Je bent hier:

Bijsluiters
Twynsta 80 mg - 5 mg

Twynsta 80 mg - 5 mg

Lees de ervaringen met Twynsta 80 mg - 5 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Twynsta 40 mg/5 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Tablet

Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de

productcode A1 en het bedrijfslogo op de witte laag.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

FARMACEUTISCHE VORM

Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:

Bijkomende therapie

Twynsta 40 mg/5 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende

kan worden gereguleerd met alleen amlodipine 5 mg.

Vervangingstherapie

Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats

daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.

De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit

geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.

Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt

niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan

leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).

Bijkomende therapie

Twynsta 40 mg/5 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan

worden gereguleerd met alleen 5 mg amlodipine.

Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór

verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering

van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.

Patiënten die met 10 mg amlodipine worden behandeld en dosisbeperkende bijwerkingen zoals

oedeem krijgen, kunnen worden overgezet op Twynsta 40 mg/5 mg eenmaal daags, waardoor de dosis

amlodipine wordt verlaagd zonder dat de algehele verwachte antihypertensieve respons afneemt.

Vervangingstherapie

Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan

Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.

Ouderen (> 65 jaar)

Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar

over gebruik bij zeer oude patiënten.

Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis

dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten

omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Leverinsufficiëntie

Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid

te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie

rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat

vloeistof in te nemen.

4.3



Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de

in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)

Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie

Shock (waaronder cardiogene shock)

Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)

Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct

Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is

gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m

)

(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zwangerschap

Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de

zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met

angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan

zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een

vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap

wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden

gestopt en moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3

en 4.6).

Leverinsufficiëntie

Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met

galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.

De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een

verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine

geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden

toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.

Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Renovasculaire hypertensie

Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met

bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden

behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.

Nierinsufficiëntie en niertransplantatie

Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt

een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring

met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben

ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.

Intravasculaire hypovolemie

Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een

volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een

zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan

gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de

patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale

zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is

gestabiliseerd.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van

ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie

rubriek 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk

regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door

patiënten met diabetische nefropathie.

Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van

het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of

onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen

die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in

zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).

Primair aldosteronisme

Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun

werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik

van telmisartan niet aanbevolen.

Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie

Zoals bij andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of

mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.

Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct

Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele

angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.

Patiënten met hartfalen

In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig

hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die

werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten

met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.

Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij

patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire

voorvallen en sterfte.

Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica

Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom

moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien

geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.

Hyperkaliëmie

Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan

hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met

nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere

geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende

aandoeningen.

Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.

De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:

Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)

Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het

renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.

Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen

veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,

angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

(NSAID’s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of

tacrolimus) en trimethoprim.

Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole

acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de

nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,

uitgebreid letsel).

Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie

rubriek 4.2 en 5.2).

Sorbitol

Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

Overige

Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met

ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een

myocardinfarct of beroerte.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste

dosiscombinaties waargenomen.

Interacties in verband met de combinatie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik

Andere antihypertensiva

Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig

gebruik van andere antihypertensiva.

Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel

Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de

hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.

baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden

verergerd door alcohol.

Corticosteroïden (systemische route)

Afname van het antihypertensieve effect.

Interacties in verband met telmisartan

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen

Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd

kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,

kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante

verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde

hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.

Lithium

Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit

tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),

en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig

blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.

Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het

renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,

angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie

van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie

rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

Pas op bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

NSAID’s (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en

niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van

angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.

Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere

patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van

angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een

verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar

is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten

moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de

gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.

Ramipril

Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van

maximaal 2,5 maal de AUC

0-24

en C

max

van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze

waarneming is niet bekend.

In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik

Digoxine

Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de

piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,

het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de

spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.

Interacties in verband met amlodipine

Pas op bij gelijktijdig gebruik

CYP3A4-remmers

Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,

azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de

blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.

De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische

bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4-inducerende stoffen

Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van

amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een

dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het

bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine,

hypericum perforatum).

Dantroleen (infusie)

Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met

hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op

hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals

amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de

behandeling van maligne hyperthermie.

Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap

Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt

niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,

hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.

In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik

Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van

tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om

toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die

behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien

nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.

Ciclosporine

Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij

gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie

hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van

ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij

patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen

worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.

Remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)

mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is

een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de

blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.

Simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine

resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik

van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij

patiënten die amlodipine gebruiken.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is

geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.

Telmisartan

Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester

van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is

gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan

ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine

toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische

gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar

zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met

angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan

zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een

vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt

vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en

moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.

Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens

het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,

oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,

hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).

Als blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de

zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.

Baby’s van wie de moeder angiotensine-II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig te

worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Amlodipine

De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.

In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt

ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum

van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.

Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt

telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de

veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer

borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste

dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.

Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van

telmisartan en amlodipine.

In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en

vrouwelijke vruchtbaarheid.

Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele

biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende

klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek

bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,

duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen

worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.

Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van

een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt

zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).

Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of

amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn

waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.

Bijwerkingen in tabelvorm

De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische

onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met

amlodipine kregen.

De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende

indeling:

zeer vaak (> 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000);

zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/

Twynsta

orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Telmisartan

bovenste-

luchtweginfectie,

waaronder faryngitis

en sinusitis,

urineweginfectie,

waaronder cystitis

sepsis, inclusief met

fatale afloop

anemie

trombocytopenie,

eosinofilie

leukocytopenie,

trombocytopenie

overgevoeligheid,

anafylactische reactie

overgevoeligheid

hyperkaliëmie

hypoglykemie (bij

diabetespatiënten)

hyperglykemie

stemmingsverandering

verwardheid

Amlodipine

Zelden

cystitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms

Zelden

Zeer zelden

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden

Zeer zelden

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms

Zelden

Zeer zelden

Psychische stoornissen

Soms

Zelden

depressie,

angst,

insomnie

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

duizeligheid

Soms

somnolentie,

migraine,

hoofdpijn,

paresthesie

syncope,

perifere neuropathie,

hypo-esthesie,

dysgeusie,

tremor

extrapiramidaal

syndroom,

hypertonie

visuele stoornis

(waaronder diplopie)

gezichtsvermogen

afgenomen

visuele stoornis

tinnitus

Zelden

Zeer zelden

Oogaandoeningen

Vaak

Soms

Zelden

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms

vertigo

Hartaandoeningen

Soms

Zelden

Zeer zelden

bradycardie,

hartkloppingen

tachycardie

myocardinfarct,

aritmie,

ventriculaire

tachycardie,

atriale fibrillatie

Bloedvataandoeningen

Soms

hypotensie,

orthostatische hypotensie,

overmatig blozen

Zeer zelden

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms

hoesten

dyspneu

Zeer zelden

interstitiële longziekte

vasculitis

dyspneu, rhinitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Soms

buikpijn,

diarree,

misselijk

overgeven,

gingivale hypertrofie,

dyspepsie,

droge mond

flatulentie

verandering in

stoelgang (waaronder

diarree en constipatie)

Zelden

maagklachten

Zeer zelden

Lever- en galaandoeningen

Zelden

Zeer zelden

leverfunctie afwijkend,

leveraandoening

pancreatitis, gastritis

hepatitis, geelzucht,

verhoogde concentratie

leverenzymen (meestal

overeenkomend met

cholestase)

hyperhidrose

alopecia, purpura,

huidverkleuring,

hyperhidrose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms

pruritus

Zelden

eczeem, erytheem,

huiduitslag

angio-oedeem (met

fatale afloop),

geneesmiddeleneruptie

toxische huideruptie,

urticaria

angio-oedeem,

erythema multiforme,

urticaria,

exfoliatieve dermatitis,

Stevens-Johnson

syndroom,

fotosensitiviteit

toxische epidermale

necrolyse

enkelzwelling

Zeer zelden

Niet bekend

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Soms

artralgie,

spierspasmen (krampen in

benen),

myalgie

Zelden

rugpijn,

pijn in extremiteit

(beenpijn)

peespijn

(tendinitisachtige

symptomen)

nierinsufficiëntie,

inclusief acuut

nierfalen

mictiestoornis,

pollakisurie

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Zelden

nycturie

gynaecomastie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms

erectiele disfunctie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

perifeer oedeem

Soms

asthenie,

pijn op de borst,

vermoeidheid,

oedeem

malaise

influenza-achtig

ziektebeeld

verhoogde

bloedconcentratie

creatinine

verhoogde

bloedconcentratie

creatinefosfokinase,

verlaagde concentratie

hemoglobine

pijn

Zelden

Onderzoeken

Soms

verhoogde concentratie

leverenzymen

verhoogde concentratie

urinezuur in het bloed

gewichtstoename,

gewichtsafname

Zelden

: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme

: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met

telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer

kans deze bijwerkingen te ervaren.

: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele

pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Symptomen

Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte

farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan

zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,

duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.

Overdosering van amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie tot

gevolg hebben. Er is melding gemaakt van uitgesproken en waarschijnlijk langdurige systemische

hypotensie tot aan en inclusief shock met fatale afloop.

Behandeling

De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en

ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de

ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.

Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als

amlodipine.

Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,

dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel

zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden

ingesteld.

Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van

calciumkanaalblokkade.

Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur

na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.

Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,

angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.

Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen

gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een

angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-

type, amlodipine.

De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk

sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.

Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het

24-uurs therapeutische doseringsbereik.

Telmisartan

Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT

Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het

-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.

Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT

-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de

-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,

inclusief AT

en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze

receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,

waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd

door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.

Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het

enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde

bijwerkingen te verwachten.

Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte

bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog

steeds meetbaar na maximaal 48 uur.

Na de eerste dosis telmisartan wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De

maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na het begin van de

behandeling bereikt en deze blijft tijdens langdurige therapie behouden.

Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de

volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de

ratio’s tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een

dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend

van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.

Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.

Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk

zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van

het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden

vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen

die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische

onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,

hydrochloorthiazide en lisinopril).

Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van

een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen

zijn voor rebound-hypertensie.

Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden

vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan

werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing

Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

en VA NEPHRON-D (The

Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)

is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een

angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of

cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische

nefropathie.

In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire

uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute

nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun

overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere

ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden

gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren

Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken

bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het

onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan

in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de

placebogroep.

Amlodipine

Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of

calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van

hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend

effect op vasculair glad spierweefsel, wat leidt tot afname van de perifere vaatweerstand en de

bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als

non-dihydropyridine bindingsplaatsen bindt. Amlodipine is relatief vaatselectief en heeft een groter

effect op gladde vaatspiercellen dan op hartspiercellen.

Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname

van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de

langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.

Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine

in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de

effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.

Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en

is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.

Gebruik bij patiënten met hartfalen

Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken

onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische

verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische

symptomen.

Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA

klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat

amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en

morbiditeit bij hartfalen.

Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten

met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op

onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.

Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze

zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.

Telmisartan/Amlodipine

Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel

onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde

diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en ≤ 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke

combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en

hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.

Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het

therapeutische dosisbereik van

21,8/16,5

mmHg (40 mg/5 mg),

22,1/18,2

mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/20,2

mmHg (40 mg/10 mg) en

26,4/20,1

mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de

diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van

de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.

Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie

bereikt.

Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk

≥ 100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel

amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een

combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg;

22,5/19,1

mmHg bij

80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg

(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij

40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).

Automatische ambulante bloeddrukcontrole (ABPM) bij een subset van 562 patiënten bevestigde

consequent de resultaten die waren waargenomen bij klinische systolische en diastolische

bloeddrukafnames gedurende de gehele 24-uursdoseringsperiode.

Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en

parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine

5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine

(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur

aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en

diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg,

15,0/10,6

mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg

versus

6,2/5,7

mmHg,

11,1/8,0

mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de

respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk

bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg

versus

42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en

10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij

amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4%

versus

24,9%).

Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en

parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine

10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen

amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch

significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en

systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg,

11,3/ 9,3

mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg

versus

7,4/6,5

mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere

normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,

80 mg/10 mg

versus

51,1% bij amlodipine 10 mg).

Bij twee corresponderende

open-label

langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens

6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de

onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle

waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar

Twynsta 80 mg/10 mg.

De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma

was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest

voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De

gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen

van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen

waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en

oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die

amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%

bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%

bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de

oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.

Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was

vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.

Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is

onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair

risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,

vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie

De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van

telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.

Absorptie

Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde

absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met

voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de

plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC

0-∞

) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot

ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,

of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.

Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale

bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op

tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het

eten van voedsel.

Distributie

Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en

alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens

steady-state

dss

) is

ongeveer 500 l.

Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit

in-vitro-onderzoeken

blijkt dat bij

hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten

gebonden is.

Biotransformatie

Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke

verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.

Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten

gemetaboliseerd.

Eliminatie

Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een

terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (C

max

) en, in

mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel

toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan

wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij

vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.

Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,

voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt

uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cl

tot

) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in

vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).

De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd

van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering.

Steady-state

plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7–8 dagen. Tien procent van de

oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.

Lineariteit/non-lineariteit

Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de

therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.

max

en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.

Amlodipine vertoont een lineaire farmacokinetiek.

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.

Geslacht

Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De C

max

en de AUC zijn

respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.

Ouderen

De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.

De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en

jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat

resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de

plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd

werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie

is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden

verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De

farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de

absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De

eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij

patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename

van de AUC met ongeveer 40–60%.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,

werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een

subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van

3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.

De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn

hieronder vermeld.

Telmisartan

Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de

blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode

bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek

(toename in

blood urea nitrogen

(BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij

normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten

en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.

Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met

zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal

extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en

hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die

ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken

klinisch niet van belang te zijn.

Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van

telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals

een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.

Er was geen bewijs voor mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in

in-vitro-onderzoeken,

en er

was geen bewijs voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.

Amlodipine

Reproductieve toxicologie

Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale

aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en

verminderde overleving van de jongen gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met

amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan

het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij

de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m

In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld

met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,

werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook

een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en

Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met

concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en

2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen

vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op

basis van mg/m

) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.

Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau

geneesmiddelgerelateerde effecten.

*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Colloïdale watervrije silica

Briljantblauw FCF (E133)

Zwart ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Magnesiumstearaat

Maïszetmeel

Meglumine

Microkristallijne cellulose

Povidon K25

Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)

Natriumhydroxide

Sorbitol (E420)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

Houdbaarheid

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten

of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in

een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van

90 x 1) tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/648/001 (14 tabletten)

EU/1/10/648/002 (28 tabletten)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletten)

EU/1/10/648/004 (56 tabletten)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletten)

EU/1/10/648/006 (98 tabletten)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010

Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Twynsta 40 mg/10 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Tablet

Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de

productcode A2 en het bedrijfslogo op de witte laag.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

FARMACEUTISCHE VORM

Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:

Bijkomende therapie

Twynsta 40 mg/10 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende

kan worden gereguleerd met alleen 10 mg amlodipine.

Vervangingstherapie

Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats

daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.

De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit

geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.

Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt

niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan

leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).

Bijkomende therapie

Twynsta 40 mg/10 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan

worden gereguleerd met alleen amlodipine 10 mg.