Truvada 200 mg - 245 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 76 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 19 mm x 8,5 mm, met aan de ene
kant gegraveerd “GILEAD” en aan de andere kant “701”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van HIV-1-infectie:
Truvada is geïndiceerd voor gebruik in antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).
Truvada is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten, met NRTI-
resistentie of toxiciteiten die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4
en 5.1).
Profylaxe vóór blootstelling (pre-exposure prophylaxis, PrEP):
Truvada is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor veiligere seks als profylaxe vóór
blootstelling om het risico op seksueel verworven HIV-1-infectie bij volwassenen en adolescenten met
een hoog risico te verminderen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Truvada moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Behandeling van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Preventie van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Er zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar voor de
behandeling van HIV-1-infectie als het gebruik van een van de componenten van Truvada gestaakt moet
2
worden of de dosis hiervan moet worden aangepast. Raadpleeg de Samenvatting van de
productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Wanneer een dosis Truvada is overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van
innemen is bemerkt, moet Truvada zo snel mogelijk worden ingenomen en moet het normale
doseringsschema worden hervat. Als een dosis Truvada is overgeslagen en dit later dan 12 uur na het
gebruikelijke tijdstip van innemen is bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de
overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet het gebruikelijke doseringsschema worden
hervat.
In geval van braken binnen 1 uur na het innemen van Truvada moet een nieuwe tablet worden
ingenomen. In geval van braken meer dan 1 uur na het innemen van Truvada mag geen tweede dosis
worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen:
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis:
Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling
aan emtricitabine en tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Volwassenen met een nierfunctiestoornis:
Truvada dient bij personen met een creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min alleen te worden gebruikt als
wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s. Zie tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen met een nierfunctiestoornis
Lichte nierfunctiestoornis
(CrCl 50-80 ml/min)
Behandeling van HIV-1-infectie
Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken ondersteunen dosering
eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling
Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken ondersteunen dosering
eenmaal daags bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met
CrCl 60-80 ml/min. Gebruik wordt
niet aanbevolen bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met
CrCl < 60 ml/min omdat het niet in
deze populatie is bestudeerd
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Niet aanbevolen voor gebruik bij
deze populatie.
Matige nierfunctiestoornis
(CrCl 30-49 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min) en patiënten
met hemodialyse
Toediening om de 48 uur wordt
aanbevolen op basis van
modellering van de
farmacokinetische gegevens van
een enkele dosis voor emtricitabine
en tenofovirdisoproxil bij niet met
HIV geïnfecteerde proefpersonen
met uiteenlopende mate van
nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.4).
Niet aanbevolen omdat de
combinatietablet een passende
dosisverlaging onmogelijk maakt.
Niet aanbevolen voor gebruik bij
deze populatie.
Pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis:
Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis:
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk voor patiënten met een leverfunctiestoornis
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
3
Pediatrische patiënten:
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Orale toediening. Truvada dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen.
De filmomhulde tabletten kunnen worden opgelost in ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of
druivensap en onmiddellijk worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik als profylaxe vóór blootstelling bij personen met onbekende of positieve HIV-1-status.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
HIV-overdracht
Hoewel is aangetoond dat effectieve virale onderdrukking met een antiretrovirale behandeling het risico
op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een resterend risico niet worden uitgesloten. Er
dienen voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van overdracht van HIV door geïnfecteerde personen
overeenkomstig de nationale richtlijnen te worden getroffen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Truvada dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten
met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
Algemene strategie ter voorkoming van HIV-1-infectie
Truvada is niet altijd effectief voor preventie van het oplopen van HIV-1. Het is niet bekend hoeveel tijd
er moet verstrijken voordat de door Truvada geboden bescherming van kracht wordt.
Truvada mag alleen worden gebruikt als voor profylaxe vóór blootstelling als onderdeel van een
algemene strategie ter preventie van HIV-1-infectie, die tevens het gebruik van andere maatregelen ter
preventie van HIV-1 omvat (bijv. consistent en correct gebruik van condooms, bekendheid met de
HIV-1-status, regelmatig onderzoek op andere seksueel overdraagbare infecties).
Risico op resistentie met niet-gedetecteerde HIV-1-infectie:
Truvada mag alleen worden gebruikt om het risico op het oplopen van HIV-1 te verminderen bij
personen waarvan is vastgesteld dat ze HIV-1-negatief zijn (zie rubriek 4.3). Als Truvada als onderdeel
van proxylaxe vóór blootstelling wordt gebruikt moet HIV-negativiteit regelmatig opnieuw worden
bevestigd (bijv. ten minste om de 3 maanden) met een gecombineerde antigeen/antilichaamtest.
Truvada op zich vormt geen compleet regime voor de behandeling van HIV-1, en er zijn HIV-1-
resistente mutaties ontstaan bij personen met een niet-gedetecteerde HIV-1-infectie die alleen Truvada
gebruikten.
In geval van klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie en vermoeden van
recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 moet het gebruik van Truvada ten minste een maand lang
worden opgeschort en moet de HIV-1-status nogmaals worden bevestigd voordat opnieuw wordt
begonnen met gebruik van Truvada als profylaxe vóór blootstelling.
4
Belang van therapietrouw:
De effectiviteit van Truvada bij het verminderen van het risico op het oplopen van HIV-1 houdt nauw
verband met de therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van meetbare geneesmiddelspiegels in het
bloed (zie rubriek 5.1). Niet met HIV-1 geïnfecteerde personen moeten met regelmatige tussenpozen
worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het dagelijks doseringsschema voor
Truvada.
Patiënten met infectie met hepatitis B- of C-virus
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale behandeling
krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale ongewenste hepatische reacties. Artsen
dienen de huidige richtlijnen voor HIV-behandeling te raadplegen voor behandeling van HIV-infecties
bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij patiënten met een HBV-
of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.
Raadpleeg in geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C tevens de relevante
samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder
Gebruik met
ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir
hieronder.
Tenofovirdisoproxil is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit
tegen HBV aangetoond in farmacodynamische onderzoeken, maar de veiligheid en werkzaamheid van
Truvada zijn niet specifiek vastgesteld voor patiënten met een chronische HBV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Truvada bij patiënten geïnfecteerd met HBV kan gepaard gaan met
ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met HBV-infectie die stoppen met de behandeling
met Truvada dienen gedurende ten minste enige maanden middels klinisch en
laboratoriumvervolgonderzoek na het stoppen van de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Indien passend kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten
met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie
van hepatitis na stopzetting van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante
onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met een
leverfunctiestoornis en dosisaanpassing is niet noodzakelijk. De farmacokinetiek van emtricitabine is
niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Op grond van de minimale metabolisering in
de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een
dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2.
en 5.2).
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische
actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie
(CART) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als bij dergelijke
patiënten een verslechtering van de leverziekte duidelijk wordt, moet onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen.
Gevolgen voor de nieren en botten bij volwassenen
Gevolgen voor de nieren
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren door een combinatie van
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine,
hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik
van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).
5
Controle van de nieren
Voordat wordt begonnen met het gebruik van Truvada voor de behandeling van HIV-1-infectie of voor
gebruik als onderdeel van een profylaxe vóór blootstelling wordt aangeraden om bij iedereen de
creatinineklaring te berekenen.
Bij personen zonder risicofactoren voor een nierziekte wordt aanbevolen de nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren na twee tot vier weken gebruik, na drie maanden
gebruik en daarna elke drie tot zes maanden.
Bij personen met risico op een nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Zie ook onder
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
hieronder.
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 50 ml/min
afgenomen is bij een patiënt die met Truvada wordt behandeld, moet de nierfunctie binnen één week
opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van
het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij patiënten met een afname
van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l) dient onderbreking van de behandeling met Truvada overwogen te worden. Onderbreking
van de behandeling met Truvada dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief
afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
De veiligheid voor de nieren met Truvada is alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij met HIV-1
geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min). Aanbevolen wordt
om bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min het
doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens afkomstig van klinisch onderzoek
wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en
mogelijk tot een ontoereikende respons. Bovendien werd in een klein klinisch onderzoek bij een
subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur tenofovirdisoproxil
in combinatie met emtricitabine ontvingen, een 2-4 keer hogere blootstelling aan tenofovir en een
verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom is een zorgvuldige
beoordeling van de voordelen en de risico’s noodzakelijk wanneer Truvada wordt gebruikt bij patiënten
met een creatinineklaring van < 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt.
Daarnaast dient de klinische respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij
patiënten aan wie Truvada met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het gebruik van Truvada
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min)
en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen passende verlagingen van de dosis bereikt
kunnen worden met de combinatietablet (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe
Truvada is niet onderzocht bij niet met HIV-1 geïnfecteerde personen met een creatinineklaring
< 60 ml/min en wordt derhalve niet voor gebruik bij deze populatie aanbevolen. Indien het
serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 60 ml/min afgenomen is
bij een persoon die Truvada krijgt als profylaxe vóór blootstelling, moet de nierfunctie binnen één week
opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van
het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij personen met een afname
van de creatinineklaring tot < 60 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l) dient onderbreking van het gebruik van Truvada overwogen te worden. Onderbreking van
de behandeling met Truvada dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt,
wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Effecten op de botten
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
6
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarin
tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van
de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de
wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in
week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de
BMD van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico
op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
In andere (prospectieve en cross-sectionele) onderzoeken werden de meest uitgesproken afnames in de
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandelingsschema met een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met osteoporose
die een groot risico lopen op fracturen.
Pre-expositie profylaxe
In klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de
BMD waargenomen. In een onderzoek van 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen tussen
aanvang en week 24 voor de BMD van -0,4% tot -1,0% voor het geheel van heupen, wervelkolom,
femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks Truvada als profylaxe kregen (n = 247) vergeleken
met placebo (n = 251).
Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten
Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en
botten tijdens de behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie en de
langetermijneffecten op nieren en botten voor Truvada bij gebruik als pre-expositie profylaxe bij niet-
geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de omkeerbaarheid van nefrotoxiciteit na
het stoppen met tenofovirdisoproxil voor de behandeling van HIV-1 of na stoppen met Truvada als pre-
expositie profylaxe niet volledig worden vastgesteld.
Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om per geval een afweging te maken van de voordelen
en risico’s van het gebruik van Truvada voor de behandeling van HIV-1-infectie of voor pre-expositie
profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de behandeling (met inbegrip van de
beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van suppletie te overwegen.
Bij gebruik van Truvada als pre-expositie profylaxe dienen personen bij elk bezoek te worden
onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van HIV-1-infectie lopen. Het risico van
HIV-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de nieren en de botten
bij langdurig gebruik van Truvada.
Effecten op de nieren
In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met
proximale niertubulopathie gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
7
Controle van de nieren
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met Truvada voor de
behandeling van HIV-1 of voor pre-expositie profylaxe worden beoordeeld en moet tijdens het gebruik
worden gecontroleerd, net als bij volwassenen (zie boven).
Maatregelen betreffende de nierfunctie
Bij alle pediatrische patiënten die Truvada krijgen, moet de nierfunctie bij een bevestigd
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw worden beoordeeld, met
inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het bloed en
glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke of
gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van het
gebruik van Truvada te overwegen. Onderbreking van het gebruik van Truvada moet ook worden
overwogen in het geval van progressieve afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is
vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit
Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere
geneesmiddelen hieronder).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met Truvada mag niet worden gestart bij
pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten
die tijdens het gebruik van Truvada een nierfunctiestoornis ontwikkelen.
Effecten op de botten
Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met
tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en het
toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van
Truvada, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden geraadpleegd.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld
zoals klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en
die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
8
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van
HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van
CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-
immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een
setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is
echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling
optreden.
Opportunistische infecties
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die Truvada of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen
opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten
derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van
patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch
geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met nefrotoxische middelen onvermijdbaar
is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of meerdere niet-steroïdale
anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die werden behandeld
met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Truvada
gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die
tenofovirdisoproxil kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte proteaseremmer.
Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine,
tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine (zie
rubriek 4.5). Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir, sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
9
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een farmacokinetische
‘booster’ (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische ‘booster’ is niet
vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van deze
gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie,
beide in een vroeg stadium bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten wanneer tenofovirdisoproxil
gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine bij eenmaaldaagse
toediening. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er
zijn overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve
kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Truvada wordt toegediend met een derde
nucleoside-analoog.
Ouderen
Truvada is niet bestudeerd bij personen ouder dan 65 jaar. Bij personen ouder dan 65 jaar is de kans op
verminderde nierfunctie groter. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Truvada aan
ouderen.
Hulpstoffen
Truvada bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Omdat Truvada emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze
middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Truvada optreden. Onderzoek naar
interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De
steady-state
farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige
toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
versus
toepassing van elk geneesmiddel
afzonderlijk.
In vitro
en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel
voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere
geneesmiddelen laag is.
10
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden
Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine,
tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-analogen zoals lamivudine bevatten (zie
rubriek 4.4). Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Didanosine:
Gelijktijdige toediening van Truvada en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4 en
tabel 2).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen:
Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de
nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Truvada met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch
geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige opsomming (zie
rubriek 4.4).
Andere interacties
Interacties tussen Truvada of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelproducten
worden hieronder weergegeven in tabel
2 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”,
geen verandering
als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.” en eenmaal daags als “q.d.”). Voor zover
beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 2: Interacties tussen Truvada of zijn afzonderlijke component(en) en andere
geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
Atazanavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓
3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑
5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑
10)
Tenofovir:
AUC: ↑
37%
C
max
: ↑
34%
C
min
: ↑
29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine Interactie niet onderzocht.
Darunavir/Ritonavir/
Darunavir:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↔
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C
min
: ↔
q.d.)
Tenofovir:
AUC: ↑
22%
C
min
: ↑
37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine Interactie niet onderzocht.
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
11
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Lopinavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑
38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑
66)
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
resulteert in een stijging van 40-60% van
de systemische blootstelling aan
didanosine.
Interactie niet onderzocht.
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van
Truvada en didanosine wordt
afgeraden (zie rubriek 4.4).
Door stijging van de systemische
blootstelling aan didanosine
nemen didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk toe.
Zelden zijn pancreatitis en
lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
in een dosis van 400 mg per dag
is gepaard gegaan met een
significante afname van het aantal
CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire interactie
die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z. werkzaam)
didanosine leidt. Een lagere
dosering van 250 mg didanosine,
gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil toegediend, is
gepaard gegaan met meldingen
van een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste combinaties
voor de behandeling van
HIV-1-infectie.
Lamivudine en Truvada mogen
niet gelijktijdig worden
toegediend (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine
NRTI’s
Didanosine/
Tenofovirdisoproxil
Didanosine/Emtricitabine
Lamivudine/ Tenofovirdisoproxil
Lamivudine:
AUC:
↓ 3% (↓
8% tot
↑
15)
C
max
: ↓ 24% (↓ 44 tot ↓
12)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 4% (↓ 15 tot ↑
8)
C
max
: ↑ 102% (↓ 96 tot ↑
108)
C
min
: NB
12
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Efavirenz/ Tenofovirdisoproxil
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Efavirenz:
Dosisaanpassing van efavirenz is
AUC: ↓ 4% (↓ 7 tot ↓
1)
niet nodig.
C
max
: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑
2)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 1% (↓ 8 tot ↑
6)
C
max
: ↑ 7% (↓ 6 tot ↑
22)
C
min
: NB
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)
Adefovirdipivoxil/
Adefovirdipivoxil:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↓ 11% (↓ 14 tot ↓
7)
C
max
: ↓ 7% (↓ 13 tot ↓
0)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 2% (↓ 5 tot ↑
0)
C
max
: ↓ 1% (↓ 7 tot ↑
6)
C
min
: NB
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: ↑ 96% (↑ 74 tot ↑
121)
Atazanavir/Ritonavir
C
max
:
↑ 68% (↑ 54 tot ↑
84)
C
min
: ↑ 118% (↑ 91 tot ↑
150)
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Sofosbuvir:
Tenofovirdisoproxil
1
AUC: ↔
(200 mg/245 mg q.d.)
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42% (↑ 34 tot ↑
49)
Atazanavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63% (↑ 45 tot ↑
84)
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45% (↑ 27 tot ↑
64)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 47% (↑ 37 tot ↑
58)
C
min
: ↑ 47% (↑ 38 tot ↑
57)
Adefovirdipivoxil en Truvada
mogen niet gelijktijdig worden
toegediend (zie rubriek 4.4).
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir-
disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir
en atazanavir/ritonavir kunnen
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
en een farmacokinetische
‘booster’ (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er geen
andere alternatieven zijn (zie
rubriek 4.4).
13
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27% (↓ 35 tot ↓
18)
C
max
: ↓ 37% (↓ 48 tot ↓
25)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48% (↑ 34 tot ↑
63)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50% (↑ 42 tot ↑
59)
C
max
: ↑ 64% (↑ 54 tot ↑
74)
C
min
: ↑ 59% (↑ 49 tot ↑
70)
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir-
disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir
en darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
en een farmacokinetische
‘booster’ (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er geen
andere alternatieven zijn (zie
rubriek 4.4).
14
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34% (↓ 41 tot ↓
25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 tot ↑
25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43 tot ↑
24)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 tot ↑
123)
C
max
: ↑ 79% (↑
56
tot ↑
104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 tot ↑
197)
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 31 tot ↑
50)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91% (↑ 74 tot ↑
110)
15
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC: ↔
De verhoogde blootstelling aan
C
max
: ↔
tenofovir kan bijwerkingen
gerelateerd aan
2
GS-331007
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen, doen
C
max
: ↔
toenemen. De nierfunctie dient
C
min
: ↔
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutegravir
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC:
↑ 65% (↑ 59 tot ↑
71)
C
max
: ↑ 61% (↑ 51 tot ↑
72)
C
min
: ↑ 115% (↑ 105 tot ↑
126)
16
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
AUC: ↔
van tenofovir door gelijktijdige
C
max
: ↔
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
2
GS-331007 :
en atazanavir/ritonavir kunnen de
AUC: ↔
bijwerkingen gerelateerd aan
C
max
: ↔
tenofovirdisoproxil, inclusief
C
min
: ↑ 42% (↑ 37 tot ↑
49)
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
AUC: ↑ 142% (↑ 123 tot ↑
164)
en een farmacokinetische
C
max
: ↑ 55% (↑ 41 tot ↑
71)
C
min
: ↑ 301% (↑ 257 tot ↑
350)
‘booster’ (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Atazanavir:
AUC: ↔
Bij gebruik van deze combinatie
C
max
: ↔
is voorzichtigheid geboden en
C
min
: ↑
39%
(↑ 20 tot ↑
61)
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd
Ritonavir:
(zie rubriek 4.4).
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29% (↑ 15 tot ↑
44)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 55% (↑ 43 tot ↑
68)
C
min
: ↑ 39% (↑ 31 tot ↑
48)
17
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
AUC: ↓ 28% (↓ 34 tot ↓
20)
van tenofovir door gelijktijdige
C
max
: ↓ 38% (↓ 46 tot ↓
29)
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
2
GS-331007 :
en darunavir/ritonavir kunnen de
AUC: ↔
bijwerkingen gerelateerd aan
C
max
: ↔
tenofovirdisoproxil, inclusief
C
min
: ↔
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
AUC: ↔
en een farmacokinetische
C
max
: ↓ 24% (↓ 35 tot ↓
11)
C
min
: ↔
‘booster’ (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Darunavir:
AUC: ↔
Bij gebruik van deze combinatie
C
max
: ↔
is voorzichtigheid geboden en
C
min
: ↔
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
Ritonavir:
rubriek 4.4).
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39% (↑ 33 tot ↑
44)
C
max
: ↑ 55% (↑ 45 tot ↑
66)
C
min
: ↑ 52% (↑
45 tot
↑
59)
18
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
AUC: ↓ 29% (↓ 36 tot ↓
22)
van tenofovir door gelijktijdige
C
max
:
↓ 41% (↓ 51 tot ↓
29)
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
2
GS-331007 :
en lopinavir/ritonavir kunnen de
AUC: ↔
bijwerkingen gerelateerd aan
C
max
: ↔
tenofovirdisoproxil, inclusief
C
min
: ↔
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
AUC: ↔
en een farmacokinetische
C
max
: ↓ 30% (↓ 41 tot ↓
17)
C
min
: ↑ 63% (↑ 43 tot ↑
85)
‘booster’ (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Lopinavir:
AUC: ↔
Bij gebruik van deze combinatie
C
max
: ↔
is voorzichtigheid geboden en
C
min
: ↔
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
Ritonavir:
rubriek 4.4).
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 42% (↑ 27 tot ↑
57)
C
min
: ↔
19
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
AUC: ↔
aanbevolen. De verhoogde
C
max
: ↔
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
2
GS-331007 :
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen, doen
C
max
: ↔
toenemen. De nierfunctie dient
C
min
: ↔
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓
21%
(↓ 58 tot ↑
48)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 tot ↑
45)
C
max
: ↑ 46% (↑ 39 tot ↑
54)
C
min
: ↑ 70% (↑ 61 tot ↑
79)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 38% (↑ 14 tot ↑
67)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61 tot ↓
43)
C
max
: ↓ 47% (↓ 57 tot ↓
36)
C
min
: ↓ 57% (↓ 64 tot ↓
48)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 tot ↑
94)
C
max
: ↑ 77% (↑ 53 tot ↑
104)
C
min
: ↑ 121% (↑ 100 tot ↑
143)
20
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir en
efavirenz leidt naar verwachting
tot daling van de
plasmaconcentraties van
velpatasvir. Gelijktijdige
toediening van sofosbuvir/
velpatasvir met efavirenz
bevattende regimes wordt niet
aanbevolen.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
AUC: ↔
aanbevolen. De verhoogde
C
max
: ↔
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
2
GS-331007 :
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen, doen
C
max
: ↔
toenemen. De nierfunctie dient
C
min
: ↔
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 tot ↑
46)
C
max
: ↑ 44% (↑ 33 tot ↑
55)
C
min
: ↑ 84% (↑ 76 tot ↑
92)
21
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+
Darunavir (800 mg q.d.) +
Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓
30%
C
min
: N/A
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
:↔
C
min
: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprevir:
AUC:
↑
143%
C
max
:↑
72%
C
min
: ↑
300%
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓
34%
Ritonavir:
AUC: ↑
45%
C
max
: ↑
60%
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑
39%
C
max
: ↑
48%
C
min
: ↑
47%
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/
velpatasvir/voxilaprevir en
darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/
velpatasvir/ voxilaprevir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd
(zie rubriek 4.4).
22
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
AUC: ↔
noodzakelijk.
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 tot ↑
10)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 tot ↑
16)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 tot ↑
45)
C
min
: ↔
Ribavirine/ Tenofovirdisoproxil
Ribavirine:
AUC: ↑ 26% (↑ 20 tot ↑
32)
C
max
: ↓
5%
(↓ 11 tot ↑
1)
C
min
: NB
Antivirale middelen tegen herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
AUC: ↓ 9% (↓ 16 tot ↓
1)
C
max
: ↓ 7% (↓ 22 tot ↑
11)
C
min
: NB
Emtricitabine:
AUC: ↓ 7% (↓
13
tot ↓
1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 20 tot ↑
1)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 12% (↓ 16 tot ↓
8)
C
max
: ↓ 16% (↓ 22 tot ↓
10)
C
min
: ↓ 15% (↓
12 tot
↓
9)
Norgestimaat:
AUC: ↓ 4% (↓ 32 tot ↑
34)
C
max
: ↓ 5% (↓ 27 tot ↑
24)
C
min
: NB
Ethinylestradiol:
AUC: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑
0)
C
max
: ↓
6%
(↓ 13 tot ↑
0)
C
min
: ↓ 2% (↓ 9 tot ↑
6)
Er is geen dosisaanpassing van
ribavirine noodzakelijk.
Er is geen dosisaanpassing van
famciclovir noodzakelijk.
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/Tenofovirdisoproxil
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
ORALE ANTICONCEPTIVA
Norgestimaat/Ethinylestradiol/Te
nofovirdisoproxil
Er is geen dosisaanpassing van
norgestimaat/ethinylestradiol
noodzakelijk.
23
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
IMMUNOSUPPRESSIVA
Tacrolimus/ Tenofovirdisoproxil/
Emtricitabine
Effecten op concentraties geneesmiddel
Gemiddelde percentuele verandering
van AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen, indien
beschikbaar
(mechanisme)
Tacrolimus:
AUC: ↑ 4% (↓ 3 tot ↑
11)
C
max
: ↑ 3% (↓ 3 tot ↑
9)
C
min
: NB
Emtricitabine:
AUC: ↓ 5% (↓ 9 tot ↓
1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 17 tot ↓
5)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↑ 6% (↓ 1 tot ↑
13)
C
max
: ↑13% (↑ 1 tot ↑
27)
C
min
: NB
Methadon:
AUC: ↑ 5% (↓ 2 tot ↑
13)
C
max
: ↑ 5% (↓ 3 tot ↑
14)
C
min
: NB
Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
toediening met Truvada
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er is geen dosisaanpassing van
tacrolimus noodzakelijk.
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon/ Tenofovirdisoproxil
Er is geen dosisaanpassing van
methadon noodzakelijk.
NB = niet berekend
N/A = niet van toepassing
1
Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in fasen (tussenperioden van
12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2
De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
3
Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken die worden verwacht bij
HCV-geïnfecteerde patiënten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch
zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Derhalve kan het gebruik van Truvada tijdens de zwangerschap
zo nodig worden overwogen.
Borstvoeding
Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is
onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Derhalve mag Truvada niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding
geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Truvada bij mensen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de
vruchtbaarheid.
24
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Personen die het middel gebruiken, dienen echter ingelicht te worden over
het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als
tenofovirdisoproxil.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1-infectie:
In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassenen (GS-01-934, zie
rubriek 5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met
emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen
wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
Profylaxe vóór blootstelling:
Er werden geen nieuwe bijwerkingen van Truvada gemeld in twee
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen Truvada eenmaal daags ontvingen als onderdeel van profylaxe vóór
blootstelling. De patiënten werden voor een mediane periode van respectievelijk 71 weken en 87 weken
gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de Truvada-groep in het iPrEx-onderzoek
werd gemeld, was hoofdpijn (1%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van
Truvada, worden hierna in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1.000, < 1/100) of zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 3: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de
individuele componenten van Truvada op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens
postmarketinggebruik
Frequentie
Emtricitabine
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak:
neutropenie
Soms:
anemie
2
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
Vaak:
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
Soms:
Zelden:
Psychische stoornissen:
Vaak:
slapeloosheid, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
hoofdpijn
Vaak:
duizeligheid
Tenofovirdisoproxil
hypofosfatemie
1
hypokaliëmie
1
lactaatacidose
duizeligheid
hoofdpijn
25
Frequentie
Emtricitabine
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
diarree, misselijkheid
verhoogde amylasespiegels waaronder
verhoogde pancreas-amylasespiegels,
Vaak:
verhoogde serumlipasespiegels,
braken, abdominale pijn, dyspepsie
Soms:
Lever- en galaandoeningen:
verhoogd aspartaataminotransferase
(ASAT) in serum en/of verhoogd
Vaak:
alanineaminotransferase (ALAT) in
serum, hyperbilirubinemie
Zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
vesiculobulaire uitslag, pustuleuze
uitslag, maculopapulaire uitslag,
Vaak:
uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring
(toegenomen pigmentatie)
2
Soms:
angio-oedeem
3
Zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak:
verhoogd creatinekinase
Soms:
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms:
Tenofovirdisoproxil
diarree, braken, misselijkheid
abdominale pijn, opgezette buik,
flatulentie
pancreatitis
verhoogde transaminasen
hepatische steatose, hepatitis
uitslag
angio-oedeem
rabdomyolyse
1
, spierzwakte
1
osteomalacie (die zich manifesteert als
botpijn en zelden bijdraagt aan het
ontstaan van fracturen)
1,3
, myopathie
1
verhoogd creatinine, proteïnurie,
proximale niertubulopathie waaronder
syndroom van Fanconi
nierfalen (acuut en chronisch), acute
tubulaire necrose, nefritis (inclusief acute
interstitiële nefritis)
3
, nefrogene diabetes
insipidus
asthenie
Zelden:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Vaak:
pijn, asthenie
1
Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van
deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.
2
Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen
pigmentatie) op.
3
Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet waargenomen in gerandomiseerd
gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De
frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd
blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 1.563) of aan tenofovirdisoproxil in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis:
Aangezien Truvada nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie
aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of
verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met HIV-1
geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de
behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals
patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die
gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met
tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
26
Lactaatacidose:
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met alleen tenofovirdisoproxil of in
combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten
met gedecompenseerde leverziekte of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend
is dat ze lactaatacidose induceren, hebben een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens
behandeling met tenofovirdisoproxil, inclusief fatale gevolgen.
Metabole parameters:
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin
van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose:
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische
onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met
HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld met
emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen gemelde
bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische onderzoeken
bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8,
Samenvatting van de bijwerkingen in
tabelvorm).
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde
onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische
patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere
antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische
patiënten die met tenofovirdisoproxil werden behandeld, kwamen overeen met die welke in klinische
onderzoeken met tenofovirdisoproxil bij volwassenen werden gemeld (zie rubriek 4.8,
Samenvatting
van de bijwerkingen in tabelvorm
en 5.1).
Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten
(in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil
kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen (in de
leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op
tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine aanhielden
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een
mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een
mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden
laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze
proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden
geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m
2
. Van hen
ondervonden 3 patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in geschatte GFR
die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.
27
Andere speciale patiëntgroepen
Personen met een nierfunctiestoornis:
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken,
wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij volwassenen met een nierfunctiestoornis
die Truvada krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij
personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie:
In het onderzoek GS-01-934 was het
bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij een beperkt aantal met HIV
geïnfecteerde patiënten met gelijktijdige HBV-infectie (n = 13) of HCV-infectie (n = 26) gelijk aan het
profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals
echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels
vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling:
Bij patiënten met HBV-infectie hebben
klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opgeleverd na stopzetting
van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij een overdosis moet de persoon op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en
waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door
middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door
middel van peritoneale dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR03
Werkingsmechanisme
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt
in vivo
omgezet in
tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel
emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2)
en hepatitis B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen
gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse
transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij
zoogdieren en noch
in vitro
noch
in vivo
was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
28
Antivirale werking
in vitro
In vitro
werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en
tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met
proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside-analoogremmers van HIV reverse transcriptase.
Resistentie
In vitro:
Resistentie werd
in vitro
en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen door
de ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar
bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-
mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde
gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient
vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een K70E-
substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht verminderde
gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt. HIV-1 waarbij drie of meer
thymidine-analoog geassocieerde mutaties
(Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs)
aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse transcriptase omvatten,
vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo – behandeling van HIV-1:
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek
(GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd
genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde
HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment van vroegtijdige stopzetting van
de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144:
•
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde
isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05,
Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine+tenofovirdisoproxil
groep met die van de lamivudine/zidovudine groep).
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en in
virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
•
•
In vivo – profylaxe vóór blootstelling:
Plasmamonsters uit 2 klinische onderzoeken van niet met HIV-1
geïnfecteerde proefpersonen (iPrEx en Partners PrEP) werden geanalyseerd op 4 HIV-1 varianten met
expressie van aminozuursubstituties (te weten K65R, K70E, M184V en M184I) die in potentie tot
resistentie tegen tenofovir of emtricitabine leiden. In klinisch onderzoek iPrEx werden geen HIV-1-
varianten met expressie van K65R, K70E, M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen
onder proefpersonen die na inschrijving voor het onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 3 van
de 10 proefpersoenen met acute HIV-infectie ten tijde van inschrijving werden M184I- en M184V-
mutaties aangetroffen in het HIV van 2 van de 2 proefpersonen in de Truvada-groep en 1 van de
8 proefpersonen in de placebogroep.
In het klinisch onderzoek Partners PrEP werden geen HIV-1-varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder de proefpersonen die tijdens het
onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 2 van de 14 proefpersonen met acute HIV-infectie ten
tijde van inschrijving werd de mutatie K65R aangetroffen in het HIV van 1 van de 5 proefpersonen in
de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg en werd de mutatie M184V (in verband gebracht met
resistentie tegen emtricitabine) aangetroffen in het HIV van 1 van de 3 proefpersonen in de Truvada-
groep.
29
Klinische gegevens
Behandeling van HIV-1-infectie:
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek
(GS-01-934) kregen nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten een eenmaal daags regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz
(n = 255) of tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine en eenmaal daags
efavirenz toegediend (n = 254). Patiënten in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil kregen
van week 96 tot week 144 Truvada en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde
groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log
10
kopieën/ml) en
CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm
3
). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit
onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties < 400 kopieën/ml
gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken
omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een
verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine,
tenofovirdisoproxil en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine met efavirenz, zoals in tabel 4 is weergegeven. De gegevens
voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 4 vermeld.
Tabel 4: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 uit onderzoek GS-01-934,
waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
Behandeling gedurende 48 weken
Emtricitabine+
Lamivudine+
tenofovirdisoproxil
zidovudine+
+efavirenz
efavirenz
HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml
84% (206/244)
73% (177/243)
(TLOVR)
p-waarde
0,002**
% verschil (95% BI)
11% (4% tot 19%)
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
80% (194/244)
70% (171/243)
(TLOVR)
p-waarde
0,021**
% verschil (95% BI)
9% (2% tot 17%)
Gemiddelde verandering
+190
+158
in CD4-telling vanaf
uitgangswaarde (cellen/mm
3
)
p-waarde
0,002
a
Verschil (95% BI)
32 (9 tot 55)
GS-01-934
Behandeling gedurende 144 weken
Emtricitabine+
Lamivudine+
tenofovirdisoproxil+
zidovudine+
efavirenz*
efavirenz
71% (161/227)
58% (133/229)
0,004**
13% (4% tot 22%)
64% (146/227)
56% (130/231)
0,082**
8% (-1% tot 17%)
+312
+271
0,089
a
41 (4 tot 79)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144 Truvada plus efavirenz.
** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde van het aantal
CD4-cellen
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response
a: Van Elteren-test
Tijdens een gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde volwassenen behandeld met eenmaal daags toegediende
emtricitabine en tenofovirdisoproxil in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal
daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir.
De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk
+185 cellen/mm
3
en +196 cellen/mm
3
.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
30
onder controle brengen van HIV-infectie resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log
10
reductie of 4 tot 5 log
10
reductie) (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling:
In onderzoek iPrEx (CO-US-104-0288) werden Truvada of een placebo
beoordeeld bij 2.499 niet met HIV-geïnfecteerde mannen (of transgender vrouwen) die seksuele
omgang hadden met mannen en van wie werd aangenomen dat ze een hoog risico op HIV-infectie
hadden. De proefpersonen werden gedurende 4.237 persoonsjaren gevolgd. Van de kenmerken in de
uitgangssituatie wordt een overzicht gegeven in tabel 5.
Tabel 5: Onderzoekspopulatie van onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
(n = 1248)
27 (8,5)
97 (8)
208 (17)
878 (70)
65 (5)
906 (73)
18 (43)
753 (60)
1009 (81)
510 (41)
32 (3)
162/1239 (13)
430/1243 (35)
22 (2)
Truvada
(n = 1251)
27 (8,6)
117 (9)
223 (18)
849 (68)
62 (5)
900 (72)
18 (35)
732 (59)
992 (79)
517 (41)
23 (2)
164/1240 (13)
458/1241 (37)
23 (2)
Leeftijd (jaar), gemiddeld (SA)
Ras, N (%)
Zwart/Afro-Amerikaans
Blank
Gemengd/anders
Aziatisch
Latijns-Amerikaans, N (%)
Seksuele risicofactoren ten tijde van screening
Aantal partners in voorgaande 12 weken, gemiddeld (SA)
URAI in voorgaande 12 weken, N (%)
URAI met HIV+ (of status onbekend) partner in voorgaande
6 maanden, N (%)
Betrokken bij transactionele seks in afgelopen 6 maanden, N (%)
Partner met bekende HIV+-status, in afgelopen 6 maanden, N (%)
Seroreactiviteit syfilis, N (%)
Serumtest herpessimplexvirus type 2 infectie, N (%)
Leukocytesterase in urine positief, N (%)
URAI = onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap (unprotected
receptive anal intercourse)
De incidentie van HIV-seroconversie in de totale groep en in de subgroep die melding maakte van
onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap staan vermeld in tabel 6. Er was een duidelijk
verband tussen de werkzaamheid en de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van detectie van
geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair in een case-control onderzoek (tabel 7).
Tabel 6: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
mITT-analyse
Seroconversies/N
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
b
URAI binnen 12 weken voor screening, mITT-analyse
Seroconversies/N
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
b
a
Placebo
Truvada
P-waarde
a, b
0,002
0,0349
83/1217
48/1224
42% (18%, 60%)
72 / 753
34 / 732
52% (28%, 68%)
P-waarden volgens logrank toets. P-waarden voor URAI verwijzen naar de nulhypothese dat er een verschil zou zijn in
werkzaamheid tussen de subgroepen (strata) (URAI, geen URAI).
b
Relatieve risicoreductie berekend voor mITT op basis van incident-seroconversie, d.w.z. optredend in de periode na
uitganssituatie tot eerste bezoek na behandeling (circa 1 maand na laatste verstrekking onderzoeksgeneesmiddel).
31
Tabel 7: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte
case-control analyse)
Geneesmiddel-
detectie
4 (8%)
63 (44%)
Geen geneesmiddel-
detectie
44 (92%)
81 (56%)
Relatieve
risicoreductie
(2-zijdig 95%-BI)
a
94% (78%, 99%)
—
Relatieve risicoreductie berekend voor incident (post-baseline) seroconversie van de dubbelblinde behandelingsperiode en
gedurende de follow-up-periode van 8 weken. Alleen monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar Truvada werden
beoordeeld op detecteerbare tenofovirdisoproxil-DP-spiegels in plasma of intracellulair.
a
Cohort
HIV-positieve proefpersonen
HIV-negatieve proefpersonen
gematchte controle
In het klinische onderzoek Partners PrEP (CO-US-104-0380) werden Truvada, tenofovirdisoproxil
245 mg of een placebo beoordeeld bij 4.758 niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen uit Kenia of
Oeganda in serodiscordante heteroseksuele koppels. De proefpersonen werden gedurende 7.830
persoonsjaren gevolgd. Tabel 8 bevat een overzicht van de kenmerken in de uitgangssituatie.
Tabel 8: Onderzoekspopulatie in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
(n = 1584)
Leeftijd (jaar), mediaan (Q1, Q3)
34 (28, 40)
Geslacht, N (%)
Man
963 (61)
Vrouw
621 (39)
Belangrijkste kenmerken paren, N (%) of mediaan (Q1, Q3)
Getrouwd met onderzoekspartner
1552 (98)
Aantal jaren samenlevend met
7,1 (3,0, 14,0)
onderzoekspartner
Aantal jaren bewust van discordantie
0,4 (0,1, 2,0)
Tenofovirdisoproxil
245 mg
(n = 1584)
33 (28, 39)
986 (62)
598 (38)
1543 (97)
7,0 (3,0, 13,5)
0,5 (0,1, 2,0)
Truvada
(n = 1579)
33 (28, 40)
1013 (64)
566 (36)
1540 (98)
7,1 (3,0, 14,0)
0,4 (0,1, 2,0)
De incidentie van HIV-seroconversie staat vermeld in tabel 9. Het aantal gevallen van HIV-1
seroconversie bij mannen was 0,24/100 persoonsjaren blootstelling aan Truvada en het aantal gevallen
van HIV-1 seroconversie bij vrouwen was 0,95/100 persoonsjaren blootstelling aan Truvada. Er was
voor de werkzaamheid een duidelijk verband tussen de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van de
detectie van de geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair, en deze was hoger voor deelnemers
aan het subonderzoek die actieve begeleiding voor therapietrouw kregen, en zoals weergegeven in
tabel 10.
Tabel 9: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
52 / 1578
1,99 (1,49, 2,62)
—
Tenofovirdisoproxil
245 mg
17 / 1579
0,65 (0,38, 1,05)
67% (44%, 81%)
Truvada
13 / 1576
0,50 (0,27, 0,85)
75% (55%, 87%)
Relatieve risicoreductie berekend voor mITT-cohort op basis van incident (post-baseline) seroconversie. Vergelijking tussen
de onderzoeksgroepen met het werkzame middel en placebo.
a
Seroconversies/N
Incidentie per 100 persoonsjaren(95%-BI)
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
a
32
Tabel 10: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Geschat risico voor HIV-1
bescherming:
detectie of geen detectie van
tenofovir
Relatieve
risicoreductie
(95%-BI)
p-waarde
90% (56%, 98%)
86% (67%, 95%)
Relatieve
risicoreductie
(95% BI)
100% (87%, 100%)
0,002
< 0,001
Aantal met detectie van tenofovir/totaal
monsters (%)
Kwantificering
onderzoeksgeneesmiddel
FTC/tenofovirdisoproxil-
groep
a
Tenofovirdisoproxil-
groep
a
Subonderzoek
therapietrouw
Seroconversies/N
b
a
Case
Cohort
3/12
375/465 (81%)
(25%)
6/17
363/437 (83%)
(35%)
Deelnemers subonderzoek therapietrouw
b
Placebo
14/404
(3,5%)
Tenofovirdisoproxil
245 mg+Truvada
0/745 (0%)
p-waarde
< 0,001
‘Case’ = HIV-seroconverter; ‘Cohort’ = 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen uit zowel de groep met
tenofovirdisoproxil 245 mg- als met Truvada. Alleen case- of cohort-monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar
tenofovirdisoproxil 245 mg of Truvada werden beoordeeld op detecteerbare tenovofirspiegels in plasma.
b
Deelnemers aan het subonderzoek kregen actieve begeleiding voor therapietrouw, bijv. onaangekondigde bezoeken thuis en
telling van pillen, en advies om de therapietrouw voor het geneesmiddel te verbeteren.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie
Er zijn geen klinische onderzoeken met Truvada uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een
HIV-1-infectie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Truvada zijn vastgesteld in onderzoeken die werden
uitgevoerd met emtricitabine en tenofovirdisoproxil die als enkelvoudige middelen werden toegediend.
Onderzoeken met emtricitabine
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikten of handhaafden de meeste patiënten die
emtricitabine gebruikten, volledige onderdrukking van HIV-1-RNA in het plasma na 48 weken (89%
bereikte ≤
400
kopieën/ml en 77% bereikte ≤
50 kopieën/ml).
Onderzoeken met tenofovirdisoproxil
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 met HIV-1 geïnfecteerde reeds eerder behandelde patiënten
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil (n = 45) of
placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerd achtergrondschema (‘optimised background
regimen’, OBR). Vanwege beperkingen van het onderzoek werd een voordeel van tenofovirdisoproxil
boven placebo niet aangetoond op basis van HIV-1-RNA-niveaus in het plasma in week 24. Voor
adolescente patiënten wordt echter een voordeel verwacht op basis van extrapolatie van gegevens voor
volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling met tenofovirdisoproxil of placebo kregen, was de gemiddelde BMD
Z-score voor de lendenwervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809, en was de gemiddelde BMD
Z-score voor het gehele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584 in de uitgangssituatie. Gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 in de BMD Z-score
voor de lendenwervelkolom en -0,254 en -0,179 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de placebogroep. De gemiddelde percentuele BMD-toename
was kleiner in de tenofovirdisoproxilgroep dan in de placebogroep. In week 48 hadden zes adolescenten
in de tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep significant BMD-verlies in de
lendenwervelkolom (gedefinieerd als een verlies van > 4%). Van de 28 patiënten die gedurende
33
96 weken een behandeling met tenofovirdisoproxil ondergingen, namen de BMD Z-scores af met -0,341
voor de lendenwervelkolom en met -0,458 voor het gehele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 reeds eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar met stabiele virologische onderdrukking tijdens een stavudine- of zidovudine-bevattend
schema gerandomiseerd naar ofwel het vervangen van stavudine of zidovudine door tenofovirdisoproxil
(n = 48), dan wel het voortzetten van hun oorspronkelijke schema (n = 49) gedurende 48 weken. In
week 48 had 83% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 92% van de
patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie
< 400 kopieën/ml. Het verschil in het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml in week 48 behield,
werd hoofdzakelijk beïnvloed door het grotere aantal stopzettingen in de tenofovirdisoproxil-
behandelingsgroep. Wanneer ontbrekende gegevens werden uitgesloten, had 91% van de patiënten in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 94% van de patiënten in de stavudine- of zidovudine-
behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie < 400 kopieën/ml in week 48.
Afnames in de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die behandeling met
tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine kregen, was de gemiddelde BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en was de gemiddelde BMD Z-score voor het
gehele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386 in de uitgangssituatie. Gemiddelde veranderingen in
week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 in de BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom, en -0,184 en -0,027 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de stavudine- of zidovudinegroep. De gemiddelde percentuele
toename in lendenwervelkolombot in week 48 was vergelijkbaar in de tenofovirdisoproxil en de
stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. De toename voor het gehele lichaam was kleiner in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep dan in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. Eén met
tenofovirdisoproxil behandelde proefpersoon en geen met stavudine of zidovudine behandelde
proefpersonen vertoonde significant (> 4%) BMD-verlies in de lendenwervelkolom in week 48. De
BMD Z-scores namen af met -0,012 voor de lendenwervelkolom en met -0,338 voor het gehele lichaam
bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxil werden behandeld. De BMD
Z-scores werden niet gecorrigeerd naar lengte en gewicht.
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Pre-expositie profylaxe bij de pediatrische populatie
De werkzaamheid en veiligheid van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten die zich
houden aan de dagelijkse dosering, zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen met
dezelfde mate van therapietrouw. De mogelijke effecten op de nieren en botten bij langdurig gebruik
van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten zijn onzeker (zie rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De bio-equivalentie van één Truvada filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule en
één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na toediening van één enkele dosis
aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale toediening van Truvada aan gezonde proefpersonen
worden emtricitabine en tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxil wordt omgezet in
tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten
binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Truvada met voedsel resulteerde in een vertraging van
ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir
AUC en C
max
van ca. 35% resp. 15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in
vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt
aangeraden om Truvada bij voorkeur in te nemen met voedsel.
34
Distributie
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer
respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxil
worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
In vitro
binding van
emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen
0,02 en 200 µg/ml. De
in vitro
proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder
dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met
glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis).
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat
tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch
tenofovir remde
in vitro
geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste
humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had ook
geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is
voor glucuronidatie.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt
teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd
teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair
transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze
toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is
geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve
tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de
eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Ouderen
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir (toegediend als
tenofovirdisoproxil) bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Etniciteit
Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit
vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet specifiek
onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met Truvada uitgevoerd bij kinderen en adolescenten
(jonger dan 18 jaar). De
steady-state
farmacokinetiek van tenofovir is beoordeeld bij 8 met
HIV-1 geïnfecteerde adolescente patiënten (leeftijd 12 tot < 18 jaar) met een lichaamsgewicht van
≥
35 kg en bij 23 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar. De blootstelling
35
aan tenofovir die werd bereikt bij deze pediatrische patiënten die een dagdosis tenofovirdisoproxil
245 mg oraal of 6,5 mg/kg lichaamsgewicht tenofovirdisoproxil kregen tot een maximale dosis van
245 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen die tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags kregen. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met
tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 2 jaar. Over het algemeen is de farmacokinetiek van
emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk
aan die waargenomen bij volwassenen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is naar
verwachting gelijk bij met HIV-1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde adolescenten op basis van de
vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten
en volwassenen, en de vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1
geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor
emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als Truvada.
Farmacokinetische parameters werden voornamelijk vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses
emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met
nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de
uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte
nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met
CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg•h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml en
34 (6%) µg•h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis. De
gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng•h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml en
15.985 (45%) ng•h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt aangenomen, dat het verhoogde doseringsinterval voor Truvada bij met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-piekconcentraties en lagere
C
min
-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. Bij proefpersonen met terminale
nieraandoening
(End Stage Renal Disease, ESRD)
die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee
dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg•h/ml, en bij
tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng•h/ml.
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten met
nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring tussen
50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere blootstelling
aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet
onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar om
dosisaanbevelingen te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Truvada is niet onderzocht bij personen met leverfunctiestoornis.
De farmacokinetische eigenschappen van emtricitabine zijn niet onderzocht bij niet met HBV
geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de
farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde
proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde personen.
36
Aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg
tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een
leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing
noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir C
max
- en AUC
0-∞
-waarden waren bij personen met een
normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng•h/ml in vergelijking met
289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng•h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis
en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng•h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emtricitabine:
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor
mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en
reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Tenofovirdisoproxil:
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over
tenofovirdisoproxil duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog
als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden).
Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden
trad op bij blootstellingen ≥
5 maal de blootstelling bij
pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge
blootstellingen na subcutane toediening (≥
40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in
onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van
intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de
in vitro
muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een
in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index
en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil:
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij
herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten
bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van
toxicologische effecten op te treden.
37
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E572)
Microkristallijne cellulose (E460)
Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij)
Filmomhulling:
Glyceroltriacetaat (E1518)
Hypromellose (E464)
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
Lactosemonohydraat
Titaniumdioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met
30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met
60 (2 flessen à 30) en 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
38
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001
EU/1/04/305/002
EU/1/04/305/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2005
Datum van laatste verlenging: 20 januari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
39
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
40
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte
brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
•
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder (MAH) dient ervoor te zorgen dat alle artsen die naar verwachting Truvada zullen
voorschrijven/gebruiken bij ofwel adolescente patiënten voor de behandeling van HIV-1-infectie, ofwel
volwassenen en adolescenten voor PrEP, worden voorzien van een educatief pakket voor de arts met de
Samenvatting van de productkenmerken en een geschikte educatieve brochure zoals hieronder
aangegeven:
41
•
•
•
•
•
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers met de naam ‘Belangrijke veiligheidsinformatie
voor voorschrijvers over Truvada bij een indicatie voor profylaxe vóór blootstelling (PrEP)’
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen met de naam ‘Belangrijke informatie over
Truvada om het risico op het oplopen van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV) te verkleinen’
PrEP-herinneringskaart
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten:
De educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten dient de volgende belangrijke
boodschappen te bevatten:
•
•
•
•
•
•
•
•
Er wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen voor de behandeling van pediatrische
patiënten
Met HIV geïnfecteerde patiënten lopen bij gebruik van producten met
tenofovirdisoproxilfumaraat, zoals Truvada, een hoger risico op een nieraandoening
Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis
Het gebruik van Truvada tegelijkertijd met of recent na nefrotoxische geneesmiddelen dient te
worden vermeden. Indien Truvada met nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt, dient de
nierfunctie nauwkeurig volgens het aanbevolen schema te worden gecontroleerd
Voorafgaand aan de start van de behandeling met Truvada dient bij pediatrische patiënten de
nierfunctie op baseline te worden onderzocht
Het belang om tijdens de behandeling met Truvada de nierfunctie regelmatig te controleren
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie in het licht van de aanwezigheid dan wel
afwezigheid van extra risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat krijgen, het serumfosfaat wordt
vastgesteld op < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), dient de nierfunctie binnen één week opnieuw te
worden beoordeeld. Indien er nierafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een
nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met Truvada te overwegen
Truvada kan een afname in BMD veroorzaken en de effecten van met Truvada verbonden
veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en toekomstig fractuurrisico zijn
onzeker bij pediatrische patiënten
Indien er botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een endocrinoloog en/of
nefroloog worden geraadpleegd
•
•
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers:
•
•
•
•
Geheugensteun over belangrijke veiligheidsinformatie betreffende het gebruik van Truvada voor
PrEP bij volwassenen en adolescenten
Geheugensteun over factoren die van belang zijn bij het vaststellen welke personen een hoog
risico lopen op het krijgen van HIV-1
Geheugensteun over het risico op de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen voor
HIV-1 bij niet-gediagnosticeerde, met HIV-1 geïnfecteerde personen
Verschaft veiligheidsinformatie over therapietrouw, HIV-testen, status met betrekking tot de
nieren, botten en HBV-status.
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers:
•
Geheugensteun over het onderzoek of de beoordelingen/advies of begeleiding bij het eerste
bezoek en de follow-up.
42
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
•
•
•
•
•
Geheugensteun over wat iemand dient te weten voorafgaand aan en tijdens het gebruik van
Truvada om het risico te verlagen op het oplopen van een HIV-infectie
Geheugensteun over het belang om zich strikt te houden aan het aanbevolen doseringsschema
Verschaft informatie over hoe Truvada moet worden ingenomen
Verschaft informatie over de mogelijke bijwerkingen
Verschaft informatie over hoe Truvada moet worden bewaard.
PrEP-herinneringskaart voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
•
•
Herinneringen betreffende het opvolgen van het doseringsschema
Herinnering betreffende het opvolgen van de geplande bezoeken aan de kliniek.
43
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
44
A. ETIKETTERING
45
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLES EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
60 (2 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
46
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/04/305/003 60 (2 x 30) filmomhulde tabletten
EU/1/04/305/002 90 (3 x 30) filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Truvada [Alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [Alleen op de buitenverpakking]
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
[Alleen op de buitenverpakking]
47
B. BIJSLUITER
48
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Truvada bevat twee werkzame stoffen,
emtricitabine
en
tenofovirdisoproxil.
Beide werkzame stoffen
zijn
antiretrovirale
geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een
nucleoside reverse-transcriptaseremmer
en tenofovir is een
nucleotide reverse-
transcriptaseremmer.
Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het
belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus
noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
•
•
Truvada wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) bij volwassenen
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van HIV bij jongeren in de leeftijd van 12 tot
minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen
en die eerder zijn behandeld met andere HIV-
geneesmiddelen die niet meer werkzaam zijn of bijwerkingen hebben veroorzaakt.
−
−
Truvada moet altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van HIV-infectie.
Truvada kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die
afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Mensen die HIV-positief zijn kunnen nog steeds HIV doorgeven
wanneer ze dit geneesmiddel
gebruiken, hoewel het risico wordt verminderd met effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Truvada
gebruikt toch infecties of andere ziektes oploopt die samenhangen met een HIV-infectie.
•
Truvada wordt ook gebruikt om bij volwassenen en bij jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar
die minstens 35 kg wegen, het risico op het oplopen van een HIV-1-infectie te verlagen
wanneer het dagelijks wordt ingenomen in combinatie met maatregelen voor veiligere seks.
Zie rubriek 2 voor een lijst van voorzorgsmaatregelen die tegen een HIV-infectie kunnen worden
genomen.
49
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u allergisch bent
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel mag u het
niet gebruiken voor de
behandeling van HIV of voor vermindering van het risico om HIV op te lopen.
Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Voordat u Truvada gebruikt om het risico op besmetting met HIV te verlagen:
Truvada kan uw risico op een besmetting met HIV alleen helpen verlagen
voordat
u geïnfecteerd bent.
•
U moet HIV-negatief zijn voordat u Truvada gaat gebruiken om het risico op het oplopen
van HIV te verlagen.
U moet onderzoek ondergaan om zeker te weten dat u nog geen
HIV-infectie heeft. U mag Truvada niet gebruiken om uw risico te verminderen tenzij is
vastgesteld dat u HIV-negatief bent. Mensen die HIV hebben, moeten Truvada gebruiken in
combinatie met andere geneesmiddelen.
Veel HIV-onderzoeken kunnen een recente infectie over het hoofd zien.
Als u een
griepachtige ziekte krijgt, kan dat betekenen dat u onlangs met HIV geïnfecteerd bent.
Dit kunnen tekenen van een HIV-infectie zijn:
•
vermoeidheid
•
koorts
•
gewrichts- of spierpijn
•
hoofdpijn
•
braken of diarree
•
huiduitslag
•
zweetaanvallen in de nacht
•
gezwollen lymfeklieren in de hals of de liesstreek
Laat het aan uw arts weten als u een griepachtige ziekte heeft
– hetzij in de maand
voordat u met Truvada begint of op enig moment terwijl u Truvada gebruikt.
•
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u Truvada gebruikt om het risico op een besmetting met HIV te verlagen:
•
Neem Truvada dagelijks in
om uw risico te verminderen, niet alleen als u denkt dat u risico
op een HIV-infectie
heeft gelopen. Zorg dat u geen doses Truvada overslaat en stop niet met het
innemen ervan. Door het overslaan van doses neemt uw risico op het oplopen van een
HIV-infectie toe.
Laat u regelmatig op HIV onderzoeken.
Laat het meteen aan uw arts weten als u denkt dat u met HIV besmet bent. De arts zal misschien
meer onderzoek willen laten doen om zeker te weten dat u nog steeds HIV-negatief bent.
Gebruik van Truvada alleen zal niet noodzakelijkerwijs voorkomen dat u HIV krijgt.
o
Zorg altijd voor veiligere seks. Gebruik condooms om het contact met sperma, vaginaal
vocht of bloed te beperken.
o
Deel geen persoonlijke artikelen waar bloed of lichaamsvloeistoffen op kunnen zitten,
zoals tandenborstels of scheermesjes.
o
Deel en hergebruik geen naalden of andere benodigdheden voor injecties of drugsgebruik.
o
Laat u onderzoeken op andere seksueel overdraagbare infecties zoals syfilis en gonorroe.
Deze infecties maken het voor HIV makkelijker om u te infecteren.
•
•
•
50
Praat met uw arts als u nog andere vragen heeft over hoe besmetting met HIV of het overdragen van
HIV op anderen kan worden voorkomen.
Als u Truvada gebruikt voor de behandeling van HIV of voor vermindering van het risico op een
besmetting met HIV:
•
Truvada kan uw nieren aantasten.
Voor en tijdens de behandeling kan uw arts
bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te meten. Licht uw arts in als u een
nierziekte heeft gehad of als onderzoeken nierproblemen aan het licht hebben gebracht. Truvada
mag niet worden gegeven aan jongeren die al nierproblemen hebben. Als u nierproblemen heeft,
kan uw arts u adviseren om Truvada niet meer in te nemen of, als u al HIV heeft, om de tabletten
minder vaak te nemen. Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen als u een ernstige
nierziekte heeft of als u dialyse ondergaat.
Botproblemen
(die zich manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms
tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van
de nieren (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
Vertel het uw arts als u botpijn of -breuken
heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het meest uitgesproken
botverlies werd waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten voor HIV werden
behandeld met tenofovirdisoproxil in combinatie met een gebooste proteaseremmer.
Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid op lange
termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen onzeker zijn.
Vertel het uw arts als u weet dat u aan osteoporose lijdt. Patiënten met osteoporose hebben een
hoger risico op breuken.
•
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft.
Met HIV geïnfecteerde patiënten die ook een leverziekte hebben
(waaronder chronische hepatitis B of C) die behandeld worden met antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u hepatitis B of
C heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Zorg dat u weet of u al dan niet met het hepatitis B-virus (HBV) bent geïnfecteerd
voordat u
Truvada gaat gebruiken. Als u HBV heeft, is er een ernstig risico op leverproblemen als u stopt
met het gebruik van Truvada, onafhankelijk van of u wel of geen HIV heeft. Het is belangrijk om
niet te stoppen met het gebruik van Truvada zonder hierover contact op te nemen met uw arts: zie
rubriek 3,
Stop niet met het innemen van dit middel.
Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
Truvada is niet onderzocht bij patiënten die
ouder zijn dan 65 jaar.
Neem contact op met uw arts als u geen lactose verdraagt
(zie Truvada bevat lactose verderop
in deze rubriek).
•
•
•
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Truvada is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neem geen Truvada in
als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die de werkzame stoffen van
Truvada (emtricitabine en tenofovirdisoproxil) bevatten of als u een ander antiviraal geneesmiddel
gebruikt dat tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevat.
51
Gebruik van Truvada met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen:
het is
vooral belangrijk om uw arts in te lichten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
•
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties)
•
amfotericine B (voor schimmelinfecties)
•
foscarnet (voor virusinfecties)
•
ganciclovir (voor virusinfecties)
•
pentamidine (voor infecties)
•
vancomycine (voor bacteriële infecties)
•
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
•
cidofovir (voor virusinfecties)
•
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Als u een ander antiviraal geneesmiddel dat een proteaseremmer wordt genoemd voor de behandeling
van HIV gebruikt, kan uw arts bloedtesten laten doen om uw nierfunctie zorgvuldig te controleren.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten
als u ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir inneemt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie.
Gebruik van Truvada met andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor de behandeling
van een HIV-infectie):
Het gebruik van Truvada met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine
bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel
melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u
met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Gebruikt u een of meer van deze geneesmiddelen?
Vertel dat dan aan uw arts.
Gebruikt u naast
Truvada nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
•
Truvada moet indien mogelijk worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Truvada heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de
bescherming tegen HIV op tegen het risico op bijwerkingen.
•
•
Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Truvada.
De reden hiervoor is dat de
werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de moedermelk.
Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Truvada kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt wanneer u Truvada neemt,
bestuur
geen auto of ander voertuig
en gebruik geen machines of gereedschap.
52
Truvada bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Truvada bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
•
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van Truvada voor de behandeling van HIV is:
•
•
Volwassenen:
één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
Jongeren in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen:
één tablet
per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
De aanbevolen dosering van Truvada voor vermindering van het risico op een besmetting met
HIV is:
•
•
Volwassenen:
één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
Jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen:
één tablet per dag, waar
mogelijk met voedsel ingenomen.
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of
druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
•
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
Als u voor een HIV-infectie behandeld wordt,
zal uw arts Truvada voorschrijven met andere
antiretrovirale geneesmiddelen. Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen
voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Als u Truvada inneemt om het risico op besmetting met HIV te verlagen,
neem Truvada dan
dagelijks in en niet alleen wanneer u denkt dat u risico op het krijgen van HIV heeft gelopen.
•
•
Praat met uw arts als u nog meer vragen heeft over hoe besmetting met HIV of overdragen van HIV op
anderen kan worden voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Truvada heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de
dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd de fles met de tabletten bij u, zodat u
eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
53
Heeft u een dosis van dit middel overgeslagen?
Het is belangrijk dat u geen dosis van Truvada overslaat.
•
•
Als u dit opmerkt binnen 12 uur
na het tijdstip waarop u Truvada gewoonlijk inneemt, neem de
tablet dan zo snel mogelijk en bij voorkeur met voedsel in. Neem de volgende dosis vervolgens
op het gebruikelijke tijdstip.
Als u dit 12 uur of langer
na het gebruikelijke tijdstip voor het innemen van Truvada opmerkt,
sla de gemiste dosis dan gewoon over. Wacht en neem de volgende dosis bij voorkeur met
voedsel op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft,
neem dan een nieuwe tablet in. U
hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Truvada heeft
overgegeven.
Stop niet met het innemen van dit middel
•
•
Als u Truvada inneemt voor de behandeling van een HIV-infectie,
kan stoppen met de
tabletten de werkzaamheid verminderen van de anti-HIV-therapie die de arts heeft aanbevolen.
Als u Truvada inneemt om het risico op besmetting met HIV te verlagen,
stop dan niet met
het innemen van Truvada en sla geen doses over. Als u stopt met het gebruik van Truvada of
doses overslaat, kan dat uw kans op het oplopen van een HIV-infectie vergroten.
•
Stop niet met het gebruik van Truvada zonder contact op te nemen met uw arts.
Als u hepatitis B heeft,
is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met
Truvada zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben. Eventueel moeten er gedurende een aantal
maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden. Bij
sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling
afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden, wat levensbedreigend kan
zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in
over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het
stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis
B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
•
Melkzuuracidose
(te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk
levensbedreigende bijwerking. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name bij
vrouwen met overgewicht, en bij personen met een leverziekte. De volgende verschijnselen
kunnen wijzen op melkzuuracidose:
54
•
•
•
•
•
diep, snel ademhalen
slaperigheid
misselijkheid, braken
buikpijn
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Tekenen van een ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met een gevorderde
HIV-infectie (AIDS) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die
optreden bij mensen met een zwak afweersysteem) kunnen tekenen en symptomen van ontsteking
van vorige infecties al snel na het begin van de anti-HIV-behandeling optreden. Men denkt dat
deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de afweerreactie van het lichaam,
waarmee het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen mogelijk al
aanwezig waren.
Auto-immuunziekten,
waarbij het afweersysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt, kunnen ook
optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van
een HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling
optreden. Let op symptomen van infectie of andere symptomen zoals:
•
spierzwakte
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp uitbreidt
•
hartkloppingen, beven of hyperactiviteit
Roep onmiddellijk medische hulp in als u deze of andere symptomen van een
ontsteking of infectie opmerkt.
•
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden)
•
diarree, braken, misselijkheid
•
duizeligheid, hoofdpijn
•
uitslag
•
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
•
verhoogd creatinekinase
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
bij hoogstens 1 op de 10 mensen optreden)
•
pijn, buikpijn
•
slapeloosheid, abnormale dromen
•
problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid
•
uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid),
die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig
donker worden van de huid
•
andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in
het hoofd
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u
vatbaarder worden voor infecties)
•
verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of
verhoogde bloedsuiker
55
•
problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen
bij hoogstens 1 op de 100 mensen optreden)
•
pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
•
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
•
bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
•
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van
de tubuluscellen van de nieren
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het kaliumgehalte in het bloed
•
verhoogd creatinine in uw bloed
•
veranderingen in uw urine
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen
bij hoogstens 1 op de 1.000 mensen optreden)
•
melkzuuracidose (zie
Mogelijke ernstige bijwerkingen)
•
vervetting van de lever
•
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van
de lever
•
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscellen
van de nieren
•
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken)
•
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden
van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van
het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben.
Als u een van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of als u veel last krijgt van een
bijwerking,
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend
•
Botproblemen.
Sommige patiënten die gecombineerde antiretrovirale geneesmiddelen innemen
zoals Truvada kunnen een botaandoening ontwikkelen die
osteonecrose
wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele
risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere
langdurig gebruik van dit type geneesmiddel, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, een
zeer zwak afweersysteem en overgewicht. Verschijnselen van osteonecrose zijn:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders)
•
moeilijk kunnen bewegen
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid
en door uw levensstijl. Een stijging van de serumlipidenwaarden kan soms worden veroorzaakt door de
HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Andere bijwerkingen bij kinderen
•
Kinderen die emtricitabine krijgen, ondervinden zeer vaak veranderingen in de huidskleur,
waaronder
•
donkere vlekken op de huid
•
Kinderen vertonen vaak een laag aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede).
•
hierdoor kan het kind moe of kortademig zijn.
56
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stoffen in dit middel zijn
emtricitabine
en
tenofovirdisoproxil.
Elke filmomhulde
tablet Truvada bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met
300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
De andere stoffen in dit middel zijn
croscarmellose-natrium, glyceroltriacetaat (E1518),
hypromellose (E464), indigokarmijn-aluminiumpigment (E132), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat (E572), microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel
(glutenvrij) en titaniumdioxide (E171).
•
Hoe ziet Truvada eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Truvada filmomhulde tabletten zijn blauwe, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant gegraveerd
de naam “GILEAD” en aan de andere kant het nummer “701”. Truvada wordt geleverd in flessen met
30 tabletten. Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter
bescherming van uw tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje of busje
en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met
60 (2 flessen à 30) en 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
57
Fabrikant:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.:
+ 353 (0) 1 686 1888
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα
Gilead Sciences
Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Lietuva
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262 8702
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
România
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
58
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Κύπρος
Gilead Sciences
Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
59
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 76 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 19 mm x 8,5 mm, met aan de ene
kant gegraveerd 'GILEAD' en aan de andere kant '701'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van HIV-1-infectie:
Truvada is geïndiceerd voor gebruik in antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).
Truvada is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten, met NRTI-
resistentie of toxiciteiten die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4
en 5.1).
Profylaxe vóór blootstelling (pre-exposure prophylaxis, PrEP):
Truvada is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor veiligere seks als profylaxe vóór
blootstelling om het risico op seksueel verworven HIV-1-infectie bij volwassenen en adolescenten met
een hoog risico te verminderen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Truvada moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Behandeling van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Preventie van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Er zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar voor de
behandeling van HIV-1-infectie als het gebruik van een van de componenten van Truvada gestaakt moet
productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Wanneer een dosis Truvada is overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van
innemen is bemerkt, moet Truvada zo snel mogelijk worden ingenomen en moet het normale
doseringsschema worden hervat. Als een dosis Truvada is overgeslagen en dit later dan 12 uur na het
gebruikelijke tijdstip van innemen is bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de
overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet het gebruikelijke doseringsschema worden
hervat.
In geval van braken binnen 1 uur na het innemen van Truvada moet een nieuwe tablet worden
ingenomen. In geval van braken meer dan 1 uur na het innemen van Truvada mag geen tweede dosis
worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis: Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling
aan emtricitabine en tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Volwassenen met een nierfunctiestoornis:
Truvada dient bij personen met een creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min alleen te worden gebruikt als
wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Zie tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen met een nierfunctiestoornis
Behandeling van HIV-1-infectie
Profylaxe vóór blootstelling
Lichte nierfunctiestoornis
Beperkte gegevens uit klinische
Beperkte gegevens uit klinische
(CrCl 50-80 ml/min)
onderzoeken ondersteunen dosering onderzoeken ondersteunen dosering
eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
eenmaal daags bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met
CrCl 60-80 ml/min. Gebruik wordt
niet aanbevolen bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met
CrCl < 60 ml/min omdat het niet in
deze populatie is bestudeerd
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Matige nierfunctiestoornis
Toediening om de 48 uur wordt
Niet aanbevolen voor gebruik bij
(CrCl 30-49 ml/min)
aanbevolen op basis van
deze populatie.
modellering van de
farmacokinetische gegevens van
een enkele dosis voor emtricitabine
en tenofovirdisoproxil bij niet met
HIV geïnfecteerde proefpersonen
met uiteenlopende mate van
nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.4).
Ernstige nierfunctiestoornis
Niet aanbevolen omdat de
Niet aanbevolen voor gebruik bij
(CrCl < 30 ml/min) en patiënten
combinatietablet een passende
deze populatie.
met hemodialyse
dosisverlaging onmogelijk maakt.
Pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis:
Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: Dosisaanpassing is niet noodzakelijk voor patiënten met een leverfunctiestoornis
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Orale toediening. Truvada dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen.
De filmomhulde tabletten kunnen worden opgelost in ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of
druivensap en onmiddellijk worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik als profylaxe vóór blootstelling bij personen met onbekende of positieve HIV-1-status.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
HIV-overdracht
Hoewel is aangetoond dat effectieve virale onderdrukking met een antiretrovirale behandeling het risico
op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een resterend risico niet worden uitgesloten. Er
dienen voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van overdracht van HIV door geïnfecteerde personen
overeenkomstig de nationale richtlijnen te worden getroffen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Truvada dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten
met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
Algemene strategie ter voorkoming van HIV-1-infectie
Truvada is niet altijd effectief voor preventie van het oplopen van HIV-1. Het is niet bekend hoeveel tijd
er moet verstrijken voordat de door Truvada geboden bescherming van kracht wordt.
Truvada mag alleen worden gebruikt als voor profylaxe vóór blootstelling als onderdeel van een
algemene strategie ter preventie van HIV-1-infectie, die tevens het gebruik van andere maatregelen ter
preventie van HIV-1 omvat (bijv. consistent en correct gebruik van condooms, bekendheid met de
HIV-1-status, regelmatig onderzoek op andere seksueel overdraagbare infecties).
Risico op resistentie met niet-gedetecteerde HIV-1-infectie:
Truvada mag alleen worden gebruikt om het risico op het oplopen van HIV-1 te verminderen bij
personen waarvan is vastgesteld dat ze HIV-1-negatief zijn (zie rubriek 4.3). Als Truvada als onderdeel
van proxylaxe vóór blootstelling wordt gebruikt moet HIV-negativiteit regelmatig opnieuw worden
bevestigd (bijv. ten minste om de 3 maanden) met een gecombineerde antigeen/antilichaamtest.
Truvada op zich vormt geen compleet regime voor de behandeling van HIV-1, en er zijn HIV-1-
resistente mutaties ontstaan bij personen met een niet-gedetecteerde HIV-1-infectie die alleen Truvada
gebruikten.
In geval van klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie en vermoeden van
recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 moet het gebruik van Truvada ten minste een maand lang
worden opgeschort en moet de HIV-1-status nogmaals worden bevestigd voordat opnieuw wordt
begonnen met gebruik van Truvada als profylaxe vóór blootstelling.
De effectiviteit van Truvada bij het verminderen van het risico op het oplopen van HIV-1 houdt nauw
verband met de therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van meetbare geneesmiddelspiegels in het
bloed (zie rubriek 5.1). Niet met HIV-1 geïnfecteerde personen moeten met regelmatige tussenpozen
worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het dagelijks doseringsschema voor
Truvada.
Patiënten met infectie met hepatitis B- of C-virus
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale behandeling
krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale ongewenste hepatische reacties. Artsen
dienen de huidige richtlijnen voor HIV-behandeling te raadplegen voor behandeling van HIV-infecties
bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij patiënten met een HBV-
of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.
Raadpleeg in geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C tevens de relevante
samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder Gebruik met
ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir hieronder.
Tenofovirdisoproxil is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit
tegen HBV aangetoond in farmacodynamische onderzoeken, maar de veiligheid en werkzaamheid van
Truvada zijn niet specifiek vastgesteld voor patiënten met een chronische HBV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Truvada bij patiënten geïnfecteerd met HBV kan gepaard gaan met
ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met HBV-infectie die stoppen met de behandeling
met Truvada dienen gedurende ten minste enige maanden middels klinisch en
laboratoriumvervolgonderzoek na het stoppen van de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Indien passend kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten
met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie
van hepatitis na stopzetting van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante
onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met een
leverfunctiestoornis en dosisaanpassing is niet noodzakelijk. De farmacokinetiek van emtricitabine is
niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Op grond van de minimale metabolisering in
de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een
dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2.
en 5.2).
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische
actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie
(CART) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als bij dergelijke
patiënten een verslechtering van de leverziekte duidelijk wordt, moet onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen.
Gevolgen voor de nieren en botten bij volwassenen
Gevolgen voor de nieren
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren door een combinatie van
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine,
hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik
van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).
Voordat wordt begonnen met het gebruik van Truvada voor de behandeling van HIV-1-infectie of voor
gebruik als onderdeel van een profylaxe vóór blootstelling wordt aangeraden om bij iedereen de
creatinineklaring te berekenen.
Bij personen zonder risicofactoren voor een nierziekte wordt aanbevolen de nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren na twee tot vier weken gebruik, na drie maanden
gebruik en daarna elke drie tot zes maanden.
Bij personen met risico op een nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Zie ook onder Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen hieronder.
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 50 ml/min
afgenomen is bij een patiënt die met Truvada wordt behandeld, moet de nierfunctie binnen één week
opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van
het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij patiënten met een afname
van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l) dient onderbreking van de behandeling met Truvada overwogen te worden. Onderbreking
van de behandeling met Truvada dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief
afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
De veiligheid voor de nieren met Truvada is alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij met HIV-1
geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min). Aanbevolen wordt
om bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min het
doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens afkomstig van klinisch onderzoek
wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en
mogelijk tot een ontoereikende respons. Bovendien werd in een klein klinisch onderzoek bij een
subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur tenofovirdisoproxil
in combinatie met emtricitabine ontvingen, een 2-4 keer hogere blootstelling aan tenofovir en een
verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom is een zorgvuldige
beoordeling van de voordelen en de risico's noodzakelijk wanneer Truvada wordt gebruikt bij patiënten
met een creatinineklaring van < 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt.
Daarnaast dient de klinische respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij
patiënten aan wie Truvada met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het gebruik van Truvada
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min)
en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen passende verlagingen van de dosis bereikt
kunnen worden met de combinatietablet (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe
Truvada is niet onderzocht bij niet met HIV-1 geïnfecteerde personen met een creatinineklaring
< 60 ml/min en wordt derhalve niet voor gebruik bij deze populatie aanbevolen. Indien het
serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 60 ml/min afgenomen is
bij een persoon die Truvada krijgt als profylaxe vóór blootstelling, moet de nierfunctie binnen één week
opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van
het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij personen met een afname
van de creatinineklaring tot < 60 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l) dient onderbreking van het gebruik van Truvada overwogen te worden. Onderbreking van
de behandeling met Truvada dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt,
wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Effecten op de botten
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarin
tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van
de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de
wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in
week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de
BMD van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico
op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
In andere (prospectieve en cross-sectionele) onderzoeken werden de meest uitgesproken afnames in de
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandelingsschema met een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met osteoporose
die een groot risico lopen op fracturen.
Pre-expositie profylaxe
In klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de
BMD waargenomen. In een onderzoek van 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen tussen
aanvang en week 24 voor de BMD van -0,4% tot -1,0% voor het geheel van heupen, wervelkolom,
femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks Truvada als profylaxe kregen (n = 247) vergeleken
met placebo (n = 251).
Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten
Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en
botten tijdens de behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie en de
langetermijneffecten op nieren en botten voor Truvada bij gebruik als pre-expositie profylaxe bij niet-
geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de omkeerbaarheid van nefrotoxiciteit na
het stoppen met tenofovirdisoproxil voor de behandeling van HIV-1 of na stoppen met Truvada als pre-
expositie profylaxe niet volledig worden vastgesteld.
Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om per geval een afweging te maken van de voordelen
en risico's van het gebruik van Truvada voor de behandeling van HIV-1-infectie of voor pre-expositie
profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de behandeling (met inbegrip van de
beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van suppletie te overwegen.
Bij gebruik van Truvada als pre-expositie profylaxe dienen personen bij elk bezoek te worden
onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van HIV-1-infectie lopen. Het risico van
HIV-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de nieren en de botten
bij langdurig gebruik van Truvada.
Effecten op de nieren
In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met
proximale niertubulopathie gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met Truvada voor de
behandeling van HIV-1 of voor pre-expositie profylaxe worden beoordeeld en moet tijdens het gebruik
worden gecontroleerd, net als bij volwassenen (zie boven).
Maatregelen betreffende de nierfunctie
Bij alle pediatrische patiënten die Truvada krijgen, moet de nierfunctie bij een bevestigd
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw worden beoordeeld, met
inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het bloed en
glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke of
gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van het
gebruik van Truvada te overwegen. Onderbreking van het gebruik van Truvada moet ook worden
overwogen in het geval van progressieve afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is
vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit
Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere
geneesmiddelen hieronder).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met Truvada mag niet worden gestart bij
pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten
die tijdens het gebruik van Truvada een nierfunctiestoornis ontwikkelen.
Effecten op de botten
Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met
tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en het
toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van
Truvada, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden geraadpleegd.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld
zoals klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en
die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van
CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-
immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een
setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is
echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling
optreden.
Opportunistische infecties
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die Truvada of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen
opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten
derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van
patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch
geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met nefrotoxische middelen onvermijdbaar
is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of meerdere niet-steroïdale
anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die werden behandeld
met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Truvada
gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die
tenofovirdisoproxil kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte proteaseremmer.
Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine,
tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine (zie
rubriek 4.5). Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir, sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
`booster' (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische `booster' is niet
vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico's en voordelen van deze
gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie,
beide in een vroeg stadium bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten wanneer tenofovirdisoproxil
gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine bij eenmaaldaagse
toediening. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er
zijn overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve
kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Truvada wordt toegediend met een derde
nucleoside-analoog.
Ouderen
Truvada is niet bestudeerd bij personen ouder dan 65 jaar. Bij personen ouder dan 65 jaar is de kans op
verminderde nierfunctie groter. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Truvada aan
ouderen.
Hulpstoffen
Truvada bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Omdat Truvada emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze
middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Truvada optreden. Onderzoek naar
interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige
toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil versus toepassing van elk geneesmiddel
afzonderlijk.
In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel
voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere
geneesmiddelen laag is.
Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine,
tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-analogen zoals lamivudine bevatten (zie
rubriek 4.4). Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Didanosine: Gelijktijdige toediening van Truvada en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4 en
tabel 2).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen: Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de
nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Truvada met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch
geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige opsomming (zie
rubriek 4.4).
Andere interacties
Interacties tussen Truvada of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelproducten
worden hieronder weergegeven in tabel 2 (een stijging wordt aangegeven als '', een daling als '',
geen verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.' en eenmaal daags als 'q.d.'). Voor zover
beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 2: Interacties tussen Truvada of zijn afzonderlijke component(en) en andere
geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
Atazanavir/Ritonavir/
Atazanavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC: 25% ( 42 tot 3)
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: 28% ( 50 tot 5)
blootstelling aan tenofovir kan
q.d.)
Cmin: 26% ( 46 tot 10)
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen, doen
AUC: 37%
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax: 34%
nauwlettend gecontroleerd te
Cmin: 29%
worden (zie rubriek 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine Interactie niet onderzocht.
Darunavir/Ritonavir/
Darunavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmin:
blootstelling aan tenofovir kan
q.d.)
eventueel tenofovirgerelateerde
Tenofovir:
bijwerkingen, waaronder
AUC: 22%
nieraandoeningen, doen
Cmin: 37%
toenemen. De nierfunctie dient
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine Interactie niet onderzocht.
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Lopinavir/Ritonavir/
Lopinavir/Ritonavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(400 mg b.i.d./100 mg
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
b.i.d./245 mg q.d.)
Cmin:
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen, doen
AUC: 32% ( 25 tot 38)
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
nauwlettend gecontroleerd te
Cmin: 51% ( 37 tot 66)
worden (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine Interactie niet onderzocht.
NRTI's
Didanosine/
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
Tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil en didanosine
Truvada en didanosine wordt
resulteert in een stijging van 40-60% van afgeraden (zie rubriek 4.4).
de systemische blootstelling aan
didanosine.
Door stijging van de systemische
Didanosine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
blootstelling aan didanosine
nemen didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk toe.
Zelden zijn pancreatitis en
lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
in een dosis van 400 mg per dag
is gepaard gegaan met een
significante afname van het aantal
CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire interactie
die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z. werkzaam)
didanosine leidt. Een lagere
dosering van 250 mg didanosine,
gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil toegediend, is
gepaard gegaan met meldingen
van een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste combinaties
voor de behandeling van
HIV-1-infectie.
Lamivudine/ Tenofovirdisoproxil Lamivudine:
Lamivudine en Truvada mogen
AUC: 3% ( 8% tot 15)
niet gelijktijdig worden
Cmax: 24% ( 44 tot 12)
toegediend (zie rubriek 4.4).
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 4% ( 15 tot 8)
Cmax: 102% ( 96 tot 108)
Cmin: NB
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Efavirenz/ Tenofovirdisoproxil
Efavirenz:
Dosisaanpassing van efavirenz is
AUC: 4% ( 7 tot 1)
niet nodig.
Cmax: 4% ( 9 tot 2)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 1% ( 8 tot 6)
Cmax: 7% ( 6 tot 22)
Cmin: NB
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)
Adefovirdipivoxil/
Adefovirdipivoxil:
Adefovirdipivoxil en Truvada
Tenofovirdisoproxil
AUC: 11% ( 14 tot 7)
mogen niet gelijktijdig worden
Cmax: 7% ( 13 tot 0)
toegediend (zie rubriek 4.4).
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 2% ( 5 tot 0)
Cmax: 1% ( 7 tot 6)
Cmin: NB
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 96% ( 74 tot 121)
van tenofovir door gelijktijdige
Atazanavir/Ritonavir
Cmax: 68% ( 54 tot 84)
toediening van tenofovir-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin: 118% ( 91 tot 150)
disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir
Emtricitabine/
en atazanavir/ritonavir kunnen
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmax:
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
Cmax:
en een farmacokinetische
Cmin: 42% ( 34 tot 49)
`booster' (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Atazanavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmax:
is voorzichtigheid geboden en
Cmin: 63% ( 45 tot 84)
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er geen
Ritonavir:
andere alternatieven zijn (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin: 45% ( 27 tot 64)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 47% ( 37 tot 58)
Cmin: 47% ( 38 tot 57)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
van tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van tenofovir-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin:
disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir
Emtricitabine/
en darunavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC: 27% ( 35 tot 18)
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmax: 37% ( 48 tot 25)
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
Cmax:
en een farmacokinetische
Cmin:
`booster' (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Darunavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmax:
is voorzichtigheid geboden en
Cmin:
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er geen
Ritonavir:
andere alternatieven zijn (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin: 48% ( 34 tot 63)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 50% ( 42 tot 59)
Cmax: 64% ( 54 tot 74)
Cmin: 59% ( 49 tot 70)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34% ( 41 tot 25)
aanbevolen. De verhoogde
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 34% ( 41 tot 25)
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin: 34% ( 43 tot 24)
bijwerkingen gerelateerd aan
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
tenofovirdisoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98% ( 77 tot 123)
Cmax: 79% ( 56 tot 104)
Cmin: 163% ( 137 tot 197)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
tenofovirdisoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 31 tot 50)
Cmax:
Cmin: 91% ( 74 tot 110)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
De verhoogde blootstelling aan
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Cmax:
tenofovir kan bijwerkingen
Emtricitabine/
gerelateerd aan
Tenofovirdisoproxil
GS-3310072
tenofovirdisoproxil, inclusief
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
nieraandoeningen, doen
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Ledipasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Dolutegravir
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 65% ( 59 tot 71)
Cmax: 61% ( 51 tot 72)
Cmin: 115% ( 105 tot 126)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
van tenofovir door gelijktijdige
Atazanavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van tenofovir-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
Emtricitabine/
GS-3310072:
en atazanavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin: 42% ( 37 tot 49)
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC: 142% ( 123 tot 164)
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 55% ( 41 tot 71)
en een farmacokinetische
Cmin: 301% ( 257 tot 350)
`booster' (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Atazanavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmax:
is voorzichtigheid geboden en
Cmin: 39% ( 20 tot 61)
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd
Ritonavir:
(zie rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin: 29% ( 15 tot 44)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 55% ( 43 tot 68)
Cmin: 39% ( 31 tot 48)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 28% ( 34 tot 20)
van tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir
Cmax: 38% ( 46 tot 29)
toediening van tenofovir-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
Emtricitabine/
GS-3310072:
en darunavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin:
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 24% ( 35 tot 11)
en een farmacokinetische
Cmin:
`booster' (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Darunavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmax:
is voorzichtigheid geboden en
Cmin:
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
Ritonavir:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39% ( 33 tot 44)
Cmax: 55% ( 45 tot 66)
Cmin: 52% ( 45 tot 59)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 29% ( 36 tot 22)
van tenofovir door gelijktijdige
Lopinavir/Ritonavir
Cmax: 41% ( 51 tot 29)
toediening van tenofovir-
(800 mg/200 mg q.d.) +
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
Emtricitabine/
GS-3310072:
en lopinavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin:
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 30% ( 41 tot 17)
en een farmacokinetische
Cmin: 63% ( 43 tot 85)
`booster' (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
Lopinavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmax:
is voorzichtigheid geboden en
Cmin:
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
Ritonavir:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 42% ( 27 tot 57)
Cmin:
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Raltegravir
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
(400 mg b.i.d) +
bijwerkingen gerelateerd aan
Emtricitabine/
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Tenofovirdisoproxil
AUC:
nieraandoeningen, doen
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Raltegravir:
AUC:
Cmax:
Cmin: 21% ( 58 tot 48)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 45)
Cmax: 46% ( 39 tot 54)
Cmin: 70% ( 61 tot 79)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir en
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 38% ( 14 tot 67)
efavirenz leidt naar verwachting
Tenofovirdisoproxil
tot daling van de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
plasmaconcentraties van
AUC:
velpatasvir. Gelijktijdige
Cmax:
toediening van sofosbuvir/
Cmin:
velpatasvir met efavirenz
bevattende regimes wordt niet
Velpatasvir:
aanbevolen.
AUC: 53% ( 61 tot 43)
Cmax: 47% ( 57 tot 36)
Cmin: 57% ( 64 tot 48)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81% ( 68 tot 94)
Cmax: 77% ( 53 tot 104)
Cmin: 121% ( 100 tot 143)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC:
nieraandoeningen, doen
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 46)
Cmax: 44% ( 33 tot 55)
Cmin: 84% ( 76 tot 92)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
Voxilaprevir (400 mg/100 mg/
AUC:
van tenofovir door gelijktijdige
100 mg+100 mg q.d.)3 +
Cmax: 30%
toediening van
Darunavir (800 mg q.d.) +
Cmin: N/A
tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/
Ritonavir (100 mg q.d.) +
velpatasvir/voxilaprevir en
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil GS-3310072:
darunavir/ritonavir kunnen de
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin: N/A
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met sofosbuvir/
Cmax:
velpatasvir/ voxilaprevir en een
Cmin:
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Voxilaprevir:
niet vastgesteld.
AUC: 143%
Cmax: 72%
Bij gebruik van deze combinatie
Cmin: 300%
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
Darunavir:
worden gecontroleerd
AUC:
(zie rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin: 34%
Ritonavir:
AUC: 45%
Cmax: 60%
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39%
Cmax: 48%
Cmin: 47%
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
(400 mg q.d.) +
AUC:
noodzakelijk.
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 19% ( 40 tot 10)
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
AUC:
Cmax: 23% ( 30 tot 16)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 25% ( 8 tot 45)
Cmin:
Ribavirine/ Tenofovirdisoproxil
Ribavirine:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 26% ( 20 tot 32)
ribavirine noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 11 tot 1)
Cmin: NB
Antivirale middelen tegen herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 9% ( 16 tot 1)
famciclovir noodzakelijk.
Cmax: 7% ( 22 tot 11)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 7% ( 13 tot 1)
Cmax: 11% ( 20 tot 1)
Cmin: NB
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/Tenofovirdisoproxil
Tenofovir:
Er is geen dosisaanpassing
AUC: 12% ( 16 tot 8)
noodzakelijk.
Cmax: 16% ( 22 tot 10)
Cmin: 15% ( 12 tot 9)
ORALE ANTICONCEPTIVA
Norgestimaat/Ethinylestradiol/Te
Norgestimaat:
Er is geen dosisaanpassing van
nofovirdisoproxil
AUC: 4% ( 32 tot 34)
norgestimaat/ethinylestradiol
Cmax: 5% ( 27 tot 24)
noodzakelijk.
Cmin: NB
Ethinylestradiol:
AUC: 4% ( 9 tot 0)
Cmax: 6% ( 13 tot 0)
Cmin: 2% ( 9 tot 6)
Effecten op concentraties geneesmiddel Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering
toediening met Truvada
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(emtricitabine 200 mg,
betrouwbaarheidsintervallen, indien
tenofovirdisoproxil 245 mg)
beschikbaar
(mechanisme)
IMMUNOSUPPRESSIVA
Tacrolimus/ Tenofovirdisoproxil/ Tacrolimus:
Er is geen dosisaanpassing van
Emtricitabine
AUC: 4% ( 3 tot 11)
tacrolimus noodzakelijk.
Cmax: 3% ( 3 tot 9)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 5% ( 9 tot 1)
Cmax: 11% ( 17 tot 5)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 6% ( 1 tot 13)
Cmax: 13% ( 1 tot 27)
Cmin: NB
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon/ Tenofovirdisoproxil
Methadon:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 5% ( 2 tot 13)
methadon noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 3 tot 14)
Cmin: NB
NB = niet berekend
N/A = niet van toepassing
1 Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in fasen (tussenperioden van
12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
3 Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstel ingen aan voxilaprevir te bereiken die worden verwacht bij
HCV-geïnfecteerde patiënten.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch
zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Derhalve kan het gebruik van Truvada tijdens de zwangerschap
zo nodig worden overwogen.
Borstvoeding
Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is
onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Derhalve mag Truvada niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding
geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Truvada bij mensen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de
vruchtbaarheid.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Personen die het middel gebruiken, dienen echter ingelicht te worden over
het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als
tenofovirdisoproxil.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1-infectie: In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassenen (GS-01-934, zie
rubriek 5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met
emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen
wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
Profylaxe vóór blootstelling: Er werden geen nieuwe bijwerkingen van Truvada gemeld in twee
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen Truvada eenmaal daags ontvingen als onderdeel van profylaxe vóór
blootstelling. De patiënten werden voor een mediane periode van respectievelijk 71 weken en 87 weken
gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de Truvada-groep in het iPrEx-onderzoek
werd gemeld, was hoofdpijn (1%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van
Truvada, worden hierna in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100) of zelden
( 1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 3: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de
individuele componenten van Truvada op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens
postmarketinggebruik
Frequentie
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak:
neutropenie
Soms:
anemie2
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
hypofosfatemie1
Vaak:
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
Soms:
hypokaliëmie1
Zelden:
lactaatacidose
Psychische stoornissen:
Vaak:
slapeloosheid, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
hoofdpijn
duizeligheid
Vaak:
duizeligheid
hoofdpijn
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
diarree, misselijkheid
diarree, braken, misselijkheid
verhoogde amylasespiegels waaronder
Vaak:
verhoogde pancreas-amylasespiegels,
abdominale pijn, opgezette buik,
verhoogde serumlipasespiegels,
flatulentie
braken, abdominale pijn, dyspepsie
Soms:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen: verhoogd aspartaataminotransferase
Vaak:
(ASAT) in serum en/of verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) in
verhoogde transaminasen
serum, hyperbilirubinemie
Zelden:
hepatische steatose, hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
uitslag
vesiculobulaire uitslag, pustuleuze
Vaak:
uitslag, maculopapulaire uitslag,
uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring
(toegenomen pigmentatie)2
Soms:
angio-oedeem3
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak:
verhoogd creatinekinase
Soms:
rabdomyolyse1, spierzwakte1
osteomalacie (die zich manifesteert als
Zelden:
botpijn en zelden bijdraagt aan het
ontstaan van fracturen)1,3, myopathie1
Nier- en urinewegaandoeningen:
verhoogd creatinine, proteïnurie,
Soms:
proximale niertubulopathie waaronder
syndroom van Fanconi
nierfalen (acuut en chronisch), acute
Zelden:
tubulaire necrose, nefritis (inclusief acute
interstitiële nefritis)3, nefrogene diabetes
insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
asthenie
Vaak:
pijn, asthenie
1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van
deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.
2 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen
pigmentatie) op.
3 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet waargenomen in gerandomiseerd
gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De
frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd
blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 1.563) of aan tenofovirdisoproxil in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis: Aangezien Truvada nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie
aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of
verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met HIV-1
geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de
behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals
patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die
gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met
tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten
met gedecompenseerde leverziekte of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend
is dat ze lactaatacidose induceren, hebben een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens
behandeling met tenofovirdisoproxil, inclusief fatale gevolgen.
Metabole parameters: Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin
van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische
onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met
HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld met
emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen gemelde
bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische onderzoeken
bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8, Samenvatting van de bijwerkingen in
tabelvorm).
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde
onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische
patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere
antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische
patiënten die met tenofovirdisoproxil werden behandeld, kwamen overeen met die welke in klinische
onderzoeken met tenofovirdisoproxil bij volwassenen werden gemeld (zie rubriek 4.8, Samenvatting
van de bijwerkingen in tabelvorm en 5.1).
Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten
(in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil
kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen (in de
leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op
tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine aanhielden
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een
mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een
mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden
laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze
proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden
geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m2. Van hen
ondervonden 3 patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in geschatte GFR
die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.
Personen met een nierfunctiestoornis: Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken,
wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij volwassenen met een nierfunctiestoornis
die Truvada krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij
personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie: In het onderzoek GS-01-934 was het
bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij een beperkt aantal met HIV
geïnfecteerde patiënten met gelijktijdige HBV-infectie (n = 13) of HCV-infectie (n = 26) gelijk aan het
profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals
echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels
vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling: Bij patiënten met HBV-infectie hebben
klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opgeleverd na stopzetting
van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij een overdosis moet de persoon op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en
waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door
middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door
middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR03
Werkingsmechanisme
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in
tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel
emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2)
en hepatitis B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen
gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse
transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij
zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en
tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met
proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside-analoogremmers van HIV reverse transcriptase.
Resistentie
In vitro: Resistentie werd in vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen door
de ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar
bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-
mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde
gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient
vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een K70E-
substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht verminderde
gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt. HIV-1 waarbij drie of meer
thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs)
aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse transcriptase omvatten,
vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo behandeling van HIV-1: Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek
(GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd
genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde
HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment van vroegtijdige stopzetting van
de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144:
·
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde
isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05,
Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine+tenofovirdisoproxil
groep met die van de lamivudine/zidovudine groep).
·
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
·
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en in
virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
In vivo profylaxe vóór blootstelling: Plasmamonsters uit 2 klinische onderzoeken van niet met HIV-1
geïnfecteerde proefpersonen (iPrEx en Partners PrEP) werden geanalyseerd op 4 HIV-1 varianten met
expressie van aminozuursubstituties (te weten K65R, K70E, M184V en M184I) die in potentie tot
resistentie tegen tenofovir of emtricitabine leiden. In klinisch onderzoek iPrEx werden geen HIV-1-
varianten met expressie van K65R, K70E, M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen
onder proefpersonen die na inschrijving voor het onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 3 van
de 10 proefpersoenen met acute HIV-infectie ten tijde van inschrijving werden M184I- en M184V-
mutaties aangetroffen in het HIV van 2 van de 2 proefpersonen in de Truvada-groep en 1 van de
8 proefpersonen in de placebogroep.
In het klinisch onderzoek Partners PrEP werden geen HIV-1-varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder de proefpersonen die tijdens het
onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 2 van de 14 proefpersonen met acute HIV-infectie ten
tijde van inschrijving werd de mutatie K65R aangetroffen in het HIV van 1 van de 5 proefpersonen in
de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg en werd de mutatie M184V (in verband gebracht met
resistentie tegen emtricitabine) aangetroffen in het HIV van 1 van de 3 proefpersonen in de Truvada-
groep.
Behandeling van HIV-1-infectie: Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek
(GS-01-934) kregen nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten een eenmaal daags regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz
(n = 255) of tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine en eenmaal daags
efavirenz toegediend (n = 254). Patiënten in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil kregen
van week 96 tot week 144 Truvada en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde
groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en
CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm3). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit
onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties < 400 kopieën/ml
gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken
omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een
verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine,
tenofovirdisoproxil en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine met efavirenz, zoals in tabel 4 is weergegeven. De gegevens
voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 4 vermeld.
Tabel 4: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 uit onderzoek GS-01-934,
waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
GS-01-934
Behandeling gedurende 48 weken
Behandeling gedurende 144 weken
Emtricitabine+
Lamivudine+
Emtricitabine+
Lamivudine+
tenofovirdisoproxil
zidovudine+
tenofovirdisoproxil+
zidovudine+
+efavirenz
efavirenz
efavirenz*
efavirenz
HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
(TLOVR)
p-waarde
0,002**
0,004**
% verschil (95% BI)
11% (4% tot 19%)
13% (4% tot 22%)
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
(TLOVR)
p-waarde
0,021**
0,082**
% verschil (95% BI)
9% (2% tot 17%)
8% (-1% tot 17%)
Gemiddelde verandering
+190
+158
+312
+271
in CD4-telling vanaf
uitgangswaarde (cellen/mm3)
p-waarde
0,002a
0,089a
Verschil (95% BI)
32 (9 tot 55)
41 (4 tot 79)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144 Truvada plus efavirenz.
** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde van het aantal
CD4-cellen
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response
a: Van Elteren-test
Tijdens een gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde volwassenen behandeld met eenmaal daags toegediende
emtricitabine en tenofovirdisoproxil in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal
daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir.
De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk
+185 cellen/mm3 en +196 cellen/mm3.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling: In onderzoek iPrEx (CO-US-104-0288) werden Truvada of een placebo
beoordeeld bij 2.499 niet met HIV-geïnfecteerde mannen (of transgender vrouwen) die seksuele
omgang hadden met mannen en van wie werd aangenomen dat ze een hoog risico op HIV-infectie
hadden. De proefpersonen werden gedurende 4.237 persoonsjaren gevolgd. Van de kenmerken in de
uitgangssituatie wordt een overzicht gegeven in tabel 5.
Tabel 5: Onderzoekspopulatie van onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
Truvada
(n = 1248)
(n = 1251)
Leeftijd (jaar), gemiddeld (SA)
27 (8,5)
27 (8,6)
Ras, N (%)
Zwart/Afro-Amerikaans
97 (8)
117 (9)
Blank
208 (17)
223 (18)
Gemengd/anders
878 (70)
849 (68)
Aziatisch
65 (5)
62 (5)
Latijns-Amerikaans, N (%)
906 (73)
900 (72)
Seksuele risicofactoren ten tijde van screening
Aantal partners in voorgaande 12 weken, gemiddeld (SA)
18 (43)
18 (35)
URAI in voorgaande 12 weken, N (%)
753 (60)
732 (59)
URAI met HIV+ (of status onbekend) partner in voorgaande
1009 (81)
992 (79)
6 maanden, N (%)
Betrokken bij transactionele seks in afgelopen 6 maanden, N (%)
510 (41)
517 (41)
Partner met bekende HIV+-status, in afgelopen 6 maanden, N (%)
32 (3)
23 (2)
Seroreactiviteit syfilis, N (%)
162/1239 (13)
164/1240 (13)
Serumtest herpessimplexvirus type 2 infectie, N (%)
430/1243 (35)
458/1241 (37)
Leukocytesterase in urine positief, N (%)
22 (2)
23 (2)
URAI = onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap (unprotected receptive anal intercourse)
De incidentie van HIV-seroconversie in de totale groep en in de subgroep die melding maakte van
onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap staan vermeld in tabel 6. Er was een duidelijk
verband tussen de werkzaamheid en de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van detectie van
geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair in een case-control onderzoek (tabel 7).
Tabel 6: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
Truvada
P-waardea, b
mITT-analyse
Seroconversies/N
83/1217
48/1224
0,002
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
42% (18%, 60%)
URAI binnen 12 weken voor screening, mITT-analyse
Seroconversies/N
72 / 753
34 / 732
0,0349
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
52% (28%, 68%)
a P-waarden volgens logrank toets. P-waarden voor URAI verwijzen naar de nulhypothese dat er een verschil zou zijn in
werkzaamheid tussen de subgroepen (strata) (URAI, geen URAI).
b Relatieve risicoreductie berekend voor mITT op basis van incident-seroconversie, d.w.z. optredend in de periode na
uitganssituatie tot eerste bezoek na behandeling (circa 1 maand na laatste verstrekking onderzoeksgeneesmiddel).
case-control analyse)
Relatieve
Geneesmiddel-
Geen geneesmiddel-
risicoreductie
Cohort
detectie
detectie
(2-zijdig 95%-BI)a
HIV-positieve proefpersonen
4 (8%)
44 (92%)
94% (78%, 99%)
HIV-negatieve proefpersonen
63 (44%)
81 (56%)
--
gematchte controle
a Relatieve risicoreductie berekend voor incident (post-baseline) seroconversie van de dubbelblinde behandelingsperiode en
gedurende de follow-up-periode van 8 weken. Alleen monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar Truvada werden
beoordeeld op detecteerbare tenofovirdisoproxil-DP-spiegels in plasma of intracellulair.
In het klinische onderzoek Partners PrEP (CO-US-104-0380) werden Truvada, tenofovirdisoproxil
245 mg of een placebo beoordeeld bij 4.758 niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen uit Kenia of
Oeganda in serodiscordante heteroseksuele koppels. De proefpersonen werden gedurende 7.830
persoonsjaren gevolgd. Tabel 8 bevat een overzicht van de kenmerken in de uitgangssituatie.
Tabel 8: Onderzoekspopulatie in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovirdisoproxil
Placebo
245 mg
Truvada
(n = 1584)
(n = 1584)
(n = 1579)
Leeftijd (jaar), mediaan (Q1, Q3)
34 (28, 40)
33 (28, 39)
33 (28, 40)
Geslacht, N (%)
Man
963 (61)
986 (62)
1013 (64)
Vrouw
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Belangrijkste kenmerken paren, N (%) of mediaan (Q1, Q3)
Getrouwd met onderzoekspartner
1552 (98)
1543 (97)
1540 (98)
Aantal jaren samenlevend met
7,1 (3,0, 14,0)
7,0 (3,0, 13,5)
7,1 (3,0, 14,0)
onderzoekspartner
Aantal jaren bewust van discordantie
0,4 (0,1, 2,0)
0,5 (0,1, 2,0)
0,4 (0,1, 2,0)
De incidentie van HIV-seroconversie staat vermeld in tabel 9. Het aantal gevallen van HIV-1
seroconversie bij mannen was 0,24/100 persoonsjaren blootstelling aan Truvada en het aantal gevallen
van HIV-1 seroconversie bij vrouwen was 0,95/100 persoonsjaren blootstelling aan Truvada. Er was
voor de werkzaamheid een duidelijk verband tussen de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van de
detectie van de geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair, en deze was hoger voor deelnemers
aan het subonderzoek die actieve begeleiding voor therapietrouw kregen, en zoals weergegeven in
tabel 10.
Tabel 9: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovirdisoproxil
Placebo
245 mg
Truvada
Seroconversies/Na
52 / 1578
17 / 1579
13 / 1576
Incidentie per 100 persoonsjaren(95%-BI)
1,99 (1,49, 2,62)
0,65 (0,38, 1,05)
0,50 (0,27, 0,85)
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
--
67% (44%, 81%)
75% (55%, 87%)
a Relatieve risicoreductie berekend voor mITT-cohort op basis van incident (post-baseline) seroconversie. Vergelijking tussen
de onderzoeksgroepen met het werkzame middel en placebo.
Geschat risico voor HIV-1
bescherming:
Aantal met detectie van tenofovir/totaal
detectie of geen detectie van
monsters (%)
tenofovir
Relatieve
Kwantificering
risicoreductie
onderzoeksgeneesmiddel
Case
Cohort
(95%-BI)
p-waarde
FTC/tenofovirdisoproxil-
3/12
groepa
(25%)
375/465 (81%)
90% (56%, 98%)
0,002
Tenofovirdisoproxil-
6/17
groepa
(35%)
363/437 (83%)
86% (67%, 95%)
< 0,001
Deelnemers subonderzoek therapietrouwb
Relatieve
Subonderzoek
Tenofovirdisoproxil
risicoreductie
therapietrouw
Placebo
245 mg+Truvada
(95% BI)
p-waarde
Seroconversies/Nb
14/404
(3,5%)
0/745 (0%)
100% (87%, 100%)
< 0,001
a `Case' = HIV-seroconverter; `Cohort' = 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen uit zowel de groep met
tenofovirdisoproxil 245 mg- als met Truvada. Al een case- of cohort-monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar
tenofovirdisoproxil 245 mg of Truvada werden beoordeeld op detecteerbare tenovofirspiegels in plasma.
b Deelnemers aan het subonderzoek kregen actieve begeleiding voor therapietrouw, bijv. onaangekondigde bezoeken thuis en
telling van pil en, en advies om de therapietrouw voor het geneesmiddel te verbeteren.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie
Er zijn geen klinische onderzoeken met Truvada uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een
HIV-1-infectie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Truvada zijn vastgesteld in onderzoeken die werden
uitgevoerd met emtricitabine en tenofovirdisoproxil die als enkelvoudige middelen werden toegediend.
Onderzoeken met emtricitabine
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikten of handhaafden de meeste patiënten die
emtricitabine gebruikten, volledige onderdrukking van HIV-1-RNA in het plasma na 48 weken (89%
bereikte 400 kopieën/ml en 77% bereikte 50 kopieën/ml).
Onderzoeken met tenofovirdisoproxil
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 met HIV-1 geïnfecteerde reeds eerder behandelde patiënten
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil (n = 45) of
placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerd achtergrondschema (`optimised background
regimen',
OBR). Vanwege beperkingen van het onderzoek werd een voordeel van tenofovirdisoproxil
boven placebo niet aangetoond op basis van HIV-1-RNA-niveaus in het plasma in week 24. Voor
adolescente patiënten wordt echter een voordeel verwacht op basis van extrapolatie van gegevens voor
volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling met tenofovirdisoproxil of placebo kregen, was de gemiddelde BMD
Z-score voor de lendenwervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809, en was de gemiddelde BMD
Z-score voor het gehele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584 in de uitgangssituatie. Gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 in de BMD Z-score
voor de lendenwervelkolom en -0,254 en -0,179 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de placebogroep. De gemiddelde percentuele BMD-toename
was kleiner in de tenofovirdisoproxilgroep dan in de placebogroep. In week 48 hadden zes adolescenten
in de tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep significant BMD-verlies in de
lendenwervelkolom (gedefinieerd als een verlies van > 4%). Van de 28 patiënten die gedurende
voor de lendenwervelkolom en met -0,458 voor het gehele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 reeds eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar met stabiele virologische onderdrukking tijdens een stavudine- of zidovudine-bevattend
schema gerandomiseerd naar ofwel het vervangen van stavudine of zidovudine door tenofovirdisoproxil
(n = 48), dan wel het voortzetten van hun oorspronkelijke schema (n = 49) gedurende 48 weken. In
week 48 had 83% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 92% van de
patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie
< 400 kopieën/ml. Het verschil in het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml in week 48 behield,
werd hoofdzakelijk beïnvloed door het grotere aantal stopzettingen in de tenofovirdisoproxil-
behandelingsgroep. Wanneer ontbrekende gegevens werden uitgesloten, had 91% van de patiënten in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 94% van de patiënten in de stavudine- of zidovudine-
behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie < 400 kopieën/ml in week 48.
Afnames in de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die behandeling met
tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine kregen, was de gemiddelde BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en was de gemiddelde BMD Z-score voor het
gehele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386 in de uitgangssituatie. Gemiddelde veranderingen in
week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 in de BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom, en -0,184 en -0,027 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de stavudine- of zidovudinegroep. De gemiddelde percentuele
toename in lendenwervelkolombot in week 48 was vergelijkbaar in de tenofovirdisoproxil en de
stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. De toename voor het gehele lichaam was kleiner in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep dan in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. Eén met
tenofovirdisoproxil behandelde proefpersoon en geen met stavudine of zidovudine behandelde
proefpersonen vertoonde significant (> 4%) BMD-verlies in de lendenwervelkolom in week 48. De
BMD Z-scores namen af met -0,012 voor de lendenwervelkolom en met -0,338 voor het gehele lichaam
bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxil werden behandeld. De BMD
Z-scores werden niet gecorrigeerd naar lengte en gewicht.
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Pre-expositie profylaxe bij de pediatrische populatie
De werkzaamheid en veiligheid van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten die zich
houden aan de dagelijkse dosering, zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen met
dezelfde mate van therapietrouw. De mogelijke effecten op de nieren en botten bij langdurig gebruik
van Truvada voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten zijn onzeker (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De bio-equivalentie van één Truvada filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule en
één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na toediening van één enkele dosis
aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale toediening van Truvada aan gezonde proefpersonen
worden emtricitabine en tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxil wordt omgezet in
tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten
binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Truvada met voedsel resulteerde in een vertraging van
ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir
AUC en Cmax van ca. 35% resp. 15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in
vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt
aangeraden om Truvada bij voorkeur in te nemen met voedsel.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer
respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxil
worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. In vitro binding van
emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen
0,02 en 200 µg/ml. De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder
dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3'-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met
glucuronzuur tot het 2'-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat
tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch
tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste
humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had ook
geen remmende werking op uridine-5'-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is
voor glucuronidatie.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt
teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd
teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair
transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze
toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is
geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve
tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de
eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Ouderen
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir (toegediend als
tenofovirdisoproxil) bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Etniciteit
Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit
vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet specifiek
onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met Truvada uitgevoerd bij kinderen en adolescenten
(jonger dan 18 jaar). De steady-state farmacokinetiek van tenofovir is beoordeeld bij 8 met
HIV-1 geïnfecteerde adolescente patiënten (leeftijd 12 tot < 18 jaar) met een lichaamsgewicht van
35 kg en bij 23 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar. De blootstelling
245 mg oraal of 6,5 mg/kg lichaamsgewicht tenofovirdisoproxil kregen tot een maximale dosis van
245 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen die tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags kregen. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met
tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 2 jaar. Over het algemeen is de farmacokinetiek van
emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk
aan die waargenomen bij volwassenen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is naar
verwachting gelijk bij met HIV-1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde adolescenten op basis van de
vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten
en volwassenen, en de vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1
geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor
emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als Truvada.
Farmacokinetische parameters werden voornamelijk vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses
emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met
nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de
uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte
nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met
CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg·h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml en
34 (6%) µg·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis. De
gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng·h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml en
15.985 (45%) ng·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt aangenomen, dat het verhoogde doseringsinterval voor Truvada bij met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-piekconcentraties en lagere
Cmin-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. Bij proefpersonen met terminale
nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee
dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg·h/ml, en bij
tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng·h/ml.
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten met
nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring tussen
50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere blootstelling
aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet
onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar om
dosisaanbevelingen te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Truvada is niet onderzocht bij personen met leverfunctiestoornis.
De farmacokinetische eigenschappen van emtricitabine zijn niet onderzocht bij niet met HBV
geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de
farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde
proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde personen.
gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg
tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een
leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing
noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0--waarden waren bij personen met een
normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng·h/ml in vergelijking met
289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis
en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emtricitabine: Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor
mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en
reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Tenofovirdisoproxil: Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over
tenofovirdisoproxil duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog
als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden).
Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen 5 maal de blootstelling bij
pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge
blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in
onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van
intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil: In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij
herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten
bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van
toxicologische effecten op te treden.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E572)
Microkristallijne cellulose (E460)
Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij)
Filmomhulling:
Glyceroltriacetaat (E1518)
Hypromellose (E464)
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
Lactosemonohydraat
Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met
30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met
60 (2 flessen à 30) en 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001
EU/1/04/305/002
EU/1/04/305/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2005
Datum van laatste verlenging: 20 januari 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte
brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder (MAH) dient ervoor te zorgen dat alle artsen die naar verwachting Truvada zullen
voorschrijven/gebruiken bij ofwel adolescente patiënten voor de behandeling van HIV-1-infectie, ofwel
volwassenen en adolescenten voor PrEP, worden voorzien van een educatief pakket voor de arts met de
Samenvatting van de productkenmerken en een geschikte educatieve brochure zoals hieronder
aangegeven:
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten
·
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers met de naam `Belangrijke veiligheidsinformatie
voor voorschrijvers over Truvada bij een indicatie voor profylaxe vóór blootstelling (PrEP)'
·
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers
·
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen met de naam `Belangrijke informatie over
Truvada om het risico op het oplopen van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV) te verkleinen'
·
PrEP-herinneringskaart
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten:
De educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten dient de volgende belangrijke
boodschappen te bevatten:
·
Er wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen voor de behandeling van pediatrische
patiënten
·
Met HIV geïnfecteerde patiënten lopen bij gebruik van producten met
tenofovirdisoproxilfumaraat, zoals Truvada, een hoger risico op een nieraandoening
·
Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis
·
Het gebruik van Truvada tegelijkertijd met of recent na nefrotoxische geneesmiddelen dient te
worden vermeden. Indien Truvada met nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt, dient de
nierfunctie nauwkeurig volgens het aanbevolen schema te worden gecontroleerd
·
Voorafgaand aan de start van de behandeling met Truvada dient bij pediatrische patiënten de
nierfunctie op baseline te worden onderzocht
·
Het belang om tijdens de behandeling met Truvada de nierfunctie regelmatig te controleren
·
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie in het licht van de aanwezigheid dan wel
afwezigheid van extra risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
·
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat krijgen, het serumfosfaat wordt
vastgesteld op < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), dient de nierfunctie binnen één week opnieuw te
worden beoordeeld. Indien er nierafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een
nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met Truvada te overwegen
·
Truvada kan een afname in BMD veroorzaken en de effecten van met Truvada verbonden
veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en toekomstig fractuurrisico zijn
onzeker bij pediatrische patiënten
·
Indien er botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een endocrinoloog en/of
nefroloog worden geraadpleegd
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers:
·
Geheugensteun over belangrijke veiligheidsinformatie betreffende het gebruik van Truvada voor
PrEP bij volwassenen en adolescenten
·
Geheugensteun over factoren die van belang zijn bij het vaststellen welke personen een hoog
risico lopen op het krijgen van HIV-1
·
Geheugensteun over het risico op de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen voor
HIV-1 bij niet-gediagnosticeerde, met HIV-1 geïnfecteerde personen
·
Verschaft veiligheidsinformatie over therapietrouw, HIV-testen, status met betrekking tot de
nieren, botten en HBV-status.
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers:
·
Geheugensteun over het onderzoek of de beoordelingen/advies of begeleiding bij het eerste
bezoek en de follow-up.
gezondheidszorg):
·
Geheugensteun over wat iemand dient te weten voorafgaand aan en tijdens het gebruik van
Truvada om het risico te verlagen op het oplopen van een HIV-infectie
·
Geheugensteun over het belang om zich strikt te houden aan het aanbevolen doseringsschema
·
Verschaft informatie over hoe Truvada moet worden ingenomen
·
Verschaft informatie over de mogelijke bijwerkingen
·
Verschaft informatie over hoe Truvada moet worden bewaard.
PrEP-herinneringskaart voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
·
Herinneringen betreffende het opvolgen van het doseringsschema
·
Herinnering betreffende het opvolgen van de geplande bezoeken aan de kliniek.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLES EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
60 (2 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/04/305/003 60 (2 x 30) filmomhulde tabletten
EU/1/04/305/002 90 (3 x 30) filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Truvada [Alleen
op de buitenverpakking]
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [Alleen
op de buitenverpakking]
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
[Alleen
op de buitenverpakking]
B. BIJSLUITER
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Truvada bevat twee werkzame stoffen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Beide werkzame stoffen
zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en tenofovir is een nucleotide reverse-
transcriptaseremmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het
belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus
noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
·
Truvada wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) bij volwassenen
·
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van HIV bij jongeren in de leeftijd van 12 tot
minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen en die eerder zijn behandeld met andere HIV-
geneesmiddelen die niet meer werkzaam zijn of bijwerkingen hebben veroorzaakt.
-
Truvada moet altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van HIV-infectie.
-
Truvada kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die
afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Mensen die HIV-positief zijn kunnen nog steeds HIV doorgeven wanneer ze dit geneesmiddel
gebruiken, hoewel het risico wordt verminderd met effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Truvada
gebruikt toch infecties of andere ziektes oploopt die samenhangen met een HIV-infectie.
·
Truvada wordt ook gebruikt om bij volwassenen en bij jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar
die minstens 35 kg wegen, het risico op het oplopen van een HIV-1-infectie te verlagen
wanneer het dagelijks wordt ingenomen in combinatie met maatregelen voor veiligere seks.
Zie rubriek 2 voor een lijst van voorzorgsmaatregelen die tegen een HIV-infectie kunnen worden
genomen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u allergisch bent voor een van de stoffen in dit geneesmiddel mag u het
niet gebruiken voor de
behandeling van HIV of voor vermindering van het risico om HIV op te lopen. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Voordat u Truvada gebruikt om het risico op besmetting met HIV te verlagen:
Truvada kan uw risico op een besmetting met HIV alleen helpen verlagen
voordat u geïnfecteerd bent.
·
U moet HIV-negatief zijn voordat u Truvada gaat gebruiken om het risico op het oplopen
van HIV te verlagen. U moet onderzoek ondergaan om zeker te weten dat u nog geen
HIV-infectie heeft. U mag Truvada niet gebruiken om uw risico te verminderen tenzij is
vastgesteld dat u HIV-negatief bent. Mensen die HIV hebben, moeten Truvada gebruiken in
combinatie met andere geneesmiddelen.
·
Veel HIV-onderzoeken kunnen een recente infectie over het hoofd zien. Als u een
griepachtige ziekte krijgt, kan dat betekenen dat u onlangs met HIV geïnfecteerd bent.
Dit kunnen tekenen van een HIV-infectie zijn:
·
vermoeidheid
·
koorts
·
gewrichts- of spierpijn
·
hoofdpijn
·
braken of diarree
·
huiduitslag
·
zweetaanvallen in de nacht
·
gezwollen lymfeklieren in de hals of de liesstreek
Laat het aan uw arts weten als u een griepachtige ziekte heeft hetzij in de maand
voordat u met Truvada begint of op enig moment terwijl u Truvada gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u Truvada gebruikt om het risico op een besmetting met HIV te verlagen:
·
Neem Truvada dagelijks in
om uw risico te verminderen, niet alleen als u denkt dat u risico
op een HIV-infectie heeft gelopen. Zorg dat u geen doses Truvada overslaat en stop niet met het
innemen ervan. Door het overslaan van doses neemt uw risico op het oplopen van een
HIV-infectie toe.
·
Laat u regelmatig op HIV onderzoeken.
·
Laat het meteen aan uw arts weten als u denkt dat u met HIV besmet bent. De arts zal misschien
meer onderzoek willen laten doen om zeker te weten dat u nog steeds HIV-negatief bent.
·
Gebruik van Truvada alleen zal niet noodzakelijkerwijs voorkomen dat u HIV krijgt.
o Zorg altijd voor veiligere seks. Gebruik condooms om het contact met sperma, vaginaal
vocht of bloed te beperken.
o Deel geen persoonlijke artikelen waar bloed of lichaamsvloeistoffen op kunnen zitten,
zoals tandenborstels of scheermesjes.
o Deel en hergebruik geen naalden of andere benodigdheden voor injecties of drugsgebruik.
o Laat u onderzoeken op andere seksueel overdraagbare infecties zoals syfilis en gonorroe.
Deze infecties maken het voor HIV makkelijker om u te infecteren.
HIV op anderen kan worden voorkomen.
Als u Truvada gebruikt voor de behandeling van HIV of voor vermindering van het risico op een
besmetting met HIV:
·
Truvada kan uw nieren aantasten. Voor en tijdens de behandeling kan uw arts
bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te meten. Licht uw arts in als u een
nierziekte heeft gehad
of als onderzoeken nierproblemen aan het licht hebben gebracht
. Truvada
mag niet worden gegeven aan jongeren die al nierproblemen hebben. Als u nierproblemen heeft,
kan uw arts u adviseren om Truvada niet meer in te nemen of, als u al HIV heeft, om de tabletten
minder vaak te nemen. Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen als u een ernstige
nierziekte heeft of als u dialyse ondergaat.
·
Botproblemen (die zich manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms
tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van
de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of -breuken
heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het meest uitgesproken
botverlies werd waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten voor HIV werden
behandeld met tenofovirdisoproxil in combinatie met een gebooste proteaseremmer.
Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid op lange
termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen onzeker zijn.
Vertel het uw arts als u weet dat u aan osteoporose lijdt. Patiënten met osteoporose hebben een
hoger risico op breuken.
·
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft. Met HIV geïnfecteerde patiënten die ook een leverziekte hebben
(waaronder chronische hepatitis B of C) die behandeld worden met antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u hepatitis B of
C heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
·
Zorg dat u weet of u al dan niet met het hepatitis B-virus (HBV) bent geïnfecteerd voordat u
Truvada gaat gebruiken. Als u HBV heeft, is er een ernstig risico op leverproblemen als u stopt
met het gebruik van Truvada, onafhankelijk van of u wel of geen HIV heeft. Het is belangrijk om
niet te stoppen met het gebruik van Truvada zonder hierover contact op te nemen met uw arts: zie
rubriek 3, Stop niet met het innemen van dit middel.
·
Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. Truvada is niet onderzocht bij patiënten die
ouder zijn dan 65 jaar.
·
Neem contact op met uw arts als u geen lactose verdraagt (zie Truvada bevat lactose verderop
in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Truvada is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neem geen Truvada in als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die de werkzame stoffen van
Truvada (emtricitabine en tenofovirdisoproxil) bevatten of als u een ander antiviraal geneesmiddel
gebruikt dat tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevat.
vooral belangrijk om uw arts in te lichten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
·
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties)
·
amfotericine B (voor schimmelinfecties)
·
foscarnet (voor virusinfecties)
·
ganciclovir (voor virusinfecties)
·
pentamidine (voor infecties)
·
vancomycine (voor bacteriële infecties)
·
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
·
cidofovir (voor virusinfecties)
·
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Als u een ander antiviraal geneesmiddel dat een proteaseremmer wordt genoemd voor de behandeling
van HIV gebruikt, kan uw arts bloedtesten laten doen om uw nierfunctie zorgvuldig te controleren.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten als u ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir inneemt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie.
Gebruik van Truvada met andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor de behandeling
van een HIV-infectie): Het gebruik van Truvada met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine
bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel
melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u
met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Gebruikt u een of meer van deze geneesmiddelen?
Vertel dat dan aan uw arts. Gebruikt u naast
Truvada nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
·
Truvada moet indien mogelijk worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Truvada heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de
bescherming tegen HIV op tegen het risico op bijwerkingen.
·
Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Truvada. De reden hiervoor is dat de
werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de moedermelk.
·
Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Truvada kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt wanneer u Truvada neemt,
bestuur
geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschap.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Truvada bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
·
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van Truvada voor de behandeling van HIV is:
·
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
·
Jongeren in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet
per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
De aanbevolen dosering van Truvada voor vermindering van het risico op een besmetting met
HIV is:
·
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
·
Jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet per dag, waar
mogelijk met voedsel ingenomen.
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of
druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
·
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
·
Als u voor een HIV-infectie behandeld wordt, zal uw arts Truvada voorschrijven met andere
antiretrovirale geneesmiddelen. Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen
voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
·
Als u Truvada inneemt om het risico op besmetting met HIV te verlagen, neem Truvada dan
dagelijks in en niet alleen wanneer u denkt dat u risico op het krijgen van HIV heeft gelopen.
Praat met uw arts als u nog meer vragen heeft over hoe besmetting met HIV of overdragen van HIV op
anderen kan worden voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Truvada heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de
dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd de fles met de tabletten bij u, zodat u
eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Het is belangrijk dat u geen dosis van Truvada overslaat.
·
Als u dit opmerkt binnen 12 uur na het tijdstip waarop u Truvada gewoonlijk inneemt, neem de
tablet dan zo snel mogelijk en bij voorkeur met voedsel in. Neem de volgende dosis vervolgens
op het gebruikelijke tijdstip.
·
Als u dit 12 uur of langer na het gebruikelijke tijdstip voor het innemen van Truvada opmerkt,
sla de gemiste dosis dan gewoon over. Wacht en neem de volgende dosis bij voorkeur met
voedsel op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft, neem dan een nieuwe tablet in. U
hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Truvada heeft
overgegeven.
Stop niet met het innemen van dit middel
·
Als u Truvada inneemt voor de behandeling van een HIV-infectie, kan stoppen met de
tabletten de werkzaamheid verminderen van de anti-HIV-therapie die de arts heeft aanbevolen.
·
Als u Truvada inneemt om het risico op besmetting met HIV te verlagen, stop dan niet met
het innemen van Truvada en sla geen doses over. Als u stopt met het gebruik van Truvada of
doses overslaat, kan dat uw kans op het oplopen van een HIV-infectie vergroten.
Stop niet met het gebruik van Truvada zonder contact op te nemen met uw arts.
·
Als u hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met
Truvada zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben. Eventueel moeten er gedurende een aantal
maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden. Bij
sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling
afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden, wat levensbedreigend kan
zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het
stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis
B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
·
Melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk
levensbedreigende bijwerking. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name bij
vrouwen met overgewicht, en bij personen met een leverziekte. De volgende verschijnselen
kunnen wijzen op melkzuuracidose:
diep, snel ademhalen
·
slaperigheid
·
misselijkheid, braken
·
buikpijn
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, roep dan onmiddel ijk medische hulp in.
·
Tekenen van een ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met een gevorderde
HIV-infectie (AIDS) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die
optreden bij mensen met een zwak afweersysteem) kunnen tekenen en symptomen van ontsteking
van vorige infecties al snel na het begin van de anti-HIV-behandeling optreden. Men denkt dat
deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de afweerreactie van het lichaam,
waarmee het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen mogelijk al
aanwezig waren.
·
Auto-immuunziekten, waarbij het afweersysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt, kunnen ook
optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van
een HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling
optreden. Let op symptomen van infectie of andere symptomen zoals:
·
spierzwakte
·
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp uitbreidt
·
hartkloppingen, beven of hyperactiviteit
Roep onmiddellijk medische hulp in als u deze of andere symptomen van een
ontsteking of infectie opmerkt.
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden)
·
diarree, braken, misselijkheid
·
duizeligheid, hoofdpijn
·
uitslag
·
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
·
verhoogd creatinekinase
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 10 mensen optreden)
·
pijn, buikpijn
·
slapeloosheid, abnormale dromen
·
problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid
·
uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid),
die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig
donker worden van de huid
·
andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in
het hoofd
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u
vatbaarder worden voor infecties)
·
verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of
verhoogde bloedsuiker
problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 100 mensen optreden)
·
pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
·
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
·
bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
·
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van
de tubuluscellen van de nieren
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het kaliumgehalte in het bloed
·
verhoogd creatinine in uw bloed
·
veranderingen in uw urine
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 mensen optreden)
·
melkzuuracidose (zie Mogelijke ernstige bijwerkingen)
·
vervetting van de lever
·
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van
de lever
·
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscellen
van de nieren
·
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken)
·
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden
van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van
het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben.
Als u
een van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of als u veel last krijgt van een
bijwerking, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend
·
Botproblemen. Sommige patiënten die gecombineerde antiretrovirale geneesmiddelen innemen
zoals Truvada kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele
risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere
langdurig gebruik van dit type geneesmiddel, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, een
zeer zwak afweersysteem en overgewicht. Verschijnselen van osteonecrose zijn:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders)
·
moeilijk kunnen bewegen
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid
en door uw levensstijl. Een stijging van de serumlipidenwaarden kan soms worden veroorzaakt door de
HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Andere bijwerkingen bij kinderen
·
Kinderen die emtricitabine krijgen, ondervinden zeer vaak veranderingen in de huidskleur,
waaronder
·
donkere vlekken op de huid
·
Kinderen vertonen vaak een laag aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede).
·
hierdoor kan het kind moe of kortademig zijn.
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke filmomhulde
tablet Truvada bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met
300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
·
De andere stoffen in dit middel zijn croscarmellose-natrium, glyceroltriacetaat (E1518),
hypromellose (E464), indigokarmijn-aluminiumpigment (E132), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat (E572), microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel
(glutenvrij) en titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Truvada eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Truvada filmomhulde tabletten zijn blauwe, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant gegraveerd
de naam 'GILEAD' en aan de andere kant het nummer '701'. Truvada wordt geleverd in flessen met
30 tabletten. Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter
bescherming van uw tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje of busje
en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met
60 (2 flessen à 30) en 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Tel: + 48 22 262 8702
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
.: + 353 (0) 1 686 1888
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Ceská republika
Magyarország
Gilead Sciences s.r.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 420 910 871 986
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Malta
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Ireland UC
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Nederland
Gilead Sciences GmbH
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Norge
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 48 22 262 8702
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences GesmbH
: + 30 210 8930 100
Tel: + 43 1 260 830
España
Polska
Gilead Sciences, S.L.
Gilead Sciences Poland
Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 378 98 30
Tel.: + 48 22 262 8702
France
Portugal
Gilead Sciences
Gilead Sciences, Lda.
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
România
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 421 232 121 210
Italia
Suomi/Finland
Gilead Sciences S.r.l.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 39 02 439201
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences Sweden AB
: + 30 210 8930 100
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 48 22 262 8702
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
