Tysabri 300 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg per ml natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α4-integrine-antilichaam dat met behulp van
recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium (zie rubriek
4.4 voor meer informatie).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Kleurloze, heldere tot iets melkachtige oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tysabri is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
•
Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste
één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en
informatie over wash-outperioden, zie rubriek
4.4 en
5.1)
•
Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige RRMS, gedefinieerd door 2 of meer
invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de
magnetische kernspinresonantie (MRI) van de hersenen of een significante toename van de
lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
Dosering en wijze van toediening
of
4.2
Therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren
zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig
toegang is tot MRI.
Aan patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor
patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van het geneesmiddel worden
geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden
geïnformeerd over de risico's, met name over het verhoogde risico van progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML), en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de
vroege klachten en verschijnselen van PML.
2
Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de
mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn.
Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige
immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen
dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling wordt gestart
(zie rubriek
4.4).
Dosering
Tysabri 300 mg wordt eenmaal per
4
weken via een intraveneuze infusie toegediend.
Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden
geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab na 2 jaar behandeling werden
gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een voortgezette therapie alleen
worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen. Patiënten moeten
opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de duur van de behandeling,
het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel en de
aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie rubriek
4.4).
Hernieuwde toediening
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld (voor veiligheid zie rubriek
4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een
gebrek aan gegevens in deze populatie.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.
Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie
suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8 en
5.1.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bestemd voor intraveneus gebruik.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening (zie rubriek 6.6).
Na verdunning (zie rubriek 6.6) moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet
de patiënt tijdens de infusie en tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden geobserveerd op klachten
en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties.
3
Na de eerste 12 intraveneuze doses Tysabri moeten patiënten tijdens infusie nog steeds geobserveerd
worden. Indien de patiënt geen infuusreacties ervaren heeft, kan de observatietijd na dosering verkort
of weggelaten worden, afhankelijk van de klinische beoordeling.
Patiënten die na een behandelingspauze van
≥
6 maanden de behandeling met natalizumab hervatten,
moeten voor de eerste 12 intraveneuze infusies na hervatting van de behandeling geobserveerd worden
tijdens de infusie en gedurende 1 uur na voltooiing van de infusie op klachten en verschijnselen van
overgevoeligheidsreacties.
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als bolusinjectie worden toegediend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief
immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve
therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt) (zie
rubriek
4.4 en 4.8).
Combinatie met andere DMT's.
Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van dit geneesmiddel is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een
opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, wat fataal kan zijn of kan resulteren
in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de
voordelen en risico's van behandeling per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw
worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen
worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege
klachten en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulaire neuronopathie
(GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met dit geneesmiddel. De symptomen van JCV-GCN
lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).
De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML:
•
De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.
•
De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten
opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met het geneesmiddel.
•
Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel.
Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het
ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten
met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen
4
en
langer dan 2 jaar behandeld met dit geneesmiddel
en
eerder behandeld met een
immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder
immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index)
geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten wordt gesuggereerd dat dosering met verlengde
intervallen van Tysabri (gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken) in verband wordt
gebracht met een klinisch en statistisch significant lager risico op PML, in vergelijking met
goedgekeurde dosering. Als dosering met verlengde intervallen wordt toepast, is voorzichtigheid
geboden omdat de werkzaamheid van dosering met verlengde intervallen niet is vastgesteld en de
hiermee gepaard gaande risico-batenverhouding momenteel niet bekend is (zie rubriek 5.1,
Intraveneuze toediening om de 6 weken).
Meer informatie kunt u vinden in de 'Informatie voor artsen
en richtlijnen voor de behandeling'.
Bij patiënten met een vermeend hoog risico mag deze behandeling alleen worden voortgezet wanneer
de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de
verschillende subgroepen patiënten de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Het testen op anti-JCV-antilichamen
Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van
behandeling met dit geneesmiddel. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de
start van de therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus
onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch
nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de
antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een
negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten
met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te
testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.
De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML.
Het gebruik van plasmaferese/plasma-uitwisseling (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg)
kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen
binnen twee weken na PLEX niet op anti-JCV-antilichamen worden getest vanwege de verwijdering
van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5x de
halfwaardetijd voor immunoglobulinen).
Zie de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie over het
testen op anti-JCV-antilichamen.
MRI screening op PML
Voorafgaand aan behandeling met dit geneesmiddel moet als referentie een recente MRI (doorgaans
niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor
patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI’s worden overwogen (bijv. om de
3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:
•
Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-JCV-
antilichaam-positief
en
ze zijn meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel behandeld,
en
ze
hebben eerder immunosuppressiva gekregen),
•
Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel
zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.
of
5
Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en
boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met dit geneesmiddel zijn behandeld
(zie de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ voor nadere informatie).
Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van natalizumab te evalueren bij
het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is niet bekend of
patiënten die van deze therapieën overschakelen op deze behandeling een verhoogd risico op PML
hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met
patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op natalizumab).
PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die Tysabri gebruiken en
neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen gemeld van
asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis.
Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met natalizumab-behandelde
patiënten moeten artsen de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ raadplegen.
Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort
totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een
neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling,
inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie
voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en
herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en
behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/of JCV-GCN heeft
uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of
laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening worden hervat.
De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt
zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan
patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling,
omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.
PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met dit geneesmiddel bij patiënten die ten tijde van
het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer
6 maanden na het stoppen van de behandeling met natalizumab hetzelfde monitoringprotocol te volgen
en alert te blijven op eventuele nieuwe klachten of symptomen die kunnen duiden op PML.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van natalizumab permanent worden gestaakt.
Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een
verbetering waargenomen.
Op basis van een retrospectieve analyse van patiënten die met natalizumab zijn behandeld sinds het is
goedgekeurd, is er geen verschil waargenomen tussen patiënten die PLEX hebben ontvangen en
patiënten die geen PLEX hebben ontvangen wat betreft de overleving 2 jaar na de PML-diagnose.
Raadpleeg de ‘informatie voor de artsen en richtlijnen voor de behandeling’ voor andere
overwegingen met betrekking tot het beheren van PML.
PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
IRIS komt voor bij bijna alle PML patiënten die zijn behandeld met dit geneesmiddel na stopzetten of
verwijderen van het geneesmiddel. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de
immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en
fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS en de juiste behandeling voor de hiermee
6
gepaard gaande ontsteking tijdens herstel van PML, moet plaats vinden (zie voor meer informatie de
informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling van patiënten).
Infecties, waaronder andere opportunistische infecties
Er zijn bij gebruik van dit geneesmiddel andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij
patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met
significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik
van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden
uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met dit
geneesmiddel als monotherapie werden behandeld (zie rubriek
4.8).
Deze behandeling vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt
door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen
zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multipele sclerose die de behandeling
krijgen (zie rubriek
4.8). Als zich herpesencefalitis of
-meningitis voordoet, moet het geneesmiddel
worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden
toegepast.
Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die
veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met
symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden
doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd,
moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van dit geneesmiddel worden overwogen.
Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de therapie andere opportunistische
infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij
met natalizumab behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed,
moet de dosering worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is
uitgesloten.
Als een patiënt die dit geneesmiddel ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de
toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.
Informatiemateriaal
Alle artsen die overwegen het geneesmiddel voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd
zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.
Artsen moeten de voordelen en risico's van de natalizumab-therapie met de patiënt bespreken en een
waarschuwingskaart voor patiënten meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een
infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met dit geneesmiddel worden behandeld.
Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name
tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met dit geneesmiddel, inclusief ernstige
systemische reacties (zie rubriek
4.8). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot
maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico op overgevoeligheid was het grootst bij de
eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan de behandeling na een initiële
korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder
behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op
overgevoeligheidsreacties.
7
Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie
(zie rubriek
4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van
overgevoeligheidsreacties.
Bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid moet het gebruik van het product
worden gestaakt en moet worden gestart met adequate behandeling.
Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met
natalizumab permanent worden gestaakt.
Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel in combinatie met andere immunosuppressiva
en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen
met dit geneesmiddel kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische
infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
In fase 3 klinisch onderzoek bij MS met intraveneuze infusie van natalizumab werd geen verband
gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met
een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met dit
geneesmiddel worden gebruikt.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen is het risico op PML
verhoogd. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel
te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is
niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op dit geneesmiddel een verhoogd
risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel, zie MRI-
screening op PML).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen
zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel
geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand
voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek
4.3).
Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op dit geneesmiddel moet rekening worden
gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een
aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een
minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met de behandeling wordt een volledige
bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van
de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameeracetaat op natalizumab overschakelen mits
er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en
lymfopenie.
Bij het overschakelen van dimethylfumaraat, dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het
lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met
de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om
het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure
kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een
8
versnelde eliminatieprocedure als gedefinieerd in de Samenvatting van de productkenmerken van
teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5
maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig
wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op dit geneesmiddel.
Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze
effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met dit geneesmiddel na alemtuzumab
niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de individuele patiënt.
Immunogeniciteit
Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van
antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen
worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft,
moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen
en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van dit geneesmiddel en een toegenomen incidentie van
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek
4.8).
Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan dit geneesmiddel hebben ondergaan, gevolgd
door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico
lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid moet de
aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na
minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met natalizumab worden behandeld (zie
rubriek 5.1).
Hepatische reacties
Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase
(zie rubriek
4.8).
Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de
eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat de behandeling werd hervat.
Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een
exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden
gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om
contact op te nemen met hun arts als zich klachten en symptomen voordoen die wijzen op
leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de
behandeling met dit geneesmiddel worden gestopt.
Trombocytopenie
Er is trombocytopenie, met inbegrip van immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gemeld bij het
gebruik van natalizumab. Vertraging in de diagnose en behandeling van trombocytopenie kan leiden
tot ernstige en levensbedreigende gevolgen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts
onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze tekenen van ongebruikelijke of langdurige bloeding,
petechiën of spontane blauwe plekken ervaren. Als er trombocytopenie wordt vastgesteld, dient het
stopzetten van de behandeling met natalizumab te worden overwogen.
Stoppen met de therapie
Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab moet de arts zich ervan bewust zijn
dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft, en daar
farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met
een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg.
Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze
periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij
gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de
immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en
9
een wash-outperiode van natalizumab kan noodzakelijk zijn. Korte kuren met steroïden ter
behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van
infecties.
Natriumgehalte
Voor verdunning bevat dit geneesmiddel 52 mg natrium per injectieflacon geneesmiddel,
overeenkomend met 2,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Natalizumab is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT’s (zie rubriek
4.3).
Immunisaties
In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten
die gedurende 6 maanden met dit geneesmiddel werden behandeld geen significant verschil
waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons
oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op
een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep.
Levende vaccins zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Als een vrouw tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet staken van de
behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij een afweging van de voordelen en risico’s
van het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met
de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het
geneesmiddel is gestopt.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en
de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan natalizumab een effect heeft op de
uitkomst van zwangerschap.
Het voltooide prospectieve Tysabri zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met
beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij
aangeboren afwijkingen hadden. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als ernstige afwijkingen.
Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere
zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van
aangeboren afwijkingen met dit geneesmiddel.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar behandeling met natalizumab bij
zwangere vrouwen.
In de postmarketingsituatie zijn trombocytopenie en anemie gemeld bij zuigelingen van vrouwen die
tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab. Het wordt aanbevolen de plaatjestelling en
hemoglobinewaarde te controleren bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap
blootgesteld zijn aan natalizumab.
10
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het duidelijk noodzakelijk
is. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze natalizumab gebruikt, dient stopzetting van het gebruik
van natalizumab overwogen te worden.
Borstvoeding
Natalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Niet bekend is welk effect natalizumab op
pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met
natalizumab.
Vruchtbaarheid
Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses
hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Het
wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na
gebruik van de maximale aanbevolen dosis.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tysabri heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid kan optreden na toediening van dit geneesmiddel (zie rubriek
4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met
natalizumab werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met natalizumab
werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo: 4,8%).
Tijdens de 2
jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de
patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 39,6%).
Uit klinische onderzoeken bij 6.786 patiënten die zijn behandeld met natalizumab (intraveneuze
infusie en subcutane injectie), waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn (32%),
nasofaryngitis (27%), vermoeidheid (23%), urineweginfectie (16%), nausea
(15%), artralgie (14%) en
duizeligheid (11%) gerelateerd aan de toediening van natalizumab.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die zijn gebleken uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na
vergunningverlening en spontane meldingen worden hieronder in tabel 1 gepresenteerd. Volgens de
systeem/orgaanklassen worden ze in de volgende rubrieken ingedeeld: zeer
vaak (≥
1/10), vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1.000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000),
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen
MedDRA-
systeem/orgaankl
asse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Urineweginfec
tie
Vaak
Herpesinfectie
Frequentie van bijwerkingen
Soms
Zelden
Progressieve
multifocale leuko-
encefalopathie
Herpes oftalmisch
Onbekend
Herpes-meningo-
encefalitis
JC-virus
granulairecelneurop
athie
Necrotiserende
herpes-retinopathie
11
MedDRA-
systeem/orgaankl
asse
Immuunsysteemaa
ndoeningen
Zeer vaak
Vaak
Overgevoeligh
eid
Frequentie van bijwerkingen
Soms
Zelden
Anafylactische
reactie
Immuunreconstituti
e-
ontstekingssyndroo
m
Trombocytopenie
Immuuntrombocyto
penische purpura
(ITP)
Eosinofilie
Onbekend
Bloed- en
lymfesysteemaand
oeningen
Lever- en
galaandoeningen
Onderzoeken
Anemie
Hemolytische anemie
Kernhoudende rode
cellen
Hyperbilirubinemie
Leverletsel
Letsel, intoxicatie
en
verrichtingscompl
icaties
Ademhalingsstels
el-, borstkas- en
mediastinumaand
oeningen
Maagdarmstelsel
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats
stoornissen
Huid- en
onderhuidaandoe
ningen
Bloedvataandoeni
ngen
Zenuwstelselaand
oeningen
Skeletspierstelsel-
en
bindweefselaando
eningen
Infusiegerelate
erde reacties
Verhoogd
leverenzym
Aanwezigheid
geneesmiddels
pecifiek
antilichaam
Dyspneu
Nausea
Vermoeidheid
Braken
Pyrexie
Rillingen
Reactie op de
infusieplaats
Reactie op de
injectieplaats
Pruritus
Uitslag
Urticaria
Overmatig
blozen
Gezichtsoedeem
Angio-oedeem
Duizeligheid
Hoofdpijn
Artralgie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR)
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde
bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na
voltooiing van de infusie. Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met
natalizumab werden behandeld (placebo: 18,7%). Bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker
werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid,
urticaria en rigors.
12
Overgevoeligheidsreacties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten
traden bij maximaal 4% van de
patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan
1% van de patiënten die dit geneesmiddel ontvingen op. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk
tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op (zie rubriek
4.4). Bij
postmarketingervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of
meer van de volgende gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst,
last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en
urticaria.
Immunogeniciteit
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de
patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden
zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal
6
weken later reproduceerbaar was). Bij nog eens 4% van de patiënten werden slechts
eenmalig
antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een
aanzienlijke daling in de effectiviteit van natalizumab en een verhoogde incidentie van
overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht
met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het
gezicht (zie rubriek
4.4).
Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt
vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van
infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende
test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de
werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen
kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen
ontwikkelen.
Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage
ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de
patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die met natalizumab
werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk. Bij klinisch
onderzoek naar MS werd één geval van
cryptosporidium-diarree
gemeld. In andere klinische
onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal
waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab niet
onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets
vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een
placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale
gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen
gemeld bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab kregen. De duur van de behandeling met
natalizumab vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie
rubriek
4.4).
Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij
patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis).
Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid.
De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische
ingreep (zie rubriek
4.4).
13
In klinisch onderzoek, postmarketing observationeel onderzoek en postmarketing passief toezicht is
PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek
4.4).
Er zijn ook
gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van Tysabri. De symptomen van JCV-
GCN lijken op die van PML.
Hepatische reacties
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden,
hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek
4.4).
Anemie en hemolytische anemie
Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden
behandeld met dit geneesmiddel in postmarketing observationele onderzoeken.
Maligniteiten
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in
de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die
placebo kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect
van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten (zie rubriek
4.3).
Effecten op laboratoriumonderzoek
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met
natalizumab in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten,
eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen
waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en
basofielen varieerden voor individuele celtypes
van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen
bleven binnen de normaalwaarden bij intraveneuze toediening. Tijdens de behandeling met de
intraveneuze vorm van dit geneesmiddel werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine
(gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde
daling 0,1 x 10
6
/l) waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel
en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel en de
veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen
gedaan van eosinofilie (eosinofielentelling > 1.500/mm
3
) zonder klinische symptomen. Als in
dergelijke gevallen de therapie werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich
weer.
Trombocytopenie
Bij de postmarketingervaringen zijn trombocytopenie en immuuntrombocytopenische purpura (ITP)
gemeld, met de frequentie ‘soms’.
Pediatrische patiënten
Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie
ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie
geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van herpes
meningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd, maar
PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de
postmarketingervaring.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
14
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De veiligheid van doses hoger dan 300 mg is niet voldoende geëvalueerd. De maximale hoeveelheid
natalizumab die veilig kan worden toegediend is niet vastgesteld.
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis natalizumab. De behandeling bestaat uit het stoppen
van de behandeling met het geneesmiddel en de ondersteunende therapie indien nodig.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA23.
Farmacodynamische effecten
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α4-subeenheid
van
humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met
uitzondering van neutrofielen. In het
bijzonder bindt natalizumab aan het α4β1-integrine,
waardoor het
de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de
liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting
segment
1) blokkeert. Natalizumab blokkeert de interactie van α4β7-integrine
met het MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de
transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende
ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α4 tot expressie
brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die
hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige
ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel
afremt.
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de
bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie
tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De
interactie tussen α4β1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking
in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder
normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij
aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen
opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om
een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α4β1 met VCAM-1,
CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym
medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een
blokkade van de moleculaire interacties van α4β1 met zijn doelwitten reduceert de
ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de
immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
Klinische werkzaamheid
Klinisch onderzoek AFFIRM
De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met RRMS die tijdens het jaar
15
voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische relapse hadden gehad en die een
Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden. De mediane leeftijd
was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd met een
ratio van 2:1 voor het eens per
4
weken ontvangen van Tysabri 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315)
tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten dat een relapse werd vermoed werden
neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium
(Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in tabel 2 aangegeven.
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbelblind
Opzet
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Behandeling
Placebo / natalizumab 300
mg i.v. eens per 4
weken
Eindpunt na één jaar
Percentage relapses
Eindpunt na twee jaar
Progressie op de EDSS
relapsepercentage afgeleide variabelen / MRI afgeleide
Secundaire eindpunten
variabelen
Proefpersonen
Placebo
Natalizumab
Gerandomiseerd
315
627
1 jaar voltooid
296
609
2 jaar voltooid
285
589
Leeftijd in jaren, mediaan (spreiding)
MS-geschiedenis in jaren, mediaan
(spreiding)
Tijd sinds diagnose in jaren, mediaan
(spreiding)
relapses in voorafgaande 12 maanden,
mediaan (spreiding)
EDSS-uitgangssituatie mediaan
(spreiding)
RESULTATEN
Aantal relapses op jaarbasis
Na één jaar (primair eindpunt)
Na twee jaar
Eén jaar
Twee jaar
Vrij van relapses (%)
Na één jaar
Na twee jaar
Invaliditeit
Percentage patiënten met progressie
1
(bevestiging na 12 weken; primaire
uitkomstmaat)
Percentage patiënten met progressie
(bevestiging na 24
weken)
1
37 (19-50)
6,0 (0-33)
2,0 (0-23)
1,0 (0-5)
2 (0-6,0)
36 (18-50)
5,0 (0-34)
2,0 (0-24)
1,0 (0-12)
2 (0-6,0)
0,805
0,261
0,733
0,235
Rate ratio 0,33 BI
95%
0,26; 0,41
Rate ratio 0,32 BI
95%
0,26; 0,40
53%
41%
76%
67%
29%
17%
Hazardratio 0,58 BI
95%
0,43; 0,73, p<
0,001
23%
11%
Hazardratio 0,46 BI
95%
0,33; 0,64, p<
0,001
16
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
MRI (0-2 jaar)
Mediaan % verandering in
+8,8%
T2-hyperintense laesievolume
Gemiddeld aantal nieuwe of vergrote
11,0
T2-hyperintense laesies
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
4,6
laesies
Gemiddeld aantal gadolinium
1,2
aankleurende laesies
1
-9,4%
(p< 0,001)
1,9
(p< 0,001)
1,1
(p< 0,001)
0,1
(p< 0,001)
Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS
uitgangswaarde >=1,0 die gedurende 12 of 24
weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS
uitgangswaarde =
0 die gedurende 12 of 24
weken aanhield.
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende RRMS geïndiceerd is
(patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal relapses op jaarbasis 0,282
in de groep die met natalizumab werd behandeld (n = 148)
en 1.455 in de placebogroep (n
=61)
(p< 0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95%-BI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Deze
resultaten werden verkregen via een
post hoc
analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid
worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de relapses voorafgaand
aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
Tysabri Observational Program (TOP)
Interimanalyse van resultaten (per mei 2015) van het lopende Tysabri Observational Program (TOP),
een fase
4, multicentrisch, eenarmig onderzoek (n
= 5.770) toonde aan dat patiënten die overschakelen
van bèta-interferon (n = 3.255) of GA (n = 1.384)
op
Tysabri een langdurige, significante
vermindering van het aantal relapses op jaarbasis vertoonden (p< 0,0001). Gemiddelde EDSS-scores
bleven gedurende 5 jaar stabiel. Consistent met werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen
voor patiënten die van bèta-interferon of GA overschakelden op Tysabri, werd voor patiënten die
overschakelden van fingolimod (n =
147) op
dit geneesmiddel een significante daling in het aantal
relapses op jaarbasis (ARR) waargenomen, die meer dan 2 jaar stabiel bleef en gemiddelde EDSS-
scores bleven gelijk vanaf de uitgangssituatie tot jaar 2. De beperkte steekproefgrootte en de kortere
duur van blootstelling aan natalizumab bij deze subgroep van patiënten dient overwogen te worden bij
het interpreteren van deze gegevens.
Pediatrische patiënten
Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten
die werden behandeld met natalizumab (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7 tot 18 jaar, 91% in de
leeftijd van ≥ 14
jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met
gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten) een daling in ARR van
1,466 (95%-BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95%-BI 0,094; 0,128).
Dosering met verlengde intervallen
In een vooraf gespecificeerde retrospectieve analyse van anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten in
de Verenigde Staten waarbij Tysabri intraveneus werd toegediend (TOUCH register) is het risico op
PML vergeleken tussen patiënten die werden behandeld met het goedgekeurde doseringsinterval en
patiënten die werden behandeld met een dosering met verlengde intervallen zoals vastgesteld in de
laatste 18 maanden van blootstelling (dosering met verlengde intervallen (Extended Interval Dosing,
EID), gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken). De meerderheid (85%) van de patiënten
die werden behandeld met EID, had de goedgekeurde dosering voor een periode van ≥ 1
jaar
ontvangen voordat werd overgeschakeld naar EID. Uit de analyse bleek een lager risico op PML bij
patiënten behandeld met EID (hazardratio = 0,06; 95%-BI van hazardratio = 0,01 tot 0,22).
17
De werkzaamheid is gemodelleerd voor patiënten die overschakelen naar langere dosering na ≥ 1
jaar
met een goedgekeurde dosering met dit geneesmiddel onder intraveneuze toediening en die geen
relapse hebben gehad in het jaar voorafgaand aan het overschakelen. Huidige
farmacokinetische/farmacodynamische statistische modellen en simulatie wijzen erop dat het risico
van MS-ziekteactiviteit bij patiënten die overschakelen op langere doseringsintervallen hoger kan zijn
bij patiënten met doseringsintervallen ≥
7 weken. Er zijn geen verkennende klinische onderzoeken
voltooid die deze bevindingen kunnen valideren.
De werkzaamheid van natalizumab wanneer toegediend met EID is niet vastgesteld; daarom is de
risico-batenverhouding van EID onbekend (zie 'Intraveneuze
toediening om de 6 weken').
Intraveneuze toediening om de 6 weken
De werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd in een prospectief, gerandomiseerd,
interventioneel, gecontroleerd, open-label, voor de beoordelaar geblindeerd, internationaal
fase 3-onderzoek (NOVA, 101MS329) met proefpersonen met relapsing-remitting MS volgens de
McDonald-criteria van 2017, die om de zes weken natalizumab intraveneus kregen toegediend. Het
onderzoek was opgezet om een verschil in werkzaamheid vast te stellen tussen het doseringsschema
met toediening om de 6
weken (Q6W) en dat met toediening om de 4 weken (Q4W).
In dit onderzoek vond een randomisatie plaats van
499
proefpersonen in de leeftijd van 18-60 jaar met
een EDSS-score
≤
5,5 bij de screening, die ten minste 1 jaar behandeld waren met i.v. natalizumab om
de 4
weken en klinisch stabiel waren (geen relaps in de afgelopen 12 maanden, geen T1-gewogen
gadolinium (Gd) aankleurende laesies bij de screening). In dit onderzoek werden proefpersonen die na
ten minste 1
jaar behandeling met i.v. natalizumab om de 4
weken waren overgeschakeld op
toediening om de 6 weken, beoordeeld ten opzichte van proefpersonen die de intraveneuze
behandeling om de 4
weken voortzetten.
De demografische subgroepen in de uitgangssituatie bestaande uit leeftijd, geslacht, duur van
blootstelling aan natalizumab, land, lichaamsgewicht, anti-JCV-status en aantal relapses in het jaar
voorafgaand aan de eerste toediening, aantal relapses tijdens behandeling met natalizumab, aantal
voorafgaande DMT’s en type van voorafgaande DMT waren vergelijkbaar tussen de
behandelingsgroep met toediening om de 6 weken en die met toediening
om de 4
weken.
Tabel 3. NOVA-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Monotherapie; prospectief, gerandomiseerd,
interventioneel, gecontroleerd, open-label, voor de
Opzet
beoordelaar geblindeerd, internationaal
fase 3b-onderzoek
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Toegediende behandeling (deel 1)
Natalizumab Q4W
Natalizumab Q6W
300 mg i.v.
300 mg i.v.
Gerandomiseerd
248
251
RESULTATEN
mITT
a
-populatie voor deel 1 in
242
247
week 72
Nieuwe/nieuw vergrote (N/NV)
T2-laesies vanaf uitgangssituatie tot
week 72
Proefpersonen met aantal laesies = 0
189 (78,1%)
202 (81,8%)
=1
7 (3,6%)
5 (2,0%)
=2
1 (0,5%)
2 (0,8%)
=3
0
0
=
4
0
0
18
≥
5
ontbrekend
Aangepast gemiddeld aantal N/NV
T2-hyperintense laesies (primaire
eindpunt)*
95%-BI
b,c
Percentage proefpersonen die N/NV
T2-laesies ontwikkelden
Percentage proefpersonen die
T1-hypointense laesies ontwikkelden
Percentage proefpersonen die
Gd-aankleurende laesies ontwikkelden
Aangepast aantal relapses op jaarbasis
Percentage proefpersonen vrij van
relaps**
Percentage proefpersonen vrij van
verergering van de EDSS-score,
bevestigd na 24
weken
a
0
45 (18,6%)
0,05
(0,01; 0,22)
p = 0,0755
4,1%
0,8%
0,4%
0,00010
97,6%
92%
2* (0,8%)
36 (14,6%)
0,20
(0,07; 0,63)
4,3%
1,2%
0,4%
0,00013
96,9%
90%
mITT-populatie, bestaande uit alle gerandomiseerde deelnemers die ten minste 1 dosis van de
onderzoeksbehandeling kregen toegediend (natalizumab met standaard doseringsinterval (SID) of natalizumab met
verlengd doseringsinterval (EID)) en voor wie na de uitgangssituatie ten minste 1 resultaat bekend was van de
volgende klinische werkzaamheidsbeoordelingen: werkzaamheidsbeoordelingen met MRI, relapses, EDSS,
9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-schaal.
b
Geschat met behulp van negatief-binomiale regressie met behandeling als classificatie en lichaamsgewicht in de
uitgangssituatie (≤
80 vs. > 80
kg), duur van blootstelling aan natalizumab in de uitgangssituatie (≤
3 vs. > 3 jaar)
en regio (Noord-Amerika, VK, Europa en Israël, en Australië) als covariabelen.
c
Waargenomen laesies worden meegenomen in de analyse, ongeacht intercurrente voorvallen, en ontbrekende
waarden voor werkzaamheid of veiligheid (6
proefpersonen schakelden over op Q4W en 1
proefpersoon in de
Q6W-groep en 1
proefpersoon in de Q4W-groep
stopten met de behandeling) worden geïmputeerd volgens het
slechtste geval van de behandelde proefpersonen voor hetzelfde bezoek in dezelfde behandelingsgroep, of anders
via meervoudige imputatie.
* Het numerieke verschil in het aantal N/NV laesies tussen de twee behandelingsgroepen werd gedreven door een
groot aantal laesies bij twee proefpersonen in de Q6W-groep – één proefpersoon die drie maanden na stopzetting
van de behandeling laesies ontwikkelde en een tweede proefpersoon die gediagnosticeerd werd met
asymptomatische PML in week 72.
** Relapses – klinische relapses werden beoordeeld als gedefinieerd door nieuwe of recidiverende
neurologische symptomen die niet gepaard gingen met koorts of infectie en ten minste 24
uur bleven
aanhouden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de
gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52
μg/ml. De gemiddelde steady-state
natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23
μg/ml tot 29 μg/ml
bij
toediening om de 4
weken. De gemiddelde dalconcentraties voor het Q6W-doseringsschema was op
elk moment ongeveer 60 tot 70% lager dan voor het Q4W-doseringsschema.
De voorspelde tijd tot aan
steady-state was ongeveer
24
weken. De farmacokinetische populatieanalyse omvat 12 onderzoeken
en 1.781 proefpersonen die doses ontvingen die varieerden van 1 tot 6 mg/kg en vaste doses van
150/300 mg.
19
Distributie
Het gemiddelde steady-state distributievolume was 5,96 l (4,59-6,38 l, 95%-
betrouwbaarheidsinterval).
Eliminatie
De geschatte populatiemediaan voor lineaire klaring was 6,1 ml/u, (5,75-6,33 ml/u, 95%-
betrouwbaarheidsinterval) en de geschatte gemiddelde halfwaardetijd was 28,2 dagen. Het 95e
percentielinterval van de terminale halfwaardetijd is van 11,6
tot 46,2
dagen.
De populatieanalyse van 1.781 patiënten onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen,
inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen en
formulering, op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht, de aanwezigheid van anti-
natalizumab-antilichamen en de formulering gebruikt in fase 2-onderzoeken is gebleken dat deze de
natalizumab-dispositie beïnvloedden. Klaring van natalizumab nam met het lichaamsgewicht op een
minder dan proportionele wijze toe, zodat een verandering van +/-43%
in het lichaamsgewicht
resulteerde in een verandering van slechts -33% tot 30% in de klaring. De aanwezigheid van
persisterende anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer
factor
2,45,
consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties in serum waargenomen bij
patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten is niet vastgesteld.
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet onderzocht.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde
trafficking
van
lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste
in-vivo-
onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische
gevolgen te hebben.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen
van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene
effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij
in-vitro-tests
van
α4-integrine-positieve
tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger
dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
20
Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia's en 2 bij
cynomolgus-apen.
Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten
of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van
de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen
verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de
controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde
groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere
onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij drachtige
cynomolgus-apen
liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer
lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt,
atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die
tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden
bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden
waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de
natalizumab.
In tot aan de partus met natalizumab behandelde
cynomolgus-apen
werden in de moedermelk van
sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E
433)
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met andere
geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4
jaar
Verdunde oplossing
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de
verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na
verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan
gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
21
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
15 ml concentraat in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (chloorbutylrubber) en een
verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik:
•
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon op deeltjes. Als deeltjes
worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets
melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
•
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de oplossing voor intraveneuze (IV)
infusie. Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de spuit in de
injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor
oplossing voor infusie.
•
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie. Keer de oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt
gemengd. Niet schudden.
•
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
•
Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
•
Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen
8 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2°C tot 8°C is opgeslagen (niet
invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
•
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid
van ongeveer 2 ml per minuut.
•
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie.
•
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
•
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
22
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 18 april 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
23
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 150 mg natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α4-integrine-antilichaam dat met behulp van
recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende tot doorschijnende oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tysabri is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
•
Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste
één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en
informatie over wash-outperioden, zie rubriek
4.4 en
5.1)
•
Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige RRMS, gedefinieerd door 2 of meer
invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de
magnetische kernspinresonantie (MRI) van de hersenen of een significante toename van de
lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
Dosering en wijze van toediening
of
4.2
Therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren
zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig
toegang is tot MRI. Thuisbehandeling wordt niet aanbevolen. De toediening moet worden uitgevoerd
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de patiënten moeten worden gecontroleerd op
vroege klachten en symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Aan patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor
patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van het geneesmiddel worden
geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden
geïnformeerd over de risico's, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten
samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege klachten en verschijnselen van PML.
Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de
mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn. Er zijn beperkte gegevens voor de subcutane
formulering bij de voor Tysabri naïeve patiëntenpopulatie (zie rubriek
4.4).
Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige
immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen
24
dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling wordt gestart
(zie rubriek
4.4).
Dosering
De aanbevolen dosis voor subcutane toediening is 300
mg per 4
weken. Aangezien elke voorgevulde
spuit 150 mg natalizumab bevat, moeten twee voorgevulde spuiten aan de patiënt worden toegediend.
Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden
geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab (intraveneuze infusie) na 2 jaar
behandeling werden gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een
voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en
nadelen. Patiënten moeten opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de
duur van de behandeling, het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het
geneesmiddel en de aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie
rubriek
4.4).
Hernieuwde toediening
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld, voor veiligheid (zie rubriek
4.4).
Elke verandering in de wijze
van toediening van het geneesmiddel moet 4
weken na de vorige dosis
plaatsvinden.
Speciale populaties
Ouderen
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een
gebrek aan gegevens in deze populatie.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.
Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie
suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8 en
5.1.
Wijze van toediening
Voor subcutane injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De injecties bestaande uit twee voorgevulde spuiten moeten direct na elkaar worden toegediend (totale
dosis 300 mg). De tweede injectie moet uiterlijk 30 minuten na de eerste injectie worden toegediend.
De plaatsen voor subcutane injectie zijn het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm. De
injectie mag niet worden toegediend in een deel van het lichaam waar de huid geïrriteerd, rood,
gekneusd, geïnfecteerd is of op enigerlei wijze littekens vertoont. Bij het terugtrekken van de spuit uit
de injectieplaats moet de zuiger worden losgelaten terwijl de naald er recht uit wordt getrokken. Door
de zuiger los te laten kan de naaldbeschermer de naald bedekken. De tweede injectie moet meer dan
25
3 cm verwijderd zijn van de eerste injectieplaats (zie de toedieningsinstructies aan het einde van de
bijsluiter).
Patiënten moeten tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur daarna worden geobserveerd op
klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid.
Natalizumab naïeve patiënten moeten tijdens de injectie en gedurende 1 uur daarna worden
geobserveerd op klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid, bij
de eerste 6 doses van natalizumab. Voor patiënten die met natalizumab behandeld worden en al ten
minste 6 doses hebben gekregen, ongeacht de wijze van toediening die gebruikt is voor de eerste
6 doses natilizumab, kan de observatietijd van 1 uur na de injectie voor daaropvolgende subcutane
injecties naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt als de patiënten geen injectiereacties
hebben ondervonden.
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit is niet bedoeld voor intraveneuze
infusie en mag alleen door middel van subcutane injectie worden toegediend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief
immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve
therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt) (zie
rubriek
4.4 en 4.8).
Combinatie met andere DMT's.
Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.
4.4
Bijzonder waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van dit geneesmiddel is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een
opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, die fataal kan zijn of kan resulteren
in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de
voordelen en risico's van behandeling per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw
worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen
worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege
klachten en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulairecelneuronopathie
(GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met dit geneesmiddel. De symptomen van JCV-GCN
lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).
De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML:
•
De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.
•
De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten
opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met het geneesmiddel.
26
•
Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel.
Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het
ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten
met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen
en
langer dan 2 jaar behandeld met dit geneesmiddel
en
eerder behandeld met een
immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder
immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index)
geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten wordt gesuggereerd dat dosering met verlengde
intervallen van natalizumab (gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken) in verband wordt
gebracht met een klinisch en statistisch significant lager risico op PML, in vergelijking met
goedgekeurde dosering. Als dosering met verlengde intervallen wordt toepast, is voorzichtigheid
geboden omdat de werkzaamheid van dosering met verlengde intervallen niet is vastgesteld en de
hiermee gepaard gaande risico-batenverhouding momenteel niet bekend is (zie rubriek 5.1). De
afname van het risico op PML is gebaseerd op gegevens van de intraveneuze toedieningsweg. Er zijn
geen klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van deze dosering met
verlengde intervallen en de subcutane toedieningsweg. Meer informatie kunt u vinden in de
'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Bij patiënten met een vermeend hoog risico mag deze behandeling alleen worden voortgezet wanneer
de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de
verschillende subgroepen patiënten de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Het testen op anti-JCV-antilichamen
Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van
behandeling met dit geneesmiddel. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de
start van de therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus
onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch
nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de
antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een
negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten
met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te
testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.
De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML.
Het gebruik van plasmaferese/plasma-uitwisseling (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg)
kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen
binnen twee weken na PLEX niet op anti-JCV-antilichamen worden getest vanwege de verwijdering
van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5x de
halfwaardetijd voor immunoglobulinen).
Zie de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie over het
testen op anti-JCV-antilichamen.
MRI screening op PML
Voorafgaand aan behandeling met dit geneesmiddel moet als referentie een recente MRI (doorgaans
niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor
patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI’s worden overwogen (bijv. om de
3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:
27
of
•
Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-JCV-antilichaam-
positief
en
ze zijn meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel behandeld,
en
ze hebben eerder
immunosuppressiva gekregen),
•
Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel
zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.
Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en
boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met dit geneesmiddel zijn behandeld
(zie de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ voor nadere informatie).
Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van dit geneesmiddel te
evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is
niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op deze behandeling een verhoogd
risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel).
PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die natalizumab
gebruiken en neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen
gemeld van asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor
cerebrospinalis.
Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met natalizumab behandelde
patiënten moeten artsen de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ raadplegen.
Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort
totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een
neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling,
inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie
voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en
herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en
behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/of JCV-GCN heeft
uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of
laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening worden hervat.
De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt
zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan
patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling,
omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.
PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met dit geneesmiddel bij patiënten die ten tijde van
het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer
6 maanden na het stoppen van de behandeling met natalizumab hetzelfde monitoringprotocol te volgen
en alert te blijven op eventuele nieuwe klachten of symptomen die kunnen duiden op PML.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van dit geneesmiddel permanent worden
gestaakt.
Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een
verbetering waargenomen.
Op basis van een retrospectieve analyse van patiënten die met natalizumab zijn behandeld sinds het is
goedgekeurd, is er geen verschil waargenomen tussen patiënten die PLEX hebben ontvangen en
patiënten die geen PLEX hebben ontvangen wat betreft de overleving 2 jaar na de PML-diagnose.
28
Raadpleeg de ‘informatie voor de artsen en richtlijnen voor de behandeling’ voor andere
overwegingen met betrekking tot het beheren van PML.
PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
IRIS komt voor bij bijna alle PML-patiënten die zijn behandeld met dit geneesmiddel na stopzetten of
verwijderen van het geneesmiddel. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de
immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en
fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS en de juiste behandeling voor de hiermee
gepaard gaande ontsteking tijdens herstel van PML, moet plaats vinden (zie voor meer informatie de
informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling van patiënten).
Infecties, waaronder andere opportunistische infecties
Er zijn bij gebruik van dit geneesmiddel andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij
patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met
significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik
van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden
uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met dit
geneesmiddel als monotherapie werden behandeld (zie rubriek
4.8).
Deze behandeling vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt
door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen
zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multipele sclerose die de behandeling
krijgen (zie rubriek
4.8). Als zich herpesencefalitis of
-meningitis voordoet, moet het geneesmiddel
worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden
toegepast.
Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die
veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met
symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden
doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd,
moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van dit geneesmiddel worden overwogen.
Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de therapie andere opportunistische
infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij
met Tysabri behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de
dosering worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten.
Als een patiënt die dit geneesmiddel ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de
toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.
Informatiemateriaal
Alle artsen die overwegen het geneesmiddel voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd
zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.
Artsen moeten de voordelen en risico's van de natalizumab-therapie met de patiënt bespreken en een
waarschuwingskaart voor patiënten meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een
infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met dit geneesmiddel worden behandeld.
Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name
tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
29
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met dit geneesmiddel, inclusief, voor de
intraveneuze infusie, ernstige systemische reacties (zie rubriek
4.8).
Deze reacties traden meestal binnen een uur na toediening op. Het risico op overgevoeligheid was het
grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan de behandeling na
een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of
langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toediening rekening te worden gehouden met de
kans op overgevoeligheidsreacties.
Patiënten moeten tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur erna worden geobserveerd op
klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid (zie rubriek
4.2 en
4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van overgevoeligheidsreacties.
Bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid moet het gebruik van het
geneesmiddel worden gestaakt en moet worden gestart met adequate behandeling.
Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met
natalizumab permanent worden gestaakt.
Er zijn beperkte gegevens voor de subcutane formulering bij de voor Tysabri naïeve
patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel in combinatie met andere immunosuppressiva
en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen
met dit geneesmiddel kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische
infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
In fase 3 klinisch onderzoek bij MS met intraveneuze infusie van natalizumab werd geen verband
gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met
een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met dit
geneesmiddel worden gebruikt.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen, is het risico op
PML verhoogd. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van het
geneesmiddel te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief
effect. Het is niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op dit geneesmiddel een
verhoogd risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel, zie MRI-
screening op PML).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen
zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel
geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand
voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek
4.3).
Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op dit geneesmiddel moet rekening worden
gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een
aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een
minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met de behandeling wordt een volledige
bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van
de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
30
Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameeracetaat op natalizumab overschakelen mits
er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en
lymfopenie.
Bij het overschakelen van dimethylfumaraat dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het
lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met
de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om
het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure
kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een
versnelde eliminatieprocedure als gedefinieerd in de Samenvatting van de productkenmerken van
teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5
maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig
wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op dit geneesmiddel.
Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze
effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met dit geneesmiddel na alemtuzumab
niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de individuele patiënt.
Immunogeniciteit
Exacerbaties van de ziekte of injectiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van
antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen
worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft,
moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen
en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van dit geneesmiddel en een toegenomen incidentie van
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek
4.8).
Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan dit geneesmiddel hebben ondergaan, gevolgd
door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico
lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid, moet de
aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na
minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met natalizumab worden behandeld (zie
rubriek 5.1).
Hepatische reacties
Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase
(zie rubriek
4.8). Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de
eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat de behandeling werd hervat.
Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een
exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden
gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om
contact op te nemen met hun arts als zich klachten en symptomen voordoen die wijzen op
leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de
behandeling met dit geneesmiddel worden gestopt.
Trombocytopenie
Er is trombocytopenie, met inbegrip van immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gemeld bij het
gebruik van natalizumab. Vertraging in de diagnose en behandeling van trombocytopenie kan leiden
tot ernstige en levensbedreigende gevolgen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts
onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze tekenen van ongebruikelijke of langdurige bloeding,
31
petechiën of spontane blauwe plekken ervaren. Als er trombocytopenie wordt vastgesteld, dient het
stopzetten van de behandeling met natalizumab te worden overwogen.
Stoppen met de therapie
Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab, moet de arts zich ervan bewust
zijn dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft en daar
farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met
een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg.
Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze
periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij
gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de
immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en
een wash-outperiode van natalizumab kan noodzakelijk zijn. Korte kuren met steroïden ter
behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van
infecties.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (300 mg natalizumab), dat wil
zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Natalizumab is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT’s (zie rubriek
4.3).
Immunisaties
In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten
die gedurende 6 maanden met dit geneesmiddel werden behandeld, geen significant verschil
waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons
oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op
een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep.
Levende vaccins zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Als een vrouw tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet staken van de
behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij een afweging van de voordelen en risico’s
van het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met
de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het
geneesmiddel is gestopt.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en
de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan dit geneesmiddel een effect heeft op de
uitkomst van zwangerschap.
Het voltooide prospectieve Tysabri-zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met
beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij
32
aangeboren afwijkingen hadden. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als ernstige afwijkingen.
Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere
zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van
aangeboren afwijkingen met dit geneesmiddel.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar behandeling met natalizumab bij
zwangere vrouwen.
In de postmarketingsituatie zijn trombocytopenie en anemie gemeld bij zuigelingen van vrouwen die
tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab. Het wordt aanbevolen de plaatjestelling en
hemoglobinewaarde te controleren bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap
blootgesteld zijn aan natalizumab.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruiktn als het duidelijk noodzakelijk
is. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze natalizumab gebruikt, dient stopzetting van het gebruik
van natalizumab overwogen te worden.
Borstvoeding
Natalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Niet bekend is welk effect natalizumab op
pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met
natalizumab.
Vruchtbaarheid
Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses
hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Het
wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na
gebruik van de maximale aanbevolen dosis.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tysabri heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid kan optreden na toediening van natalizumab (zie rubriek
4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het waargenomen veiligheidsprofiel voor subcutaan toegediende natalizumab kwam overeen met het
bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende natalizumab, met uitzondering van pijn op de
injectieplaats. De totale frequentie van pijn op de injectieplaats was vaak met 4% (3/71) voor
proefpersonen die natalizumab 300
mg om de 4
weken subcutaan kregen toegediend.
In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met
natalizumab (intraveneuze infusie) werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de
patiënten die met natalizumab werden behandeld, bijwerkingen op die tot het staken van de
behandeling leidden (placebo: 4,8%). Tijdens de 2
jaar die de onderzoeken hebben geduurd, werden
bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo:
39,6%).
Uit klinische onderzoeken bij 6786 patiënten die zijn behandeld met natalizumab (intraveneuze
infusie), waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn (32%), nasofaryngitis (27%),
vermoeidheid (23%), urineweginfectie (16%), nausea
(15%), artralgie (14%) en duizeligheid
(11%)
gerelateerd aan de toediening van natalizumab.
33
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na
vergunningverlening en spontane meldingen worden in Tabel 1 hieronder gepresenteerd. Volgens de
systeem/orgaanklassen zijn ze in de volgende rubrieken ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100,
<
1/10), soms (≥
1/1.000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen
MedDRA-
systeem/orgaan
klasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Urineweginfecti
e
Vaak
Herpesinfectie
Frequentie van bijwerkingen
Soms
Zelden
Progressieve
multifocale leuko-
encefalopathie
Herpes oftalmisch
Onbekend
Herpes-meningo-
encefalitis
JC-virus
granulairecelneurop
athie
Necrotiserende
herpes-retinopathie
Immuunsysteem
aandoeningen
Overgevoeligh
eid
Bloed- en
lymfesysteemaa
ndoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Onderzoeken
Anemie
Anafylactische
reactie
Immuunreconstituti
e-
ontstekingssyndroo
m
Trombocytopenie
Immuuntrombocyto
penische purpura
(ITP)
Eosinofilie
Hemolytische anemie
Kernhoudende rode
cellen
Hyperbilirubinemie
Leverletsel
Letsel,
intoxicatie en
verrichtingscom
plicaties
Ademhalingsstel
sel-, borstkas en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstelse
laandoeningen
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Huid- en
onderhuidaando
eningen
Infusiegerelatee
rde reacties
Verhoogd
leverenzym
Aanwezigheid
geneesmiddels
pecifiek
antilichaam
Dyspneu
Nausea
Vermoeidheid
Braken
Pyrexie
Rillingen
Reactie op de
infusieplaats
Reactie op de
injectieplaats
Pruritus
Uitslag
Urticaria
Gezichtsoedeem
Angio-oedeem
34
MedDRA-
systeem/orgaan
klasse
Bloedvataandoe
ningen
Zenuwstelselaan
doeningen
Skeletspierstelse
l- en
bindweefselaand
oeningen
Zeer vaak
Vaak
Overmatig
blozen
Frequentie van bijwerkingen
Soms
Zelden
Onbekend
Duizeligheid
Hoofdpijn
Artralgie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties traden meestal op binnen een uur na toediening van de subcutane injecties.
Het aantal onderzochte patiënten in de DELIVER- en REFINE-onderzoeken was laag (zie
rubriek 5.1).
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten die intraveneus natalizumab
kregen,
traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op.
Anafylactische/anafylactoïde reacties traden op bij minder dan 1% van de patiënten die dit
geneesmiddel ontvingen. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk op tijdens de infusie of
maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie (zie rubriek
4.4). Bij postmarketingervaringen zijn
meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende
gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst,
dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria.
Immunogeniciteit
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten die intraveneus natalizumab
kregen, werden bij 10% van de patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6%
van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die
bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was).
Bij nog eens 4% van de patiënten
werden slechts eenmalig antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband
gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van natalizumab en een verhoogde incidentie
van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden
gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in
het gezicht (zie rubriek
4.4).
In het 32 weken durende DELIVER-onderzoek bij MS-patiënten die niet
eerder waren blootgesteld aan natalizumab, ontwikkelden zich aanhoudende anti-natalizumab-
antilichamen bij 1
proefpersoon (4%) van 26
proefpersonen die natalizumab subcutaan kregen
toegediend. Antilichamen werden slechts één keer gedetecteerd bij 5 andere proefpersonen (19%). In
het 60-weken durende REFINE-onderzoek bij MS-patiënten was bij geen van de proefpersonen
(136 proefpersonen) die tijdens het onderzoek overstapten van intraveneuze toediening van
natalizumab naar subcutane toediening, sprake van detecteerbare ADA (zie rubriek 5.1).
Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt
vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van
infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende
test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de
werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen
kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen
ontwikkelen.
35
Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage
ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab (intraveneus) werden
behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die
met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld, meestal gelijk.
Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van
cryptosporidium-diarree
gemeld. In andere
klinische onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige
fataal waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab
niet onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets
vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een
placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale
gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen
gemeld bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab kregen. De duur van de behandeling met
natalizumab vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie
rubriek
4.4).
Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij
patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis).
Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid.
De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische
ingreep (zie rubriek
4.4).
In klinisch onderzoek, postmarketing observationeel onderzoek en postmarketing passief toezicht is
PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek
4.4).
Er zijn ook
gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van dit geneesmiddel. De symptomen
van JCV-GCN lijken op die van PML.
Hepatische reacties
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden en
hyperbilirubinemie werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek
4.4).
Anemie en hemolytische anemie
Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden
behandeld met natalizumab in postmarketing observationele onderzoeken.
Maligniteiten
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in
de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die
placebo kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect
van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten (zie rubriek
4.3).
Effecten op laboratoriumonderzoek
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met
natalizumab in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten,
eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen
waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en
basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen
bleven binnen de normaalwaarden bij intraveneuze toediening. Tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl),
36
hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 10
6
/l)
waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden
gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel en de veranderingen waren niet
gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen gedaan van eosinofilie
(eosinofielentelling > 1.500/mm
3
) zonder klinische symptomen. Als in dergelijke gevallen de therapie
werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich weer.
Trombocytopenie
Bij de postmarketingervaringen zijn trombocytopenie en immuuntrombocytopenische purpura (ITP)
gemeld, met de frequentie ‘soms’.
Pediatrische patiënten
Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie
ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie
geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van
herpesmeningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd,
maar PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de
postmarketingervaring.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De veiligheid van doses hoger dan 300 mg is niet voldoende geëvalueerd. De maximale hoeveelheid
natalizumab die veilig kan worden toegediend, is niet vastgesteld.
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis natalizumab. De behandeling bestaat uit het stoppen
van de behandeling met het geneesmiddel en de ondersteunende therapie indien nodig.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA23.
Farmacodynamische effecten
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α4-subeenheid
van
humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met
uitzondering van neutrofielen. In het bijzonder
bindt natalizumab aan het α4β1-integrine,
waardoor het
de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de
liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting
segment 1) blokkeert.
Natalizumab blokkeert de interactie van α4β7-integrine
met het MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de
transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende
ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α4 tot expressie
brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die
37
hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige
ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel
afremt.
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de
bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie
tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De
interactie tussen α4β1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking
in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder
normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij
aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen
opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om
een ontsteking van het
centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α4β1 met VCAM-1,
CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym
medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een
blokkade van de moleculaire interacties van α4β1 met zijn doelwitten reduceert de
ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de
immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
Op basis van de verbindingsrelaties tussen PK en α4β1-integrine
die zijn vastgesteld in het
bijgewerkte farmacokinetische/farmacodymanische populatiemodel, wordt de binding van de EC50
van natalizumab aan
α4β1-integrine
geschat op 2,04 mg/l op basis van een
farmacokinetisch/farmacodynamisch populatiemodel.
Er was geen verschil in binding van α4β1-
integrine na subcutane of intraveneuze toediening van natalizumab 300
mg om de 4
weken. De
gemiddelde farmacodynamiek (α4-saturatie op mononucleaire lymfocytcellen) was vergelijkbaar
tussen de doseringsschema’s voor intraveneuze toediening om de 6
weken en om de 4
weken, met een
verschil in het gemiddelde percentage
α4-saturatie
variërend van 9 tot 16%.
Klinische werkzaamheid
Op basis van overeenkomsten in de farmacokinetiek en de farmacodynamiek tussen intraveneuze en
subcutane toediening worden zowel de gegevens over de werkzaamheid van de intraveneuze infusie
als die van de patiënten die de subcutane injectie krijgen, verstrekt.
Klinisch onderzoek AFFIRM
De werkzaamheid als monotherapie voor intraveneuze infusie is beoordeeld in één 2 jaar durend
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten
met RRMS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische
relapse hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en
5 hadden. De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten
werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4
weken ontvangen van natalizumab
300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten
dat een relaps werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-
evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies
verricht.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in tabel 2 aangegeven.
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbelblind
Opzet
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Behandeling
Placebo / natalizumab 300
mg i.v. eens per 4
weken
Eindpunt na één jaar
Percentage relapses
Eindpunt na twee jaar
Progressie op de EDSS
38
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Van relapspercentage afgeleide variabelen / van MRI afgeleide
Secundaire eindpunten
variabelen
Proefpersonen
Placebo
Natalizumab
Gerandomiseerd
315
627
1 jaar voltooid
296
609
2 jaar voltooid
285
589
Leeftijd in jaren, mediaan (spreiding)
MS-geschiedenis in jaren, mediaan
(spreiding)
Tijd sinds diagnose in jaren, mediaan
(spreiding)
relapses in voorafgaande 12 maanden,
mediaan (spreiding)
EDSS-uitgangssituatie mediaan
(spreiding)
RESULTATEN
Aantal relapses op jaarbasis
Na één jaar (primair eindpunt)
Na twee jaar
Eén jaar
Twee jaar
Vrij van relapses (%)
Na één jaar
Na twee jaar
Invaliditeit
Percentage patiënten met progressie
1
(bevestiging na 12 weken; primaire
uitkomstmaat)
Percentage patiënten met progressie
1
(bevestiging na 24
weken)
MRI (0-2 jaar)
Mediaan % verandering in
T2-hyperintense laesievolume
Gemiddeld aantal nieuwe of vergrote
T2-hyperintense laesies
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
laesies
Gemiddeld aantal gadolinium
aankleurende laesies
1
Progressie
37 (19-50)
6,0 (0-33)
2,0 (0-23)
1,0 (0-5)
2 (0-6,0)
36 (18-50)
5,0 (0-34)
2,0 (0-24)
1,0 (0-12)
2 (0-6,0)
0,805
0,261
0,733
0,235
Rate ratio 0,33 BI
95%
0,26; 0,41
Rate ratio 0,32 BI
95%
0,26; 0,40
53%
41%
76%
67%
29%
17%
Hazardratio 0,58 BI
95%
0,43; 0,73, p
< 0,001
23%
11%
Hazardratio 0,46 BI
95%
0,33; 0,64, p
< 0,001
+8,8%
11,0
4,6
1,2
-9,4%
(p < 0,001)
1,9
(p < 0,001)
1,1
(p < 0,001)
0,1
(p < 0,001)
van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS
uitgangswaarde >=1,0 die
gedurende 12 of 24
weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS
uitgangswaarde =
0 die gedurende 12 of 24
weken aanhield.
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende RRMS geïndiceerd is
(patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies), was het aantal relapses op jaarbasis 0,282
in de groep die met natalizumab werd behandeld (n =
148) en 1.455 in de placebogroep (n
=61) (p
< 0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95%-BI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Deze
resultaten werden verkregen via een
post hoc
analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid
39
worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de relapses voorafgaand
aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
Tysabri Observational Program (TOP)
Interimanalyse van resultaten (per mei 2015) van het lopende Tysabri Observational Program (TOP),
een fase
4, multicentrisch, eenarmig onderzoek (n
= 5.770) toonde aan dat patiënten die overschakelen
van bèta-interferon (n = 3.255) of GA (n =
1.384) op Tysabri een langdurige, significante
vermindering van het aantal relapses op jaarbasis vertoonden (p < 0,0001). Gemiddelde EDSS-scores
bleven gedurende 5 jaar stabiel. Consistent met werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen
voor patiënten die van bèta-interferon of GA overschakelden op Tysabri, werd voor patiënten die
overschakelden van fingolimod (n =
147) op dit geneesmiddel een significante daling in het aantal
relapses op jaarbasis (ARR) waargenomen, die meer dan 2 jaar stabiel bleef en gemiddelde EDSS-
scores bleven gelijk vanaf de uitgangssituatie tot jaar 2. De beperkte steekproefgrootte en de kortere
duur van blootstelling aan natalizumab bij deze subgroep van patiënten dient overwogen te worden bij
het interpreteren van deze gegevens.
Pediatrische patiënten
Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten
die werden behandeld met natalizumab (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7 tot 18 jaar, 91% in de
leeftijd van ≥ 14
jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met
gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten), een daling in ARR van
1,466 (95%-BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95%-BI 0,094; 0,128).
Dosering met verlengde intervallen
In een vooraf gespecificeerde retrospectieve analyse van anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten in
de Verenigde Staten waarbij Tysabri intraveneus werd toegediend (TOUCH-register), is het risico op
PML vergeleken tussen patiënten die werden behandeld met het goedgekeurde doseringsinterval en
patiënten die werden behandeld met een dosering met verlengde intervallen zoals vastgesteld in de
laatste 18 maanden van blootstelling (dosering met verlengde intervallen (Extended Interval Dosing,
EID), gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken). De meerderheid (85%) van de patiënten
die werden behandeld met EID, had de goedgekeurde dosering
voor een periode van ≥ 1
jaar
ontvangen voordat werd overgeschakeld naar EID. Uit de analyse bleek een lager risico op PML bij
patiënten behandeld met EID (hazardratio = 0,06; 95%-BI van hazardratio = 0,01 tot 0,22). De
werkzaamheid van dit geneesmiddel wanneer toegediend met EID is niet vastgesteld en daarom is de
risico-batenverhouding
van EID onbekend (zie rubriek 4.4).
De werkzaamheid is gemodelleerd voor patiënten die overschakelen naar langere dosering na ≥ 1
jaar
met een goedgekeurde dosering met dit geneesmiddel onder intraveneuze toediening en die geen
relaps hebben gehad in het jaar voorafgaand aan het overschakelen. Huidige
farmacokinetische/farmacodynamische statistische modellen en simulatie wijzen erop dat het risico
van MS-ziekteactiviteit bij patiënten die overschakelen op langere doseringsintervallen hoger kan zijn
bij patiënten met doseringsintervallen ≥ 7
weken. Er zijn geen verkennende klinische onderzoeken
voltooid die deze bevindingen kunnen valideren.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van deze dosering
met verlengde intervallen via de subcutane toedieningsweg.
Klinisch onderzoek REFINE (subcutane formulering, populatie vooraf behandeld met natalizumab
[intraveneuse infusie] gedurende minimaal 12 maanden)
Subcutane toediening werden beoordeeld in een gerandomiseerd, geblindeerd fase 2-onderzoek met
parallelle groepen (REFINE) waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van meerdere
behandelingen met natalizumab (300
mg intraveneus om de 4
weken, 300 mg subcutaan om de
4
weken, 300 mg intraveneus om de 12 weken, 300 mg subcutaan om de 12 weken, 150 mg
40
intraveneus om de 12 weken en 150 mg subcutaan om de 12 weken) werden onderzocht bij volwassen
proefpersonen (n = 290) met relapsing remitting multipele sclerose, uitgevoerd gedurende een periode
van 60 weken. De proefpersonen kregen gedurende ten minste 12 maanden natalizumab toegediend en
waren gedurende 12 maanden voor de randomisatie vrij van terugval. De primaire doelstelling van dit
onderzoek was het verkennen van de effecten van meerdere behandelingen met natalizumab op de
ziekteactiviteit en veiligheid bij proefpersonen met RRMS. Het primaire eindpunt van dit onderzoek
was het cumulatieve aantal gecombineerde unieke actieve (CUA) MRI-laesies (som van nieuwe Gd+-
laesies op MRI van de hersenen en nieuwe of nieuw vergrote T2 hyperintense laesies die niet
geassocieerd zijn met Gd+ op T1 gewogen scans). De gemiddelde CUA voor de groep met 300 mg
subcutaan om de 4
weken was laag (0,02) en vergelijkbaar met de groep met 300 mg intraveneus om
de 4
weken (0,23). De CUA in de armen met behandeling om de 12 weken was significant hoger dan
in de armen met behandeling om de 4
weken, met als gevolg dat de armen met behandeling om de
12 weken vroegtijdig werden stopgezet. Vanwege het verkennende karakter van dit onderzoek zijn er
geen formele werkzaamheidsvergelijkingen gemaakt.
Klinisch onderzoek DELIVER (subcutane formulering, voor natalizumab naïeve populatie)
De werkzaamheid en veiligheid van natalizumab voor subcutane toediening in de natalizumab-naïeve
MS-populatie werd geëvalueerd in een fase 1 gerandomiseerde, open-label dosisbereikonderzoek
(DELIVER). Twaalf
proefpersonen met RRMS en 14
proefpersonen met secundair progressieve MS
werden ingeschreven in de subcutane behandelingsarmen. De primaire doelstelling van het onderzoek
was het vergelijken van de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van enkelvoudige
subcutane of intramusculaire doses van 300 mg natalizumab bij patiënten met multipele sclerose (MS).
Secundaire doelstellingen omvatten onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en
immunogeniciteit van herhaalde subcutane en intramusculaire doses natalizumab. Een verkennend
eindpunt van dit onderzoek omvatte het aantal nieuwe Gd+-laesies op MRI van de hersenen vanaf
baseline tot week 32. Geen van de proefpersonen die met natalizumab werden behandeld, had na de
baseline Gd+-laesies, ongeacht het ziektestadium (RRMS of secundair progressief MS), de
toedieningsweg of de aanwezigheid van Gd+-laesies bij de baseline. In de RRMS- en secundair
progressieve MS-populaties hadden 2 patiënten in de groep met subcutane 300 mg natalizumab een
terugval vergeleken met 3 patiënten in de groep met intraveneuze 300 mg natalizumab. Kleine
steekproefgroottes en inter- en intrapatiëntvariabiliteit verhinderen een zinvolle vergelijking van de
werkzaamheid tussen groepen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natalizumab na subcutane toediening werd geëvalueerd in 2 onderzoeken.
DELIVER was een fase-1, gerandomiseerd, open-label, dosisbereikonderzoek om de farmacokinetiek
van subcutane en intramusculaire toediening van natalizumab bij proefpersonen met MS (RRMS of
secundair progressieve MS) te evalueren (n = 76) (zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van het
REFINE-onderzoek).
Er is een bijgewerkte farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd, bestaande uit 11 onderzoeken
(uitgevoerd met subcutane en intraveneuze toediening van natalizumab) en gegevens met seriële FK-
bemonstering zoals gemeten door middel van een industriestandaardtest. Dit omvatte meer dan 1.286
proefpersonen die doses ontvingen die varieerden van 1 tot 6 mg/kg en vaste doses van 150/300 mg.
Absorptie
De absorptie van de injectieplaats naar de systemische circulatie na subcutane toediening werd
gekenmerkt door absorptie van de eerste orde met een geschatte vertraging van 3 uur. Er werden geen
covariabelen geïdentificeerd.
De biologische beschikbaarheid van natalizumab na subcutane toediening was 84%, zoals geschat op
basis van de bijgewerkte farmacokinetische populatieanalyse. Na SC toediening van 300 mg
natalizumab werden piekwaarden (C
max
) bereikt na ongeveer 1 week (T
max
: 5,8 dagen, bereik van 2 tot
7,9 dagen).
41
De gemiddelde C
max
voor deelnemers met RRMS was 35,44 µg/ml (bereik 22,0 tot 47,8
µg/ml), wat
33% is van de bereikte piekwaarden na intraveneuze toediening.
Meerdere subcutane doses van 300 mg, om de
4
weken toegediend, resulteerden in een vergelijkbare
C
dal
als 300 mg intraveneus toegediend om de 4
weken. De voorspelde tijd tot steady-state was
ongeveer 24
weken. Bij zowel intraveneuze als subcutane toediening van natalizumab (om de
4
weken) resulteerden de C
dal
-waarden in
vergelijkbare α4β1-integrinebinding.
Distributie
Zowel de intraveneuze als de subcutane toedieningsweg hebben dezelfde FK-dipositieparameters (CL,
V
ss
en t
½
) en dezelfde reeksen covariabelen als beschreven in de bijgewerkte farmacokinetische
populatieanalyse.
Het gemiddelde steady-state distributievolume was 5,58 l (5,27-5,92 l, 95%-
betrouwbaarheidsinterval).
Eliminatie
De geschatte populatiemediaan voor lineaire klaring was 6,21 ml/u, (5,60-6,70 ml/u, 95%-
betrouwbaarheidsinterval) en de geschatte gemiddelde halfwaardetijd was 26,8 dagen. Het 95e
percentielinterval van de terminale halfwaardetijd is van 11,6
tot 46,2
dagen.
De populatieanalyse van 1286 patiënten onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen,
inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen en
formulering, op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht, de aanwezigheid van anti-
natalizumab-antilichamen en de formulering gebruikt in fase 2-onderzoeken is gebleken dat deze de
natalizumab-dispositie beïnvloedden. Klaring van natalizumab nam met het lichaamsgewicht op een
minder dan proportionele wijze toe, zodat een verandering van +/-43%
in het lichaamsgewicht
resulteerde in een verandering van slechts -38% tot 36% in de klaring. De aanwezigheid van
persisterende anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer
factor 2,54, consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties
in serum waargenomen bij
patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde
trafficking
van
lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste
in-vivo-
onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische
gevolgen te hebben.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen
van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratietests werden geen clastogene of mutagene
effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij
in-vitro-tests
van
α4-integrine-positieve
tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger
dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
42
Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia's en 2 bij
cynomolgus-apen.
Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten
of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van
de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen
verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de
controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde
groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere
onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij drachtige
cynomolgus-apen
liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer
lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt,
atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die
tot aan de partus met natalizumab werden behandeld, waren de trombocytentellingen lager, maar er
werden bij deze nakomelingen geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden
waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de
natalizumab.
In tot aan de partus met natalizumab behandelde
cynomolgus-apen
werden in de moedermelk van
sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E
433)
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De voorgevulde spuiten kunnen in hun originele verpakking tot 24
uur bij kamertemperatuur (tot
25 °C) worden bewaard. De voorgevulde spuit mag niet opnieuw worden gekoeld. Gebruik geen
externe warmtebronnen zoals heet water om de voorgevulde spuit op te warmen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke voorgevulde spuit bestaat uit een voorgevulde spuit van glas (type 1A) met een rubberen stop en
een thermoplastische, stijve naaldbeschermer, en bevat 1 ml oplossing. Een 27 gauge naald is vooraf
op de spuit bevestigd. Elke voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermingssysteem dat automatisch de
blootliggende naald bedekt wanneer de zuiger volledig wordt ingedrukt.
43
Verpakkingsgrootte van twee voorgevulde spuiten per doos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 18 april 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
44
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
45
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Biogen Inc
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
NC 27709-4627
VS
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Denemarken
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek
4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
46
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Gebaseerd op hoe patiënten die met Tysabri worden behandeld momenteel op nationaal niveau
worden bewaakt, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen daar waar van
toepassing met de nationale bevoegde autoriteiten maatregelen bespreken en overeenkomen om deze
bewaking verder uit te breiden (bijv. registers, postmarketingonderzoeken). De houder van de
vergunning voor het in de handel brengen implementeert de overeengekomen maatregelen voor
bewaking binnen de termijn die hiervoor met de nationale bevoegde autoriteiten is overeengekomen.
Het voorlichtingsprogramma is gericht op het voorlichten van beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg en patiënten/verzorgers over de kans en de risicofactoren om PML te ontwikkelen,
de diagnose en behandeling ervan, en de identificatie en behandeling van mogelijke gevolgen.
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Tysabri in de handel wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten/verzorgers die Tysabri voor
kunnen schrijven/gebruiken, toegang hebben tot/worden voorzien van het volgende
voorlichtingsmateriaal:
•
Voorlichtingsmateriaal voor artsen:
-
-
-
•
-
-
Samenvatting van de productkenmerken
Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling
Bijsluiter
Formulieren voor aanvang van de behandeling en voor continuering van de behandeling
Formulier voor stoppen van de behandeling
•
Patiëntinformatiepakket:
Waarschuwingskaart voor patiënten
Deze voorlichtingsmaterialen moeten de volgende belangrijke elementen bevatten:
Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling:
•
Achtergrondinformatie over het verhoogde risico op atypische/opportunistische infecties, met
name PML, die kunnen optreden bij Tysabri-therapie, inclusief een gedetailleerde bespreking
van gegevens (inclusief
epidemiologie, etiologie en pathologie)
met betrekking tot de
ontwikkeling van PML bij met Tysabri behandelde patiënten.
•
Informatie met betrekking tot de
identificatie van risicofactoren
voor Tysabri-geassocieerde
PML, inclusief details van het PML-risicoschatting-algoritme dat het PML-risico samenvat per
risicofactor (anti-John Cunningham virus [JCV] antilichaamstatus, voorafgaand gebruik van IS
en duur van de behandeling [per behandeljaar]) en stratificatie van dit risico naar indexwaarde
waar van toepassing.
47
•
Informatie over het verlengen van het doseringsinterval voor risicovermindering van
PML,
inclusief een herinnering aan het goedgekeurde doseringsschema. De afname van het
PML-risico is gebaseerd op gegevens van intraveneuze toediening. Er zijn geen klinische
gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van de dosering om de 6 weken
bij subcutane toediening.
•
Opname van
controlerichtlijnen
voor MRI en anti-JCV-antilichamen op basis van het PML-
risico, met inbegrip van aanbevolen tijdstippen, protocollen en interpretatie van de resultaten.
•
Informatie met betrekking tot de
diagnose van PML,
inclusief principes, klinische beoordeling
(inclusief MRI en laboratoriumonderzoeken), en differentiatie tussen PML en MS.
•
Adviezen met betrekking tot de
behandeling
in geval van verdenking op PML, met inbegrip
van overwegingen over de doeltreffendheid van de PLEX-behandeling en het beheer van de
bijbehorende IRIS.
•
Informatie over de
prognose
van PML, inclusief informatie over verbeterde resultaten die zijn
waargenomen in asymptomatische gevallen van PML.
•
Een herinnering dat, onafhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van risicofactoren voor
PML, verhoogde klinische alertheid op PML noodzakelijk is bij alle patiënten die met Tysabri
worden behandeld en gedurende 6 maanden na het
stoppen van de behandeling.
•
Een verklaring dat alle gegevens die beschikbaar zijn om het PML-risico te specificeren, zijn
gebaseerd op de intraveneuze toedieningswijzen. Gezien de vergelijkbare PD-profielen wordt
voor verschillende toedieningswijzen uitgegaan van hetzelfde PML-risico en relevante
risicofactoren.
•
Een herinnering aan de noodzaak om het baten-risicoprofiel van de behandeling met Tysabri
met de patiënt te bespreken, en de vereiste om het patiënteninformatiepakket te verstrekken.
Patiëntenwaarschuwingskaart:
•
Herinnering aan patiënten om de kaart aan elke arts en/of verzorger te tonen die bij hun
behandeling betrokken is, en om de kaart na de laatste dosis Tysabri nog 6 maanden bij zich te
houden.
•
Herinnering aan patiënten om de bijsluiter zorgvuldig te lezen voor het starten met de
behandeling met Tysabri en niet met de behandeling met Tysabri te starten als er een ernstig
probleem is met het immuunsysteem.
•
Herinnering aan patiënten om geen andere langetermijnmedicatie voor MS te gebruiken tijdens
het gebruik van Tysabri.
•
Een beschrijving van PML, mogelijke symptomen en behandeling van PML
•
Een herinnering waar bijwerkingen kunnen worden gemeld.
•
Gegevens over de patiënt, de behandelend arts en de datum waarop met Tysabri is gestart.
Formulieren voor aanvang van de behandeling en voortzetting van de behandeling:
•
Informatie over PML en IRIS inclusief het risico op ontwikkelen van PML tijdens behandeling
met Tysabri gestratificeerd op eerdere behandeling met immunosuppressiva en JCV-infectie.
48
•
Bevestiging dat de arts de risico's van PML en het risico van IRIS heeft besproken als de
behandeling is gestaakt nadat verdenking op PML is ontstaan, en bevestiging dat de patiënt de
risico's van PML begrijpt en dat de patiënt een exemplaar van het formulier en een
waarschuwingskaart voor patiënten heeft ontvangen.
•
Gegevens van de patiënt en voorschrijvend arts.
Het formulier voor voortzetting van de behandeling moet de elementen van het formulier voor
aanvang van de behandeling bevatten en daarnaast een verklaring dat de risico's van PML toenemen
met de duur van de
behandeling en dat behandeling langer dan 24
maanden een extra risico met zich
meebrengt.
Formulier voor stopzetting van de behandeling
•
Informatie aan de patiënt dat PML gemeld is tot 6 maanden na het stoppen met Tysabri, en om
daarom de waarschuwingskaart voor patiënten bij zich te houden na het stoppen van de
behandeling.
•
Herinnering aan PML-symptomen en wanneer MRI-onderzoek nodig is.
•
Melden van bijwerkingen
49
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50
A. ETIKETTERING
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 15 ml met concentraat bevat 300 mg natalizumab (20 mg per ml). Na
verdunning bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg/ml natalizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride;
polysorbaat 80 (E
433) en water voor injectie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 15 ml injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Na verdunning niet schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
7.
8.
EXP
52
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Verdunnen voor gebruik. Na verdunning niet schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
15 ml
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
natalizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit bevat 150 mg natalizumab in 1 ml oplossing
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride;
polysorbaat 80 (E
433) en water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
2 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
7.
Gebruik twee spuiten van 150 mg.
Volledige dosis = 300 mg.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
55
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spuiten kunnen tot 24
uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden bewaard. Niet opnieuw in de
koelkast plaatsen.
Noteer de datum en tijd bij het uit de koelkast halen:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/002
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
56
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITVERPAKKING
1.
OVERIG
Gebruik twee spuiten van 150 mg
Volledige dosis = 300 mg
57
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Tysabri 150 mg injectie
natalizumab
SC
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
1 ml
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
58
B. BIJSLUITER
59
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten. Deze bevat belangrijke
informatie waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Tysabri.
-
Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten. Misschien heeft u ze later
weer nodig. Houd de bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling
en tot 6 maanden na de laatste dosis van dit geneesmiddel bij u, omdat er zelfs nadat u met de
behandeling bent gestopt bijwerkingen kunnen optreden.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek
4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tysabri wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose (MS). Het bevat de werkzame stof
natalizumab. Deze werkzame stof wordt een monoklonaal antilichaam genoemd.
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen. Deze ontsteking
ontstaat wanneer witte bloedcellen in de hersenen en het ruggenmerg komen. Dit geneesmiddel
voorkomt dat de witte bloedcellen uw hersenen binnendringen. Dit vermindert de zenuwbeschadiging
die door MS wordt veroorzaakt.
Klachten van multipele sclerose
De klachten van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
Deze kunnen onder meer zijn:
problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de
benen; problemen bij het zien; vermoeidheid; u uit balans voelen of licht in uw hoofd; problemen met
uw blaas en darmen; problemen met nadenken of concentreren; depressie; acute of chronische pijn;
seksuele problemen; stijfheid en spierspasmen.
Wanneer de klachten opflakkeren, wordt dit een
relapse
genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie
of een aanval). Als een relapse optreedt, kan het zijn dat u de klachten plotseling bemerkt, binnen een
paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden. Daarna worden gewoonlijk
uw klachten geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
60
Hoe Tysabri kan helpen
In onderzoeken werd de toename van invaliditeit door MS door dit geneesmiddel ongeveer gehalveerd
en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer tweederde verlaagd. Het kan zijn dat u geen
verbetering opmerkt terwijl u wordt behandeld met dit geneesmiddel, maar dan blijft het toch werken
om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Voordat u met de behandeling met dit geneesmiddel begint, is het belangrijk dat u en uw arts de
voordelen hebben besproken die u van deze behandeling kunt verwachten en de risico's die ermee
samenhangen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
•
•
U bent
allergisch
voor natalizumab of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Als bij u de
diagnose PML
(progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
is gesteld.
PML
is een zeldzame infectie van de hersenen.
Als u een
ernstig probleem met uw immuunsysteem
heeft. Dit kan het gevolg zijn van een
ziekte (zoals HIV) of door een geneesmiddel dat u gebruikt of in het verleden heeft gebruikt
(zie hieronder).
Als u
geneesmiddelen gebruikt die invloed hebben op uw immuunsysteem,
waaronder
bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van MS. Deze
geneesmiddelen kunnen niet samen met Tysabri worden gebruikt (zie 'Gebruik van Tysabri
samen met andere geneesmiddelen', hieronder).
Als u een vorm van
kanker heeft
(tenzij het een vorm van huidkanker is die
basaalcelcarcinoom
wordt genoemd).
•
•
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U moet met uw arts bespreken
of Tysabri de meest geschikte behandeling voor u is. Doe dit voordat
u Tysabri gaat gebruiken en wanneer u Tysabri al meer dan twee jaar krijgt.
Mogelijke herseninfectie (PML)
Sommige mensen die dit geneesmiddel krijgen (minder dan 1 op de 100) hebben een zeldzame
herseninfectie gehad die PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) wordt genoemd. PML
kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden.
•
Voordat de behandeling wordt gestart,
wordt bij alle patiënten een bloedtest gedaan
door de
arts op besmetting met het JC-virus. JC-virus is een veel voorkomend virus waarvan u normaal
gesproken niet ziek wordt. PML wordt echter in verband gebracht met een toename van het JC-
virus in de hersenen. De oorzaak voor deze toename bij sommige patiënten die met Tysabri
worden behandeld, is niet duidelijk. Voor en tijdens de behandeling zal uw arts uw bloed testen
om te controleren of u antilichamen tegen het JC-virus heeft, wat een teken is dat u besmet bent
met het JC-virus.
•
Uw arts zal een
magnetische kernspinresonantie (MRI-scan)
regelen, die tijdens de
behandeling zal worden herhaald om PML uit te sluiten.
61
•
De klachten van PML
kunnen lijken op die van een MS-relapse (zie rubriek
4,
Mogelijke
bijwerkingen).
U kunt ook PML krijgen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling met
Tysabri.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk
indien u merkt dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe
klachten opmerkt terwijl u met Tysabri wordt behandeld of tot 6 maanden na de behandeling.
•
Vertel uw partner of verzorgers
waar ze op moeten letten (zie ook rubriek
4,
Mogelijke
bijwerkingen).
Sommige klachten zijn wellicht moeilijk zelf te ontdekken, zoals veranderingen
in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, verwardheid, spraak- en
communicatiestoornissen. Als u een van deze klachten krijgt,
moet u mogelijk verder worden
onderzocht.
Blijf letten op klachten gedurende de 6 maanden na het stoppen met Tysabri.
•
Bewaar de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft gekregen. Het bevat
deze informatie. Laat deze aan uw partner of verzorgers zien.
Drie dingen kunnen uw risico op PML doen toenemen
met Tysabri. Als u twee of meer van deze
risicofactoren heeft, neemt het risico verder toe:
•
Als u antilichamen tegen het JC-virus
in uw bloed
heeft.
Dit is een teken dat het virus in uw
lichaam zit. U wordt voor en tijdens de behandeling met Tysabri getest.
•
Als u langere tijd
met Tysabri
wordt behandeld,
met name als u al meer dan twee jaar wordt
behandeld.
•
Als u een geneesmiddel heeft gebruikt dat een
immunosuppressivum
wordt genoemd,
dat de
activiteit van uw immuunsysteem vermindert.
Een andere aandoening
die JCV GCN (JC-virus
granulairecelneuronopathie)
wordt genoemd, wordt
ook door het JC-virus veroorzaakt en is opgetreden bij sommige patiënten die Tysabri kregen. De
klachten van JCV GCN lijken op die van PML.
Voor patiënten met een lager risico op PML
is het mogelijk dat uw arts het onderzoek regelmatig
herhaalt om te controleren of:
•
U nog steeds geen antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
•
Als u al meer dan 2 jaar bent behandeld, u nog steeds een lagere hoeveelheid antilichamen tegen
het JC-virus in uw bloed heeft.
Als iemand PML krijgt
PML kan worden behandeld en de behandeling met Tysabri zal worden gestopt. Sommige mensen
krijgen echter een reactie als Tysabri uit het lichaam wordt verwijderd. Deze reactie (bekend als IRIS
(Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) kan ertoe leiden dat uw aandoening erger wordt,
inclusief achteruitgang van de hersenfunctie.
Kijk uit voor andere infecties
Sommige andere infecties dan PML kunnen ook ernstig zijn en kunnen het gevolg zijn van virussen,
bacteriën en andere oorzaken.
Vertel het onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige
als u denkt dat u een infectie heeft (zie ook
rubriek
4,
Mogelijke bijwerkingen).
62
Veranderingen in bloedplaatjes
Natalizumab kan het aantal bloedplaatjes in het bloed verminderen. Bloedplaatjes zorgen voor een
korstje op een wond. Dit kan leiden tot een aandoening die trombocytopenie heet (zie rubriek
4),
waarbij het kan zijn dat uw bloed niet snel genoeg stolt om bloeding te stoppen. Dit kan leiden tot
blauwe plekken en andere, ernstigere problemen zoals overmatige bloeding. U moet onmiddellijk met
uw arts praten als u last heeft van onverklaarde blauwe plekken, rode of paarse puntjes op de huid
(zogeheten petechiën), bloeding uit sneetjes in de huid die niet stopt of die sijpelt, langdurige bloeding
van het tandvlees of uit de neus, bloed in de urine of ontlasting of bloeding in uw oogwit.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen of jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tysabri nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
•
U
mag
dit geneesmiddel
niet
gebruiken als u op dit moment wordt behandeld met
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden, waaronder bepaalde andere
geneesmiddelen tegen MS.
•
Mogelijk kunt u dit geneesmiddel niet gebruiken als u
eerder
bepaalde andere geneesmiddelen
heeft gebruikt die uw immuunsysteem beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding
•
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent,
tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen
zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding terwijl u Tysabri gebruikt.
Uw arts zal u helpen beslissen of u
moet stoppen met het geven van borstvoeding of met het gebruik van het geneesmiddel.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal een afweging maken tussen
het risico voor de baby en het voordeel voor de moeder.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking, als u hier last van heeft mag u geen voertuig
besturen of een machine bedienen.
Tysabri bevat natrium
Elke injectieflacon met dit geneesmiddel bevat 2,3 mmol (of 52 mg) natrium. Na verdunning voor
gebruik bevat dit geneesmiddel 17,7
mmol (of 406
mg) natrium per dosis. Hiermee moet rekening
worden gehouden als u op een gecontroleerd natriumdieet staat.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Tysabri voor intraveneuze infusie wordt door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS
aan u toegediend. Als er geen problemen zijn die zijn veroorzaakt door uw eerdere behandeling kan uw
arts u direct van een ander geneesmiddel tegen MS overschakelen op Tysabri.
63
•
•
•
Uw arts zal bloedonderzoek laten doen om na te gaan of u antilichamen tegen het JC-virus en
andere problemen heeft.
Uw arts zal een MRI-scan laten maken, die tijdens de behandeling wordt herhaald.
Bij het overschakelen van sommige MS-geneesmiddelen
kan uw arts u adviseren om een
bepaalde tijd te wachten om ervoor te zorgen dat het eerdere geneesmiddel grotendeels uit uw
lichaam is verdwenen.
De aanbevolen dosering
voor volwassenen is elke 4
weken 300 mg.
Tysabri moet eerst worden verdund voordat het aan u wordt toegediend. Het wordt via een
infuus toegediend in een ader (door middel van een intraveneuze infusie), meestal in uw arm.
Dit duurt ongeveer 1 uur.
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe het
geneesmiddel moet worden bereid en toegediend, wordt aan het einde van deze bijsluiter
gegeven.
•
•
•
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Regelmatige toediening van Tysabri is belangrijk, met name gedurende de eerste paar maanden van de
behandeling. Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw arts van mening
zijn dat u er baat bij heeft. Patiënten die één of twee doses Tysabri toegediend kregen en vervolgens
een onderbreking van drie maanden of langer in hun behandeling hadden, waren bij het herstarten van
de behandeling gevoeliger voor een allergische reactie.
Controle op allergische reacties
Een paar patiënten hebben een allergische reactie op dit geneesmiddel gehad. Uw arts kan controleren
op allergische reacties tijdens de toediening en gedurende 1 uur daarna. Zie ook rubriek
4,
Mogelijke
bijwerkingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u uw gebruikelijke dosis Tysabri heeft overgeslagen, maak dan zo snel mogelijk met uw arts een
nieuwe afspraak voor toediening. U moet daarna elke 4
weken uw dosis Tysabri blijven ontvangen.
Werkt Tysabri altijd?
Bij sommige patiënten die Tysabri gebruiken, kunnen de natuurlijke verdedigingsmechanismen van
het lichaam er na een tijd voor zorgen dat het geneesmiddel niet meer goed werkt (het lichaam
ontwikkelt antilichamen tegen het geneesmiddel). Uw arts kan dan beslissen of het geneesmiddel bij u
niet meer goed werkt door uw bloed te testen en indien nodig de behandeling te staken.
Als u nog andere vragen over het gebruik van Tysabri heeft, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
64
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige
als u een van de volgende zaken
opmerkt:
Tekenen van een herseninfectie
•
Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, zoals verwardheid, delier of verlies van
bewustzijn
•
Aanvallen (stuipen)
•
Hoofdpijn
•
Misselijkheid/braken
•
Stijve nek
•
Extreme gevoeligheid voor fel licht
•
Koorts
•
Uitslag (waar dan ook op het lichaam)
Deze klachten kunnen worden veroorzaakt door een infectie van de hersenen (encefalitis
of PML)
of
de vliezen eromheen (meningitis).
Tekenen van andere ernstige infecties
•
Een onverklaarbare koorts
•
Ernstige diarree
•
Kortademigheid
•
Langdurige duizeligheid
•
Hoofdpijn
•
Gewichtsverlies
•
Lusteloosheid
•
Verminderd gezichtsvermogen
•
Pijn in, of roodheid van het oog (de ogen)
Tekenen van een allergische reactie
•
Uitslag met jeuk (galbulten)
•
Zwelling van uw gezicht, lippen of tong
•
Moeilijkheden met ademhalen
•
Pijn op de borst of last van de borst
•
Stijging of daling van uw bloeddruk (uw arts of verpleegkundige merkt dit als uw bloeddruk
wordt gecontroleerd).
Deze zijn het meest waarschijnlijk tijdens of kort na de toediening.
Tekenen van een mogelijk leverprobleem:
•
Vergeling van de huid of het oogwit
•
Ongewoon donkere urine
•
Afwijkende leverfunctietest
Bespreek het zo spoedig mogelijk met een arts of verpleegkundige
als u denkt dat u een infectie
heeft.
Toon de waarschuwingskaart voor patiënten
en deze bijsluiter aan elke arts of
verpleegkundige die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
65
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Urineweginfectie
•
Pijnlijke keel en loopneus of verstopte neus
•
Hoofdpijn
•
Duizeligheid
•
Misselijkheid
•
Gewrichtspijn
•
Vermoeidheid
•
Duizeligheid, misselijkheid, jeuk en rillingen tijdens of kort na het infuus
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden en
waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
•
Allergie (overgevoeligheid)
•
Rillen
•
Uitslag met jeuk (galbulten)
•
Braken (overgeven)
•
Koorts
•
Moeite met ademhalen (dyspneu)
•
Rood worden van het gezicht of lichaam (blozen)
•
Herpes infecties
•
Ongemak rond de plaats waar u uw infuus heeft gehad. U kunt blauwe plekken, roodheid, pijn,
jeuk of zwelling krijgen
Soms voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
•
Ernstige allergie (anafylactische
reactie)
•
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
•
Ontstekingsaandoening na het staken van het geneesmiddel
•
Zwelling van het gezicht
•
Een toename van het aantal witte bloedcellen (eosinofilie)
•
Vermindering van het aantal bloedplaatjes
•
Snel blauwe plekken krijgen (purpura)
Zelden voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
•
Herpesinfectie in het oog
•
Ernstige bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden
en waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
•
Ernstige onderhuidse zwelling
•
Hoge concentraties bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie) die klachten kunnen
veroorzaken zoals gele verkleuring van uw ogen of huid, koorts en vermoeidheid
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
Ongebruikelijke infecties (zogenaamde
'opportunistische infecties')
•
Beschadiging van uw lever
Bespreek het zo spoedig mogelijk met uw arts
als u denkt dat u een infectie heeft.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft
gekregen.
66
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacon:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Verdunde oplossing:
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet
onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen
2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd.
Gebruik dit middel niet als u merkt dat de vloeistof deeltjes bevat en/of als de vloeistof in de
injectieflacon verkleurd is.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is natalizumab. Elke injectieflacon van 15 ml bevat 300 mg
natalizumab (20 mg per ml). Wanneer het is verdund, bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg
per ml natalizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
Natriumchloride (zie rubriek 2 ‘Tysabri bevat natrium’)
Polysorbaat 80 (E
433)
Water voor injecties
Hoe ziet Tysabri eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tysabri is een heldere, kleurloze tot iets melkachtige vloeistof. Elke doos bevat één glazen
injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Vergunninghouder
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
67
Fabrikant
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12 00
Česká republika
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Tel: +420 255 706 200
Danmark
Biogen (Denmark) A/S
Tlf: +45 77 41 57 57
Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618 9551
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ:
+30 210 8771500
España
Biogen Spain SL
Tel: +34 91 310 7110
France
Biogen France SAS
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Hrvatska
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
68
Lietuva
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: +36 (1) 899 9883
Malta
Pharma MT limited
Tel: +356 213 37008/9
Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 2000
Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 13
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51 00
Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207
18 00
Ireland
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 584 9901
Κύπρος
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Τηλ:
+357 22 76 57 15
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688 158
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 90
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421
2 323 340 08
Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113 60
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +44 (0) 1628 50 1000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met Tysabri op deeltjes.
Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos,
helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van het geneesmiddel. Verwijder het
afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de spuit in de injectieflacon via het
centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie. Keer de oplossing voorzichtig om opdat de oplossing volledig
wordt gemengd. Niet schudden.
Tysabri mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen
8 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2 tot 8°C is opgeslagen (niet in de
vriezer bewaren), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid
van ongeveer 2 ml per minuut.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
69
8.
9.
10.
11.
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie.
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, dienen de productnaam
(Tysabri) en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
70
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
natalizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten. Deze bevat belangrijke
informatie waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Tysabri.
•
Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten. Misschien heeft u ze later
weer nodig. Houd de bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling
en tot 6 maanden na de laatste dosis van dit geneesmiddel bij u, omdat er zelfs nadat u met de
behandeling bent gestopt, bijwerkingen kunnen optreden.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek
4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tysabri wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose (MS). Het bevat de werkzame stof
natalizumab. Deze werkzame stof wordt een monoklonaal antilichaam genoemd.
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen. Deze ontsteking
ontstaat wanneer witte bloedcellen in de hersenen en het ruggenmerg komen. Dit geneesmiddel
voorkomt dat de witte bloedcellen uw hersenen binnendringen. Dit vermindert de zenuwbeschadiging
die door MS wordt veroorzaakt.
Klachten van multipele sclerose
De klachten van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
Deze kunnen onder meer zijn: problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen;
problemen bij het zien; vermoeidheid; u uit balans voelen of licht in uw hoofd; problemen met uw
blaas en darmen; problemen met nadenken of concentreren; depressie; acute of chronische pijn;
seksuele problemen; en stijfheid en spierspasmen.
Wanneer de klachten opflakkeren, wordt dit een
relaps
genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie
of een aanval). Als een relaps optreedt, kan het zijn dat u de klachten plotseling bemerkt, binnen een
paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden. Daarna worden gewoonlijk
uw klachten geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
71
Hoe Tysabri kan helpen
In onderzoeken werd de toename van de invaliditeit door MS door dit geneesmiddel ongeveer
gehalveerd en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer twee derde verlaagd. Het kan zijn dat u
geen verbetering opmerkt terwijl u wordt behandeld met dit geneesmiddel, maar dan blijft het toch
werken om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Voordat u met de behandeling met dit geneesmiddel begint, is het belangrijk dat u en uw arts de
voordelen hebben besproken die u van deze behandeling kunt verwachten en de risico's die ermee
samenhangen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent
allergisch
voor natalizumab of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
•
Als bij u de
diagnose PML
(progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
is gesteld.
PML is
een zeldzame infectie van de hersenen.
•
Als u een
ernstig probleem met uw immuunsysteem
heeft. Dit kan het gevolg zijn van een
ziekte (zoals HIV), of door het gebruik van een geneesmiddel dat u gebruikt of in het verleden
heeft gebruikt (zie hieronder).
•
Als u
geneesmiddelen gebruikt die invloed hebben op uw immuunsysteem,
waaronder
bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van MS. Deze
geneesmiddelen kunnen niet samen met Tysabri worden gebruikt (zie 'Gebruik van Tysabri
samen met andere geneesmiddelen' hieronder).
•
Als u een vorm van
kanker heeft
(tenzij het een vorm van huidkanker is die
basaalcelcarcinoom
wordt genoemd).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U moet met uw arts bespreken of Tysabri de meest geschikte behandeling voor u is. Doe dit voordat u
Tysabri gaat gebruiken en wanneer u dit geneesmiddel al meer dan twee jaar krijgt.
Mogelijke herseninfectie (PML)
Sommige mensen die dit geneesmiddel krijgen (minder dan 1 op de 100) hebben een zeldzame
herseninfectie gehad die PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) wordt genoemd. PML
kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden.
•
Voordat de behandeling wordt gestart,
wordt bij alle patiënten een bloedtest gedaan
door de
arts op besmetting met het JC-virus. JC-virus is een veel voorkomend virus waarvan u normaal
gesproken niet ziek wordt. PML wordt echter in verband gebracht met een toename van het JC-
virus in de hersenen. De oorzaak voor deze toename bij sommige patiënten die met Tysabri
worden behandeld, is niet duidelijk. Voor en tijdens de behandeling zal uw arts uw bloed testen
om te controleren of u antilichamen tegen het JC-virus heeft, wat een teken is dat u besmet bent
met het JC-virus.
•
Uw arts zal een
magnetische kernspinresonantie (MRI-scan)
regelen, die tijdens de
behandeling zal worden herhaald om PML uit te sluiten.
72
•
De klachten van PML
kunnen lijken op die van een MS-relaps
(zie rubriek 4,
Mogelijke
bijwerkingen).
U kunt ook PML krijgen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling met
Tysabri.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk
indien u merkt dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe
klachten opmerkt terwijl u met Tysabri wordt behandeld of tot 6 maanden na de behandeling.
•
Vertel uw partner of verzorgers
waar ze op moeten letten (zie ook rubriek 4,
Mogelijke
bijwerkingen).
Sommige klachten zijn wellicht moeilijk zelf te ontdekken, zoals veranderingen
in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, verwardheid, spraak- en
communicatiestoornissen. Als u een van deze klachten krijgt, moet u mogelijk verder worden
onderzocht. Blijf letten op klachten gedurende de 6 maanden na het stoppen met Tysabri.
•
Bewaar de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft gekregen. Die bevat deze
informatie. Laat deze aan uw partner of verzorgers zien.
Drie dingen kunnen uw risico op PML doen toenemen
met Tysabri. Als u twee of meer van deze
risicofactoren heeft, neemt het risico verder toe:
•
Als u antilichamen tegen het JC-virus
in uw bloed
heeft.
Dit is een teken dat het virus in uw
lichaam zit. U wordt voor en tijdens de behandeling met Tysabri getest.
•
Als u langere tijd
met Tysabri
wordt behandeld,
met name als u al meer dan twee jaar wordt
behandeld.
•
Als u een geneesmiddel heeft gebruikt dat een
immunosuppressivum
wordt genoemd,
dat de
activiteit van uw immuunsysteem vermindert.
Een andere aandoening
die JCV-GCN (JC-virus
granulairecel-neuronopathie)
wordt genoemd,
wordt ook door het JC-virus veroorzaakt en is opgetreden bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
kregen. De klachten van JCVGCN lijken op die van PML.
Voor patiënten met een lager risico op PML
is het mogelijk dat uw arts het onderzoek regelmatig
herhaalt om te controleren of:
•
U nog steeds geen antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
•
Als u al meer dan 2 jaar bent behandeld, en u nog steeds een lagere hoeveelheid antilichamen
tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
Als iemand PML krijgt
PML kan worden behandeld en de behandeling met Tysabri zal worden gestopt. Sommige mensen
krijgen echter een reactie als Tysabri uit het lichaam wordt verwijderd. Deze reactie (bekend als IRIS
(Immune
Reconstitution Inflammatory Syndrome)
kan ertoe leiden dat uw aandoening erger wordt,
inclusief achteruitgang van de hersenfunctie.
Kijk uit voor andere infecties
Sommige andere infecties dan PML kunnen ook ernstig zijn en kunnen het gevolg zijn van virussen,
bacteriën en andere oorzaken.
Vertel het onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige
als u denkt dat u een infectie heeft (zie ook
rubriek
4,
Mogelijke bijwerkingen).
73
Veranderingen in bloedplaatjes
Natalizumab kan het aantal bloedplaatjes in het bloed verminderen. Bloedplaatjes zorgen voor een
korstje op een wond. Dit kan leiden tot een aandoening die trombocytopenie heet (zie rubriek
4),
waarbij het kan zijn dat uw bloed niet snel genoeg stolt om bloeding te stoppen. Dit kan leiden tot
blauwe plekken en andere, ernstigere problemen zoals overmatige bloeding. U moet onmiddellijk met
uw arts praten als u last heeft van onverklaarde blauwe plekken, rode of paarse puntjes op de huid
(zogeheten petechiën), bloeding uit sneetjes in de huid die niet stopt of die sijpelt, langdurige bloeding
van het tandvlees of uit de neus, bloed in de urine of ontlasting of bloeding in uw oogwit.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen of jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tysabri nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
•
U
mag
dit geneesmiddel
niet
gebruiken als u op dit moment wordt behandeld met
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden, waaronder bepaalde andere
geneesmiddelen tegen MS.
Mogelijk kunt u dit geneesmiddel niet gebruiken als u
eerder
geneesmiddelen heeft gebruikt
die uw immuunsysteem beïnvloeden.
•
Zwangerschap en borstvoeding
•
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent,
tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen
zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding terwijl u Tysabri gebruikt.
Uw arts zal u helpen beslissen of u
moet stoppen met het geven van borstvoeding of met het gebruik van het geneesmiddel.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal een afweging maken tussen
het risico voor de baby en het voordeel voor de moeder.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking, als u hier last van heeft, mag u geen voertuig
besturen of een machine bedienen.
Tysabri bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 300 mg, dat wil zeggen dat
het in wezen 'natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Tysabri-injecties worden aan u toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
MS. Als er geen tekenen van problemen zijn die zijn veroorzaakt door uw eerdere behandeling, kan uw
arts u direct van een ander geneesmiddel tegen MS overschakelen op Tysabri.
74
•
Uw arts zal
bloedonderzoek
laten doen om na te gaan of u antilichamen tegen het JC-virus of
andere problemen heeft.
•
Uw arts zal een
MRI-scan
laten maken, die tijdens de behandeling wordt herhaald.
•
Bij het overschakelen van sommige MS-geneesmiddelen
kan uw arts u adviseren om een
bepaalde tijd te wachten om ervoor te zorgen dat het eerdere geneesmiddel grotendeels uit uw
lichaam is verdwenen.
•
De aanbevolen dosering
voor volwassenen is elke 4
weken 300 mg.
•
Elke dosis wordt gegeven als
twee injecties
onder de huid, in uw bovenbeen, buik of achterkant
van uw arm. Dit duurt maximaal 30 minuten.
•
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe het
geneesmiddel moet worden bereid en toegediend, wordt aan het einde van deze bijsluiter
gegeven.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Regelmatige toediening van dit geneesmiddel is belangrijk, met name gedurende de eerste paar
maanden van de behandeling. Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw
arts van mening zijn dat u er baat bij heeft. Patiënten die één of twee doses Tysabri toegediend kregen
en vervolgens een onderbreking van drie maanden of langer in hun behandeling hadden, waren bij het
herstarten van de behandeling gevoeliger voor een allergische reactie.
Controle op allergische reacties
Een paar patiënten hebben een allergische reactie op dit geneesmiddel gehad. Uw arts kan controleren
op allergische reacties tijdens de injecties en gedurende 1 uur daarna. Zie ook rubriek
4,
Mogelijke
bijwerkingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u uw gebruikelijke dosis Tysabri heeft overgeslagen, maak dan zo snel mogelijk met uw arts een
nieuwe afspraak voor toediening. U moet daarna elke 4
weken uw dosis Tysabri blijven ontvangen.
Werkt Tysabri altijd?
Bij sommige patiënten die Tysabri gebruiken, kunnen de natuurlijke verdedigingsmechanismen van
het lichaam er na een tijd voor zorgen dat het geneesmiddel niet meer goed werkt (het lichaam
ontwikkelt antilichamen tegen het geneesmiddel). Uw arts kan dan beslissen of het geneesmiddel bij u
niet meer goed werkt door uw bloed te testen en indien nodig de behandeling te staken.
Als u nog andere vragen over het gebruik van Tysabri, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Subcutaan (onder de huid) wordt op het etiket van de spuit afgekort als ‘SC’.
Subcutaan wordt op het etiket van de spuit afgekort als SC.
75
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige
als u een van de volgende zaken
opmerkt:
Tekenen van een herseninfectie
•
Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, zoals verwardheid, delier of verlies van
bewustzijn
•
Aanvallen (stuipen)
•
Hoofdpijn
•
Misselijkheid/braken
•
Stijve nek
•
Extreme gevoeligheid voor fel licht
•
Koorts
•
Uitslag (waar dan ook op het lichaam)
Deze klachten kunnen worden veroorzaakt door een infectie van de hersenen (encefalitis
of PML)
of
de vliezen eromheen (meningitis).
Tekenen van andere ernstige infecties
•
Een onverklaarbare koorts
•
Ernstige diarree
•
Kortademigheid
•
Langdurige duizeligheid
•
Hoofdpijn
•
Gewichtsverlies
•
Lusteloosheid
•
Verminderd gezichtsvermogen
•
Pijn in, of roodheid van het oog (de ogen)
Tekenen van een allergische reactie
•
Uitslag met jeuk (galbulten)
•
Zwelling van uw gezicht, lippen of tong
•
Moeilijkheden met ademhalen
•
Pijn op de borst of last van de borst
•
Stijging of daling van uw bloeddruk (uw arts of verpleegkundige merkt dit als uw bloeddruk
wordt gecontroleerd).
Deze zijn het meest waarschijnlijk tijdens of kort na de injectie.
Tekenen van een mogelijk leverprobleem:
•
Vergeling van de huid of het oogwit
•
Ongewoon donkere urine
•
Afwijkende leverfunctietest
Bespreek het zo spoedig mogelijk met een arts of verpleegkundige
als u denkt dat u een infectie
heeft.
Toon de waarschuwingskaart voor patiënten
en deze bijsluiter aan elke arts of
verpleegkundige die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
76
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Urineweginfectie
•
Pijnlijke keel en loopneus of verstopte neus
•
Hoofdpijn
•
Duizeligheid
•
Misselijkheid
•
Gewrichtspijn
•
Vermoeidheid
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden en
waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
•
Allergie (overgevoeligheid)
•
Rillen
•
Uitslag met jeuk (galbulten)
•
Braken (overgeven)
•
Koorts
•
Moeite met ademhalen (dyspneu)
•
Rood worden van het gezicht of lichaam (blozen)
•
Herpesinfecties
•
Ongemak rond de plaats waar u de injectie heeft gehad. U kunt blauwe plekken, roodheid,
pijn, jeuk of zwelling krijgen
Soms voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
•
Ernstige allergie (anafylactische
reactie)
•
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
•
Ontstekingsaandoening na het staken van het geneesmiddel
•
Zwelling van het gezicht
•
Een toename van het aantal witte bloedcellen (eosinofilie)
•
Vermindering van het aantal bloedplaatjes
•
Snel blauwe plekken krijgen (purpura)
Zelden voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
•
Herpesinfectie in het oog
•
Ernstige bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden
en waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
•
Ernstige onderhuidse zwelling
•
Hoge concentraties bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie) die klachten kunnen
veroorzaken zoals gele verkleuring van uw ogen of huid, koorts en vermoeidheid
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
Ongebruikelijke infecties van de hersenen de ogen
•
Beschadiging van uw lever
Bespreek het zo spoedig mogelijk met uw arts
als u denkt dat u een infectie heeft.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft
gekregen.
77
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts.
Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos. .De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De
spuiten kunnen in de originele verpakking tot 24
uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden
bewaard. De spuiten mogen niet worden teruggeplaatst in de koelkast.
De spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit middel niet als u merkt dat de vloeistof deeltjes bevat en/of als de vloeistof in de spuit
verkleurd is.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is natalizumab.
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 150 mg natalizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
Natriumchloride (zie rubriek 2 ‘Tysabri bevat natrium’)
Polysorbaat 80 (E
433)
Water voor injecties
Hoe ziet Tysabri eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tysabri is een kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende tot doorschijnende vloeistof.
Elke doos bevat twee spuiten.
Tysabri is verkrijgbaar in verpakkingen met 2 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Vergunninghouder
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
78
Fabrikant
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12 00
Česká republika
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Tel: +420 255 706 200
Danmark
Biogen (Denmark) A/S
Tlf: +45 77 41 57 57
Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618 9551
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ:
+30 210 8771500
España
Biogen Spain SL
Tel: +34 91 310 7110
France
Biogen France SAS
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Hrvatska
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Lietuva
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: +36 (1) 899 9883
Malta
Pharma MT limited
Tel: +356 213 37008/9
Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 2000
Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 13
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51 00
Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 18 00
79
Ireland
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 584 9901
Κύπρος
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Τηλ:
+357 22 76 57 15
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688 158
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 90
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421
2 323 340 08
Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207
401 200
Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113 60
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +44 (0) 1628 50
1000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De aanbevolen dosis van 300 mg moet worden toegediend met twee voorgevulde spuiten van 150 mg,
zie rubriek 3 hieronder.
Toedieningsinstructies
De voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermingssysteem dat automatisch wordt geactiveerd
wanneer de zuiger volledig wordt ingedrukt. Als u de zuiger loslaat, zal de naaldbescherming de
blootliggende naald bedekken.
Voor toediening
C
A
C
Na toediening
B
E
F
D
A.
B.
C.
D.
E.
F.
Zuiger
Vingerflens
Voorgevulde
spuit (glas)
Naaldbeschermdop
Naald
Naaldbescherming
80
1. Haal de dosisverpakking uit de koelkast en laat deze opwarmen tot kamertemperatuur (tot 25 °C)
voordat u de injecties toedient. De aanbevolen opwarmtijd is 30 minuten.
De datum en het tijdstip waarop de verpakking uit de koelkast wordt gehaald, moeten op de
doos worden genoteerd.
○
o
Gebruik geen externe warmtebronnen
zoals warm water om de voorgevulde spuiten op te
warmen.
Raak de naald
nooit
aan en plaats de beschermdop
nooit
terug op de naald. Dit is om letsel door
een onopzettelijke naaldenprik te voorkomen.
2.
Haal beide spuiten met het product
uit de houder. Controleer of het geneesmiddel in elke
voorgevulde spuit een kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende oplossing is die in principe vrij is
van zichtbare deeltjes. Er kunnen luchtbelletjes zichtbaar zijn in het kijkvenster. Dit is normaal en
heeft geen invloed op de dosering.
•
Controleer de beide
voorgevulde spuiten.
Gebruik ze niet
als:
•
de vervaldatum die op het etiket van de spuit (EXP) is vermeld, is overschreden.
of
•
ze langer dan 24
uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) zijn bewaard.
•
de kleur en helderheid van de vloeistof niet overeenkomt met het bovengenoemde, of als
de vloeistof zwevende deeltjes bevat.
•
er tekenen van beschadiging zijn (scheurtjes, splinters enz.).
Als u een van de bovengenoemde zaken opmerkt, neem dan
onmiddellijk
contact op met uw
apotheek.
•
3. Een volledige dosis is gelijk aan twee spuiten die achtereenvolgens en binnen 30 minuten na elkaar
worden toegediend.
Gebruik twee spuiten van 150 mg.
Volledige dosis = 300 mg.
4.
Gebruik aseptische techniek (schoon en kiemvrij) en een vlak werkoppervlak tijdens de
injectieprocedure.
5. Kies de eerste subcutane injectieplaats in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm.
•
Injecteer
niet
op een plaats van het lichaam waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd,
geïnfecteerd is of op enigerlei wijze littekens vertoont.
81
6. Geef de eerste injectie.
•
Kies een injectieplaats en veeg de huid af met een alcoholdoekje.
•
Laat de injectieplaats aan de lucht drogen alvorens de injectie toe te dienen.
•
Raak deze plaats
niet
meer aan en blaas er niet meer over voordat u de injectie geeft.
•
Verwijder de beschermdop van de naald.
•
Knijp voorzichtig met duim en wijsvinger in de huid rond de gereinigde injectieplaats om
een lichte plooi te creëren.
•
Houd de voorgevulde spuit
onder een hoek van 45-90
graden ten opzichte van de
injectieplaats. Steek de naald snel recht in de huidplooi tot de naald volledig onder de huid
zit.
7. Druk de zuiger langzaam in één vloeiende beweging in totdat de spuit helemaal leeg is. Trek de
zuiger niet terug.
8. Controleer voor het verwijderen van de spuit of de spuit leeg is. Als u bloed ziet, drukt u een watje
of gaasje op de plaats. Wrijf niet over de huid na de injectie. Als u de spuit uit de injectieplaats
verwijdert, laat dan de zuiger los TERWIJL u de naald er recht uittrekt. Als u de zuiger loslaat, zal de
naaldbescherming de blootliggende naald bedekken.
9. Dien de injecties achter elkaar toe zonder noemenswaardige vertraging. Indien de tweede injectie
niet onmiddellijk na de eerste injectie kan worden toegediend, moet de tweede injectie uiterlijk
30 minuten na de eerste injectie worden toegediend. De tweede injectie moet op ten minste 3 cm
afstand van de eerste injectieplaats worden toegediend.
Patiënten
dienen tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur erna te worden geobserveerd
op klachten en verschijnselen van injectiereacties, waaronder overgevoeligheid.
Na de eerste
6 Tysabri-doses,
ongeacht de toedieningsweg, moeten patiënten na subcutane injectie naar klinisch
oordeel worden geobserveerd.
82
Stop de injectie onmiddellijk na de eerste waarneming van klachten of verschijnselen die wijzen op
een allergische reactie [zie SmPC-rubriek
4.4].
1e injectie
2e injectie
Min.
3 cm
10. Gooi de gebruikte spuit weg in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.
83
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
84
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
natalizumab, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gelet op de beschikbare gegevens is het PRAC van oordeel dat de anemie die gemeld is bij
pasgeborenen niet alleen kan worden verklaard door de fysiologische daling van het
hemoglobinegehalte (in het bijzonder aangezien anemie doorgaans 2-3 maanden na de geboorte
optreedt) en dat het belangrijk wordt geacht om het klinische begin van aan natalizumab gerelateerde
anemie te monitoren en, indien nodig, te behandelen. Het PRAC heeft geconcludeerd dat de
productinformatie van producten die natalizumab bevatten dienovereenkomstig moet worden
aangepast.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor natalizumab is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het geneesmiddel (de geneesmiddelen) dat (die) natalizumab bevat(ten)
ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden
aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
85
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg per ml natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-4-integrine-antilichaam dat met behulp van
recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium (zie rubriek 4.4 voor meer informatie).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Kleurloze, heldere tot iets melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tysabri is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
· Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste
één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en
informatie over wash-outperioden, zie rubriek 4.4 en 5.1)
of · Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige RRMS, gedefinieerd door 2 of meer
invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de
magnetische kernspinresonantie (MRI) van de hersenen of een significante toename van de
lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren
zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig
toegang is tot MRI.
Aan patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor
patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van het geneesmiddel worden
geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden
geïnformeerd over de risico's, met name over het verhoogde risico van progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML), en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de
vroege klachten en verschijnselen van PML.
mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn.
Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige
immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen
dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling wordt gestart
(zie rubriek 4.4).
Dosering
Tysabri 300 mg wordt eenmaal per 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend.
Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden
geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab na 2 jaar behandeling werden
gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een voortgezette therapie alleen
worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen. Patiënten moeten
opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de duur van de behandeling,
het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel en de
aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie rubriek 4.4).
Hernieuwde toediening
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld (voor veiligheid zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een
gebrek aan gegevens in deze populatie.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.
Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie
suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bestemd voor intraveneus gebruik.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening (zie rubriek 6.6).
Na verdunning (zie rubriek 6.6) moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet
de patiënt tijdens de infusie en tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden geobserveerd op klachten
en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties.
worden. Indien de patiënt geen infuusreacties ervaren heeft, kan de observatietijd na dosering verkort
of weggelaten worden, afhankelijk van de klinische beoordeling.
Patiënten die na een behandelingspauze van 6 maanden de behandeling met natalizumab hervatten,
moeten voor de eerste 12 intraveneuze infusies na hervatting van de behandeling geobserveerd worden
tijdens de infusie en gedurende 1 uur na voltooiing van de infusie op klachten en verschijnselen van
overgevoeligheidsreacties.
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als bolusinjectie worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief
immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve
therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt) (zie
rubriek 4.4 en 4.8).
Combinatie met andere DMT's.
Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van dit geneesmiddel is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een
opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, wat fataal kan zijn of kan resulteren
in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de
voordelen en risico's van behandeling per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw
worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen
worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege
klachten en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulaire neuronopathie
(GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met dit geneesmiddel. De symptomen van JCV-GCN
lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).
De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML:
· De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.
· De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten
opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met het geneesmiddel.
· Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel.
Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het
ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten
met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen
immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder
immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index)
geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten wordt gesuggereerd dat dosering met verlengde
intervallen van Tysabri (gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken) in verband wordt
gebracht met een klinisch en statistisch significant lager risico op PML, in vergelijking met
goedgekeurde dosering. Als dosering met verlengde intervallen wordt toepast, is voorzichtigheid
geboden omdat de werkzaamheid van dosering met verlengde intervallen niet is vastgesteld en de
hiermee gepaard gaande risico-batenverhouding momenteel niet bekend is (zie rubriek 5.1,
Intraveneuze toediening om de 6 weken). Meer informatie kunt u vinden in de 'Informatie voor artsen
en richtlijnen voor de behandeling'.
Bij patiënten met een vermeend hoog risico mag deze behandeling alleen worden voortgezet wanneer
de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de
verschillende subgroepen patiënten de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Het testen op anti-JCV-antilichamen
Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van
behandeling met dit geneesmiddel. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de
start van de therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus
onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch
nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de
antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een
negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten
met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te
testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.
De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML.
Het gebruik van plasmaferese/plasma-uitwisseling (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg)
kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen
binnen twee weken na PLEX niet op anti-JCV-antilichamen worden getest vanwege de verwijdering
van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5x de
halfwaardetijd voor immunoglobulinen).
Zie de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie over het
testen op anti-JCV-antilichamen.
MRI screening op PML
Voorafgaand aan behandeling met dit geneesmiddel moet als referentie een recente MRI (doorgaans
niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor
patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI's worden overwogen (bijv. om de
3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:
· Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-JCV-
antilichaam-positief
en ze zijn meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel behandeld,
en ze
hebben eerder immunosuppressiva gekregen),
of
· Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel
zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.
boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met dit geneesmiddel zijn behandeld
(zie de `Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie).
Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van natalizumab te evalueren bij
het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is niet bekend of
patiënten die van deze therapieën overschakelen op deze behandeling een verhoogd risico op PML
hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met
patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op natalizumab).
PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die Tysabri gebruiken en
neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen gemeld van
asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis.
Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met natalizumab-behandelde
patiënten moeten artsen de `Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' raadplegen.
Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort
totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een
neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling,
inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie
voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en
herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en
behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/of JCV-GCN heeft
uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of
laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening worden hervat.
De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt
zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan
patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling,
omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.
PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met dit geneesmiddel bij patiënten die ten tijde van
het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer
6 maanden na het stoppen van de behandeling met natalizumab hetzelfde monitoringprotocol te volgen
en alert te blijven op eventuele nieuwe klachten of symptomen die kunnen duiden op PML.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van natalizumab permanent worden gestaakt.
Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een
verbetering waargenomen.
Op basis van een retrospectieve analyse van patiënten die met natalizumab zijn behandeld sinds het is
goedgekeurd, is er geen verschil waargenomen tussen patiënten die PLEX hebben ontvangen en
patiënten die geen PLEX hebben ontvangen wat betreft de overleving 2 jaar na de PML-diagnose.
Raadpleeg de `informatie voor de artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor andere
overwegingen met betrekking tot het beheren van PML.
PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
IRIS komt voor bij bijna alle PML patiënten die zijn behandeld met dit geneesmiddel na stopzetten of
verwijderen van het geneesmiddel. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de
immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en
fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS en de juiste behandeling voor de hiermee
informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling van patiënten).
Infecties, waaronder andere opportunistische infecties
Er zijn bij gebruik van dit geneesmiddel andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij
patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met
significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik
van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden
uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met dit
geneesmiddel als monotherapie werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Deze behandeling vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt
door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen
zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multipele sclerose die de behandeling
krijgen (zie rubriek 4.8). Als zich herpesencefalitis of -meningitis voordoet, moet het geneesmiddel
worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden
toegepast.
Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die
veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met
symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden
doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd,
moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van dit geneesmiddel worden overwogen.
Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de therapie andere opportunistische
infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij
met natalizumab behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed,
moet de dosering worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is
uitgesloten.
Als een patiënt die dit geneesmiddel ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de
toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.
Informatiemateriaal
Alle artsen die overwegen het geneesmiddel voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd
zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.
Artsen moeten de voordelen en risico's van de natalizumab-therapie met de patiënt bespreken en een
waarschuwingskaart voor patiënten meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een
infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met dit geneesmiddel worden behandeld.
Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name
tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met dit geneesmiddel, inclusief ernstige
systemische reacties (zie rubriek 4.8). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot
maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico op overgevoeligheid was het grootst bij de
eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan de behandeling na een initiële
korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder
behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op
overgevoeligheidsreacties.
(zie rubriek 4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van
overgevoeligheidsreacties.
Bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid moet het gebruik van het product
worden gestaakt en moet worden gestart met adequate behandeling.
Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met
natalizumab permanent worden gestaakt.
Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel in combinatie met andere immunosuppressiva
en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen
met dit geneesmiddel kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische
infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
In fase 3 klinisch onderzoek bij MS met intraveneuze infusie van natalizumab werd geen verband
gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met
een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met dit
geneesmiddel worden gebruikt.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen is het risico op PML
verhoogd. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel
te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is
niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op dit geneesmiddel een verhoogd
risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel, zie MRI-
screening op PML).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen
zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel
geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand
voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek 4.3).
Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op dit geneesmiddel moet rekening worden
gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een
aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een
minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met de behandeling wordt een volledige
bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van
de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameeracetaat op natalizumab overschakelen mits
er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en
lymfopenie.
Bij het overschakelen van dimethylfumaraat, dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het
lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met
de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om
het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure
kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een
teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5
maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig
wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op dit geneesmiddel.
Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze
effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met dit geneesmiddel na alemtuzumab
niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's voor de individuele patiënt.
Immunogeniciteit
Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van
antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen
worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft,
moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen
en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van dit geneesmiddel en een toegenomen incidentie van
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan dit geneesmiddel hebben ondergaan, gevolgd
door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico
lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid moet de
aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na
minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met natalizumab worden behandeld (zie
rubriek 5.1).
Hepatische reacties
Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase
(zie rubriek 4.8). Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de
eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat de behandeling werd hervat.
Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een
exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden
gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om
contact op te nemen met hun arts als zich klachten en symptomen voordoen die wijzen op
leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de
behandeling met dit geneesmiddel worden gestopt.
Trombocytopenie
Er is trombocytopenie, met inbegrip van immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gemeld bij het
gebruik van natalizumab. Vertraging in de diagnose en behandeling van trombocytopenie kan leiden
tot ernstige en levensbedreigende gevolgen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts
onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze tekenen van ongebruikelijke of langdurige bloeding,
petechiën of spontane blauwe plekken ervaren. Als er trombocytopenie wordt vastgesteld, dient het
stopzetten van de behandeling met natalizumab te worden overwogen.
Stoppen met de therapie
Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab moet de arts zich ervan bewust zijn
dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft, en daar
farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met
een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg.
Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze
periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij
gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de
immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en
behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van
infecties.
Natriumgehalte
Voor verdunning bevat dit geneesmiddel 52 mg natrium per injectieflacon geneesmiddel,
overeenkomend met 2,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Natalizumab is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT's (zie rubriek 4.3).
Immunisaties
In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten
die gedurende 6 maanden met dit geneesmiddel werden behandeld geen significant verschil
waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons
oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op
een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep.
Levende vaccins zijn niet onderzocht.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Als een vrouw tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet staken van de
behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij een afweging van de voordelen en risico's
van het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met
de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het
geneesmiddel is gestopt.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en
de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan natalizumab een effect heeft op de
uitkomst van zwangerschap.
Het voltooide prospectieve Tysabri zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met
beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij
aangeboren afwijkingen hadden. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als ernstige afwijkingen.
Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere
zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van
aangeboren afwijkingen met dit geneesmiddel.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar behandeling met natalizumab bij
zwangere vrouwen.
In de postmarketingsituatie zijn trombocytopenie en anemie gemeld bij zuigelingen van vrouwen die
tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab. Het wordt aanbevolen de plaatjestelling en
hemoglobinewaarde te controleren bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap
blootgesteld zijn aan natalizumab.
is. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze natalizumab gebruikt, dient stopzetting van het gebruik
van natalizumab overwogen te worden.
Borstvoeding
Natalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Niet bekend is welk effect natalizumab op
pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met
natalizumab.
Vruchtbaarheid
Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses
hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Het
wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na
gebruik van de maximale aanbevolen dosis.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tysabri heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid kan optreden na toediening van dit geneesmiddel (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met
natalizumab werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met natalizumab
werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo: 4,8%).
Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de
patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 39,6%).
Uit klinische onderzoeken bij 6.786 patiënten die zijn behandeld met natalizumab (intraveneuze
infusie en subcutane injectie), waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn (32%),
nasofaryngitis (27%), vermoeidheid (23%), urineweginfectie (16%), nausea (15%), artralgie (14%) en
duizeligheid (11%) gerelateerd aan de toediening van natalizumab.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die zijn gebleken uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na
vergunningverlening en spontane meldingen worden hieronder in tabel 1 gepresenteerd. Volgens de
systeem/orgaanklassen worden ze in de volgende rubrieken ingedeeld: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000),
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen
MedDRA-
Frequentie van bijwerkingen
systeem/orgaankl
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onbekend
asse
Infecties en
Nasofaryngitis Herpesinfectie Progressieve
Herpes oftalmisch
Herpes-meningo-
parasitaire
Urineweginfec
multifocale leuko-
encefalitis
aandoeningen
tie
encefalopathie
JC-virus
granulairecelneurop
athie
Necrotiserende
herpes-retinopathie
Frequentie van bijwerkingen
systeem/orgaankl
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onbekend
asse
Immuunsysteemaa
Overgevoeligh Anafylactische
ndoeningen
eid
reactie
Immuunreconstituti
e-
ontstekingssyndroo
m
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie
Hemolytische anemie
lymfesysteemaand
Immuuntrombocyto Kernhoudende rode
oeningen
penische purpura
cellen
(ITP)
Eosinofilie
Lever- en
Hyperbilirubinemie
Leverletsel
galaandoeningen
Onderzoeken
Verhoogd
leverenzym
Aanwezigheid
geneesmiddels
pecifiek
antilichaam
Letsel, intoxicatie Infusiegerelate
en
erde reacties
verrichtingscompl
icaties
Ademhalingsstels
Dyspneu
el-, borstkas- en
mediastinumaand
oeningen
Maagdarmstelsel
Nausea
Braken
aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid Pyrexie
Gezichtsoedeem
aandoeningen en
Rillingen
toedieningsplaats
Reactie op de
stoornissen
infusieplaats
Reactie op de
injectieplaats
Huid- en
Pruritus
Angio-oedeem
onderhuidaandoe
Uitslag
ningen
Urticaria
Bloedvataandoeni
Overmatig
ngen
blozen
Zenuwstelselaand
Duizeligheid
oeningen
Hoofdpijn
Skeletspierstelsel- Artralgie
en
bindweefselaando
eningen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR)
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde
bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na
voltooiing van de infusie. Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met
natalizumab werden behandeld (placebo: 18,7%). Bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker
werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid,
urticaria en rigors.
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de
patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan
1% van de patiënten die dit geneesmiddel ontvingen op. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk
tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op (zie rubriek 4.4). Bij
postmarketingervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of
meer van de volgende gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst,
last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en
urticaria.
Immunogeniciteit
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de
patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden
zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal
6 weken later reproduceerbaar was). Bij nog eens 4% van de patiënten werden slechts eenmalig
antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een
aanzienlijke daling in de effectiviteit van natalizumab en een verhoogde incidentie van
overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht
met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het
gezicht (zie rubriek 4.4).
Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt
vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van
infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende
test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de
werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen
kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen
ontwikkelen.
Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage
ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de
patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die met natalizumab
werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk. Bij klinisch
onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld. In andere klinische
onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal
waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab niet
onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets
vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een
placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale
gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen
gemeld bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab kregen. De duur van de behandeling met
natalizumab vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie
rubriek 4.4).
Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij
patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis).
Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid.
De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische
ingreep (zie rubriek 4.4).
PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4). Er zijn ook
gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van Tysabri. De symptomen van JCV-
GCN lijken op die van PML.
Hepatische reacties
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden,
hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek 4.4).
Anemie en hemolytische anemie
Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden
behandeld met dit geneesmiddel in postmarketing observationele onderzoeken.
Maligniteiten
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in
de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die
placebo kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect
van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Effecten op laboratoriumonderzoek
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met
natalizumab in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten,
eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen
waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en
basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen
bleven binnen de normaalwaarden bij intraveneuze toediening. Tijdens de behandeling met de
intraveneuze vorm van dit geneesmiddel werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine
(gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde
daling 0,1 x 106/l) waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel
en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel en de
veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen
gedaan van eosinofilie (eosinofielentelling > 1.500/mm3) zonder klinische symptomen. Als in
dergelijke gevallen de therapie werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich
weer.
Trombocytopenie
Bij de postmarketingervaringen zijn trombocytopenie en immuuntrombocytopenische purpura (ITP)
gemeld, met de frequentie `soms'.
Pediatrische patiënten
Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie
ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie
geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van herpes
meningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd, maar
PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de
postmarketingervaring.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De veiligheid van doses hoger dan 300 mg is niet voldoende geëvalueerd. De maximale hoeveelheid
natalizumab die veilig kan worden toegediend is niet vastgesteld.
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis natalizumab. De behandeling bestaat uit het stoppen
van de behandeling met het geneesmiddel en de ondersteunende therapie indien nodig.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA23.
Farmacodynamische effecten
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de 4-subeenheid van
humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met
uitzondering van neutrofielen. In het bijzonder bindt natalizumab aan het 41-integrine, waardoor het
de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de
liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting
segment 1) blokkeert. Natalizumab blokkeert de interactie van 47-integrine met het MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de
transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende
ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van 4 tot expressie
brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die
hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige
ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel
afremt.
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de
bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie
tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De
interactie tussen 41 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking
in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder
normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij
aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen
opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om
een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van 41 met VCAM-1,
CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym
medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een
blokkade van de moleculaire interacties van 41 met zijn doelwitten reduceert de
ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de
immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
Klinische werkzaamheid
Klinisch onderzoek AFFIRM
De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met RRMS die tijdens het jaar
Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden. De mediane leeftijd
was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd met een
ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van Tysabri 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315)
tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten dat een relapse werd vermoed werden
neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium
(Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in tabel 2 aangegeven.
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Opzet
Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Behandeling
Placebo / natalizumab 300 mg i.v. eens per 4 weken
Eindpunt na één jaar
Percentage relapses
Eindpunt na twee jaar
Progressie op de EDSS
Secundaire eindpunten
relapsepercentage afgeleide variabelen / MRI afgeleide
variabelen
Proefpersonen
Placebo
Natalizumab
Gerandomiseerd
315
627
1 jaar voltooid
296
609
2 jaar voltooid
285
589
Leeftijd in jaren, mediaan (spreiding)
37 (19-50)
36 (18-50)
MS-geschiedenis in jaren, mediaan
(spreiding)
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
Tijd sinds diagnose in jaren, mediaan
(spreiding)
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
relapses in voorafgaande 12 maanden,
mediaan (spreiding)
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
EDSS-uitgangssituatie mediaan
(spreiding)
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
RESULTATEN
Aantal relapses op jaarbasis
Na één jaar (primair eindpunt)
0,805
0,261
Na twee jaar
0,733
0,235
Eén jaar
Rate ratio 0,33 BI95% 0,26; 0,41
Twee jaar
Rate ratio 0,32 BI95% 0,26; 0,40
Vrij van relapses (%)
Na één jaar
53%
76%
Na twee jaar
41%
67%
Invaliditeit
Percentage patiënten met progressie1
(bevestiging na 12 weken; primaire
29%
17%
uitkomstmaat)
Hazardratio 0,58 BI95% 0,43; 0,73, p< 0,001
Percentage patiënten met progressie1
(bevestiging na 24 weken)
23%
11%
Hazardratio 0,46 BI95% 0,33; 0,64, p< 0,001
MRI (0-2 jaar)
Mediaan % verandering in
T2-hyperintense laesievolume
+8,8%
-9,4%
(p< 0,001)
Gemiddeld aantal nieuwe of vergrote
T2-hyperintense laesies
11,0
1,9
(p< 0,001)
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
laesies
4,6
1,1
(p< 0,001)
Gemiddeld aantal gadolinium
aankleurende laesies
1,2
0,1
(p< 0,001)
1 Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS
uitgangswaarde >=1,0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS
uitgangswaarde = 0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield.
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende RRMS geïndiceerd is
(patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal relapses op jaarbasis 0,282
in de groep die met natalizumab werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n =61)
(p< 0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95%-BI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Deze
resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid
worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de relapses voorafgaand
aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
Tysabri Observational Program (TOP)
Interimanalyse van resultaten (per mei 2015) van het lopende Tysabri Observational Program (TOP),
een fase 4, multicentrisch, eenarmig onderzoek (n = 5.770) toonde aan dat patiënten die overschakelen
van bèta-interferon (n = 3.255) of GA (n = 1.384) op Tysabri een langdurige, significante
vermindering van het aantal relapses op jaarbasis vertoonden (p< 0,0001). Gemiddelde EDSS-scores
bleven gedurende 5 jaar stabiel. Consistent met werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen
voor patiënten die van bèta-interferon of GA overschakelden op Tysabri, werd voor patiënten die
overschakelden van fingolimod (n = 147) op dit geneesmiddel een significante daling in het aantal
relapses op jaarbasis (ARR) waargenomen, die meer dan 2 jaar stabiel bleef en gemiddelde EDSS-
scores bleven gelijk vanaf de uitgangssituatie tot jaar 2. De beperkte steekproefgrootte en de kortere
duur van blootstelling aan natalizumab bij deze subgroep van patiënten dient overwogen te worden bij
het interpreteren van deze gegevens.
Pediatrische patiënten
Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten
die werden behandeld met natalizumab (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7 tot 18 jaar, 91% in de
leeftijd van 14 jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met
gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten) een daling in ARR van
1,466 (95%-BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95%-BI 0,094; 0,128).
Dosering met verlengde intervallen
In een vooraf gespecificeerde retrospectieve analyse van anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten in
de Verenigde Staten waarbij Tysabri intraveneus werd toegediend (TOUCH register) is het risico op
PML vergeleken tussen patiënten die werden behandeld met het goedgekeurde doseringsinterval en
patiënten die werden behandeld met een dosering met verlengde intervallen zoals vastgesteld in de
laatste 18 maanden van blootstelling (dosering met verlengde intervallen (Extended Interval Dosing,
EID), gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken). De meerderheid (85%) van de patiënten
die werden behandeld met EID, had de goedgekeurde dosering voor een periode van 1 jaar
ontvangen voordat werd overgeschakeld naar EID. Uit de analyse bleek een lager risico op PML bij
patiënten behandeld met EID (hazardratio = 0,06; 95%-BI van hazardratio = 0,01 tot 0,22).
met een goedgekeurde dosering met dit geneesmiddel onder intraveneuze toediening en die geen
relapse hebben gehad in het jaar voorafgaand aan het overschakelen. Huidige
farmacokinetische/farmacodynamische statistische modellen en simulatie wijzen erop dat het risico
van MS-ziekteactiviteit bij patiënten die overschakelen op langere doseringsintervallen hoger kan zijn
bij patiënten met doseringsintervallen 7 weken. Er zijn geen verkennende klinische onderzoeken
voltooid die deze bevindingen kunnen valideren.
De werkzaamheid van natalizumab wanneer toegediend met EID is niet vastgesteld; daarom is de
risico-batenverhouding van EID onbekend (zie 'Intraveneuze toediening om de 6 weken').
Intraveneuze toediening om de 6 weken
De werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd in een prospectief, gerandomiseerd,
interventioneel, gecontroleerd, open-label, voor de beoordelaar geblindeerd, internationaal
fase 3-onderzoek (NOVA, 101MS329) met proefpersonen met relapsing-remitting MS volgens de
McDonald-criteria van 2017, die om de zes weken natalizumab intraveneus kregen toegediend. Het
onderzoek was opgezet om een verschil in werkzaamheid vast te stellen tussen het doseringsschema
met toediening om de 6 weken (Q6W) en dat met toediening om de 4 weken (Q4W).
In dit onderzoek vond een randomisatie plaats van 499 proefpersonen in de leeftijd van 18-60 jaar met
een EDSS-score 5,5 bij de screening, die ten minste 1 jaar behandeld waren met i.v. natalizumab om
de 4 weken en klinisch stabiel waren (geen relaps in de afgelopen 12 maanden, geen T1-gewogen
gadolinium (Gd) aankleurende laesies bij de screening). In dit onderzoek werden proefpersonen die na
ten minste 1 jaar behandeling met i.v. natalizumab om de 4 weken waren overgeschakeld op
toediening om de 6 weken, beoordeeld ten opzichte van proefpersonen die de intraveneuze
behandeling om de 4 weken voortzetten.
De demografische subgroepen in de uitgangssituatie bestaande uit leeftijd, geslacht, duur van
blootstelling aan natalizumab, land, lichaamsgewicht, anti-JCV-status en aantal relapses in het jaar
voorafgaand aan de eerste toediening, aantal relapses tijdens behandeling met natalizumab, aantal
voorafgaande DMT's en type van voorafgaande DMT waren vergelijkbaar tussen de
behandelingsgroep met toediening om de 6 weken en die met toediening om de 4 weken.
Tabel 3. NOVA-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Monotherapie; prospectief, gerandomiseerd,
Opzet
interventioneel, gecontroleerd, open-label, voor de
beoordelaar geblindeerd, internationaal
fase 3b-onderzoek
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Toegediende behandeling (deel 1)
Natalizumab Q4W
Natalizumab Q6W
300 mg i.v.
300 mg i.v.
Gerandomiseerd
248
251
RESULTATEN
mITTa-populatie voor deel 1 in
week 72
242
247
Nieuwe/nieuw vergrote (N/NV)
T2-laesies vanaf uitgangssituatie tot
week 72
Proefpersonen met aantal laesies = 0
189 (78,1%)
202 (81,8%)
= 1
7 (3,6%)
5 (2,0%)
= 2
1 (0,5%)
2 (0,8%)
= 3
0
0
= 4
0
0
0
2* (0,8%)
ontbrekend
45 (18,6%)
36 (14,6%)
Aangepast gemiddeld aantal N/NV
T2-hyperintense laesies (primaire
eindpunt)*
0,05
0,20
95%-BIb,c
(0,01; 0,22)
(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Percentage proefpersonen die N/NV
T2-laesies ontwikkelden
4,1%
4,3%
Percentage proefpersonen die
T1-hypointense laesies ontwikkelden
0,8%
1,2%
Percentage proefpersonen die
Gd-aankleurende laesies ontwikkelden
0,4%
0,4%
Aangepast aantal relapses op jaarbasis
0,00010
0,00013
Percentage proefpersonen vrij van
relaps**
97,6%
96,9%
Percentage proefpersonen vrij van
verergering van de EDSS-score,
92%
90%
bevestigd na 24 weken
a mITT-populatie, bestaande uit alle gerandomiseerde deelnemers die ten minste 1 dosis van de
onderzoeksbehandeling kregen toegediend (natalizumab met standaard doseringsinterval (SID) of natalizumab met
verlengd doseringsinterval (EID)) en voor wie na de uitgangssituatie ten minste 1 resultaat bekend was van de
volgende klinische werkzaamheidsbeoordelingen: werkzaamheidsbeoordelingen met MRI, relapses, EDSS,
9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-schaal.
b Geschat met behulp van negatief-binomiale regressie met behandeling als classificatie en lichaamsgewicht in de
uitgangssituatie ( 80 vs. > 80 kg), duur van blootstelling aan natalizumab in de uitgangssituatie ( 3 vs. > 3 jaar)
en regio (Noord-Amerika, VK, Europa en Israël, en Australië) als covariabelen.
c Waargenomen laesies worden meegenomen in de analyse, ongeacht intercurrente voorvallen, en ontbrekende
waarden voor werkzaamheid of veiligheid (6 proefpersonen schakelden over op Q4W en 1 proefpersoon in de
Q6W-groep en 1 proefpersoon in de Q4W-groep stopten met de behandeling) worden geïmputeerd volgens het
slechtste geval van de behandelde proefpersonen voor hetzelfde bezoek in dezelfde behandelingsgroep, of anders
via meervoudige imputatie.
* Het numerieke verschil in het aantal N/NV laesies tussen de twee behandelingsgroepen werd gedreven door een
groot aantal laesies bij twee proefpersonen in de Q6W-groep één proefpersoon die drie maanden na stopzetting
van de behandeling laesies ontwikkelde en een tweede proefpersoon die gediagnosticeerd werd met
asymptomatische PML in week 72.
** Relapses klinische relapses werden beoordeeld als gedefinieerd door nieuwe of recidiverende
neurologische symptomen die niet gepaard gingen met koorts of infectie en ten minste 24 uur bleven
aanhouden.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de
gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 g/ml. De gemiddelde steady-state
natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23 g/ml tot 29 g/ml bij
toediening om de 4 weken. De gemiddelde dalconcentraties voor het Q6W-doseringsschema was op
elk moment ongeveer 60 tot 70% lager dan voor het Q4W-doseringsschema. De voorspelde tijd tot aan
steady-state was ongeveer 24 weken. De farmacokinetische populatieanalyse omvat 12 onderzoeken
en 1.781 proefpersonen die doses ontvingen die varieerden van 1 tot 6 mg/kg en vaste doses van
150/300 mg.
Het gemiddelde steady-state distributievolume was 5,96
l (4,59-6,38
l, 95%-
betrouwbaarheidsinterval).
Eliminatie
De geschatte populatiemediaan voor lineaire klaring was 6,1
ml/u, (5,75-6,33
ml/u, 95%-
betrouwbaarheidsinterval) en de geschatte gemiddelde halfwaardetijd was 28,2
dagen. Het 95e
percentielinterval van de terminale halfwaardetijd is van 11,6 tot 46,2 dagen.
De populatieanalyse van 1.781 patiënten onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen,
inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen en
formulering, op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht, de aanwezigheid van anti-
natalizumab-antilichamen en de formulering gebruikt in fase 2-onderzoeken is gebleken dat deze de
natalizumab-dispositie beïnvloedden. Klaring van natalizumab nam met het lichaamsgewicht op een
minder dan proportionele wijze toe, zodat een verandering van +/-43% in het lichaamsgewicht
resulteerde in een verandering van slechts -33% tot 30% in de klaring. De aanwezigheid van
persisterende anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer
factor 2,45, consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties in serum waargenomen bij
patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten is niet vastgesteld.
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet onderzocht.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van
lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in-vivo-
onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische
gevolgen te hebben.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen
van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene
effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van
4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger
dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
cynomolgus-apen. Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten
of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van
de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen
verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de
controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde
groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere
onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij drachtige
cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer
lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt,
atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die
tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden
bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden
waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de
natalizumab.
In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van
sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E 433)
Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met andere
geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4 jaar
Verdunde oplossing
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de
verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na
verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan
gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
15 ml concentraat in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (chloorbutylrubber) en een
verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik:
· Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon op deeltjes. Als deeltjes
worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets
melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
· Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de oplossing voor intraveneuze (IV)
infusie. Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de spuit in de
injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor
oplossing voor infusie.
· Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie. Keer de oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt
gemengd. Niet schudden.
· Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
· Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
· Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen
8 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2°C tot 8°C is opgeslagen (niet
invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
· De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid
van ongeveer 2 ml per minuut.
· Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie.
· Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
· Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 18 april 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 150 mg natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-4-integrine-antilichaam dat met behulp van
recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende tot doorschijnende oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tysabri is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
· Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste
één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en
informatie over wash-outperioden, zie rubriek 4.4 en 5.1)
of · Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige RRMS, gedefinieerd door 2 of meer
invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de
magnetische kernspinresonantie (MRI) van de hersenen of een significante toename van de
lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren
zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig
toegang is tot MRI. Thuisbehandeling wordt niet aanbevolen. De toediening moet worden uitgevoerd
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de patiënten moeten worden gecontroleerd op
vroege klachten en symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Aan patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor
patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van het geneesmiddel worden
geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden
geïnformeerd over de risico's, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten
samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege klachten en verschijnselen van PML.
Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de
mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn. Er zijn beperkte gegevens voor de subcutane
formulering bij de voor Tysabri naïeve patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4).
Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige
immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen
(zie rubriek 4.4).
Dosering
De aanbevolen dosis voor subcutane toediening is 300 mg per 4 weken. Aangezien elke voorgevulde
spuit 150 mg natalizumab bevat, moeten twee voorgevulde spuiten aan de patiënt worden toegediend.
Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden
geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab (intraveneuze infusie) na 2 jaar
behandeling werden gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een
voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en
nadelen. Patiënten moeten opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de
duur van de behandeling, het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het
geneesmiddel en de aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie
rubriek 4.4).
Hernieuwde toediening
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld, voor veiligheid (zie rubriek 4.4).
Elke verandering in de wijze van toediening van het geneesmiddel moet 4 weken na de vorige dosis
plaatsvinden.
Speciale populaties
Ouderen
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een
gebrek aan gegevens in deze populatie.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.
Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie
suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1.
Wijze van toediening
Voor subcutane injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De injecties bestaande uit twee voorgevulde spuiten moeten direct na elkaar worden toegediend (totale
dosis 300 mg). De tweede injectie moet uiterlijk 30 minuten na de eerste injectie worden toegediend.
De plaatsen voor subcutane injectie zijn het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm. De
injectie mag niet worden toegediend in een deel van het lichaam waar de huid geïrriteerd, rood,
gekneusd, geïnfecteerd is of op enigerlei wijze littekens vertoont. Bij het terugtrekken van de spuit uit
de injectieplaats moet de zuiger worden losgelaten terwijl de naald er recht uit wordt getrokken. Door
de zuiger los te laten kan de naaldbeschermer de naald bedekken. De tweede injectie moet meer dan
bijsluiter).
Patiënten moeten tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur daarna worden geobserveerd op
klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid.
Natalizumab naïeve patiënten moeten tijdens de injectie en gedurende 1 uur daarna worden
geobserveerd op klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid, bij
de eerste 6 doses van natalizumab. Voor patiënten die met natalizumab behandeld worden en al ten
minste 6 doses hebben gekregen, ongeacht de wijze van toediening die gebruikt is voor de eerste
6 doses natilizumab, kan de observatietijd van 1 uur na de injectie voor daaropvolgende subcutane
injecties naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt als de patiënten geen injectiereacties
hebben ondervonden.
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit is niet bedoeld voor intraveneuze
infusie en mag alleen door middel van subcutane injectie worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief
immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve
therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt) (zie
rubriek 4.4 en 4.8).
Combinatie met andere DMT's.
Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.
4.4 Bijzonder waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van dit geneesmiddel is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een
opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, die fataal kan zijn of kan resulteren
in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de
voordelen en risico's van behandeling per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw
worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen
worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege
klachten en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulairecelneuronopathie
(GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met dit geneesmiddel. De symptomen van JCV-GCN
lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).
De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML:
· De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.
· De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten
opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met het geneesmiddel.
· Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van het geneesmiddel.
Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het
ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten
met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen
en langer dan 2 jaar behandeld met dit geneesmiddel
en eerder behandeld met een
immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder
immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index)
geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten wordt gesuggereerd dat dosering met verlengde
intervallen van natalizumab (gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken) in verband wordt
gebracht met een klinisch en statistisch significant lager risico op PML, in vergelijking met
goedgekeurde dosering. Als dosering met verlengde intervallen wordt toepast, is voorzichtigheid
geboden omdat de werkzaamheid van dosering met verlengde intervallen niet is vastgesteld en de
hiermee gepaard gaande risico-batenverhouding momenteel niet bekend is (zie rubriek 5.1). De
afname van het risico op PML is gebaseerd op gegevens van de intraveneuze toedieningsweg. Er zijn
geen klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van deze dosering met
verlengde intervallen en de subcutane toedieningsweg. Meer informatie kunt u vinden in de
'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Bij patiënten met een vermeend hoog risico mag deze behandeling alleen worden voortgezet wanneer
de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de
verschillende subgroepen patiënten de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.
Het testen op anti-JCV-antilichamen
Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van
behandeling met dit geneesmiddel. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de
start van de therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus
onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch
nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de
antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een
negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten
met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te
testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.
De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML.
Het gebruik van plasmaferese/plasma-uitwisseling (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg)
kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen
binnen twee weken na PLEX niet op anti-JCV-antilichamen worden getest vanwege de verwijdering
van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5x de
halfwaardetijd voor immunoglobulinen).
Zie de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie over het
testen op anti-JCV-antilichamen.
MRI screening op PML
Voorafgaand aan behandeling met dit geneesmiddel moet als referentie een recente MRI (doorgaans
niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor
patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI's worden overwogen (bijv. om de
3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:
positief
en ze zijn meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel behandeld,
en ze hebben eerder
immunosuppressiva gekregen),
of · Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met dit geneesmiddel
zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.
Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en
boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met dit geneesmiddel zijn behandeld
(zie de `Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie).
Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van dit geneesmiddel te
evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is
niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op deze behandeling een verhoogd
risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel).
PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die natalizumab
gebruiken en neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen
gemeld van asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor
cerebrospinalis.
Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met natalizumab behandelde
patiënten moeten artsen de `Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' raadplegen.
Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort
totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een
neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling,
inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie
voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en
herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en
behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/of JCV-GCN heeft
uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of
laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening worden hervat.
De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt
zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan
patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling,
omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.
PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met dit geneesmiddel bij patiënten die ten tijde van
het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer
6 maanden na het stoppen van de behandeling met natalizumab hetzelfde monitoringprotocol te volgen
en alert te blijven op eventuele nieuwe klachten of symptomen die kunnen duiden op PML.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van dit geneesmiddel permanent worden
gestaakt.
Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een
verbetering waargenomen.
Op basis van een retrospectieve analyse van patiënten die met natalizumab zijn behandeld sinds het is
goedgekeurd, is er geen verschil waargenomen tussen patiënten die PLEX hebben ontvangen en
patiënten die geen PLEX hebben ontvangen wat betreft de overleving 2 jaar na de PML-diagnose.
overwegingen met betrekking tot het beheren van PML.
PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
IRIS komt voor bij bijna alle PML-patiënten die zijn behandeld met dit geneesmiddel na stopzetten of
verwijderen van het geneesmiddel. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de
immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en
fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS en de juiste behandeling voor de hiermee
gepaard gaande ontsteking tijdens herstel van PML, moet plaats vinden (zie voor meer informatie de
informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling van patiënten).
Infecties, waaronder andere opportunistische infecties
Er zijn bij gebruik van dit geneesmiddel andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij
patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met
significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik
van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden
uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met dit
geneesmiddel als monotherapie werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Deze behandeling vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt
door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen
zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multipele sclerose die de behandeling
krijgen (zie rubriek 4.8). Als zich herpesencefalitis of -meningitis voordoet, moet het geneesmiddel
worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden
toegepast.
Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die
veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met
symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden
doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd,
moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van dit geneesmiddel worden overwogen.
Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de therapie andere opportunistische
infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij
met Tysabri behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de
dosering worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten.
Als een patiënt die dit geneesmiddel ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de
toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.
Informatiemateriaal
Alle artsen die overwegen het geneesmiddel voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd
zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.
Artsen moeten de voordelen en risico's van de natalizumab-therapie met de patiënt bespreken en een
waarschuwingskaart voor patiënten meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een
infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met dit geneesmiddel worden behandeld.
Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name
tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met dit geneesmiddel, inclusief, voor de
intraveneuze infusie, ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8).
Deze reacties traden meestal binnen een uur na toediening op. Het risico op overgevoeligheid was het
grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan de behandeling na
een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of
langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toediening rekening te worden gehouden met de
kans op overgevoeligheidsreacties.
Patiënten moeten tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur erna worden geobserveerd op
klachten en symptomen van reacties op de injectie, waaronder overgevoeligheid (zie rubriek 4.2 en
4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van overgevoeligheidsreacties.
Bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid moet het gebruik van het
geneesmiddel worden gestaakt en moet worden gestart met adequate behandeling.
Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met
natalizumab permanent worden gestaakt.
Er zijn beperkte gegevens voor de subcutane formulering bij de voor Tysabri naïeve
patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel in combinatie met andere immunosuppressiva
en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen
met dit geneesmiddel kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische
infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
In fase 3 klinisch onderzoek bij MS met intraveneuze infusie van natalizumab werd geen verband
gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met
een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met dit
geneesmiddel worden gebruikt.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen, is het risico op
PML verhoogd. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van het
geneesmiddel te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief
effect. Het is niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op dit geneesmiddel een
verhoogd risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z.
vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op dit geneesmiddel, zie MRI-
screening op PML).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen
zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel
geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand
voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek 4.3).
Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op dit geneesmiddel moet rekening worden
gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een
aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een
minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met de behandeling wordt een volledige
bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van
de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en
lymfopenie.
Bij het overschakelen van dimethylfumaraat dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het
lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met
de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om
het lymfocytenaantal te herstellen voordat de behandeling wordt gestart.
Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure
kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een
versnelde eliminatieprocedure als gedefinieerd in de Samenvatting van de productkenmerken van
teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5
maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig
wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op dit geneesmiddel.
Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze
effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met dit geneesmiddel na alemtuzumab
niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's voor de individuele patiënt.
Immunogeniciteit
Exacerbaties van de ziekte of injectiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van
antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen
worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft,
moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen
en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van dit geneesmiddel en een toegenomen incidentie van
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan dit geneesmiddel hebben ondergaan, gevolgd
door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico
lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid, moet de
aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na
minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met natalizumab worden behandeld (zie
rubriek 5.1).
Hepatische reacties
Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase
(zie rubriek 4.8). Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de
eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat de behandeling werd hervat.
Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een
exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden tijdens de behandeling. Patiënten moeten worden
gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om
contact op te nemen met hun arts als zich klachten en symptomen voordoen die wijzen op
leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de
behandeling met dit geneesmiddel worden gestopt.
Trombocytopenie
Er is trombocytopenie, met inbegrip van immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gemeld bij het
gebruik van natalizumab. Vertraging in de diagnose en behandeling van trombocytopenie kan leiden
tot ernstige en levensbedreigende gevolgen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts
onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze tekenen van ongebruikelijke of langdurige bloeding,
stopzetten van de behandeling met natalizumab te worden overwogen.
Stoppen met de therapie
Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab, moet de arts zich ervan bewust
zijn dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft en daar
farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met
een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg.
Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze
periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij
gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de
immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en
een wash-outperiode van natalizumab kan noodzakelijk zijn. Korte kuren met steroïden ter
behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van
infecties.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (300 mg natalizumab), dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Natalizumab is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT's (zie rubriek 4.3).
Immunisaties
In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten
die gedurende 6 maanden met dit geneesmiddel werden behandeld, geen significant verschil
waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons
oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op
een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep.
Levende vaccins zijn niet onderzocht.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Als een vrouw tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet staken van de
behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij een afweging van de voordelen en risico's
van het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met
de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het
geneesmiddel is gestopt.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en
de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan dit geneesmiddel een effect heeft op de
uitkomst van zwangerschap.
Het voltooide prospectieve Tysabri-zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met
beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij
Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere
zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van
aangeboren afwijkingen met dit geneesmiddel.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar behandeling met natalizumab bij
zwangere vrouwen.
In de postmarketingsituatie zijn trombocytopenie en anemie gemeld bij zuigelingen van vrouwen die
tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan natalizumab. Het wordt aanbevolen de plaatjestelling en
hemoglobinewaarde te controleren bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap
blootgesteld zijn aan natalizumab.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruiktn als het duidelijk noodzakelijk
is. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze natalizumab gebruikt, dient stopzetting van het gebruik
van natalizumab overwogen te worden.
Borstvoeding
Natalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Niet bekend is welk effect natalizumab op
pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met
natalizumab.
Vruchtbaarheid
Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses
hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Het
wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na
gebruik van de maximale aanbevolen dosis.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tysabri heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid kan optreden na toediening van natalizumab (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het waargenomen veiligheidsprofiel voor subcutaan toegediende natalizumab kwam overeen met het
bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende natalizumab, met uitzondering van pijn op de
injectieplaats. De totale frequentie van pijn op de injectieplaats was vaak met 4% (3/71) voor
proefpersonen die natalizumab 300 mg om de 4 weken subcutaan kregen toegediend.
In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met
natalizumab (intraveneuze infusie) werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de
patiënten die met natalizumab werden behandeld, bijwerkingen op die tot het staken van de
behandeling leidden (placebo: 4,8%). Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd, werden
bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo:
39,6%).
Uit klinische onderzoeken bij 6786 patiënten die zijn behandeld met natalizumab (intraveneuze
infusie), waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn (32%), nasofaryngitis (27%),
vermoeidheid (23%), urineweginfectie (16%), nausea (15%), artralgie (14%) en duizeligheid (11%)
gerelateerd aan de toediening van natalizumab.
Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na
vergunningverlening en spontane meldingen worden in Tabel 1 hieronder gepresenteerd. Volgens de
systeem/orgaanklassen zijn ze in de volgende rubrieken ingedeeld: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen
MedDRA-
Frequentie van bijwerkingen
systeem/orgaan Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onbekend
klasse
Infecties en
Nasofaryngitis
Herpesinfectie Progressieve
Herpes oftalmisch
Herpes-meningo-
parasitaire
Urineweginfecti
multifocale leuko-
encefalitis
aandoeningen
e
encefalopathie
JC-virus
granulairecelneurop
athie
Necrotiserende
herpes-retinopathie
Immuunsysteem
Overgevoeligh Anafylactische
aandoeningen
eid
reactie
Immuunreconstituti
e-
ontstekingssyndroo
m
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie
Hemolytische anemie
lymfesysteemaa
Immuuntrombocyto Kernhoudende rode
ndoeningen
penische purpura
cellen
(ITP)
Eosinofilie
Lever- en
Hyperbilirubinemie
Leverletsel
galaandoeninge
n
Onderzoeken
Verhoogd
leverenzym
Aanwezigheid
geneesmiddels
pecifiek
antilichaam
Letsel,
Infusiegerelatee
intoxicatie en
rde reacties
verrichtingscom
plicaties
Ademhalingsstel
Dyspneu
sel-, borstkas en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstelse Nausea
Braken
laandoeningen
Algemene
Vermoeidheid
Pyrexie
Gezichtsoedeem
aandoeningen
Rillingen
en
Reactie op de
toedieningsplaat
infusieplaats
sstoornissen
Reactie op de
injectieplaats
Huid- en
Pruritus
Angio-oedeem
onderhuidaando
Uitslag
eningen
Urticaria
Frequentie van bijwerkingen
systeem/orgaan Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onbekend
klasse
Bloedvataandoe
Overmatig
ningen
blozen
Zenuwstelselaan Duizeligheid
doeningen
Hoofdpijn
Skeletspierstelse Artralgie
l- en
bindweefselaand
oeningen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties traden meestal op binnen een uur na toediening van de subcutane injecties.
Het aantal onderzochte patiënten in de DELIVER- en REFINE-onderzoeken was laag (zie
rubriek 5.1).
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten die intraveneus natalizumab
kregen, traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op.
Anafylactische/anafylactoïde reacties traden op bij minder dan 1% van de patiënten die dit
geneesmiddel ontvingen. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk op tijdens de infusie of
maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie (zie rubriek 4.4). Bij postmarketingervaringen zijn
meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende
gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst,
dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria.
Immunogeniciteit
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten die intraveneus natalizumab
kregen, werden bij 10% van de patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6%
van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die
bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Bij nog eens 4% van de patiënten
werden slechts eenmalig antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband
gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van natalizumab en een verhoogde incidentie
van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden
gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in
het gezicht (zie rubriek 4.4). In het 32 weken durende DELIVER-onderzoek bij MS-patiënten die niet
eerder waren blootgesteld aan natalizumab, ontwikkelden zich aanhoudende anti-natalizumab-
antilichamen bij 1 proefpersoon (4%) van 26 proefpersonen die natalizumab subcutaan kregen
toegediend. Antilichamen werden slechts één keer gedetecteerd bij 5 andere proefpersonen (19%). In
het 60-weken durende REFINE-onderzoek bij MS-patiënten was bij geen van de proefpersonen
(136 proefpersonen) die tijdens het onderzoek overstapten van intraveneuze toediening van
natalizumab naar subcutane toediening, sprake van detecteerbare ADA (zie rubriek 5.1).
Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt
vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van
infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende
test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de
werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen
kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen
ontwikkelen.
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage
ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab (intraveneus) werden
behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die
met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld, meestal gelijk.
Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld. In andere
klinische onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige
fataal waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab
niet onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets
vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een
placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale
gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen
gemeld bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab kregen. De duur van de behandeling met
natalizumab vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie
rubriek 4.4).
Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen
bij patiënten die dit geneesmiddel kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij
patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis).
Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid.
De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische
ingreep (zie rubriek 4.4).
In klinisch onderzoek, postmarketing observationeel onderzoek en postmarketing passief toezicht is
PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4). Er zijn ook
gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van dit geneesmiddel. De symptomen
van JCV-GCN lijken op die van PML.
Hepatische reacties
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden en
hyperbilirubinemie werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek 4.4).
Anemie en hemolytische anemie
Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden
behandeld met natalizumab in postmarketing observationele onderzoeken.
Maligniteiten
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in
de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die
placebo kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect
van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Effecten op laboratoriumonderzoek
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met
natalizumab in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten,
eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen
waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en
basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen
bleven binnen de normaalwaarden bij intraveneuze toediening. Tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl),
waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden
gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel en de veranderingen waren niet
gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen gedaan van eosinofilie
(eosinofielentelling > 1.500/mm3) zonder klinische symptomen. Als in dergelijke gevallen de therapie
werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich weer.
Trombocytopenie
Bij de postmarketingervaringen zijn trombocytopenie en immuuntrombocytopenische purpura (ITP)
gemeld, met de frequentie `soms'.
Pediatrische patiënten
Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie
ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie
geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van
herpesmeningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd,
maar PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de
postmarketingervaring.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De veiligheid van doses hoger dan 300 mg is niet voldoende geëvalueerd. De maximale hoeveelheid
natalizumab die veilig kan worden toegediend, is niet vastgesteld.
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis natalizumab. De behandeling bestaat uit het stoppen
van de behandeling met het geneesmiddel en de ondersteunende therapie indien nodig.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA23.
Farmacodynamische effecten
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de 4-subeenheid van
humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met
uitzondering van neutrofielen. In het bijzonder bindt natalizumab aan het 41-integrine, waardoor het
de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de
liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting
segment 1) blokkeert. Natalizumab blokkeert de interactie van 47-integrine met het MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de
transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende
ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van 4 tot expressie
brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die
ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel
afremt.
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de
bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie
tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De
interactie tussen 41 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking
in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder
normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij
aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen
opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om
een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van 41 met VCAM-1,
CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym
medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een
blokkade van de moleculaire interacties van 41 met zijn doelwitten reduceert de
ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de
immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
Op basis van de verbindingsrelaties tussen PK en 41-integrine die zijn vastgesteld in het
bijgewerkte farmacokinetische/farmacodymanische populatiemodel, wordt de binding van de EC50
van natalizumab aan 41-integrine geschat op 2,04 mg/l op basis van een
farmacokinetisch/farmacodynamisch populatiemodel. Er was geen verschil in binding van 41-
integrine na subcutane of intraveneuze toediening van natalizumab 300 mg om de 4 weken. De
gemiddelde farmacodynamiek (4-saturatie op mononucleaire lymfocytcellen) was vergelijkbaar
tussen de doseringsschema's voor intraveneuze toediening om de 6 weken en om de 4 weken, met een
verschil in het gemiddelde percentage 4-saturatie variërend van 9 tot 16%.
Klinische werkzaamheid
Op basis van overeenkomsten in de farmacokinetiek en de farmacodynamiek tussen intraveneuze en
subcutane toediening worden zowel de gegevens over de werkzaamheid van de intraveneuze infusie
als die van de patiënten die de subcutane injectie krijgen, verstrekt.
Klinisch onderzoek AFFIRM
De werkzaamheid als monotherapie voor intraveneuze infusie is beoordeeld in één 2 jaar durend
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten
met RRMS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische
relapse hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en
5 hadden. De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten
werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van natalizumab
300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten
dat een relaps werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-
evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies
verricht.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in tabel 2 aangegeven.
Tabel 2 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten
Opzet
Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen
Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Behandeling
Placebo / natalizumab 300 mg i.v. eens per 4 weken
Eindpunt na één jaar
Percentage relapses
Eindpunt na twee jaar
Progressie op de EDSS
Van relapspercentage afgeleide variabelen / van MRI afgeleide
variabelen
Proefpersonen
Placebo
Natalizumab
Gerandomiseerd
315
627
1 jaar voltooid
296
609
2 jaar voltooid
285
589
Leeftijd in jaren, mediaan (spreiding)
37 (19-50)
36 (18-50)
MS-geschiedenis in jaren, mediaan
(spreiding)
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
Tijd sinds diagnose in jaren, mediaan
(spreiding)
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
relapses in voorafgaande 12 maanden,
mediaan (spreiding)
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
EDSS-uitgangssituatie mediaan
(spreiding)
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
RESULTATEN
Aantal relapses op jaarbasis
Na één jaar (primair eindpunt)
0,805
0,261
Na twee jaar
0,733
0,235
Eén jaar
Rate ratio 0,33 BI95% 0,26; 0,41
Twee jaar
Rate ratio 0,32 BI95% 0,26; 0,40
Vrij van relapses (%)
Na één jaar
53%
76%
Na twee jaar
41%
67%
Invaliditeit
Percentage patiënten met progressie1
(bevestiging na 12 weken; primaire
29%
17%
uitkomstmaat)
Hazardratio 0,58 BI95% 0,43; 0,73, p < 0,001
Percentage patiënten met progressie1
(bevestiging na 24 weken)
23%
11%
Hazardratio 0,46 BI95% 0,33; 0,64, p < 0,001
MRI (0-2 jaar)
Mediaan % verandering in
T2-hyperintense laesievolume
+8,8%
-9,4%
(p < 0,001)
Gemiddeld aantal nieuwe of vergrote
T2-hyperintense laesies
11,0
1,9
(p < 0,001)
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
laesies
4,6
1,1
(p < 0,001)
Gemiddeld aantal gadolinium
aankleurende laesies
1,2
0,1
(p < 0,001)
1 Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS
uitgangswaarde >=1,0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS
uitgangswaarde = 0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield.
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende RRMS geïndiceerd is
(patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies), was het aantal relapses op jaarbasis 0,282
in de groep die met natalizumab werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n =61) (p
< 0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95%-BI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Deze
resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid
aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
Tysabri Observational Program (TOP)
Interimanalyse van resultaten (per mei 2015) van het lopende Tysabri Observational Program (TOP),
een fase 4, multicentrisch, eenarmig onderzoek (n = 5.770) toonde aan dat patiënten die overschakelen
van bèta-interferon (n = 3.255) of GA (n = 1.384) op Tysabri een langdurige, significante
vermindering van het aantal relapses op jaarbasis vertoonden (p < 0,0001). Gemiddelde EDSS-scores
bleven gedurende 5 jaar stabiel. Consistent met werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen
voor patiënten die van bèta-interferon of GA overschakelden op Tysabri, werd voor patiënten die
overschakelden van fingolimod (n = 147) op dit geneesmiddel een significante daling in het aantal
relapses op jaarbasis (ARR) waargenomen, die meer dan 2 jaar stabiel bleef en gemiddelde EDSS-
scores bleven gelijk vanaf de uitgangssituatie tot jaar 2. De beperkte steekproefgrootte en de kortere
duur van blootstelling aan natalizumab bij deze subgroep van patiënten dient overwogen te worden bij
het interpreteren van deze gegevens.
Pediatrische patiënten
Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten
die werden behandeld met natalizumab (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7 tot 18 jaar, 91% in de
leeftijd van 14 jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met
gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten), een daling in ARR van
1,466 (95%-BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95%-BI 0,094; 0,128).
Dosering met verlengde intervallen
In een vooraf gespecificeerde retrospectieve analyse van anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten in
de Verenigde Staten waarbij Tysabri intraveneus werd toegediend (TOUCH-register), is het risico op
PML vergeleken tussen patiënten die werden behandeld met het goedgekeurde doseringsinterval en
patiënten die werden behandeld met een dosering met verlengde intervallen zoals vastgesteld in de
laatste 18 maanden van blootstelling (dosering met verlengde intervallen (Extended Interval Dosing,
EID), gemiddeld doseringsinterval van ongeveer 6 weken). De meerderheid (85%) van de patiënten
die werden behandeld met EID, had de goedgekeurde dosering voor een periode van 1 jaar
ontvangen voordat werd overgeschakeld naar EID. Uit de analyse bleek een lager risico op PML bij
patiënten behandeld met EID (hazardratio = 0,06; 95%-BI van hazardratio = 0,01 tot 0,22). De
werkzaamheid van dit geneesmiddel wanneer toegediend met EID is niet vastgesteld en daarom is de
risico-batenverhouding van EID onbekend (zie rubriek 4.4).
De werkzaamheid is gemodelleerd voor patiënten die overschakelen naar langere dosering na 1 jaar
met een goedgekeurde dosering met dit geneesmiddel onder intraveneuze toediening en die geen
relaps hebben gehad in het jaar voorafgaand aan het overschakelen. Huidige
farmacokinetische/farmacodynamische statistische modellen en simulatie wijzen erop dat het risico
van MS-ziekteactiviteit bij patiënten die overschakelen op langere doseringsintervallen hoger kan zijn
bij patiënten met doseringsintervallen 7 weken. Er zijn geen verkennende klinische onderzoeken
voltooid die deze bevindingen kunnen valideren.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van deze dosering
met verlengde intervallen via de subcutane toedieningsweg.
Klinisch onderzoek REFINE (subcutane formulering, populatie vooraf behandeld met natalizumab
[intraveneuse infusie] gedurende minimaal 12 maanden)
Subcutane toediening werden beoordeeld in een gerandomiseerd, geblindeerd fase 2-onderzoek met
parallelle groepen (REFINE) waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van meerdere
behandelingen met natalizumab (300 mg intraveneus om de 4 weken, 300 mg subcutaan om de
4 weken, 300 mg intraveneus om de 12 weken, 300 mg subcutaan om de 12 weken, 150 mg
proefpersonen (n = 290) met relapsing remitting multipele sclerose, uitgevoerd gedurende een periode
van 60 weken. De proefpersonen kregen gedurende ten minste 12 maanden natalizumab toegediend en
waren gedurende 12 maanden voor de randomisatie vrij van terugval. De primaire doelstelling van dit
onderzoek was het verkennen van de effecten van meerdere behandelingen met natalizumab op de
ziekteactiviteit en veiligheid bij proefpersonen met RRMS. Het primaire eindpunt van dit onderzoek
was het cumulatieve aantal gecombineerde unieke actieve (CUA) MRI-laesies (som van nieuwe Gd+-
laesies op MRI van de hersenen en nieuwe of nieuw vergrote T2 hyperintense laesies die niet
geassocieerd zijn met Gd+ op T1 gewogen scans). De gemiddelde CUA voor de groep met 300 mg
subcutaan om de 4 weken was laag (0,02) en vergelijkbaar met de groep met 300 mg intraveneus om
de 4 weken (0,23). De CUA in de armen met behandeling om de 12 weken was significant hoger dan
in de armen met behandeling om de 4 weken, met als gevolg dat de armen met behandeling om de
12 weken vroegtijdig werden stopgezet. Vanwege het verkennende karakter van dit onderzoek zijn er
geen formele werkzaamheidsvergelijkingen gemaakt.
Klinisch onderzoek DELIVER (subcutane formulering, voor natalizumab naïeve populatie)
De werkzaamheid en veiligheid van natalizumab voor subcutane toediening in de natalizumab-naïeve
MS-populatie werd geëvalueerd in een fase 1 gerandomiseerde, open-label dosisbereikonderzoek
(DELIVER). Twaalf proefpersonen met RRMS en 14 proefpersonen met secundair progressieve MS
werden ingeschreven in de subcutane behandelingsarmen. De primaire doelstelling van het onderzoek
was het vergelijken van de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van enkelvoudige
subcutane of intramusculaire doses van 300 mg natalizumab bij patiënten met multipele sclerose (MS).
Secundaire doelstellingen omvatten onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en
immunogeniciteit van herhaalde subcutane en intramusculaire doses natalizumab. Een verkennend
eindpunt van dit onderzoek omvatte het aantal nieuwe Gd+-laesies op MRI van de hersenen vanaf
baseline tot week 32. Geen van de proefpersonen die met natalizumab werden behandeld, had na de
baseline Gd+-laesies, ongeacht het ziektestadium (RRMS of secundair progressief MS), de
toedieningsweg of de aanwezigheid van Gd+-laesies bij de baseline. In de RRMS- en secundair
progressieve MS-populaties hadden 2 patiënten in de groep met subcutane 300 mg natalizumab een
terugval vergeleken met 3 patiënten in de groep met intraveneuze 300 mg natalizumab. Kleine
steekproefgroottes en inter- en intrapatiëntvariabiliteit verhinderen een zinvolle vergelijking van de
werkzaamheid tussen groepen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natalizumab na subcutane toediening werd geëvalueerd in 2 onderzoeken.
DELIVER was een fase-1, gerandomiseerd, open-label, dosisbereikonderzoek om de farmacokinetiek
van subcutane en intramusculaire toediening van natalizumab bij proefpersonen met MS (RRMS of
secundair progressieve MS) te evalueren (n = 76) (zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van het
REFINE-onderzoek).
Er is een bijgewerkte farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd, bestaande uit 11 onderzoeken
(uitgevoerd met subcutane en intraveneuze toediening van natalizumab) en gegevens met seriële FK-
bemonstering zoals gemeten door middel van een industriestandaardtest. Dit omvatte meer dan 1.286
proefpersonen die doses ontvingen die varieerden van 1 tot 6 mg/kg en vaste doses van 150/300 mg.
Absorptie
De absorptie van de injectieplaats naar de systemische circulatie na subcutane toediening werd
gekenmerkt door absorptie van de eerste orde met een geschatte vertraging van 3 uur. Er werden geen
covariabelen geïdentificeerd.
De biologische beschikbaarheid van natalizumab na subcutane toediening was 84%, zoals geschat op
basis van de bijgewerkte farmacokinetische populatieanalyse. Na SC toediening van 300 mg
natalizumab werden piekwaarden (Cmax) bereikt na ongeveer 1 week (Tmax: 5,8 dagen, bereik van 2 tot
7,9 dagen).
33% is van de bereikte piekwaarden na intraveneuze toediening.
Meerdere subcutane doses van 300 mg, om de 4 weken toegediend, resulteerden in een vergelijkbare
Cdal als 300 mg intraveneus toegediend om de 4 weken. De voorspelde tijd tot steady-state was
ongeveer 24 weken. Bij zowel intraveneuze als subcutane toediening van natalizumab (om de
4 weken) resulteerden de Cdal-waarden in vergelijkbare 41-integrinebinding.
Distributie
Zowel de intraveneuze als de subcutane toedieningsweg hebben dezelfde FK-dipositieparameters (CL,
Vss en t½) en dezelfde reeksen covariabelen als beschreven in de bijgewerkte farmacokinetische
populatieanalyse.
Het gemiddelde steady-state distributievolume was 5,58
l (5,27-5,92
l, 95%-
betrouwbaarheidsinterval).
Eliminatie
De geschatte populatiemediaan voor lineaire klaring was 6,21
ml/u, (5,60-6,70
ml/u, 95%-
betrouwbaarheidsinterval) en de geschatte gemiddelde halfwaardetijd was 26,8
dagen. Het 95e
percentielinterval van de terminale halfwaardetijd is van 11,6 tot 46,2 dagen.
De populatieanalyse van 1286 patiënten onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen,
inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen en
formulering, op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht, de aanwezigheid van anti-
natalizumab-antilichamen en de formulering gebruikt in fase 2-onderzoeken is gebleken dat deze de
natalizumab-dispositie beïnvloedden. Klaring van natalizumab nam met het lichaamsgewicht op een
minder dan proportionele wijze toe, zodat een verandering van +/-43% in het lichaamsgewicht
resulteerde in een verandering van slechts -38% tot 36% in de klaring. De aanwezigheid van
persisterende anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer
factor 2,54, consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties in serum waargenomen bij
patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van
lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in-vivo-
onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische
gevolgen te hebben.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen
van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratietests werden geen clastogene of mutagene
effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van
4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger
dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
cynomolgus-apen. Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten
of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van
de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen
verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de
controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde
groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere
onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij drachtige
cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer
lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt,
atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die
tot aan de partus met natalizumab werden behandeld, waren de trombocytentellingen lager, maar er
werden bij deze nakomelingen geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden
waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de
natalizumab.
In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van
sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E 433)
Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De voorgevulde spuiten kunnen in hun originele verpakking tot 24 uur bij kamertemperatuur (tot
25 °C) worden bewaard. De voorgevulde spuit mag niet opnieuw worden gekoeld. Gebruik geen
externe warmtebronnen zoals heet water om de voorgevulde spuit op te warmen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke voorgevulde spuit bestaat uit een voorgevulde spuit van glas (type 1A) met een rubberen stop en
een thermoplastische, stijve naaldbeschermer, en bevat 1 ml oplossing. Een 27 gauge naald is vooraf
op de spuit bevestigd. Elke voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermingssysteem dat automatisch de
blootliggende naald bedekt wanneer de zuiger volledig wordt ingedrukt.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 18 april 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Biogen Inc
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
NC 27709-4627
VS
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Denemarken
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Gebaseerd op hoe patiënten die met Tysabri worden behandeld momenteel op nationaal niveau
worden bewaakt, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen daar waar van
toepassing met de nationale bevoegde autoriteiten maatregelen bespreken en overeenkomen om deze
bewaking verder uit te breiden (bijv. registers, postmarketingonderzoeken). De houder van de
vergunning voor het in de handel brengen implementeert de overeengekomen maatregelen voor
bewaking binnen de termijn die hiervoor met de nationale bevoegde autoriteiten is overeengekomen.
Het voorlichtingsprogramma is gericht op het voorlichten van beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg en patiënten/verzorgers over de kans en de risicofactoren om PML te ontwikkelen,
de diagnose en behandeling ervan, en de identificatie en behandeling van mogelijke gevolgen.
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Tysabri in de handel wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten/verzorgers die Tysabri voor
kunnen schrijven/gebruiken, toegang hebben tot/worden voorzien van het volgende
voorlichtingsmateriaal:
· Voorlichtingsmateriaal voor artsen:
- Samenvatting van de productkenmerken
- Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling
· Patiëntinformatiepakket:
- Bijsluiter
·
Waarschuwingskaart voor patiënten
- Formulieren voor aanvang van de behandeling en voor continuering van de behandeling
- Formulier voor stoppen van de behandeling
Deze voorlichtingsmaterialen moeten de volgende belangrijke elementen bevatten:
Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling:
· Achtergrondinformatie over het verhoogde risico op atypische/opportunistische infecties, met
name PML, die kunnen optreden bij Tysabri-therapie, inclusief een gedetailleerde bespreking
van gegevens (inclusief
epidemiologie, etiologie en pathologie) met betrekking tot de
ontwikkeling van PML bij met Tysabri behandelde patiënten.
· Informatie met betrekking tot de
identificatie van risicofactoren voor Tysabri-geassocieerde
PML, inclusief details van het PML-risicoschatting-algoritme dat het PML-risico samenvat per
risicofactor (anti-John Cunningham virus [JCV] antilichaamstatus, voorafgaand gebruik van IS
en duur van de behandeling [per behandeljaar]) en stratificatie van dit risico naar indexwaarde
waar van toepassing.
PML, inclusief een herinnering aan het goedgekeurde doseringsschema. De afname van het
PML-risico is gebaseerd op gegevens van intraveneuze toediening. Er zijn geen klinische
gegevens beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van de dosering om de 6 weken
bij subcutane toediening.
· Opname van
controlerichtlijnen voor MRI en anti-JCV-antilichamen op basis van het PML-
risico, met inbegrip van aanbevolen tijdstippen, protocollen en interpretatie van de resultaten.
· Informatie met betrekking tot de
diagnose van PML, inclusief principes, klinische beoordeling
(inclusief MRI en laboratoriumonderzoeken), en differentiatie tussen PML en MS.
· Adviezen met betrekking tot de
behandeling in geval van verdenking op PML, met inbegrip
van overwegingen over de doeltreffendheid van de PLEX-behandeling en het beheer van de
bijbehorende IRIS.
· Informatie over de
prognose van PML, inclusief informatie over verbeterde resultaten die zijn
waargenomen in asymptomatische gevallen van PML.
· Een herinnering dat, onafhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van risicofactoren voor
PML, verhoogde klinische alertheid op PML noodzakelijk is bij alle patiënten die met Tysabri
worden behandeld en gedurende 6 maanden na het
stoppen van de behandeling.
· Een verklaring dat alle gegevens die beschikbaar zijn om het PML-risico te specificeren, zijn
gebaseerd op de intraveneuze toedieningswijzen. Gezien de vergelijkbare PD-profielen wordt
voor verschillende toedieningswijzen uitgegaan van hetzelfde PML-risico en relevante
risicofactoren.
· Een herinnering aan de noodzaak om het baten-risicoprofiel van de behandeling met Tysabri
met de patiënt te bespreken, en de vereiste om het patiënteninformatiepakket te verstrekken.
Patiëntenwaarschuwingskaart:
· Herinnering aan patiënten om de kaart aan elke arts en/of verzorger te tonen die bij hun
behandeling betrokken is, en om de kaart na de laatste dosis Tysabri nog 6 maanden bij zich te
houden.
· Herinnering aan patiënten om de bijsluiter zorgvuldig te lezen voor het starten met de
behandeling met Tysabri en niet met de behandeling met Tysabri te starten als er een ernstig
probleem is met het immuunsysteem.
· Herinnering aan patiënten om geen andere langetermijnmedicatie voor MS te gebruiken tijdens
het gebruik van Tysabri.
· Een beschrijving van PML, mogelijke symptomen en behandeling van PML
· Een herinnering waar bijwerkingen kunnen worden gemeld.
· Gegevens over de patiënt, de behandelend arts en de datum waarop met Tysabri is gestart.
Formulieren voor aanvang van de behandeling en voortzetting van de behandeling:
· Informatie over PML en IRIS inclusief het risico op ontwikkelen van PML tijdens behandeling
met Tysabri gestratificeerd op eerdere behandeling met immunosuppressiva en JCV-infectie.
Bevestiging dat de arts de risico's van PML en het risico van IRIS heeft besproken als de
behandeling is gestaakt nadat verdenking op PML is ontstaan, en bevestiging dat de patiënt de
risico's van PML begrijpt en dat de patiënt een exemplaar van het formulier en een
waarschuwingskaart voor patiënten heeft ontvangen.
· Gegevens van de patiënt en voorschrijvend arts.
Het formulier voor voortzetting van de behandeling moet de elementen van het formulier voor
aanvang van de behandeling bevatten en daarnaast een verklaring dat de risico's van PML toenemen
met de duur van de behandeling en dat behandeling langer dan 24 maanden een extra risico met zich
meebrengt.
Formulier voor stopzetting van de behandeling
· Informatie aan de patiënt dat PML gemeld is tot 6 maanden na het stoppen met Tysabri, en om
daarom de waarschuwingskaart voor patiënten bij zich te houden na het stoppen van de
behandeling.
· Herinnering aan PML-symptomen en wanneer MRI-onderzoek nodig is.
· Melden van bijwerkingen
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 15 ml met concentraat bevat 300 mg natalizumab (20 mg per ml). Na
verdunning bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg/ml natalizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride;
polysorbaat 80 (E 433) en water voor injectie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 15 ml injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Na verdunning niet schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Verdunnen voor gebruik. Na verdunning niet schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
15 ml
6.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
natalizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit bevat 150 mg natalizumab in 1 ml oplossing
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride;
polysorbaat 80 (E 433) en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
2 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik twee spuiten van 150 mg.
Volledige dosis = 300 mg.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spuiten kunnen tot 24 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden bewaard. Niet opnieuw in de
koelkast plaatsen.
Noteer de datum en tijd bij het uit de koelkast halen:
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
SPUITVERPAKKING
1.
OVERIG
Gebruik twee spuiten van 150 mg
Volledige dosis = 300 mg
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Tysabri 150 mg injectie
natalizumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Tysabri 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
natalizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten. Deze bevat belangrijke
informatie waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Tysabri.
-
Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten. Misschien heeft u ze later
weer nodig. Houd de bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling
en tot 6 maanden na de laatste dosis van dit geneesmiddel bij u, omdat er zelfs nadat u met de
behandeling bent gestopt bijwerkingen kunnen optreden.
· Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
· Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tysabri wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose (MS). Het bevat de werkzame stof
natalizumab. Deze werkzame stof wordt een monoklonaal antilichaam genoemd.
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen. Deze ontsteking
ontstaat wanneer witte bloedcellen in de hersenen en het ruggenmerg komen. Dit geneesmiddel
voorkomt dat de witte bloedcellen uw hersenen binnendringen. Dit vermindert de zenuwbeschadiging
die door MS wordt veroorzaakt.
Klachten van multipele sclerose
De klachten van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
Deze kunnen onder meer zijn: problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de
benen; problemen bij het zien; vermoeidheid; u uit balans voelen of licht in uw hoofd; problemen met
uw blaas en darmen; problemen met nadenken of concentreren; depressie; acute of chronische pijn;
seksuele problemen; stijfheid en spierspasmen.
Wanneer de klachten opflakkeren, wordt dit een relapse genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie
of een aanval). Als een relapse optreedt, kan het zijn dat u de klachten plotseling bemerkt, binnen een
paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden. Daarna worden gewoonlijk
uw klachten geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
In onderzoeken werd de toename van invaliditeit door MS door dit geneesmiddel ongeveer gehalveerd
en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer tweederde verlaagd. Het kan zijn dat u geen
verbetering opmerkt terwijl u wordt behandeld met dit geneesmiddel, maar dan blijft het toch werken
om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Voordat u met de behandeling met dit geneesmiddel begint, is het belangrijk dat u en uw arts de
voordelen hebben besproken die u van deze behandeling kunt verwachten en de risico's die ermee
samenhangen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent
allergisch voor natalizumab of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
· Als bij u de
diagnose PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
is gesteld. PML
is een zeldzame infectie van de hersenen.
· Als u een
ernstig probleem met uw immuunsysteem heeft. Dit kan het gevolg zijn van een
ziekte (zoals HIV) of door een geneesmiddel dat u gebruikt of in het verleden heeft gebruikt
(zie hieronder).
· Als u
geneesmiddelen gebruikt die invloed hebben op uw immuunsysteem, waaronder
bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van MS. Deze
geneesmiddelen kunnen niet samen met Tysabri worden gebruikt (zie 'Gebruik van Tysabri
samen met andere geneesmiddelen', hieronder).
· Als u een vorm van
kanker heeft (tenzij het een vorm van huidkanker is die
basaalcelcarcinoom wordt genoemd).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U moet met uw arts bespreken of Tysabri de meest geschikte behandeling voor u is. Doe dit voordat
u Tysabri gaat gebruiken en wanneer u Tysabri al meer dan twee jaar krijgt.
Mogelijke herseninfectie (PML)
Sommige mensen die dit geneesmiddel krijgen (minder dan 1 op de 100) hebben een zeldzame
herseninfectie gehad die PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) wordt genoemd. PML
kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden.
· Voordat de behandeling wordt gestart,
wordt bij alle patiënten een bloedtest gedaan door de
arts op besmetting met het JC-virus. JC-virus is een veel voorkomend virus waarvan u normaal
gesproken niet ziek wordt. PML wordt echter in verband gebracht met een toename van het JC-
virus in de hersenen. De oorzaak voor deze toename bij sommige patiënten die met Tysabri
worden behandeld, is niet duidelijk. Voor en tijdens de behandeling zal uw arts uw bloed testen
om te controleren of u antilichamen tegen het JC-virus heeft, wat een teken is dat u besmet bent
met het JC-virus.
· Uw arts zal een
magnetische kernspinresonantie
(MRI-scan) regelen, die tijdens de
behandeling zal worden herhaald om PML uit te sluiten.
bijwerkingen). U kunt ook PML krijgen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling met
Tysabri.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk indien u merkt dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe
klachten opmerkt terwijl u met Tysabri wordt behandeld of tot 6 maanden na de behandeling.
·
Vertel
uw partner of verzorgers waar ze op moeten letten (zie ook rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen). Sommige klachten zijn wellicht moeilijk zelf te ontdekken, zoals veranderingen
in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, verwardheid, spraak- en
communicatiestoornissen. Als u een van deze klachten krijgt,
moet u mogelijk verder worden
onderzocht. Blijf letten op klachten gedurende de 6 maanden na het stoppen met Tysabri.
· Bewaar de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft gekregen. Het bevat
deze informatie. Laat deze aan uw partner of verzorgers zien.
Drie dingen kunnen uw risico op PML
doen toenemen met Tysabri
. Als u twee of meer van deze
risicofactoren heeft, neemt het risico verder toe:
·
Als u antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed
heeft. Dit is een teken dat het virus in uw
lichaam zit. U wordt voor en tijdens de behandeling met Tysabri getest.
·
Als u langere tijd met Tysabri
wordt behandeld, met name als u al meer dan twee jaar wordt
behandeld.
·
Als u een geneesmiddel heeft gebruikt dat een immunosuppressivum
wordt genoemd, dat de
activiteit van uw immuunsysteem vermindert.
Een andere aandoening die JCV GCN (JC-virus granulairecelneuronopathie) wordt genoemd, wordt
ook door het JC-virus veroorzaakt en is opgetreden bij sommige patiënten die Tysabri kregen. De
klachten van JCV GCN lijken op die van PML.
Voor patiënten met een lager risico op PML is het mogelijk dat uw arts het onderzoek regelmatig
herhaalt om te controleren of:
· U nog steeds geen antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
· Als u al meer dan 2 jaar bent behandeld, u nog steeds een lagere hoeveelheid antilichamen tegen
het JC-virus in uw bloed heeft.
Als iemand PML krijgt
PML kan worden behandeld en de behandeling met Tysabri zal worden gestopt. Sommige mensen
krijgen echter een reactie als Tysabri uit het lichaam wordt verwijderd. Deze reactie (bekend als IRIS
(Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) kan ertoe leiden dat uw aandoening erger wordt,
inclusief achteruitgang van de hersenfunctie.
Kijk uit voor andere infecties
Sommige andere infecties dan PML kunnen ook ernstig zijn en kunnen het gevolg zijn van virussen,
bacteriën en andere oorzaken.
Vertel het onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige als u denkt dat u een infectie heeft (zie ook
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Natalizumab kan het aantal bloedplaatjes in het bloed verminderen. Bloedplaatjes zorgen voor een
korstje op een wond. Dit kan leiden tot een aandoening die trombocytopenie heet (zie rubriek 4),
waarbij het kan zijn dat uw bloed niet snel genoeg stolt om bloeding te stoppen. Dit kan leiden tot
blauwe plekken en andere, ernstigere problemen zoals overmatige bloeding. U moet onmiddellijk met
uw arts praten als u last heeft van onverklaarde blauwe plekken, rode of paarse puntjes op de huid
(zogeheten petechiën), bloeding uit sneetjes in de huid die niet stopt of die sijpelt, langdurige bloeding
van het tandvlees of uit de neus, bloed in de urine of ontlasting of bloeding in uw oogwit.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen of jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tysabri nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
· U
mag dit geneesmiddel
niet gebruiken als u op dit moment wordt behandeld met
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden, waaronder bepaalde andere
geneesmiddelen tegen MS.
· Mogelijk kunt u dit geneesmiddel niet gebruiken als u
eerder bepaalde andere geneesmiddelen
heeft gebruikt die uw immuunsysteem beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding
·
Gebruik
dit geneesmiddel
niet
als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen
zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
·
Geef
geen
borstvoeding terwijl u Tysabri gebruikt. Uw arts zal u helpen beslissen of u
moet stoppen met het geven van borstvoeding of met het gebruik van het geneesmiddel.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal een afweging maken tussen
het risico voor de baby en het voordeel voor de moeder.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking, als u hier last van heeft mag u geen voertuig
besturen of een machine bedienen.
Tysabri bevat natrium
Elke injectieflacon met dit geneesmiddel bevat 2,3 mmol (of 52 mg) natrium. Na verdunning voor
gebruik bevat dit geneesmiddel 17,7 mmol (of 406 mg) natrium per dosis. Hiermee moet rekening
worden gehouden als u op een gecontroleerd natriumdieet staat.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Tysabri voor intraveneuze infusie wordt door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS
aan u toegediend. Als er geen problemen zijn die zijn veroorzaakt door uw eerdere behandeling kan uw
arts u direct van een ander geneesmiddel tegen MS overschakelen op Tysabri.
· Uw arts zal bloedonderzoek laten doen om na te gaan of u antilichamen tegen het JC-virus en
andere problemen heeft.
· Uw arts zal een MRI-scan laten maken, die tijdens de behandeling wordt herhaald.
·
Bij het overschakelen van sommige MS-geneesmiddelen kan uw arts u adviseren om een
bepaalde tijd te wachten om ervoor te zorgen dat het eerdere geneesmiddel grotendeels uit uw
lichaam is verdwenen.
· De aanbevolen dosering voor volwassenen is elke 4 weken 300 mg.
· Tysabri moet eerst worden verdund voordat het aan u wordt toegediend. Het wordt via een
infuus toegediend in een ader (door middel van een intraveneuze infusie), meestal in uw arm.
Dit duurt ongeveer 1 uur.
· Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe het
geneesmiddel moet worden bereid en toegediend, wordt aan het einde van deze bijsluiter
gegeven.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Regelmatige toediening van Tysabri is belangrijk, met name gedurende de eerste paar maanden van de
behandeling. Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw arts van mening
zijn dat u er baat bij heeft. Patiënten die één of twee doses Tysabri toegediend kregen en vervolgens
een onderbreking van drie maanden of langer in hun behandeling hadden, waren bij het herstarten van
de behandeling gevoeliger voor een allergische reactie.
Controle op allergische reacties
Een paar patiënten hebben een allergische reactie op dit geneesmiddel gehad. Uw arts kan controleren
op allergische reacties tijdens de toediening en gedurende 1 uur daarna. Zie ook rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u uw gebruikelijke dosis Tysabri heeft overgeslagen, maak dan zo snel mogelijk met uw arts een
nieuwe afspraak voor toediening. U moet daarna elke 4 weken uw dosis Tysabri blijven ontvangen.
Werkt Tysabri altijd?
Bij sommige patiënten die Tysabri gebruiken, kunnen de natuurlijke verdedigingsmechanismen van
het lichaam er na een tijd voor zorgen dat het geneesmiddel niet meer goed werkt (het lichaam
ontwikkelt antilichamen tegen het geneesmiddel). Uw arts kan dan beslissen of het geneesmiddel bij u
niet meer goed werkt door uw bloed te testen en indien nodig de behandeling te staken.
Als u nog andere vragen over het gebruik van Tysabri heeft, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
opmerkt:
Tekenen van een herseninfectie
· Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, zoals verwardheid, delier of verlies van
bewustzijn
· Aanvallen (stuipen)
· Hoofdpijn
· Misselijkheid/braken
· Stijve nek
· Extreme gevoeligheid voor fel licht
· Koorts
· Uitslag (waar dan ook op het lichaam)
Deze klachten kunnen worden veroorzaakt door een infectie van de hersenen (encefalitis of PML) of
de vliezen eromheen (meningitis).
Tekenen van andere ernstige infecties
· Een onverklaarbare koorts
· Ernstige diarree
· Kortademigheid
· Langdurige duizeligheid
· Hoofdpijn
· Gewichtsverlies
· Lusteloosheid
· Verminderd gezichtsvermogen
· Pijn in, of roodheid van het oog (de ogen)
Tekenen van een allergische reactie
· Uitslag met jeuk (galbulten)
· Zwelling van uw gezicht, lippen of tong
· Moeilijkheden met ademhalen
· Pijn op de borst of last van de borst
· Stijging of daling van uw bloeddruk (uw arts of verpleegkundige merkt dit als uw bloeddruk
wordt gecontroleerd).
Deze zijn het meest waarschijnlijk tijdens of kort na de toediening.
Tekenen van een mogelijk leverprobleem:
· Vergeling van de huid of het oogwit
· Ongewoon donkere urine
· Afwijkende leverfunctietest
Bespreek het zo spoedig mogelijk met een arts of verpleegkundige als u denkt dat u een infectie
heeft.
Toon de waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan elke arts of
verpleegkundige die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
· Urineweginfectie
· Pijnlijke keel en loopneus of verstopte neus
· Hoofdpijn
· Duizeligheid
· Misselijkheid
· Gewrichtspijn
· Vermoeidheid
· Duizeligheid, misselijkheid, jeuk en rillingen tijdens of kort na het infuus
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
· Bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden en
waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
· Allergie (overgevoeligheid)
· Rillen
· Uitslag met jeuk (galbulten)
· Braken (overgeven)
· Koorts
· Moeite met ademhalen (dyspneu)
· Rood worden van het gezicht of lichaam (blozen)
· Herpes infecties
· Ongemak rond de plaats waar u uw infuus heeft gehad. U kunt blauwe plekken, roodheid, pijn,
jeuk of zwelling krijgen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
· Ernstige allergie (anafylactische reactie)
· Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
· Ontstekingsaandoening na het staken van het geneesmiddel
· Zwelling van het gezicht
· Een toename van het aantal witte bloedcellen (eosinofilie)
· Vermindering van het aantal bloedplaatjes
· Snel blauwe plekken krijgen (purpura)
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
· Herpesinfectie in het oog
· Ernstige bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden
en waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
· Ernstige onderhuidse zwelling
· Hoge concentraties bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie) die klachten kunnen
veroorzaken zoals gele verkleuring van uw ogen of huid, koorts en vermoeidheid
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
· Ongebruikelijke infecties (zogenaamde 'opportunistische infecties')
· Beschadiging van uw lever
Bespreek het zo spoedig mogelijk met uw arts als u denkt dat u een infectie heeft.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft
gekregen.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacon:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Verdunde oplossing:
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet
onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen
2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd.
Gebruik dit middel niet als u merkt dat de vloeistof deeltjes bevat en/of als de vloeistof in de
injectieflacon verkleurd is.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is natalizumab. Elke injectieflacon van 15 ml bevat 300 mg
natalizumab (20 mg per ml). Wanneer het is verdund, bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg
per ml natalizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
Natriumchloride (zie rubriek 2 `Tysabri bevat natrium')
Polysorbaat 80 (E 433)
Water voor injecties
Hoe ziet Tysabri eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tysabri is een heldere, kleurloze tot iets melkachtige vloeistof. Elke doos bevat één glazen
injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Vergunninghouder
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Biogen Belgium N.V./S.A.
Biogen Lithuania UAB
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Te.: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Ceská republika
Magyarország
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Biogen Hungary Kft.
Tel: +420 255 706 200
Tel.: +36 (1) 899 9883
Danmark
Malta
Biogen (Denmark) A/S
Pharma MT limited
Tlf: +45 77 41 57 57
Tel: +356 213 37008/9
Deutschland
Nederland
Biogen GmbH
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Tel: +31 20 542 2000
Eesti
Norge
Biogen Estonia OÜ
Biogen Norway AS
Tel: +372 618 9551
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Genesis Pharma SA
Biogen Austria GmbH
: +30 210 8771500
Tel: +43 1 484 46 13
España
Polska
Biogen Spain SL
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 310 7110
Tel.: +48 22 351 51 00
France
Portugal
Biogen France SAS
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
Hrvatska
România
Biogen Pharma d.o.o.
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Tel: +40 21 207 18 00
Slovenija
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Tel: +386 1 511 02 90
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Biogen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel: +421 2 323 340 08
Italia
Suomi/Finland
Biogen Italia s.r.l.
Biogen Finland Oy
Tel: +39 02 584 9901
Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Biogen Sweden AB
: +357 22 76 57 15
Tel: +46 8 594 113 60
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Latvia SIA
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +371 68 688 158
Tel: +44 (0) 1628 50 1000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met Tysabri op deeltjes.
Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos,
helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
2.
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van het geneesmiddel. Verwijder het
afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de spuit in de injectieflacon via het
centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
3.
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie. Keer de oplossing voorzichtig om opdat de oplossing volledig
wordt gemengd. Niet schudden.
4.
Tysabri mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
5.
Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
6.
Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen
8 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2 tot 8°C is opgeslagen (niet in de
vriezer bewaren), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
7.
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid
van ongeveer 2 ml per minuut.
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie.
9.
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
10. Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, dienen de productnaam
(Tysabri) en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
11. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Tysabri 150 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
natalizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten. Deze bevat belangrijke
informatie waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Tysabri.
· Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten. Misschien heeft u ze later
weer nodig. Houd de bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling
en tot 6 maanden na de laatste dosis van dit geneesmiddel bij u, omdat er zelfs nadat u met de
behandeling bent gestopt, bijwerkingen kunnen optreden.
· Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
· Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tysabri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tysabri wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose (MS). Het bevat de werkzame stof
natalizumab. Deze werkzame stof wordt een monoklonaal antilichaam genoemd.
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen. Deze ontsteking
ontstaat wanneer witte bloedcellen in de hersenen en het ruggenmerg komen. Dit geneesmiddel
voorkomt dat de witte bloedcellen uw hersenen binnendringen. Dit vermindert de zenuwbeschadiging
die door MS wordt veroorzaakt.
Klachten van multipele sclerose
De klachten van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
Deze kunnen onder meer zijn: problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen;
problemen bij het zien; vermoeidheid; u uit balans voelen of licht in uw hoofd; problemen met uw
blaas en darmen; problemen met nadenken of concentreren; depressie; acute of chronische pijn;
seksuele problemen; en stijfheid en spierspasmen.
Wanneer de klachten opflakkeren, wordt dit een relaps genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie
of een aanval). Als een relaps optreedt, kan het zijn dat u de klachten plotseling bemerkt, binnen een
paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden. Daarna worden gewoonlijk
uw klachten geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
In onderzoeken werd de toename van de invaliditeit door MS door dit geneesmiddel ongeveer
gehalveerd en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer twee derde verlaagd. Het kan zijn dat u
geen verbetering opmerkt terwijl u wordt behandeld met dit geneesmiddel, maar dan blijft het toch
werken om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Voordat u met de behandeling met dit geneesmiddel begint, is het belangrijk dat u en uw arts de
voordelen hebben besproken die u van deze behandeling kunt verwachten en de risico's die ermee
samenhangen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent
allergisch voor natalizumab of een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
· Als bij u de
diagnose PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
is gesteld. PML is
een zeldzame infectie van de hersenen.
· Als u een
ernstig probleem met uw immuunsysteem heeft. Dit kan het gevolg zijn van een
ziekte (zoals HIV), of door het gebruik van een geneesmiddel dat u gebruikt of in het verleden
heeft gebruikt (zie hieronder).
· Als u
geneesmiddelen gebruikt die invloed hebben op uw immuunsysteem, waaronder
bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van MS. Deze
geneesmiddelen kunnen niet samen met Tysabri worden gebruikt (zie 'Gebruik van Tysabri
samen met andere geneesmiddelen' hieronder).
· Als u een vorm van
kanker heeft (tenzij het een vorm van huidkanker is die
basaalcelcarcinoom wordt genoemd).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U moet met uw arts bespreken of Tysabri de meest geschikte behandeling voor u is. Doe dit voordat u
Tysabri gaat gebruiken en wanneer u dit geneesmiddel al meer dan twee jaar krijgt.
Mogelijke herseninfectie (PML)
Sommige mensen die dit geneesmiddel krijgen (minder dan 1 op de 100) hebben een zeldzame
herseninfectie gehad die PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) wordt genoemd. PML
kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden.
· Voordat de behandeling wordt gestart,
wordt bij alle patiënten een bloedtest gedaan door de
arts op besmetting met het JC-virus. JC-virus is een veel voorkomend virus waarvan u normaal
gesproken niet ziek wordt. PML wordt echter in verband gebracht met een toename van het JC-
virus in de hersenen. De oorzaak voor deze toename bij sommige patiënten die met Tysabri
worden behandeld, is niet duidelijk. Voor en tijdens de behandeling zal uw arts uw bloed testen
om te controleren of u antilichamen tegen het JC-virus heeft, wat een teken is dat u besmet bent
met het JC-virus.
· Uw arts zal een
magnetische kernspinresonantie
(MRI-scan) regelen, die tijdens de
behandeling zal worden herhaald om PML uit te sluiten.
bijwerkingen). U kunt ook PML krijgen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling met
Tysabri.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk indien u merkt dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe
klachten opmerkt terwijl u met Tysabri wordt behandeld of tot 6 maanden na de behandeling.
·
Vertel
uw partner of verzorgers waar ze op moeten letten (zie ook rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen). Sommige klachten zijn wellicht moeilijk zelf te ontdekken, zoals veranderingen
in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, verwardheid, spraak- en
communicatiestoornissen. Als u een van deze klachten krijgt, moet u mogelijk verder worden
onderzocht. Blijf letten op klachten gedurende de 6 maanden na het stoppen met Tysabri.
· Bewaar de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft gekregen. Die bevat deze
informatie. Laat deze aan uw partner of verzorgers zien.
Drie dingen kunnen uw risico op PML
doen toenemen met Tysabri
. Als u twee of meer van deze
risicofactoren heeft, neemt het risico verder toe:
·
Als u antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed
heeft. Dit is een teken dat het virus in uw
lichaam zit. U wordt voor en tijdens de behandeling met Tysabri getest.
·
Als u langere tijd met Tysabri
wordt behandeld, met name als u al meer dan twee jaar wordt
behandeld.
·
Als u een geneesmiddel heeft gebruikt dat een immunosuppressivum
wordt genoemd, dat de
activiteit van uw immuunsysteem vermindert.
Een andere aandoening die JCV-GCN (JC-virus granulairecel-neuronopathie) wordt genoemd,
wordt ook door het JC-virus veroorzaakt en is opgetreden bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
kregen. De klachten van JCVGCN lijken op die van PML.
Voor patiënten met een lager risico op PML is het mogelijk dat uw arts het onderzoek regelmatig
herhaalt om te controleren of:
· U nog steeds geen antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
· Als u al meer dan 2 jaar bent behandeld, en u nog steeds een lagere hoeveelheid antilichamen
tegen het JC-virus in uw bloed heeft.
Als iemand PML krijgt
PML kan worden behandeld en de behandeling met Tysabri zal worden gestopt. Sommige mensen
krijgen echter een reactie als Tysabri uit het lichaam wordt verwijderd. Deze reactie (bekend als IRIS
(Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) kan ertoe leiden dat uw aandoening erger wordt,
inclusief achteruitgang van de hersenfunctie.
Kijk uit voor andere infecties
Sommige andere infecties dan PML kunnen ook ernstig zijn en kunnen het gevolg zijn van virussen,
bacteriën en andere oorzaken.
Vertel het onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige als u denkt dat u een infectie heeft (zie ook
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Natalizumab kan het aantal bloedplaatjes in het bloed verminderen. Bloedplaatjes zorgen voor een
korstje op een wond. Dit kan leiden tot een aandoening die trombocytopenie heet (zie rubriek 4),
waarbij het kan zijn dat uw bloed niet snel genoeg stolt om bloeding te stoppen. Dit kan leiden tot
blauwe plekken en andere, ernstigere problemen zoals overmatige bloeding. U moet onmiddellijk met
uw arts praten als u last heeft van onverklaarde blauwe plekken, rode of paarse puntjes op de huid
(zogeheten petechiën), bloeding uit sneetjes in de huid die niet stopt of die sijpelt, langdurige bloeding
van het tandvlees of uit de neus, bloed in de urine of ontlasting of bloeding in uw oogwit.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen of jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tysabri nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
· U
mag dit geneesmiddel
niet gebruiken als u op dit moment wordt behandeld met
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden, waaronder bepaalde andere
geneesmiddelen tegen MS.
· Mogelijk kunt u dit geneesmiddel niet gebruiken als u
eerder geneesmiddelen heeft gebruikt
die uw immuunsysteem beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding
·
Gebruik
dit geneesmiddel
niet
als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen
zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
·
Geef
geen
borstvoeding terwijl u Tysabri gebruikt. Uw arts zal u helpen beslissen of u
moet stoppen met het geven van borstvoeding of met het gebruik van het geneesmiddel.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal een afweging maken tussen
het risico voor de baby en het voordeel voor de moeder.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking, als u hier last van heeft, mag u geen voertuig
besturen of een machine bedienen.
Tysabri bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 300 mg, dat wil zeggen dat
het in wezen 'natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Tysabri-injecties worden aan u toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
MS. Als er geen tekenen van problemen zijn die zijn veroorzaakt door uw eerdere behandeling, kan uw
arts u direct van een ander geneesmiddel tegen MS overschakelen op Tysabri.
andere problemen heeft.
· Uw arts zal een
MRI-scan laten maken, die tijdens de behandeling wordt herhaald.
·
Bij het overschakelen van sommige MS-geneesmiddelen kan uw arts u adviseren om een
bepaalde tijd te wachten om ervoor te zorgen dat het eerdere geneesmiddel grotendeels uit uw
lichaam is verdwenen.
· De aanbevolen dosering voor volwassenen is elke 4 weken 300 mg.
· Elke dosis wordt gegeven als
twee injecties onder de huid, in uw bovenbeen, buik of achterkant
van uw arm. Dit duurt maximaal 30 minuten.
· Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe het
geneesmiddel moet worden bereid en toegediend, wordt aan het einde van deze bijsluiter
gegeven.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Regelmatige toediening van dit geneesmiddel is belangrijk, met name gedurende de eerste paar
maanden van de behandeling. Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw
arts van mening zijn dat u er baat bij heeft. Patiënten die één of twee doses Tysabri toegediend kregen
en vervolgens een onderbreking van drie maanden of langer in hun behandeling hadden, waren bij het
herstarten van de behandeling gevoeliger voor een allergische reactie.
Controle op allergische reacties
Een paar patiënten hebben een allergische reactie op dit geneesmiddel gehad. Uw arts kan controleren
op allergische reacties tijdens de injecties en gedurende 1 uur daarna. Zie ook rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u uw gebruikelijke dosis Tysabri heeft overgeslagen, maak dan zo snel mogelijk met uw arts een
nieuwe afspraak voor toediening. U moet daarna elke 4 weken uw dosis Tysabri blijven ontvangen.
Werkt Tysabri altijd?
Bij sommige patiënten die Tysabri gebruiken, kunnen de natuurlijke verdedigingsmechanismen van
het lichaam er na een tijd voor zorgen dat het geneesmiddel niet meer goed werkt (het lichaam
ontwikkelt antilichamen tegen het geneesmiddel). Uw arts kan dan beslissen of het geneesmiddel bij u
niet meer goed werkt door uw bloed te testen en indien nodig de behandeling te staken.
Als u nog andere vragen over het gebruik van Tysabri, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Subcutaan (onder de huid) wordt op het etiket van de spuit afgekort als `SC'.
Subcutaan wordt op het etiket van de spuit afgekort als SC.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende zaken
opmerkt:
Tekenen van een herseninfectie
· Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, zoals verwardheid, delier of verlies van
bewustzijn
· Aanvallen (stuipen)
· Hoofdpijn
· Misselijkheid/braken
· Stijve nek
· Extreme gevoeligheid voor fel licht
· Koorts
· Uitslag (waar dan ook op het lichaam)
Deze klachten kunnen worden veroorzaakt door een infectie van de hersenen (encefalitis of PML) of
de vliezen eromheen (meningitis).
Tekenen van andere ernstige infecties
· Een onverklaarbare koorts
· Ernstige diarree
· Kortademigheid
· Langdurige duizeligheid
· Hoofdpijn
· Gewichtsverlies
· Lusteloosheid
· Verminderd gezichtsvermogen
· Pijn in, of roodheid van het oog (de ogen)
Tekenen van een allergische reactie
· Uitslag met jeuk (galbulten)
· Zwelling van uw gezicht, lippen of tong
· Moeilijkheden met ademhalen
· Pijn op de borst of last van de borst
· Stijging of daling van uw bloeddruk (uw arts of verpleegkundige merkt dit als uw bloeddruk
wordt gecontroleerd).
Deze zijn het meest waarschijnlijk tijdens of kort na de injectie.
Tekenen van een mogelijk leverprobleem:
· Vergeling van de huid of het oogwit
· Ongewoon donkere urine
· Afwijkende leverfunctietest
Bespreek het zo spoedig mogelijk met een arts of verpleegkundige als u denkt dat u een infectie
heeft.
Toon de waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan elke arts of
verpleegkundige die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
· Urineweginfectie
· Pijnlijke keel en loopneus of verstopte neus
· Hoofdpijn
· Duizeligheid
· Misselijkheid
· Gewrichtspijn
· Vermoeidheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
· Bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden en
waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
· Allergie (overgevoeligheid)
· Rillen
· Uitslag met jeuk (galbulten)
· Braken (overgeven)
· Koorts
· Moeite met ademhalen (dyspneu)
· Rood worden van het gezicht of lichaam (blozen)
· Herpesinfecties
· Ongemak rond de plaats waar u de injectie heeft gehad. U kunt blauwe plekken, roodheid,
pijn, jeuk of zwelling krijgen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
· Ernstige allergie (anafylactische reactie)
· Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
· Ontstekingsaandoening na het staken van het geneesmiddel
· Zwelling van het gezicht
· Een toename van het aantal witte bloedcellen (eosinofilie)
· Vermindering van het aantal bloedplaatjes
· Snel blauwe plekken krijgen (purpura)
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
· Herpesinfectie in het oog
· Ernstige bloedarmoede (afname van uw rode bloedcellen waardoor uw huid bleek kan worden
en waardoor u zich kortademig of energieloos kunt voelen)
· Ernstige onderhuidse zwelling
· Hoge concentraties bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie) die klachten kunnen
veroorzaken zoals gele verkleuring van uw ogen of huid, koorts en vermoeidheid
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
· Ongebruikelijke infecties van de hersenen de ogen
· Beschadiging van uw lever
Bespreek het zo spoedig mogelijk met uw arts als u denkt dat u een infectie heeft.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts heeft
gekregen.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos. .De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuiten kunnen in de originele verpakking tot 24 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden
bewaard. De spuiten mogen niet worden teruggeplaatst in de koelkast.
De spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit middel niet als u merkt dat de vloeistof deeltjes bevat en/of als de vloeistof in de spuit
verkleurd is.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is natalizumab.
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 150 mg natalizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
Natriumchloride (zie rubriek 2 `Tysabri bevat natrium')
Polysorbaat 80 (E 433)
Water voor injecties
Hoe ziet Tysabri eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tysabri is een kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende tot doorschijnende vloeistof.
Elke doos bevat twee spuiten.
Tysabri is verkrijgbaar in verpakkingen met 2 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Vergunninghouder
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Denemarken
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Biogen Belgium N.V./S.A.
Biogen Lithuania UAB
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Te.: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Ceská republika
Magyarország
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Biogen Hungary Kft.
Tel: +420 255 706 200
Tel.: +36 (1) 899 9883
Danmark
Malta
Biogen (Denmark) A/S
Pharma MT limited
Tlf: +45 77 41 57 57
Tel: +356 213 37008/9
Deutschland
Nederland
Biogen GmbH
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Tel: +31 20 542 2000
Eesti
Norge
Biogen Estonia OÜ
Biogen Norway AS
Tel: +372 618 9551
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Genesis Pharma SA
Biogen Austria GmbH
: +30 210 8771500
Tel: +43 1 484 46 13
España
Polska
Biogen Spain SL
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 310 7110
Tel.: +48 22 351 51 00
France
Portugal
Biogen France SAS
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
Hrvatska
România
Biogen Pharma d.o.o.
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Tel: +40 21 207 18 00
Ireland
Slovenija
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Tel: +386 1 511 02 90
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Biogen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel: +421 2 323 340 08
Italia
Suomi/Finland
Biogen Italia s.r.l.
Biogen Finland Oy
Tel: +39 02 584 9901
Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Biogen Sweden AB
: +357 22 76 57 15
Tel: +46 8 594 113 60
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Latvia SIA
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +371 68 688 158
Tel: +44 (0) 1628 50 1000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De aanbevolen dosis van 300 mg moet worden toegediend met twee voorgevulde spuiten van 150 mg,
zie rubriek 3 hieronder.
Toedieningsinstructies
De voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermingssysteem dat automatisch wordt geactiveerd
wanneer de zuiger volledig wordt ingedrukt. Als u de zuiger loslaat, zal de naaldbescherming de
blootliggende naald bedekken.
Voor toediening
C
D
A
B
A.
Zuiger
C
E
F
B.
Vingerflens
C.
Voorgevulde
Na toediening
spuit (glas)
D.
Naaldbeschermdop
E.
Naald
F.
Naaldbescherming
1. Haal de dosisverpakking uit de koelkast en laat deze opwarmen tot kamertemperatuur (tot 25 °C)
voordat u de injecties toedient. De aanbevolen opwarmtijd is 30 minuten.
De datum en het tijdstip waarop de verpakking uit de koelkast wordt gehaald, moeten op de
doos worden genoteerd.
Gebruik geen externe warmtebronnen zoals warm water om de voorgevulde spuiten op te
warmen.
o Raak de naald
nooit aan en plaats de beschermdop
nooit terug op de naald. Dit is om letsel door
een onopzettelijke naaldenprik te voorkomen.
2.
Haal beide spuiten met het product uit de houder. Controleer of het geneesmiddel in elke
voorgevulde spuit een kleurloze tot lichtgele, bijna doorschijnende oplossing is die in principe vrij is
van zichtbare deeltjes. Er kunnen luchtbelletjes zichtbaar zijn in het kijkvenster. Dit is normaal en
heeft geen invloed op de dosering.
·
Controleer de beide voorgevulde spuiten.
Gebruik ze niet als:
·
de vervaldatum die op het etiket van de spuit (EXP) is vermeld, is overschreden.
of
· ze langer dan 24 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) zijn bewaard.
·
de kleur en helderheid van de vloeistof niet overeenkomt met het bovengenoemde, of als
de vloeistof zwevende deeltjes bevat.
·
er tekenen van beschadiging zijn (scheurtjes, splinters enz.).
·
Als u een van de bovengenoemde zaken opmerkt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw
apotheek.
3. Een volledige dosis is gelijk aan twee spuiten die achtereenvolgens en binnen 30 minuten na elkaar
worden toegediend.
Gebruik twee spuiten van 150 mg.
Volledige dosis = 300 mg.
4. Gebruik aseptische techniek (schoon en kiemvrij) en een vlak werkoppervlak tijdens de
injectieprocedure.
5. Kies de eerste subcutane injectieplaats in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm.
·
Injecteer
niet op een plaats van het lichaam waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd,
geïnfecteerd is of op enigerlei wijze littekens vertoont.
6. Geef de eerste injectie.
· Kies een injectieplaats en veeg de huid af met een alcoholdoekje.
·
Laat de injectieplaats aan de lucht drogen alvorens de injectie toe te dienen.
·
Raak deze plaats
niet meer aan en blaas er niet meer over voordat u de injectie geeft.
·
Verwijder de beschermdop van de naald.
·
Knijp voorzichtig met duim en wijsvinger in de huid rond de gereinigde injectieplaats om
een lichte plooi te creëren.
·
Houd de voorgevulde spuit onder een hoek van 45-90 graden ten opzichte van de
injectieplaats. Steek de naald snel recht in de huidplooi tot de naald volledig onder de huid
zit.
7. Druk de zuiger langzaam in één vloeiende beweging in totdat de spuit helemaal leeg is. Trek de
zuiger niet terug.
8. Controleer voor het verwijderen van de spuit of de spuit leeg is. Als u bloed ziet, drukt u een watje
of gaasje op de plaats. Wrijf niet over de huid na de injectie. Als u de spuit uit de injectieplaats
verwijdert, laat dan de zuiger los TERWIJL u de naald er recht uittrekt. Als u de zuiger loslaat, zal de
naaldbescherming de blootliggende naald bedekken.
9. Dien de injecties achter elkaar toe zonder noemenswaardige vertraging. Indien de tweede injectie
niet onmiddellijk na de eerste injectie kan worden toegediend, moet de tweede injectie uiterlijk
30 minuten na de eerste injectie worden toegediend. De tweede injectie moet op ten minste 3 cm
afstand van de eerste injectieplaats worden toegediend.
Patiënten
dienen tijdens de subcutane injecties en gedurende 1 uur erna te worden geobserveerd
op klachten en verschijnselen van injectiereacties, waaronder overgevoeligheid.
Na de eerste
6 Tysabri-doses, ongeacht de toedieningsweg, moeten patiënten na subcutane injectie naar klinisch
oordeel worden geobserveerd.
Stop de injectie onmiddellijk na de eerste waarneming van klachten of verschijnselen die wijzen op
een allergische reactie [zie SmPC-rubriek 4.4].
1e injectie
Min.
3 cm
2e injectie
10. Gooi de gebruikte spuit weg in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor
natalizumab, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gelet op de beschikbare gegevens is het PRAC van oordeel dat de anemie die gemeld is bij
pasgeborenen niet alleen kan worden verklaard door de fysiologische daling van het
hemoglobinegehalte (in het bijzonder aangezien anemie doorgaans 2-3 maanden na de geboorte
optreedt) en dat het belangrijk wordt geacht om het klinische begin van aan natalizumab gerelateerde
anemie te monitoren en, indien nodig, te behandelen. Het PRAC heeft geconcludeerd dat de
productinformatie van producten die natalizumab bevatten dienovereenkomstig moet worden
aangepast.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor natalizumab is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het geneesmiddel (de geneesmiddelen) dat (die) natalizumab bevat(ten)
ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden
aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
