Vargatef 150 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 100 mg zachte capsules
Vargatef 150 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Vargatef 100 mg zachte capsules
Elke zachte capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke capsule bevat 1,2 mg sojalecithine.
Vargatef 150 mg zachte capsules
Elke zachte capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke capsule bevat 1,8 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule (capsule).
Vargatef 100 mg zachte capsules
Perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsule aan één kant in zwart bedrukt met
het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en '100'.
Vargatef 150 mg zachte capsules
Bruine, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsule aan één kant in zwart bedrukt met het
Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en '150'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Vargatef is geïndiceerd in combinatie met docetaxel voor de behandeling van volwassen patiënten met
lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
met adenocarcinoomhistologie na eerstelijns-chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Vargatef moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het
gebruik van antikankertherapieën.
Dosering
De aanbevolen dosering nintedanib is 200 mg tweemaal daags met een tussenpoos van ongeveer
12 uur toegediend op dag 2 tot en met 21 van een standaard 21-daagse docetaxel behandelingscyclus.
Vargatef mag niet op dezelfde dag ingenomen worden als die van de toediening van docetaxel
(= dag 1).
Als een dosis nintedanib wordt gemist, moet toediening hervat worden op de volgende geplande tijd in
de aanbevolen dosis. De individuele dagelijkse doses van nintedanib mogen niet verder dan de
aanbevolen dosis worden verhoogd om gemiste doses goed te maken. De aanbevolen maximale
dagelijkse dosis van 400 mg mag niet worden overschreden.
Zie voor dosering, wijze van toediening en dosisaanpassingen van docetaxel de desbetreffende
productinformatie voor docetaxel.
Dosisaanpassingen
Als eerste maatregel voor de beheersing van bijwerkingen (zie tabellen 1 en 2) moet behandeling met
nintedanib tijdelijk worden onderbroken tot de specifieke ongewenste reactie is afgenomen tot een
niveau dat voortzetting van de therapie mogelijk maakt (tot graad 1 of baseline).
Nintedanib-behandeling kan worden hervat met een lagere dosis. Dosisaanpassingen in stappen van
100 mg per dag (d.w.z. een vermindering van 50 mg per toediening) op basis van de individuele
veiligheid en verdraagbaarheid worden aanbevolen zoals beschreven in Tabel 1 en Tabel 2.
In geval van verder aanhouden van de bijwerking(en), d.w.z. als een patiënt 100 mg tweemaal per dag
niet verdraagt, moet de behandeling met Vargatef definitief worden gestaakt. In geval van specifieke
verhogingen van aspartaataminotransferase (ASAT)- / alanineaminotransferase (ALAT)-waarden tot
> 3 x bovengrens van normaal (ULN) in combinatie met een toename van totaal bilirubine tot
2 x ULN en alkalische fosfatase (AF) < 2 x ULN; (zie tabel 2) moet behandeling met Vargatef
worden onderbroken. Tenzij er een alternatieve oorzaak is vastgesteld, moet behandeling met Vargatef
definitief worden gestaakt (zie ook rubriek 4.4).
Tabel 1:
Aanbevolen dosisaanpassingen voor Vargatef (nintedanib) in geval van diarree,
braken en andere niet-hematologische of hematologische bijwerkingen
CTCAE* Bijwerking
Dosisaanpassing
Diarree graad 2 voor meer dan
7 opeenvolgende dagen ondanks
antidiarreebehandeling
OF
Na onderbreking van de behandeling en herstel
Diarree graad 3 ondanks
tot graad 1 of baseline, dosisverlaging van
antidiarreebehandeling
200 mg tweemaal daags naar 150 mg tweemaal
Braken graad 2
daags en ­ als een 2e dosisverlaging noodzakelijk

EN/OF
wordt geacht ­ van 150 mg tweemaal daags naar
Misselijkheid graad 3
100 mg tweemaal daags.
ondanks behandeling met anti-emeticum
Andere niet-hematologische of hematologische
bijwerking van graad 3
*
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events
Aanbevolen dosisaanpassingen voor Vargatef (nintedanib) in geval van ASAT- en/of
ALAT- en bilirubineverhogingen
ASAT/ALAT- en bilirubineverhogingen
Dosisaanpassing
Verhoging van ASAT- en/of ALAT-waarden tot
Na onderbreking van de behandeling en herstel
> 2,5 x ULN in combinatie met verhoging van
van transaminasewaarden naar 2,5 x ULN in
totaal bilirubine tot 1,5 x ULN
combinatie met bilirubine naar normaal,

OF
dosisverlaging van 200 mg tweemaal daags naar
Verhoging van ASAT- en/of ALAT-waarden tot
150 mg tweemaal daags en ­ indien een
> 5 x ULN
2e dosisverlaging noodzakelijk wordt geacht ­
van 150 mg tweemaal daags naar 100 mg
tweemaal daags.
Verhoging van ASAT- en/of ALAT-waarden tot
Tenzij er een alternatieve oorzaak is vastgesteld,
> 3 x ULN in combinatie met een toename van
moet behandeling met Vargatef definitief worden
totaal bilirubine tot 2 x ULN en AF < 2 x ULN
gestaakt.
ASAT: aspartaataminotransferase ALAT: alanineaminotransferase
AF: alkalische fosfatase ULN: upper limit of normal
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vargatef bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Oudere patiënten ( 65 jaar)
Bij oudere patiënten zijn geen algemene verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen.
In het hoofdonderzoek 1199.13 waren 85 patiënten (12,9% van de patiënten met
adenocarcinoomhistologie) 70 jaar oud (mediane leeftijd: 72 jaar, bereik: 70-80 jaar) (zie
rubriek 5.1).
Er is geen aanpassing van de initiële dosering vereist op basis van leeftijd van een patiënt (zie
rubriek 5.2).
Etniciteit en lichaamsgewicht
Op basis van populatiefarmacokinetische (PK) analyses zijn er geen a priori dosisaanpassingen van
Vargatef nodig (zie rubriek 5.2). Veiligheidsgegevens voor negroïde en Afro-Amerikaanse patiënten
zijn beperkt.
Nierinsufficiëntie
Minder dan 1% van een enkelvoudige dosis nintedanib wordt uitgescheiden via de nieren (zie
rubriek 5.2). Aanpassing van de aanvangsdosis bij patiënten met lichte tot matig ernstige
nierinsufficiëntie is niet nodig. De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib zijn
niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (< 30 ml/min creatinineklaring).
Leverinsufficiëntie
Nintedanib wordt hoofdzakelijk geëlimineerd via biliaire/fecale excretie (> 90%). De blootstelling
nam toe bij patiënten met leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, Child-Pugh B; zie rubriek 5.2). Op basis
van klinische gegevens is geen aanpassing van de aanvangsdosis noodzakelijk bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie (Child Pugh A). De beperkte veiligheidsgegevens van 9 patiënten met matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh B) zijn onvoldoende om deze populatie te karakteriseren. De
veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib zijn niet onderzocht bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C). Behandeling met Vargatef van patiënten met matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Vargatef-capsules moeten oraal worden ingenomen, bij voorkeur met voedsel, in hun geheel met water
doorgeslikt, en mogen niet worden gekauwd. De capsule mag niet worden geopend of fijngemalen (zie
rubriek 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor nintedanib, voor pinda's of soja, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gastro-intestinale aandoeningen
Diarree was de frequentst gemelde gastro-intestinale bijwerking en viel in de tijd nauw samen met de
toediening van docetaxel (zie rubriek 4.8). In de klinische studie LUME-Lung 1 (zie rubriek 5.1) had
de meerderheid van de patiënten lichte tot matig ernstige diarree.
In de postmarketingperiode zijn voor nintedanib ernstige gevallen gemeld van diarree, die leidden tot
dehydratie en elektrolytstoornissen. Diarree dient bij de eerste verschijnselen te worden behandeld met
voldoende hydratatie en antidiarrhoica, bijvoorbeeld loperamide, en kan onderbreking, dosisverlaging
of staken van de behandeling met Vargatef vereisen (zie rubriek 4.2).
Misselijkheid en braken, meestal licht tot matig van ernst, waren frequent gemelde gastro-intestinale
bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling met
Vargatef (zie rubriek 4.2) kan ondanks een gepaste ondersteunende zorg nodig zijn. Ondersteunende
zorg bij misselijkheid en braken kan bestaan uit geneesmiddelen met anti-emetische eigenschappen,
bijv. glucocorticoïden, antihistaminica of 5-HT3-receptorantagonisten en voldoende hydratatie.
In het geval van dehydratie is toediening van elektrolyten en vloeistoffen vereist. De plasmaspiegels
van elektrolyten moeten worden gecontroleerd indien relevante gastro-intestinale bijwerkingen
optreden. Onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling met Vargatef kan nodig zijn (zie
rubriek 4.2).
Neutropenie en sepsis
Een hogere frequentie van neutropenie van CTCAE graad 3 werd waargenomen bij patiënten
behandeld met Vargatef in combinatie met docetaxel in vergelijking met behandeling met alleen
docetaxel.
Latere complicaties zoals sepsis of febriele neutropenie zijn waargenomen (waaronder gevallen met
fatale afloop).
Tijdens de behandeling dient het bloedbeeld te worden gecontroleerd, in het bijzonder tijdens de
gecombineerde behandeling met docetaxel. Frequente controle van het volledige bloedbeeld dient te
worden uitgevoerd bij het begin van elke behandelingscyclus en rond de laagst gemeten waarde voor
patiënten behandeld met nintedanib in combinatie met docetaxel, en zoals klinisch geïndiceerd na de
toediening van de laatste combinatiecyclus.
Leverfunctie
Op basis van verhoogde blootstelling is het risico op bijwerkingen mogelijk verhoogd bij patiënten
met verminderde leverfunctie (Child Pugh A: zie rubrieken 4.2 en 5.2). Er zijn beperkte
veiligheidsgegevens beschikbaar van 9 patiënten met hepatocellulair carcinoom en matige
leverinsufficiëntie, geklassificeerd als Child Pugh B. Hoewel er geen onverwachte
veiligheidsbevindingen werden gemeld bij deze patiënten, zijn de data onvoldoende om een
aanbeveling te doen voor behandeling van patiënten met matige leverinsufficiëntie. De werkzaamheid
van nintedanib is niet onderzocht bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B). De
veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib zijn niet onderzocht bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C). Behandeling met Vargatef wordt niet aanbevolen bij
patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Transaminase-, AF- en bilirubinespiegels moeten worden onderzocht vóór aanvang van de
combinatiebehandeling met Vargatef plus docetaxel. De waarden moeten worden gecontroleerd zoals
klinisch geïndiceerd of periodiek tijdens de behandeling, d.w.z. in de combinatiefase met docetaxel bij
het begin van elke behandelingscyclus en maandelijks in geval Vargatef wordt voortgezet als
monotherapie na stopzetting van docetaxel.
Als relevante verhogingen van leverenzymen worden gemeten, kan onderbreking, dosisverlaging of
staken van de behandeling met Vargatef noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2). Andere oorzaken van de
verhoogde leverenzymen moeten worden onderzocht en respectieve maatregelen moeten worden
genomen als dat nodig is. In geval van specifieke veranderingen in leverwaarden (ASAT/ALAT
> 3 x ULN; totaal bilirubine 2 x ULN en AF < 2 x ULN) moet behandeling met Vargatef worden
onderbroken. Tenzij er een andere oorzaak is vastgesteld, moet behandeling met Vargatef definitief
worden gestaakt (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), patiënten van Aziatische afkomst en vrouwelijke
patiënten hebben een hoger risico op leverenzymstijgingen. Nintedanib-blootstelling nam lineair toe
met de leeftijd van de patiënt, wat ook kan resulteren in een verhoogde kans op het ontwikkelen van
leverenzymstijgingen (zie rubriek 5.2). Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met deze
risicofactoren.
Nierfunctie
Gevallen van nierinsufficiëntie/nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld met het
gebruik van nintedanib (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd tijdens behandeling met nintedanib, waarbij bijzondere
aandacht moet worden besteed aan de patiënten die risicofactoren vertonen voor
nierinsufficiëntie/nierfalen. In geval van nierinsufficiëntie/nierfalen, moet een aanpassing van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2 Dosisaanpassingen).
Bloeding
VEGFR-remming kan een verhoogd risico op bloeden met zich meebrengen. In de klinische studie
(LUME-Lung 1; zie rubriek 5.1) met Vargatef was de bloedingsfrequentie bij beide
behandelingsarmen vergelijkbaar (zie rubriek 4.8). Lichte tot matig ernstige epistaxis
vertegenwoordigde het meest voorkomende bloedingsincident. De meerderheid van de fatale
bloedingsincidenten was tumorgerelateerd. Er waren geen onevenwichtigheden wat betreft respiratoire
of fatale bloedingen en er is geen intracerebrale bloeding gemeld.
Patiënten met recente pulmonale bloeding (> 2,5 ml rood bloed) evenals patiënten met centraal
gelegen tumoren met radiologisch bewijs van de lokale invasie van grote bloedvaten of radiologisch
bewijs van holtevormende of necrotische tumoren waren uitgesloten van klinische studies. Daarom
wordt het niet aanbevolen om deze patiënten te behandelen met Vargatef.
In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige bloedingen gemeld, waarvan enkele met
fatale afloop, zowel bij patiënten die werden behandeld met antistollingsmiddelen of andere
geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten die daar niet mee werden
behandeld (zie voor gegevens van klinische studies ook `Antistollingstherapie' hieronder). In het geval
van bloeding dient op basis van het klinische oordeel een dosisaanpassing, onderbreking of staken van
de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 4.2). De bloedingen in de postmarketingperiode
betreffen onder andere, maar niet uitsluitend, het maag-darmstelsel, het ademhalingsstelsel en organen
van het centrale zenuwstelsel, waarbij die in het ademhalingsstelsel het vaakst voorkomen.
Hersenmetastase
Stabiele hersenmetastase
Geen verhoogde frequentie van cerebrale bloeding werd waargenomen bij patiënten met adequaat
voorbehandelde hersenmetastasen die gedurende 4 weken voor aanvang van de behandeling met
Vargatef stabiel waren. Dergelijke patiënten moeten echter nauwgezet worden gecontroleerd op
tekenen en symptomen van cerebrale bloedingen.
Actieve hersenmetastase
Patiënten met actieve hersenmetastase werden uitgesloten van klinische studies en worden niet
aanbevolen voor behandeling met Vargatef.
Veneuze trombo-embolie
Patiënten die behandeld worden met Vargatef, hebben een verhoogd risico op veneuze
trombo-embolie, waaronder longembolie en diepe veneuze trombose. Patiënten dienen nauwgezet
gecontroleerd te worden op trombo-embolische voorvallen. Voorzichtigheid is met name geboden bij
patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen. Vargatef moet worden
gestaakt bij patiënten met levensbedreigende veneuze trombo-embolische reacties.
Arteriële trombo-embolische voorvallen
De frequentie van arteriële trombo-embolische voorvallen was vergelijkbaar tussen de
twee behandelingsarmen in het fase 3-onderzoek 1199.13 (LUME-Lung 1). Patiënten met een recente
voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte werden uitgesloten van dit onderzoek. Een
verhoogde frequentie van arteriële trombo-embolische voorvallen werd echter waargenomen bij
patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) behandeld met nintedanib-monotherapie.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het behandelen van patiënten met een hoger
cardiovasculair risico, waaronder bekende coronaire hartziektes. Onderbreking van de behandeling
dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of symptomen van acute myocardischemie
ontwikkelen.
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen.Voordat een behandeling met Vargatef wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Gastro-intestinale perforaties
De frequentie van een gastro-intestinale perforatie was vergelijkbaar tussen de behandelingsarmen in
het klinische onderzoek. Op basis van het werkingsmechanisme kunnen patiënten behandeld met
Vargatef echter een verhoogd risico op gastro-intestinale perforaties hebben. Gevallen van
gastro-intestinale perforaties, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld in de
postmarketingperiode. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met
een eerdere buikoperatie of een recente geschiedenis van een perforatie van een hol orgaan. Vargatef
mag daarom pas ten minste 4 weken na een zware operatie worden gestart. Therapie met Vargatef
moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een gastro-intestinale perforatie ontwikkelen.
Complicaties met wondgenezing
Op basis van het werkingsmechanisme kan nintedanib wondgenezing beïnvloeden. In de
LUME-Lung 1-studie werd geen verhoogde frequentie van verminderde wondgenezing waargenomen.
Er zijn geen speciale onderzoeken uitgevoerd die het effect van nintedanib op wondgenezing
onderzochten. Behandeling met Vargatef mag daarom alleen worden gestart of ­ in geval van
perioperatieve onderbreking ­ worden hervat als klinisch is geoordeeld dat adequate wondheling
plaatsvindt.
Effect op QT-interval
Er werd voor nintedanib geen QT-prolongatie waargenomen in het klinisch onderzoeksprogramma
(zie rubriek 5.1).
Omdat van verschillende andere tyrosinekinaseremmers bekend is dat ze een effect hebben op QT,
moet zorgvuldigheid worden betracht bij de toediening van nintedanib bij patiënten die
QTc-prolongatie kunnen ontwikkelen.
Allergische reactie
Voedingsproducten op basis van soja staan bekend om het veroorzaken van allergische reacties,
waaronder ernstige anafylaxie bij personen met soja-allergie. Patiënten met een bekende allergie voor
pinda-eiwit hebben een verhoogd risico op ernstige reacties op sojapreparaten.
Speciale patiëntengroepen
In onderzoek 1199.13 (LUME-Lung 1) was er een hogere frequentie van SAE's (ernstige ongewenste
voorvallen) bij patiënten die waren behandeld met nintedanib plus docetaxel met een lichaamsgewicht
van minder dan 50 kg vergeleken met patiënten met een gewicht 50 kg; het aantal patiënten met een
lichaamsgewicht van minder dan 50 kg was echter klein. Nauwgezette controle wordt daarom
aanbevolen bij patiënten die < 50 kg wegen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
P-glycoproteïne (P-gp)
Nintedanib is een substraat van P-gp (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met de krachtige
P-gp-remmer ketoconazol verhoogde de blootstelling aan nintedanib 1,61-voudig op basis van de
AUC en 1,83-voudig op basis van de Cmax bij een specifieke geneesmiddel-
geneesmiddelinteractiestudie. In een geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudie met de krachtige
P-gp-inductor rifampicine daalde de blootstelling aan nintedanib tot 50,3% op basis van de AUC en tot
60,3% op basis van de Cmax na gelijktijdige toediening met rifampicine in vergelijking met toediening
van nintedanib alleen. Indien gelijktijdig toegediend met nintedanib, kunnen krachtige P-gp-remmers
(bijv. ketoconazol of erytromycine) de blootstelling aan nintedanib verhogen. In dergelijke gevallen
dienen de patiënten nauwgezet gecontroleerd te worden op verdraagbaarheid van nintedanib.
Beheersing van bijwerkingen kan onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling met
Vargatef vereisen (zie rubriek 4.2).
Krachtige P-gp-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) kunnen de
blootstelling aan nintedanib verlagen. Gelijktijdige toediening met nintedanib moet zorgvuldig worden
overwogen.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van nintedanib met docetaxel (75 mg/m²) veranderde de farmacokinetiek van
beide geneesmiddelen niet in een relevante mate.
Gelijktijdige toediening van nintedanib met orale hormonale anticonceptiva leidde niet tot een
relevante mate van wijzigingen in de farmacokinetiek van orale hormonale anticonceptiva (zie
rubriek 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Nintedanib kan foetale schade veroorzaken bij de mens (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moet worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens behandeling met Vargatef
en uitermate effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken bij het instellen van Vargatef, tijdens en
tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis Vargatef. Nintedanib heeft geen relevante invloed op de
plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel (zie rubriek 5.2). De werkzaamheid van
orale hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken en/of diarree of andere aandoeningen
waarbij de absorptie mogelijk wordt beïnvloed. Vrouwen die orale hormonale anticonceptiva nemen
en die deze aandoeningen ondervinden, moet worden geadviseerd om een alternatieve, uitermate
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nintedanib bij zwangere vrouwen, maar uit preklinisch
dieronderzoek is reproductietoxiciteit van deze werkzame stof (zie rubriek 5.3) gebleken. Omdat
nintedanib ook bij de mens foetale schade kan veroorzaken, moet het niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij de klinische situatie behandeling vereist. Zwangerschapstesten moeten in elk
geval vóór de behandeling met Vargatef worden uitgevoerd.
Vrouwelijke patiënten dienen te worden geadviseerd hun arts of apotheker te informeren wanneer zij
zwanger worden tijdens de behandeling met Vargatef.
Als de patiënt zwanger wordt wanneer ze Vargatef gebruikt, moet ze op de hoogte worden gebracht
van het mogelijke gevaar voor de foetus. Beëindiging van de behandeling met Vargatef moet dan
worden overwogen.
Borstvoeding
Er is geen informatie over de uitscheiding van nintedanib/metabolieten in de moedermelk.
Preklinische studies toonden aan dat kleine hoeveelheden nintedanib/metabolieten ( 0,5% van de
toegediende dosis) werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Risico voor het kind dat
borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens
behandeling met Vargatef.
Vruchtbaarheid
Op basis van preklinische onderzoeken is er geen bewijs voor aantasting van de mannelijke
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens bij mens of dier beschikbaar over mogelijke
effecten van nintedanib op de vrouwelijke vruchtbaarheid.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vargatef heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van
machines gedurende de behandeling met Vargatef.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsgegevens die in de rubrieken hierna worden gepresenteerd, zijn gebaseerd op de
wereldwijde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-hoofdstudie 1199.13 (LUME-Lung 1) die de
behandeling met nintedanib plus docetaxel tegen placebo plus docetaxel vergeleek bij patiënten met
lokaal gevorderd, of gemetastaseerd, of terugkerend NSCLC na eerstelijns-chemotherapie en op
gegevens uit de postmarketingperiode. De frequentst gemelde bijwerkingen specifiek voor nintedanib
waren diarree, verhoogde leverenzymwaarden (ALAT en ASAT) en braken. Tabel 3 geeft een
samenvatting van de bijwerkingen per systeem/orgaanklasse (SOC). Voor de behandeling van
geselecteerde bijwerkingen, zie rubriek 4.4. Informatie over geselecteerde bijwerkingen waargenomen
in de LUME-Lung 1-studie worden hieronder beschreven.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 3 vat de frequenties van bijwerkingen samen die werden gerapporteerd in het hoofdonderzoek
LUME-Lung 1 voor patiënten met NSCLC met adenocarcinoomhistologie (n = 320) of in de
postmarketingperiode. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van verminderde ernst.
Samenvatting van bijwerkingen per frequentiecategorie
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1000,
< 1/100)
Infecties en
Febriele
parasitaire
neutropenie,
aandoeningen
abcessen, sepsis
Bloed- en
Neutropenie
Trombocytopenie
lymfestelsel-
(waaronder
aandoeningen
febriele
neutropenie)
Voedings- en
Verminderde
Dehydratie,
stofwisselings-
eetlust, verstoorde
gewicht verlaagd
stoornissen
elektrolytenbalans
Zenuwstelsel-
Perifere
Hoofdpijn1)
aandoeningen
neuropathie
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
(zie rubriek 4.4)
Bloedvat-
Bloedingen1)
Veneuze
Aneurysma's en
aandoeningen
(zie rubriek 4.4)
trombo-embolie3),
arteriële dissecties
hypertensie
Maagdarmstelsel-
Diarree, braken,
Perforatie1)
Colitis
aandoeningen
misselijkheid,
Pancreatitis2)
abdominale pijn,
Lever- en
Alanineamino-
Hyperbilirubinemi
Door
galaandoeningen
transferase
e, verhoogd
geneesmiddel
(ALAT)
gammaglutamyl-
veroorzaakt
verhoogd,
transferase
leverletsel
aspartaatamino-
(gamma-GT)
transferase
(ASAT)
verhoogd,
verhoogde
alkalische
fosfatase in het
bloed (AF)
Huid- en
Mucositis
Pruritus
onderhuid-
(waaronder
aandoeningen
stomatitis),
huiduitslag,
alopecia1)
Nier- en
Proteïnurie1)
Nierfalen
urineweg-
(zie rubriek 4.4)
aandoeningen
1)
In klinische studies was de frequentie niet verhoogd bij patiënten behandeld met nintedanib plus docetaxel in
vergelijking met placebo plus docetaxel.
2)
Voorvallen van pancreatitis zijn gemeld bij patiënten die nintedanib innamen voor de behandeling van IPF en
NSCLC. De meerderheid van deze voorvallen werden gemeld voor patiënten met de indicatie IPF.
3)
Gevallen van longembolie zijn gemeld.
Diarree
In de nintedanib-arm kwam diarree voor in 43,4% ( graad 3: 6,3%) van de patiënten met
adenocarcinoom. De meerderheid van de bijwerkingen verscheen in nauwe temporele relatie met de
toediening van docetaxel. De meeste patiënten herstelden van diarree na stopzetting van de
behandeling, behandeling met antidiarroïca en verlaging van de nintedanib-dosering.
Voor aanbevolen maatregelen en aanpassingen van de dosis in geval van diarree, zie respectievelijk
rubrieken 4.4 en 4.2.
Leverenzymverhogingen en hyperbilirubinemie
Lever-gerelateerde bijwerkingen traden op bij 42,8% van de met nintedanib behandelde patiënten.
Ongeveer een derde van deze patiënten had lever-gerelateerde bijwerkingen met een ernst graad 3.
Bij patiënten met verhoogde leverparameters was het gebruik van het vastgestelde, stapsgewijze
dosisverlagingsschema de passende maatregel en stopzetting van de behandeling was slechts nodig bij
2,2% van de patiënten. Bij de meerderheid van de patiënten waren verhogingen van leverparameters
omkeerbaar.
Voor informatie over speciale populaties, aanbevolen maatregelen en aanpassingen van de dosis bij
leverenzym- en bilirubineverhogingen, zie respectievelijk rubrieken 4.4 en 4.2.
Neutropenie, febriele neutropenie en sepsis
Sepsis en febriele neutropenie zijn gemeld als complicaties volgend op neutropenie. De percentages
van sepsis (1,3%) en febriele neutropenie (7,5%) waren verhoogd bij behandeling met nintedanib in
vergelijking met de placebogroep. Het is belangrijk dat het bloedbeeld van de patiënt gecontroleerd
wordt tijdens de behandeling, met name tijdens de combinatiebehandeling met docetaxel (zie
rubriek 4.4).
Bloedingen
In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige bloedingen gemeld, waarvan enkele met
fatale afloop, zowel bij patiënten die werden behandeld met antistollingsmiddelen of andere
geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten die daar niet mee werden
behandeld. De bloedingen in de postmarketingperiode betreffen onder andere, maar niet uitsluitend,
het maag-darmstelsel, het ademhalingsstelsel en organen van het centrale zenuwstelsel, waarbij die in
het ademhalingsstelsel het vaakst voorkomen (zie ook rubriek 4.4).
Perforatie
Zoals verwacht vanwege zijn werkingsmechanisme, kan perforatie optreden bij patiënten behandeld
met nintedanib. De frequentie van patiënten met gastro-intestinale perforatie was echter laag.
Perifere neuropathie
Perifere neuropathie is ook een bekend probleem bij de behandeling met docetaxel. Perifere
neuropathie werd gemeld bij 16,5% van de patiënten in de placeboarm en bij 19,1% van de patiënten
in de nintedanib-arm.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum of specifieke behandeling voor een overdosering van nintedanib. De
hoogste enkelvoudige dosis van nintedanib toegediend in fase I-studies was 450 mg eenmaal daags.
Daarnaast hadden 2 patiënten een overdosering van maximaal 600 mg tweemaal daags tot maximaal
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, eiwitkinaseremmers,
ATC-code: L01EX09.
Werkingsmechanisme
Nintedanib is een drievoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1-3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide
groeifactor (PDGFR en ß) en fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR 1-3). Nintedanib bindt
competitief aan de adenosinetrifosfaat (ATP)-bindingsholte van deze receptoren en blokkeert de
intracellulaire signalering die cruciaal is voor de proliferatie en overleving van endotheliale alsook
perivasculaire cellen (pericyten en vasculaire gladde spiercellen). Bovendien worden Fms-achtig
tyrosine-eiwitkinase (Flt)-3, lymfocytspecifiek tyrosine-eiwitkinase (Lck) en proto-oncogeen
tyrosine-eiwitkinase Src (Src) geremd.
Farmacodynamische effecten
Tumorangiogenese is een essentieel kenmerk dat bijdraagt aan tumorgroei, progressie en
metastasevorming en wordt voornamelijk getriggerd door het vrijkomen van proangiogene factoren
die worden afgescheiden door de tumorcel (d.w.z. VEGF en bFGF) om endotheliale alsook
perivasculaire cellen van de gastheer aan te trekken om toevoer van zuurstof en voedingsstoffen via
het vasculaire systeem van de gastheer te vergemakkelijken. In preklinische ziektemodellen verstoorde
nintedanib als monotherapie effectief de vorming en instandhouding van het vasculaire systeem van de
tumor, wat resulteerde in remming van de tumorgroei en tumorstilstand. Specifiek leidde behandeling
van tumorxenograften met nintedanib tot een snelle vermindering van de dichtheid van de microvaten
van de tumor, van de dekking van pericyten op de vaten en van perfusie van de tumor.
Dynamisch contrast-versterkte magnetische-resonantiebeeldvorming (DCE-MRI) metingen toonden
een antiangiogeen effect van nintedanib bij mensen. Het was niet duidelijk dosisafhankelijk, maar de
meeste reacties werden waargenomen bij doses van 200 mg. Logistische regressie toonde een
statistisch significant verband aan tussen het antiangiogene effect en blootstelling aan nintedanib.
DCE-MRI-effecten werden gezien 24 ­ 48 uur na de eerste inname van het geneesmiddel en bleven
behouden of waren zelfs toegenomen na een continue behandeling gedurende een aantal weken. Er
werd geen correlatie gevonden tussen de DCE-MRI-respons en de daaropvolgende klinisch
significante vermindering van doellaesiegrootte, maar DCE-MRI-respons werd wel in verband
gebracht met stabilisatie van de ziekte.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid in de fase 3-hoofdstudie LUME-Lung 1
De werkzaamheid en veiligheid van Vargatef werden onderzocht bij 1314 volwassen patiënten met
lokaal gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC na één eerdere lijn van chemotherapie.
'Lokaal recidief' werd gedefinieerd als lokaal herhaald optreden van de tumor zonder metastasen bij
opname in het onderzoek. Het onderzoek omvatte 658 patiënten (50,1%) met adenocarcinoom,
555 patiënten (42,2%) met plaveiselcelcarcinoom en 101 patiënten (7,7%) met een andere
tumorhistologie.
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar nintedanib 200 mg oraal tweemaal daags in combinatie
met 75 mg/m2 intraveneus docetaxel elke 21 dagen (n = 655) of placebo oraal tweemaal daags in
combinatie met 75 mg/m2 docetaxel elke 21 dagen (n = 659). Randomisatie werd gestratificeerd naar
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status (0 versus 1), voorbehandeling met bevacizumab
Patiëntkenmerken waren naar histologie evenwichtig verdeeld tussen de behandelingsarmen in de
totale populatie en in de subgroepen. In de totale populatie was 72,7% van de patiënten man. De
meerderheid van de patiënten was niet-Aziatisch (81,6%), de mediane leeftijd was 60,0 jaar, de
baseline-ECOG-prestatiestatus was 0 (28,6%) of 1 (71,3%); één patiënt had een
baseline-ECOG-prestatiestatus van 2. Vijf komma acht procent (5,8%) van de patiënten had stabiele
hersenmetastase bij inclusie in het onderzoek en 3,8% was eerder behandeld met bevacizumab.
Het stadium van de ziekte werd op het moment van diagnose bepaald met behulp van Union
Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) editie 6 of 7.
In de totale populatie had 16,0% van de patiënten ziektestadium < IIIB/IV, had 22,4%
ziektestadium IIIB en had 61,6% ziektestadium IV. Bij aanvang van het onderzoek had 9,2% van de
patiënten een lokaal terugkerend ziektestadium zoals beoordeeld bij baseline. Van de patiënten met
tumor met adenocarcinoomhistologie had 15,8% ziektestadium < IIIB/IV, had 15,2%
ziektestadium IIIB en had 69,0% ziektestadium IV.
5,8% van de adenocarcinoompatiënten had bij aanvang van het onderzoek lokaal terugkerend
ziektestadium zoals beoordeeld bij baseline.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door een onafhankelijke
toetsingscommissie (IRC) gebaseerd op de intention-to-treat (ITT)-populatie en getest door histologie.
Totale overleving (OS) was het belangrijkste secundaire eindpunt. Andere werkzaamheidsresultaten
waren objectieve respons, ziektecontrole, verandering in tumorgrootte en gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven.
De toevoeging van nintedanib aan docetaxel leidde tot een statistisch significante vermindering van
het risico op progressie of overlijden met 21% van de totale populatie (risicoratio (HR) 0,79;
95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,68-0,92; p = 0,0019) zoals bepaald door de onafhankelijke
toetsingscommissie. Dit resultaat werd bevestigd in de follow-up PFS analyse (HR 0,85, 95% BI:
0,75-0,96; p = 0,0070) die alle gebeurtenissen verzameld op het moment van de definitieve
OS-analyse omvatte. Analyse van totale overleving in de totale populatie bereikte geen statistische
significantie (HR 0,94; 95% BI: 0,83-1,05).
Hierbij moet worden opgemerkt dat vooraf geplande analyses naar histologie alleen in de
adenocarcinoompopulatie een statistisch significant verschil in OS lieten zien tussen
behandelingsarmen (tabel 4).
Zoals getoond in tabel 4 leidde de toevoeging van nintedanib aan docetaxel voor de
adenocarcinoompopulatie tot een statistisch significante vermindering van het risico van progressie of
overlijden met 23% (HR 0,77; 95% BI: 0,62-0,96). In lijn met deze waarnemingen lieten gerelateerde
onderzoekseindpunten zoals ziektecontrole en verandering in de grootte van de tumor significante
verbeteringen zien.
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek LUME-Lung 1 voor patiënten met een
adenocarcinoomhistologie
Vargatef + docetaxel
Placebo + docetaxel
Progressievrije overleving (PFS)* - primaire analyse
Patiënten, n
277
285
Aantal sterfgevallen of progressies, n (%)
152 (54,9)
180 (63,2)
Mediane PFS [maanden]
4,0
2,8
HR (95% BI)
0,77 (0,62; 0,96)
Gestratificeerde log-rangtest p-waarde**
0,0193
Progressievrije overleving (PFS) *** - Follow-upanalyse
Patiënten, n
322
336
Aantal sterfgevallen of progressies, n (%)
255 (79,2)
267 (79,5)
Mediane PFS [maanden]
4,2
2,8
HR (95% BI)
0,84 (0,71; 1,00)
Gestratificeerde log-rangtest p-waarde**
0,0485
Ziektecontrole [%]
60,2
44,0
Oddsratio (95% BI)
+
1,93 (1,42; 2,64)
p-waarde+
< 0,0001
Objectieve respons [%]
4,7
3,6
Oddsratio (95% BI)
+
1,32 (0,61; 2,93)
p-aarde+
0,4770
Tumorafname [%]°
-7,76
-0,97
P waarde
°
0,0002
Totale overleving (OS) ***
Patiënten, n
322
336
Aantal sterfgevallen of progressies, n (%)
259 (80,4)
276 (82,1)
Mediane OS [maanden]
12,6
10,3
HR (95% BI)
0,83 (0,70; 0,99)
Gestratificeerde log-rangtest p-waarde*
0,0359
HR: risicoratio; BI: betrouwbaarheidsinterval
* Primaire PFS-analyse uitgevoerd nadat 713 PFS-gebeurtenissen waren waargenomen op basis van
IRC-beoordeling in de totale ITT-populatie (332 gebeurtenissen bij adenocarcinoompatiënten).
** Gestratificeerd naar baseline ECOG PS (0 versus 1), hersenmetastasen bij baseline (ja versus nee) en
voorgaande behandeling met bevacizumab (ja versus nee).
***OS-analyse en follow-up PFS-analyse uitgevoerd nadat in de totale ITT-populatie
1121 overlijdensgevallen waren waargenomen (535 gebeurtenissen bij adenocarcinoompatiënten).
+ Oddsratio en p-waarde werden verkregen uit een logistisch regressiemodel gecorrigeerd voor
baseline-ECOG-prestatiescore (0 versus 1).
° Gecorrigeerd gemiddelde van de beste percentuele verandering t.o.v. de baseline en p-waarde
gegenereerd uit een ANOVA-model gecorrigeerd voor baseline-ECOG PS (0 versus 1),
hersenmetastasen bij baseline (ja versus nee) en voorafgaande behandeling met bevacizumab (ja versus
nee).
Een statistisch significante verbetering in OS ten voordele van behandeling met nintedanib plus
docetaxel werd aangetoond bij patiënten met adenocarcinoom met een 17% verlaging van het risico op
overlijden (HR 0,83, p = 0,0359) en een mediane OS-verbetering met 2,3 maanden (10,3 versus
12,6 maanden, Figuur 1).
Kaplan-Meier-curve voor de totale overleving voor patiënten met
adenocarcinoomhistologie per behandelingsgroep in studie LUME-Lung 1
Mediaan (maanden)
)
(
%
52,7 %

o
v
e
r
l
e
v
e
n

v
a
n
44,7 %
e
i
d
h
l
i
j
k
25,7 %
i
j
n
a
a
r
s
c
h
W
19,1 %
Aantal patiënten met risico
Tijd (maanden)
Placebo
Nintedanib
Een vooraf gespecificeerde evaluatie werd uitgevoerd bij de populatie van adenocarcinoompatiënten
van wie wordt aangenomen dat ze in het onderzoek werden geïncludeerd met een bijzonder slechte
behandelingsprognose, namelijk patiënten die vóór inclusie in het onderzoek gedurende of kort na
eerstelijnstherapie progressie vertoonden. Deze populatie omvatte de adenocarcinoompatiënten die bij
baseline verergering vertoonden en in het onderzoek werden opgenomen minder dan 9 maanden sinds
de start van hun eerstelijnstherapie. Behandeling van deze patiënten met nintedanib in combinatie met
docetaxel verminderde het overlijdensrisico met 25%, vergeleken met placebo plus docetaxel
(HR 0,75, 95% BI: 0,60-0,92, p = 0,0073). Mediane OS verbeterde met 3 maanden (nintedanib:
10,9 maanden; placebo: 7,9 maanden). In een post-hocanalyse bij adenocarcinoompatiënten met
progressie en die 9 maanden vanaf het begin van hun eerstelijnstherapie in het onderzoek werden
geïncludeerd, bereikte het verschil geen statistische significantie (HR voor OS: 0,89, 95% BI
0,66 - 1,19).
Het gedeelte adenocarcinoompatiënten met stadium < IIIB/IV bij diagnose was klein en evenwichtig
verdeeld over de behandelingsarmen (placebo: 54 patiënten (16,1%); nintedanib: 50 patiënten,
(15,5%)). De HR voor deze patiënten voor PFS en OS was respectievelijk 1,24 (95% BI: 0,68, 2,28)
en 1,09 (95% BI: 0,70, 1,70). De steekproefgrootte was echter klein, er was geen significante
interactie en het BI was breed en omvatte de HR voor OS van de totale adenocarcinoompopulatie.
Kwaliteit van leven
Behandeling met nintedanib veranderde niet significant de tijd tot verergering van de vooraf
gespecificeerde symptomen hoesten, kortademigheid en pijn, maar resulteerde in een significante
verslechtering in de diarreesymptoomschaal. Toch werd het totale behandelingsvoordeel van
nintedanib waargenomen zonder dat zelfgerapporteerde kwaliteit van leven nadelig werd beïnvloed.
Effect op QT-interval
QT/QTc-metingen werden geregistreerd en geanalyseerd aan de hand van een speciaal onderzoek
waarin nintedanib-monotherapie met sunitinib-monotherapie werd vergeleken bij patiënten met
niercelcarcinoom. In dit onderzoek verlengden enkelvoudige orale doses van 200 mg nintedanib
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vargatef in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Nintedanib bereikte maximale plasmaconcentratie ongeveer 2 - 4 uur na orale toediening als zachte
gelatinecapsule ingenomen in gevoede toestand (spreiding 0,5 - 8 uur). De absolute biologische
beschikbaarheid van een 100 mg-dosis was 4,69% (90% BI: 3,615 - 6,078) bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie en biologische beschikbaarheid worden verlaagd door transportereffecten en substantieel
first-pass-metabolisme. Dosisproportionaliteit werd aangetoond door toename van de
nintedanib-blootstelling (dosisbereik 50 - 450 mg eenmaal daags en 150 - 300 mg tweemaal daags).
De plateaufase van de plasmaconcentratie werd uiterlijk bereikt binnen een week na dosering.
Na inname van voedsel nam nintedanib-blootstelling met ongeveer 20% toe in vergelijking met
toediening in nuchtere toestand (BI: 95,3 - 152,5%) en absorptie werd vertraagd (mediane tmax nuchter:
2,00 uur; in gevoede toestand: 3,98 uur).
Distributie
Nintedanib volgt ten minste een bifasische dispositiekinetiek. Na intraveneuze infusie werd een groot
distributievolume (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) waargenomen.
De in-vitro-eiwitbinding van nintedanib in menselijk plasma was hoog, met een gebonden fractie van
97,8%. Serumalbumine wordt beschouwd als het belangrijkste bindende eiwit. Nintedanib wordt
preferentieel in plasma gedistribueerd met een bloed/plasmaverhouding van 0,869.
Biotransformatie
De overheersende metabolische reactie voor nintedanib is hydrolytische splitsing door esterases
resulterend in de vrije zuurgroep BIBF 1202. BIBF 1202 wordt vervolgens door UGT-enzymen,
namelijk UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 en UGT 1A10, in BIBF 1202-glucuronide
geglucuronideerd.
Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib bestond uit CYP-routes, met CYP3A4
als het belangrijkste betrokken enzym. De belangrijkste CYP-afhankelijke metaboliet kon niet worden
gedetecteerd in plasma in de ADME-studie bij de mens. In vitro was het CYP-afhankelijke
metabolisme goed voor ongeveer 5% in vergelijking met ongeveer 25% estersplitsing.
In preklinische in-vivo-experimenten vertoonde BIBF 1202 geen werkzaamheid ondanks zijn activiteit
op doelreceptoren van het bestanddeel.
Eliminatie
De totale plasmaklaring na intraveneuze infusie was hoog (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).
Uitscheiding in de urine van onveranderde werkzame stof binnen 48 uur was ongeveer 0,05% van de
dosis (31,5% gCV) na orale toediening en ongeveer 1,4% van de dosis (24,2% gCV) na intraveneuze
toediening; de renale klaring was 20 ml/min (32,6% gCV). De belangrijkste route van eliminatie van
geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit na orale toediening van [14C]-nintedanib was via
fecale/biliaire excretie (93,4% van de dosis, 2,61% gCV).
Het aandeel van renale excretie in de totale klaring was laag (0,649% van de dosis, 26,3% gCV).
De totale terugwinning werd als voltooid beschouwd (boven 90%) binnen 4 dagen na dosering. De
terminale halfwaardetijd van nintedanib was tussen 10 en 15 uur (gCV% ongeveer 50%).
Overige informatie over interacties tussen geneesmiddelen
Metabolisme
Geneesmiddelinteracties tussen nintedanib en CYP-substraten, CYP-remmers of CYP-inductoren
worden niet verwacht, omdat in preklinische studies nintedanib, BIBF 1202 en
BIBF 1202-glucuronide de CYP-enzymen niet remden of induceerden, noch werd nintedanib in een
relevante mate door CYP-enzymen gemetaboliseerd.
Transport
Nintedanib is een substraat van P-gp. Voor de mogelijke interactie van nintedanib met deze
transporter, zie rubriek 4.5. Van nintedanib werd aangetoond dat het in vitro geen substraat of remmer
is van OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 of MRP-2. Nintedanib was ook geen substraat van
BCRP. Slechts een zwak remmend vermogen op OCT-1, BCRP en P-gp werd in vitro waargenomen,
wat als lage klinisch relevantie wordt beschouwd. Hetzelfde geldt voor nintedanib dat een substraat
van OCT 1 is.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In verkennende farmacokinetische bijwerkingsanalyses lijkt hogere blootstelling aan nintedanib te zijn
geassocieerd met verhogingen van leverenzymen, maar niet met gastro-intestinale bijwerkingen.
FK-werkzaamheidsanalyses werden niet uitgevoerd voor klinische eindpunten. Logistische regressie
onthulde een statistisch significant verband tussen nintedanib-blootstelling en DCE-MRI-respons.
Populatiefarmacokinetische analyse bij speciale patiëntengroepen
De farmacokinetische eigenschappen van nintedanib waren vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers,
patiënten met kanker en patiënten van de doelpopulatie. Blootstelling aan nintedanib werd niet
beïnvloed door het geslacht (voor lichaamsgewicht gecorrigeerd), lichte en matig ernstige
nierinsufficiëntie (geschat aan de hand van creatinineklaring), levermetastasen, ECOG-prestatiescore,
alcoholgebruik, en P-gp-genotype.
Populatie-FK-analyses gaven matige effecten aan op blootstelling aan nintedanib afhankelijk van
leeftijd, lichaamsgewicht en etniciteit (zie hieronder). Op basis van de hoge interindividuele
variabiliteit in de blootstelling waargenomen in de klinische LUME-Lung-1 studie worden deze
effecten niet als klinisch relevant beschouwd. Nauwlettend toezicht is echter aanbevolen bij patiënten
met een aantal van deze risicofactoren (zie rubriek 4.4).
Leeftijd
Blootstelling aan nintedanib nam lineair toe met de leeftijd. AUC,ss daalde met 16% voor een
45-jarige patiënt (5e percentiel) en nam toe met 13% voor een 76-jarige patiënt (95e percentiel) ten
opzichte van een patiënt met de mediane leeftijd van 62 jaar. Het leeftijdsbereik dat door de analyse
werd bestreken, was 29 tot 85 jaar; ongeveer 5% van de populatie was ouder dan 75 jaar.
Studies bij pediatrische patiënten zijn niet uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
Er werd een omgekeerde correlatie tussen lichaamsgewicht en blootstelling aan nintedanib
waargenomen. AUC,ss nam toe met 25% voor een patiënt van 50 kg (5e percentiel) en daalde met 19%
voor een patiënt van 100 kg (95e percentiel) ten opzichte van een patiënt met het mediane gewicht van
71,5 kg.
Etniciteit
De populatiegemiddelde blootstelling aan nintedanib was 33-50% hoger bij Chinese, Taiwanese en
Indiase patiënten en 16% hoger bij Japanse patiënten, terwijl deze 16-22% lager was bij Koreanen in
Leverinsufficiëntie
In een gericht fase I-onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij vrijwilligers met lichte
leverinsufficiëntie de blootstelling aan nintedanib op basis van de Cmax en AUC 2,2 keer hoger
(respectievelijk Child-Pugh A; 90%-BI 1,3 - 3,7 voor de Cmax en 1,2 - 3,8 voor de AUC) dan bij
gezonde proefpersonen. Bij vrijwilligers met matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) was de
blootstelling op basis van de Cmax 7,6-maal hoger (90%-BI 4,4 - 13,2) en op basis van AUC 8,7-maal
hoger (90%-BI 5,7 - 13,1) dan bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen personen met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) onderzocht.
Gelijktijdige behandeling met orale hormonale anticonceptiva
In een gerichte farmacokinetische studie kregen vrouwelijke patiënten met SSc-ILD een enkele dosis
van een combinatie van 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel vóór en na tweemaal daagse
dosering van 150 mg nintedanib gedurende ten minste 10 dagen. De aangepaste geometrische
gemiddelde ratio's (betrouwbaarheidsinterval (BI) 90%) waren respectievelijk 117% (108%-127%;
Cmax) en 101% (93%-111%; AUC0-tz) voor ethinylestradiol en 101% (90%-113%; Cmax) en
96% (91%-102%; AUC0-tz) voor levonorgestrel (n=15). Dit duidt erop dat gelijktijdige toediening van
nintedanib geen relevant effect heeft op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxicologie
Toxiciteitsstudies bij enkelvoudige dosering bij ratten en muizen lieten een laag acuut toxisch
potentieel van nintedanib zien. In toxicologische studies bij herhaalde dosering bij ratten hielden
bijwerkingen (bijv. verdikking van epifysairschijven, laesies van de snijtanden) vooral verband met
het werkingsmechanisme (d.w.z. VEGFR-2-remming) van nintedanib. Deze wijzigingen zijn bekend
van andere VEGFR-2-remmers en kunnen worden beschouwd als klasse-effecten.
Diarree en braken gepaard gaande met een verminderde voedselconsumptie en verlies van
lichaamsgewicht werden waargenomen in toxiciteitsstudies bij niet-knaagdieren.
Er was geen bewijs van leverenzymverhogingen bij ratten, honden en cynomolgusapen. Lichte
leverenzymverhogingen, die niet het gevolg waren van ernstige bijwerkingen zoals diarree, werden
alleen waargenomen bij resusapen.
Reproductietoxiciteit
Een studie van mannelijke vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling tot innesteling bij
ratten liet geen effect op het mannelijke voortplantingsstelsel en de mannelijke vruchtbaarheid zien.
Bij ratten werden bij blootstellingsniveaus onder humane blootstelling, bij de maximale aanbevolen
humane dosis (MRHD) van 200 mg b.i.d. embryofoetale letaliteit en teratogene effecten
waargenomen. Bij subtherapeutische blootstellingsniveaus werden eveneens effecten op de
ontwikkeling van het axiale skelet en op de ontwikkeling van de grote slagaderen waargenomen.
Bij konijnen werd bij een blootstelling ongeveer 8 maal hoger dan bij de MRHD embryofoetale
letaliteit waargenomen. Teratogene effecten op de aortabogen in combinatie met het hart en het
urogenitale stelsel werden opgemerkt bij een blootstelling van 4 maal hoger dan de MRHD en op de
embryo-foetale ontwikkeling van het axiale skelet bij een blootstelling 3 maal hoger dan de MRHD.
Bij ratten werden kleine hoeveelheden radiogelabeld nintedanib en/of zijn metabolieten uitgescheiden
in de melk ( 0,5% van de toegediende dosis).
Genotoxiciteitsonderzoek duidde niet op een mutageen potentieel van nintedanib.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Triglyceriden, middellange keten
Hard vet
Soja-lecithine (E322)
Capsuleomhulsel
Gelatine
Glycerol (85%)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Drukinkt
Schellak
IJzeroxide zwart (E172)
Propyleenglycol (E1520)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen elk bevattende 10 capsules.
Vargatef 100 mg zachte capsules
Verpakkingsgrootten:
60 of 120 capsules, of multiverpakking van 120 (2 x 60) capsules (2 doosjes
van 60 capsules elk, ingepakt in plasticfolie).
Vargatef 150 mg zachte capsules
Verpakkingsgrootte:
60 capsules
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij aanraking van de inhoud van de capsule, moeten de handen onmiddellijk met veel water worden
afgespoeld (zie rubriek 4.2).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vargatef 100 mg zachte capsules
EU/1/14/954/001
EU/1/14/954/002
EU/1/14/954/003
Vargatef 150 mg zachte capsules
EU/1/14/954/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 november 2014
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOSJE (
100 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 100 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat soja. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 zachte capsule
120 x 1 zachte capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/954/001
EU/1/14/954/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOSJE (100 mg ­ 60 capsules voor multiverpakking- zonder Blue Box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 100 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat soja. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 zachte capsule. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/954/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENWIKKEL (100 mg ­ multiverpakking van 120 capsules ­ bevat Blue Box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 100 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) zachte capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/954/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOSJE (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 150 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat soja. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 zachte capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/954/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Vargatef 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING (100 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 100 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Niet openen voor gebruik.
BLISTERVERPAKKING (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vargatef 150 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Niet openen voor gebruik.
Vargatef 100 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Vargatef en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vargatef en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vargatef capsules bevatten de werkzame stof nintedanib. Nintedanib blokkeert de activiteit van een
groep eiwitten die betrokken zijn bij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten die kankercellen nodig
hebben om ze van voeding en zuurstof te voorzien. Door de activiteit van deze eiwitten te blokkeren,
kan nintedanib de groei en verspreiding van kankercellen afremmen.
Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met een ander kankergeneesmiddel (docetaxel) voor
het behandelen van een longkanker aangeduid als niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Het is voor
volwassen patiënten waarvan de NSCLC er één is van een bepaald type (`adenocarcinoom') en die
voor het behandelen van deze kanker al een behandeling met een ander geneesmiddel hebben
gekregen, maar bij wie de tumor weer begon te groeien.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor pinda's of soja of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt
- als u leverproblemen heeft of heeft gehad, als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad, met
name recente bloedingen in de longen
- als u problemen met uw nieren heeft of heeft gehad of als er een verhoogde hoeveelheid
eiwitten in uw urine is gevonden
- als u bloedverdunnende middelen (zoals warfarine, fenprocoumon, heparine of
acetylsalicylzuur) inneemt ter voorkoming van bloedstolling. Behandeling met Vargatef kan
leiden tot een hoger risico op bloedingen
- als u recent een operatie heeft ondergaan of binnenkort een operatie zult ondergaan. Nintedanib
kan de wondheling beïnvloeden. Behandeling met Vargatef zal daarom doorgaans worden
- als u kanker heeft die is uitgezaaid naar de hersenen
- als u hoge bloeddruk heeft
- als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Op basis van deze informatie kan uw arts enkele bloedtesten uitvoeren, bijvoorbeeld om uw
leverfunctie te controleren en om te bepalen hoe snel uw bloed kan stollen. Uw arts zal de resultaten
van deze tests met u bespreken en beslissen of aan u Vargatef kan worden gegeven.
Informeer uw arts onmiddellijk als u dit geneesmiddel gebruikt
- als u diarree krijgt. Behandeling van diarree bij de eerste tekenen is belangrijk (zie rubriek 4)
- als u moet overgeven of als u zich misselijk voelt (misselijkheid)
- als u onverklaarbare symptomen heeft, waaronder geel worden van uw huid of het oogwit (die
wijzen op geelzucht), donkere of bruine (theekleurige) urine, pijn in de maagstreek (buik),
sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken, of als u zich vermoeid voelt
zonder aanwijsbare oorzaak. Dit kunnen symptomen van ernstige leverproblemen zijn
- als u koorts ontwikkelt, koude rillingen heeft, snel gaat ademen of een snelle hartslag krijgt. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een infectie of van een infectie van het bloed (sepsis) (zie
rubriek 4)
- als u ernstige pijn in uw maaggebied, koorts, rillingen, misselijkheid, overgeven, een plankharde
buik of een opgeblazen gevoel ervaart, omdat dit symptomen van een gat in de wand van uw
darmen (`gastro-intestinale perforatie') zouden kunnen zijn
- als u pijn, zwelling, rood worden, warmte in uw arm of been heeft, of als u pijn op de borst en
moeite met ademhalen heeft, omdat dit symptomen kunnen zijn van een bloedstolsel in een van
uw aderen
- als u een ernstige bloeding heeft
- als u druk of pijn op de borst, doorgaans aan de linkerzijde van het lichaam, pijn in de nek,
kaak, schouder of arm, een snelle hartslag, kortademigheid, misselijkheid, overgeven ervaart,
omdat dit symptomen van een hartaanval kunnen zijn
- als (een) bijwerking(en) die u kunt krijgen (zie rubriek 4) ernstig wordt (worden).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet onderzocht bij kinderen of jongeren tot 18 jaar en mag daarom niet worden
gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vargatef nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen zonder voorschrift.
Dit geneesmiddel kan een wisselwerking vertonen met bepaalde andere geneesmiddelen. De volgende
geneesmiddelen kunnen de bloedconcentratie van nintedanib, de werkzame stof van Vargatef,
verhogen en kunnen dus het risico op bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4):
- ketoconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- erytromycine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de bloedconcentratie van nintedanib verlagen en kunnen dus
leiden tot vermindering van de werkzaamheid van Vargatef:
- rifampicine (een antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose)
- carbamazepine, fenytoïne (gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen)
- sint-janskruid (een kruidengeneesmiddel om depressie te behandelen).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie)
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Vargatef meer heeft ingenomen. Gebruik
een heel goede methode om niet zwanger te worden.
U moet de voor u meest geschikte methodes van anticonceptie met uw arts bespreken.
Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en darmen en slikt u `de pil' met
hormonen om niet zwanger te worden? `De pil' kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Vertel dat dan direct aan
uw arts of apotheker.
Borstvoeding
Het is niet bekend of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt en schade kan toebrengen aan
het kind dat borstvoeding krijgt. Daarom mogen vrouwen gedurende de behandeling met Vargatef
geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Het effect van dit geneesmiddel op vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vargatef kan een beetje invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. U dient niet te rijden of machines te bedienen als u zich misselijk voelt.
Vargatef bevat soja
De capsules bevatten sojalecithine. Dit geneesmiddel niet gebruiken als u allergisch bent voor pinda's
of soja.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem geen Vargatef in op dezelfde dag dat u een chemotherapiebehandeling met docetaxel ondergaat.
Slik de capsules in hun geheel met water door en kauw de capsules niet. Het wordt aanbevolen om de
capsules met voedsel in te nemen, dat wil zeggen tijdens of onmiddellijk voor of na een maaltijd.
U mag de capsules niet openen of fijnmalen (zie rubriek 5).
De aanbevolen dosering is vier capsules per dag (dit is een totaal van 400 mg nintedanib per dag). U
mag niet meer dan deze hoeveelheid innemen.
Deze dagdosis moet worden gesplitst in twee doses van twee capsules met een tussenpauze van
ongeveer 12 uur, bijvoorbeeld twee capsules in de ochtend en twee capsules in de avond. Deze
twee doses moeten elke dag rondom hetzelfde tijdstip worden genomen. Het op deze wijze innemen
van het geneesmiddel garandeert dat in het lichaam een stabiele hoeveelheid nintedanib aanwezig
blijft.
Uw arts kan uw aanbevolen dosering tot 300 mg per dag (twee capsules van 150 mg) verlagen. In dit
geval zal uw dokter Vargatef 150 mg zachte capsules voor uw behandeling voorschrijven.
Indien nodig kan uw arts uw dagdosis verder tot 200 mg per dag (twee capsules van 100 mg) verlagen.
Als dit gebeurt zal uw arts de geschikte capsulesterkte voorschrijven.
In beide gevallen moet u één capsule met de geschikte sterkte tweemaal daags innemen met een
tussenpauze van ongeveer 12 uur met voeding (bijvoorbeeld in de ochtend en in de avond) op
ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag.
In het geval uw arts uw chemotherapie met docetaxel heeft gestopt, moet u doorgaan met innemen van
Vargatef tweemaal daags.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem uw volgende dosis Vargatef zoals
gepland op het volgende geplande tijdstip en in de dosis die door uw arts of apotheker is aanbevolen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Vargatef zonder eerst met uw arts te overleggen. Het is belangrijk om
dit geneesmiddel elke dag in te nemen, zolang uw arts het u voorschrijft. Als u dit geneesmiddel niet
inneemt zoals voorgeschreven door uw arts, is het mogelijk dat deze kankerbehandeling niet goed
werkt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet er speciale aandacht aan besteden als u de volgende bijwerkingen krijgt tijdens de behandeling
met Vargatef:

Diarree (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Diarree kan leiden tot een verlies van vocht en belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of
kalium) uit het lichaam. Bij de eerste tekenen van diarree veel drinken en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts. Start zo snel mogelijk een geschikte behandeling tegen diarree, bv. met
loperamide, nadat u contact heeft gehad met uw arts.

Febriele neutropenie en
sepsis (vaak, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
Behandeling met Vargatef kan leiden tot een verlaagd aantal van een type van uw witte bloedcellen
(neutropenie) welke belangrijk zijn voor de reactie van het lichaam tegen bacteriële of
schimmelinfecties. Als gevolg van neutropenie kunnen koorts (febriele neutropenie) en bloedinfectie
(sepsis) ontstaan. Vertel uw arts onmiddellijk als u koorts ontwikkelt, koude rillingen heeft, snel gaat
ademen of een snelle hartslag krijgt.
Tijdens de behandeling met Vargatef zal uw arts regelmatig uw bloedcellen controleren en u
onderzoeken op tekenen van infectie, zoals ontsteking, koorts of vermoeidheid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

Diarree ­ zie hierboven.
Pijnlijk, gevoelloos en/of tintelend gevoel in vingers en tenen (perifere neuropathie).
Misselijkheid.
Overgeven (braken).
Pijn in de buik (onderbuik).
Bloeding.
Afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie).
Ontsteking van de slijmvliezen die het spijsverteringskanaal bekleden waaronder pijnlijke
plekken en zweren in de mond (mucositis, waaronder stomatitis).
Huiduitslag.
Verminderde eetlust.
Verstoorde elektrolytenbalans.
Verhoogde leverenzymwaarden (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, alkalische
fosfatase) in het bloed zoals blijkt uit bloedonderzoek.
Plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

Bloedvergiftiging (sepsis) - zie hierboven.
Afname van het aantal witte bloedcellen vergezeld door koorts (febriele neutropenie).
Bloedstolsels (propjes) in de bloedvaten (veneuze trombo-embolie), met name in de benen (de
klachten zijn pijn, rood worden, zwelling en warm worden van arm of been), die door de
bloedvaten in de longen kunnen komen. U kunt pijn op de borst en moeite met ademhalen
krijgen (als u een van deze klachten heeft, moet u onmiddellijk een arts raadplegen).
Hoge bloeddruk (hypertensie).
Vochtverlies (dehydratie).
Abcessen.
Laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie).
Geelzucht (hyperbilirubinemie).
Verhoogde leverenzymwaarden (gammaglutamyltransferase) in het bloed, waargenomen tijdens
bloedonderzoek.
Gewichtsverlies.
Jeuk.
Hoofdpijn.
Verhoogde hoeveelheid eiwitten in uw urine (proteïnurie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)

Optreden van gaten in de wand van uw darmen (gastro-intestinale perforatie).
Ernstige leverproblemen.
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
Myocardinfarct.
Nierfalen.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Ontsteking van de dikke darm.
Een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos,
wikkel en blisterverpakkingen. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de blisterverpakking met de capsules is geopend of een
capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
De hulpstoffen in dit middel zijn:
Capsule-inhoud: Triglyceriden met middellange keten, hard vet, soja-lecithine (E322).
Capsule omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt:
Schellak, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Vargatef eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vargatef 100 mg zachte capsules (capsules) zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige capsules,
aan één kant in zwart bedrukt met het bedrijfslogo van Boehringer Ingelheim en het getal `100'.
Drie verpakkingsgrootten van Vargatef 100 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar:
Een doos met 60 capsules (6 aluminium blisterverpakkingen van elk 10 capsules).
Een doos met 120 capsules (12 aluminium blisterverpakkingen van elk 10 capsules).
Een meervoudige verpakking met 120 capsules (2 dozen van elk 60 capsules, samengebundeld
door een omhullende folie).
Niet alle verpakkingsgrootten van Vargatef 100 mg zachte capsules worden in de handel gebracht.
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Vargatef 150 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Vargatef en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vargatef en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vargatef capsules bevatten de werkzame stof nintedanib. Nintedanib blokkeert de activiteit van een
groep eiwitten die betrokken zijn bij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten die kankercellen nodig
hebben om ze van voeding en zuurstof te voorzien. Door de activiteit van deze eiwitten te blokkeren,
kan nintedanib de groei en verspreiding van kankercellen afremmen.
Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met een ander kankergeneesmiddel (docetaxel) voor
het behandelen van een longkanker aangeduid als niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Het is voor
volwassen patiënten waarvan de NSCLC er één is van een bepaald type (`adenocarcinoom') en die
voor het behandelen van deze kanker al een behandeling met een ander geneesmiddel hebben
gekregen, maar bij wie de tumor weer begon te groeien.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor pinda's of soja of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt
- als u leverproblemen heeft of heeft gehad, als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad, met
name recente bloedingen in de longen
- als u problemen met uw nieren heeft of heeft gehad of als er een verhoogde hoeveelheid
eiwitten in uw urine is gevonden
- als u bloedverdunnende middelen (zoals warfarine, fenprocoumon, heparine of
acetylsalicylzuur) inneemt ter voorkoming van bloedstolling. Behandeling met Vargatef kan
leiden tot een hoger risico op bloedingen
- als u recent een operatie heeft ondergaan of binnenkort een operatie zult ondergaan. Nintedanib
kan de wondheling beïnvloeden. Behandeling met Vargatef zal daarom doorgaans worden
- als u kanker heeft die is uitgezaaid naar de hersenen
- als u hoge bloeddruk heeft
- als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Op basis van deze informatie kan uw arts enkele bloedtesten uitvoeren, bijvoorbeeld om uw
leverfunctie te controleren en om te bepalen hoe snel uw bloed kan stollen. Uw arts zal de resultaten
van deze tests met u bespreken en beslissen of aan u Vargatef kan worden gegeven.
Informeer uw arts onmiddellijk als u dit geneesmiddel gebruikt
- als u diarree krijgt. Behandeling van diarree bij de eerste tekenen is belangrijk (zie rubriek 4)
- als u moet overgeven of als u zich misselijk voelt (misselijkheid)
- als u onverklaarbare symptomen heeft, waaronder geel worden van uw huid of het oogwit (die
wijzen op geelzucht), donkere of bruine (theekleurige) urine, pijn in de maagstreek (buik),
sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken, of als u zich vermoeid voelt
zonder aanwijsbare oorzaak. Dit kunnen symptomen van ernstige leverproblemen zijn
- als u koorts ontwikkelt, koude rillingen heeft, snel gaat ademen of een snelle hartslag krijgt. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een infectie of van een infectie van het bloed (sepsis) (zie
rubriek 4)
- als u ernstige pijn in uw maaggebied, koorts, rillingen, misselijkheid, overgeven, een plankharde
buik of een opgeblazen gevoel ervaart, omdat dit symptomen van een gat in de wand van uw
darmen (`gastro-intestinale perforatie') zouden kunnen zijn
- als u pijn, zwelling, rood worden, warmte in uw arm of been heeft, of als u pijn op de borst en
moeite met ademhalen heeft, omdat dit symptomen kunnen zijn van een bloedstolsel in een van
uw aderen
- als u een ernstige bloeding heeft
- als u druk of pijn op de borst, doorgaans aan de linkerzijde van het lichaam, pijn in de nek,
kaak, schouder of arm, een snelle hartslag, kortademigheid, misselijkheid, overgeven ervaart,
omdat dit symptomen van een hartaanval kunnen zijn
- als (een) bijwerking(en) die u kunt krijgen (zie rubriek 4) ernstig wordt (worden).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet onderzocht bij kinderen of jongeren tot 18 jaar en mag daarom niet worden
gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vargatef nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen zonder voorschrift.
Dit geneesmiddel kan een wisselwerking vertonen met bepaalde andere geneesmiddelen. De volgende
geneesmiddelen kunnen de bloedconcentratie van nintedanib, de werkzame stof van Vargatef,
verhogen en kunnen dus het risico op bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4):
- ketoconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- erytromycine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de bloedconcentratie van nintedanib verlagen en kunnen dus
leiden tot vermindering van de werkzaamheid van Vargatef:
- rifampicine (een antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose)
- carbamazepine, fenytoïne (gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen)
- sint-janskruid (een kruidengeneesmiddel om depressie te behandelen).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie)
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Vargatef meer heeft ingenomen. Gebruik
een heel goede methode om niet zwanger te worden.
U moet de voor u meest geschikte methodes van anticonceptie met uw arts bespreken.
Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en darmen en slikt u `de pil' met
hormonen om niet zwanger te worden? `De pil' kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Vertel dat dan direct aan
uw arts of apotheker.
Borstvoeding
Het is niet bekend of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt en schade kan toebrengen aan
het kind dat borstvoeding krijgt. Daarom mogen vrouwen gedurende de behandeling met Vargatef
geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Het effect van dit geneesmiddel op vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vargatef kan een beetje invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. U mag niet rijden of machines bedienen als u zich misselijk voelt.
Vargatef bevat soja
De capsules bevatten sojalecithine. Dit geneesmiddel niet gebruiken als u allergisch bent voor pinda's
of soja.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem geen Vargatef in op dezelfde dag dat u een chemotherapiebehandeling met docetaxel ondergaat.
Slik de capsules in hun geheel met water door en kauw de capsules niet. Het wordt aanbevolen om de
capsules met voedsel in te nemen, dat wil zeggen tijdens of onmiddellijk voor of na een maaltijd.
U mag de capsules niet openen of fijnmalen (zie rubriek 5).
De aanbevolen dosering is twee capsules per dag (dit is een totaal van 300 mg nintedanib per dag). U
mag niet meer dan deze hoeveelheid innemen.
Deze dagdosis moet worden gesplitst in twee doses van één capsule met een tussenpauze van ongeveer
12 uur, bijvoorbeeld één capsule in de ochtend en één capsule in de avond. De twee doses moeten elke
dag rondom hetzelfde tijdstip worden genomen. Het op deze wijze innemen van het geneesmiddel
garandeert dat in het lichaam een stabiele hoeveelheid nintedanib aanwezig blijft.
Dosisverlaging
Als u de aanbevolen dosering van 300 mg per dag niet kunt verdragen vanwege bijwerkingen (zie
rubriek 4), kan uw arts uw aanbevolen dagdosering van Vargatef tot 200 mg per dag (twee capsules
Niet zelf de dosering verlagen of met de behandeling stoppen zonder eerst met uw arts te overleggen!
In het geval uw arts uw chemotherapie met docetaxel heeft gestopt, dient u door te gaan met innemen
van Vargatef tweemaal daags.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem uw volgende dosis Vargatef zoals
gepland op het volgende geplande tijdstip en in de dosis die door uw arts of apotheker is aanbevolen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Vargatef zonder eerst met uw arts te overleggen. Het is belangrijk om
dit geneesmiddel elke dag in te nemen, zolang uw arts het u voorschrijft. Als u dit geneesmiddel niet
inneemt zoals voorgeschreven door uw arts, is het mogelijk dat deze kankerbehandeling niet goed
werkt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet er speciale aandacht aan besteden als u de volgende bijwerkingen krijgt tijdens de behandeling
met Vargatef:

Diarree (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Diarree kan leiden tot een verlies van vocht en belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of
kalium) uit het lichaam. Bij de eerste tekenen van diarree veel drinken en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts. Start zo snel mogelijk een geschikte behandeling tegen diarree, bv. met
loperamide, nadat u contact heeft gehad met uw arts.

Febriele neutropenie en
sepsis (vaak, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
Behandeling met Vargatef kan leiden tot een verlaagd aantal van een type van uw witte bloedcellen
(neutropenie) welke belangrijk zijn voor de reactie van het lichaam tegen bacteriële of
schimmelinfecties. Als gevolg van neutropenie kunnen koorts (febriele neutropenie) en bloedinfectie
(sepsis) ontstaan. Vertel uw arts onmiddellijk als u koorts ontwikkelt, koude rillingen heeft, snel gaat
ademen of een snelle hartslag krijgt.
Tijdens de behandeling met Vargatef zal uw arts regelmatig uw bloedcellen controleren en u
onderzoeken op tekenen van infectie, zoals ontsteking, koorts of vermoeidheid.
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij de behandeling met dit geneesmiddel:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

Diarree ­ zie hierboven.
Pijnlijk, gevoelloos en/of tintelend gevoel in vingers en tenen (perifere neuropathie).
Misselijkheid.
Overgeven (braken).
Pijn in de buik (onderbuik).
Bloeding.
Afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie).
Ontsteking van de slijmvliezen die het spijsverteringskanaal bekleden waaronder pijnlijke
plekken en zweren in de mond (mucositis, waaronder stomatitis).
Huiduitslag.
Verminderde eetlust.
Verstoorde elektrolytenbalans.
Verhoogde leverenzymwaarden (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, alkalische
fosfatase) in het bloed zoals blijkt uit bloedonderzoek.
Plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

Bloedvergiftiging (sepsis) - zie hierboven.
Afname van het aantal witte bloedcellen vergezeld door koorts (febriele neutropenie).
Bloedstolsels (propjes) in de bloedvaten (veneuze trombo--embolie), met name in de benen (de
klachten zijn pijn, rood worden, zwelling en warm worden van arm of been), die door de
bloedvaten in de longen kunnen komen. U kunt pijn op de borst en moeite met ademhalen
krijgen (als u een van deze klachten heeft, moet u onmiddellijk een arts raadplegen).
Hoge bloeddruk (hypertensie).
Vochtverlies (dehydratie).
Abcessen.
Laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie).
Geelzucht (hyperbilirubinemie).
Verhoogde leverenzymwaarden (gammaglutamyltransferase) in het bloed, waargenomen tijdens
bloedonderzoek.
Gewichtsverlies.
Jeuk.
Hoofdpijn.
Verhoogde hoeveelheid eiwitten in uw urine (proteïnurie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)

Optreden van gaten in de wand van uw darmen (gastro-intestinale perforatie).
Ernstige leverproblemen.
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
Myocardinfarct.
Nierfalen.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Ontsteking van de dikke darm.
Een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de blisterverpakking met de capsules is geopend of een
capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke zachte capsule bevat 150 mg nintedanib (als
esilaat).
De hulpstoffen in dit middel zijn:
Capsule-inhoud: Triglyceriden met middellange keten, hard vet, soja-lecithine (E322).
Capsule omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Zwarte inkt:
Schellak, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Vargatef eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vargatef 150 mg zachte capsules (capsules) zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige capsules,
aan één kant in zwart bedrukt met het bedrijfslogo van Boehringer Ingelheim en het getal `150'.
Een doos bevat 60 capsules (6 aluminium blisterverpakkingen van elk 10 capsules).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.