Vectibix 20 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg panitumumab.
Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml.
Wanneer bereid volgens de instructies zoals beschreven in rubriek 6.6 dient de eindconcentratie
panitumumab de 10 mg/ml niet te overschrijden.
Panitumumab is een volledig humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een
zoogdiercellijn (CHO) via recombinant DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml concentraat bevat 0,150 mmol natrium, wat overeenkomt met 3,45 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Kleurloze oplossing met pH van 5,6 tot 6,0 die mogelijk doorschijnend tot witte, zichtbare amorfe
eiwitachtige panitumumab-deeltjes bevat.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Vectibix is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type
RAS
gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC):
•
in de eerste lijn in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI.
•
in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn
fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan).
•
als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecan-bevattende
chemotherapieregimes.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Vectibix dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het
gebruik van antikankertherapie. Bewijs van de wild-type
RAS-status
(KRAS en
NRAS)
is vereist
voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren
laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van
KRAS
(exons 2-, 3-
en 4-) en
NRAS
(exons 2-, 3- en 4-) mutaties.
Dosering
De aanbevolen Vectibix-dosering is 6 mg/kg lichaamsgewicht, eens per twee weken toegediend.
2
Aanpassing van de Vectibix-dosis kan noodzakelijk zijn in gevallen van ernstige (≥ graad 3)
dermatologische reacties, namelijk als volgt:
Het optreden van
dermatologische
reacties:
≥ graad 3
1
Bij het eerste
optreden
Toediening van
Vectibix
Resultaat
Dosisaanpassing
1 of 2 maal geen
dosis toedienen
Verbeterd (< graad 3)
Bij het tweede
optreden
1 of 2 maal geen
dosis toedienen
Niet hersteld
Verbeterd (< graad 3)
Bij het derde
optreden
1 of 2 maal geen
dosis toedienen
Niet hersteld
Verbeterd (< graad 3)
Bij het vierde
optreden
1
Staken
Niet hersteld
-
Voortzetten infusie
met 100% van de
oorspronkelijke dosis
Staken
Voortzetten infusie
met 80% van de
oorspronkelijke dosis
Staken
Voortzetten infusie
met 60% van de
oorspronkelijke dosis
Staken
-
Graad 3 of hoger wordt gedefinieerd als ernstig of levensbedreigend
Speciale populaties
De veiligheid en werkzaamheid van Vectibix zijn niet bestudeerd bij patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen.
Er zijn geen klinische data die een dosisaanpassing bij ouderen ondersteunen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Vectibix bij pediatrische patiënten voor de indicatie colorectaal
carcinoom.
Wijze van toediening
Vectibix moet worden toegediend als intraveneuze infusie via een infuuspomp.
Voorafgaand aan infusie dient Vectibix in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie te
worden verdund tot een eindconcentratie die de 10 mg/ml niet mag overschrijden (zie rubriek 6.6 voor
instructies voor het bereiden).
Vectibix moet worden toegediend met een laag eiwitbindend 0,2 of 0,22 micrometer in-line filter, via
een perifere lijn of een verblijfskatheter. De aanbevolen infusietijd is ongeveer 60 minuten. Als de
eerste infusie goed wordt verdragen, kunnen daaropvolgende infusies worden toegediend in 30 tot
60 minuten. Bij doses hoger dan 1.000 mg dient de infusietijd ongeveer 90 minuten te zijn (zie
rubriek 6.6 voor instructies voor het toedienen).
De infusielijn dient vóór en na Vectibix-toediening te worden gespoeld met natriumchlorideoplossing
om vermenging met andere geneesmiddelen of intraveneuze oplossingen te vermijden.
Een verlaging van de infusiesnelheid van Vectibix kan in gevallen van infusiegerelateerde reacties
noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Vectibix mag niet worden toegediend als een intraveneuze push of bolus.
3
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de
werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose (zie rubriek 4.4).
De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie is gecontra-indiceerd bij
patiënten met mCRC met gemuteerd
RAS
of bij wie de
RAS-status
van de mCRC niet bekend is (zie
rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit
Bijna alle patiënten (ongeveer 94%) die met Vectibix worden behandeld, ervaren dermatologisch
gerelateerde reacties. Dit is een farmacologisch effect dat wordt waargenomen bij epidermale
groeifactorreceptorremmers (EGFR-remmers). Ernstige (NCI-CTC graad 3) huidreacties werden
gerapporteerd bij 23% en levensbedreigende (NCI-CTC graad 4) huidreacties bij < 1% van de
patiënten die Vectibix als monotherapie en in combinatie met chemotherapie (n = 2.224) toegediend
kregen (zie rubriek 4.8). Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger
ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, raadpleegt u de aanbevolen
dosisaanpassingen in rubriek 4.2.
In klinische onderzoeken werden, na ontwikkeling van ernstige dermatologische reacties (waaronder
stomatitis), infectieuze complicaties waaronder sepsis en necrotiserende fasciitis (in zeldzame gevallen
leidend tot de dood) en plaatselijke abcessen die incisies en drainage vereisten, gerapporteerd.
Patiënten die ernstige dermatologische reacties of weke delen toxiciteit hebben of waarbij de reacties
verergeren tijdens behandeling met Vectibix dienen te worden gemonitord op de ontwikkeling van
inflammatoire of infectieuze sequelae (waaronder cellulitis en necrotiserende fasciitis) en een
passende behandeling dient onmiddellijk te worden gestart. Levensbedreigende en fatale infectieuze
complicaties, waaronder necrotiserende fasciitis en sepsis, zijn waargenomen bij patiënten die
behandeld werden met Vectibix. Zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom en toxische
epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de
post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van
dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende
inflammatoire of infectieuze complicaties.
Behandeling en beheer van dermatologische reacties dient te worden gebaseerd op de ernst en kan
bestaan uit toepassing van een vochtinbrengende crème, een zonnebrandmiddel (SPF > 15 UV-A en
UV-B) en een op de huid toe te passen steroïdcrème (niet sterker dan 1% hydrocortison) aangebracht
op de aangedane gebieden, en/of orale antibiotica (bijv. doxycycline). Omdat zonlicht mogelijke
huidreacties kan verergeren, wordt patiënten met huiduitslag/dermatologische toxiciteiten ook
geadviseerd om een zonnebrandmiddel te gebruiken, een hoofddeksel te dragen en blootstelling aan de
zon te beperken. Patiënten kan worden geadviseerd om tijdens de behandeling op gezicht, handen,
voeten, nek, rug en borst elke ochtend een vocht inbrengende crème en een zonnebrandmiddel aan te
brengen en elke avond een op de huid toe te passen steroïd.
4
Pulmonale complicaties
Patiënten met een geschiedenis van, of aanwijzingen voor, interstitiële pneumonitis of pulmonale
fibrose werden uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. Gevallen van interstitiële
longziekte (ILD), zowel fataal als niet-fataal, zijn gerapporteerd, hoofdzakelijk bij de Japanse
populatie. In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de
Vectibix-behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden
onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden
beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële
pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met
panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties.
Elektrolytstoornissen
Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot
ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op
hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix
wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Waar nodig is repletie van magnesium aanbevolen.
Andere elektrolytstoornissen, waaronder hypokaliëmie, zijn ook waargenomen. Monitoring van deze
elektrolyten zoals hierboven aangegeven en repletie waar nodig, worden eveneens aanbevolen.
Infusiegerelateerde reacties
Wanneer klinische onderzoeken naar mCRC met monotherapie en combinatietherapie worden
samengevoegd (n = 2.224), zijn infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een
infusie) gerapporteerd bij de met Vectibix behandelde patiënten, inclusief ernstige infusiegerelateerde
reacties (NCI-CTC graad 3 en 4).
In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame
post-marketing meldingen met een fatale afloop. Vectibix dient permanent gestaakt te worden
wanneer tijdens infusie of op enig tijdstip na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie [bijv.
aanwezigheid van bronchospasmen, angio-oedeem, hypotensie, noodzaak voor parenterale
behandeling of anafylactische reacties] optreedt (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
De infusiesnelheid dient voor de duur van die infusie te worden verlaagd bij patiënten met een milde
of matige (CTCAE v 4.0 graad 1 en 2) infusiegerelateerde reactie. Het wordt aanbevolen om deze
lagere infusiesnelheid te handhaven bij alle volgende infusies.
Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden, waaronder
een geval van angio-oedeem met fatale afloop dat meer dan 24 uur na de infusie optrad. Patiënten
dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie en
geïnstrueerd te worden om contact op te nemen met hun arts als symptomen van een
overgevoeligheidsreactie ontstaan.
Acuut nierfalen
Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden.
Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of
verpleegkundige te raadplegen.
Vectibix in combinatie met chemotherapie met irinotecan, bolus 5-fluorouracil en leucovorine (IFL)
Patiënten die Vectibix gebruikten in combinatie met het IFL-regime [bolus 5-fluorouracil
(500 mg/m
2
), leucovorine (20 mg/m
2
) en irinotecan (125 mg/m
2
)] ervoeren een hoge incidentie van
5
ernstige diarree (zie rubriek 4.8). Daarom dient toediening van Vectibix in combinatie met IFL te
worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Vectibix in combinatie met bevacizumab en chemotherapieregimes
Bij patiënten die Vectibix kregen toegediend in combinatie met bevacizumab en chemotherapie,
werden een verkorte progressievrije overlevingstijd en een verhoogd aantal sterfgevallen
waargenomen. Er werd ook een hogere frequentie pulmonale embolieën, infecties (voornamelijk
dermatologisch), diarree, elektrolytstoornissen, misselijkheid, braken en dehydratie gezien in de
behandelgroepen van Vectibix in combinatie met bevacizumab en chemotherapie. Vectibix dient niet
in combinatie met bevacizumab-bevattende chemotherapieregimes te worden toegediend (zie
rubrieken 4.5 en 5.1).
Vectibix in combinatie met oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met
gemuteerd
RAS
of bij wie de
RAS-status
van de tumor onbekend is
De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie is gecontra-indiceerd bij
patiënten met mCRC met gemuteerd
RAS
of bij wie de
RAS-status
van de mCRC niet bekend is (zie de
rubrieken 4.3 en 5.1).
Een verkorte progressievrije overleving (PFS) en totale overlevingstijd (OS) werd waargenomen bij
patiënten met gemuteerde
KRAS-(exon
2-)tumoren en extra
RAS-mutaties
(KRAS [exon 3 en 4] of
NRAS
[exon 2, 3, 4]) die panitumumab in combinatie met een infuus van 5-fluorouracil, leucovorine
en oxaliplatine (FOLFOX) kregen versus FOLFOX alleen (zie rubriek 5.1).
De
RAS-mutatiestatus
moet worden bepaald met een gevalideerde testmethode door een ervaren
laboratorium (zie rubriek 4.2). Als Vectibix toegediend zal worden in combinatie met FOLFOX, wordt
aanbevolen de mutatiestatus te laten bepalen door een laboratorium dat deelneemt aan een Extern
Quality Assurance programma voor
RAS-bepaling
of de wild-typestatus in duplo te laten bevestigen.
Oculaire toxiciteiten
Ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa, die kunnen leiden tot corneaperforatie, zijn
gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, zoals acute of
verergerende: oogontsteking, traanproductie, gevoeligheid voor licht, wazig zien, oogpijn en/of rood
oog, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts.
Indien de diagnose keratitis ulcerosa wordt vastgesteld, dient de behandeling met Vectibix te worden
onderbroken of gestaakt. Indien de diagnose keratitis wordt vastgesteld, dienen de voordelen en de
risico’s van het continueren van de behandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Bij patiënten met keratitis, keratitis ulcerosa of zeer droge ogen in de voorgeschiedenis dient men
voorzichtig te zijn met het gebruik van Vectibix. Het dragen van contactlenzen is ook een risicofactor
voor keratitis en ulceratie.
Patiënten met een ECOG-performance status van 2 die werden behandeld met Vectibix in combinatie
met chemotherapie
Bij patiënten met een ECOG-performance status 2 wordt afweging van de baten-risicoverhouding
aanbevolen voorafgaand aan de start van de behandeling met Vectibix in combinatie met
chemotherapie voor de behandeling van mCRC. Een positieve baten-risicoverhouding is niet
gedocumenteerd bij patiënten met ECOG performance status 2.
Ouderen
Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (≥ 65 jaar) die
behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige
6
bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met
FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen (zie rubriek 4.8).
Waarschuwingen voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 3,45 mg natrium per ml, overeenkomend met 0,17% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor volwassenen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegevens van een interactieonderzoek met Vectibix en irinotecan bij patiënten met mCRC duidden
erop dat de farmacokinetiek van irinotecan en zijn actieve metaboliet, SN-38, niet wordt beïnvloed bij
gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen. Resultaten van een cross-study-vergelijking
duidden erop dat behandelschema's met irinotecan (IFL of FOLFIRI) geen effect hebben op de
farmacokinetiek van panitumumab.
Vectibix dient niet te worden toegediend in combinatie met IFL-chemotherapie of met
bevacizumab-bevattende chemotherapieregimes. Bij toediening van panitumumab in combinatie met
IFL werd een hoge incidentie van ernstige diarree waargenomen (zie rubriek 4.4). Bij combinatie van
panitumumab met bevacizumab en chemotherapie werden verhoogde toxiciteit en sterfgevallen
waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie is gecontra-indiceerd bij
patiënten met mCRC met gemuteerd
RAS
of bij wie de
RAS-status
van de tumor niet bekend is. Een
verkorte progressievrije overleving en totale overlevingstijd werden waargenomen in een klinisch
onderzoek bij patiënten met gemuteerde
RAS-tumoren
die panitumumab en FOLFOX kregen (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Vectibix bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend. EGFR speelt een rol bij de sturing van prenatale ontwikkeling en is mogelijkerwijs
essentieel voor normale organogenese, proliferatie en differentiatie bij de ontwikkeling van het
embryo. Daarom bestaat de mogelijkheid dat wanneer Vectibix wordt toegediend aan zwangere
vrouwen de foetus schade wordt toegebracht.
Van humaan IgG is bekend dat het de placentamembraan passeert, daarom is het mogelijk dat
panitumumab van de moeder op de ontwikkelende foetus wordt overgebracht. Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en gedurende 2 maanden na de
behandeling met Vectibix. Wanneer Vectibix wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt
zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, dient zij op het potentiële risico voor het
verlies van de foetus of op het potentiële gevaar voor de foetus te worden gewezen.
Borstvoeding
Het is onbekend of panitumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat humaan IgG wordt
uitgescheiden in humane moedermelk, zou panitumumab ook uitgescheiden kunnen worden. De
mogelijkheid voor absorptie en schade aan de zuigeling na opname is onbekend. Het wordt
aanbevolen dat vrouwen geen borstvoeding geven gedurende behandeling met Vectibix en gedurende
2 maanden na de laatste dosis.
7
Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is bij apen een reversibel effect op de menstruatiecyclus en een verminderde
vrouwelijke vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3). Panitumumab kan invloed hebben op het
vermogen van een vrouw om zwanger te worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vectibix kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Indien patiënten behandelingsgerelateerde symptomen ervaren die hun gezichtsvermogen
en/of de mogelijkheid om zich te concentreren en te reageren beïnvloeden, wordt aanbevolen dat zij
niet rijden en geen machines bedienen totdat het effect verdwijnt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Uit een analyse van alle mCRC-patiënten die in klinische onderzoeken Vectibix als monotherapie en
in combinatie met chemotherapie kregen (n = 2.224), blijkt dat de meest gerapporteerde bijwerkingen
dermatologische reacties zijn, die optreden bij ongeveer 94% van de patiënten. Deze reacties zijn
gerelateerd aan de farmacologische effecten van Vectibix en zijn meestal mild tot matig van aard en
in 23% ernstig (NCI-CTC-graad 3) en in < 1% levensbedreigend (NCI-CTC graad 4). Voor de
klinische behandeling van huidreacties, inclusief aanbevelingen voor dosisaanpassing, zie rubriek 4.4.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen die zich voordeden bij ≥ 20% van de patiënten waren
maagdarmstelselaandoeningen [diarree (46%), misselijkheid (39%), braken (26%), obstipatie (23%)
en buikpijn (23%)], algemene aandoeningen [vermoeidheid (35%), pyrexie (21%)], voedings- en
stofwisselingsstoornissen [verminderde eetlust (30%)], infecties en parasitaire aandoeningen
[paronychia (20%)] en huid- en onderhuidaandoeningen [huiduitslag (47%), acneïforme dermatitis
(39%), pruritus (36%), erytheem (33%) en droge huid (21%)].
Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm
De gegevens in de onderstaande tabel beschrijven bijwerkingen uit klinische onderzoeken bij patiënten
met mCRC die panitumumab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie ontvingen
(n = 2.224) en spontane meldingen. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Bijwerkingen
MedDRA
systeem/orgaan-klasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
(≥ 1/10)
Conjunctivtis
Paronychia
1
Vaak
(≥ 1/100, < 1/10)
Pustulaire huiduitslag
Cellulitis
1
Urineweginfectie
Folliculitis
Gelokaliseerde infectie
Leukopenie
Overgevoeligheid
1
Hypokaliëmie
Hypomagnesiëmie
Verminderde eetlust
Slapeloosheid
Hypocalciëmie
Dehydratie
Hyperglykemie
Hypofosfatemie
Angstgevoelens
Hoofdpijn
Duizeligheid
Soms
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Ooginfectie
Ooglidinfectie
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteem-aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Anemie
Anafylactische
reactie
2
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
8
Bijwerkingen
MedDRA
systeem/orgaan-klasse
Oogaandoeningen
Zeer vaak
(≥ 1/10)
Vaak
(≥ 1/100, < 1/10)
Blefaritis
Groei van de oogwimpers
Verhoogde
traanafscheiding
Oculaire hyperemie
Droge ogen
Oogpruritus
Oogirritatie
Tachycardie
Diep veneuze trombose
Hypotensie
Hypertensie
Blozen
Longembolie
Bloedneus
Soms
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Keratitis ulcerosa
1,4
Keratitis
1
Ooglidirritatie
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Cyanose
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu
Hoesten
Diarree
1
Misselijkheid
Braken
Buikpijn
Stomatitis
Obstipatie
Acneïforme dermatitis
Huiduitslag
Erytheem
Pruritus
Droge huid
Huidkloven
Acne
Alopecia
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
1
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Rugpijn
Vermoeidheid
Pyrexie
Asthenie
Slijmvliesontsteking
Perifeer oedeem
Rectale bloeding
Droge mond
Dyspepsie
Aften
Cheilitis
Gastro-oesofageale
refluxziekte
Huidzweer
Huidschilfering
Exfoliatieve huiduitslag
Dermatitis
Papulaire huiduitslag
Jeukende huiduitslag
Erythemateuze huiduitslag
Gegeneraliseerde
huiduitslag
Maculaire huiduitslag
Maculopapulaire
huiduitslag
Huidlaesie
Huidtoxiciteit
Wondkorsten
Hypertrichose
Onychoclasis
Nagelaandoening
Hyperhidrose
Hand-voetsyndroom
Pijn in de extremiteiten
Pijn op de borst
Pijn
Koude rillingen
Interstitiële
longziekte
3
Bronchospasme
Droge neus
Gebarsten lippen
Droge lippen
Toxische epidermale
necrolyse
1,4
Stevens-Johnson
syndroom
1,4
Huidnecrose
1,4
Angio-oedeem
1
Hirsutisme
Ingegroeide nagel
Onycholyse
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Onderzoeken
1
2
Infusiegerelateerde
reacties
1
Gewichtsverlies
Verlaagde
magnesiumwaarden in het
bloed
Zie rubriek “Beschrijving van specifieke bijwerkingen” hieronder
Zie rubriek 4.4 Infusiegerelateerde reacties
9
3
4
Zie rubriek 4.4 Pulmonale complicaties
Huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en keratitis ulcerosa zijn bijwerkingen van
panitumumab die werden gerapporteerd in de post-marketing setting. Voor deze bijwerkingen werd de maximale
frequentiecategorie geschat op basis van de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de puntschatting op basis
van regulatoire richtlijnen voor het schatten van de frequentie van bijwerkingen van spontane meldingen. De maximale
frequentie geschat op basis van de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de puntschatting, d.w.z. 3/2.224
(of 0,13%).
Het veiligheidsprofiel van Vectibix in combinatie met chemotherapie bestaat uit de gemelde
bijwerkingen van Vectibix (als monotherapie) en de toxiciteiten van de gelijktijdig toegediende
chemotherapie. Er werden geen nieuwe toxiciteiten of verergering van eerder gerapporteerde
toxiciteiten waargenomen anders dan de verwachte additieve effecten van de chemotherapie.
Huidreacties waren de vaakst optredende bijwerkingen bij patiënten die panitumumab in combinatie
met chemotherapie kregen. Andere toxiciteiten die vaker werden waargenomen dan met
monotherapie, waren o.a. hypomagnesiëmie, diarree en stomatitis. Deze toxiciteiten leidden in
zeldzame gevallen tot het staken van Vectibix of van de chemotherapie.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen
In de gevallen waar diarree werd gerapporteerd, was die mild tot matig in ernst. Ernstige diarree
(NCI-CTC graad 3 en 4) werd gemeld bij 2% van de met Vectibix als monotherapie behandelde
patiënten en bij 16% van de patiënten behandeld met Vectibix in combinatie met chemotherapie.
Er zijn gevallen van acuut nierfalen gerapporteerd bij patiënten die diarree en dehydratie ontwikkelden
(zie rubriek 4.4).
Infusiegerelateerde reacties
Wanneer klinische onderzoeken naar mCRC met monotherapie en combinatietherapie worden
samengevoegd (n = 2.224), worden infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een
infusie), waaronder symptomen/klachten als koude rillingen, koorts of dyspneu, gerapporteerd bij
ongeveer 5% van de met Vectibix behandelde patiënten, waarvan 1% ernstig was (NCI-CTC graad 3
en 4).
Bij een patiënt met een teruggekeerd en gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het
hoofd-halsgebied dat behandeld werd met Vectibix in een klinisch onderzoek, is een fataal verlopen
angio-oedeem opgetreden. Dit fatale voorval trad op na een hernieuwde blootstelling aan Vectibix na
een eerdere episode van angio-oedeem. Beide episoden traden meer dan 24 uur na toediening op (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Overgevoeligheidsreacties die meer dan 24 uur na infusie optreden, zijn ook
gerapporteerd in de post-marketing setting.
Voor klinisch management van infusiegerelateerde reacties, zie rubriek 4.4.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag kwam het meest voor in het gezicht, bovenkant van de borst en rug, maar kon zich
uitbreiden tot de ledematen. Na ontwikkeling van ernstige huid- en onderhuidreacties werden
infectieuze complicaties inclusief sepsis, in zeldzame gevallen leidend tot de dood, cellulitis en lokale
abcessen die incisies en drainage vereisten, gerapporteerd. De mediane tijd tot optreden van de eerste
symptomen van een dermatologische reactie was 10 dagen en de mediane tijd tot verdwijnen was
31 dagen na de laatste dosis Vectibix.
Paronychiale ontstekingen werden geassocieerd met het zwellen van de laterale nagelriemen van de
tenen en vingers.
10
Van dermatologische reacties (waaronder nageleffecten), waargenomen bij patiënten behandeld met
Vectibix of andere EGFR-remmers, is bekend dat ze samenhangen met de farmacologische effecten
van de therapie.
In alle klinische onderzoeken samen deden zich huidreacties voor bij ongeveer 94% van de patiënten
die Vectibix als monotherapie of in combinatie met chemotherapie kregen (n = 2.224). Deze
voorvallen bestonden voornamelijk uit huiduitslag en acneïforme dermatitis, en waren voornamelijk
mild tot matig van ernst. Ernstige (NCI-CTC graad 3) huidreacties werden gemeld bij 23% en
levensbedreigende (NCI-CTC-graad 4) huidreacties bij < 1% van de patiënten. Levensbedreigende en
fatale infectieuze complicaties, waaronder necrotiserende fasciitis en sepsis, zijn waargenomen bij
patiënten die behandeld werden met Vectibix (zie rubriek 4.4).
Voor de klinische omgang met dermatologische reacties, inclusief aanbevelingen voor
dosisaanpassing, zie rubriek 4.4.
In de post-marketing setting zijn zeldzame gevallen van huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom en
toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4) gemeld.
Oculaire toxiciteiten
Ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa, die kunnen leiden tot corneaperforatie, zijn
gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn geen globale verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen bij ouderen (≥ 65 jaar
oud) die werden behandeld met Vectibix als monotherapie. Wel werd er een toegenomen aantal
ernstige bijwerkingen gemeld bij oudere patiënten die behandeld werden met Vectibix in combinatie
met FOLFIRI (45% versus 32%) of FOLFOX (52% versus 37%) ten opzichte van chemotherapie
alleen (zie rubriek 4.4). De meest toegenomen ernstige bijwerkingen waren diarree bij patiënten die
behandeld werden met Vectibix in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI, en dehydratie en
longembolie bij patiënten behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI.
De veiligheid van Vectibix is niet onderzocht bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken zijn doseringen tot 9 mg/kg getest. Er zijn gevallen van overdosering
gerapporteerd tot ongeveer twee maal de aanbevolen therapeutische dosering (12 mg/kg). De
waargenomen bijwerkingen betroffen huidtoxiciteit, diarree, dehydratatie en vermoeidheid en waren in
overeenstemming met het veiligheidsprofiel bij de aanbevolen dosering.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, ATC-code: L01FE02
11
Werkingsmechanisme
Panitumumab is een recombinant, volledig humaan IgG2 monoklonaal antilichaam dat met grote
affiniteit en specificiteit bindt aan het humane EGFR. EGFR is een transmembraanglycoproteïne dat
deel uitmaakt van een subfamilie van type I-receptor-tyrosinekinasen, waartoe onder andere EGFR
(HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 en HER4 behoren. EGFR stimuleert de groei van cellen in normaal
epitheelweefsel, inclusief de huid en de haarfollikels, en komt op verschillende soorten tumorcellen tot
expressie.
Panitumumab bindt zich aan het ligandbindende domein van EGFR en remt de autofosforylatie van de
receptor die wordt geïnduceerd door alle bekende EGFR-liganden. De binding van panitumumab aan
EGFR leidt tot internalisatie van de receptor, remming van de celgroei, inductie van apoptose en
afname van de productie van interleukine-8 en vasculaire endotheliale groeifactor.
KRAS
(Kirsten rat sarcoma 2 viraal oncogeen homoloog) en
NRAS
(Neuroblastoom
RAS
viraal
oncogeen homoloog) zijn sterk gerelateerde leden van de
RAS-oncogeenfamilie. KRAS-
en
NRAS-genen
coderen voor kleine GTP-bindende eiwitten die betrokken zijn bij de signaaluitwisseling.
Een verscheidenheid aan stimuli, inclusief die van de EGFR, activeren
KRAS
en
NRAS,
die op hun
beurt andere intracellulaire eiwitten stimuleren tot het aanzetten van celproliferatie, celoverleving en
angiogenese.
Activerende mutaties van de
RAS-genen
komen vaak voor bij verschillende humane tumoren en zijn
betrokken bij zowel oncogenese als tumorprogressie.
Farmacodynamische effecten
In-vitro-assays
en
in-vivo-dieronderzoek
hebben aangetoond dat panitumumab de groei en de
overleving van tumorcellen met expressie van EGFR remt. Er zijn geen anti-tumoreffecten van
panitumumab waargenomen bij xenografts van menselijke tumoren zonder expressie van EGFR.
Toevoeging van panitumumab aan radiotherapie, chemotherapie of andere targeted therapieën bij
onderzoeken op dieren leidde tot een toename van de anti-tumoreffecten ten opzichte van alleen
radiotherapie, chemotherapie of andere gerichte therapeutische monotherapieën.
Van dermatologische reacties (inclusief effecten op de nagels), die gezien worden bij patiënten die
worden behandeld met Vectibix of andere EGFR-remmers, is bekend dat deze gerelateerd zijn aan de
farmacologische effecten van de therapie (met kruisverwijzing naar rubrieken 4.2 en 4.8).
Immunogeniciteit
Zoals bij alle therapeutische eiwitten is er een kans op immunogeniciteit. Gegevens over de vorming
van anti-panitumumab-antilichamen zijn verkregen met behulp van twee verschillende immunoassays
voor screening op bindende anti-panitumumab-antilichamen (een ELISA, waarmee antilichamen met
een sterke affiniteit kunnen worden opgespoord, en een Biosensor Immunoassay, waarmee zowel
antilichamen met een sterke affiniteit als antilichamen met een geringe affiniteit kunnen worden
opgespoord). Voor patiënten van wie het serum positief testte in één van de immunoassays, werd een
biologische
in-vitro-test
uitgevoerd om neutraliserende antilichamen te detecteren.
Als monotherapie:
•
De incidentie van bindende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór toediening en
die tijdelijk positief waren) was < 1% bij gebruik van de ELISA (dissociatie door zuur) en 3,8%
bij gebruik van de Biacore assaytest;
•
De incidentie van neutraliserende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór
toediening en die tijdelijk positief waren) was < 1%;
•
In vergelijking met patiënten die geen antilichamen vormden, werd geen verband tussen de
aanwezigheid van anti-panitumumab-antilichamen enerzijds en de farmacokinetiek, de
werkzaamheid en de veiligheid anderzijds waargenomen.
12
In combinatie met irinotecan- en oxaliplatine-bevattende chemotherapie:
•
De incidentie van bindende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór toediening
positief waren) was 1% bij gebruik van de ELISA (dissociatie door zuur) en < 1% bij gebruik
van de Biacore assay;
•
De incidentie van neutraliserende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór
toediening positief waren) was < 1%;
•
Er is geen bewijs voor een veranderd veiligheidsprofiel bij patiënten die positief testten op
antilichamen tegen Vectibix.
De detectie van de vorming van antilichamen is afhankelijk van de sensitiviteit en de specificiteit van
de assay. De waargenomen incidentie van positieve antilichaamtests kan worden beïnvloed door
verschillende factoren, zoals testmethodologie, de wijze van behandelen van het monster, het moment
van monsterafname, het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen en een onderliggende
aandoening. Vergelijking van de incidentie van antilichamen met die van andere producten kan dan
ook misleidend zijn.
Klinische werkzaamheid als monotherapie
De werkzaamheid van Vectibix als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal
carcinoom (metastatic colorectal cancer, mCRC) die tijdens of na voorafgaande chemotherapie
progressie van de ziekte vertoonden, is onderzocht in open-label, single-arm onderzoeken
(585 patiënten) en in twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken versus
best supportive care
(463 patiënten) en versus cetuximab (1.010 patiënten).
Een multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd bij 463 patiënten met een
gemetastaseerd carcinoom van het colon of het rectum met EGFR-expressie, na bevestiging van het
falen van behandelingen met oxaliplatine- en irinotecan-bevattende regimes. De patiënten werden 1:1
gerandomiseerd aan behandeling met Vectibix in een dosering van 6 mg/kg, eenmaal per 2 weken
toegediend samen met optimale palliatieve zorg (best
supportive care,
BSC) (zonder chemotherapie),
of aan BSC alleen. De patiënten werden behandeld tot progressie van de ziekte optrad of tot zich
onaanvaardbare toxische effecten voordeden. Bij progressie van de ziekte kwamen patiënten die BSC
alleen ontvingen in aanmerking voor cross-over naar een complementair onderzoek waarin ze Vectibix
in een dosering van 6 mg/kg, éénmaal per 2 weken kregen.
Het primaire eindpunt was PFS. Het onderzoek werd retrospectief geanalyseerd naar
KRAS-status:
wild-type
KRAS
(exon 2-)status versus gemuteerde
KRAS
(exon 2-)status. Tumormonsters verkregen
uit de primaire resectie van colorectaal carcinoom werden onderzocht op de aanwezigheid van de
zeven meest voorkomende activerende mutaties in codon 12 en 13 van het
KRAS-gen.
Van 427 (92%)
patiënten kon de
KRAS-status
worden bepaald van wie 184 patiënten mutaties hadden. De
werkzaamheidsresultaten uit een analyse waarin werd gecorrigeerd voor mogelijke bias van niet
volgens het protocol geplande beoordelingen staan in onderstaande tabel. Er werd geen verschil in
totale overleving (OS) in beide groepen gezien.
Populatie met wild-type
KRAS
(exon 2)
Vectibix plus
BSC
BSC
(n = 119)
(n = 124)
17%
0%
22%
(14; 32)
34%
12%
Populatie met gemuteerd
KRAS
(exon 2)
Vectibix plus
BSC
BSC
(n = 100)
(n = 84)
0%
0%
0%
(0; 4)
12%
8%
ORR n (%)
Responspercentage (door
onderzoeker beoordeeld)
a
(95%-BI)
Stabiele ziekte
PFS
Hazard ratio (95%-BI)
Mediaan (weken)
0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001
16,0
13
1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880
8,0
8,0
8,0
BI = betrouwbaarheidsinterval
a
Bij patiënten die zijn overgestapt op panitumumab na progressie op alleen BSC (95%-BI)
In een exploratieve analyse van opgeslagen tumormonsters uit dit onderzoek hadden 11 van de
72 patiënten (15%) met wild-type
RAS-tumoren
die panitumumab kregen een objectieve respons in
vergelijking met slechts 1 van de 95 patiënten (1%) met een gemuteerde
RAS-tumorstatus.
Bovendien
is de behandeling met panitumumab in verband gebracht met een verbeterde PFS in vergelijking met
BSC bij patiënten met wild-type
RAS-tumoren
(HR = 0,38 [95%-BI: 0,27; 0,56]), maar niet bij
patiënten met tumoren met een
RAS-mutatie
(HR = 0,98 [95%-BI: 0,73; 1,31]).
De werkzaamheid van Vectibix werd ook geëvalueerd in een open-label studie bij patiënten met
wild-type
KRAS
(exon 2-)mCRC. 1.010 patiënten die refractair waren voor chemotherapie, werden 1:1
gerandomiseerd naar Vectibix of cetuximab om te testen of Vectibix non-inferieur is aan cetuximab.
Het primaire eindpunt was OS. Secundaire eindpunten omvatten PFS en objectief responspercentage
(ORR).
De resultaten van de werkzaamheid van de studie zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Wild-type
KRAS
(exon 2-)
populatie
OS
Mediaan (maanden) (95%-BI)
Hazard ratio (95%-BI)
PFS
Mediaan (maanden) (95%-BI)
Hazard ratio (95%-BI)
ORR
n (%) (95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
Vectibix
(n = 499)
10,4 (9,4; 11,6)
0,97 (0,84; 1,11)
4,1 (3,2; 4,8)
1,00 (0,88; 1,14)
22% (18%; 26%)
1,15 (0,83; 1,58)
20% (16%; 24%)
4,4 (3,2; 4,8)
Cetuximab
(n = 500)
10,0 (9,3; 11,0)
Globaal was het veiligheidsprofiel van panitumumab vergelijkbaar met dat van cetuximab, in het
bijzonder wat betreft de huidtoxiciteit. Infusiereacties waren echter frequenter bij cetuximab
(13% versus 3%), maar verstoringen van de elektrolyten kwamen vaker voor bij panitumumab, vooral
hypomagnesiëmie (29% versus 19%).
Klinische werkzaamheid in combinatie met chemotherapie
Bij patiënten met wild-type
RAS
waren mCRC, PFS, OS en ORR verbeterd in patiënten die
panitumumab kregen in combinatie met chemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) vergeleken met
patiënten die alleen chemotherapie kregen. Voor patiënten met additionele
RAS-mutaties
buiten
KRAS
exon 2 was het onwaarschijnlijk dat zij baat hadden bij de toevoeging van panitumumab aan FOLFIRI
en werd een nadelig effect gezien bij de toevoeging van panitumumab aan FOLFOX.
BRAF-mutaties
in exon 15 bleken voorspellend voor een slechte uitkomst.
BRAF-mutaties
waren niet voorspellend
voor de uitkomst van panitumumab-behandeling in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI.
Eerstelijnsbehandeling in combinatie met FOLFOX
De werkzaamheid van Vectibix in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorine
(FOLFOX) is beoordeeld in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek bij 1.183 mCRC-patiënten
met als primair eindpunt PFS. Andere belangrijke eindpunten waren OS, ORR, tijd tot respons, tijd tot
progressie (TTP) en responsduur. Het onderzoek werd prospectief geanalyseerd naar
KRAS
(exon 2-)
status van de tumor, die evalueerbaar was bij 93% van de patiënten.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 641 van de 656 patiënten met wild-type
KRAS
(exon 2-)mCRC werd uitgevoerd. Tumormonsters van patiënten met wild-type
KRAS
exon 2-status (codons 12/13) werden onderzocht op additionele
RAS-mutaties
in
KRAS
exon 3
14
(codon 61) en exon 4 (codons 117/146),
NRAS
exon 2 (codons 12/13), exon 3 (codon 61) en exon 4
(codons 117/146) en
BRAF
exon 15 (codon 600). De incidentie van deze additionele
RAS-mutaties
in
de populatie met wild-type
KRAS
exon 2 was ongeveer 16%.
De resultaten bij patiënten met wild-type
RAS-mCRC
en gemuteerd
RAS-mCRC
worden
gepresenteerd in de onderstaande tabel.
Vectibix plus
FOLFOX
(maanden)
Mediaan
(95%-BI)
Populatie met wild-type
RAS
PFS
10,1
(9,3; 12,0)
OS
26,0
(21,7; 30,4)
Populatie met gemuteerd
RAS
PFS
7,3
(6,3; 7,9)
OS
15,6
(13,4; 17,9)
FOLFOX
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Verschil
(maanden)
Hazard ratio
(95%-BI)
7,9
(7,2; 9,3)
20,2
(17,7; 23,1)
8,7
(7,6; 9,4)
19,2
(16,7; 21,8)
2,2
5,8
0,72
(0,58; 0,90)
0,78
(0,62; 0,99)
1,31
(1,07; 1,60)
1,25
(1,02; 1,55)
-1,4
-3,6
Additionele mutaties werden vervolgens geïdentificeerd (n = 7) in
KRAS
en
NRAS
op exon 3
(codon 59). Een exploratieve analyse gaf vergelijkbare resultaten weer met de resultaten vermeld in de
voorafgaande tabel.
Combinatie met FOLFIRI
De werkzaamheid van Vectibix in de tweede lijn in combinatie met irinotecan, 5-fluorouracil (5-FU)
en leucovorine (FOLFIRI) werd beoordeeld in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met
1.186 mCRC-patiënten met als primaire eindpunten OS en PFS. Andere bepalende eindpunten waren
ORR, tijd tot respons, TTP en responsduur. Het onderzoek werd prospectief geanalyseerd aan de hand
van de
KRAS
(exon 2-)status van de tumor, die evalueerbaar was bij 91% van de patiënten.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 586 van de 597 patiënten met wild-type
KRAS
(exon 2-)mCRC werd uitgevoerd, waarbij tumormonsters van deze patiënten werden onderzocht
op additionele
RAS-
en
BRAF-mutaties
zoals eerder beschreven. De
RAS-/BRAF-bepaling
was 85%
(1.014 van 1.186 gerandomiseerde patiënten). De incidentie van deze additionele
RAS-mutaties
(KRAS
exons 3, 4 en
NRAS
exons 2, 3, 4) in de wild-type
KRAS
(exon 2-)populatie was ongeveer 19%. De
incidentie van
BRAF
(exon 15-)mutaties in de wild-type
KRAS
(exon 2-)populatie was ongeveer 8%.
De werkzaamheidsresultaten bij patiënten met wild-type
RAS-mCRC
en gemuteerd
RAS-mCRC
worden in onderstaande tabel gepresenteerd.
Vectibix plus
FOLFIRI
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Populatie met wild-type
RAS
PFS
6,4
(5,5; 7,4)
OS
16,2
(14,5; 19,7)
FOLFIRI
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Hazard ratio
(95%-BI)
4,6
(3,7; 5,6)
13,9
(11,9; 16,0)
0,70
(0,54; 0,91)
0,81
(0,63; 1,02)
15
Vectibix plus
FOLFIRI
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Populatie met gemuteerd
RAS
PFS
4,8
(3,7; 5,5)
OS
11,8
(10,4; 13,1)
FOLFIRI
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Hazard ratio
(95%-BI)
4,0
(3,6; 5,5)
11,1
(10,2; 12,4)
0,86
(0,70; 1,05)
0,91
(0,76; 1,10)
De werkzaamheid van Vectibix in de eerste lijn in combinatie met FOLFIRI werd geëvalueerd in een
studie met één arm bij 154 patiënten met objectief responspercentage (ORR) als primair eindpunt.
Andere belangrijke eindpunten omvatten de PFS, tijd tot respons, TTP, en responsduur.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 143 patiënten van de 154 patiënten met
wild-type
KRAS
(exon 2-)mCRC werd uitgevoerd, waarbij de tumormonsters van deze patiënten
werden getest op bijkomende
RAS-mutaties.
De incidentie van deze additionele
RAS-mutaties
(KRAS
exons 3, 4 en
NRAS
exons 2, 3, 4) in de wild-type
KRAS
(exon 2-)populatie was ongeveer 10%.
De resultaten bij patiënten met wild-type
RAS-mCRC
en gemuteerd
RAS-mCRC
in de primaire
analyse worden in onderstaande tabel gepresenteerd.
Panitumumab + FOLFIRI
Wild-type
RAS
(n = 69)
Gemuteerd
RAS
(n = 74)
59
41
(46; 71)
(30; 53)
11,2
7,3
(7,6; 14,8)
(5,8; 7,5)
13,0
5,8
(9,3; 15,7)
(3,9; 7,8)
13,2
7,3
(7,8; 17,0)
(6,1; 7,6)
ORR (%)
(95%-BI)
Mediaan PFS (maanden)
(95%-BI)
Mediaan responsduur (maanden)
(95%-BI)
Mediaan TTP (maanden)
(95%-BI)
Eerstelijnsbehandeling combinatie met bevacizumab- en oxaliplatine- of irinotecan-bevattende
chemotherapie
In een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd klinisch onderzoek werden chemotherapie
(oxaliplatine of irinotecan) en bevacizumab toegediend, al dan niet in combinatie met panitumumab
als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (n = 1.053 [n = 823
oxaliplatine-cohort, n = 230 irinotecan-cohort]). De behandeling met panitumumab werd stopgezet
toen bij interim-analyse een statistisch significante vermindering in PFS werd vastgesteld bij patiënten
die panitumumab kregen.
Het belangrijkste onderzoeksdoel was om PFS in de oxaliplatine-cohort te vergelijken. In de
definitieve analyse was de hazard ratio voor PFS 1,27 (95%-BI: 1,06; 1,52). De mediane PFS
bedroeg 10,0 maanden (95%-BI: 8,9; 11,0) in de panitumumab-arm en 11,4 maanden (95%-BI: 10,5;
11,9) in de niet-panitumumab-arm. Er was een toename in de mortaliteit in de panitumumab-arm. De
hazard ratio voor totale overleving was 1,43 (95%-BI: 1,11; 1,83). De mediane totale overleving
was 19,4 maanden (95%-BI: 18,4; 20,8) in de panitumumab-arm en 24,5 maanden
(95%-BI: 20,4; 24,5) in de niet-panitumumab-arm.
Een verdere analyse van de werkzaamheidsgegevens naar
KRAS
(exon 2-)status leverde geen subgroep
van patiënten op die baat hadden bij panitumumab in combinatie met oxaliplatine- of
irinotecan-bevattende chemotherapie en bevacizumab. De hazard ratio voor PFS was 1,36
(95%-BI: 1,04-1,77) voor de wild-type
KRAS-subgroep
van het oxaliplatine-cohort. Voor de
gemuteerde
KRAS-subgroep
was de hazard ratio voor PFS 1,25 (95%-BI: 0,91-1,71). In de wild-type
16
KRAS-subgroep
in het oxaliplatine-cohort werd een trend voor OS-voordeel in het voordeel van de
controlearm gezien (hazard ratio = 1,89; 95%-BI: 1,30; 2,75). Een trend naar een slechtere overleving
met panitumumab werd ook waargenomen in het irinotecancohort, ongeacht de
KRAS-mutatiestatus.
Over het geheel genomen, is panitumumab behandeling in combinatie met chemotherapie en
bevacizumab geassocieerd met een ongunstig benefit-riskprofiel ongeacht de
KRAS-mutatiestatus
van
de tumor.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vectibix in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met colorectaal kanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Vectibix vertoont, als het wordt toegediend als enkel middel of in combinatie met chemotherapie, een
niet-lineaire farmacokinetiek.
Na een enkelvoudige dosis panitumumab toegediend als infuus over 1 uur steeg de oppervlakte onder
de concentratietijdscurve (AUC) verhoudingsgewijs sterker dan de dosis en de klaring (CL) van
panitumumab daalde van 30,6 naar 4,6 ml/dag/kg bij een stijgende dosis van 0,75 naar 9 mg/kg.
Echter, bij de doseringen hoger dan 2 mg/kg stijgt de AUC van panitumumab ongeveer evenredig met
de dosis.
Na toediening volgens het aanbevolen doseringsschema (6 mg/kg elke 2 weken als infusie van 1 uur)
bereikten de panitumumab-concentraties steady-state niveaus bij de derde infusie met gemiddelde
(± Standaarddeviatie (SD)) piek- en dalconcentraties van respectievelijk 213 ± 59 en 39 ± 14 µg/ml.
De gemiddelde (± SD) AUC0-tau en CL waren respectievelijk 1.306 ± 374 µg•dag/ml en
4,9 ± 1,4 ml/kg/dag. De eliminatiehalfwaardetijd was ongeveer 7,5 dagen (range: 3,6 tot 10,9 dagen).
Er is een farmacokinetische analyse van de populatie uitgevoerd om de potentiële effecten van
geselecteerde covariabelen op de farmacokinetiek van panitumumab te onderzoeken. De resultaten
duiden er op dat leeftijd (21-88), geslacht, ras, leverfunctie, nierfunctie, chemotherapeutische
middelen en de EGFR-membraankleurende intensiteit (1+, 2+, 3+) in tumorcellen geen aantoonbare
invloed hebben op de farmacokinetiek van panitumumab.
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd waarin de farmacokinetiek van panitumumab bij
patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen werd onderzocht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen, waargenomen bij dieren bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische
blootstellingsniveaus, met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik zijn:
Huiduitslag en diarree waren de belangrijkste bevindingen tijdens toxiciteitsonderzoeken met
dosisherhalingen van maximaal 26 weken bij cynomolgus-apen. Deze bevindingen werden
waargenomen bij doseringen die ongeveer gelijk waren aan de aanbevolen dosering voor mensen en
waren reversibel na het staken van de toediening van panitumumab. De huiduitslag en de diarree die
bij apen zijn voorgekomen, worden beschouwd als samenhangend met de farmacologische werking
van panitumumab en zijn in overeenstemming met de toxische effecten die zijn waargenomen bij
gebruik van andere anti-EGFR-remmers.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de mogelijke mutagene en carcinogene eigenschappen van
panitumumab.
Dierproeven geven onvoldoende informatie over de embryofoetale ontwikkeling, aangezien niet is
onderzocht in hoeverre de foetus blootgesteld wordt aan panitumumab. Het is aangetoond dat
17
panitumumab bij cynomolgus-apen foetale abortus en/of foetaal overlijden kan veroorzaken als het
tijdens de fase van organogenese wordt toegediend in doseringen die ongeveer gelijk zijn aan de
aanbevolen dosering voor toepassing bij mensen.
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar het effect op de fertiliteit van mannen. Echter, bij
microscopische evaluatie van de voortplantingsorganen van mannelijke cynomolgus-apen uit
onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering met doses die tot ongeveer 5 maal zo
hoog waren als de aanbevolen mg/kg-dosis voor toepassing bij mensen zijn in vergelijking met
mannelijke controledieren geen verschillen gevonden. Uit fertiliteitsonderzoek bij vrouwelijke
cynomolgus-apen is gebleken dat panitumumab leidt tot een verlengde menstruatiecyclus en/of
amenorroe en gereduceerde zwangerschapsaantallen die bij alle geëvalueerde doseringen
voorkwamen.
Er zijn geen onderzoeken met panitumumab uitgevoerd bij dieren naar de pre- en postnatale
ontwikkeling. Alle patiënten moeten vóór aanvang van een behandeling met Vectibix worden
geïnformeerd over het potentiële risico van panitumumab wat betreft de pre- en postnatale
ontwikkeling.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Natriumacetaat trihydraat
IJsazijn (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Injectieflacon
3 jaar.
Verdunde oplossing
Vectibix bevat geen enkel antimicrobiologisch conserveermiddel of bacteriostatisch agens. Het
product dient onmiddellijk na verdunning gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de bewaartijd en -condities voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en
dienen deze niet langer te zijn dan 24 uur bij 2°C – 8°C. De verdunde oplossing mag niet ingevroren
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
18
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van type I-glas met een elastomeren stop, een aluminium seal en een plastic flip-off dop.
Eén injectieflacon bevat 100 mg panitumumab in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml concentraat
voor oplossing voor infusie.
Verpakking van 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vectibix is bedoeld voor eenmalig gebruik. Vectibix dient te worden verdund in natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, gebruik
makend van aseptische techniek. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen. Vectibix moet
visueel worden geïnspecteerd voor toediening. De oplossing moet kleurloos zijn en kan zichtbare,
doorzichtige tot witte, amorfe, eiwitachtige deeltjes bevatten (die zullen worden verwijderd door het
in-line filter). Dien Vectibix niet toe als het er niet uitziet zoals hierboven beschreven. Zuig uitsluitend
met een 21-gauge of kleinere diameter hypodermische naald de benodigde hoeveelheid Vectibix op
voor een dosering van 6 mg/kg. Gebruik geen appraten zonder naald (bijvoorbeeld
injectieflacon-adapters) om de inhoud van de injectieflacon op te zuigen. Verdun in een totaal volume
van 100 ml. De eindconcentratie dient de 10 mg/ml niet te overschrijden. Doses hoger dan 1.000 mg
dienen te worden verdund in 150 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie
rubriek 4.2). De verdunde oplossing dient door voorzichtig omkeren te worden gemengd, niet
schudden.
Vectibix moet worden toegediend met een laag eiwitbindend 0,2 of 0,22 micrometer in-line filter, via
een perifere lijn of een verblijfskatheter.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Vectibix en natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie in polyvinylchloride zakken of polyolefine zakken.
Gooi de injectieflacon en eventuele resterende vloeistof in de injectieflacon weg na het eenmalig
gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 december 2007
Datum van laatste verlenging: 23 september 2019
19
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
20
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
21
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Immunex Rhode Island Corporation (ARI)
40 Technology Way
West Greenwich,
Rhode Island
02817
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vergunninghouder zal het periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel indienen,
overeenkomstig de vereisten zoals vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst),
waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
22
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een RMP-update wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de
RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
23
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24
A. ETIKETTERING
25
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
panitumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab.
Elke injectieflacon bevat 400 mg panitumumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumacetaat trihydraat, ijsazijn en water voor injecties. Voor meer informatie zie
bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
20 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
x1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
26
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
27
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
LABEL INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Vectibix 20 mg/ml steriel concentraat
panitumumab
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/5 ml
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B.V.
28
B. BIJSLUITER
29
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
panitumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
•
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Vectibix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vectibix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vectibix wordt gebruikt bij de behandeling van uitgezaaide darmkanker (colorectaal kanker) bij
volwassen patiënten met een bepaald type tumor bekend als “Wild-type
RAS-tumor”.
Vectibix wordt
afzonderlijk gebruikt of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
Dit middel bevat de werkzame stof panitumumab, dat tot een groep geneesmiddelen behoort die
monoklonale antilichamen worden genoemd. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten, die specifiek
andere unieke eiwitten in het lichaam herkennen en hieraan hechten (binden).
Panitumumab herkent en hecht zich specifiek aan een eiwit dat bekend is als
epidermale-groeifactorreceptor (EGFR), dat wordt gevonden aan het oppervlak van sommige
kankercellen. Wanneer groeifactoren (andere lichaamseigen eiwitten) zich aan de EGFR hechten,
wordt de kankercel gestimuleerd om te groeien en te delen. Panitumumab hecht zich aan de EGFR en
verhindert de kankercel om berichten te ontvangen die vereist zijn voor groei en deling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
•
•
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Er zijn bij u aanwijzingen of aanwijzingen geweest voor interstitiële longontsteking (opzwellen
van de longen wat hoesten en moeilijk ademhalen veroorzaakt) of pulmonale fibrose
(littekenvorming en verdikkingen in de longen dat gepaard gaat met kortademigheid).
In combinatie met oxaliplatine-bevattende chemotherapie, als uit de
RAS-test
blijkt dat bij u
sprake is van een gemuteerde
RAS-tumor
of als de
RAS-tumorstatus
niet bekend is. Raadpleeg
uw arts als u niet zeker bent van de
RAS-tumorstatus.
30
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U kunt dermatologische bijwerkingen (huidreacties) of complicaties van de weke delen (ernstige
zwelling en beschadiging van het weefsel) ervaren. Als deze verergeren of ondraaglijk worden,
raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige. Als bij u sprake is van een ernstige
huidreactie, kan uw arts een aanpassing van de Vectibix-dosis aanbevelen. Als u een ernstige infectie
of koorts krijgt als gevolg van huidreacties, kan uw arts uw behandeling met Vectibix stoppen.
Als u Vectibix gebruikt en als u huidreacties ervaart wordt het aanbevolen dat u de blootstelling aan de
zon beperkt omdat zonlicht de reacties kan verergeren. Breng zonnebrandcrème aan en draag een
hoofddeksel indien u aan zonlicht wordt blootgesteld. Uw arts kan u vragen een vocht inbrengende
crème, een zonnebrandmiddel (beschermingsfactor SPF > 15), een op de huid toe te passen steroïd
en/of orale antibiotica te gebruiken die kunnen helpen bij huidproblemen waarmee het gebruik van
Vectibix gepaard kan gaan.
Voordat u start met de behandeling met dit middel zal uw arts uw bloed controleren om het gehalte
aan een aantal stoffen, zoals magnesium, calcium en kalium, te bepalen. Uw arts zal ook gedurende
uw behandeling en tot 8 weken na beëindiging van uw behandeling uw bloed periodiek controleren
om het gehalte aan magnesium en calcium te bepalen. Indien het gehalte te laag is, kan uw arts de
benodigde supplementen voorschrijven.
Meld het aan uw arts of verpleegkundige als u ernstige diarree ervaart omdat dit er voor kan zorgen
dat u veel lichaamsvocht verliest (uitgedroogd raakt) en dit kan schadelijk zijn voor uw nieren.
Vertel het uw arts als u contactlenzen gebruikt en/of in het verleden last heeft gehad van
oogproblemen, zoals zeer droge ogen, ontsteking van de voorzijde van het oog (het hoornvlies) of
zweren aan de voorzijde van het oog.
Indien u plotseling optredende of erger wordende roodheid van en pijn aan het oog, toegenomen
traanproductie, wazig zien en/of gevoeligheid voor licht ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan uw
arts of verpleegkundige. Het kan zijn dat u met spoed behandeld moet worden (zie “Mogelijke
bijwerkingen” hieronder).
Op grond van uw leeftijd (ouder dan 65 jaar) of algemene gezondheid zal uw arts met u bespreken hoe
goed u Vectibix zult kunnen verdragen in combinatie met chemotherapie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vectibix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft en
voor kruidengeneesmiddelen.
Vectibix dient niet te worden gebruikt in combinatie met bevacizumab (een ander monoklonaal
antilichaam dat bij darmkanker wordt gebruikt) of met een chemotherapiecombinatie bekend als
“IFL”.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Dit middel is niet getest bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts vertelt dat u zwanger
bent, denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden. Dit middel kan invloed
hebben op uw ongeboren baby of de mogelijkheid om zwanger te blijven.
Wanneer u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, dient u effectieve anticonceptiemethoden te
gebruiken gedurende de behandeling met dit middel en tot 2 maanden na de laatste toediening.
31
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens en gedurende 2 maanden na de behandeling
met Vectibix. Het is belangrijk om het uw arts te vertellen als u van plan bent borstvoeding te geven.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U dient met uw arts te overleggen voordat u gaat rijden of machines gebruiken, omdat sommige
bijwerkingen uw capaciteiten om dit veilig te doen, kunnen schaden.
Vectibix bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 3,45 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
ml. Dit komt overeen met 0,17% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel zal worden toegediend in een ziekenhuis onder toezicht van een arts die ervaring heeft in
het gebruik van antikankergeneesmiddelen.
Vectibix wordt intraveneus toegediend (in een ader) met een infuuspomp (een hulpmiddel dat een
langzame injectie bewerkstelligt).
De aanbevolen dosering Vectibix is 6 mg/kg (milligram per kilogram lichaamsgewicht) eens per twee
weken. De behandeling duurt normaal gesproken ongeveer 60 minuten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen en de belangrijkste bijwerkingen van Vectibix staan hieronder:
Infusiereacties
Tijdens of na de behandeling kunt u een infusiereactie krijgen. Zo’n reactie kan mild of matig van aard
zijn (dit kan gebeuren bij ongeveer 5 van de 100 mensen die Vectibix gebruiken), of kan ernstig zijn
(dit kan gebeuren bij 1 van de 100 mensen die Vectibix gebruiken). De verschijnselen zijn onder meer
hoofdpijn, uitslag, jeuk of galbulten, blozen, zwelling (gezicht, lippen, mond, rond de ogen, in het
keelgebied), snelle en onregelmatige hartslag, snelle hartslag, zweten, misselijkheid, overgeven,
duizeligheid, moeite met ademhalen of slikken, of een daling van de bloeddruk die ernstig of
levensbedreigend kan zijn en in zeer zeldzame gevallen tot de dood kan leiden. Als u een van deze
verschijnselen krijgt, moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen. Uw arts kan besluiten om de snelheid
van de infusie met Vectibix te verlagen of om uw behandeling met Vectibix te staken.
Allergische reacties
In zeer zeldzame gevallen is meer dan 24 uur na de behandeling een ernstige allergische reactie
(overgevoeligheidsreactie) opgetreden, met verschijnselen als bij een infusiereactie (zie
“Infusiereacties”) en met een dodelijke afloop. Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van
een allergische reactie op Vectibix ervaart, onder andere, maar niet beperkt tot moeite met ademen,
beklemmend gevoel op de borst en een gevoel van verstikking, duizeligheid of flauwvallen.
32
Huidreacties
Huidreacties kunnen optreden bij ongeveer 94 van de 100 mensen die Vectibix gebruiken. Dit zijn
meestal milde tot matig ernstige reacties. De huiduitslag ziet er gewoonlijk uit als acne en doet zich
vaak voor in het gezicht, op het bovenste deel van de borst en de rug, maar kan zich overal op het
lichaam voordoen. Soms gaat de uitslag gepaard met roodheid, jeuk en schilferen van de huid, wat
ernstige vormen kan aannemen. In sommige gevallen kan de huiduitslag geïnfecteerde zweren
veroorzaken waarvoor een medicamenteuze en/of een chirurgische behandeling nodig is, of kan de
huiduitslag een ernstige huidinfectie veroorzaken, die in zeldzame gevallen dodelijk kan aflopen. In
zeldzame gevallen kunnen patiënten blaarvorming op de huid, mond, ogen en geslachtsdelen ervaren,
welke kan duiden op een ernstige huidreactie genaamd "Stevens-Johnson syndroom", of blaarvorming
van de huid, welke kan duiden op een ernstige huidreactie genaamd “toxische epidermale necrolyse”.
Als u blaarvorming ervaart, dient u onmiddellijk uw arts op de hoogte stellen. Door langdurige
blootstelling aan de zon kan de uitslag erger worden. Ook is melding gemaakt van een droge huid,
barstjes in de huid van vingers of tenen, infectie van het nagelbed van vingers of tenen (paronychia),
en ontsteking. Nadat de behandeling achterwege wordt gelaten of helemaal gestopt is, verdwijnen de
huidreacties gewoonlijk weer. Uw arts kan besluiten om de uitslag te behandelen, de dosis aan te
passen of uw behandeling met Vectibix te staken.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
•
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie), verlaagd kaliumgehalte in het bloed
(hypokaliëmie), verlaagd magnesiumgehalte in het bloed (hypomagnesiëmie);
•
oogontsteking (conjunctivitis);
•
lokale of wijd verspreide huiduitslag die bobbelig (met of zonder vlekken), jeukend, rood of
schilferig kan zijn;
•
haaruitval (alopecia), mondzweren en koortsuitslag (stomatitis), ontsteking van de mond
(slijmvliesontsteking);
•
diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, verstopping (obstipatie), verminderde eetlust,
gewichtsverlies;
•
extreme vermoeidheid, koorts of hoge lichaamstemperatuur (pyrexie), gebrek aan kracht of
krachtverlies (asthenie), vochtophoping in armen en benen (perifeer oedeem);
•
rugpijn;
•
niet kunnen slapen (slapeloosheid);
•
hoesten; kortademigheid (dyspneu).
Vaak voorkomende bijwerkingen:
kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden
•
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie), verlaagd calciumgehalte in het bloed
(hypocalciëmie), verlaagd fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie), verhoogd suikergehalte
in het bloed (hyperglykemie);
•
groei van de oogwimpers, tranende ogen (verhoogde traanvochtafscheiding), roodheid van het
oog (oculaire hyperemie), droge ogen, jeukende ogen (oogpruritus), oogirritatie,
ooglidontsteking (blefaritis);
•
huidzweer, wondkorsten, overmatige haargroei (hypertrichose), roodheid en zwelling van de
handpalmen of voetzolen (handvoetsyndroom), overmatig zweten (hyperhidrose),
huidontsteking (dermatitis);
•
zich uitbreidende onderhuidse infectie (cellulitis), haarfollikelontsteking (folliculitis),
gelokaliseerde infectie, huiduitslag met blaren die met etter zijn gevuld (pustulaire huiduitslag),
urineweginfectie;
•
nagelaandoening, breken van de nagels (onychoclasis);
•
uitdroging;
•
droge mond, indigestie (dyspepsie), endeldarmbloeding (rectale bloeding), lipontsteking
(cheilitis), brandend maagzuur (gastro-oesofageale reflux);
•
pijn op de borst, pijn, koude rillingen, pijn in armen of benen, immuunreactie
(overgevoeligheid), versnelde hartslag (tachycardie);
33
•
•
bloedstolsel in de long (longembolie), symptomen hiervan kunnen plotseling ontstane
kortademigheid of pijn op de borst zijn; neusbloeding (epistaxis), bloedstolsel in een
diepgelegen ader (diep-veneuze trombose), verhoogde bloeddruk (hypertensie), blozen;
hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens.
Soms voorkomende bijwerkingen:
kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden
•
blauwe verkleuring van lippen, tong, huid en slijmvliezen door zuurstoftekort in het bloed
(cyanose);
•
afsterven van huidcellen (huidnecrose);
•
ernstige huidreactie met blaarvorming van de huid, mond, ogen en geslachtsdelen
(Stevens-Johnson syndroom);
•
ernstige huidreactie met blaarvorming van de huid (toxische epidermale necrolyse);
•
een ernstige aandoening met zweren aan de voorzijde van het oog (hoornvlies), die dringend
behandeling vereist (keratitis ulcerosa);
•
ontsteking van de voorzijde van het oog (hoornvlies) (keratitis);
•
ooglidirritatie, gebarsten lippen en/of droge lippen, ooginfectie, ooglidinfectie, droge neus,
loslaten van de nagels (onycholyse), ingegroeide nagel, overmatige haargroei (hirsutisme);
•
longontsteking (interstitiële longziekte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Dit middel zal worden bewaard in het ziekenhuis waar het wordt gebruikt.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
•
Elke ml concentraat bevat 20 mg panitumumab. Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab
in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, natriumacetaat trihydraat, ijsazijn en water
voor injecties. Zie rubriek 2 'Vectibix bevat natrium'.
34
Hoe ziet Vectibix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vectibix is een kleurloze oplossing die mogelijk zichtbare deeltjes bevat en wordt geleverd in een
glazen injectieflacon. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
Fabrikant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Fabrikant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел.: +359 (0)2 424 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45 39617500
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Malta
Amgen S.r.l.
Italia
Tel: +39 02 6241121
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 (0)76 5732500
Deutschland
Amgen GmbH
Tel.: +49 89 1490960
35
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 6241121
Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257 25888
Norge
Amgen AB
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel: +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel: +44 (0)1223 420305
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Vectibix is bedoeld voor eenmalig gebruik. Vectibix dient te worden verdund in natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
gebruikmakend van aseptische techniek. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen.
Vectibix moet visueel worden geïnspecteerd voor toediening. De oplossing moet kleurloos zijn en kan
zichtbare, doorzichtige tot witte, amorfe, eiwitachtige deeltjes bevatten (die zullen worden verwijderd
door het in-line filter). Dien Vectibix niet toe als het er niet uitziet zoals hierboven beschreven. Zuig
36
uitsluitend met een 21-gauge of kleinere diameter hypodermische naald de benodigde hoeveelheid
Vectibix op voor een dosering van 6 mg/kg. Gebruik geen appraten zonder naald (bijvoorbeeld
injectieflacon-adapters) om de inhoud van de injectieflacon op te zuigen. Verdun in een totaal volume
van 100 ml. Doses hoger dan 1.000 mg dienen te worden verdund in 150 ml natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie. De eindconcentratie dient de 10 mg/ml niet te overschrijden. De
verdunde oplossing dient door voorzichtig omkeren te worden gemengd, niet schudden.
Vectibix bevat geen enkel antimicrobiologisch conserveermiddel of bacteriostatisch agens. Het
product dient onmiddellijk na verdunning gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de bewaartijd en -condities voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en
dienen deze niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C. De verdunde oplossing mag niet ingevroren
worden.
Gooi de injectieflacon en eventuele resterende vloeistof in de injectieflacon weg na het eenmalig
gebruik.
De infusielijn dient vóór en na Vectibix-toediening te worden gespoeld met natriumchlorideoplossing
om vermenging met andere geneesmiddelen of intraveneuze oplossingen te vermijden.
Vectibix moet worden toegediend als intraveneuze infusie via een infuuspomp met een laag
eiwitbindend 0,2 of 0,22 micrometer in-line filter, via een perifere lijn of een verblijfskatheter. De
aanbevolen infusietijd is ongeveer 60 minuten. Bij doses hoger dan 1.000 mg dient de infusietijd
ongeveer 90 minuten te zijn.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Vectibix en natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie in polyvinylchloride zakken of polyolefine zakken.
37
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg panitumumab.
Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml.
Wanneer bereid volgens de instructies zoals beschreven in rubriek 6.6 dient de eindconcentratie
panitumumab de 10 mg/ml niet te overschrijden.
Panitumumab is een volledig humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een
zoogdiercellijn (CHO) via recombinant DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml concentraat bevat 0,150 mmol natrium, wat overeenkomt met 3,45 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Kleurloze oplossing met pH van 5,6 tot 6,0 die mogelijk doorschijnend tot witte, zichtbare amorfe
eiwitachtige panitumumab-deeltjes bevat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vectibix is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS
gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC):
·
in de eerste lijn in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI.
·
in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn
fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan).
·
als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecan-bevattende
chemotherapieregimes.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Vectibix dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het
gebruik van antikankertherapie. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist
voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren
laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS (exons 2-, 3-
en 4-) en NRAS (exons 2-, 3- en 4-) mutaties.
Dosering
De aanbevolen Vectibix-dosering is 6 mg/kg lichaamsgewicht, eens per twee weken toegediend.
Het optreden van
Toediening van
Resultaat
Dosisaanpassing
dermatologische
Vectibix
reacties:
graad 31
Bij het eerste
1 of 2 maal geen
Verbeterd (< graad 3)
Voortzetten infusie
optreden
dosis toedienen
met 100% van de
oorspronkelijke dosis
Niet hersteld
Staken
Bij het tweede
1 of 2 maal geen
Verbeterd (< graad 3)
Voortzetten infusie
optreden
dosis toedienen
met 80% van de
oorspronkelijke dosis
Niet hersteld
Staken
Bij het derde
1 of 2 maal geen
Verbeterd (< graad 3)
Voortzetten infusie
optreden
dosis toedienen
met 60% van de
oorspronkelijke dosis
Niet hersteld
Staken
Bij het vierde
Staken
-
-
optreden
1 Graad 3 of hoger wordt gedefinieerd als ernstig of levensbedreigend
Speciale populaties
De veiligheid en werkzaamheid van Vectibix zijn niet bestudeerd bij patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen.
Er zijn geen klinische data die een dosisaanpassing bij ouderen ondersteunen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Vectibix bij pediatrische patiënten voor de indicatie colorectaal
carcinoom.
Wijze van toediening
Vectibix moet worden toegediend als intraveneuze infusie via een infuuspomp.
Voorafgaand aan infusie dient Vectibix in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie te
worden verdund tot een eindconcentratie die de 10 mg/ml niet mag overschrijden (zie rubriek 6.6 voor
instructies voor het bereiden).
Vectibix moet worden toegediend met een laag eiwitbindend 0,2 of 0,22 micrometer in-line filter, via
een perifere lijn of een verblijfskatheter. De aanbevolen infusietijd is ongeveer 60 minuten. Als de
eerste infusie goed wordt verdragen, kunnen daaropvolgende infusies worden toegediend in 30 tot
60 minuten. Bij doses hoger dan 1.000 mg dient de infusietijd ongeveer 90 minuten te zijn (zie
rubriek 6.6 voor instructies voor het toedienen).
De infusielijn dient vóór en na Vectibix-toediening te worden gespoeld met natriumchlorideoplossing
om vermenging met andere geneesmiddelen of intraveneuze oplossingen te vermijden.
Een verlaging van de infusiesnelheid van Vectibix kan in gevallen van infusiegerelateerde reacties
noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Vectibix mag niet worden toegediend als een intraveneuze push of bolus.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Uit een analyse van alle mCRC-patiënten die in klinische onderzoeken Vectibix als monotherapie en
in combinatie met chemotherapie kregen (n = 2.224), blijkt dat de meest gerapporteerde bijwerkingen
dermatologische reacties zijn, die optreden bij ongeveer 94% van de patiënten. Deze reacties zijn
gerelateerd aan de farmacologische effecten van Vectibix en zijn meestal mild tot matig van aard en
in 23% ernstig (NCI-CTC-graad 3) en in < 1% levensbedreigend (NCI-CTC graad 4). Voor de
klinische behandeling van huidreacties, inclusief aanbevelingen voor dosisaanpassing, zie rubriek 4.4.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen die zich voordeden bij 20% van de patiënten waren
maagdarmstelselaandoeningen [diarree (46%), misselijkheid (39%), braken (26%), obstipatie (23%)
en buikpijn (23%)], algemene aandoeningen [vermoeidheid (35%), pyrexie (21%)], voedings- en
stofwisselingsstoornissen [verminderde eetlust (30%)], infecties en parasitaire aandoeningen
[paronychia (20%)] en huid- en onderhuidaandoeningen [huiduitslag (47%), acneïforme dermatitis
(39%), pruritus (36%), erytheem (33%) en droge huid (21%)].
Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm
De gegevens in de onderstaande tabel beschrijven bijwerkingen uit klinische onderzoeken bij patiënten
met mCRC die panitumumab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie ontvingen
(n = 2.224) en spontane meldingen. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Bijwerkingen
MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
systeem/orgaan-klasse
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1.000, < 1/100)
Infecties en parasitaire
Conjunctivtis
Pustulaire huiduitslag
Ooginfectie
aandoeningen
Paronychia1
Cellulitis1
Ooglidinfectie
Urineweginfectie
Folliculitis
Gelokaliseerde infectie
Bloed- en
Anemie
Leukopenie
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteem-aandoeningen
Overgevoeligheid1
Anafylactische
reactie2
Voedings- en
Hypokaliëmie
Hypocalciëmie
stofwisselingsstoornissen
Hypomagnesiëmie
Dehydratie
Verminderde eetlust
Hyperglykemie
Hypofosfatemie
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Angstgevoelens
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid
Bijwerkingen
MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
systeem/orgaan-klasse
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1.000, < 1/100)
Oogaandoeningen
Blefaritis
Keratitis ulcerosa1,4
Groei van de oogwimpers
Keratitis1
Verhoogde
Ooglidirritatie
traanafscheiding
Oculaire hyperemie
Droge ogen
Oogpruritus
Oogirritatie
Hartaandoeningen
Tachycardie
Cyanose
Bloedvataandoeningen
Diep veneuze trombose
Hypotensie
Hypertensie
Blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu
Longembolie
Interstitiële
en mediastinumaandoeningen
Hoesten
Bloedneus
longziekte3
Bronchospasme
Droge neus
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree1
Rectale bloeding
Gebarsten lippen
Misselijkheid
Droge mond
Droge lippen
Braken
Dyspepsie
Buikpijn
Aften
Stomatitis
Cheilitis
Obstipatie
Gastro-oesofageale
refluxziekte
Huid- en
Acneïforme dermatitis
Huidzweer
Toxische epidermale
onderhuidaandoeningen1
Huiduitslag
Huidschilfering
necrolyse1,4
Erytheem
Exfoliatieve huiduitslag
Stevens-Johnson
Pruritus
Dermatitis
syndroom1,4
Droge huid
Papulaire huiduitslag
Huidnecrose1,4
Huidkloven
Jeukende huiduitslag
Angio-oedeem1
Acne
Erythemateuze huiduitslag Hirsutisme
Alopecia
Gegeneraliseerde
Ingegroeide nagel
huiduitslag
Onycholyse
Maculaire huiduitslag
Maculopapulaire
huiduitslag
Huidlaesie
Huidtoxiciteit
Wondkorsten
Hypertrichose
Onychoclasis
Nagelaandoening
Hyperhidrose
Hand-voetsyndroom
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Pijn in de extremiteiten
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Pijn
Asthenie
Koude rillingen
Slijmvliesontsteking
Perifeer oedeem
Letsels, intoxicaties en
Infusiegerelateerde
verrichtingscomplicaties
reacties1
Onderzoeken
Gewichtsverlies
Verlaagde
magnesiumwaarden in het
bloed
1 Zie rubriek 'Beschrijving van specifieke bijwerkingen' hieronder
2 Zie rubriek 4.4 Infusiegerelateerde reacties
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, ATC-code: L01FE02
De incidentie van bindende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór toediening en
die tijdelijk positief waren) was < 1% bij gebruik van de ELISA (dissociatie door zuur) en 3,8%
bij gebruik van de Biacore assaytest;
·
De incidentie van neutraliserende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór
toediening en die tijdelijk positief waren) was < 1%;
·
In vergelijking met patiënten die geen antilichamen vormden, werd geen verband tussen de
aanwezigheid van anti-panitumumab-antilichamen enerzijds en de farmacokinetiek, de
werkzaamheid en de veiligheid anderzijds waargenomen.
De incidentie van bindende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór toediening
positief waren) was 1% bij gebruik van de ELISA (dissociatie door zuur) en < 1% bij gebruik
van de Biacore assay;
·
De incidentie van neutraliserende antilichamen (met uitzondering van patiënten die vóór
toediening positief waren) was < 1%;
·
Er is geen bewijs voor een veranderd veiligheidsprofiel bij patiënten die positief testten op
antilichamen tegen Vectibix.
De detectie van de vorming van antilichamen is afhankelijk van de sensitiviteit en de specificiteit van
de assay. De waargenomen incidentie van positieve antilichaamtests kan worden beïnvloed door
verschillende factoren, zoals testmethodologie, de wijze van behandelen van het monster, het moment
van monsterafname, het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen en een onderliggende
aandoening. Vergelijking van de incidentie van antilichamen met die van andere producten kan dan
ook misleidend zijn.
Klinische werkzaamheid als monotherapie
De werkzaamheid van Vectibix als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal
carcinoom (metastatic colorectal cancer, mCRC) die tijdens of na voorafgaande chemotherapie
progressie van de ziekte vertoonden, is onderzocht in open-label, single-arm onderzoeken
(585 patiënten) en in twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken versus best supportive care
(463 patiënten) en versus cetuximab (1.010 patiënten).
Een multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd bij 463 patiënten met een
gemetastaseerd carcinoom van het colon of het rectum met EGFR-expressie, na bevestiging van het
falen van behandelingen met oxaliplatine- en irinotecan-bevattende regimes. De patiënten werden 1:1
gerandomiseerd aan behandeling met Vectibix in een dosering van 6 mg/kg, eenmaal per 2 weken
toegediend samen met optimale palliatieve zorg (best supportive care, BSC) (zonder chemotherapie),
of aan BSC alleen. De patiënten werden behandeld tot progressie van de ziekte optrad of tot zich
onaanvaardbare toxische effecten voordeden. Bij progressie van de ziekte kwamen patiënten die BSC
alleen ontvingen in aanmerking voor cross-over naar een complementair onderzoek waarin ze Vectibix
in een dosering van 6 mg/kg, éénmaal per 2 weken kregen.
Het primaire eindpunt was PFS. Het onderzoek werd retrospectief geanalyseerd naar KRAS-status:
wild-type KRAS (exon 2-)status versus gemuteerde KRAS (exon 2-)status. Tumormonsters verkregen
uit de primaire resectie van colorectaal carcinoom werden onderzocht op de aanwezigheid van de
zeven meest voorkomende activerende mutaties in codon 12 en 13 van het KRAS-gen. Van 427 (92%)
patiënten kon de KRAS-status worden bepaald van wie 184 patiënten mutaties hadden. De
werkzaamheidsresultaten uit een analyse waarin werd gecorrigeerd voor mogelijke bias van niet
volgens het protocol geplande beoordelingen staan in onderstaande tabel. Er werd geen verschil in
totale overleving (OS) in beide groepen gezien.
Populatie met wild-type KRAS
Populatie met gemuteerd
(exon 2)
KRAS (exon 2)
Vectibix plus
BSC
Vectibix plus
BSC
BSC
(n = 119)
BSC
(n = 100)
(n = 124)
(n = 84)
ORR n (%)
17%
0%
0%
0%
Responspercentage (door
22%
0%
onderzoeker beoordeeld)a
(14; 32)
(0; 4)
(95%-BI)
Stabiele ziekte
34%
12%
12%
8%
PFS
Hazard ratio (95%-BI)
0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001
1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880
Mediaan (weken)
16,0
8,0
8,0
8,0
Wild-type KRAS (exon 2-)
Vectibix
Cetuximab
populatie
(n = 499)
(n = 500)
OS
Mediaan (maanden) (95%-BI)
10,4 (9,4; 11,6)
10,0 (9,3; 11,0)
Hazard ratio (95%-BI)
0,97 (0,84; 1,11)
PFS
Mediaan (maanden) (95%-BI)
4,1 (3,2; 4,8)
4,4 (3,2; 4,8)
Hazard ratio (95%-BI)
1,00 (0,88; 1,14)
ORR
n (%) (95%-BI)
22% (18%; 26%)
20% (16%; 24%)
Odds ratio (95%-BI)
1,15 (0,83; 1,58)
Globaal was het veiligheidsprofiel van panitumumab vergelijkbaar met dat van cetuximab, in het
bijzonder wat betreft de huidtoxiciteit. Infusiereacties waren echter frequenter bij cetuximab
(13% versus 3%), maar verstoringen van de elektrolyten kwamen vaker voor bij panitumumab, vooral
hypomagnesiëmie (29% versus 19%).
Klinische werkzaamheid in combinatie met chemotherapie
Bij patiënten met wild-type RAS waren mCRC, PFS, OS en ORR verbeterd in patiënten die
panitumumab kregen in combinatie met chemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) vergeleken met
patiënten die alleen chemotherapie kregen. Voor patiënten met additionele RAS-mutaties buiten KRAS
exon 2 was het onwaarschijnlijk dat zij baat hadden bij de toevoeging van panitumumab aan FOLFIRI
en werd een nadelig effect gezien bij de toevoeging van panitumumab aan FOLFOX. BRAF-mutaties
in exon 15 bleken voorspellend voor een slechte uitkomst. BRAF-mutaties waren niet voorspellend
voor de uitkomst van panitumumab-behandeling in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI.
Eerstelijnsbehandeling in combinatie met FOLFOX
De werkzaamheid van Vectibix in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorine
(FOLFOX) is beoordeeld in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek bij 1.183 mCRC-patiënten
met als primair eindpunt PFS. Andere belangrijke eindpunten waren OS, ORR, tijd tot respons, tijd tot
progressie (TTP) en responsduur. Het onderzoek werd prospectief geanalyseerd naar KRAS (exon 2-)
status van de tumor, die evalueerbaar was bij 93% van de patiënten.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 641 van de 656 patiënten met wild-type
KRAS (exon 2-)mCRC werd uitgevoerd. Tumormonsters van patiënten met wild-type KRAS
exon 2-status (codons 12/13) werden onderzocht op additionele RAS-mutaties in KRAS exon 3
Vectibix plus
FOLFOX
Verschil
Hazard ratio
FOLFOX
(maanden)
(maanden)
(95%-BI)
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Mediaan
(95%-BI)
Populatie met wild-type RAS
PFS
10,1
7,9
2,2
0,72
(9,3; 12,0)
(7,2; 9,3)
(0,58; 0,90)
OS
26,0
20,2
5,8
0,78
(21,7; 30,4)
(17,7; 23,1)
(0,62; 0,99)
Populatie met gemuteerd RAS
PFS
7,3
8,7
-1,4
1,31
(6,3; 7,9)
(7,6; 9,4)
(1,07; 1,60)
OS
15,6
19,2
-3,6
1,25
(13,4; 17,9)
(16,7; 21,8)
(1,02; 1,55)
Additionele mutaties werden vervolgens geïdentificeerd (n = 7) in KRAS en NRAS op exon 3
(codon 59). Een exploratieve analyse gaf vergelijkbare resultaten weer met de resultaten vermeld in de
voorafgaande tabel.
Combinatie met FOLFIRI
De werkzaamheid van Vectibix in de tweede lijn in combinatie met irinotecan, 5-fluorouracil (5-FU)
en leucovorine (FOLFIRI) werd beoordeeld in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met
1.186 mCRC-patiënten met als primaire eindpunten OS en PFS. Andere bepalende eindpunten waren
ORR, tijd tot respons, TTP en responsduur. Het onderzoek werd prospectief geanalyseerd aan de hand
van de KRAS (exon 2-)status van de tumor, die evalueerbaar was bij 91% van de patiënten.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 586 van de 597 patiënten met wild-type
KRAS (exon 2-)mCRC werd uitgevoerd, waarbij tumormonsters van deze patiënten werden onderzocht
op additionele RAS- en BRAF-mutaties zoals eerder beschreven. De RAS-/BRAF-bepaling was 85%
(1.014 van 1.186 gerandomiseerde patiënten). De incidentie van deze additionele RAS-mutaties (KRAS
exons 3, 4 en NRAS exons 2, 3, 4) in de wild-type KRAS (exon 2-)populatie was ongeveer 19%. De
incidentie van BRAF (exon 15-)mutaties in de wild-type KRAS (exon 2-)populatie was ongeveer 8%.
De werkzaamheidsresultaten bij patiënten met wild-type RAS-mCRC en gemuteerd RAS-mCRC
worden in onderstaande tabel gepresenteerd.
Vectibix plus
FOLFIRI
Hazard ratio
FOLFIRI
(maanden)
(95%-BI)
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Mediaan (95%-BI)
Populatie met wild-type RAS
PFS
6,4
4,6
0,70
(5,5; 7,4)
(3,7; 5,6)
(0,54; 0,91)
OS
16,2
13,9
0,81
(14,5; 19,7)
(11,9; 16,0)
(0,63; 1,02)
Vectibix plus
FOLFIRI
Hazard ratio
FOLFIRI
(maanden)
(95%-BI)
(maanden)
Mediaan (95%-BI)
Mediaan (95%-BI)
Populatie met gemuteerd RAS
PFS
4,8
4,0
0,86
(3,7; 5,5)
(3,6; 5,5)
(0,70; 1,05)
OS
11,8
11,1
0,91
(10,4; 13,1)
(10,2; 12,4)
(0,76; 1,10)
De werkzaamheid van Vectibix in de eerste lijn in combinatie met FOLFIRI werd geëvalueerd in een
studie met één arm bij 154 patiënten met objectief responspercentage (ORR) als primair eindpunt.
Andere belangrijke eindpunten omvatten de PFS, tijd tot respons, TTP, en responsduur.
Een vooraf gedefinieerde retrospectieve subsetanalyse van 143 patiënten van de 154 patiënten met
wild-type KRAS (exon 2-)mCRC werd uitgevoerd, waarbij de tumormonsters van deze patiënten
werden getest op bijkomende RAS-mutaties. De incidentie van deze additionele RAS-mutaties (KRAS
exons 3, 4 en NRAS exons 2, 3, 4) in de wild-type KRAS (exon 2-)populatie was ongeveer 10%.
De resultaten bij patiënten met wild-type RAS-mCRC en gemuteerd RAS-mCRC in de primaire
analyse worden in onderstaande tabel gepresenteerd.
Panitumumab + FOLFIRI
Wild-type RAS (n = 69)
Gemuteerd RAS (n = 74)
ORR (%)
59
41
(95%-BI)
(46; 71)
(30; 53)
Mediaan PFS (maanden)
11,2
7,3
(95%-BI)
(7,6; 14,8)
(5,8; 7,5)
Mediaan responsduur (maanden)
13,0
5,8
(95%-BI)
(9,3; 15,7)
(3,9; 7,8)
Mediaan TTP (maanden)
13,2
7,3
(95%-BI)
(7,8; 17,0)
(6,1; 7,6)
Eerstelijnsbehandeling combinatie met bevacizumab- en oxaliplatine- of irinotecan-bevattende
chemotherapie
In een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd klinisch onderzoek werden chemotherapie
(oxaliplatine of irinotecan) en bevacizumab toegediend, al dan niet in combinatie met panitumumab
als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (n = 1.053 [n = 823
oxaliplatine-cohort, n = 230 irinotecan-cohort]). De behandeling met panitumumab werd stopgezet
toen bij interim-analyse een statistisch significante vermindering in PFS werd vastgesteld bij patiënten
die panitumumab kregen.
Het belangrijkste onderzoeksdoel was om PFS in de oxaliplatine-cohort te vergelijken. In de
definitieve analyse was de hazard ratio voor PFS 1,27 (95%-BI: 1,06; 1,52). De mediane PFS
bedroeg 10,0 maanden (95%-BI: 8,9; 11,0) in de panitumumab-arm en 11,4 maanden (95%-BI: 10,5;
11,9) in de niet-panitumumab-arm. Er was een toename in de mortaliteit in de panitumumab-arm. De
hazard ratio voor totale overleving was 1,43 (95%-BI: 1,11; 1,83). De mediane totale overleving
was 19,4 maanden (95%-BI: 18,4; 20,8) in de panitumumab-arm en 24,5 maanden
(95%-BI: 20,4; 24,5) in de niet-panitumumab-arm.
Een verdere analyse van de werkzaamheidsgegevens naar KRAS (exon 2-)status leverde geen subgroep
van patiënten op die baat hadden bij panitumumab in combinatie met oxaliplatine- of
irinotecan-bevattende chemotherapie en bevacizumab. De hazard ratio voor PFS was 1,36
(95%-BI: 1,04-1,77) voor de wild-type KRAS-subgroep van het oxaliplatine-cohort. Voor de
gemuteerde KRAS-subgroep was de hazard ratio voor PFS 1,25 (95%-BI: 0,91-1,71). In de wild-type
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Natriumacetaat trihydraat
IJsazijn (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Injectieflacon
3 jaar.
Verdunde oplossing
Vectibix bevat geen enkel antimicrobiologisch conserveermiddel of bacteriostatisch agens. Het
product dient onmiddellijk na verdunning gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de bewaartijd en -condities voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en
dienen deze niet langer te zijn dan 24 uur bij 2°C 8°C. De verdunde oplossing mag niet ingevroren
worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
Injectieflacon van type I-glas met een elastomeren stop, een aluminium seal en een plastic flip-off dop.
Eén injectieflacon bevat 100 mg panitumumab in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml concentraat
voor oplossing voor infusie.
Verpakking van 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vectibix is bedoeld voor eenmalig gebruik. Vectibix dient te worden verdund in natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, gebruik
makend van aseptische techniek. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen. Vectibix moet
visueel worden geïnspecteerd voor toediening. De oplossing moet kleurloos zijn en kan zichtbare,
doorzichtige tot witte, amorfe, eiwitachtige deeltjes bevatten (die zullen worden verwijderd door het
in-line filter). Dien Vectibix niet toe als het er niet uitziet zoals hierboven beschreven. Zuig uitsluitend
met een 21-gauge of kleinere diameter hypodermische naald de benodigde hoeveelheid Vectibix op
voor een dosering van 6 mg/kg. Gebruik geen appraten zonder naald (bijvoorbeeld
injectieflacon-adapters) om de inhoud van de injectieflacon op te zuigen. Verdun in een totaal volume
van 100 ml. De eindconcentratie dient de 10 mg/ml niet te overschrijden. Doses hoger dan 1.000 mg
dienen te worden verdund in 150 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie
rubriek 4.2). De verdunde oplossing dient door voorzichtig omkeren te worden gemengd, niet
schudden.
Vectibix moet worden toegediend met een laag eiwitbindend 0,2 of 0,22 micrometer in-line filter, via
een perifere lijn of een verblijfskatheter.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Vectibix en natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie in polyvinylchloride zakken of polyolefine zakken.
Gooi de injectieflacon en eventuele resterende vloeistof in de injectieflacon weg na het eenmalig
gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 december 2007
Datum van laatste verlenging: 23 september 2019
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Immunex Rhode Island Corporation (ARI)
40 Technology Way
West Greenwich,
Rhode Island
02817
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder zal het periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel indienen,
overeenkomstig de vereisten zoals vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst),
waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een RMP-update wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de
RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
panitumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab.
Elke injectieflacon bevat 400 mg panitumumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumacetaat trihydraat, ijsazijn en water voor injecties. Voor meer informatie zie
bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
20 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
x1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Vectibix 20 mg/ml steriel concentraat
panitumumab
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/5 ml
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B.V.
B. BIJSLUITER
Vectibix 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
panitumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Vectibix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vectibix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vectibix wordt gebruikt bij de behandeling van uitgezaaide darmkanker (colorectaal kanker) bij
volwassen patiënten met een bepaald type tumor bekend als 'Wild-type RAS-tumor'. Vectibix wordt
afzonderlijk gebruikt of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
Dit middel bevat de werkzame stof panitumumab, dat tot een groep geneesmiddelen behoort die
monoklonale antilichamen worden genoemd. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten, die specifiek
andere unieke eiwitten in het lichaam herkennen en hieraan hechten (binden).
Panitumumab herkent en hecht zich specifiek aan een eiwit dat bekend is als
epidermale-groeifactorreceptor (EGFR), dat wordt gevonden aan het oppervlak van sommige
kankercellen. Wanneer groeifactoren (andere lichaamseigen eiwitten) zich aan de EGFR hechten,
wordt de kankercel gestimuleerd om te groeien en te delen. Panitumumab hecht zich aan de EGFR en
verhindert de kankercel om berichten te ontvangen die vereist zijn voor groei en deling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
Er zijn bij u aanwijzingen of aanwijzingen geweest voor interstitiële longontsteking (opzwellen
van de longen wat hoesten en moeilijk ademhalen veroorzaakt) of pulmonale fibrose
(littekenvorming en verdikkingen in de longen dat gepaard gaat met kortademigheid).
·
In combinatie met oxaliplatine-bevattende chemotherapie, als uit de RAS-test blijkt dat bij u
sprake is van een gemuteerde RAS-tumor of als de RAS-tumorstatus niet bekend is. Raadpleeg
uw arts als u niet zeker bent van de RAS-tumorstatus.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel zal worden toegediend in een ziekenhuis onder toezicht van een arts die ervaring heeft in
het gebruik van antikankergeneesmiddelen.
Vectibix wordt intraveneus toegediend (in een ader) met een infuuspomp (een hulpmiddel dat een
langzame injectie bewerkstelligt).
De aanbevolen dosering Vectibix is 6 mg/kg (milligram per kilogram lichaamsgewicht) eens per twee
weken. De behandeling duurt normaal gesproken ongeveer 60 minuten.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen en de belangrijkste bijwerkingen van Vectibix staan hieronder:
Infusiereacties
Tijdens of na de behandeling kunt u een infusiereactie krijgen. Zo'n reactie kan mild of matig van aard
zijn (dit kan gebeuren bij ongeveer 5 van de 100 mensen die Vectibix gebruiken), of kan ernstig zijn
(dit kan gebeuren bij 1 van de 100 mensen die Vectibix gebruiken). De verschijnselen zijn onder meer
hoofdpijn, uitslag, jeuk of galbulten, blozen, zwelling (gezicht, lippen, mond, rond de ogen, in het
keelgebied), snelle en onregelmatige hartslag, snelle hartslag, zweten, misselijkheid, overgeven,
duizeligheid, moeite met ademhalen of slikken, of een daling van de bloeddruk die ernstig of
levensbedreigend kan zijn en in zeer zeldzame gevallen tot de dood kan leiden. Als u een van deze
verschijnselen krijgt, moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen. Uw arts kan besluiten om de snelheid
van de infusie met Vectibix te verlagen of om uw behandeling met Vectibix te staken.
Allergische reacties
In zeer zeldzame gevallen is meer dan 24 uur na de behandeling een ernstige allergische reactie
(overgevoeligheidsreactie) opgetreden, met verschijnselen als bij een infusiereactie (zie
'Infusiereacties') en met een dodelijke afloop. Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van
een allergische reactie op Vectibix ervaart, onder andere, maar niet beperkt tot moeite met ademen,
beklemmend gevoel op de borst en een gevoel van verstikking, duizeligheid of flauwvallen.
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie), verlaagd kaliumgehalte in het bloed
(hypokaliëmie), verlaagd magnesiumgehalte in het bloed (hypomagnesiëmie);
·
oogontsteking (conjunctivitis);
·
lokale of wijd verspreide huiduitslag die bobbelig (met of zonder vlekken), jeukend, rood of
schilferig kan zijn;
·
haaruitval (alopecia), mondzweren en koortsuitslag (stomatitis), ontsteking van de mond
(slijmvliesontsteking);
·
diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, verstopping (obstipatie), verminderde eetlust,
gewichtsverlies;
·
extreme vermoeidheid, koorts of hoge lichaamstemperatuur (pyrexie), gebrek aan kracht of
krachtverlies (asthenie), vochtophoping in armen en benen (perifeer oedeem);
·
rugpijn;
·
niet kunnen slapen (slapeloosheid);
·
hoesten; kortademigheid (dyspneu).
Vaak voorkomende bijwerkingen: kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden
·
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie), verlaagd calciumgehalte in het bloed
(hypocalciëmie), verlaagd fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie), verhoogd suikergehalte
in het bloed (hyperglykemie);
·
groei van de oogwimpers, tranende ogen (verhoogde traanvochtafscheiding), roodheid van het
oog (oculaire hyperemie), droge ogen, jeukende ogen (oogpruritus), oogirritatie,
ooglidontsteking (blefaritis);
·
huidzweer, wondkorsten, overmatige haargroei (hypertrichose), roodheid en zwelling van de
handpalmen of voetzolen (handvoetsyndroom), overmatig zweten (hyperhidrose),
huidontsteking (dermatitis);
·
zich uitbreidende onderhuidse infectie (cellulitis), haarfollikelontsteking (folliculitis),
gelokaliseerde infectie, huiduitslag met blaren die met etter zijn gevuld (pustulaire huiduitslag),
urineweginfectie;
·
nagelaandoening, breken van de nagels (onychoclasis);
·
uitdroging;
·
droge mond, indigestie (dyspepsie), endeldarmbloeding (rectale bloeding), lipontsteking
(cheilitis), brandend maagzuur (gastro-oesofageale reflux);
·
pijn op de borst, pijn, koude rillingen, pijn in armen of benen, immuunreactie
(overgevoeligheid), versnelde hartslag (tachycardie);
bloedstolsel in de long (longembolie), symptomen hiervan kunnen plotseling ontstane
kortademigheid of pijn op de borst zijn; neusbloeding (epistaxis), bloedstolsel in een
diepgelegen ader (diep-veneuze trombose), verhoogde bloeddruk (hypertensie), blozen;
·
hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens.
Soms voorkomende bijwerkingen: kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden
·
blauwe verkleuring van lippen, tong, huid en slijmvliezen door zuurstoftekort in het bloed
(cyanose);
·
afsterven van huidcellen (huidnecrose);
·
ernstige huidreactie met blaarvorming van de huid, mond, ogen en geslachtsdelen
(Stevens-Johnson syndroom);
·
ernstige huidreactie met blaarvorming van de huid (toxische epidermale necrolyse);
·
een ernstige aandoening met zweren aan de voorzijde van het oog (hoornvlies), die dringend
behandeling vereist (keratitis ulcerosa);
·
ontsteking van de voorzijde van het oog (hoornvlies) (keratitis);
·
ooglidirritatie, gebarsten lippen en/of droge lippen, ooginfectie, ooglidinfectie, droge neus,
loslaten van de nagels (onycholyse), ingegroeide nagel, overmatige haargroei (hirsutisme);
·
longontsteking (interstitiële longziekte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Dit middel zal worden bewaard in het ziekenhuis waar het wordt gebruikt.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
Elke ml concentraat bevat 20 mg panitumumab. Elke injectieflacon bevat 100 mg panitumumab
in 5 ml of 400 mg panitumumab in 20 ml.
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, natriumacetaat trihydraat, ijsazijn en water
voor injecties. Zie rubriek 2 'Vectibix bevat natrium'.
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500
Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen S.r.l.
Tlf: +45 39617500
Italia
Tel: +39 02 6241121
Deutschland
Nederland
Amgen GmbH
Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +372 586 09553
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
.: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.: +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Tel: +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
.: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +44 (0)1223 420305
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Vectibix is bedoeld voor eenmalig gebruik. Vectibix dient te worden verdund in natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
gebruikmakend van aseptische techniek. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen.
Vectibix moet visueel worden geïnspecteerd voor toediening. De oplossing moet kleurloos zijn en kan
zichtbare, doorzichtige tot witte, amorfe, eiwitachtige deeltjes bevatten (die zullen worden verwijderd
door het in-line filter). Dien Vectibix niet toe als het er niet uitziet zoals hierboven beschreven. Zuig
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
