Tyverb 250 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Tyverb filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, gele filmomhulde tabletten aan één zijde
gemarkeerd met 'GS XJG'.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tyverb is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met borstkanker waarbij de tumor
een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont:
in combinatie met capecitabine voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte met
progressie na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en
behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte (zie rubriek 5.1)
in combinatie met trastuzumab voor patiënten met hormoonreceptor-negatieve gemetastaseerde
ziekte met progressie na eerdere behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie
(zie rubriek 5.1)
in combinatie met een aromatase remmer voor postmenopauzale vrouwen met
hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking
komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder
behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er zijn geen
gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van deze combinatie ten opzichte van trastuzumab
in combinatie met een aromataseremmer in deze patiëntengroep
Dosering en wijze van toediening
4.2
De behandeling met Tyverb dient uitsluitend te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de
toediening van cytostatica.
Tumoren die een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertonen, worden gedefinieerd via IHC3+, of
IHC2+ met gen-amplificatie of door gen-amplificatie alleen. HER2 status dient te worden vastgesteld
met accurate en gevalideerde methoden.
2
Dosering
Tyverb/capecitabine combinatiedosering
De aanbevolen dosering Tyverb is 1250 mg (dit zijn vijf tabletten) eenmaal daags.
De aanbevolen dosering capecitabine is 2000 mg/m
2
/dag ingenomen in twee doseringen met een
interval van 12 uur op dagen 1-14 in een kuur van 21 dagen (zie rubriek 5.1). Capecitabine dient te
worden ingenomen met voedsel of binnen 30 minuten na de maaltijd. Raadpleeg de volledige
productinformatie van capecitabine.
Tyverb/trastuzumab combinatiedosering
De aanbevolen dosering Tyverb is 1000 mg (dit zijn vier tabletten) eenmaal daags continu.
De aanbevolen dosering trastuzumab is 4 mg/kg toegediend als een intraveneuze oplaaddosis, gevolgd
door 2 mg/kg intraveneus per week (zie rubriek 5.1). Raadpleeg de volledige voorschrijfinformatie
van trastuzumab.
Tyverb/aromataseremmer combinatiedosering
De aanbevolen dosering van Tyverb is 1500 mg (dit zijn zes tabletten) eenmaal daags.
Raadpleeg de volledige productinformatie van de te gebruiken aromataseremmer voor volledige
doseringsaanbevelingen.
Dosisuitstel en dosisreductie
Cardiale bijwerkingen
De behandeling met Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten met symptomen die in verband
kunnen worden gebracht met een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) die wordt
geclassificeerd als graad 3 of hoger volgens het National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) of wanneer de LVEF is gedaald onder de gebruikelijke
ondergrens van de normaalwaarden (zie rubriek 4.4). De toediening van Tyverb mag weer worden
gestart in een gereduceerde dosering (750 mg/dag indien gebruikt met trastuzumab, 1000 mg/dag
indien gebruikt met capecitabine; 1250 mg/dag indien gebruikt met een aromataseremmer) na een
periode van minimaal twee weken indien de LVEF tot de normaalwaarde is hersteld en de patiënt
symptoomvrij is.
Interstitiële longziekte / pneumonitis
De behandeling met Tyverb dient gestaakt te worden bij patiënten die symptomen in de longen
ervaren die vallen in de categorie NCI CTCAE-graad 3 of hoger (zie rubriek 4.4).
Diarree
Toediening van Tyverb moet tijdelijk worden gestaakt bij patiënten die diarree NCI CTCAE graad 3
hebben, of graad 1 of 2 met complicaties (matige tot ernstige buikkrampen, misselijkheid of braken
groter of gelijk aan NCI CTCAE graad 2, afgenomen prestaties, koorts, sepsis, neutropenie, rectale
bloedingen of dehydratie) (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Tyverb kan opnieuw worden geïntroduceerd met
een lagere dosering (gereduceerd van 1000 mg/dag naar 750 mg/dag, van 1250 mg/dag naar
1000 mg/dag of van 1500 mg/dag naar 1250 mg/dag) wanneer de diarree afneemt naar graad 1 or
lager. Tyverb-gebruik dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die diarree NCI CTCAE
graad 4 hebben.
3
Overige toxiciteiten
Staken of onderbreken van de dosering van Tyverb kan worden overwogen als de patiënt een toxiciteit
ontwikkelt, die volgens de bijwerkingencriteria van het NCI CTCAE, gelijk of ernstiger is dan
graad 2. Als de toxiciteit is afgenomen tot graad 1 of lager, kan de dosering met Tyverb weer worden
hervat met 1000 mg/dag indien gebruikt met trastuzumab, 1250 mg/dag indien gebruikt met
capecitabine, of 1500 mg/dag indien gebruikt met een aromataseremmer. Als de toxiciteit opnieuw
optreedt, dient de Tyverb in een lagere dosering (750 mg/dag indien gebruikt met trastuzumab,
1000 mg/dag indien gebruikt met capecitabine; 1250 mg/dag indien gebruikt met een
aromataseremmer) hervat te worden.
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie. Bij
patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn,
aangezien er geen ervaring is met Tyverb in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
De behandeling met Tyverb dient gestaakt te worden als de wijzigingen in de leverfunctie ernstig zijn
en deze patiënten mogen niet opnieuw met Tyverb behandeld worden (zie rubriek 4.4).
Men dient bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie voorzichtig te zijn met de
toediening van Tyverb vanwege een verhoogde spiegel van het geneesmiddel. Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde leverfunctie om een aanbeveling te kunnen
doen over dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Tyverb / capecitabine en Tyverb /
trastuzumab bij patiënten van 65 jaar en ouder.
In het fase III klinische onderzoek van Tyverb in combinatie met letrozol was 44% van het totaal
aantal patiënten met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker 65 jaar of ouder
(Intention-To-Treat populatie n=642). Er werd geen verschil gezien in werkzaamheid en veiligheid
van de combinatie van Tyverb en letrozol tussen deze patiënten en patiënten jonger dan 65 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tyverb bij kinderen tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Tyverb is voor oraal gebruik.
De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Tyverb moet ten minste één uur vóór of
ten minste één uur na de maaltijd worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt
zoveel mogelijk te beperken, moet de toediening van Tyverb worden gestandaardiseerd in relatie tot
de consumptie van voedsel, bijvoorbeeld altijd een uur vóór de maaltijd (zie rubrieken 4.5 en 5.2
aangaande Absorptie).
Een gemiste dosering mag niet worden ingehaald en de volgende dosering moet op het normale
dagelijkse tijdstip worden ingenomen (zie rubriek 4.9).
4
De volledige productinformatie van de comedicatie moet geraadpleegd worden voor relevante
informatie over de dosering, inclusief dosisreducties, contra-indicaties en informatie over de
veiligheid.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Uit gegevens is gebleken dat Tyverb in combinatie met chemotherapie minder effectief is dan
trastuzumab, als dit wordt gecombineerd met chemotherapie.
Cardiale toxiciteit
Lapatinib is in verband gebracht met meldingen van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie
[LVEF] (zie rubriek 4.8). Lapatinib is niet geëvalueerd bij patiënten met symptomatisch chronisch
hartfalen. Voorzichtigheid is geboden indien Tyverb wordt toegediend aan patiënten bij wie de functie
van het linkerventrikel (waaronder gelijktijdig gebruik met mogelijk cardiotoxische middelen)
verminderd kan zijn. Beoordeling van de hartfunctie, waaronder vaststelling van de LVEF dient
uitgevoerd te worden bij alle patiënten voordat de behandeling met Tyverb wordt gestart, om ervan
verzekerd te zijn dat de patiënt een basis LVEF-waarde heeft die binnen de gebruikelijke
normaalwaarden ligt. Tijdens de behandeling met Tyverb dient de LVEF gecontroleerd te worden om
er zeker van te zijn dat de LVEF niet afneemt tot een onaanvaardbaar niveau (zie rubriek 4.2). In
sommige gevallen kan vermindering van de LVEF ernstig zijn en tot hartfalen leiden. Fatale gevallen
zijn gemeld, waarbij de causaliteit met het overlijden onzeker is. In onderzoeken gedaan voor het
klinische ontwikkelingsprogramma voor lapatinib werden cardiale bijwerkingen, waaronder LVEF-
afnames, gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten. Symptomatische LVEF-afnames werden gezien
bij ongeveer 0,3% van de patiënten die lapatinib kregen. Echter, wanneer lapatinib gecombineerd werd
met trastuzumab in de metastasesetting, was de incidentie van cardiale bijwerkingen, waaronder
LVEF-afnames, hoger (7%) versus lapatinib alleen (2%) in het beslissende onderzoek. De aard en de
ernst van de cardiale gebeurtenissen die in dit onderzoek werden waargenomen, waren vergelijkbaar
met die welke eerder met lapatinib werden waargenomen.
Een concentratieafhankelijke toename van het QTc-interval werd aangetoond in een specifieke
placebo-gecontroleerde crossover-studie bij patiënten met gevorderde solide tumoren.
Tyverb dient met voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met aandoeningen die kunnen resulteren
in verlenging van het QTc-interval (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en congenitaal lange-
QT-syndroom), gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval
verlengen of omstandigheden die de blootstelling aan lapatinib verhogen zoals het gelijktijdig
toedienen van sterke CYP3A4-inhibitoren. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie moeten opgeheven
worden voor aanvang van de behandeling. Electrocardiogrammen met QT-metingen moeten worden
uitgevoerd voorafgaand aan en een tot twee weken na de start van de behandeling met Tyverb.
Wanneer het klinisch geïndiceerd is, bijv. na het starten van een gelijktijdige behandeling die het QT-
interval kan beïnvloeden of die een wisselwerking kan hebben met lapatinib, moet een ecg eveneens
overwogen worden.
Interstitiële longziekte en pneumonitis
Lapatinib is in verband gebracht met meldingen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële
longziekte en pneumonitis (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen
van pulmonale toxiciteit (kortademigheid, hoesten en koorts) en behandeling dient te worden gestaakt
bij patiënten die symptomen krijgen van NCI CTCAE graad 3 of hoger. De pulmonale toxiciteit kan
ernstig zijn en leiden tot longfalen. Fatale gevallen zijn gemeld, waarbij de causaliteit met het
overlijden onzeker is.
5
Hepatotoxiciteit
Er zijn tijdens het gebruik van Tyverb meldingen gedaan van hepatotoxiciteit; in zeldzame gevallen
kan deze fataal zijn. De hepatotoxiciteit kan enkele dagen tot enkele maanden na de start van de
behandeling optreden. Bij de start van de behandeling moeten patiënten worden geïnformeerd over de
mogelijkheid van levertoxiciteit. De leverfunctie (transaminasen, bilirubine en alkalische fosfatasen)
dient gecontroleerd te worden voordat met de behandeling wordt gestart en daarna maandelijks, of op
klinische indicatie. De Tyverb-toediening dient te worden gestaakt als de wijzigingen in de
leverfunctie ernstig zijn. De patiënt mag dan niet opnieuw met lapatinib behandeld worden. Patiënten
die drager zijn van de HLA-allelen DQA1*02:01 en DRB1*07:01 hebben een verhoogd risico op met
Tyverb in verband gebrachte hepatotoxiciteit. In een groot, gerandomiseerd klinisch onderzoek met
Tyverb als monotherapie (n=1194), was de cumulatieve frequentie van ernstig leverletsel (ALT
> 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, NCI CTCAE graad 3) bij 1 jaar behandeling in totaal
2,8%. De cumulatieve frequentie bij dragers van de allelen DQA1*02:01 en DRB1*07:01 was 10,3%
en bij niet-dragers 0,5%. Het dragen van het HLA-risico-allel komt vaak voor bij blanke, Aziatische,
Afrikaanse en Spaanse populaties, maar minder vaak (1%) bij Japanse populaties.
Voorzichtigheid is geboden als Tyverb wordt voorgeschreven aan patiënten met een matig of ernstig
verminderde leverfunctie en aan patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2
en 5.2).
Diarree
Bij de behandeling met Tyverb is diarree, waaronder ernstige diarree, gemeld (zie rubriek 4.8).
Diarree kan in potentie levensbedreigend zijn als het samengaat met dehydratie, nierinsufficiëntie,
neutropenie en/of een elektrolytenonbalans en fatale gevallen zijn gemeld. Diarree treedt doorgaans
aan het begin van de behandeling met Tyverb op, waarbij bijna de helft van de patiënten met diarree
deze binnen 6 dagen ontwikkelt. Normaal gesproken duurt de diarree 4-5 dagen. Door Tyverb
geïnduceerde diarree is meestal van een lage graad, met ernstige diarree, NCI CTCAE graad 3 of 4, bij
respectievelijk < 10% en < 1% van de patiënten. Bij het begin van de behandeling moet de stoelgang
van de patiënt en andere symptomen (bijvoorbeeld koorts, krampende pijn, misselijkheid, braken,
duizeligheid en dorst) worden vastgesteld om veranderingen gedurende de behandeling te bepalen en
patiënten die extra risico lopen op diarree te kunnen identificeren. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om veranderingen in de stoelgang meteen te melden. In potentieel ernstige gevallen van
diarree dient meting van de neutrofielen en de lichaamstemperatuur te worden overwogen.
Een profylactische behandeling van de diarree met anti-diarreemiddelen is belangrijk. Bij ernstige
gevallen van diarree kan het nodig zijn oraal of intraveneus elektrolyten en vocht toe te dienen en
antibiotica zoals fluorchinolonen te geven (vooral indien de diarree langer dan 24 uur duurt, er koorts
is, of neutropenie graad 3 of 4) naast het onderbreken of staken van de behandeling met Tyverb (zie
rubriek 4.2 – dosisuitstel en dosisreductie – diarree).
Ernstige cutane reacties
Ernstige cutane reacties zijn waargenomen bij de behandeling met Tyverb. Indien erythema
multiforme of levensbedreigende reacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom, of toxische epidermale
necrolyse (een progressieve huiduitslag, vaak met blaren of mucosale laesies) worden vermoed, dan
moet de behandeling met Tyverb worden gestaakt.
Gelijktijdig gebruik van remmers of inductoren van CYP3A4
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren dient te worden vermeden vanwege het risico op een
verminderde lapatinib-spiegel (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op
verhoogde Tyverb-spiegel (zie rubriek 4.5).
6
Tijdens de behandeling met Tyverb dient het drinken van grapefruitsap te worden vermeden (zie
rubriek 4.5).
Toediening van lapatinib samen met oraal ingenomen geneesmiddelen met een smalle therapeutische
breedte die substraten zijn van CYP3A4 en/of CYP2C8 dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Toediening van lapatinib samen met stoffen die de pH in de maag verhogen dient te worden
vermeden, omdat de oplosbaarheid en absorptie van lapatinib kan afnemen (zie rubriek 4.5).
Tyverb bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op lapatinib
Lapatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A (zie rubriek 5.2).
Bij gezonde vrijwilligers die gedurende zeven dagen tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke
CYP3A4-remmer, kregen toegediend, vertoonde de systemische blootstelling aan lapatinib (100 mg
per dag) een ongeveer 3,6-voudige toename terwijl de halfwaardetijd een 1,7-voudige toename liet
zien. Gelijktijdige toediening van Tyverb met sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ritonavir,
saquinavir, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon) dient te
worden vermeden. Gelijktijdige toediening van Tyverb met geringe CYP3A4-remmers dient
voorzichtig te gebeuren en de klinische bijwerkingen dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Bij gezonde vrijwilligers die gedurende drie dagen tweemaal daags 100 mg carbamazepine, een
CYP3A4-inductor, en gedurende 17 dagen 200 mg carbamazepine tweemaal daags kregen toegediend,
nam de systemische blootstelling van lapatinib met ongeveer 72% af. Gelijktijdige toediening van
Tyverb met bekende CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, rifabutin, carbamazepine,
fenytoïne of Hypericum perforatum [Sint-janskruid]) dient te worden vermeden.
Lapatinib is een substraat voor de transporteiwitten Pgp en BCRP. Remmers (ketoconazol,
itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine en erytromycine) en inductoren (rifampicine en Sint-
janskruid) van deze eiwitten kunnen de blootstelling en/of de distributie van lapatinib veranderen (zie
rubriek 5.2).
De oplosbaarheid van lapatinib is pH-afhankelijk. Toediening van lapatinib samen met stoffen die de
pH in de maag verhogen dient te worden vermeden, omdat de oplosbaarheid en de absorptie van
lapatinib kunnen afnemen.
Effecten van lapatinib op andere geneesmiddelen
In vitro
remt lapatinib CYP3A4 in klinisch relevante concentraties. Gelijktijdige toediening van
Tyverb met oraal ingenomen midazolam resulteerde in een toename met ongeveer 45% van de AUC
van midazolam. Er was geen klinisch relevante toename in de AUC na intraveneuze toediening van
midazolam. Gelijktijdige toediening van Tyverb met oraal toegediende geneesmiddelen met een
smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP3A4 (bijvoorbeeld cisapride, pimozide en
kinidine) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
In vitro
remt lapatinib in klinisch relevante concentraties CYP2C8. Gelijktijdige toediening van
Tyverb met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP2C8
(bijvoorbeeld repaglinide) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
7
Gelijktijdige toediening van lapatinib met intraveneus toegediend paclitaxel veroorzaakte een
verhoging van de paclitaxelblootstelling met 23% door de remming door lapatinib van CYP2C8 en/of
Pgp. Een toename in het optreden en de ernst van diarree en neutropenie is in klinische onderzoeken
waargenomen met deze combinatie. Voorzichtigheid is geboden als lapatinib gelijktijdig wordt
toegediend met paclitaxel.
Gelijktijdige toediening van lapatinib met intraveneus toegediend docetaxel had geen significante
invloed op de AUC of C
max
van een van beide actieve bestanddelen. Er trad wel vaker docetaxel-
geïnduceerde neutropenie op.
Gelijktijdige toediening van Tyverb met irinotecan (indien toegediend als onderdeel van het FOLFIRI-
behandelschema) resulteerde in een toename van ongeveer 40% in de AUC van SN-38, de actieve
metaboliet van irinotecan. Het exacte mechanisme achter deze interactie is onbekend, maar er wordt
aangenomen dat het voortkomt uit de remming van een of meer transporteiwitten door Tyverb. Er
moet nauwkeurig op bijwerkingen gecontroleerd worden indien lapatinib gelijktijdig wordt toegediend
met irinotecan, en een dosisreductie van irinotecan kan overwogen worden.
Lapatinib remt het transporteiwit Pgp
in vitro
bij klinisch relevante concentraties. Coadministratie van
lapatinib met oraal toegediende digoxine resulteerde in een ongeveer 80% toename van de AUC van
digoxine. Let op als lapatinib wordt toegediend samen met geneesmiddelen met een smalle
therapeutische bandbreedte, die substraten van Pgp zijn. Een verlaging van de dosering van het Pgp
substraat moet worden overwogen.
Lapatinib remt de transporteiwitten BCRP en OATP1B1
in vitro.
De klinische relevantie van dit effect
is nog niet vastgesteld. Er kan niet worden uitgesloten dat lapatinib effect zal hebben op de
farmacokinetiek van BCRP-substraten (bijvoorbeeld topotecan) en OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld rosuvastatine) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van Tyverb met capecitabine, letrozol of trastuzumab leidde niet tot een
verandering van betekenis van de farmacokinetische eigenschappen van deze geneesmiddelen (of de
metabolieten van capecitabine) of van Tyverb.
Interacties met voedsel en drank
De biobeschikbaarheid van lapatinib wordt door voedsel tot ongeveer viervoudig vergroot; de factor
wordt medebepaald door het vetgehalte van de maaltijd. Bovendien is de biologische beschikbaarheid,
afhankelijk van het soort voedsel, ongeveer 2 tot 3 maal hoger als lapatinib 1 uur na voedsel wordt
ingenomen ten opzichte van inname 1 uur voor de eerste maaltijd van de dag (zie rubrieken 4.2 en
5.2).
Grapefruitsap kan CYP3A4 remmen in de darmwand en de biologische beschikbaarheid van Tyverb
verhogen en dient daarom vermeden te worden tijdens de behandeling met Tyverb.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden effectieve anticonceptie te gebruiken
en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met Tyverb en gedurende ten minste 5 dagen na de
laatste dosis.
8
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van Tyverb bij zwangere vrouwen.
Dieronderzoek heeft reproductiviteitstoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor
mensen is niet bekend.
Tyverb dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er is nog niet vastgesteld of Tyverb veilig kan worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding
wordt gegeven. Er is niet bekend of lapatinib in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten
werd groeiachterstand waargenomen bij jongen die via moedermelk blootgesteld waren aan lapatinib.
Vrouwen dienen het geven van borstvoeding te staken tijdens de behandeling met Tyverb en
gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tyverb bij vrouwen die zwanger kunnen
worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tyverb heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Een
schadelijk effect op dergelijke activiteiten kan niet worden voorspeld uit de farmacologie van
lapatinib. De klinische status van de patiënt en het veiligheidsprofiel van lapatinib dienen
meegewogen te worden als moet worden vastgesteld of de patiënt in staat is taken uit te voeren die
beoordelingsvermogen vergen of die motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van lapatinib is geëvalueerd als monotherapie of in combinatie met andere
chemotherapieregimes voor diverse typen kanker bij meer dan 20.000 patiënten, waaronder
198 patiënten die lapatinib in combinatie met capecitabine kregen toegediend, 149 patiënten die
lapatinib in combinatie met trastuzumab kregen toegediend en 654 patiënten die lapatinib in
combinatie met letrozol kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
De meest vaak voorkomende bijwerkingen (> 25%) tijdens de behandeling met lapatinib waren van
gastroïntestinale aard (zoals diarree, misselijkheid en braken) en uitslag. Palmoplantaire
erytrodysesthesie (PPE) komt ook vaak voor (> 25%) wanneer lapatinib samen met capecitabine wordt
toegediend. De incidentie van PPE was vergelijkbaar tussen de lapatinib plus capecitabine behandel-
arm en in de behandel-arm die alleen capecitabine kreeg. Diarree was de meest voorkomende
bijwerking leidend tot het staken van de behandeling indien lapatinib was toegediend in combinatie
met capecitabine of met letrozol.
Er werden geen additionele bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd met gebruik van lapatinib
in combinatie met trastuzumab. Er was een toename in de incidentie van cardiale toxiciteit, maar deze
bijwerkingen waren qua aard en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden gemeld bij het
klinisch programma van lapatinib (zie rubriek 4.4 – cardiale toxiciteit).
Deze gegevens zijn gebaseerd op blootstelling aan deze combinatie bij 149 patiënten in het
hoofdonderzoek.
9
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn causaal geassocieerd met lapatinib monotherapie, of met lapatinib in
combinatie met capecitabine, trastuzumab of letrozol.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,
< 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie (zie rubriek 4.3)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
anorexia
Psychische stoornissen
Zeer vaak
insomnia *
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
†
Vaak
hoofdpijn*
Hartaandoeningen
Vaak
afname van de linkerventrikel-ejectiefractie (zie rubriek 4.2,
dosisreductie – hartproblemen en rubriek 4.4)
Niet bekend
ventriculaire aritmie/torsade de pointes, electrocardiogram QT
verlengd**
Vaataandoeningen
Zeer vaak
opvliegers
†
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
epistaxis
†
, hoesten
†
, dyspneu
†
Soms
interstitiële longziekte / pneumonitis
Niet bekend
pulmonale arteriële hypertensie**.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, die kan leiden tot dehydratie (zie rubriek 4.2 – dosisuitstel en
dosisreductie – andere toxiciteiten en rubriek 4.4), misselijkheid,
braken, dyspepsie*, stomatitis*, constipatie*, buikpijn*.
Vaak
constipatie
†
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hyperbilirubinemie, hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash (waaronder acneïforme dermatitis) (zie rubriek 4.2 – dosisuitstel
en dosisreductie – andere toxiciteiten), droge huid*
†
, palmoplantair
erytrodysesthesie*, alopecia
†
, pruritus
Vaak
nagelafwijkingen waaronder paronychia, huidkloven
Niet bekend
ernstige cutane reacties, met inbegrip van Stevens-Johnsonsyndroom
(SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN)**
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de ledematen*
†
, pijn in de rug*
†
, arthralgia
†
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, mucosale ontsteking*, asthenie
†
vaak
*Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine
†
Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij behandeling met lapatinib in combinatie met letrozol
**Bijwerkingen uit spontane meldingen en uit de literatuur
10
Beschrijving van enkele bijwerkingen
Afgenomen linkerventrikel-ejectiefractie en QTc-interval prolongatie
Afname in de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) is gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die
lapatinib gebruikten. In meer dan 70% van de gevallen verliep dit asymptomatisch. De verminderde
LVEF-waarden herstelden of verbeterden in meer dan 70% van de gevallen. Bij ongeveer 60% hiervan
na staken van de behandeling met lapatinib en bij ongeveer 40% van de gevallen wanneer behandeling
met lapatinib werd voortgezet. Bij ongeveer 0,3% van de patiënten die lapatinib als monotherapie
gebruikten of in combinatie met andere anti-kankermiddelen, ging de afname van de LVEF gepaard
met klinische symptomen. Deze bijwerkingen waren onder meer dyspneu, hartfalen en hartkloppingen.
In het algemeen herstelde 58% van de patiënten met deze symptomen. Afname van de LVEF werd
gemeld bij 2,5% van de patiënten, die lapatinib in combinatie met capecitabine gebruikten. In
vergelijking hiermee werd dit gemeld bij 1,0% van de patiënten die alleen capecitabine gebruikten.
Afname in de LVEF werd gemeld bij 3,1% van de patiënten die Tyverb kregen in combinatie met
letrozol, vergeleken met 1,3% van de patiënten die letrozol en placebo hebben gekregen. LVEF-
afname werd gemeld bij 6,7% van de patiënten die lapatinib kregen in combinatie met trastuzumab, in
vergelijking met 2,1% van de patiënten die enkel lapatinib kregen.
Een concentratieafhankelijke toename in QTcF (maximale gemiddelde ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% BI
4,08, 13,42) werd waargenomen in een specifieke QT-studie bij patiënten met gevorderde solide
tumoren (zie rubriek 4.4).
Diarree
Diarree kwam voor bij ongeveer 65% van de patiënten die Tyverb in combinatie met capecitabine
kregen, bij 64% van de patiënten die lapatinib in combinatie met letrozol kregen en bij 62% van de
patiënten die lapatinib in combinatie met trastuzumab kregen. In de meeste gevallen ging het om
diarree graad 1 of 2 en was het niet nodig om de behandeling met lapatinib te staken. De diarree
reageerde goed op profylactische behandeling (zie rubriek 4.4). Echter, er zijn een paar gevallen van
acuut nierfalen gemeld als complicatie van ernstige dehydratie vanwege diarree.
Rash
Rash kwam voor bij ongeveer 28% van de patiënten die Tyverb in combinatie met capecitabine
kregen, bij 45% van de patiënten die Tyverb in combinatie met letrozol kregen en bij 23% van de
patiënten die lapatinib in combinatie met trastuzumab kregen. De ernst van de uitslag was over het
algemeen van een lage gradatie en leidde niet tot het staken van de behandeling met lapatinib. Artsen
wordt geadviseerd om een huidonderzoek uit te voeren vóór de behandeling en regelmatig tijdens de
behandeling. Patiënten die huidreacties ontwikkelen, moet worden geadviseerd om zonlicht te mijden
en zich in te smeren met breedspectrum zonnemelk met beschermingsfactor 30 of meer (SPF ≥ 30).
Wanneer een huidreactie optreedt moet een algeheel lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd bij elk
bezoek, tot een maand na het verdwijnen van de huidreacties. Patiënten met uitgebreide of
aanhoudende huidreacties moeten doorverwezen worden naar een dermatoloog.
Hepatotoxiciteit
Het risico van door lapatinib veroorzaakte hepatotoxiciteit werd in verband gebracht met het
dragerschap van de HLA-allelen DQA1*02:01 en DRB1*07:01 (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
11
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek tegengif voor de remming van EGFR (ErbB1) en/of HER2 (ErbB2) gemedieerde
fosforylering van de tyrosinekinase. De maximale orale dosering lapatinib die in klinische studies is
toegediend, is 1800 mg eenmaal daags.
Asymptomatische en symptomatische gevallen van overdosering zijn gemeld bij patiënten die met
Tyverb zijn behandeld. Bij patiënten die maximaal 5000 mg lapatinib hadden ingenomen, waren de
symptomen die zijn waargenomen onder meer voor lapatinib bekende bijwerkingen (zie
rubriek 4.8)
en in sommige gevallen pijn aan de hoofdhuid en/of slijmvliesontsteking. In een enkel geval nam een
patiënt 9000 mg Tyverb in, waarna sinustachycardie (met een verder normaal ecg) werd gemeld.
Lapatinib wordt niet significant via de nieren uitgescheiden en wordt sterk gebonden aan plasma-
eiwitten. Het is daarom niet te verwachten dat hemodialyse effectief zal zijn om de eliminatie van
lapatinib te versnellen.
Verdere behandeling moet op klinische geleide gebeuren of, indien beschikbaar, zoals wordt
aanbevolen door het nationale vergiftigingeninformatiecentrum.
5
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, humane epidermale
groeifactorreceptor 2 (HER2) tyrosinekinaseremmers, ATC-code: L01EH01
Werkingsmechanisme
Lapatinib, een 4-anilinoquinazoline, is een remmer van het intracellulaire tyrosinekinasedomein van
zowel EGFR- (ErbB1) als HER2- (ErbB2) receptoren (geschatte Ki
app
waarden van respectievelijk
3nM en 13 nM) met een langzame dissociatie van deze receptoren (halfwaardetijd groter dan of gelijk
aan 300 minuten). Lapatinib remt ErbB-gemedieerde tumorcelgroei
in vitro
en in diverse
diermodellen.
De combinatie van lapatinib en trastuzumab kan complementaire werkingsmechanismen geven en ook
mogelijk niet-overlappende mechanismen voor resistentie.
De groeiremmende effecten van lapatinib zijn geëvalueerd in met trastuzumab voorbehandelde
cellijnen. Lapatinib behield een significante activiteit tegen geamplificeerde
HER2-borstkankercellijnen geselecteerd voor langdurige groei
in vitro
in een trastuzumab-bevattend
medium, en was synergistisch in combinatie met trastuzumab in deze cellijnen.
12
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Combinatiebehandeling met Tyverb en capecitabine
De werkzaamheid en veiligheid van Tyverb in combinatie met capecitabine bij borstkankerpatiënten
met een goede prestatiestatus werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, fase III onderzoek. De
patiënten die geschikt waren voor inclusie leden aan lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker
met HER2- (ErbB2) overexpressie, die progressief was na een voorafgaande behandeling met onder
meer taxanen, antracyclinen en trastuzumab. LVEF werd bij alle patiënten geëvalueerd (door middel
van een echocardiogram [Echo] of
multi gated acquisition scan
[MUGA]) voordat de behandeling met
Tyverb gestart werd om er zeker van te zijn dat de LVEF-uitgangswaarde binnen de gebruikelijke
normaalwaarde grenzen lag. In klinische onderzoeken werd de LVEF gecontroleerd met intervallen
van ongeveer acht weken tijdens de behandeling met Tyverb, om er zeker van te zijn dat deze niet
daalde beneden de gebruikelijke normaalwaarde-ondergrens. De meerderheid van de LVEF-afnames
(meer dan 60% van de gevallen) werd waargenomen tijdens de eerste negen weken behandeling. Er
waren slechts beperkte gegevens beschikbaar over het langetermijneffect.
Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Tyverb 1250 mg eenmaal daags (continu) plus
capecitabine (2000 mg/m
2
/dag op dagen 1-14 in een 21 dagen durende kuur) te krijgen ofwel om
alleen capecitabine (2500 mg/m
2
/dag op dagen 1-14 in een 21 dagen durende kuur) te krijgen. Het
primaire eindpunt was de tijd tot progressie (TTP). Analyses werden uitgevoerd door de onderzoekers,
die bij het onderzoek waren betrokken en door een onafhankelijke beoordelingscommissie, die
geblindeerd was voor de behandelarmen. Het onderzoek werd gestopt op basis van de resultaten van
een van tevoren gespecificeerde interim-analyse die een verbetering van de TTP liet zien bij patiënten
die Tyverb in combinatie met capecitabine ontvingen. Vijfenzeventig extra patiënten werden
geïncludeerd in het onderzoek in de periode tussen de interim-analyse en het eind van de inclusie.
De analyses van de onderzoekers op de data zoals beschikbaar aan het eind van de inclusie periode,
worden in tabel 1 weergegeven.
Tabel 1
Tijd tot progressie (TTP) data van onderzoek EGF100151 (Tyverb/capecitabine)
Onderzoekers-analyse
Tyverb (1250 mg/dag +
capecitabine (2000 mg/m
2
/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
(N = 198)
121
23,9
0,72
(0,56; 0.92)
0,008
Capecitabine (2500 mg/m
2
/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
TTP incidentie, aantal
Mediane TTP, weken
Hazard ratio
(95% BI)
p-waarde
(N = 201)
126
18,3
De onafhankelijke analyse van de data liet eveneens zien dat Tyverb gegeven in combinatie met
capecitabine significant de tijd tot progressie verbeterde (relatief risico 0,57 [95% BI 0,43; 0,77]
p=0,0001) in vergelijking met capecitabine monotherapie.
13
De resultaten van een hernieuwde analyse van de totale overlevingsdata tot 28 september 2007 worden
in tabel 2 weergegeven:
Tabel 2
Totale overlevingsdata van onderzoek EGF100151 (Tyverb/capecitabine)
Tyverb (1250 mg/dag +
capecitabine (2000 mg/m
2
/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
(N = 207)
148
74,0
0,9
(0,71; 1,12)
0,3
Capecitabine (2500 mg/m
2
/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
(N = 201)
154
65,9
Aantal overleden
personen
Mediane overleving,
weken
Hazard ratio
(95% BI)
p-waarde
In de combinatie-arm was sprake van 4 (2%) progressies in het centrale zenuwstelsel in vergelijking
met 13 (6%) progressies in de arm die alleen capecitabine gebruikte.
Er zijn gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en de veiligheid van Tyverb in combinatie met
capecitabine vergeleken met trastuzumab in combinatie met capecitabine. Een gerandomiseerd fase
III-onderzoek (EGF111438) (N=540) vergeleek het effect van de twee behandelschema’s op de
incidentie van het CZS als plaats van eerste recidief bij vrouwen met HER2-overexpressieve
gemetastaseerde borstkanker. Patiënten werden gerandomiseerd óf naar eenmaal daags Tyverb
1250 mg (continu) plus capecitabine (2000 mg/m
2
/dag op dagen 1-14, elke 21 dagen), of naar
trastuzumab (oplaaddosering 8 mg/kg gevolgd door 6 mg/kg q3 wekelijkse infusen) plus capecitabine
(2500 mg/m
2
/dag op dagen 1-14, elke 21 dagen). De randomisatie werd gestratificeerd op basis van
eerdere trastuzumabbehandeling en het aantal eerdere behandelingen vanwege metastaserende ziekte.
Het onderzoek werd gestaakt aangezien de interimanalyse (N=475) een lage incidentie liet zien van
CZS-gebeurtenissen en superieure werkzaamheid van de trastuzumab plus capecitabine-arm met
betrekking tot progressievrije overleving en totale overleving (zie de resultaten van de eindanalyse in
tabel 3).
In de Tyverb plus capecitabine-arm was bij 8 patiënten (3,2%) CZS de eerste plaats van progressie,
vergeleken met 12 patiënten (4,8%) in de trastuzumab plus capecitabine-arm.
Lapatinib effect op CZS-metastase
Lapatinib heeft in termen van objectieve respons matige activiteit laten zien bij de behandeling van
vastgestelde CZS-metastasen. In de preventie van CZS-metastasen in de stadia metastase en vroege
borstkanker, is de waargenomen activiteit beperkt.
14
Tabel 3
Analyse van door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving
(progression-free survival, PFS) en totale overleving (overal survival, OS)
Door de onderzoeker beoordeelde
progressievrije overleving (PFS)
Tyverb
Trastuzumab
(1250 mg/dag) + (oplaaddosering
capecitabine
8 mg/kg gevolgd
2
(2000 mg/m /dag door 6 mg/kg q3
, dagen 1-14
wekelijkse
q21 dagen)
infusen) +
capecitabine
(2500 mg/m
2
/dag
, dagen 1-14
q21 dagen)
Totale overleving (OS)
Tyverb
(1250 mg/dag) +
capecitabine
(2000 mg/m
2
/dag
, dagen 1-14
q21 dagen)
Trastuzumab
(oplaaddosering
8 mg/kg gevolgd
door 6 mg/kg
q3 wekelijkse
infusen) +
capecitabine
(2500 mg/m
2
/dag
, dagen 1-14
q21 dagen)
269
58 (22)
ITT populatie
N
271
269
Aantal (%) met
160 (59)
134 (50)
1
gebeurtenis
Kaplan-Meier
schatting,
maanden
a
Mediaan (95%
6,6 (5,7; 8,1)
8,0 (6,1; 8,9)
BI)
Gestratificeerd
e Hazard
ratio
b
HR (95% BI)
1,30 (1,04; 1,64)
p-waarde
0,021
Personen die eerder trastuzumab hadden gekregen*
N
167
159
Aantal (%) met
103 (62)
86 (54)
1
gebeurtenis
Mediaan (95%
6,6 (5,7; 8,3)
6,1 (5,7; 8,0)
BI)
HR (95% BI)
1,13 (0,85; 1,50)
Personen die niet eerder trastuzumab hadden gekregen*
N
104
110
Aantal (%) met
57 (55)
48 (44)
1
gebeurtenis
Mediaan (95%
6,3 (5,6; 8,1)
10,9 (8,3; 15,0)
BI)
HR (95% BI)
1,70 (1,15; 2,50)
271
70 (26)
22,7 (19,5; -)
27,3 (23,7; -)
1,34 (0,95; 1,90)
0,095
167
43 (26)
159
38 (24)
22,7 (20,1; -)
27,3 (22,5; 33,6)
1,18 (0,76; 1,83)
104
27 (26)
110
20 (18)
NE
2
(14,6; -)
NE
2
(21,6; -)
1,67 (0,94; 2,96)
BI = betrouwbaarheidsinterval
a. PFS was gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste datum van ziekteprogressie of tot
overlijden door welke oorzaak dan ook, of tot de datum van beoordeling.
b. Pike schatting van de hazard ratio van de behandeling, < 1 geeft een lager risico aan voor Tyverb plus
capecitabine vergeleken met trastuzumab plus capecitabine.
1. PFS-gebeurtenis is progressief of overlijden en OS-gebeurtenis is overlijden door welke oorzaak dan ook.
2. NE=mediaan werd niet gehaald.
* Post hoc analyse
15
Combinatiebehandeling met Tyverb en trastuzumab
De werkzaamheid en veiligheid van lapatinib in combinatie met trastuzumab bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker zijn geëvalueerd in een gerandomiseerd onderzoek. De patiënten die
geschikt waren voor inclusie waren vrouwen met gemetastaseerde geamplificeerde (of eiwit-
overexpressie) ErbB2-gen borstkanker in stadium IV die al eerder een behandeling met antracyclinen
en taxanen hadden ondergaan. Tevens moesten de patiënten, volgens het protocol, door de
onderzoekers gemelde progressie vertonen tijdens het meest recente trastuzumab-bevattende
behandelingsregime, in de metastatische fase van de ziekte. Het mediane aantal eerdere trastuzumab-
bevattende behandelingen was drie. Patiënten werden gerandomiseerd óf naar eenmaal daags oraal
lapatinib 1000 mg met 4 mg/kg trastuzumab toegediend als intraveneuze oplaaddosis, gevolgd door
2 mg/kg intraveneus per week (N=148), óf naar eenmaal daags oraal lapatinib 1500 mg (N=148).
Patiënten die, na minstens 4 weken behandeld te zijn met lapatinib monotherapie, objectief progressie
van de ziekte vertoonden, kwamen in aanmerking voor een overstap naar combinatietherapie. Van de
148 patiënten die monotherapie kregen, hebben 77 patiënten (52%) er ten tijde van de ziekteprogressie
voor gekozen om over te stappen naar de combinatietherapie.
Het primaire eindpunt voor de studie was progressievrije overleving (PFS) met responspercentage en
totale overleving (OS) als secundaire eindpunten. De mediane leeftijd was 51 jaar en 13% van de
patiënten was 65 jaar of ouder. Vierennegentig procent (94%) was Kausasisch. De meeste patiënten, in
beide behandelarmen, hadden uitzaaiingen naar de inwendige organen (totaal 215 [73%] patiënten).
Ook waren 150 patiënten (50%) hormoonreceptor- negatief. Een overzicht van de
werkzaamheidseindpunten en totale overlevingsdata staan in tabel 4. Resultaten van een subgroep-
analyse, gebaseerd op een vooraf bepaalde stratificatie-factor (hormoonreceptor-status) staan in
tabel 5.
Tabel 4
Progressievrije overleving en totale overlevingsdata (Tyverb / trastuzumab)
Lapatinib plus
trastuzumab
(N = 148)
Alleen Lapatinib
(N = 148)
12,0
8,1
Mediane PFS
1
, weken
(95% BI)
(8,1; 16,0)
(7,6; 9,0)
Hazard ratio (95% BI)
0,73 (0,57; 0,93)
0,008
P-waarde
10,3
6,9
Responspercentage
(95% BI)
(5,9; 16,4)
(3,4; 12,3)
105
113
Overleden
1
14,0
9.5
Mediane totale overleving , maanden
(95% BI)
(11,9; 17,2)
(7,6; 12,0)
0,74 (0,57; 0,97)
Hazard ratio (95% BI)
0,026
P-
waarde
PFS = progressievrije overleving (progression-free survival); BI = Betrouwbaarheidsinterval.
1
Kaplan-Meier- schattingen
Tabel 5
Samenvatting van PFS en OS in onderzoeken met hormoonreceptornegatieve
patiënten
Mediane PFS
15,4 wkn (8,4; 16,9)
8,2 wkn (7,4; 9,3)
0,73 (0,52; 1,03)
Mediane OS
17.2 mnd (13,9; 19,2)
8,9 mnd (6,7; 11,8)
0,62 (0,42; 0,90)
Lap+Tras
Lap
HR (95% BI)
16
Combinatiebehandeling met Tyverb en letrozol
Tyverb is onderzocht in combinatie met letrozol voor de behandeling van vrouwen in de
postmenopauze met hormoonreceptor-positieve (oestrogeenreceptor- (ER) positief en/of
progesteronreceptor(PgR) positieve) gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
De fase III studie (EGF30008) was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. In de studie
werden patiënten geïncludeerd, die niet eerder behandeld waren voor gemetastaseerde ziekte.
In de populatie met HER2-overexpressie hadden slechts 2 patiënten eerder trastuzumab gebruikt,
2 patiënten hadden een aromatase remmer gebruikt en ongeveer de helft was eerder behandeld met
tamoxifen.
Patiënten werden gerandomiseerd naar een groep met letrozol 2,5 mg eenmaal daags en Tyverb
1500 mg eenmaal daags of naar een groep met letrozol en placebo. Randomisatie was gestratificeerd
voor de ziektelokaties en voor het tijdstip van stoppen met de laatste adjuvante anti-
oestrogeentherapie. De HER2-receptorstatus werd retrospectief vastgesteld door een centraal
laboratorium. Van alle patiënten die waren gerandomiseerd, hadden 219 patiënten een tumor met
overexpressie van de HER2-receptor. Dit was de vooraf gespecificeerde primaire populatie voor de
werkzaamheidsanalyse. Er waren 952 patiënten met HER2-negatieve tumoren en een totaal van 115
patiënten bij wie de tumor HER2-status onbevestigd bleef (geen tumorweefsel, geen testresultaat of
een andere reden).
Bij patiënten met gemetastaseerd borstcarcinoom met HER2-overexpressie, was de door de
onderzoekers vastgestelde progressievrije overleving significant hoger met letrozol in combinatie met
Tyverb dan met letrozol en placebo. In de HER2-negatieve populatie was er geen voordeel in
progressievrije overleving van letrozol in combinatie met Tyverb vergeleken met letrozol en placebo
(zie tabel 6).
Tabel 6
Progressievrije overlevingsdata van onderzoek EGF30008 (Tyverb/letrozol)
HER2-overexpressie
populatie
n = 111
n = 108
Tyverb
1500 mg /
Letrozol
dag
2,5 mg /dag +
+ Letrozol
placebo
2,5 mg /dag
35,4
13,0
(24,1; 39,4)
(12,0; 23,7)
0,71 (0,53; 0,96)
0,019
27,9%
14,8%
HER2-negatieve populatie
n = 478
n = 474
Tyverb
1500 mg /
Letrozol
dag
2,5 mg /dag +
+ Letrozol
placebo
2,5 mg /dag
59,7
58,3
(48,6; 69,7)
(47,9; 62,0)
0,90 (0,77; 1,05)
0,188
32,6%
31,6%
Mediane progressievrije
overleving, weken (95% BI)
Hazard ratio
P-waarde
Objectieve
responspercentage (ORR)
0,4 (0,2; 0,9)
0,9 (0,7; 1,3)
Odds ratio
0,021
0,26
P-waarde
47,7%
28,7%
58,2%
31,6%
Clinical benefit rate (CBR)
0,4 (0,2; 0,8)
1,0 (0,7; 1,2)
Odds ratio
0,003
0,199
P-waarde
BI=betrouwbaarheidsinterval
HER2 overexpressie=IHC 3+ en/of FISH-positief, HER2-negatief=IHC 0,1+ of 2+ en/of FISH-
negatief
Clinical benefit rate vastgesteld als complete en partiële respons en stabiele ziekte gedurende zes
maanden of langer
17
Op het moment van de finale PFS-analyse (met een mediane follow-up van 2,64 jaar) waren de totale
overlevingsdata nog niet volledig en was er geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen in
de HER2-positieve populatie; dit was in de additionele follow-up niet gewijzigd (> 7,5 jaar mediane
follow-up; tabel 7).
Tabel 7
Totale overlevingsresultaten van onderzoek EGF30008 (alleen in de HER2-positieve
populatie)
Tyverb 1500 mg/dag + Letrozol 2,5 mg/dag + placebo
Letrozol 2,5 mg/dag
N = 108
N = 111
Vooraf geplande OS-analyse (uitgevoerd op het moment van de finale PFS-analyse, 3 juni
2008)
2,64
2,64
Mediane follow-up (jaren)
50 (45)
54 (50)
Overlijden (%)
a
0,77 (0,52; 1,14); 0,185
Hazard ratio (95% BI), p-
b
waarde
Finale OS-analyse (post-hoc-analyse, 7 augustus 2013)
7,78
7,55
Mediane follow-up (jaren)
86 (77)
78 (72)
Overlijden (%)
0,97 (0,07; 1,33); 0,848
Hazard ratio (95% BI), p-waarde
Mediane waarden van Kaplan-Meier-analyse; HR en p-waarden van Cox regressiemodellen aangepast
voor belangrijke prognostische factoren.
a. Schatting van de hazard ratio van de behandeling, waarbij < 1 een lager risico met
letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg aangeeft, vergeleken met letrozol 2,5 mg + placebo.
b. P-waarde van Cox regressiemodel, gestratificeerd voor de plaats van de ziekte en voorafgaande
anti-adjuvante therapie bij de screening.
Cardiale electrofysiologie
Het effect van lapatinib op het QT-interval werd geëvalueerd in een enkelblinde,
placebogecontroleerde, crossover-studie met enkelvoudige opeenvolging (placebo en actieve
behandeling) bij patiënten met gevorderde solide tumoren (EGF114271) (n=58). Gedurende de 4-
daagse behandelingsperiode werden drie doses overeenkomstige placebo toegediend met een
tussenpoos van 12 uur, ’s morgens en ’s avonds op Dag 1 en ’s morgens op Dag 2. Dit werd gevolgd
door drie doses lapatinib 2000 mg op dezelfde manier toegediend. Metingen, met inbegrip van
electrocardiograms (ECGs) en farmacokinetische monsters, werden genomen bij aanvang en op
dezelfde tijdstippen op Dag 2 en Dag 4.
In de evalueerbare populatie (n=37) werd de maximale gemiddelde ΔΔQTcF (90% BI) van 8,75 ms
(4,08; 13,42) 10 uur na inname van de derde dosis lapatinib 2000 mg waargenomen. De ΔΔQTcF
overschreed de drempel van 5 ms en de bovengrens 90% BIs overschreden de drempel van 10 ms op
verschillende tijdstippen. De resultaten voor de farmacodynamiek-populatie (n=52) waren in lijn met
deze van de evalueerbare populatie (maximale ΔΔQTcF (90% BI) van 7,91 ms (4,13; 11,68)
waargenomen 10 uur na inname van de derde dosis lapatinib 2000 mg).
Er is een positieve relatie tussen de lapatinib plasmaconcentraties en ΔΔQTcF. Een maximum
gemiddelde lapatinibconcentratie van 3920 (3450-4460) ng/ml (geometrisch gemiddelde/95% BI)
werd bereikt. Dit overschreed de geometrisch gemiddelde C
max.ss
en de 95% BI-waarden die
waargenomen werden bij de goedgekeurde doseringsregimes. Een verdere toename van de
piekblootstelling aan lapatinib kan worden verwacht wanneer lapatinib herhaaldelijk wordt ingenomen
met voedsel (zie rubriek 4.2 en 5.2) of gelijktijdig met sterke CYP3A4-remmers. Wanneer lapatinib
genomen wordt in combinatie met sterke CYP3A4-remmers, kan verwacht worden dat het QTc-
interval verlengd wordt met 16,1 ms (12,6; 20,3 ms) zoals aangetoond in een voorspellend model (zie
rubriek 4.4).
18
Effecten van voedsel op de lapatinib blootstelling
De biologische beschikbaarheid en daarmee de plasmaconcentraties van lapatinib worden verhoogd
door voedsel, afhankelijk van de samenstelling en het tijdstip van de maaltijd. De dosering van
lapatinib een uur na een maaltijd resulteert in een ongeveer 2 tot 3 maal hogere systemische
blootstelling, vergeleken met een dosering een uur voor een maaltijd (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tyverb in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening van lapatinib is onbekend; deze is echter
niet volledig en variabel (ongeveer 70% variatiecoëfficiënt in de AUC). De serumconcentraties zijn
zichtbaar na een gemiddelde vertraging van 0,25 uur (variërend van 0 tot 1,5 uur). De
piekplasmaconcentraties (C
max
) van lapatinib worden ongeveer vier uur na toediening bereikt. De
dagelijkse dosering van 1250 mg geeft steady-state geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt)
C
max
waarden van 2,43 (76%)
g/ml
en AUC-waarden van 36,2 (79%)
g.uur/ml.
De systemische blootstelling aan lapatinib is verhoogd als het met voedsel wordt toegediend. De
lapatinib AUC-waarden waren ongeveer drie- en viermaal hoger (C
max
ongeveer 2,5-3 maal hoger) als
het werd toegediend met respectievelijk een vetarme (5% vet [500 calorieën]) of met een zeer vetrijke
(50% vet [1000 calorieën]) maaltijd, vergeleken met toediening bij vasten. De systemische
blootstelling van lapatinib wordt eveneens beïnvloed door het tijdstip van de toediening ten opzichte
van de voedselinname. De gemiddelde AUC-waarden waren respectievelijk ongeveer 2 en 3 maal
hoger als lapatinib werd toegediend 1 uur na een maaltijd met weinig vet of een maaltijd met veel vet
ten opzichte van een ontbijt met weinig vet bij dosering 1 uur voor het ontbijt.
Distributie
Lapatinib wordt sterk gebonden (meer dan 99%) aan albumine- en alfa-1-acid glycoproteïne.
In vitro
onderzoeken laten zien dat lapatinib een substraat is voor de transporteiwitten BCRP (ABCG1) en p-
glycoproteïne (ABCB1).
In vitro
is bij lapatinib ook aangetoond dat het de efflux transporteiwitten
afremt, evenals de hepatische opnametransporteiwit OATP1B1, in klinisch relevante concentraties
(IC
50
-waarden waren gelijk aan 2,3
g/ml).
De klinische significantie van deze effecten op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen of op de farmacologische activiteit van andere cytostatica
is onbekend.
Biotransformatie
Lapatinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP3A4 en CYP3A5, met geringe
bijdragen van CYP2C19 en CYP2C8 tot een variëteit aan geoxideerde metabolieten. Geen van deze
metabolieten wordt voor meer dan 14% van de uitgescheiden dosis in de feces teruggevonden of voor
meer dan 10% van de lapatinibconcentratie in plasma aangetroffen.
In vitro
remt lapatinib CYP3A (Ki 0,6 tot 2,3
g/ml)
en CYP2C8 (0,3
g/ml)
in klinisch relevante
concentraties. Lapatinib remde de volgende enzymen in humane levermicrosomen niet significant:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 of UGT-enzymen (in
vitro
waren de IC
50
-waarden hoger
dan of gelijk aan 6,9
g/ml).
19
Eliminatie
De halfwaardetijd van lapatinib gemeten na een eenmalige dosis neemt toe naarmate de dosis
toeneemt. De dagelijkse dosering van lapatinib resulteert echter in het bereiken van een steady-state
binnen 6 tot 7 dagen, wat een effectieve halfwaardetijd betekent van 24 uur. Lapatinib wordt
voornamelijk geëlimineerd door metabolisme via CYP3A4/5. Uitscheiding via de gal kan ook
bijdragen aan de eliminatie. De primaire uitscheidingsroute van lapatinib en zijn metabolieten is via de
feces. In de feces werd gemiddeld 27% (variatie van 3 tot 67%) onveranderd lapatinib aangetroffen na
een orale dosis. Minder dan 2% van de toegediende orale dosering wordt (als lapatinib en
metabolieten) via de urine uitgescheiden.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van lapatinib is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde
nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. De beschikbare gegevens suggereren dat er
geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van lapatinib is onderzocht bij patiënten met een matig (n=8) tot ernstig (n=4)
verminderde leverfunctie (Child-Pugh scores van respectievelijk 7-9 en hoger dan 9) en bij 8 gezonde
controlepersonen. De systemische concentratie (AUC) lapatinib na een eenmalige orale dosis van
100 mg nam toe met ongeveer 56% en 85% bij patiënten met respectievelijk matig en ernstig
verminderde leverfunctie. De toediening van lapatinib aan patiënten met een verminderde leverfunctie
dient met voorzichtigheid te gebeuren bij aanvang van de therapie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lapatinib is bij zwangere ratten en konijnen bestudeerd in doseringen van 30, 60 en 120 mg/kg/dag. Er
waren geen teratogene effecten. Er traden echter bij ratten wel lichte afwijkingen op (umbilicus-arterie
links, cervicale rib en vroegtijdige ossificatie) bij doseringen van
60 mg/kg/dag (viermaal de
verwachte klinische concentratie bij de mens). Bij konijnen is lapatinib in verband gebracht met
zwangerschapstoxiciteit bij doseringen van 60 en 120 mg/kg/dag (respectievelijk 8% en 23% van de
verwachte menselijke klinische concentratie) en abortussen bij 120 mg/kg/dag. Bij een dosering van
60 mg/kg/dag werden afname van het foetaal lichaamsgewicht en geringe skeletafwijkingen gezien.
Bij ratten trad in een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie met doseringen van 60 mg/kg/dag of
hoger (5x de verwachte menselijke klinische concentratie) een afname in overleving van de jongen op
tussen de geboorte en de 21
ste
postnatale dag. De hoogste dosering waarbij geen effect optrad in deze
studie bedroeg 20 mg/kg/dag.
In vergelijking met mensen die 1250 mg lapatinib kregen, werden in studies bij orale toediening van
lapatinib naar de carcinogeniciteit, ernstige huidlesies gezien bij de hoogst geteste doses. De hoogst
geteste doses resulteren in een blootstelling die is gebaseerd op een maximaal 2-voudige verhoging
van de AUC bij muizen en mannetjesratten en op een maximaal 15-voudige verhoging van de AUC bij
vrouwtjesratten. Er was geen bewijs voor carcinogeniciteit bij muizen. Bij ratten was de incidentie van
benigne haemangioma van de mesenterische lymfeknopen hoger in sommige groepen dan in de
overeenkomstige controlegroepen. In vergelijking met mensen, die eenmaal daags 1250 mg lapatinib
kregen, was er bij vrouwtjesratten bij een 7-10-voudige blootstelling ook een toename van
nierinfarcten en papilnecrose waargenomen. De relevantie van deze bevindingen bij mensen is
onzeker.
Er waren geen effecten bij ratten op het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke
geslachtsklieren, het paargedrag of de vruchtbaarheid in doseringen tot 120 mg/kg/dag (vrouwen) en
tot 180 mg/kg/dag (mannen) (respectievelijk acht- en driemaal de verwachte menselijke klinische
concentratie). Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend.
20
Lapatinib bleek niet clastogeen of mutageen in een reeks analyses waaronder de analyse van de
chromosoomafwijkingen bij de Chinese dwerghamster, de Ames assay, humaan
lymfocytenchromosoomafwijkingen assay en een
in vivo
assay van chromosoomafwijkingen in
beenmerg van ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Povidon (K30)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol (400)
Polysorbaat 80
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakkingen
2 jaar
Flessen
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Tyverb wordt geleverd in blisterverpakkingen of flessen.
Blisterverpakkingen
Tyverb/capecitabine combinatiedosering
Elke verpakking van Tyverb bevat 70 filmomhulde tabletten in blisterverpakking
(polyamide/aluminium/polyvinylchloride/aluminium) met 10 tabletten elk. Elke blisterverpakking
heeft een perforatie in het midden zodat de blisters gescheiden kunnen worden tot een dagelijkse dosis
van 5 tabletten.
Multiverpakkingen bevatten 140 (2 verpakkingen van 70) filmomhulde tabletten.
21
Tyverb/aromatase remmer combinatiedosering
Elke verpakking van Tyverb bevat 84 filmomhulde tabletten in blisterverpakking
(polyamide/aluminium/polyvinylchloride/aluminium) met 12 tabletten elk. Elke blisterverpakking
heeft een perforatie in het midden zodat de blisters gescheiden kunnen worden tot een dagelijkse dosis
van 6 tabletten.
Flessen
Tyverb wordt ook geleverd in zogenaamde ‘high density' polyethyleen flessen (HDPE) met een
kindvriendelijke polypropyleen dop. De flessen bevatten 70, 84, 105 of 140 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/001-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 juni 2008
Datum van laatste verlenging: 19 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
22
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
23
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
24
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25
A. ETIKETTERING
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS (VERPAKKING VOOR 14 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
27
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 tablets
84 tablets
EU/1/07/440/001
EU/1/07/440/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
28
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS (MULTIVERPAKKING VOOR 28 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
140 filmomhulde tabletten
Multiverpakking: 140 (2 verpakkingen van 70) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
29
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
30
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS (14 DAGEN VERPAKKING, ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING
VOOR 28 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, niet voor losse verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
31
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
32
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg tabletten
lapatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
33
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS EN FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
105 filmomhulde tabletten
140 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
34
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 tabletten
140 tabletten
84 tabletten
105 tabletten
EU/1/07/440/004
EU/1/07/440/005
EU/1/07/440/006
EU/1/07/440/007
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg [enkel omdoos]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
[enkel omdoos]
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
[enkel omdoos]
PC
SN
NN
35
B. BIJSLUITER
36
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tyverb en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tyverb en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tyverb wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van borstkanker
(met
overexpressie van HER2)
waarbij verspreiding van de originele tumor of naar andere organen heeft
plaatsgevonden (gevorderde
of gemetastaseerde borstkanker).
Het kan ervoor zorgen dat kankercellen
in hun groei worden afgeremd of dat hun groei gestopt wordt, of het kan kankercellen doden.
Tyverb wordt voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met capecitabine
voor patiënten die al eerder een
behandeling hebben ondergaan voor hun
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
Trastuzumab
moet onderdeel van deze eerdere behandeling voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker zijn
geweest.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met trastuzumab
voor patiënten die hormoonreceptor-
negatieve borstkanker hebben die is uitgezaaid en die al eerder een behandeling hebben ondergaan
voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met een aromataseremmer
bij patiënten met
hormoongevoelige gemetastaseerde borstkanker
(borstkanker waarbij hormonen het uitzaaien
bevorderen) die tot nu toe niet in aanmerking komen voor chemotherapie.
Informatie over deze geneesmiddelen is beschikbaar in aparte patiëntenbijsluiters.
Vraag uw arts
om
informatie over deze geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
37
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts zal onderzoeken doen om na te gaan of uw hart goed werkt
voordat u Tyverb gaat
gebruiken en tijdens de behandeling.
Vertel uw arts als u hartproblemen heeft
voordat u Tyverb gaat gebruiken.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
als u longziekten heeft
als u een ontsteking van de longen heeft
als u
leverproblemen
heeft
als u
nierproblemen
heeft
als u diarree heeft (zie rubriek 4)
Uw arts zal ook uw bloed laten onderzoeken en uw leverfunctie controleren
voor en tijdens de
behandeling met Tyverb.
Vertel uw arts
als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is.
Ernstige huidreacties
Er zijn ernstige huidreacties gemeld bij gebruik van Tyverb. De symptomen kunnen onder andere zijn:
huiduitslag, blaren en het loslaten van de huid.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze symptomen krijgt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tyverb nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het uw arts vertelt
als u een van de onderstaande geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Sommige geneesmiddelen kunnen de manier waarop Tyverb
werkt beïnvloeden of Tyverb kan de werking van die geneesmiddelen beïnvloeden.
Deze geneesmiddelen zijn middelen uit de volgende groepen:
Sint-janskruid - een kruidenextract dat gebruikt wordt om
depressie
te behandelen
erytromycine, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutine, rifampicine,
telitromycine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
infecties
ciclosporine - een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het
immuunsysteem te onderdrukken,
bijvoorbeeld na orgaantransplantatie
ritonavir, saquinavir - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
HIV
(AIDS)
fenytoïne, carbamazepine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
insulten
cisapride - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde
maag-/darmproblemen
pimozide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde
psychologische ziekten
kinidine, digoxine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde
hartproblemen (angina)
repaglinide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
diabetes
verapamil - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
hoge bloeddruk
of
angina pectoris
nefazodon - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
depressie
topotecan, paclitaxel, irinotecan, docetaxel - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde
vormen van
kanker
rosuvastatine - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van
hoog cholesterol
geneesmiddelen die de zuurgraad in de maag verlagen (gebruikt bij
maagzweer
of
indigestie)
Vertel uw arts
als u een van deze middelen gebruikt of ze kort geleden heeft gebruikt.
38
Uw arts zal controleren welke geneesmiddelen u momenteel gebruikt om ervan verzekerd te zijn dat u
geen geneesmiddelen gebruikt die niet in combinatie met Tyverb gebruikt mogen worden. Uw arts zal
u adviseren of er een alternatief beschikbaar is.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Drink tijdens de behandeling met Tyverb geen grapefruitsap. Het kan invloed uitoefenen op de
werking van het geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding
Het effect van Tyverb tijdens de zwangerschap is niet bekend. U dient Tyverb niet te gebruiken
als u zwanger bent, tenzij uw arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vertel het uw arts als u zwanger bent
of van plan bent zwanger te worden.
Gebruik een betrouwbare anticonceptiemethode
om te voorkomen dat u zwanger wordt
tijdens het gebruik van Tyverb en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
Vertel uw arts als u zwanger bent geworden
tijdens de behandeling met Tyverb.
Het is niet bekend of Tyverb in de moedermelk terechtkomt. Geef geen borstvoeding als u met Tyverb
behandeld wordt en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
-
Vertel uw arts als u borstvoeding geeft
of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies
voordat u Tyverb gebruikt als u ergens over twijfelt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U bent er zelf helemaal verantwoordelijk voor om te beslissen of uw conditie het toelaat om auto te
rijden of om andere taken uit te voeren die extra concentratie vereisen. Uw geneesmiddelgebruik is,
vanwege de mogelijke bijwerkingen die geneesmiddelen kunnen hebben, een van de factoren die uw
vermogen om deze taken uit te voeren kunnen beïnvloeden. Deze effecten zijn beschreven in rubriek 4
‘Mogelijke bijwerkingen’.
Tyverb bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal beslissen over de juiste dosering Tyverb, afhankelijk van het type borstkanker dat u heeft.
Indien u Tyverb
in combinatie met capecitabine
voorgeschreven heeft gekregen, is de gebruikelijke
dosering
vijf tabletten Tyverb
eenmaal per dag.
Indien u Tyverb
in combinatie met trastuzumab
voorgeschreven heeft gekregen, is de gebruikelijke
dosering
vier tabletten Tyverb
eenmaal per dag.
Indien u Tyverb
in combinatie met een aromataseremmer
voorgeschreven heeft gekregen, is de
gebruikelijke dosering
zes tabletten Tyverb
eenmaal per dag.
Neem de tabletten elke dag gedurende de periode dat uw arts ze heeft voorgeschreven.
Uw arts zal u adviseren over de dosering van uw andere medicatie tegen kanker en zal u vertellen hoe
u deze moet gebruiken.
39
Inname van de tabletten:
Slik de tabletten geheel door met water,
na elkaar, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Neem Tyverb ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd in.
Neem
Tyverb elke dag op hetzelfde tijdstip in relatie tot uw voedsel in, bijvoorbeeld altijd een uur
voor het ontbijt.
Tijdens de behandeling met Tyverb:
afhankelijk van de bijwerkingen die u ervaart, kan uw arts u adviseren uw dosering te verlagen
of tijdelijk te stoppen met de behandeling
uw arts zal ook uw hart- en leverfunctie controleren vóór en tijdens de behandeling met Tyverb
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het
gebruikelijke tijdstip.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Een ernstige allergische reactie
is een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij
maximaal 1 op de 1000 personen) en kan zich snel ontwikkelen.
Symptomen kunnen onder meer zijn:
huiduitslag (waaronder jeukende uitslag met bulten)
ongewoon piepende ademhaling of moeilijk ademhalen
gezwollen oogleden, lippen of tong
pijn in de spieren of gewrichten
collaps of black-out
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een van deze symptomen krijgt. Neem geen tabletten meer in.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
diarree (waardoor u kunt uitdrogen, wat kan leiden tot ernstigere complicaties)
Vertel het uw arts onmiddellijk zodra u de eerste verschijnselen van diarree (zachte ontlasting)
opmerkt, aangezien het belangrijk is dit meteen te behandelen. Vertel het uw arts ook
onmiddellijk als de diarree erger wordt.
Advies om het risico op diarree te verminderen, vindt u aan
het eind van deze rubriek.
huiduitslag (rash), droge huid en jeuk
Vertel het uw arts als u huiduitslag krijgt.
Advies om het risico op huiduitslag te verminderen, vindt
u aan het eind van deze rubriek.
40
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
verlies van eetlust
misselijk zijn (misselijkheid)
overgeven (braken)
vermoeidheid, gevoel van zwakheid
indigestie
obstipatie
pijnlijke mond/aften
maagpijn
moeite hebben met slapen
gewrichtspijn of pijn in de rug
pijn in handen en voeten
een huidreactie op de handpalmen of voetzolen (waaronder tintelen, doof gevoel, pijn, zwelling
of rood worden)
hoesten, kortademigheid
hoofdpijn
neusbloedingen
opvliegers
ongebruikelijk haarverlies of dunner wordend haar
Vertel uw arts of apotheker,
wanneer een van deze bijwerkingen ernstig of storend wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij 1 op de 10 personen):
een effect op hoe uw hart werkt
In de meeste gevallen zal het effect op uw hart geen symptomen veroorzaken. Als u echter symptomen
heeft die met deze bijwerking te maken hebben, dan zullen dit waarschijnlijk onder meer een
onregelmatige hartslag en kortademigheid zijn.
-
leverproblemen, die jeuk, geelverkleuring van de ogen of huid (geelzucht) of donkere urine of
pijn of ongemak in het rechterbovengedeelte van de buik kunnen veroorzaken
nagelafwijkingen - zoals een gevoelige infectie en zwelling van de nagelriemen
huidkloven (diepe scheuren in de huid of schrale huid)
Vertel uw arts als u een van deze symptomen krijgt.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
door de behandeling veroorzaakte longontsteking, die kortademigheid of hoesten kan
veroorzaken
Neem direct contact op met uw arts, wanneer u een van deze symptomen krijgt.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:
resultaten van bloedonderzoek, die veranderingen in de leverfunctie laten zien (normaal
gesproken licht en tijdelijk)
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 personen):
ernstige allergische reacties (zie
het begin van rubriek 4)
41
Van sommige bijwerkingen is niet bekend hoe vaak ze voorkomen (het kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens):
onregelmatige hartslag (verandering in de elektrische activiteit van het hart)
ernstige huidreactie die gepaard kan gaan met: huiduitslag, rode huid, blaasjes op de lippen, de
ogen of in de mond, schilferen van de huid, koorts of een combinatie hiervan
pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen)
Als u andere bijwerkingen krijgt
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter
staat?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Verminderen van het risico op diarree en huiduitslag
Tyverb kan ernstige diarree veroorzaken
Indien u diarree krijgt tijdens het gebruik van Tyverb, moet u:
veel drinken (8 tot 10 glazen per dag), zoals water, sportdranken of andere heldere vloeistoffen
voedsel eten met een laag vetgehalte en een hoog eiwitgehalte in plaats van vet of gekruid
voedsel
gekookte groenten eten in plaats van rauwe groente en fruit schillen voordat u het gaat eten
melk en melkproducten (inclusief roomijs) vermijden
kruidensupplementen vermijden (sommige hiervan kunnen diarree veroorzaken)
Vertel het uw arts
als uw diarree aanhoudt.
Tyverb kan huiduitslag veroorzaken
Uw arts zal uw huid controleren voor en gedurende de behandeling.
Om een gevoelige huid te verzorgen kunt u:
zich wassen met een zeepvrije reiniger
gebruik maken van geurvrije, hypoallergene schoonheidsproducten
zonnebrand gebruiken (beschermingsfactor [SPF] 30 of hoger)
Vertel het uw arts
als u huiduitslag krijgt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister
of de fles en op de doos.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
42
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is lapatinib. Elke filmomhulde tablet bevat
lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, povidon (K30),
natriumzetmeelglycolaat (Type A), magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171),
macrogol (400), polysorbaat 80, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Tyverb eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tyverb filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, gele filmomhulde tabletten aan één zijde
gemarkeerd met 'GS XJG'.
Tyverb is verkrijgbaar in blisterverpakkingen of flessen.
Blisterverpakkingen
Elke verpakking Tyverb bevat 70 of 84 tabletten in blisterverpakkingen met aluminiumfolie van 10 of
12 stuks. Elke blisterverpakking heeft een perforatie in het midden en kan worden gescheiden in twee
blisters met 5 of 6 tabletten, afhankelijk van de verpakkingsgrootte.
Tyverb is ook verkrijgbaar in multiverpakkingen met 140 tabletten, die bestaan uit 2 verpakkingen;
elke verpakking bevat 70 tabletten.
Flessen
Tyverb is ook verkrijgbaar in plastic flessen met 70, 84, 105 of 140 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning:
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant:
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
43
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
44
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
45
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Tyverb filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, gele filmomhulde tabletten aan één zijde
gemarkeerd met 'GS XJG'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tyverb is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met borstkanker waarbij de tumor
een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont:
in combinatie met capecitabine voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte met
progressie na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en
behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte (zie rubriek 5.1)
in combinatie met trastuzumab voor patiënten met hormoonreceptor-negatieve gemetastaseerde
ziekte met progressie na eerdere behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie
(zie rubriek 5.1)
in combinatie met een aromatase remmer voor postmenopauzale vrouwen met
hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking
komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder
behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er zijn geen
gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van deze combinatie ten opzichte van trastuzumab
in combinatie met een aromataseremmer in deze patiëntengroep
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Tyverb dient uitsluitend te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de
toediening van cytostatica.
Tumoren die een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertonen, worden gedefinieerd via IHC3+, of
IHC2+ met gen-amplificatie of door gen-amplificatie alleen. HER2 status dient te worden vastgesteld
met accurate en gevalideerde methoden.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie (zie rubriek 4.3)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
anorexia
Psychische stoornissen
Zeer vaak
insomnia *
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
hoofdpijn*
Hartaandoeningen
Vaak
afname van de linkerventrikel-ejectiefractie (zie rubriek 4.2,
dosisreductie hartproblemen en rubriek 4.4)
Niet bekend
ventriculaire aritmie/torsade de pointes, electrocardiogram QT
verlengd**
Vaataandoeningen
Zeer vaak
opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
epistaxis, hoesten, dyspneu
Soms
interstitiële longziekte / pneumonitis
Niet bekend
pulmonale arteriële hypertensie**.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, die kan leiden tot dehydratie (zie rubriek 4.2 dosisuitstel en
dosisreductie andere toxiciteiten en rubriek 4.4), misselijkheid,
braken, dyspepsie*, stomatitis*, constipatie*, buikpijn*.
Vaak
constipatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hyperbilirubinemie, hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash (waaronder acneïforme dermatitis) (zie rubriek 4.2 dosisuitstel
en dosisreductie andere toxiciteiten), droge huid*, palmoplantair
erytrodysesthesie*, alopecia, pruritus
Vaak
nagelafwijkingen waaronder paronychia, huidkloven
Niet bekend
ernstige cutane reacties, met inbegrip van Stevens-Johnsonsyndroom
(SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN)**
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de ledematen*, pijn in de rug*, arthralgia
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, mucosale ontsteking*, asthenie
vaak
*Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine
Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij behandeling met lapatinib in combinatie met letrozol
**Bijwerkingen uit spontane meldingen en uit de literatuur
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, humane epidermale
groeifactorreceptor 2 (HER2) tyrosinekinaseremmers, ATC-code: L01EH01
Werkingsmechanisme
Lapatinib, een 4-anilinoquinazoline, is een remmer van het intracellulaire tyrosinekinasedomein van
zowel EGFR- (ErbB1) als HER2- (ErbB2) receptoren (geschatte Kiapp waarden van respectievelijk
3nM en 13 nM) met een langzame dissociatie van deze receptoren (halfwaardetijd groter dan of gelijk
aan 300 minuten). Lapatinib remt ErbB-gemedieerde tumorcelgroei in vitro en in diverse
diermodellen.
De combinatie van lapatinib en trastuzumab kan complementaire werkingsmechanismen geven en ook
mogelijk niet-overlappende mechanismen voor resistentie.
De groeiremmende effecten van lapatinib zijn geëvalueerd in met trastuzumab voorbehandelde
cellijnen. Lapatinib behield een significante activiteit tegen geamplificeerde
HER2-borstkankercellijnen geselecteerd voor langdurige groei in vitro in een trastuzumab-bevattend
medium, en was synergistisch in combinatie met trastuzumab in deze cellijnen.
Tijd tot progressie (TTP) data van onderzoek EGF100151 (Tyverb/capecitabine)
Onderzoekers-analyse
Tyverb (1250 mg/dag +
Capecitabine (2500 mg/m2/dag,
capecitabine (2000 mg/m2/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
dagen 1-14 q21 dagen)
(N = 198)
(N = 201)
TTP incidentie, aantal
121
126
Mediane TTP, weken
23,9
18,3
Hazard ratio
0,72
(95% BI)
(0,56; 0.92)
p-waarde
0,008
De onafhankelijke analyse van de data liet eveneens zien dat Tyverb gegeven in combinatie met
capecitabine significant de tijd tot progressie verbeterde (relatief risico 0,57 [95% BI 0,43; 0,77]
p=0,0001) in vergelijking met capecitabine monotherapie.
Totale overlevingsdata van onderzoek EGF100151 (Tyverb/capecitabine)
Tyverb (1250 mg/dag +
Capecitabine (2500 mg/m2/dag,
capecitabine (2000 mg/m2/dag,
dagen 1-14 q21 dagen)
dagen 1-14 q21 dagen)
(N = 207)
(N = 201)
Aantal overleden
148
154
personen
Mediane overleving,
74,0
65,9
weken
Hazard ratio
0,9
(95% BI)
(0,71; 1,12)
p-waarde
0,3
In de combinatie-arm was sprake van 4 (2%) progressies in het centrale zenuwstelsel in vergelijking
met 13 (6%) progressies in de arm die alleen capecitabine gebruikte.
Er zijn gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en de veiligheid van Tyverb in combinatie met
capecitabine vergeleken met trastuzumab in combinatie met capecitabine. Een gerandomiseerd fase
III-onderzoek (EGF111438) (N=540) vergeleek het effect van de twee behandelschema's op de
incidentie van het CZS als plaats van eerste recidief bij vrouwen met HER2-overexpressieve
gemetastaseerde borstkanker. Patiënten werden gerandomiseerd óf naar eenmaal daags Tyverb
1250 mg (continu) plus capecitabine (2000 mg/m2/dag op dagen 1-14, elke 21 dagen), of naar
trastuzumab (oplaaddosering 8 mg/kg gevolgd door 6 mg/kg q3 wekelijkse infusen) plus capecitabine
(2500 mg/m2/dag op dagen 1-14, elke 21 dagen). De randomisatie werd gestratificeerd op basis van
eerdere trastuzumabbehandeling en het aantal eerdere behandelingen vanwege metastaserende ziekte.
Het onderzoek werd gestaakt aangezien de interimanalyse (N=475) een lage incidentie liet zien van
CZS-gebeurtenissen en superieure werkzaamheid van de trastuzumab plus capecitabine-arm met
betrekking tot progressievrije overleving en totale overleving (zie de resultaten van de eindanalyse in
tabel 3).
In de Tyverb plus capecitabine-arm was bij 8 patiënten (3,2%) CZS de eerste plaats van progressie,
vergeleken met 12 patiënten (4,8%) in de trastuzumab plus capecitabine-arm.
Lapatinib effect op CZS-metastase
Lapatinib heeft in termen van objectieve respons matige activiteit laten zien bij de behandeling van
vastgestelde CZS-metastasen. In de preventie van CZS-metastasen in de stadia metastase en vroege
borstkanker, is de waargenomen activiteit beperkt.
Analyse van door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving
(progression-free survival, PFS) en totale overleving (overal survival, OS)
Door de onderzoeker beoordeelde
Totale overleving (OS)
progressievrije overleving (PFS)
Tyverb
Trastuzumab
Tyverb
Trastuzumab
(1250 mg/dag) +
(oplaaddosering
(1250 mg/dag) +
(oplaaddosering
capecitabine
8 mg/kg gevolgd
capecitabine
8 mg/kg gevolgd
(2000 mg/m2/dag
door 6 mg/kg q3 (2000 mg/m2/dag
door 6 mg/kg
, dagen 1-14
wekelijkse
, dagen 1-14
q3 wekelijkse
q21 dagen)
infusen) +
q21 dagen)
infusen) +
capecitabine
capecitabine
(2500 mg/m2/dag
(2500 mg/m2/dag
, dagen 1-14
, dagen 1-14
q21 dagen)
q21 dagen)
ITT populatie
N
271
269
271
269
Aantal (%) met
160 (59)
134 (50)
70 (26)
58 (22)
gebeurtenis1
Kaplan-Meier
schatting,
maandena
Mediaan (95%
6,6 (5,7; 8,1)
8,0 (6,1; 8,9)
BI)
22,7 (19,5; -)
27,3 (23,7; -)
Gestratificeerd
e Hazard
ratio b
HR (95% BI)
1,30 (1,04; 1,64)
1,34 (0,95; 1,90)
p-waarde
0,021
0,095
Personen die eerder trastuzumab hadden gekregen*
N
167
159
167
159
Aantal (%) met
103 (62)
86 (54)
43 (26)
38 (24)
gebeurtenis1
Mediaan (95%
6,6 (5,7; 8,3)
6,1 (5,7; 8,0)
BI)
22,7 (20,1; -)
27,3 (22,5; 33,6)
HR (95% BI)
1,13 (0,85; 1,50)
1,18 (0,76; 1,83)
Personen die niet eerder trastuzumab hadden gekregen*
N
104
110
104
110
Aantal (%) met
57 (55)
48 (44)
27 (26)
20 (18)
gebeurtenis1
Mediaan (95%
6,3 (5,6; 8,1)
10,9 (8,3; 15,0)
BI)
NE2 (14,6; -)
NE2 (21,6; -)
HR (95% BI)
1,70 (1,15; 2,50)
1,67 (0,94; 2,96)
BI = betrouwbaarheidsinterval
a. PFS was gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste datum van ziekteprogressie of tot
overlijden door welke oorzaak dan ook, of tot de datum van beoordeling.
b. Pike schatting van de hazard ratio van de behandeling, < 1 geeft een lager risico aan voor Tyverb plus
capecitabine vergeleken met trastuzumab plus capecitabine.
1. PFS-gebeurtenis is progressief of overlijden en OS-gebeurtenis is overlijden door welke oorzaak dan ook.
2. NE=mediaan werd niet gehaald.
* Post hoc analyse
Progressievrije overleving en totale overlevingsdata (Tyverb / trastuzumab)
Lapatinib plus
trastuzumab
Alleen Lapatinib
(N = 148)
(N = 148)
Mediane PFS1, weken
12,0
8,1
(95% BI)
(8,1; 16,0)
(7,6; 9,0)
Hazard ratio (95% BI) 0,73 (0,57; 0,93)
P-waarde
0,008
Responspercentage
10,3
6,9
(95% BI)
(5,9; 16,4)
(3,4; 12,3)
Overleden
105
113
Mediane totale overleving1, maanden
14,0
9.5
(95% BI)
(11,9; 17,2)
(7,6; 12,0)
Hazard ratio (95% BI)
0,74 (0,57; 0,97)
P- waarde
0,026
PFS = progressievrije overleving (progression-free survival); BI = Betrouwbaarheidsinterval.
1Kaplan-Meier- schattingen
Tabel 5
Samenvatting van PFS en OS in onderzoeken met hormoonreceptornegatieve
patiënten
Mediane PFS
Mediane OS
Lap+Tras
15,4 wkn (8,4; 16,9)
17.2 mnd (13,9; 19,2)
Lap
8,2 wkn (7,4; 9,3)
8,9 mnd (6,7; 11,8)
HR (95% BI)
0,73 (0,52; 1,03)
0,62 (0,42; 0,90)
Progressievrije overlevingsdata van onderzoek EGF30008 (Tyverb/letrozol)
HER2-overexpressie
HER2-negatieve populatie
populatie
n = 111
n = 108
n = 478
n = 474
Tyverb
Tyverb
1500 mg /
Letrozol
1500 mg /
Letrozol
dag
2,5 mg /dag +
dag
2,5 mg /dag +
+ Letrozol
placebo
+ Letrozol
placebo
2,5 mg /dag
2,5 mg /dag
Mediane progressievrije
35,4
13,0
59,7
58,3
overleving, weken (95% BI)
(24,1; 39,4)
(12,0; 23,7)
(48,6; 69,7)
(47,9; 62,0)
Hazard ratio
0,71 (0,53; 0,96)
0,90 (0,77; 1,05)
P-waarde
0,019
0,188
Objectieve
27,9%
14,8%
32,6%
31,6%
responspercentage (ORR)
Odds ratio
0,4 (0,2; 0,9)
0,9 (0,7; 1,3)
P-waarde
0,021
0,26
Clinical benefit rate (CBR)
47,7%
28,7%
58,2%
31,6%
Odds ratio
0,4 (0,2; 0,8)
1,0 (0,7; 1,2)
P-waarde
0,003
0,199
BI=betrouwbaarheidsinterval
HER2 overexpressie=IHC 3+ en/of FISH-positief, HER2-negatief=IHC 0,1+ of 2+ en/of FISH-
negatief
Clinical benefit rate vastgesteld als complete en partiële respons en stabiele ziekte gedurende zes
maanden of langer
Totale overlevingsresultaten van onderzoek EGF30008 (alleen in de HER2-positieve
populatie)
Tyverb 1500 mg/dag + Letrozol 2,5 mg/dag + placebo
Letrozol 2,5 mg/dag
N = 108
N = 111
Vooraf geplande OS-analyse (uitgevoerd op het moment van de finale PFS-analyse, 3 juni
2008)
Mediane follow-up (jaren)
2,64
2,64
Overlijden (%)
50 (45)
54 (50)
Hazard ratioa (95% BI), p-
0,77 (0,52; 1,14); 0,185
waardeb
Finale OS-analyse (post-hoc-analyse, 7 augustus 2013)
Mediane follow-up (jaren)
7,78
7,55
Overlijden (%)
86 (77)
78 (72)
Hazard ratio (95% BI), p-waarde
0,97 (0,07; 1,33); 0,848
Mediane waarden van Kaplan-Meier-analyse; HR en p-waarden van Cox regressiemodellen aangepast
voor belangrijke prognostische factoren.
a. Schatting van de hazard ratio van de behandeling, waarbij < 1 een lager risico met
letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg aangeeft, vergeleken met letrozol 2,5 mg + placebo.
b. P-waarde van Cox regressiemodel, gestratificeerd voor de plaats van de ziekte en voorafgaande
anti-adjuvante therapie bij de screening.
Cardiale electrofysiologie
Het effect van lapatinib op het QT-interval werd geëvalueerd in een enkelblinde,
placebogecontroleerde, crossover-studie met enkelvoudige opeenvolging (placebo en actieve
behandeling) bij patiënten met gevorderde solide tumoren (EGF114271) (n=58). Gedurende de 4-
daagse behandelingsperiode werden drie doses overeenkomstige placebo toegediend met een
tussenpoos van 12 uur, 's morgens en 's avonds op Dag 1 en 's morgens op Dag 2. Dit werd gevolgd
door drie doses lapatinib 2000 mg op dezelfde manier toegediend. Metingen, met inbegrip van
electrocardiograms (ECGs) en farmacokinetische monsters, werden genomen bij aanvang en op
dezelfde tijdstippen op Dag 2 en Dag 4.
In de evalueerbare populatie (n=37) werd de maximale gemiddelde QTcF (90% BI) van 8,75 ms
(4,08; 13,42) 10 uur na inname van de derde dosis lapatinib 2000 mg waargenomen. De QTcF
overschreed de drempel van 5 ms en de bovengrens 90% BIs overschreden de drempel van 10 ms op
verschillende tijdstippen. De resultaten voor de farmacodynamiek-populatie (n=52) waren in lijn met
deze van de evalueerbare populatie (maximale QTcF (90% BI) van 7,91 ms (4,13; 11,68)
waargenomen 10 uur na inname van de derde dosis lapatinib 2000 mg).
Er is een positieve relatie tussen de lapatinib plasmaconcentraties en QTcF. Een maximum
gemiddelde lapatinibconcentratie van 3920 (3450-4460) ng/ml (geometrisch gemiddelde/95% BI)
werd bereikt. Dit overschreed de geometrisch gemiddelde Cmax.ss en de 95% BI-waarden die
waargenomen werden bij de goedgekeurde doseringsregimes. Een verdere toename van de
piekblootstelling aan lapatinib kan worden verwacht wanneer lapatinib herhaaldelijk wordt ingenomen
met voedsel (zie rubriek 4.2 en 5.2) of gelijktijdig met sterke CYP3A4-remmers. Wanneer lapatinib
genomen wordt in combinatie met sterke CYP3A4-remmers, kan verwacht worden dat het QTc-
interval verlengd wordt met 16,1 ms (12,6; 20,3 ms) zoals aangetoond in een voorspellend model (zie
rubriek 4.4).
60 mg/kg/dag werden afname van het foetaal lichaamsgewicht en geringe skeletafwijkingen gezien.
Bij ratten trad in een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie met doseringen van 60 mg/kg/dag of
hoger (5x de verwachte menselijke klinische concentratie) een afname in overleving van de jongen op
tussen de geboorte en de 21ste postnatale dag. De hoogste dosering waarbij geen effect optrad in deze
studie bedroeg 20 mg/kg/dag.
In vergelijking met mensen die 1250 mg lapatinib kregen, werden in studies bij orale toediening van
lapatinib naar de carcinogeniciteit, ernstige huidlesies gezien bij de hoogst geteste doses. De hoogst
geteste doses resulteren in een blootstelling die is gebaseerd op een maximaal 2-voudige verhoging
van de AUC bij muizen en mannetjesratten en op een maximaal 15-voudige verhoging van de AUC bij
vrouwtjesratten. Er was geen bewijs voor carcinogeniciteit bij muizen. Bij ratten was de incidentie van
benigne haemangioma van de mesenterische lymfeknopen hoger in sommige groepen dan in de
overeenkomstige controlegroepen. In vergelijking met mensen, die eenmaal daags 1250 mg lapatinib
kregen, was er bij vrouwtjesratten bij een 7-10-voudige blootstelling ook een toename van
nierinfarcten en papilnecrose waargenomen. De relevantie van deze bevindingen bij mensen is
onzeker.
Er waren geen effecten bij ratten op het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke
geslachtsklieren, het paargedrag of de vruchtbaarheid in doseringen tot 120 mg/kg/dag (vrouwen) en
tot 180 mg/kg/dag (mannen) (respectievelijk acht- en driemaal de verwachte menselijke klinische
concentratie). Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Povidon (K30)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol (400)
Polysorbaat 80
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blisterverpakkingen
2 jaar
Flessen
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Tyverb wordt geleverd in blisterverpakkingen of flessen.
Blisterverpakkingen
Tyverb/capecitabine combinatiedosering
Elke verpakking van Tyverb bevat 70 filmomhulde tabletten in blisterverpakking
(polyamide/aluminium/polyvinylchloride/aluminium) met 10 tabletten elk. Elke blisterverpakking
heeft een perforatie in het midden zodat de blisters gescheiden kunnen worden tot een dagelijkse dosis
van 5 tabletten.
Multiverpakkingen bevatten 140 (2 verpakkingen van 70) filmomhulde tabletten.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/001-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 juni 2008
Datum van laatste verlenging: 19 september 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/001
70 tablets
EU/1/07/440/003
84 tablets
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
140 filmomhulde tabletten
Multiverpakking: 140 (2 verpakkingen van 70) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, niet voor losse verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg tabletten
lapatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
70 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
105 filmomhulde tabletten
140 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/440/004
70 tabletten
EU/1/07/440/005
140 tabletten
EU/1/07/440/006
84 tabletten
EU/1/07/440/007
105 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
tyverb 250 mg [enkel omdoos]
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
[enkel omdoos]
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
[enkel omdoos]
PC
SN
NN
B. BIJSLUITER
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
lapatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tyverb en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tyverb en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tyverb wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van borstkanker (met
overexpressie van HER2) waarbij verspreiding van de originele tumor of naar andere organen heeft
plaatsgevonden (gevorderde of gemetastaseerde borstkanker). Het kan ervoor zorgen dat kankercellen
in hun groei worden afgeremd of dat hun groei gestopt wordt, of het kan kankercellen doden.
Tyverb wordt voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met capecitabine voor patiënten die al eerder een
behandeling hebben ondergaan voor hun
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Trastuzumab
moet onderdeel van deze eerdere behandeling voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker zijn
geweest.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met trastuzumab voor patiënten die hormoonreceptor-
negatieve borstkanker hebben die is uitgezaaid en die al eerder een behandeling hebben ondergaan
voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
Tyverb wordt voorgeschreven in
combinatie met een aromataseremmer bij patiënten met
hormoongevoelige gemetastaseerde borstkanker (borstkanker waarbij hormonen het uitzaaien
bevorderen) die tot nu toe niet in aanmerking komen voor chemotherapie.
Informatie over deze geneesmiddelen is beschikbaar in aparte patiëntenbijsluiters.
Vraag uw arts om
informatie over deze geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
als u longziekten heeft
als u een ontsteking van de longen heeft
als u
leverproblemen heeft
als u
nierproblemen heeft
als u diarree heeft (zie rubriek 4)
Uw arts zal ook uw bloed laten onderzoeken en uw leverfunctie controleren voor en tijdens de
behandeling met Tyverb.
Vertel uw arts als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is.
Ernstige huidreacties
Er zijn ernstige huidreacties gemeld bij gebruik van Tyverb. De symptomen kunnen onder andere zijn:
huiduitslag, blaren en het loslaten van de huid.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze symptomen krijgt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tyverb nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een van de onderstaande geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Sommige geneesmiddelen kunnen de manier waarop Tyverb
werkt beïnvloeden of Tyverb kan de werking van die geneesmiddelen beïnvloeden.
Deze geneesmiddelen zijn middelen uit de volgende groepen:
Sint-janskruid - een kruidenextract dat gebruikt wordt om
depressie te behandelen
erytromycine, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutine, rifampicine,
telitromycine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
infecties
ciclosporine - een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het
immuunsysteem te onderdrukken,
bijvoorbeeld na orgaantransplantatie
ritonavir, saquinavir - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
HIV (AIDS)
fenytoïne, carbamazepine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij
insulten
cisapride - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde
maag-/darmproblemen
pimozide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde
psychologische ziekten
kinidine, digoxine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde
hartproblemen (angina)
repaglinide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
diabetes
verapamil - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
hoge bloeddruk of
angina pectoris
nefazodon - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij
depressie
topotecan, paclitaxel, irinotecan, docetaxel - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde
vormen van
kanker
rosuvastatine - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van
hoog cholesterol
geneesmiddelen die de zuurgraad in de maag verlagen (gebruikt bij
maagzweer of
indigestie)
Vertel uw arts als u een van deze middelen gebruikt of ze kort geleden heeft gebruikt.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Gebruik een betrouwbare anticonceptiemethode om te voorkomen dat u zwanger wordt
tijdens het gebruik van Tyverb en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
Vertel uw arts als u zwanger bent geworden tijdens de behandeling met Tyverb.
Het is niet bekend of Tyverb in de moedermelk terechtkomt. Geef geen borstvoeding als u met Tyverb
behandeld wordt en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
-
Vertel uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Tyverb gebruikt als u ergens over twijfelt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U bent er zelf helemaal verantwoordelijk voor om te beslissen of uw conditie het toelaat om auto te
rijden of om andere taken uit te voeren die extra concentratie vereisen. Uw geneesmiddelgebruik is,
vanwege de mogelijke bijwerkingen die geneesmiddelen kunnen hebben, een van de factoren die uw
vermogen om deze taken uit te voeren kunnen beïnvloeden. Deze effecten zijn beschreven in rubriek 4
`Mogelijke bijwerkingen'.
Tyverb bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal beslissen over de juiste dosering Tyverb, afhankelijk van het type borstkanker dat u heeft.
Indien u Tyverb
in combinatie met capecitabine voorgeschreven heeft gekregen, is de gebruikelijke
dosering
vijf tabletten Tyverb eenmaal per dag.
Indien u Tyverb
in combinatie met trastuzumab voorgeschreven heeft gekregen, is de gebruikelijke
dosering
vier tabletten Tyverb eenmaal per dag.
Indien u Tyverb
in combinatie met een aromataseremmer voorgeschreven heeft gekregen, is de
gebruikelijke dosering
zes tabletten Tyverb eenmaal per dag.
Neem de tabletten elke dag gedurende de periode dat uw arts ze heeft voorgeschreven.
Uw arts zal u adviseren over de dosering van uw andere medicatie tegen kanker en zal u vertellen hoe
u deze moet gebruiken.
Slik de tabletten geheel door met water, na elkaar, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Neem Tyverb ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd in. Neem
Tyverb elke dag op hetzelfde tijdstip in relatie tot uw voedsel in, bijvoorbeeld altijd een uur
voor het ontbijt.
Tijdens de behandeling met Tyverb:
afhankelijk van de bijwerkingen die u ervaart, kan uw arts u adviseren uw dosering te verlagen
of tijdelijk te stoppen met de behandeling
uw arts zal ook uw hart- en leverfunctie controleren vóór en tijdens de behandeling met Tyverb
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het
gebruikelijke tijdstip.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Een ernstige allergische reactie is een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij
maximaal 1 op de 1000 personen) en kan zich snel ontwikkelen.
Symptomen kunnen onder meer zijn:
huiduitslag (waaronder jeukende uitslag met bulten)
ongewoon piepende ademhaling of moeilijk ademhalen
gezwollen oogleden, lippen of tong
pijn in de spieren of gewrichten
collaps of black-out
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt. Neem geen tabletten meer in.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
diarree (waardoor u kunt uitdrogen, wat kan leiden tot ernstigere complicaties)
Vertel het uw arts onmiddellijk zodra u de eerste verschijnselen van diarree (zachte ontlasting)
opmerkt, aangezien het belangrijk is dit meteen te behandelen. Vertel het uw arts ook
onmiddellijk als de diarree erger wordt. Advies om het risico op diarree te verminderen, vindt u aan
het eind van deze rubriek.
huiduitslag (rash), droge huid en jeuk
Vertel het uw arts als u huiduitslag krijgt. Advies om het risico op huiduitslag te verminderen, vindt
u aan het eind van deze rubriek.
verlies van eetlust
misselijk zijn (misselijkheid)
overgeven (braken)
vermoeidheid, gevoel van zwakheid
indigestie
obstipatie
pijnlijke mond/aften
maagpijn
moeite hebben met slapen
gewrichtspijn of pijn in de rug
pijn in handen en voeten
een huidreactie op de handpalmen of voetzolen (waaronder tintelen, doof gevoel, pijn, zwelling
of rood worden)
hoesten, kortademigheid
hoofdpijn
neusbloedingen
opvliegers
ongebruikelijk haarverlies of dunner wordend haar
Vertel uw arts of apotheker, wanneer een van deze bijwerkingen ernstig of storend wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 personen):
een effect op hoe uw hart werkt
In de meeste gevallen zal het effect op uw hart geen symptomen veroorzaken. Als u echter symptomen
heeft die met deze bijwerking te maken hebben, dan zullen dit waarschijnlijk onder meer een
onregelmatige hartslag en kortademigheid zijn.
leverproblemen, die jeuk, geelverkleuring van de ogen of huid (geelzucht) of donkere urine of
pijn of ongemak in het rechterbovengedeelte van de buik kunnen veroorzaken
nagelafwijkingen - zoals een gevoelige infectie en zwelling van de nagelriemen
huidkloven (diepe scheuren in de huid of schrale huid)
-
Vertel uw arts als u een van deze symptomen krijgt.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
door de behandeling veroorzaakte longontsteking, die kortademigheid of hoesten kan
veroorzaken
Neem direct contact op met uw arts, wanneer u een van deze symptomen krijgt.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:
resultaten van bloedonderzoek, die veranderingen in de leverfunctie laten zien (normaal
gesproken licht en tijdelijk)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 personen):
ernstige allergische reacties (zie het begin van rubriek 4)
onregelmatige hartslag (verandering in de elektrische activiteit van het hart)
ernstige huidreactie die gepaard kan gaan met: huiduitslag, rode huid, blaasjes op de lippen, de
ogen of in de mond, schilferen van de huid, koorts of een combinatie hiervan
pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen)
Als u andere bijwerkingen krijgt
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter
staat?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Verminderen van het risico op diarree en huiduitslag
Tyverb kan ernstige diarree veroorzaken
Indien u diarree krijgt tijdens het gebruik van Tyverb, moet u:
veel drinken (8 tot 10 glazen per dag), zoals water, sportdranken of andere heldere vloeistoffen
voedsel eten met een laag vetgehalte en een hoog eiwitgehalte in plaats van vet of gekruid
voedsel
gekookte groenten eten in plaats van rauwe groente en fruit schillen voordat u het gaat eten
melk en melkproducten (inclusief roomijs) vermijden
kruidensupplementen vermijden (sommige hiervan kunnen diarree veroorzaken)
Vertel het uw arts als uw diarree aanhoudt.
Tyverb kan huiduitslag veroorzaken
Uw arts zal uw huid controleren voor en gedurende de behandeling.
Om een gevoelige huid te verzorgen kunt u:
zich wassen met een zeepvrije reiniger
gebruik maken van geurvrije, hypoallergene schoonheidsproducten
zonnebrand gebruiken (beschermingsfactor [SPF] 30 of hoger)
Vertel het uw arts als u huiduitslag krijgt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister
of de fles en op de doos.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lapatinib. Elke filmomhulde tablet bevat
lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
microkristallijne cellulose, povidon (K30),
natriumzetmeelglycolaat (Type A), magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171),
macrogol (400), polysorbaat 80, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Tyverb eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tyverb filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, gele filmomhulde tabletten aan één zijde
gemarkeerd met 'GS XJG'.
Tyverb is verkrijgbaar in blisterverpakkingen of flessen.
Blisterverpakkingen
Elke verpakking Tyverb bevat 70 of 84 tabletten in blisterverpakkingen met aluminiumfolie van 10 of
12 stuks. Elke blisterverpakking heeft een perforatie in het midden en kan worden gescheiden in twee
blisters met 5 of 6 tabletten, afhankelijk van de verpakkingsgrootte.
Tyverb is ook verkrijgbaar in multiverpakkingen met 140 tabletten, die bestaan uit 2 verpakkingen;
elke verpakking bevat 70 tabletten.
Flessen
Tyverb is ook verkrijgbaar in plastic flessen met 70, 84, 105 of 140 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning:
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant:
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
