
Aantal patiënten met voorval
80
56
0,66 (0,47 - 0,93)
p = 0,0182
In de BCIRG 006-studie voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, vertaalt de
hazardratio zich in een absoluut voordeel in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije
overleving van 5,8 procentpunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de ACDH
(trastuzumab)-arm en 4,6 procentpunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH
(trastuzumab)-arm vergeleken met ACD.
In de BCIRG 006-studie hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (THC)-arm, 221/1074
patiënten in de ACDH (ACTH)-arm, en 217/1073 in de ACD (ACT)-arm een
Karnofsky performance status van 90 (80 of 90). Er werd geen voordeel in ziektevrije
overleving gezien in deze subgroep van patiënten (hazardratio=1,16, 95% BI [0,73 - 1,83] voor
DCarbH (THC) versus ACD (ACT); hazardratio 0,97, 95% BI [0,60 - 1,55] voor ACDH
(ACTH) versus ACD).
Aanvullend werd een post-hoc exploratieve analyse uitgevoerd van de datasets van de gecombineerde
analyse van klinische studie NSABP B31/NCCTG N9831* en klinische studie BCIRG 006 waarbij
voorvallen m.b.t. ziektevrije overleving en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd werden,
zoals samengevat in Tabel 11:
Tabel 11. Post-hoc exploratieve resultaten van de gecombineerde analyse van de NSABP
B31/NCCTG N9831*- en BCIRG 006-klinische studies waarbij voorvallen m.b.t. ziektevrije
overleving (DFS) en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd zijn weergegeven.
ACPH
ACDH
DCarbH
(vs. ACP)
(vs. ACD)
(vs. ACD)
(NSABP B31 en
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
*
NCCTG N9831)
Primaire
werkzaamheidsanalyse
0,48
0,61
0,67
DFS hazardratio's
(95% BI)
(0,39 - 0,59)
(0,49 - 0,77)
(0,54 - 0,83)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Langetermijnfollow-up
werkzaamheidsanalyse**
DFS hazardratio's
0,61
0,72
0,77
(95% BI)
(0,54 - 0,69)
(0,61 - 0,85)
(0,65 - 0,90)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
Post-hoc exploratieve analyse
met voorvallen m.b.t. DFS en
symptomatische cardiale
voorvallen. Langetermijnfollow-
up**
0,67
0,77
0,77
Hazardratio's
(95% BI)
(0,60 - 0,75)
(0,66 - 0,90)
(0,66 - 0,90)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
*Ten tijde van de definitieve analyse van DFS. Mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor de patiënten in
de ACP-arm en 2,0 jaar voor de patiënten in de ACPH-arm
**Mediane duur van de langetermijnfollow-up voor de gecombineerde-analysestudies was 8,3 jaar (van 0,1 tot
12,1) voor de ACPH-arm en 7,9 jaar (van 0,0 tot 12,2) voor de ACP-arm. Mediane duur van de
langetermijnfollow-up voor de BCIRG 006-studie was 10,3 jaar in zowel de ACD-arm (van 0,0 tot 12,6) als
de DCarbH-arm (van 0,0 tot 13,1), en 10,4 jaar in de ACDH-arm (van 0,0 tot 12,7)
Er zijn tot op heden geen resultaten beschikbaar die de werkzaamheid van trastuzumab, toegediend
met chemotherapie als adjuvante behandeling, vergelijken met de werkzaamheid in de neoadjuvante-
adjuvante setting.
In de neoadjuvante-adjuvante behandelsetting is studie MO16432, een multicenter gerandomiseerde
studie, opgezet om de klinische werkzaamheid te onderzoeken van gelijktijdige toediening van
trastuzumab met neoadjuvante chemotherapie, bestaande uit zowel een antracycline als een taxaan,
gevolgd door adjuvante trastuzumab, met een totale behandelduur van 1 jaar. In deze studie werden
patiënten geïncludeerd met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde vroege borstkanker
(stadium III) of inflammatoire vroege borstkanker. Patiënten met HER2+-tumoren werden
gerandomiseerd naar neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante
trastuzumab, of naar alleen neoadjuvante chemotherapie.
In de MO16432 studie werd trastuzumab (8 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg
onderhoudsdosis iedere 3 weken), gelijktijdig toegediend met 10 cycli neoadjuvante chemotherapie,
dit als volgt:
Doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, om de 3 weken toegediend gedurende 3 cycli,
hetgeen werd gevolgd door
Paclitaxel 175 mg/m2 om de 3 weken toegediend gedurende 4 cycli,
hetgeen werd gevolgd door
CMF op dag 1 en 8, om de 4 weken gedurende 3 cycli,
hetgeen na de operatie werd gevolgd door
additionele cycli van adjuvante trastuzumab (tot een totale behandeling van 1 jaar).
De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van studie MO16432 zijn samengevat in Tabel 12.
De mediane duur van follow-up in de trastuzumab-arm was 3,8 jaar.
Tabel 12. Werkzaamheidsresultaten van MO16432
Parameter
Chemo +
Alleen chemo
trastuzuma
(n = 116)
b (n = 115)
Voorvalvrije overleving
Hazardratio
(95% BI)
Aantal patiënten met voorval
46
59
0,65 (0,44 - 0,96)
p = 0,0275
Totale pathologische complete
40%
20,7%
respons* (95% BI)
(31,0, 49,6)
(13,7, 29,2)
p = 0,0014
Totale overleving
Hazardratio
(95% BI)
Aantal patiënten met voorval
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
p = 0,0555
*gedefinieerd als de afwezigheid van elke invasieve kanker in zowel de borst als okselklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de trastuzumab-arm werd geschat
uitgedrukt als een 3-jaars voorval-vrije overleving (65% versus 52%).
Gemetastaseerde maagkanker
Trastuzumab is onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase III onderzoek (ToGA; BO18255)
in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
- capecitabine ­ 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen iedere 3 weken
gedurende 6 cycli (avond van dag 1 tot ochtend van dag 15 van iedere cyclus).
of
-
intraveneus 5-fluorouracil ­ 800 mg/m2/dag als continue i.v. infusie gedurende 5 dagen, iedere 3
weken gegeven gedurende 6 cycli (dag 1 tot 5 van iedere cyclus).
Ieder van deze werd toegediend met:
- cisplatine ­ 80 mg/m2 iedere 3 weken gedurende 6 cycli op dag 1 van iedere cyclus.
De werkzaamheidsresultaten uit studie BO18225 zijn weergegeven in Tabel 13:
Tabel 13. Werkzaamheidsresultaten van BO18225
Parameter
FP
FP+H
HR (95% BI)
p-waarde
N=290
N=294
Totale overleving, mediaan aantal
11,1
13,8
0,74 (0,60-0,91)
0,0046
maanden
Progressievrije overleving,
5,5
6,7
0,71 (0,59-0,85)
0,0002
mediaan aantal maanden
Tijd tot ziekteprogressie, mediaan
5,6
7,1
0,70 (0,58-0,85)
0,0003
aantal maanden
Totaal responspercentage
34,5%
47,3%
1,70a (1,22-2,38)
0,0017
Duur van de respons, mediaan
4,8
6,9
0,54 (0,40-0,73)
< 0,0001
aantal maanden
FP + H: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab
FP: Fluoropyrimidine/cisplatine
a. Oddsratio
Patiënten werden gerekruteerd in de studie die niet eerder behandeld waren voor HER-positief
inoperabel lokaal uitgebreid of terugkerend en/of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of
gastro-oesofageale overgang die niet te behandelen is met curatieve therapie. Het primaire eindpunt
was totale overleving, die gedefinieerd werd als de tijd vanaf de datum van randomiseren tot de datum
van overlijden als gevolg van alle mogelijke oorzaken. Op het moment van analyse waren in totaal
349 van de gerandomiseerde patiënten overleden; 182 patiënten (62,8%) in de controlearm en
167 patiënten (56,8%) in de behandelarm. De meerderheid van de sterfgevallen was het gevolg van
voorvallen gerelateerd aan de onderliggende kanker.
Post-hoc subgroepanalyse wijst uit dat positieve behandelingsresultaten uitsluitend behaald worden
indien de behandeling was gericht op tumoren met hogere niveaus van het HER2-eiwit (IHC2+/FISH+
of IHC3+). De mediane totale overleving voor de hoge HER2-expressiegroep was 11,8 maanden
versus 16 maanden, HR 0,65 (95% BI 0,51 - 0,83) en de mediane progressievrije overleving was
5,5 maanden versus 7,6 maanden, HR 0,64 (95% BI 0,51 - 0,79) voor respectievelijk FP versus FP+H.
Voor totale overleving was de HR 0,75 (95% BI 0,51 - 1,11) in de IHC2+/FISH+ groep en de HR was
0,58 (95% BI 0,41 - 0,81) in de IHC3+/FISH+ groep.
In een informatieve subgroepanalyse in de ToGA-studie (BO18255) werd geen duidelijk voordeel in
totale overleving gezien met de toevoeging van trastuzumab bij patiënten met ECOG PS 2 bij aanvang
[HR 0,96 (95% BI 0,51 - 1,79)], niet-meetbare [HR 1,78 (95% BI 0,87 - 3,66)] en lokaal uitgebreide
ziekte [HR 1,20 (95% BI 0,29 - 4,97)].
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met trastuzumab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borst- en maagkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab werd onderzocht in een populatiefarmacokinetisch modelanalyse
waar gebruik werd gemaakt van samengevoegde data van 1582 proefpersonen die intraveneus
trastuzumab kregen, onder wie patiënten met HER2-positieve MBC, EBC, gevorderde maagkanker
(AGC) of andere tumortypen, en gezonde vrijwilligers, in 18 klinische fase I-, II- en III-studies. Een
twee-compartimentenmodel met parallel lineaire en non-lineaire eliminatie van het centrale
compartiment beschreef het trastuzumab concentratie-tijdsprofiel. Wegens non-lineaire eliminatie nam
de totale klaring toe met afnemende concentratie. Om deze reden kan geen constante waarde voor de
halfwaardetijd van trastuzumab bepaald worden. Binnen een dosisinterval neemt t1/2 af met afnemende
concentratie (zie tabel 16). Patiënten met MBC en EBC hadden vergelijkbare farmacokinetische
parameters (bijvoorbeeld klaring (CL), het volume van het centrale compartiment (Vc)), en
vergelijkbare populatievoorspelde blootstellingen tijdens steady-state (Cmin, Cmax en AUC). Lineaire
klaring was 0,136 l/dag voor MBC, 0,112 l/dag voor EBC en 0,176 l/dag voor AGC. De non-lineaire
eliminatieparameters waren 8,81 mg/dag voor de maximale eliminatiesnelheid (Vmax) en 8,92 mcg/ml
voor de Michaelis-Menten constante (Km) voor de MBC-, EBC- en AGC-patiënten. Het volume van
het centrale compartiment was 2,62 l voor patiënten met MBC en EBC, en 3,63 l voor patiënten met
AGC.
In het uiteindelijke populatiefarmacokinetische model werden naast primair tumortype ook
lichaamsgewicht, aspartaataminotransferase en albumine in het serum, geïdentificeerd als statistisch
significante covariaten die de blootstelling aan trastuzumab beïnvloeden. Echter, de omvang van het
effect van deze covariaten op de blootstelling aan trastuzumab suggereert dat het onwaarschijnlijk is
dat deze covariaten een klinisch relevant effect hebben op trastuzumabconcentraties.
De populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met 5e - 95e percentiel) en
de waarden van de farmacokinetische parameters bij klinisch relevante concentraties (Cmax en Cmin)
voor patiënten met MBC, EBC en AGC, die behandeld waren met de goedgekeurde q1w en q3w
doseringsregimes, staan hieronder in tabel 14 (cyclus 1), tabel 15 (steady-state) en tabel 16
(farmacokinetische parameters).
Tabel 14. Cyclus 1 - Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met 5e -
95e percentiel) voor intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en AGC
Regime
Primair tumortype
N
Cmin
Cmax
AUC0-21 dagen
(mcg/ml)
(mcg/ml)
(mcg.dag/ml)
28,7
182
1376
MBC
805
(2,9 - 46,3)
(134 - 280)
(728 - 1998)
8 mg/kg +
30,9
176
1390
EBC
390
6 mg/kg q3w
(18,7 - 45,5)
(127 - 227)
(1039 - 1895)
23,1
132
1109
AGC
274
(6,1 - 50,3)
(84,2 - 225)
(588 - 1938)
37,4
76,5
1073
MBC
805
4 mg/kg +
(8,7 - 58,9)
(49,4 - 114)
(597 - 1584)
2 mg/kg qw
38,9
76,0
1074
EBC
390
(25,3 - 58,8)
(54,7 - 104)
(783 - 1502)
Tijd tot
Primair
C
*
CC
**
AUC
steady-
Regime
N
min,ss
max,ss
ss, 0-21 dagen
tumortype
(mcg/ml)
(mcg/ml)
(mcg.dag/ml)
state***
(weken)
44,2
179
1736
MBC
805
12
(1,8 - 85,4)
(123 - 266)
(618 - 2756)
8 mg/kg +
53,8
184
1927
EBC
390
15
6 mg/kg q3w
(28,7 - 85,8)
(134 - 247)
(1332 - 2771)
32,9
131
1338
AGC
274
9
(6,1 - 88,9)
(72,5 - 251)
(557 - 2875)
63,1
107
1710
MBC
805
12
4 mg/kg +
(11,7 - 107)
(54,2 - 164)
(581 - 2715)
2 mg/kg qw
72,6
115
1893 (1309 -
EBC
390
14
(46 - 109)
(82,6 - 160)
2734)
*Cmin,ss = Cmin tijdens steady-state
**Cmax,ss = Cmax tijdens steady-state
***tijd tot 90% van steady-state
Tabel 16. Populatievoorspelde waarden van farmacokinetische parameters tijdens steady-state voor
intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en AGC.
Totale CL-spreiding
Primair
t
Regime
N
Cmax,ss tot Cmin,ss
1/2 spreiding van Cmax,ss tot Cmin,ss
tumortype
(l/dag)
(dag)
MBC
805
0,183 - 0,302
15,1 - 23,3
8 mg/kg +
6 mg/kg q3w
EBC
390
0,158 - 0,253
17,5 - 26,6
AGC
274
0,189 - 0,337
12,6 - 20,6
4 mg/kg +
MBC
805
0,213 - 0,259
17,2 - 20,4
2 mg/kg qw
EBC
390
0,184 - 0,221
19,7 - 23,2
Trastuzumab 'wash-out'
De wash-outperiode van trastuzumab is onderzocht na q1w of q3w intraveneuze toediening,
gebruikmakend van het populatiefarmacokinetische model. De resultaten van deze simulaties geven
aan dat ten minste 95% van de patiënten na 7 maanden concentraties zal bereiken die lager zijn dan
1 mcg/ml (ongeveer 3% van de populatievoorspelde Cmin,ss of ongeveer 97% wash-out).
Circulerend vrij HER2-extracellulair domein (ECD)
De onderzoeksanalyses van covariaten waarbij slechts informatie van een subset van de patiënten
werd gebruikt, suggereerden dat patiënten met hogere concentraties van vrij HER2-ECD een snellere
non-lineaire klaring hadden (lagere Km) (P<0,001). Er was een correlatie tussen vrij antigeen en
SGOT/ASAT-niveaus (aspartaataminotransferase); een deel van het effect van vrij antigeen op de
klaring zou verklaard kunnen worden door SGOT/ASAT-niveaus.
De uitgangswaarden van vrij HER2-ECD die geobserveerd waren in patiënten met gemetastaseerde
maagkanker waren vergelijkbaar met de waarden die gezien werden in patiënten met gemetastaseerde
borstkanker en patiënten met vroege borstkanker en er werd geen duidelijk effect gezien op de klaring
van trastuzumab.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies tot 6 maanden bleek geen aanwijzing voor acute of meervoudige dosisgerelateerde toxiciteit,
of reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of
toxiciteit in de late zwangerschap/placentapassage. Trastuzumab is niet genotoxisch.
Er zijn geen langlopende dierstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van trastuzumab vast te
stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
L-histidinehydrochloridemonohydraat
L-histidine
sucrose
polysorbaat 20 (E 432)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd of verdund worden met andere geneesmiddelen dan die welke
vermeld zijn in rubriek 6.6.
Niet verdunnen met glucoseoplossingen.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4 jaar
Aseptische reconstitutie en verdunning
Na aseptische reconstitutie met steriel water voor injecties is de gereconstitueerde oplossing fysisch en
chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2 ­ 8 °C. Elke overgebleven hoeveelheid van de
gereconstitueerde oplossing dient te worden weggegooid.
Na aseptische verdunning in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zijn oplossingen
van Trazimera voor intraveneuze infusie fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride,
polyethyleen, polypropyleen of ethyleenvinylacetaat infusiezakken, of in glazen intraveneuze flessen,
gedurende 30 dagen bij 2 ­ 8 °C en gedurende 24 uur bij maximaal 30 ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Trazimera-
infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Als deze niet onmiddellijk worden gebruikt zijn de
bewaartijden en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn deze
gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 ­ 8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2 ­ 8 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubrieken 6.3 en 6.6.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butylrubberen stop gelamineerd met een fluoro-hars
film met 150 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
30 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro-hars
film met 420 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Trazimera wordt geleverd in steriele, conserveringsmiddel- en pyrogeenvrije injectieflacons voor
eenmalig gebruik.
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden voor reconstitutie en verdunning. De
nodige zorg is vereist om de steriliteit van de bereide oplossingen te garanderen. Aangezien het
geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveringsmiddel of bacteriostatische middelen bevat
moet een aseptische techniek gebruikt worden.
Aseptische bereiding, hantering en opslag.
Aseptisch handelen moet gewaarborgd worden tijdens het bereiden van de infusie. Bereiding moet:
uitgevoerd worden onder aseptische condities door getraind personeel in lijn met
bereidingsrichtlijnen, voornamelijk met betrekking tot de aseptische bereiding van parenterale
producten.
gevolgd worden door een geschikte opslag van de bereide oplossing voor intraveneuze infusie
om handhaving van aseptische condities te garanderen.
Wanneer de bereiding langer dan 24 uur vóór gebruik moet worden bewaard, dienen de reconstitutie
en verdunning te worden uitgevoerd in een laminaire flowkast of biologische veiligheidskast, waarbij
de standaard voorzorgsmaatregelen voor het veilig omgaan met intraveneuze middelen worden
toegepast.
Gedurende de reconstitutie moet Trazimera zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van
overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde
Trazimera kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Trazimera uit de injectieflacon.
De gereconstitueerde oplossing mag niet worden ingevroren.
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden. Elke 150 mg injectieflacon met Trazimera
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een overvulling van 4% waarborgt dat de aangegeven
dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden. Elke 420 mg injectieflacon met Trazimera
wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden.
Dit resulteert in een oplossing van 20,6 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een overvulling van 5% waarborgt dat de aangegeven
dosis van 420 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Injectieflacon
Volume steriel water voor
Trazimera
injectie
Eindconcentratie
150 mg injectieflacon
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
420 mg injectieflacon
+
20 ml
=
21 mg/ml
Instructies voor aseptische reconstitutie
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam de juiste hoeveelheid (zoals hierboven
vermeld) steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Trazimera, waarbij de
straal rechtstreeks op de gelyofiliseerde cake wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Trazimera resulteert in een kleurloze
tot lichtbruin-gele heldere oplossing en moet volstrekt vrij zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
- gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosis of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
- gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosis of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele
naald en spuit en toegevoegd aan een infusiezak of -fles met 250 ml natriumchloride-oplossing
9 mg/ml (0,9%). Gebruik geen glucosebevattende oplosmiddelen (zie rubriek 6.2). Om
schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak of -fles zachtjes
omgekeerd worden.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening te worden gecontroleerd op zichtbare deeltjes en
verkleuring.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Trazimera en polyvinylchloride, polyethyleen,
polypropyleen of ethyleenvinylacetaat infusiezakken of met glazen intraveneuze flessen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1295/001
EU/1/18/1295/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juli 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Duitsland
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin, Dublin 22
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
- steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg
trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloridemonohydraat, L-histidine, E432, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Ongeopende injectieflacon kan worden bewaard tot max. 30 °C gedurende één periode van max.
3 maanden.
Weggooien vóór:
____/_____/____ of vóór de vervaldatum op de injectieflacon, wat zich het eerst voordoet.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1295/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEGEN
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat
trastuzumab
Alleen voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg
trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloridemonohydraat, L-histidine, E 432, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Ongeopende injectieflacon kan worden bewaard tot max. 30 °C gedurende één periode van max.
3 maanden.
Weggooien vóór:
____/_____/____ of vóór de vervaldatum op de injectieflacon, wat zich het eerst voordoet.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1295/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Concentratie na reconstitutie - 21 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus/I.V. gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Trazimera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Trazimera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Trazimera bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontwikkeld om selectief te
binden aan een antigeen dat humane epidermalegroeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2
bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei
bevordert. Wanneer Trazimera zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen, waardoor zij
afsterven.
Uw arts kan Trazimera voorschrijven voor de behandeling van borst- en maagkanker als:
·
u vroege borstkanker heeft, met hoge niveaus van een eiwit dat HER2 wordt genoemd.
- u uitgezaaide borstkanker heeft (borstkanker die zich heeft verspreid voorbij de oorspronkelijke
tumor) met hoge niveaus van HER2. Trazimera kan worden voorgeschreven in combinatie met
de chemotherapiegeneesmiddelen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van
uitgezaaide borstkanker of het kan afzonderlijk worden voorgeschreven als andere
behandelingen niet effectief blijken te zijn. Het wordt ook gebruikt in combinatie met
geneesmiddelen die aromataseremmers genoemd worden, bij patiënten met hoge niveaus van
HER2- en hormoonreceptor-positieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de
aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
- u gemetastaseerde maagkanker heeft met hoge niveaus van HER2, wanneer het in combinatie
gebruikt wordt met de andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, capecitabine of
5-fluorouracil en cisplatine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor trastuzumab (de werkzame stof van Trazimera), muriene (muizen)
eiwitten, of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
- U heeft in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen als gevolg van uw kanker of u heeft
zuurstoftoediening nodig.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts zal uw behandeling nauwgezet controleren.
Hartonderzoeken
Behandeling met Trazimera alleen of met een taxaan kan het hart beïnvloeden, met name als u eerder
een antracycline heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere geneesmiddelen die
gebruikt worden om kanker te behandelen). De effecten kunnen matig ernstig tot ernstig zijn en
kunnen de dood tot gevolg hebben. Om deze reden wordt uw hartfunctie gecontroleerd vóór, tijdens
(elke 3 maanden) en (tot 2 tot 5 jaar) na de behandeling met Trazimera. Als u verschijnselen
ontwikkelt van hartfalen (onvoldoende rondpompen van bloed door het hart) kan uw hartfunctie vaker
gecontroleerd worden (elke 6 tot 8 weken). U kunt behandeld worden voor hartfalen of uw
behandeling met Trazimera kan gestopt worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend
wanneer:
- u hartfalen, een ziekte van de kransslagaders, een aandoening aan de hartklep (hartgeruis) of
hoge bloeddruk heeft gehad, of geneesmiddelen heeft gebruikt of nog steeds gebruikt voor de
behandeling van hoge bloeddruk;
- u een geneesmiddel dat doxorubicine of epirubicine heet (geneesmiddelen die gebruikt worden
om kanker te behandelen) gebruikt of heeft gebruikt. Deze geneesmiddelen (of andere
antracyclines) kunnen schade aan de hartspier veroorzaken en verhogen het risico op
hartproblemen met Trazimera;
- u last heeft van kortademigheid, met name als u momenteel een taxaan gebruikt. Trazimera kan
ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral wanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt.
Dit kan ernstiger zijn wanneer u al last heeft van benauwdheid. Patiënten met ernstige
ademhalingsproblemen vóór aanvang van de behandeling zijn in zeer zeldzame gevallen
overleden toen zij Trazimera toegediend kregen;
- u in het verleden eerder behandeld bent voor kanker.
Wanneer u Trazimera toegediend krijgt samen met een ander geneesmiddel om kanker te behandelen
zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, moet u
ook de bijsluiters van deze producten lezen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Trazimera wordt niet aanbevolen voor iedereen onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Trazimera nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Trazimera uit het lichaam verwijderd is. Daarom moet u uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Trazimera heeft gekregen als u begint met nieuwe
geneesmiddelen binnen de 7 maanden nadat u gestopt bent met de behandeling met Trazimera.
Zwangerschap
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
- U moet doeltreffende anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Trazimera en tot ten
minste 7 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
- Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Trazimera tijdens
de zwangerschap. In zeldzame gevallen is bij zwangere vrouwen die Trazimera gebruiken een
afname waargenomen van de hoeveelheid vruchtwater waarin de baby zich in de baarmoeder
bevindt. Dit kan schadelijk zijn voor uw baby in de baarmoeder en wordt in verband gebracht
met het niet volledig ontwikkelen van de longen, met als gevolg het overlijden van de baby.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Trazimera en gedurende 7 maanden na de
laatste dosis Trazimera, aangezien u Trazimera via de moedermelk aan uw baby door kunt geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Trazimera kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te bedienen.
Indien bij u tijdens de behandeling verschijnselen optreden zoals duizeligheid, slaperigheid, rillingen
of koorts, mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn
verdwenen.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Voordat u start met de behandeling zal uw arts de hoeveelheid HER2 in uw tumor bepalen. Alleen
patiënten met een grote hoeveelheid HER2 zullen behandeld worden met Trazimera. Trazimera mag
alleen worden toegediend door een arts of een verpleegkundige. Uw arts zal een voor
u geschikte
dosering en een voor
u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosering van Trazimera hangt
af van uw lichaamsgewicht.
De intraveneuze toedieningsvorm van Trazimera is niet bedoeld voor subcutaan gebruik en mag alleen
via een intraveneuze infusie toegediend worden.
De intraveneuze toedieningsvorm van Trazimera wordt gegeven als een intraveneuze infusie (een
zogenaamd druppelinfuus, toegediend in uw ader). De eerste dosis van uw behandeling wordt
gedurende 90 minuten toegediend en u wordt ondertussen geobserveerd door een beroepsbeoefenaar in
de gezondheidszorg voor het geval u bijwerkingen krijgt. Als de aanvangsdosis goed wordt verdragen,
kunnen de daarop volgende doses gedurende 30 minuten worden toegediend (zie rubriek 2 onder
"Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"). Het aantal infusies dat u zult krijgen hangt
af van hoe goed u reageert op de behandeling. Uw arts zal dit met u bespreken.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Trazimera (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijvoorbeeld trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, wordt
Trazimera elke 3 weken toegediend. Trazimera kan ook eenmaal per week worden gegeven voor
gemetastaseerde borstkanker.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit middel zonder eerst te overleggen met uw arts. Alle doses moeten
elke week of elke drie weken op het juiste tijdstip worden toegediend (afhankelijk van het
doseerschema). Dit zorgt ervoor dat uw geneesmiddel zo goed mogelijk werkt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en tot ziekenhuisopname leiden.
Tijdens een infusie van Trazimera kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen
optreden. Deze komen zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) voor. Andere
verschijnselen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid, braken, pijn,
toegenomen spierspanning en beven, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, hoge of lage
bloeddruk, hartritmestoornissen (hartkloppingen, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling
van het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid. Enkele van deze verschijnselen
kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?").
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste intraveneuze infusie (een zogenaamd
druppelinfuus, toegediend in uw ader) en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie. Ze
zijn gewoonlijk tijdelijk van aard. Een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal toezicht op u
houden tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie, en twee
uur na het begin van de daaropvolgende infusies. Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd
of gestopt worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan. De
infusie kan weer worden hervat als de verschijnselen verbeteren.
Soms treden de verschijnselen meer dan 6 uur na het begin van de infusie op. Als dit bij u gebeurt,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Soms kunnen de verschijnselen verbeteren om daarna
weer te verergeren.
Ernstige bijwerkingen
Op ieder moment tijdens de behandeling met Trazimera kunnen er andere bijwerkingen optreden, die
niet enkel gerelateerd zijn aan een infusie
. Neem onmiddellijk contact op met een arts of
verpleegkundige als u een van de onderstaande bijwerkingen krijgt:
Er kunnen tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is gestopt problemen met het
hart optreden en deze kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat
mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje en hartritmestoornissen. Dit kan
leiden tot verschijnselen als kortademigheid (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de
nacht), hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen, en hartkloppingen
(palpitaties: hartfibrilleren of onregelmatige hartslag) (zie rubriek 2 onder
'Hartonderzoeken').
Uw arts zal uw hart regelmatig controleren tijdens en na de behandeling, maar u moet het uw arts
onmiddellijk vertellen als u één van bovenstaande verschijnselen ervaart.
Tumorlysissyndroom (een aantal complicaties van de stofwisseling die kunnen optreden na de
behandeling van kanker. Dit wordt gekenmerkt door hoge waarden in het bloed van kalium en
fosfaat, en lage waarden in het bloed van calcium). De verschijnselen kunnen nierproblemen
(zwakte, kortademigheid, vermoeidheid en verwardheid), hartproblemen (hartfibrilleren of een
onregelmatige hartslag die versneld of vertraagd is), aanvallen, overgeven of diarree, en
tintelingen in de mond, handen of voeten omvatten.
Als u een van bovenstaande verschijnselen ervaart als uw behandeling met Trazimera is beëindigd,
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
infecties
diarree
verstopping (obstipatie)
zuurbranden (dyspepsie)
vermoeidheid
huiduitslag
pijn op de borst
buikpijn
gewrichtspijn
lage aantallen rode en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties) soms
gepaard gaand met koorts
spierpijn
bindvliesontsteking van het oog
waterige ogen
neusbloedingen
loopneus
haaruitval
bevingen
opvliegers
duizeligheid
nagelaandoeningen
gewichtsverlies
gebrek aan eetlust
slapeloosheid (insomnia)
smaakverandering
verminderd aantal bloedplaatjes
blauwe plekken
gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, dat zich soms kan uitbreiden naar
overige delen van de armen en benen
roodheid, zwelling en zweren in uw mond en/of keel
pijn, zwelling, roodheid en tintelingen in uw handen en/of voeten
kortademigheid
hoofdpijn
hoest
braken
misselijkheid
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
allergische reacties
keelontsteking
blaas- en huidinfecties
ontsteking van de borst
ontsteking van de lever
nieraandoeningen
verhoogde spierspanning (hypertonie)
pijn in de armen en/of benen
jeukende huiduitslag
slaperigheid (somnolentie)
aambeien
zweten
gevoel van zwakte en onwel zijn
angstgevoelens
depressie
astma
infectie van de longen
longaandoeningen
rugpijn
pijn in de hals
botpijn
acne
krampen in de benen
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
doofheid
bobbelige huiduitslag
piepende ademhaling
ontsteking of littekenvorming in de longen
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
geelzucht
- een heftige reactie van uw lichaam door een erge allergie (anafylactische reacties)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
abnormale of verstoorde bloedstolling
hoge kaliumwaarden
zwelling of bloeding achter de ogen
shock
abnormaal hartritme
ademnood
ademhalingsfalen
acute ophoping van vocht in de longen
acute vernauwing van de luchtwegen
abnormaal lage zuurstofniveaus in het bloed
problemen met ademhalen bij platliggen
leverschade
zwelling van het gezicht, de lippen en keel
nierfalen
abnormaal lage vloeistofniveaus rond de baby in de baarmoeder
onderontwikkeling van de longen van de baby in de baarmoeder
abnormale ontwikkeling van de nieren van de baby in de baarmoeder
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende kanker.
Wanneer u Trazimera in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook
een gevolg zijn van de chemotherapie.
Als u bijwerkingen krijgt, neem dan contact op met uw arts apotheker of verpleegkundige.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 ­ 8 °C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Ongeopende injectieflacons van Trazimera kunnen worden bewaard tot maximaal 30 °C gedurende
één periode van maximaal 3 maanden. Nadat het uit de gekoelde opslag gehaald is, mag Trazimera
niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden Weggooien aan het einde van deze periode
van 3 maanden of vóór de vervaldatum op de injectieflacon, wat zich het eerst voordoet. Noteer de
'weggooien vóór'-datum in de ruimte voor de datum op de doos.
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u vóór toediening merkt dat het zichtbare deeltjes bevat of verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is trastuzumab. Eén injectieflacon bevat ofwel:
150 mg trastuzumab, dat opgelost moet worden in 7,2 ml steriel water voor injecties, of
420 mg trastuzumab, dat opgelost moet worden in 20 ml steriel water voor injecties.
De ontstane oplossing bevat ongeveer 21 mg/ml trastuzumab.
-
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidinehydrochloridemonohydraat, L-histidine, sucrose,
polysorbaat 20 (E 432).
Hoe ziet Trazimera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Trazimera is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, dat wordt geleverd in een
glazen flacon met een rubberen stop die ofwel 150 mg ofwel 420 mg trastuzumab bevat. Het poeder is
een witte cake. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer A.E. (Cyprus Branch)
Pfizer NV/SA
T: +357 22817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420 283 004 111
Tel.: +36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +356 21419070/1/2
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te.: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel: +370 5 251 4000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
Trazimera IV wordt geleverd in steriele, conserveringsmiddel- en pyrogeenvrije injectieflacons voor
eenmalig gebruik.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herceptin (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 ­ 8 °C
in de koelkast.
Ongeopende injectieflacons van Trazimera kunnen worden bewaard tot maximaal 30 °C gedurende
één periode van maximaal 3 maanden. Nadat het uit de gekoelde opslag gehaald is, mag Trazimera
niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden Weggooien aan het einde van deze periode
van 3 maanden of vóór de vervaldatum op de injectieflacon, wat zich het eerst voordoet. Noteer de
'weggooien vóór'-datum in de ruimte voor de datum op de doos.
Na aseptische verdunning in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zijn oplossingen
van Trazimera voor intraveneuze infusie fysisch en chemisch stabiel gedurende 30 dagen bij 2 ­ 8 °C
en gedurende 24 uur bij maximaal 30°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de gereconstitueerde oplossing en Trazimera-
infusieoplossing onmiddellijk gebruikt worden. Als deze niet onmiddellijk worden gebruikt zijn de
bewaartijden en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn deze
gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 ­ 8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Geschikte aseptische technieken moeten gebruikt worden voor de reconstitutie en verdunning. De
nodige zorg is vereist om de steriliteit van de bereide oplossingen te garanderen. Aangezien het
geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveringsmiddel of bacteriostatische middelen bevat,
moet een aseptische techniek gebruikt worden.
Aseptische bereiding, hantering en opslag:
Aseptisch handelen moet gewaarborgd worden tijdens het bereiden van de infusie. Bereiding moet:
uitgevoerd worden onder aseptische condities door getraind personeel in lijn met
bereidingsrichtlijnen, voornamelijk met betrekking tot de aseptische bereiding van parenterale
producten.
gevolgd worden door een geschikte opslag van de bereide oplossing voor intraveneuze infusie
om handhaving van aseptische condities te garanderen.
Wanneer de bereiding langer dan 24 uur vóór gebruik moet worden bewaard, dienen de reconstitutie
en verdunning te worden uitgevoerd in een laminaire flowkast of biologische veiligheidskast, waarbij
de standaard voorzorgsmaatregelen voor het veilig omgaan met intraveneuze middelen worden
toegepast.
Een injectieflacon Trazimera aseptisch gereconstitueerd met water voor injecties (niet meegeleverd) is
na oplossing gedurende 48 uur chemisch en fysisch stabiel bij 2 ­ 8 °C en mag niet worden
ingevroren.
Trazimera 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden. Elke 150 mg injectieflacon met Trazimera
wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml
Trazimera 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden. Elke 420 mg injectieflacon met Trazimera
wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit resulteert in een oplossing van
20,6 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab. Een overvulling van 5%
waarborgt dat de aangegeven dosis van 420 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Injectieflacon
Volume steriel water voor
Trazimera
injectie
Eindconcentratie
150 mg injectieflacon
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
420 mg injectieflacon
+
20 ml
=
21 mg/ml
Gedurende de reconstitutie moet Trazimera zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van
overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde
Trazimera kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Trazimera uit de injectieflacon.
Instructies voor aseptische reconstitutie:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam de juiste hoeveelheid (zoals hierboven
vermeld) steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Trazimera.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Trazimera resulteert in een kleurloze
tot lichtbruin-gele heldere oplossing en moet volstrekt vrij zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
-
gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een
wekelijkse vervolgdosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosis of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
-
gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een
3-wekelijkse vervolgdosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosis of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele
naald en spuit en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen, polypropyleen of
ethyleenvinylacetaat infusiezak of een glazen infusiefles met 250 ml natriumchloride-oplossing
9 mg/ml (0,9%). Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten. Om schuimvorming te vermijden
moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak of -fles zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand
aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en
verkleuring.