Viekirax 12,5 mg - 75 mg - 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten met een afmeting van 18,8 mm x 10,0 mm, aan de
ene zijde gemarkeerd met "AV1".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie rubriek
4.4 en 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie met Viekirax moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van patiënten met chronische hepatitis C.
Dosering
De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met
voedsel.
Viekirax moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HCV
(zie Tabel 1).
2
Tabel 1. De aanbevolen gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen en de behandelduur voor Viekirax
per patiëntenpopulatie
Patiëntenpopulatie
Behandeling*
Duur
12 weken
Genotype 1b,
zonder cirrose of met
gecompenseerde cirrose
8 weken kan worden overwogen bij
genotype 1b patiënten met geringe
tot matige fibrose** die niet eerder
zijn behandeld (zie rubriek 5.1,
GARNET studie)
12 weken
24 weken (zie rubriek 5.1)
Viekirax + dasabuvir
Genotype 1a, zonder cirrose
Genotype 1a,
met gecompenseerde cirrose
Genotype 4, zonder cirrose of met
gecompenseerde cirrose
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
Viekirax + ribavirine
12 weken
*NB: Volg de dosisaanbevelingen voor genotype 1a bij patiënten met een onbekend genotype 1-subtype of met
een gemengde genotype 1-infectie.
** Voor vaststellen van de ernst van de leverziekte wordt, bij gebruik van non-invasieve methoden, de
nauwkeurigheid verbeterd door een combinatie van bepalingen van biomarkers in het bloed, of door een
combinatie van de bepaling van de leverstijfheid en bloedonderzoek. Deze gecombineerde bepalingen moeten
voorafgaand aan een 8-weekse behandeling uitgevoerd worden bij alle patiënten met een matige fibrose.
Raadpleeg de respectievelijke Samenvattingen van de productkenmerken van dasabuvir en ribavirine voor
specifieke doseringsinstructies, waaronder dosisaanpassingen.
Gemiste doses
Als er een dosis Viekirax is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip
waarop Viekirax wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis NIET meer worden ingenomen en moet de
patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Patiënten moeten erop gewezen worden
geen dubbele dosis in te nemen.
Speciale populaties
Gelijktijdige infectie met HIV-1
De dosisaanbevelingen in Tabel 1 moeten worden gevolgd. Voor dosisaanbevelingen met antivirale HIV-
geneesmiddelen, zie rubriek 4.4 en 4.5. Zie rubrieken 4.8 en 5.1 voor meer informatie.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Viekirax en dasabuvir in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen voor een behandelduur van 24
weken bij patiënten met een HCV-infectie genotype 1 die een levertransplantatie hebben ondergaan.
Viekirax in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen bij een genotype 4-infectie. Bij deze patiënten
kan een lagere startdosering ribavirine geschikt zijn. In een postlevertransplantatiestudie werd de dosis
ribavirine per persoon afgestemd en kregen de meeste patiënten 600 tot 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).
Voor dosisaanbevelingen met calcineurineremmers, zie rubriek 4.5.
3
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van Viekirax niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Viekirax noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 5.2). Voor
patiënten die ribavirine nodig hebben, zie de Samenvatting van Productkenmerken van ribavirine voor
informatie over het gebruik voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Viekirax noodzakelijk voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A).
Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh
B of C) (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet in zijn
geheel door te slikken (d.w.z. patiënten mogen de tablet niet kauwen, breken of oplossen). Voor een
optimale absorptie dienen de Viekirax-tabletten met voedsel te worden ingenomen. De hoeveelheid vet en
calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C) (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten zoals de meeste orale combinatie-
anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde
plasmaspiegels geassocieerd zijn met ernstige bijwerkingen moeten niet gelijktijdig met Viekirax worden
toegediend (zie rubriek 4.5). Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen staan hieronder vermeld.
CYP3A4-substraten:
alfuzosinehydrochloride
amiodaron, disopyramide, dronedarone, kinidine, ranolazine
astemizol, terfenadine
cisapride
colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen
ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine
fusidinezuur
lomitapide
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
lurasidone
4
oraal midazolam, triazolam
pimozide
quetiapine
salmeterol
sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie)
ticagrelor
Als Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die sterke of matige
enzym-inductoren zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van ombitasvir, paritaprevir en
ritonavir zullen afnemen waardoor er sprake zal zijn van een verminderd therapeutisch effect. Viekirax
moet niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u
een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde sterke of matige enzym-inductoren.
Enzym-inductoren:
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
efavirenz, nevirapine, etravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotaan
rifampicine
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Als Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die sterke CYP3A4-
remmers zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van paritaprevir zullen stijgen. Viekirax moet
niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u een
aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde sterke CYP3A4-remmers.
CYP3A4-remmers:
cobicistat
indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
claritromycine, telitromycine
conivaptan
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie
met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Risico op leverdecompensatie en leverfalen bij patiënten met cirrose
Leverdecompensatie en -falen, waaronder levertransplantatie of overlijden, zijn postmarketing gemeld bij
patiënten behandeld met Viekirax met of zonder dasabuvir en met of zonder ribavirine. De meeste
patiënten met deze ernstige gevolgen hadden voor start van de behandeling al tekenen van gevorderde of
gedecompenseerde cirrose. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens gevorderde
leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten.
Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh
B of C) (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
5
Voor patiënten met cirrose:
•
Controle dient te worden uitgevoerd op klinische tekenen en symptomen van leverdecompensatie
(zoals ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding).
•
Hepatische laboratoriumonderzoeken, waaronder directe bilirubineniveaus, dienen te worden
uitgevoerd bij aanvang, tijdens de eerste 4 weken van behandeling en daarna wanneer klinisch
geïndiceerd.
•
De behandeling dient te worden gestaakt in patiënten die tekenen van leverdecompensatie krijgen.
Verhoogde ALAT-waarden
Tijdens klinische onderzoeken met Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine, was er bij ongeveer
1% van de patiënten (35 van de 3.039) sprake van voorbijgaande verhoogde ALAT-waarden van meer dan
vijf keer de bovengrens van normaal. De verhoogde ALAT-waarden waren asymptomatisch en traden
meestal op in de eerste vier weken van de behandeling, zonder gelijktijdige bilirubineverhogingen. De
ALAT-waarden daalden binnen ongeveer twee weken na aanvang weer bij voortgezette behandeling met
Viekirax en dasabuvir, met of zonder ribavirine.
Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die
geneesmiddelen gebruikten die ethinyloestradiol bevatten, zoals orale combinatie-anticonceptiva of voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen (6 van de 25 patiënten); (zie rubriek 4.3). Bij patiënten die andere
vormen van estrogenen gebruikten zoals de estrogenen die doorgaans worden gebruikt bij
hormoonvervangingstherapie (d.w.z. oraal en topisch oestradiol en geconjugeerde estrogenen) waren de
ALAT-waarden daarentegen niet vaker verhoogd dan bij patiënten die geen estrogeenbevattende middelen
gebruikten (ongeveer 1% in elke groep).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinyloestradiol bevatten (d.w.z. de meeste orale combinatie-
anticonceptiva of voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen) moeten op een alternatieve vorm van
anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestine of niet-hormonale methoden)
voordat er met de behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir wordt gestart (zie rubriek 4.3 en
4.5).
Hoewel de verhoogde ALAT-waarden die met Viekirax en dasabuvir in verband worden gebracht
asymptomatisch zijn, dient aan patiënten duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege
waarschuwingssignalen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust,
misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen, zoals geelzucht en verkleuring van de
ontlasting, en dat zij onmiddellijk een arts moeten raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen.
Routinematige controle van leverenzymen is niet nodig bij patiënten zonder cirrose (voor patiënten met
cirrose, zie hierboven). Vroegtijdige stopzetting van de behandeling kan leiden tot
geneesmiddelenresistentie, maar de gevolgen voor een eventuele toekomstige behandeling zijn niet
bekend.
Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine
Zie ook rubriek 4.6.
Bij gebruik van Viekirax in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om
zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten,
zie rubriek 4.6. Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor meer
informatie.
6
Gebruik met tacrolimus, sirolimus en everolimus
Gelijktijdige toediening van Viekirax en dasabuvir met systemische tacrolimus, sirolimus of everolimus
verhoogt de concentraties van het immunosuppressivum als gevolg van CYP3A remming door ritonavir
(zie rubriek 4.5). Ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zijn waargenomen bij gelijktijdige
toediening van Viekirax en dasabuvir met systemische tacrolimus, en een vergelijkbaar risico kan worden
verwacht met sirolimus en everolimus.
Vermijd het gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus met Viekirax en dasabuvir, tenzij de
voordelen opwegen tegen de risico’s. Als tacrolimus of sirolimus gelijktijdig worden gebruik met
Viekirax en dasabuvir, is voorzichtigheid geboden. Aanbevolen doseringen en controlestrategieën zijn te
vinden in rubriek 4.5. Everolimus kan niet worden gebruikt, omdat geschikte doseersterkten voor
dosisaanpassingen ontbreken.
Tacrolimus of sirolimus volbloed-concentraties moeten worden gecontroleerd bij aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening met Viekirax en dasabuvir en de dosis en/of doseringsfrequentie moeten worden
aangepast als dat nodig is. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op eventuele veranderingen
in de nierfunctie of van met tacrolimus of sirolimus geassocieerde bijwerkingen. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van tacrolimus of sirolimus voor extra doserings- en monitoring
instructies.
Genotype-specifieke activiteit
Voor de aanbevolen regimes bij verschillende HCV-genotypes, zie rubriek 4.2. Voor genotype-specifieke
virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1.
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet
vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze
genotypes geïnfecteerd zijn.
Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met dasabuvir
en/of ribavirine wordt gebruikt. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is
niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen.
Herbehandeling
De werkzaamheid van Viekirax bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Viekirax, of aan
geneesmiddelen van dezelfde klasse als Viekirax (NS3/4A-remmers of NS5A-remmers) is niet
aangetoond. Zie voor informatie over kruisresistentie ook rubriek 5.1.
Gebruik met glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijv. fluticason)
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van geïnhaleerde glucocorticoïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A, kan de systemische blootstellingen van de glucocorticoïden
vergroten, en er zijn gevallen van cushingsyndroom en daaruit volgende bijniersuppressie gemeld met
behandelregimes die ritonavir bevatten. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met glucocorticoïden, met name
langdurig gebruik, dient alleen gestart te worden als het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder
weegt dan het risico op systemische corticosteroïd-effecten (zie rubriek 4.5).
7
Gebruik met colchicine
De interactie tussen Viekirax met of zonder dasabuvir en colchicine is niet onderzocht. Men beveelt
patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir
nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken (zie
rubriek 4.5). Gebruik van colchicine in combinatie met Viekirax met of zonder dasabuvir is gecontra-
indiceerd bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gebruik met statines
Simvastatine, lovastatine en atorvastatine zijn gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Rosuvastatine
Viekirax met dasabuvir zal de blootstelling aan rosuvastatine naar verwachting met meer dan het
drievoudige doen toenemen. Als er tijdens de behandelperiode een behandeling met rosuvastatine nodig is,
mag de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5, Tabel 2). De
toename van de rosuvastatineblootstelling is minder uitgesproken in de combinatie met Viekirax zonder
dasabuvir. Bij deze combinatie mag de dagelijkse dosis rosuvastatine maximaal 10 mg bedragen (zie
rubriek 4.5, Tabel 2).
Pitavastatine en fluvastatine
De interacties tussen pitavastatine en fluvastatine en Viekirax zijn niet onderzocht. Theoretisch zal
Viekirax met of zonder dasabuvir de blootstelling aan pitavastatine en fluvastatine naar verwachting
verhogen. Aanbevolen wordt de behandeling met pitavastatine/fluvastatine tijdelijk stop te zetten
gedurende de behandeling met Viekirax. Als een behandeling met statines tijdens de behandelperiode
noodzakelijk is, is het mogelijk om op een gereduceerde dosis pravastatine/rosuvastatine over te schakelen
(zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan
proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette
antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale
therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld,
Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te
worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties (voor meer informatie zie rubriek 4.5,
Tabel 2).
Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt wanneer het op hetzelfde
moment wordt toegediend. Opgemerkt dient te worden dat atazanavir zonder ritonavir dient te worden
ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel vormt van Viekirax. De
combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee,
met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime.
Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir)
kan darunavir met een dosis van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt, wanneer het op hetzelfde
moment wordt toegediend als Viekirax en dasabuvir. Opgemerkt dient te worden dat darunavir zonder
ritonavir dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel
vormt van Viekirax.
8
Andere HIV-proteaseremmers dan atazanavir en darunavir (bijv. indinavir, saquinavir, tipranavir,
lopinavir/ritonavir) zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De blootstelling aan raltegravir is substantieel verhoogd (tweevoudig). De combinatie werd bij een
beperkte groep patiënten die gedurende 12-24 weken werden behandeld, niet in verband gebracht met
specifieke veiligheidsproblemen.
De blootstelling aan rilpivirine is substantieel verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met
Viekirax en dasabuvir wordt gebruikt, met de mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. Als er
een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), kan de blootstelling aan rilpivirine
zelfs nog verder toenemen en dit wordt derhalve niet aanbevolen. Rilpivirine dient voorzichtig te worden
gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden.
Andere NNRTI’s dan rilpivirine (efavirenz, etravirine en nevirapine) zijn gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Hepatitis B-virus reactivatie
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of
na behandeling met direct werkende antivirale geneesmiddelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen
alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op
HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige
klinische richtlijnen.
Depressie of psychiatrische ziekte
Bij Viekirax met of zonder behandeling met dasabuvir zijn gevallen van depressie en meer zelden van
suïcidale gedachten en zelfmoordpoging gerapporteerd meestal in combinatie met ribavirine. Hoewel
sommige gevallen een voorgeschiedenis van depressie, psychiatrische ziekte en/of drugsmisbruik hadden,
kan een oorzakelijk verband met Viekirax met of zonder dasabuvir behandeling niet uitgesloten worden.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte. Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd om de voorschrijvend arts te
informeren over alle veranderingen in gedrag of stemming en van suïcidale gedachten.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een
verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie.
De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende
antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie
maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met
direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor de
diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Viekirax kan met of zonder dasabuvir worden toegediend. Als de twee middelen in combinatie worden
gebruikt, hebben ze wederzijdse effecten op elkaar (zie rubriek 5.2). Om die reden dient het
interactieprofiel van de bestanddelen als een combinatie te worden beschouwd.
Farmacodynamische interacties
9
Gelijktijdige toediening met enzym-inductoren kan het risico op bijwerkingen en verhoogde
ALAT-waarden verhogen (zie Tabel 2). Gelijktijdige toediening met ethinyloestradiol kan leiden tot een
verhoogd risico op verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Voorbeelden van gecontra-
indiceerde enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3.
Farmacokinetische interacties
Mogelijke effecten van Viekirax op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In-vivo-onderzoeken
naar interacties met andere geneesmiddelen hebben het netto-effect van de
gecombineerde behandeling met ritonavir geëvalueerd.
In de volgende rubriek staan de specifieke transporters en metaboliserende enzymen die door Viekirax
met of zonder dasabuvir worden beïnvloed. Zie Tabel 2 voor richtlijnen betreffende mogelijke
geneesmiddeleninteracties en dosisaanbevelingen.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4
Ritonavir is een krachtige CYP3A-remmer. Gelijktijdige toediening van Viekirax met of zonder dasabuvir
met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn
van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaspiegels geassocieerd zijn met ernstige bijwerkingen zijn
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
CYP3A-substraten waarnaar onderzoek is gedaan in geneesmiddeleninteractieonderzoeken en waarvoor
mogelijk dosisaanpassingen en/of klinische controles noodzakelijk zijn, zijn onder andere (zie Tabel 2)
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, rilpivirine en alprazolam. Voorbeelden van andere
CYP3A4-substraten waarvoor mogelijk een dosisaanpassing en/of klinische controles nodig zijn, zijn
onder andere calciumkanaalblokkers (bijv. nifedipine) en trazodon. Hoewel buprenorfine en zolpidem ook
door CYP3A gemetaboliseerd worden, tonen geneesmiddeleninteractieonderzoeken aan dat er geen
dosisaanpassingen nodig zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend worden met Viekirax
met of zonder dasabuvir (zie Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door de OATP-familie en OCT1
Paritaprevir is een remmer van de leveropnametransporters OATP1B1 en OATP1B3, en paritaprevir en
ritonavir zijn OATP2B1-remmers. Ritonavir is een
in vitro
remmer van OCT1, maar de klinische
relevantie is onbekend. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir met geneesmiddelen die
substraten zijn van OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 of OCT1 kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze transportersubstraten waardoor een dosisaanpassing/klinische controles
mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn sommige statines
(zie Tabel 2), fexofenadine, repaglinide en angiotensine II-receptorantagonisten (bijv. valsartan).
OATP1B1/3- substraten die zijn onderzocht in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn pravastatine en
rosuvastatine (zie Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door BCRP
Paritaprevir, ritonavir en dasabuvir zijn
in vivo
BCRP-remmers. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of
zonder dasabuvir samen met geneesmiddelen die substraten van BCRP zijn, kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze transportersubstraten, waardoor een dosisaanpassing en/of klinische
controles mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn
sulfasalazine, imatinib en sommige statines (zie Tabel 2).
BCRP-substraten die in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn onderzocht, zijn onder andere
rosuvastatine (zie Tabel 2).
10
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door P-gp in de darm
Paritaprevir, ritonavir en dasabuvir zijn
in vitro
remmers van P-gp; er is echter geen significante
verandering waargenomen in de blootstelling van het P-gp-substraat digoxine als dit samen met Viekirax
en dasabuvir werd toegediend. Echter gelijktijdig gebruik van digoxine en Viekirax zonder dasabuvir kan
leiden tot verhoogde plasmaconcentraties (zie Tabel 2). Viekirax kan leiden tot een hogere
plasmablootstelling aan geneesmiddelen die gevoelig zijn voor een veranderde P-gp-activiteit in de darm
(zoals dabigatranetexilaat).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door glucuronidering (UGT1A1)
Paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir zijn UGT1A1-remmers. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of
zonder dasabuvir met geneesmiddelen die voornamelijk door UGT1A1 worden gemetaboliseerd, leidt tot
verhoogde plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen; regelmatige klinische controle wordt
aanbevolen voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index (bijv. levothyroxine). Zie ook
Tabel 2 voor specifiek advies over raltegravir en buprenorfine, die in
geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn geëvalueerd.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19
Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir kan leiden tot een verlaging van de
blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. lansoprazol,
esomeprazol, s-mefenytoïne) waardoor een dosisaanpassing/ klinische controles noodzakelijk kunnen zijn.
CYP2C19-substraten die zijn onderzocht in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn omeprazol en
escitalopram (zie tabel 2).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9
Er was geen invloed op de blootstelling aan het CYP2C9-substraat warfarine als Viekirax met of zonder
dasabuvir werd toegediend. Bij andere CYP2C9-substraten (NSAID's (bijv. ibuprofen), antidiabetica (bijv.
glimepiride, glipizide)) zijn naar verwachting geen dosisaanpassingen nodig.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 of CYP1A2
Er was geen invloed op de blootstelling aan het CYP2D6/CYP1A2-substraat duloxetine als Viekirax met
of zonder dasabuvir werd toegediend. Blootstelling aan cyclobenzaprine, een CYP1A2-substraat, werd
verminderd. Klinische controle en dosisaanpassing kunnen nodig zijn voor andere CYP1A2-substraten
(bijv. ciprofloxacine, theofylline en cafeïne). Van CYP2D6-substraten (bijv. desipramine, metoprolol en
dextromethorfan) zijn naar verwachting geen dosisaanpassingen nodig.
Geneesmiddelen die middels transporteiwitten via de nieren worden uitgescheiden
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir remmen de organic anion transporter (OAT1)
in vivo
niet zoals
aangetoond door het gebrek aan interactie met tenofovir (OAT1-substraat).
In-vitro-studies
tonen aan dat
ombitasvir, paritaprevir en ritonavir organic cation transporters (OCT2), organic anion transporters
(OAT3) of multidrug and toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) niet remmen bij klinisch
relevante concentraties.
Daarom wordt niet verwacht dat Viekirax met of zonder dasabuvir invloed heeft op geneesmiddelen die
primair via deze transporters via de nieren worden uitgescheiden (zie rubriek 5.2).
11
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van ombitasvir, paritaprevir en
dasabuvir
Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen
Gelijktijdige toediening van Viekirax met of zonder dasabuvir met sterke CYP3A-remmers kan leiden tot
een verhoging van paritaprevirconcentraties (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
Enzym-inductoren
Als Viekirax en dasabuvir gelijktijdig worden gebruikt met geneesmiddelen die matige of sterke enzym-
inductoren zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir zullen afnemen waardoor er sprake zal zijn van een verminderd therapeutisch effect. Gecontra-
indiceerde enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3 en Tabel 2.
Geneesmiddelen die CYP3A4 en transporteiwitten remmen
Paritaprevir wordt geëlimineerd via door CYP3A4 gemedieerd metabolisme en uitscheiding via de gal
(substraat van de levertransporters OATP1B1, P-gp en BCRP). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig
gebruik van Viekirax met geneesmiddelen die zowel matige CYP3A4-remmers zijn als remmers zijn van
meerdere transporters (P-gp, BCRP en/of OATP1B1/OATP1B3). Deze geneesmiddelen kunnen tot
klinisch relevante verhogingen van de blootstelling aan paritaprevir leiden (bijv. ritonavir met atazanavir,
erytromycine, diltiazem of verapamil).
Geneesmiddelen die transporteiwitten remmen
Krachtige remmers van P-gp, BCRP, OATP1B1 en/of OATP1B3 kunnen de blootstelling aan paritaprevir
verhogen. De remming van deze transporters zal naar verwachting niet leiden tot klinisch relevante
verhogingen van blootstelling aan ombitasvir en dasabuvir.
Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten
Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR) waarden wordt aanbevolen,
omdat de leverfunctie kan veranderen door de behandeling van Viekirax met of zonder dasabuvir.
Studies naar geneesmiddeleninteracties
Aanbevelingen voor gelijktijdig gebruik van Viekirax met en zonder dasabuvir wordt voor een aantal
geneesmiddelen vermeld in Tabel 2.
Als een patiënt al geneesmiddelen gebruikt of begint met het gebruik van medicatie tijdens het gebruik
van Viekirax met of zonder dasabuvir en er geneesmiddeleninteracties te verwachten zijn, dienen
dosisaanpassingen van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of een passende klinische controle te
worden overwogen (Tabel 2).
Als de dosis van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt aangepast vanwege de behandeling met
Viekirax of Viekirax en dasabuvir, dan dienen de doses weer te worden aangepast als de behandeling met
Viekirax of Viekirax en dasabuvir is beëindigd.
In Tabel 2 staat het Least Squares Means Ratio-effect (90% betrouwbaarheidsinterval) op de concentratie
van Viekirax met en zonder dasabuvir en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen vermeld.
De mate van de interactie bij toediening met de in Tabel 2 vermelde geneesmiddelen is vergelijkbaar
(≤25% verschil in Least Square Means Ratio) voor Viekirax met of zonder dasabuvir, tenzij anders
aangegeven. De geneesmiddelinteracties werden beoordeeld voor het regime met Viekirax en dasabuvir,
maar niet voor Viekirax zonder dasabuvir, met carbamazepine, furosemide, zolpidem, darunavir tweemaal
12
daags, darunavir ('s avonds ingenomen), atazanavir ('s avonds ingenomen), rilpivirine,
abacavir/lamivudine, dolutegravir, metformine, sulfamethoxazol/trimethoprim, cyclobenzaprine,
carisoprodol, hydrocodon/paracetamol of diazepam. Voor deze geneesmiddelen kunnen de resultaten en
dosisaanbevelingen van het regime met Viekirax en dasabuvir derhalve worden geëxtrapoleerd naar
Viekirax zonder dasabuvir.
De richting van de pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (C
max
, en AUC) aan
paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (↑= toename
(van meer
dan 20%),
↓ =
afname (van meer dan 20%),
↔ =
geen verandering
of een verandering van minder dan
20%). Dit is geen volledige lijst.
Tabel 2. Interacties tussen Viekirax met of zonder dasabuvir en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel/mogelijk
GEGEVEN
interactiemechanisme
MET
ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
remming door ritonavir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ alfuzosine
AMINOSALICYLAAT
Sulfasalazine
Mechanisme: BCRP-remming
door paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ sulfasalazine
Voorzichtigheid wordt
geboden wanneer
sulfasalazine
gelijktijdig wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
ANGIOTENSINERECPTORBLOKKERS
Valsartan
Viekirax met of
Losartan
zonder
Candesartan
dasabuvir
Mechanisme: CYP3A4 en/of
OATP1B-remming door
paritaprevir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ valsartan
↑
losartan
↑
candesartan
Klinische monitoring
en een lagere dosering
wordt aanbevolen
wanneer Viekirax met
of zonder dasabuvir
gelijktijdig wordt
toegediend met
angiotensinereceptorbl
okkers.
ANTIANGINA/ANTIARITMICA
Amiodaron
Viekirax met of
Disopyramide
zonder dasabuvir
Dronedarone
Kinidine
Ranolazine
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ amiodaron
↑ disopyramide
↑ dronedarone
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
13
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Digoxine
0,5 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme: P-gp--remming
door paritaprevir, ombitasvir
en dasabuvir.
GEGEVEN
MET
EFFECT
↑ kinidine
↑ ranolazine
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Viekirax +
dasabuvir
↔ digoxine
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔ dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↑ digoxine
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
1,15
1,16
1,01
(1,04- (1,09-
(0,97-1,05)
1,27) 1,23)
1,03
1,00
0,99
(0,97- (0,98-
(0,96-1,02)
1,10) 1,03)
0,92
0,94
0,92
(0,80- (0,81-
(0,82-1,02)
1,06) 1,08)
0,99
0,97
0,99
(0,92- (0,91-
(0,92-1,07)
1,07) 1,02)
1,58
1,36
1,24
(1,43- (1,21-
(1,07-1,43)
1,73) 1,54)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Hoewel er geen
dosisaanpassing voor
digoxine nodig is,
wordt een passende
monitoring van de
digoxinewaarden in
het serum aanbevolen.
Verlaging van de
digoxinedosis met 30-
50%. Een passende
monitoring van de
digoxinewaarden in
het serum wordt
aanbevolen.
ANTIBIOTICA (SYSTEMISCHE TOEDIENING)
Claritromycine
Viekirax met of Niet onderzocht. Verwachting:
zonder
Telitromycine
dasabuvir
↑ claritromycine
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
remming door claritromycine
en
ritonavir
↑ telitromycine
↑ paritaprevir
↑ ritonavir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Erytromycine
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
remming door erytromycine,
paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ erytromycine
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Toediening van
Viekirax met of
zonder dasabuvir met
erytromycine kan
leiden tot verhoogde
concentraties van
erytromycine en
paritaprevir. Met
voorzichtigheid
gebruiken.
14
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Fusidinezuur
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Sulfamethoxazol,
Trimethoprim
GEGEVEN
MET
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fusidinezuur
Klinische
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
1,17
1,15
(1,14-
(1,10-
1,20)
1,20)
800/160 mg tweemaal daags
↑ trimetho-
1,17
1,22
1,25
prim
(1,12-1,22)
(1,18-
(1,19-
Mechanisme: toename in
1,26)
1,31)
dasabuvir is mogelijk te wijten
↔
0,88
0,85
N.v.t.
aan CYP2C8-remming door
ombitasvir
(0,83-0,94)
(0,80-
trimethoprim
0,90)
↓
0,78
0,87
N.v.t.
paritaprevir
(0,61-1,01)
(0,72-
1,06)
↑ dasabuvir
1,15
1,33
N.v.t.
(1,02-1,31)
(1,23-
1,44)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
ANTI-KANKERMIDDELEN/KINASEREMMERS
Encorafenib
Viekirax met of Niet onderzocht. Verwachting:
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
↑ encorafenib
remming door ritonavir
Viekirax +
dasabuvir
↑ sulfameth-
oxazol,
1,21
(1,15-1,28)
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Apalutamide
Enzalutamide
Mitotaan
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door apalutamide,
enzalutamide of mitotaan.
Fostamatinib
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir.
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Gelijktijdige
toediening kan
resulteren in een
verhoogd risico op
bijwerkingen.
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor encorafenib voor
informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fostamatinib
Gelijktijdige
toediening kan
resulteren in een
verhoogd risico op
bijwerkingen.
15
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Ibrutinib
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ encorafenib
Imatinib
Mechanisme: BCRP-remming
door paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ imatinib
Klinische
opmerkingen
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor fostamatinib
voor informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Gelijktijdige
toediening kan
resulteren in een
verhoogd risico op
bijwerkingen.
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor ibrutinib voor
informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Klinische monitoring
en een lagere dosering
van imatinib worden
aanbevolen.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
5 mg enkelvoudige dosis en
andere vitamine K-
antagonisten
Viekirax +
dasabuvir
↔
R-warfarine
↔
S-warfarine
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↔
R-warfarine
↔
S-warfarine
1,05
0,88
0,94
(0,95- (0,81-
(0,84-1,05)
1,17) 0,95)
0,96
0,88
0,95
(0,85- (0,81-
(0,88-1,02)
1,08) 0,96)
0,94
0,96
0,98
(0,89- (0,93-
(0,95-1,02)
1,00) 1,00)
0,98
1,07
0,96
(0,82- (0,89-
(0,85-1,09)
1,18) 1,27)
0,97
0,98
1,03
(0,89- (0,91-
(0,94-1,13)
1,06) 1,06)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Ondanks dat er geen
verandering wordt
verwacht in de
farmacokinetiek van
warfarine, wordt
nauwgezet controleren
van de INR
aanbevolen bij alle
vitamine K-
antagonisten. Dit
wordt veroorzaakt
door de veranderingen
in de leverfunctie
tijdens de behandeling
met Viekirax ±
dasabuvir.
16
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
↔
paritaprevir
↔
ombitasvir
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Dabigatranetexilaat
Mechanisme: Intestinale P-gp-
remming door paritaprevir en
ritonavir.
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ dabigatranetexilaat
Viekirax zonder
dasabuvir kan de
plasmaconcentratie
van
dabigatranetexilaat
verhogen. Met
voorzichtigheid
gebruiken.
1,35
(1,27-1,45)
0,57
(0,54-0,61)
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
200 mg eenmaal daags,
gevolgd door 200 mg tweemaal
daags
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door carbamazepine.
Viekirax +
dasabuvir
↔
carbamazepi
ne
↓
carbamazepi
ne 10, 11-
epoxide
↓
ombitasvir
1,10
(1,07-
1,14)
0,84
(0,82-
0,87)
1,17
(1,13-
1,22)
0,75
(0,73-
0,77)
Viekirax zonder
dasabuvir
Fenobarbital
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door fenobarbital
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
0,69
0,69
N.v.t.
(0,61- (0,64-
0,78) 0,74)
↓
0,34
0,30
N.v.t.
paritaprevir
(0,25- (0,23-
0,48) 0,38)
↓
0,45
0,30
N.v.t.
dasabuvir
(0,41- (0,28-
0,50) 0,33)
Niet onderzocht: er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ ombitasvir
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ S-mefenytoïne
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Fenytoïne
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door fenytoïne
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
S-mefenytoïne
Mechanisme: CYP2C19-
inductie door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Klinische monitoring
en dosisaanpassing
kunnen nodig zijn
voor S-mefenytoïne
17
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram
10 mg enkelvoudige dosis
Viekirax +
dasabuvir
↔ es-
citalopram
↑ S-
desmethyl-
citalopram
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↓ es-
citalopram
1,00
0,87
N.v.t.
(0,96- (0,80-
1,05) 0,95)
1,15
1,36
N.v.t.
(1,10- (1,03-
1,21) 1,80)
1,09
1,02
0,97
(1,01- (1,00-
(0,92-1,02)
1,18) 1,05)
1,12
0,98
0,71
(0,88- (0,85-
(0,56-0,89)
1,43) 1,14)
1,10
1,01
0,89
(0,95- (0,93-
(0,79-1,00)
1,27) 1,10)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
escitalopram
Duloxetine
60 mg enkelvoudige dosis
Viekirax +
dasabuvir
↔ S-
desmethyl-
citalopram
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↓
duloxetine
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,17
(1,08-
1,26)
1,07
(1,01-
1,13)
N.v.t.
Viekirax zonder
dasabuvir
↔
duloxetine
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
0,79
0,75
N.v.t.
(0,67- (0,67-
0,94) 0,83)
0,98
1,00
1,01
(0,88- (0,95-
(0,96-1,06)
1,08) 1,06)
0,79
0,83
0,77
(0,53- (0,62-
(0,65-0,91)
1,16) 1,10)
0,94
0,92
0,88
(0,81- (0,81-
(0,76-1,01)
1,09) 1,04)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor duloxetine.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
18
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
↔
ombitasvir
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
0,93
(0,76-1,14)
Trazodon moet met
voorzichtigheid
worden gebruikt en
een lagere dosering
van trazodon kan
overwogen worden.
Trazodon
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
1,07
0,96
(0,63- (0,70-
1,81) 1,32)
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ trazodon
↔
paritaprevir
ANTI-DIURETISCH HORMOON
Conivaptan
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
dasabuvir
remming door conivaptan en
paritaprevir/
ritonavir/ombitasvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ conivaptan
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol
400 mg eenmaal daags
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
remming door ketoconazol en
paritaprevir/
ritonavir/ombitasvir
Viekirax +
dasabuvir
↑
ketoconazol
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↑
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↑
ketoconazol
↑
ombitasvir
1,15
2,17
N.v.t.
(1,09- (2,05-
1,21) 2,29)
0,98
1,17
N.v.t.
(0,90- (1,11-
1,06) 1,24)
1,37
1,98
N.v.t.
(1,11- (1,63-
1,69) 2,42)
1,16
1,42
N.v.t.
(1,03- (1,26-
1,32) 1,59)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
19
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
↑
paritaprevir
C
max
AUC
C
dal
N.v.t.
Klinische
opmerkingen
Itraconazol
Posaconazol
Mechanisme: CYP3A4 en/of
P-gp-remming door
itraconazol, posaconazol en
paritaprevir/
ritonavir/ombitasvir
Viekirax +
dasabuvir
1,72
2,16
(1,32- (1,76-
2,26) 2,66)
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ itraconazol
↑ posaconazol
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Viekirax zonder
dasabuvir
Voriconazol
Mechanisme: CYP2C19-
inductie en CYP3A4-remming
door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting bij uitgebreide
CYP2C19-metaboliseerders:
↓ voriconazol
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting bij slechte
CYP2C19-metaboliseerders:
↑ voriconazol
↑ dasabuvir
↑ paritaprevir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ colchicine
Een verlaging in de
dosis colchicine of een
onderbreking in de
behandeling met
colchicine wordt
aanbevolen bij
patiënten met een
normale nier- en
leverfunctie die een
behandeling met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
nodig hebben.
Gebruik van
colchicine in
20
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
combinatie met
Viekirax met of
zonder dasabuvir is
gecontra-indiceerd bij
patiënten met een
nier- of
leverfunctiestoornis
(zie rubriek 4.3 en
4.4).
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTIHISTAMINICA
Astemizol
Terfenadine
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Fexofenadine
Mechanisme: OATP1B1-
remming door paritaprevir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ astemizol/terfenadine
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fexofenadine
Voorzichtigheid wordt
geboden wanneer
fexofenadine
gelijktijdig wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
N.v.t.
Gelijktijdig gebruik
van Viekirax met
dasabuvir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek
4.3).
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Gemfibrozil
Paritaprevir/rito
600 mg tweemaal daags
navir +
dasabuvir
Mechanisme: De toename van
de blootstelling aan dasabuvir
is mogelijk te wijten aan de
CYP2C8-remming en de
toename van de blootstelling
Viekirax zonder
aan paritaprevir is mogelijk te
dasabuvir
wijten aan OATP1B1-remming
door gemfibrozil.
↑
paritaprevir
↑ dasabuvir
1,21
(0,94-
1,57)
2,01
(1,71-
2,38)
1,38
(1,18-
1,61)
11,25
(9,05-
13,99)
N.v.t.
Niet onderzocht;
Naar verwachting is er geen interactie als
gemfibrozil in combinatie met Viekirax zonder
dasabuvir wordt gebruikt.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
gemfibrozil.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax.
Lomitapide
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ lomitapide
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTI-MYCOBACTERIËLE MIDDELEN
21
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Rifampicine
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door rifampicine
ANTIPSYCHOTICA
Lurasidone
Pimozide
Quetiapine
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
GEGEVEN
MET
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Klinische
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ pimozide
↑ quetiapine
↑ lurasidone
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS
Ticagrelor
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
remming door ritonavir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ ticagrelor
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
BIGUANIDE ORALE BLOEDGLUCOSEVERLAGENDE MIDDELEN
Metformine
Viekirax +
↓
0,77
0,90
dasabuvir
metformine
(0,71- (0,84-
500 mg enkelvoudige dosis
0,83) 0,97)
N.v.t.
↔
0,92
1,01
ombitasvir
(0,87- (0,97-
1,01
0,98) 1,05)
(0,98-1,04)
↓
0,63
0,80
paritaprevir
(0,44- (0,61-
1,22
0,91) 1,03)
(1,13-1,31)
↔ dasabuvir 0,83
0,86
(0,74- (0,78-
0,95
0,93) 0,94)
(0,84-1,07)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Viekirax +
↑ amlodipine 1,26
2,57
dasabuvir
(1,11- (2,31-
N.v.t.
5 mg enkelvoudige dosis
1,44) 2,86)
↔
1,00
1,00
1,00
Mechanisme: CYP3A4-
ombitasvir
(0,95- (0,97-
(0,97-1,04)
remming door ritonavir.
1,06) 1,04)
↓
0,77
0,78
0,88
paritaprevir
(0,64- (0,68-
(0,80-0,95)
0,94) 0,88)
↔ dasabuvir 1,05
1,01
0,95
(0,97- (0,96-
(0,89-1,01)
1,14) 1,06)
Geen dosisaanpassing
nodig wanneer
metformine
gelijktijdig wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
De dosis amlodipine
met 50% verlagen en
patiënten controleren
op klinische effecten.
22
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
Viekirax zonder
dasabuvir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Diltiazem
Verapamil
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
remming
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ diltiazem, verapamil
↑ paritaprevir
↑/↔ dasabuvir
Voorzichtigheid wordt
geboden vanwege de
verwachte verhoging
in de blootstelling aan
paritaprevir.
Dosisverlaging en
klinisch monitoren
van de
calciumkanaalblokker
s wordt aanbevolen
wanneer gelijktijdig
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
Dosisverlaging en
klinisch monitoren
van de
calciumkanaalblokker
s wordt aanbevolen
wanneer gelijktijdig
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
Nifedipine
Mechanisme: CYP3A4-
remming
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ nifedipine
ANTICONCEPTIEMIDDELEN
Ethinyloestradiol/ norgestimaat Viekirax met of
0,035/0,25 mg eenmaal daags
zonder
dasabuvir
Mechanisme: mogelijk te
wijten aan UGT-remming door
paritaprevir, ombitasvir en
dasabuvir.
↔
1,16
1,06
ethinyloestra (0,90- (0,96-
diol
1,50) 1,17)
Norgestimaatmetabolieten:
↑ norgestrel
2,26
2,54
(1,91- (2,09-
2,67) 3,09)
↑ nor-
2,01
2,60
elgestromine (1,77- (2,30-
2,29) 2,95)
↔
1,05
0,97
ombitasvir
(0,81- (0,81-
1,35) 1,15)
↓
0,70
0,66
paritaprevir
(0,40- (0,42-
1,21) 1,04)
↓ dasabuvir
0,51
0,48
(0,22- (0,23-
1,18) 1,02)
23
1,12
(0,94-1,33)
2,93
(2,39-3,57)
3,11
(2,51-3,85)
1,00
(0,88- 1,12)
0,87
(0,67-1,14)
0,53
(0,30- 0,95)
Anticonceptiepillen
met ethinyloestradiol
zijn gecontra-
indiceerd (zie rubriek
4.3).
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Nor-ethisteron (pil met alleen
progestagine)
0,35 mg eenmaal daags
GEGEVEN
MET
Viekirax +
dasabuvir
EFFECT
↔ nor-
ethisteron
C
max
AUC
C
dal
Viekirax zonder
dasabuvir
DIURETICA
Furosemide
20 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme: mogelijk te
wijten aan UGT1A1-remming
door paritaprevir, ombitasvir
en dasabuvir.
0,83
0,91
0,85
(0,69- (0,76-
(0,64-1,13)
1,01) 1,09)
↔
1,00
0,99
0,97
ombitasvir
(0,93- (0,94-
(0,90-1,03)
1,08) 1,04)
↑
1,24
1,23
1,43
paritaprevir
(0,95- (0,96-
(1,13-1,80)
1,62) 1,57)
↔ dasabuvir 1,01
0,96
0,95
(0,90- (0,85-
(0,80-1,13)
1,14) 1,09)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
1,42
1,08
N.v.t.
(1,17- (1,00-
1,72) 1,17)
↔
1,14
1,07
1,12
ombitasvir
(1,03- (1,01-
(1,08-1,16)
1,26) 1,12)
↔
0,93
0,92
1,26
paritaprevir
(0,63- (0,70-
(1,16-1,38)
1,36) 1,21)
↔ dasabuvir 1,12
1,09
1,06
(0,96- (0,96-
(0,98-1,14)
1,31) 1,23)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↑ furosemide
Klinische
opmerkingen
Geen dosisaanpassing
nodig voor nor-
ethisteron of Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Viekirax +
dasabuvir
Patiënten moeten
gecontroleerd worden
op klinische effecten;
er kan een
dosisverlaging van
furosemide tot 50%
nodig zijn.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Viekirax zonder
dasabuvir
ERGOTALKALOÏDEN
Ergotamine
Dihydro-ergotamine
Ergenovine
Methylergometrine
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ ergot-derivaten
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
GLUCOCORTICOÏDEN (GEÏNHALEERD)
Fluticason
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
remming door ritonavir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fluticason
Gelijktijdig gebruik
van fluticason kan de
systemische
blootstelling aan
fluticason verhogen.
24
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik
van Viekirax en
fluticason, met name
langdurig gebruik,
dient alleen gestart te
worden als het
potentiële voordeel
van de behandeling
zwaarder weegt dan
het risico op
systemische
corticosteroïd-effecten
(zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
GASTRO-INTESTINALE PRODUCTEN (PROPULSIEF)
Cisapride
Viekirax met of Niet onderzocht. Verwachting:
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
↑ cisapride
remming door ritonavir
HCV-ANTIVIRALE MIDDELEN
Sofosbuvir
400 mg eenmaal daags
Mechanisme: BCRP en P-gp-
remming door paritaprevir,
ombitasvir en dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
1,61
2,12
N.v.t.
(1,38- (1,91-
1,88) 2,37)
1,02
1,27
↑ GS-
N.v.t.
(0,90- (1,14-
331007
1,16) 1,42)
0,93
0,93
0,92
↔
(0,84- (0,87-
(0,88-0,96)
ombitasvir
1,03) 0,99)
0,81
0,85
0,82
↔
(0,65- (0,71-
(0,67-1,01)
paritaprevir
1,01) 1,01)
1,09
1,02
0,85
↔ dasabuvir
(0,98- (0,95-
(0,76-0,95)
1,22) 1,10)
De mate van interactie was gelijk aan de mate van
interactie die werd waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↑ sofosbuvir
Geen dosisaanpassing
nodig voor sofosbuvir
wanneer het wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Viekirax zonder
dasabuvir
KRUIDENGENEESMIDDELEN
Sint-janskruid (hypericum
Viekirax met of
perforatum)
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
inductie door Sint-janskruid
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
25
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: PROTEASEREMMERS
Zie rubriek 4.4 (Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie) voor een algemene opmerking over de behandeling
van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie, waaronder een discussie over de verschillende antiretrovirale regimes die gebruikt
mogen worden.
Atazanavir
Viekirax +
↔
0,91
1,01
0,90
De aanbevolen dosis
dasabuvir
atazanavir
(0,84- (0,93-
(0,81-1,01)
atazanavir is 300 mg
300 mg eenmaal daags (op
0,99) 1,10)
zonder ritonavir, in
hetzelfde moment toegediend)
combinatie met
↓ ombitasvir 0,77
0,83
0,89
Viekirax met
(0,70- (0,74-
(0,78-1,02)
Mechanisme: De toename van
dasabuvir.
0,85) 0,94)
de blootstelling aan
Atazanavir moet op
↑
1,46
1,94
3,26
paritaprevir is mogelijk te
hetzelfde moment
paritaprevir
(1,06- (1,34-
(2,06-5,16)
wijten aan remming van
toegediend worden als
1,99) 2,81)
OATP1B1/B3 en CYP3A door
Viekirax met
↔ dasabuvir 0,83
0,82
0,79
atazanavir.
dasabuvir.
(0,71- (0,71-
(0,66-0,94)
(De dosis ritonavir in
0,96) 0,94)
Viekirax zorgt voor
Viekirax zonder ↔
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
atazanavir
aan de mate van interactie die werd farmacokinetische
versterking van
waargenomen met Viekirax +
atazanavir.)
dasabuvir.
↑
paritaprevir
2,74
2,87
3,71
(1,76- (2,08-
(2,87-4,79)
4,27) 3,97)
↔
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↔
1,02
1,19
1,68
atazanavir
(0,92- (1,11-
(1,44-1,95)
1,13) 1,28)
↔
0,83
0,90
1,00
ombitasvir
(0,72- (0,78-
(0,89-1,13)
0,96) 1,02)
↑
2,19
3,16
11,95
paritaprevir
(1,61- (2,40-
(8,94-15,98)
2,98) 4,17)
↔ dasabuvir 0,81
0,81
0,80
(0,73- (0,71-
(0,65-0,98)
0,91) 0,92)
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↓ darunavir
0,92
0,76
0,52
(0,47-0,58)
26
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met dasabuvir.
Behandeling met
atazanavir + Viekirax
zonder dasabuvir
wordt niet aanbevolen
(↑ paritaprevir).
De combinatie van
atazanavir en Viekirax
+ dasabuvir verhoogt
de bilirubinewaarden,
met name als
ribavirine onderdeel
uitmaakt van het
hepatitis C-regime, zie
rubriek 4.4 en 4.8.
Atazanavir/ ritonavir
300/100 mg
eenmaal daags
(met tussenpozen van 12 uur
na elkaar toegediend)
Mechanisme: De toename van
de blootstelling aan
paritaprevir is mogelijk te
wijten aan remming van
OATP1B1/B3 en CYP3A door
atazanavir en CYP3A-remming
door de aanvullende dosis
ritonavir.
Darunavir
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
De aanbevolen dosis
darunavir is 800 mg
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
800 mg eenmaal daags (op
hetzelfde moment toegediend)
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
(0,87-
0,98)
0,86
(0,77-
0,95)
1,54
(1,14-
2,09)
1,10
(0,88-
1,37)
0,99
(0,92-
1,08)
AUC
(0,71-
0,82)
0,86
(0,79-
0,94)
1,29
(1,04-
1,61)
0,94
(0,78-
1,14)
0, 92
(0,84-
1,00)
C
dal
↔
ombitasvir
Mechanisme: Onbekend
↑
paritaprevir
↔ dasabuvir
0,87
(0,82-0,92)
1,30
(1,09-1,54)
0,90
(0,76-1,06)
0,74
(0,63-0,88)
Viekirax zonder
dasabuvir
↔ darunavir
↔
ombitasvir
Darunavir/ ritonavir
600/100 mg tweemaal daags
Mechanisme: Onbekend
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Darunavir/ ritonavir
800/100 mg eenmaal daags
(met tussenpozen van 12 uur
na elkaar toegediend)
Viekirax +
dasabuvir
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↑
2,09
1,94
1,85
paritaprevir
(1,35- (1,36-
(1,41-2,42)
3,24) 2,75)
↔ darunavir 0,87
0,80
0,57
(0,79- (0,74-
(0,48-0,67)
0,96) 0,86)
↓ ombitasvir 0,76
0,73
0,73
(0,65- (0,66-
(0,64-0,83)
0,88) 0,80)
↓
0,70
0,59
0,83
paritaprevir
(0,43- (0,44-
(0,69-1,01)
1,12) 0,79)
↓ dasabuvir
0,84
0,73
0,54
(0,67- (0,62-
(0,49-0,61)
1,05) 0,86)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↑ darunavir
0,79
(0,70-
0,90)
0,87
(0,82-
0,93)
0,70
(0,50-
0,99)
0,75
1,34
(1,25-
1,43)
0,87
(0,81-
0,93)
0,81
(0,60-
1,09)
0,72
0,54
(0,48-0,62)
0,87
(0,80-0,95)
1,59
(1,23-2,05)
0,65
(0,58-0,72)
Klinische
opmerkingen
eenmaal daags, zonder
ritonavir, wanneer het
op hetzelfde moment
wordt toegediend als
Viekirax + dasabuvir.
(De dosis ritonavir in
Viekirax zorgt voor
farmacokinetische
versterking van
atazanavir.) Dit
regime kan worden
gebruikt als er geen
sprake is van
uitgebreide
proteaseremmerresiste
ntie (d.w.z.
afwezigheid van met
darunavirgeassocieerd
e RAM’s), zie ook
rubriek 4.4.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met dasabuvir.
Darunavir in
combinatie met
Viekirax + dasabuvir
wordt niet aanbevolen
bij patiënten met
uitgebreide
proteaseremmerresiste
ntie.
Behandeling met
darunavir + Viekirax
zonder dasabuvir
wordt niet aanbevolen
(↑ paritaprevir).
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
Mechanisme: Onbekend
↓ dasabuvir
27
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Viekirax zonder
dasabuvir
Lopinavir / ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
1
Mechanisme: De toename van
de blootstelling aan
paritaprevir is mogelijk te
wijten aan remming van
CYP3A/effluxtransporters door
lopinavir en hogere doses
ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
(0,64- (0,64-
0,88) 0,82)
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↔ lopinavir
0,87
(0,76-
0,99)
1,14
(1,01-
1,28)
2,04
(1,30-
3,20)
0,99
(0,75-
1,31)
0,94
(0,81-
1,10)
1,17
(1,07-
1,28)
2,17
(1,63-
2,89)
0,93
(0,75-
1,15)
1,15
(0,93-1,42)
1,24
(1,14-1,34)
2,36
(1,00-5,55)
0,68
(0,57-0,80)
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔ dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↔ lopinavir
↑
ombitasvir
↑
paritaprevir
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
4,76
6,10
12,33
(3,54- (4,30-
(7,30-20,84)
6,39) 8,67)
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Indinavir
Saquinavir
Tipranavir
Mechanisme: CYP3A4-
remming door
proteaseremmers
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ paritaprevir
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NIET-NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASEREMMERS
Rilpivirine
2
25 mg eenmaal daags in de
ochtend toegediend met
voedsel
2
Viekirax +
dasabuvir
↑ rilpivirine
2,55
(2,08-
3,12)
1,11
(1,02-
1,20)
3,25
(2,80-
3,77)
1,09
(1,04-
1,14)
3,62
(3,12-4,21)
1,05
(1,01-1,08)
Gelijktijdig gebruik
van Viekirax met
rilpivirine eenmaal
daags dient alleen te
worden overwogen bij
patiënten die geen
↔
ombitasvir
28
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir.
GEGEVEN
MET
EFFECT
↑
paritaprevir
C
max
AUC
C
dal
Viekirax zonder
dasabuvir
1,30
1,23
0,95
(0,94- (0,93-
(0,84-1,07)
1,81) 1,64)
↔ dasabuvir 1,18
1,17
1,10
(1,02- (0,99-
(0,89-1,37)
1,37) 1,38)
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Klinische
opmerkingen
bekende verlenging
van het QT-interval
hebben en die geen
andere
geneesmiddelen
gebruiken die het QT-
interval kunnen
verlengen. Als de
combinatie wordt
gebruikt dienen er
regelmatig ECG-
controles plaats te
vinden, zie rubriek
4.4.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Gelijktijdig gebruik
met efavirenz is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3)
Efavirenz/emtricitabine/tenofo
virdisoproxilfumaraat
600/300/200 mg eenmaal
daags
Mechanisme: mogelijke
CYP3A4-inductie door
efavirenz.
Nevirapine
Etravirine
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Gelijktijdig gebruik van op efavirenz (enzym-
inductor) gebaseerde regimes met
paritaprevir/ritonavir + dasabuvir leidde tot
verhoogde ALAT-waarden en derhalve tot het
vervroegd staken van de studie.
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: INTEGRASEREMMERS ('INTEGRASE STRAND TRANSFER INHIBITOR',
INSTI)
Dolutegravir
Viekirax +
↑dolutegravi 1,22
1,38
1,36
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
r
(1,30-
(1,19-1,55)
nodig voor
(1,15- 1,47)
50 mg eenmaal daags
dolutegravir wanneer
1,29)
het wordt toegediend
↔
0,96
0,95
0,92
met Viekirax met of
ombitasvir
(0,89- (0,90-
(0,87-0,98)
zonder dasabuvir.
1,03) 1,00)
29
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
↔
paritaprevir
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Viekirax zonder
dasabuvir
Mechanisme:
mogelijk te wijten aan
UGT1A1-remming door
paritaprevir, ombitasvir en
dasabuvir en CYP3A4-
remming door ritonavir
Raltegravir
400 mg tweemaal daags
Mechanisme: De toegenomen
raltegravir-blootstelling is
mogelijk te wijten aan
UGT1A1-remming door
paritaprevir, ombitasvir en
dasabuvir.
0,89
0,84
0,66
(0,69- (0,67-
(0,59-0,75)
1,14) 1,04)
↔ dasabuvir 1,01
0,98
0,92
(0,92- (0,92-
(0,85-0,99)
1,11) 1,05)
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
2,33
2,34
2,00
(1,66- (1,70-
(1,17-3,42)
3,27) 3,24)
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch
relevante wijzigingen in de blootstelling aan
dasabuvir, paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op
vergelijking met historische gegevens)
waargenomen.
Viekirax zonder ↑ raltegravir 1,22
1,20
1,13
dasabuvir
(0,78- (0,74-
(0,51-2,51)
1,89) 1,95)
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch
relevante wijzigingen in de blootstelling aan
dasabuvir, paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op
vergelijking met historische gegevens)
waargenomen.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NUCLEOSIDEREMMERS
Viekirax +
↔ abacavir
0,87
0,94
Abacavir/lamivudine
dasabuvir
(0,78- (0,90-
N.v.t.
0,98) 0,99)
600/300 mg eenmaal daags
↓ lamivudine 0,78
0,88
1,29
(0,72- (0,82-
(1,05-1,58)
0,84) 0,93)
↔
0,82
0,91
ombitasvir
(0,76- (0,87-
0,92
0,89) 0,95)
(0,88-0,96)
↔
0,84
0,82
paritaprevir
(0,69- (0,70-
0,73
1,02) 0,97)
(0,63-0,85)
↔ dasabuvir 0,94
0,91
(0,86- (0,86-
0,95
1,03) 0,96)
(0,88-1,02)
Viekirax zonder
Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
30
Viekirax +
dasabuvir
↑ raltegravir
Geen dosisaanpassing
nodig voor raltegravir
of Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor abacavir of
lamivudine wanneer
het gelijktijdig wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Emtricitabine/ tenofovir
200 mg eenmaal daags/300 mg
eenmaal daags
1,05
1,07
1,09
(1,00- (1,00-
(1,01-1,17)
1,12) 1,14)
↔ tenofovir 1,07
1,13
1,24
(0,93- (1,07-
(1,13-1,36)
1,24) 1,20)
↔
0,89
0,99
0,97
ombitasvir
(0,81- (0,93-
(0,90-1,04)
0,97) 1,05)
↓
0,68
0,84
1,06
paritaprevir
(0,42- (0,59-
(0,83-1,35)
1,11) 1,17)
↔ dasabuvir 0,85
0,85
0,85
(0,74- (0,75-
(0,73-0,98)
0,98) 0,96)
Viekirax zonder ↔ em-
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
tricitabine
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↔ tenofovir 0,80
1,01
1,13
(0,71- (0,96-
(1,06-1,21)
0,90) 1,07)
↔
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↔
1,02
1,04
1,09
paritaprevir
(0,63- (0,74-
(0,88-1,35)
1,64) 1,47)
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: FARMACOKINETISCHE VERSTERKERS
Cobicistat-bevattende regimes
Viekirax met of Niet onderzocht. Verwachting:
↑ ombitasvir
zonder
↑ paritaprevir
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
↑ dasabuvir
remming door cobicistat
GEGEVEN
MET
Viekirax +
dasabuvir
EFFECT
↔
emtricitabine
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Geen dosisaanpassing
nodig voor
emtricitabine/tenofovi
r en Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Rosuvastatine
Viekirax +
5 mg eenmaal daags
dasabuvir
Mechanisme: OATP1B-
remming door paritaprevir en
BCRP-remming door
paritaprevir, ritonavir of
dasabuvir.
↑
rosuvastatine
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔ dasabuvir
7,13
(5,11-
9,96)
0,92
(0,82-
1,04)
1,59
(1,13-
2,23)
1,07
(0,92-
1,24)
2,59
(2,09-
3,21)
0,89
(0,83-
0,95)
1,52
(1,23-
1,90)
1,08
(0,92-
1,26)
0,59
(0,51-0,69)
0,88
(0,83-0,94)
1,43
(1,22-1,68)
1,15
(1,05-1,25)
De maximale
dagelijkse dosis
rosuvastatine is 5 mg
(zie rubriek 4.4).
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met dasabuvir.
31
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
Viekirax zonder
dasabuvir
EFFECT
↑
rosuvastatine
C
max
2,61
(2,01-
3,39)
AUC
1,33
(1,14-
1,56)
C
dal
0,65
(0,57-0,74)
Klinische
opmerkingen
De maximale
dagelijkse dosis
rosuvastatine is 10 mg
(zie rubriek 4.4).
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax.
↔
ombitasvir
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,40
1,22
1,06
(1,12- (1,05-
(0,85-1,32)
1,74) 1,41)
1,37
1,82
N.v.t.
(1,11- (1,60-
1,69) 2,08)
0,95
0,89
0,94
(0,89- (0,83-
(0,89-0,99)
1,02) 0,95)
1,00
0,96
1,03
(0,87- (0,85-
(0,91-1,15)
1,14) 1,09)
0,96
1,13
1,39
(0,69- (0,92-
(1,21-1,59)
1,32) 1,38)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,44
1,33
1,28
(1,15- (1,09-
(0,83-1,96)
1,81) 1,62)
↑
paritaprevir
Pravastatine
10 mg eenmaal daags
Mechanisme: OATP1B1-
remming door paritaprevir.
Viekirax +
dasabuvir
↑
pravastatine
↔
ombitasvir
↔ dasabuvir
Verlaag de dosis
pravastatine met 50%.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
↔
paritaprevir
Viekirax zonder
dasabuvir
↑
pravastatine
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
32
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Fluvastatine
Mechanisme:
OATP1B/BCRP-remming door
paritaprevir
Pitavastatine
Mechanisme:
OATP1B-remming door
paritaprevir
GEGEVEN
MET
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fluvastatine
↑ pitavastatine
Klinische
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik
met fluvastatine en
pitavastatine wordt
niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Een tijdelijke
opschorting van
fluvastatine en
pitavastatine wordt
aanbevolen voor de
duur van de
behandeling met
Viekirax. Als een
statinebehandeling
gedurende de
behandelperiode
vereist is, is het
mogelijk op een
gereduceerde dosis
pravastatine of
rosuvastatine over te
schakelen.
Lovastatine
Simvastatine
Atorvastatine
Mechanisme:
CYP3A4/OATP1B-remming
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
30 mg eenmaal daags
enkelvoudige dosis
3
Mechanisme: Het effect op
ciclosporine is te wijten aan
CYP3A4-remming door
ritonavir en de toegenomen
paritaprevir-blootstelling is
mogelijk te wijten aan OATP-
/BCRP-/P-gp-remming door
ciclosporine.
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ lovastatine, simvastatine, atorvastatine
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Viekirax +
dasabuvir
↑
ciclosporine
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↓ dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↑
ciclosporine
↔
ombitasvir
1,01
5,82
15,8
(0,85- (4,73-
(13,8-18,09)
1,20) 7,14)
0,99
1,08
1,15
(0,92- (1,05-
(1,08-1,23)
1,07) 1,11)
1,44
1,72
1,85
(1,16- (1,49-
(1,58-2,18)
1,78) 1,99)
0,66
0,70
0,76
(0,58- (0,65-
(0,71-0,82)
0,75) 0,76)
0,83
4,28
12,8
(0,72- (3,66-
(10,6-15,6)
0,94) 5,01)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
Geef bij aanvang van
het gelijktijdig
gebruik met Viekirax
eenvijfde van de totale
dagelijkse dosis
ciclosporine eenmaal
daags met Viekirax.
Houd de
ciclosporinespiegels
goed in de gaten en
pas de dosis en/of
doseringsfrequentie zo
nodig aan.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
33
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Everolimus
0,75 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme: Het effect op
everolimus is te wijten aan
CYP3A4-remming door
ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Sirolimus
0,5 mg enkelvoudige dosis
5
Mechanisme: Het effect op
sirolimus is te wijten aan
CYP3A4-remming door
ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↑
1,39
1,46
1,18
paritaprevir
(1,10- (1,29-
(1,08-1,30)
1,75) 1,64)
↑
4,74
27,1
16,1
everolimus
(4,29- (24,5-
(14,5-17,9)
4
5,25) 30,1)
↔
0,99
1,02
1,02
ombitasvir
(0,95- (0,99-
(0,99-1,06)
1,03) 1,05)
↔
1,22
1,26
1,06
paritaprevir
(1,03- (1,07-
(0,97-1,16)
1,43) 1,49)
↔
1,03
1,08
1,14
dasabuvir
(0,90- (0,98-
(1,05-1,23)
1,18) 1,20)
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↑ sirolimus 6,40
38,0
19,6
(5,34- (31,5-
(16,7-22,9)
6
7,68) 45,8)
↔
1,03
1,02
1,05
ombitasvir
(0,93- (0,96-
(0,98-1,12)
1,15) 1,09)
↔
1,18
1,19
1,16
paritaprevir
(0,91- (0,97-
(1,00-1,34)
1,54) 1,46)
↔
1,04
1,07
1,13
dasabuvir
(0,89- (0,95-
(1,01-1,25)
1,22) 1,22)
Niet onderzocht:
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Klinische
opmerkingen
met of zonder
dasabuvir.
Gelijktijdig gebruik
van Viekirax met
everolimus wordt niet
aanbevolen, vanwege
een significante
toename in
blootstelling van
everolimus waarbij de
dosering niet naar
behoren met de
beschikbare
doseringsterkten kan
worden aangepast (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik
van sirolimus met
Viekirax en dasabuvir
wordt niet aanbevolen,
tenzij de voordelen
opwegen tegen de
nadelen (zie rubriek
4.4). Als sirolimus
samen met Viekirax +
dasabuvirwordt
gebruikt, dien
sirolimus 0,2 mg twee
maal per week toe
(elke 3 of 4 dagen op
weekelijks dezelfde
twee dagen).
Sirolimus
bloedconcentraties
moeten elke 4 tot 7
dagen worden
gecontroleerd totdat
3achtereenvolgende
dalwaarden stabiele
sirolimusconcentraties
tonen.
Sirolimusdosering en
of doseringsfrequentie
moet indien nodig
worden aangepast.
34
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Vijf dagen na
voltooiing van de
behandeling met
Viekirax + dasabuvir
moet de
sirolimusdosering en
doseringsfrequentie
van vóór de
behandeling met
Viekirax worden
hervat, samen met de
routine controle van
sirolimus
bloedconcentraties.
Gelijktijdig gebruik
van tacrolimus met
Viekirax en dasabuvir
wordt niet aanbevolen,
tenzij de voordelen
opwegen tegen de
nadelen (zie rubriek
4.4).
Als tacromlius met
Viekirax en dasabuvir
gelijktijdig wordt
gebruikt, moet
tacrolimus niet
toegediend worden op
de dag dat Viekirax en
dasabuvir worden
geïnitieerd. Op de dag
na initiatie van
Viekirax en dasabuvir,
tacrolimus hervatten
met een lagere dosis
op basis van de
tacrolimus bloed-
concentraties. De
aanbevolen dosis
tacrolimus is 0,5 mg
om de 7 dagen.
Tacrolimus volbloed-
concentraties moeten
worden gecontroleerd
bij aanvang en tijdens
gelijktijdige
toediening met
Viekirax en dasabuvir
Tacrolimus
2 mg enkelvoudige dosis
7
Viekirax +
dasabuvir
↑ tacrolimus
Mechanisme: Het effect op
tacrolimus is te wijten aan
CYP3A4-remming door
ritonavir.
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔ dasabuvir
3,99
(3,21-
4,97)
0,93
(0,88-
0,99)
0,57
(0,42-
0,78)
0,85
(0,73-
0,98)
57,1
(45,5-
71,7)
0,94
(0,89-
0,98)
0,66
(0,54-
0,81)
0,90
(0,80-
1,02)
16,6
(13,0-21,2)
0,94
(0,91-0,96)
0,73
(0,66-0,80)
1,01
(0,91-1,11)
Viekirax zonder
dasabuvir
↑ tacrolimus
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
4,27
85,8
24,6
(3,49- (67,9-
(19,7-30,8)
5,22) 108)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
35
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
en de dosis en/of
doseringsfrequentie
moeten worden
aangepast als dat
nodig is. Bij
voltooiing van de
behandeling met
Viekirax en dasabuvir,
moet de geschikte
dosis en
doseringsfrequentie
van tacrolimus
afgeleid worden van
de beoordeling van
tacrolimus
bloedconcentraties.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
GEÏNHALEERDE BÈTA-AGONISTEN
Salmeterol
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
remming door ritonavir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ salmeterol
INSULINESECRETAGOGEN
Repaglinide
Viekirax met of
zonder
Mechanisme: OATP1B1-
dasabuvir
remming door paritaprevir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ repaglinide
Voorzichtigheid wordt
geboden en een
dosisverlaging van
repaglinide kan nodig
zijn wanneer
repaglinide wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
SPIERVERSLAPPERS
Carisoprodol 250 mg
enkelvoudige dosis
Viekirax met
dasabuvir
↓
carisopro
dol
↔
ombitasvi
r
↔
paritaprev
ir
↔
dasabuvir
Mechanisme: CYP2C19-
inductie door ritonavir
Viekirax zonder
dasabuvir
0,62
N.v.t.
0,54
(0,55-
(0,47-
0,70)
0,63)
0,98
0,95
0,96
(0,92-
(0,92-
(0,92-0,99)
1,04)
0,97)
0,88
0,96
1,14
(0,75-
(0,85-
(1,02-1,27)
1,03)
1,08)
0,96
1,02
1,00
(0,91-
(0,97-
(0,92-1,10)
1,01)
1,07)
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Geen
dosisaanpassingnodig
voor carisoprodol;
indien klinisch
geïndiceerd dient een
hogere dosis
carisoprodol te
worden gebruikt.
36
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
Cyclobenzaprine 5 mg
enkelvoudige dosis
GEGEVEN
MET
Viekirax met
dasabuvir
EFFECT
↓
cycloben-
zaprine
↔
ombitasvi
r
↔
paritaprev
ir
↔
dasabuvir
C
max
AUC
C
dal
Mechanisme: vermindering is
mogelijk te wijten aan
CYP1A2-inductie door
ritonavir
Viekirax zonder
dasabuvir
NARCOTISCHE ANALGETICA
Paracetamol (gegeven als vaste Viekirax +
dosiscombinatie
dasabuvir
hydrocodon/paracetamol)
300 mg enkelvoudige dosis
0,60
N.v.t.
0,68
(0,53-
(0,61-
0,68)
0,75)
0,98
1,00
1,01
(0,92-
(0,97-
(0,98-1,04)
1,04)
1,03)
1,14
1,13
1,13
(0,99-
(1,00-
(1,01-1,25)
1,32)
1,28)
0,98
1,01
1,13
(0,90-
(0,96-
(1,07-1,18)
1,07)
1,06)
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Klinische
opmerkingen
Geen
dosisaanpassingnodig
voor cyclobenzaprine;
verhoog de dosis als
dat klinisch
geïndiceerd is.
↔
paracetam
ol
↔
ombitasvi
r
↔
paritaprev
ir
↔
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Hydrocodon (gegeven als vaste
dosiscombinatie
hydrocodon/paracetamol)
5 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
OPIOÏDEN
Methadon
20-120 mg tweemaal daags
8
Viekirax zonder
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
N.v.t.
1,02
1,17
(0,89-
(1,09-
1,18)
1,26)
1,01
0,97
(0,93-
(0,93-
0,93
1,10)
1,02)
(0,90-0,97)
1,01
1,03
(0,80-
(0,89-
1,10
1,27)
1,18)
(0,97-1,26)
1,13
1,12
1,16
(1,01-
(1,05-
(1,08-1,25)
1,26)
1,19)
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↑ hydroc
N.v.t.
1,27
1,90
odon
(1,14-
(1,72-
1,40)
2,10)
Aanpassingen voor dasabuvir en ombitasvir,
paritaprevir zijn gelijk aan de bovenvermelde
aanpassingen voor paracetamol.
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
paracetamol wanneer
het wordt toegediend
met Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Wanneer toegediend
met Viekirax met of
zonder dasabuvir moet
een verlaging van de
hydrocodon dosering
met 50% en/of
klinische controle
overwogen worden.
Viekirax +
dasabuvir
1,04
1,05
0,94
(0,98- (0,98-
(0,87-1,01)
1,11) 1,11)
↔ S-
0,99
0,99
0,86
methadon
(0,91- (0,89-
(0,76-0,96)
1,08) 1,09)
↔ paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir (gebaseerd op
de cross-study-vergelijking)
↔ R-
methadon
Geen dosisaanpassing
nodig voor methadon
en Viekirax met of
zonder dasabuvir.
37
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
Viekirax zonder
dasabuvir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
De mate van interactie was gelijk aan de mate van
interactie die werd waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
↑
buprenorfine
2,18
2,07
3,12
(1,78- (1,78-
(2,29-4,27)
2,68) 2,40)
↑ nor-
2,07
1,84
2,10
buprenorfine (1,42- (1,30-
(1,49-2,97)
3,01) 2,60)
↑ naloxon
1,18
1,28
N.v.t.
(0,81- (0,92-
1,73) 1,79)
↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (gebaseerd op
de cross-study-vergelijking)
↑
1,19
1,51
1,65
buprenorfine (1,01- (1,27-
(1,30-2,08)
1,40) 1,78)
↑ nor-
De mate van interactie was gelijk
buprenorfine aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
↔ naloxon
dasabuvir.
↔ ombitasvir/paritaprevir (gebaseerd op de cross-
study-vergelijking)
Geen dosisaanpassing
nodig voor
buprenorfine/naloxon
en Viekirax met of
zonder dasabuvir.
Buprenorfine/ naloxon
4-24 mg/1-6 mg eenmaal
daags
8
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir en
UGT-remming door
paritaprevir, ombitasvir en
dasabuvir.
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
FOSFODIËSTERASE-(PDE-5)-REMMERS
Sildenafil
Viekirax met of
(wanneer gebruikt voor de
zonder
behandeling van pulmonaire
dasabuvir
hypertensie)
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
40 mg eenmaal daags
Mechanisme: CYP2C19-
inductie door ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ sildenafil
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
↓ omeprazol
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
0,62
(0,48-
0,80)
1,02
(0,95-
1,09)
1,19
0,62
(0,51-
0,75)
1,05
(0,98-
1,12)
1,18
N.v.t.
1,04
(0,98-1,11)
0,92
(0,76-1,12)
Indien klinisch
geïndiceerd dient een
hogere dosis
omeprazol te worden
gebruikt.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
38
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
↔ dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
↓ omeprazol
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
Esomeprazol
Lansoprazol
Mechanisme: CYP2C19-
inductie door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
(1,04- (1,03-
1,36) 1,37)
1,13
1,08
1,05
(1,03- (0,98-
(0,93-1,19)
1,25) 1,20)
0,48
0,46
N.v.t.
(0,29- (0,27-
0,78) 0,77)
De mate van interactie was gelijk
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Klinische
opmerkingen
met of zonder
dasabuvir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ esomeprazol, lansoprazol
Hogere doses
esomeprazol,/lansopra
zol kunnen nodig zijn
als dat klinisch
geïndiceerd is.
KALMERENDE MIDDELEN/SLAAPMIDDELEN
Zolpidem
Viekirax +
↔ zolpidem
5 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Alprazolam
0,5 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
0,94
0,95
N.v.t.
(0,76- (0,74-
1,16) 1,23)
↔
1,07
1,03
1,04
ombitasvir
(1,00- (1,00-
(1,00-1,08)
1,15) 1,07)
↓
0,63
0,68
1,23
paritaprevir
(0,46- (0,55-
(1,10-1,38)
0,86) 0,85)
↔ dasabuvir 0,93
0,95
0,92
(0,84- (0,84-
(0,83-1,01)
1,03) 1,08)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
↑ alprazolam 1,09
1,34
N.v.t.
(1,03- (1,15-
1,15) 1,55)
↔
0,98
1,00
0,98
ombitasvir
(0,93- (0,96-
(0,93-1,04)
1,04) 1,04)
↔
0,91
0,96
1,12
paritaprevir
(0,64- (0,73-
(1,02-1,23)
1,31) 1,27)
↔ dasabuvir 0,93
0,98
1,00
(0,87-1,15)
Geen dosisaanpassing
nodig voor zolpidem.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Klinische monitoring
van patiënten wordt
aanbevolen. Op basis
van de klinische
respons kan een
verlaging van de dosis
alprazolam worden
overwogen.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
39
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Viekirax zonder
dasabuvir
Oraal midazolam
Triazolam
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Viekirax met of
zonder
dasabuvir
(0,83- (0,87-
1,04) 1,11)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ midazolam of triazolam
Klinische
opmerkingen
met of zonder
dasabuvir.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Indien parenteraal
midazolam wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir,
dient nauwlettende
klinische monitoring
op respiratoire
depressie en / of
langdurige sedatie
worden uitgeoefend
en dient aanpassing
van de dosering te
worden overwogen.
Diazepam
2 mg enkelvoudige dosis
Mechanisme:
CYP2C19-inductie door
ritonavir
Viekirax +
dasabuvir
↓diazepa
m
1,18
(1,07-
1,30)
0,78
(0,73-
0,82)
N.v.t.
↓
nordiazep
am
↔
ombitasvi
r
↔
paritaprev
ir
↔
dasabuvir
Viekirax zonder
dasabuvir
N.v.t.
1,10
0,56
(1,03-
(0,45-
1,19)
0,70)
1,00
0,98
0,93
(0,93-
(0,93-
(0,88-0,98)
1,08)
1,03)
0,95
0,91
0,92
(0,77-
(0,78-
(0,82-1,03)
1,18)
1,07)
1,05
1,01
1,05
(0,98-
(0,94-
(0,98-1,12)
1,13)
1,08)
Niet onderzocht.
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ Levothyroxine
Geen dosisaanpassing
nodig voor diazepam:
verhoog de dosis als
dat klinisch
geïndiceerd is.
SCHILDKLIERHORMONEN
Viekirax met of
Levothyroxine
zonder
dasabuvir
Mechanisme: UGT1A1-
remming door paritaprevir,
ombitasvir en dasabuvir.
Klinische monitoring
en dosisaanpassing
kan vereist zijn voor
levothyroxine.
40
Geneesmiddel/mogelijk
interactiemechanisme
1.
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische
opmerkingen
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags ('s avonds toegediend) zijn ook toegediend met Viekirax met of zonder
dasabuvir. Het effect op de C
max
en de AUC van DAA's en lopinavir was gelijk aan het effect dat werd waargenomen
wanneer lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags werd toegediend met Viekirax met of zonder dasabuvir.
Rilpivirine werd ook 's avonds met voedsel toegediend en laat op de avond, 4 uur na de maaltijd met Viekirax + dasabuvir
in twee andere armen van het onderzoek. Het effect op de blootstelling aan rilpivirine was gelijk aan het effect dat werd
waargenomen wanneer rilpivirine 's ochtends met voedsel werd toegediend met Viekirax + dasabuvir (weergegeven in de
tabel hierboven).
Ciclosporine 100 mg alleen toegediend, 10 mg toegediend met Viekirax en 30 mg toegediend met Viekirax + dasabuvir.
Dosis-genormaliseerde ciclosporineratio's blijken interactie te vertonen met Viekirax met of zonder dasabuvir.
C
12
:= concentratie bij 12 uren na een enkelvoudige dosis everolimus.
Sirolimus 2 mg was alleen gedoseerd, 0,5 mg werd toegediend met Viekirax + dasabuvir. Dosis-genormaliseerde
sirolimusratio’s blijken interactie te vertonen met Viekirax + dasabuvir.
C
24:
= concentratie bij 24 uren na een enkelvoudige dosis ciclosporine, tacrolimus of sirolimus.
Tacrolimus 2 mg werd alleen gedoseerd. 0,5 mg werd toegediend met Viekirax en de 2 mg-dosis werd toegediend met
Viekirax + dasabuvir. Dosis-genormaliseerde tacrolimusratio's blijken interactie te vertonen met Viekirax met of zonder
dasabuvir.
Dosis-genormaliseerde parameters gerapporteerd voor methadon, buprenorfine en naloxon.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
NB: De voor Viekirax en dasabuvir gebruikte doses waren: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, eenmaal
daags en dasabuvir 400 mg tweemaal daags of 250 mg tweemaal daags. De dasabuvirblootstellingen verkregen met het 400 mg-
preparaat en de 250 mg-tablet zijn vergelijkbaar. Viekirax met of zonder dasabuvir werd in alle
geneesmiddeleninteractieonderzoeken in meerdere doses toegediend behalve in de geneesmiddeleninteractieonderzoeken met
carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazol en sulfamethoxazol/trimethoprim.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Bij gebruik Viekirax in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om
zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten.
Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine
werden blootgesteld; ribavirine is derhalve gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en voor mannelijke
partners van vrouwen die zwanger zijn. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de
productkenmerken voor ribavirine.
Vrouwelijke patiënten:
Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen ribavirine gebruiken tenzij zij
een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en gedurende 4
41
maanden na beëindiging van de behandeling. Ethinyloestradiol is gecontra-indiceerd in combinatie met
Viekirax (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Tijdens behandeling met ribavirine en gedurende 7
maanden na behandeling moeten mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen
worden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Zwangerschap
Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Viekirax bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken met ombitasvir en paritaprevir/ritonavir bij dieren hebben misvormingen aangetoond (zie
rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Viekirax mag niet worden gebruikt bij
zwangere vrouwen of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie
gebruiken.
Indien ribavirine gelijktijdig met Viekirax wordt toegediend, zijn de contra-indicaties met betrekking tot
het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van toepassing (zie ook de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine).
Borstvoeding
Het is niet bekend of paritaprevir/ritonavir of ombitasvir en hun metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat de werkzame stof en de
metabolieten in de melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Vanwege het risico op bijwerkingen van
het geneesmiddel voor zuigelingen moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met Viekirax moet worden gestaakt, waarbij het belang van de behandeling voor de moeder
in overweging moet worden genomen. Bij patiënten die gelijktijdig ribavirine gebruiken, dient ook de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine te worden geraadpleegd.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Viekirax op de vruchtbaarheid bij mensen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Viekirax heeft geen of een verwaarloosbare invloed
op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt
van vermoeidheid tijdens de behandeling met Viekirax in combinatie met dasabuvir en ribavirine (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij patiënten die Viekirax en dasabuvir kregen met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen
(meer dan 20% van de patiënten) vermoeidheid en misselijkheid. Het percentage patiënten dat definitief
met de behandeling stopte als gevolg van bijwerkingen bedroeg 0,2% (5/2.044) en bij 4,8% (99/2.044) van
de patiënten werd de dosis ribavirine verlaagd als gevolg van bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
42
De samenvatting van het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van klinische fase 2- en 3-
onderzoeken bij patiënten die Viekirax en dasabuvir kregen met of zonder ribavirine.
De meerderheid van de bijwerkingen in Tabel 3 betroffen bijwerkingen met ernstgraad 1 bij regimes die
Viekirax en dasabuvir bevatten.
De bijwerkingen worden hierna genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden
(≥1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 3. Geneesmiddelbijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir
met en zonder ribavirine
Viekirax + dasabuvir +
ribavirine*
N = 2.044
Viekirax + dasabuvir
N = 588
Frequentie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend
Anafylactische reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Dehydratie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slapeloosheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
Misselijkheid, Diarree
Vaak
Braken
Lever- en galaandoeningen
Frequentie niet bekend
Leverdecompensatie en
leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Jeuk
Vaak
Zelden
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Zeer vaak
Vermoeidheid
Anafylactische reacties
Leverdecompensatie en
leverfalen
Jeuk
Angio-oedeem
*De gegevens omvatten alle met genotype 1 geïnfecteerde patiënten in fase 2- en 3-onderzoeken inclusief
patiënten met cirrose.
NB: Voor afwijkende laboratoriumwaarden zie Tabel 4.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In vergelijking met patiënten zonder cirrose, was er bij patiënten met gecompenseerde cirrose een hoger
percentage indirecte hyperbilirubinemie wanneer ribavirine onderdeel was van het regime.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Veranderingen in geselecteerde laboratoriumparameters staan beschreven in Tabel 4. Om de presentatie
eenvoudig te houden, staan de verschillende onderzoeken naast elkaar gerangschikt. Er mogen geen
directe vergelijkingen worden gemaakt vanwege verschillen in onderzoeksopzet.
43
Tabel 4. Afwijkende laboratoriumwaarden tijdens de behandeling
SAPPHIRE I en II
Viekirax en dasabuvir +
ribavirine
12 weken
N = 770
n (%)
ALAT
>5-20 × ULN* (Graad 3)
>20 × ULN (Graad 4)
6/765 (0,8%)
3/765 (0,4%)
PEARL II, III en IV
Viekirax en dasabuvir
TURQUOISE II
(patiënten met cirrose)
Viekirax en dasabuvir +
ribavirine
12 of 24 weken
Laboratoriumparameter
s
12 weken
N = 509
n (%)
1/509 (0,2%)
0
N = 380
n (%)
4/380 (1,1%)
2/380 (0,5%)
30/380 (7,9%)
3/380 (0,8%)
1/380 (0,3%)
37/380 (9,7%)
0
Hemoglobine
0
<100-80 g/l (graad 2)
41/765 (5,4%)
0
<80-65 g/l (graad 3)
1/765 (0,1%)
0
<65 g/l (graad 4)
0
Bilirubine totaal
>3-10 × ULN (graad 3)
19/765 (2,5%)
2/509 (0,4%)
>10 × ULN (graad 4)
1/765 (0,1%)
0
*ULN: Bovengrens van normaal op basis van laboratoriumtests
Verhoogde ALAT-serumwaarden
In een gepoolde analyse van klinische studies met Viekirax en dasabuvir met en zonder ribavirine, had 1%
van de patiënten ALAT-serumwaarden van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) nadat met
de behandeling was gestart. De incidentie van dergelijke verhoogde waarden was 26% bij vrouwen die
gelijktijdig geneesmiddelen met ethinyloestradiol innamen. Om die reden zijn deze geneesmiddelen
gecontra-indiceerd in combinatie met Viekirax met of zonder dasabuvir. Er is geen incidentie van
verhoogde ALAT-waarden waargenomen bij andere soorten estrogenen die algemeen gebruikt worden bij
hormoonvervangingstherapie (bijv. oestradiol en geconjugeerde estrogenen). Verhoogde ALAT-waarden
waren doorgaans asymptomatisch, deden zich over het algemeen voor gedurende de eerste 4 weken van de
behandeling (gemiddeld 20 dagen, tussen 8-57 dagen) en de meeste verdwenen naarmate de behandeling
voortduurde. Twee patiënten zijn met Viekirax en dasabuvir gestopt wegens verhoogde ALAT-waarden.
Een van deze patiënten gebruikte ook ethinyloestradiol. Drie patiënten hebben de behandeling met
Viekirax en dasabuvir onderbroken gedurende een periode van één tot zeven dagen. Een van deze
patiënten gebruikte ook ethinyloestradiol. De meeste van deze verhoogde ALAT-waarden waren van
voorbijgaande aard en werden beoordeeld als geneesmiddelengerelateerd. Verhoogde ALAT-waarden
werden over het algemeen niet in verband gebracht met verhoogde waarden van bilirubine. Cirrose was
geen risicofactor voor verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4).
Verhoogde serum-bilirubinewaarden
Er zijn voorbijgaande stijgingen van het (voornamelijk indirecte) bilirubine in het serum waargenomen bij
patiënten die Viekirax en dasabuvir met ribavirine kregen, gerelateerd aan de remming van de
bilirubinetransporters OATP1B1/1B3 als gevolg van door paritaprevir en ribavirine geïnduceerde
hemolyse. Stijgingen van het bilirubine traden op na het begin van de behandeling, met een piek in
studieweek 1, waarna deze over het algemeen verdwenen naarmate de behandeling voortduurde.
44
Verhoogde bilirubinewaarden gingen niet gepaard met stijgingen van aminotransferasewaarden. De
frequentie van stijgingen van indirect bilirubine was lager bij patiënten die geen ribavirine kregen.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV geïnfecteerde transplantatiepatiënten die Viekirax en
dasabuvir en ribavirine kregen toegediend (naast hun immunosuppressivum) was gelijk aan het
veiligheidsprofiel bij patiënten die in klinische fase 3-onderzoeken met Viekirax en dasabuvir en
ribavirine werden behandeld, ook al kwamen sommige bijwerkingen vaker voor. 10 patiënten (29,4%)
hadden ten minste één postbaseline hemoglobinewaarde van minder dan 10 g/dl. 10 van de 34 patiënten
(29,4%) veranderden de dosis ribavirine als gevolg van een hemoglobine-afname en 2,9% (1/34) heeft de
behandeling met ribavirine onderbroken. Dosiswijzigingen van ribavirine hadden geen invloed op de
SVR-percentages. 5 patiënten hadden erytropoëtine nodig, en al deze patiënten kregen ribavirine met een
aanvangsdosis van 1000 tot 1200 mg per dag. Geen van de patiënten heeft een bloedtransfusie ondergaan.
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV/HCV
Het algehele veiligheidsprofiel van patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HCV/HIV-1 was
gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die alleen met HCV waren geïnfecteerd. Er zijn
voorbijgaande stijgingen van het totale bilirubinegehalte >3 x ULN (meestal indirect) waargenomen bij 17
patiënten (27,0%); 15 van deze patiënten kregen atazanavir. Bij geen van de patiënten ging de
hyperbilirubinemie gepaard met gelijktijdige stijgingen van aminotransferasewaarden.
GT1-geïnfecteerde patiënten met of zonder cirrose met ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen
(ESRD)
Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine werden beoordeeld bij 68 patiënten met een genotype 1-
infectie met of zonder cirrose die ernstige nierinsufficiëntie of ESRD hebben (zie rubriek 5.1). Het totale
veiligheidsprofiel bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was vergelijkbaar met die van patiënten
zonder ernstige nierinsufficiëntie in eerdere fase 3-studies. Een groter deel van de patiënten had echter
behandeling nodig door ribavirine-geassocieerde afname in serumhemoglobine. De gemiddelde baseline
van de hemoglobinewaarde was 12,1 g/dl en de gemiddelde daling van hemoglobine aan het einde van de
behandeling voor patiënten die RBV namen was 1,2 g/dl. Negenendertig van de 50 patiënten die ribavirine
kregen, moesten de behandeling met ribavirine onderbreken, en 11 van deze patiënten werden ook
behandeld met erytropoëtine. Vier patiënten hadden een hemoglobinewaarde <8 g/dl. Twee patiënten
kregen een bloedtransfusie. Bijwerkingen van bloedarmoede werden niet gezien bij de 18 GT1b-
geïnfecteerde patiënten die geen ribavirine kregen. Viekirax met of zonder dasabuvir werd ook
geëvalueerd zonder ribavirine bij 18 GT1a- en GT4-geïnfecteerde patiënten; bij deze patiënten werden
geen bijwerkingen van bloedarmoede waargenomen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van Viekirax bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
45
De hoogst gedocumenteerde enkelvoudige dosis die aan gezonde vrijwilligers is toegediend was 400 mg
voor paritaprevir (met 100 mg ritonavir), 200 mg voor ritonavir (met 100 mg paritaprevir) en 350 mg voor
ombitasvir. Er werden geen onderzoeksgerelateerde bijwerkingen met paritaprevir, ritonavir of ombitasvir
waargenomen. Er zijn voorbijgaande stijgingen van het indirecte bilirubine waargenomen bij de hoogste
doses paritaprevir/ritonavir. In geval van een overdosis wordt aangeraden de patiënt in de gaten te houden
om te kijken of zich klachten of symptomen van bijwerkingen of effecten voordoen en dient er
onmiddellijk een passende symptomatische behandeling in gang te worden gezet.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; direct werkende antivirale
middelen, ATC-code: J05AP53
Werkingsmechanisme
Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met dasabuvir, combineert drie direct werkende antivirale
geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om
het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Raadpleeg de Samenvatting
van de productkenmerken van dasabuvir voor de farmacologische eigenschappen daarvan.
Ritonavir
Ritonavir is niet actief tegen HCV. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan
het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt.
Ombitasvir
Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A dat van essentieel belang is voor de virale replicatie.
Paritaprevir
Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing
van het HCV-gecodeerde polyproteïne (in rijpe vormen van de NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A-, en
NS5B-proteïnen) en is van essentieel belang voor de virale replicatie.
Activiteit in celkweek- en/of biochemische studies
Ombitasvir
De EC
50
van ombitasvir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 14,1 en 5 pM. De activiteit van ombitasvir werd 11 tot 13 maal verzwakt in de
aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC
50
van ombitasvir tegen replicons die NS5A
bevatten van een panel niet eerder behandelde genotype 1a- en 1b-isolaten bedroeg in de HCV-
repliconcelkweektest respectievelijk 0,66 pM (bereik 0,35 tot 0,88 pM; n=11) en 1,0 pM (bereik 0,74 tot
1,5 pM; n=11). Ombitasvir heeft EC
50
-waarden van 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 en 366 pM tegen replicon-
cellijnen die zijn opgebouwd uit NS5A van enkelvoudige isolaten die respectievelijk genotypes 2a, 2b, 3a,
4a, 5a en 6a vertegenwoordigen.
Paritaprevir
De EC
50
van paritaprevir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 1,0 en 0,21 nM. De activiteit van paritaprevir werd 24 tot 27 maal verzwakt in de
aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC
50
van paritaprevir tegen replicons die NS3
46
bevatten van een panel niet eerder behandelde genotype 1a- en 1b-isolaten bedroeg in de HCV-
repliconcelkweektest respectievelijk 0,86 nM (bereik 0,43 tot 1,87 nM; n=11) en 0,06 nM (bereik 0,03 tot
0,09 nM; n=9). Paritaprevir had een EC
50
-waarde van 5,3 nM tegen de 2a-JFH-1 replicon-cellijn, en
EC
50
-waarden van 19; 0,09 en 0,68 nM tegen replicon-cellijnen die NS3 bevatten uit een enkelvoudig
isolaat van respectievelijk genotype 3a, 4a en 6a.
Ritonavir vertoonde geen direct antiviraal effect op de replicatie van subgenomische HCV-replicons, en
de aanwezigheid van ritonavir had geen invloed op de
in vitro
antivirale activiteit van paritaprevir.
Resistentie
In celkweken
Genotype 1
Resistentie tegen paritaprevir en ombitasvir of resistentie die is veroorzaakt door varianten in
respectievelijk NS3 en NS5A, geselecteerd in een celkweek of geïdentificeerd in klinische fase 2b- en
3-onderzoeken, werden fenotypisch getypeerd in cellen die het juiste genotype 1a- of 1b-replicons
bevatten.
Bij genotype 1a verlaagden de substituties F43L, R155K, A156T en D168A/H/V/Y in HCV NS3 de
gevoeligheid voor paritaprevir. Bij het genotype 1a-replicon nam de activiteit van paritaprevir af met een
factor 20, 37 en 17 door respectievelijk de substituties F43L, R155K en A156T. De activiteit van
paritaprevir werd met een factor 96 verlaagd door D168V, en met een factor 50 tot 219 door elk van de
andere D168-substituties. De enkelvoudige substituties V36A/M, V55I, Y56H, Q80K of E357K hadden
geen significant effect (minder dan of gelijk aan een factor 3) op de activiteit van paritaprevir bij genotype
1a. Dubbele varianten waaronder combinaties van V36LM, F43L, Y56H, Q80K of E357K met R155K of
met een D168-substitutie verlaagden de activiteit van paritaprevir nog eens met een factor 2 tot 3 in
vergelijking met de enkelvoudige R155K- of D168-substitutie. Bij het genotype 1b-replicon, nam de
activiteit van paritaprevir af met een factor 76 en 159 en 337 door respectievelijk D168A, D168H, D168V
en D168Y. Y56H alleen kon niet worden beoordeeld vanwege een slechte replicatiecapaciteit. De
combinatie Y56H en D168A/V/Y verlaagde de activiteit van paritaprevir echter met een factor 700 tot
4118.
In genotype 1a verlaagden de substituties M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N en M28V + Q30R
in HCV NS5A de gevoeligheid voor ombitasvir. Bij het genotype 1a-replicon werd de activiteit van
ombitasvir met een factor 896, 58 en 243 verlaagd tegen respectievelijk de M28T/V- en H58D-
substituties, en met een factor 1326, 800, 155 en met een factor 1675 tot 66740 door respectievelijk de
Q30E/R-, L31V- en Y93C/H/N-substituties. Y93H, Y93N of M28V in combinatie met Q30R verlaagde de
activiteit van ombitasvir meer dan 42.802-voudig. Bij genotype 1b verlaagden L28T- en L31F/V-
substituties evenals Y93H alleen of in combinatie met L28M, R30Q, L31F/M/V of P58S in HCV NS5A
de gevoeligheid voor ombitasvir. Bij het genotype 1b-replicon, werd de activiteit van ombitasvir met
minder dan een factor 10 verlaagd door varianten op aminozuurposities 30 en 31. De activiteit van
ombitasvir werd met een factor 661, 77, 284 en 142 verlaagd tegen respectievelijk de genotype 1b-
substituties L28T, Y93H, R30Q in combinatie met Y93H en L31M in combinatie met Y93H. Alle andere
dubbele substituties van Y93H in combinatie met substituties op posities 28, 31 of 58 verlaagden de
activiteit van ombitasvir met meer dan een factor 400.
Genotype 4
Bij genotype 4a is de resistentie tegen paritaprevir of ombitasvir door varianten in respectievelijk NS3 of
NS5A, geselecteerd in een celkweek, fenotypisch getypeerd. De substituties R155C, A156T/V en
47
D168H/V in HCV NS3 verminderden de gevoeligheid voor paritaprevir met een factor 40 tot 323. De
substitutie L28V in HCV NS5A verminderde de gevoeligheid voor ombitasvir met een factor 21.
Effect van HCV-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling op het behandelresultaat
Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 die in de
klinische fase 2b- en 3-onderzoeken met ombitasvir, paritaprevir en dasabuvir (een non-nucleosideremmer
van NS5B) met of zonder ribavirine waren behandeld om te onderzoeken of er een verband bestond tussen
NS3/4A-, NS5A- of NS5B-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling en het resultaat
van de behandeling bij deze aanbevolen regimes.
In de meer dan 500 genotype 1a-baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen met
resistentie gepaard gaande varianten: M28V (7,4%) in NS5A en S556G (2,9%) in NS5B. Q80K, hoewel
een zeer prevalent polymorfisme in NS3 (41,2% van de monsters), veroorzaakt minimale resistentie tegen
paritaprevir. Met resistentie gepaard gaande varianten op aminozuurposities R155 en D168 in NS3 werden
bij aanvang zelden waargenomen (minder dan 1%). In de meer dan 200 genotype 1b-baseline-monsters in
deze analyse, waren de frequentst waargenomen met resistentie gepaard gaande varianten: Y93H (7,5%)
in NS5A, en C316N (17,0%) en S556G (15%) in NS5B. Gezien de lage percentages virologisch falen die
bij de aanbevolen behandelregimes voor met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten werden
waargenomen, lijkt de aanwezigheid van varianten bij aanvang weinig invloed te hebben op het bereiken
van een aanhoudende virale respons (SVR).
In klinisch onderzoek
Van de 2.510 met HCV-genotype 1 geïnfecteerde patiënten in de klinische fase 2b- en 3-onderzoeken die
(gedurende 8, 12 of 24 weken) werden behandeld met regimes die ombitasvir, paritaprevir en dasabuvir
met of zonder ribavirine bevatten, was er bij in totaal 74 patiënten (3%) sprake van virologisch falen (het
betrof hoofdzakelijk recidieven na de behandeling). Tijdens de behandeling ontstane varianten en de
prevalentie daarvan bij de populaties met virologisch falen worden getoond in Tabel 5. Van de 67 met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten werden bij 50 patiënten NS3-varianten waargenomen, bij 46 patiënten
NS5A-varianten en bij 37 patiënten NS5B-varianten. Bij 30 patiëntenwas sprake van tijdens de
behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel. Van de 7 met genotype 1b
geïnfecteerde patiënten werden bij 4 patiënten tijdens de behandeling ontstane varianten in NS3
waargenomen, bij 2 patiënten in NS5A en bij 1 patiënt in zowel NS3 als NS5A. Geen van de met
genotype 1b geïnfecteerde patiënten had tijdens de behandeling ontstane varianten in alle drie de
doelwitten van het geneesmiddel.
48
Tabel 5. Tijdens de behandeling ontstane aminozuursubstituties in de gepoolde analyse van
Viekirax en dasabuvir, met en zonder RBV-regimes in klinische fase 2b- en fase 3-onderzoeken
(N=2.510)
Genotype 1a
N=67
b
% (n)
6 (4)
9 (6)
6 (4)
13,4 (9)
6 (4)
50,7 (34)
7,5 (5)
< 5%
20,9 (14)
9 (6)
40,3 (27)
< 5%
6,1 (4)
33,3 (22)
< 5%
Genotype 1b
N=7
% (n)
--
42,9 (3)
d
--
--
--
42,9 (3)
d
--
--
--
--
--
28,6 (2)
--
--
--
--
Doel
NS3
NS5A
NS5B
Ontstane aminozuursubstituties
a
V55I
c
Y56H
c
I132V
c
R155K
D168A
D168V
D168Y
V36A
c
, V36M
c
, F43L
c
, D168H, E357K
c
M28T
M28V
e
Q30R
e
Y93H
H58D, H58P, Y93N
A553T
S556G
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
D559N, Y561H
Waargenomen bij ten minste twee patiënten van hetzelfde subtype.
N=66 voor het NS5B-doelwit.
Er werden substituties waargenomen in combinatie met andere ontstane substituties op NS3-
positie R155 of D168.
d.
Waargenomen in combinatie bij met genotype 1b geïnfecteerde patiënten.
e.
Waargenomen in combinatie bij 6% (4/67) van de patiënten.
NB: De volgende varianten waren geselecteerd in de celkweek maar traden tijdens de behandeling niet
op: NS3-varianten A156T bij genotype 1a, en R155Q en D168H bij genotype 1b; NS5A-varianten
Y93C/H bij genotype 1a, en L31F/V of Y93H in combinatie met L28M, L31F/V of P58S bij genotype
1b; en NS5B-varianten Y448H bij genotype 1a, en M414T en Y448H bij genotype 1b.
a.
b.
c.
Persistentie van met resistentie gepaard gaande substituties
De persistentie van met resistentie voor paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir gepaard gaande
aminozuursubstituties in respectievelijk NS3, NS5A en NS5B, is onderzocht in fase 2b-studies bij met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten. De tijdens de behandeling met paritaprevir ontstane varianten, zijnde
V36A/M, R155K of D168V werden waargenomen in NS3 bij 47 patiënten. De tijdens de behandeling met
ombitasvir ontstane varianten, zijnde M28T, M28V of Q30R in NS5A werden waargenomen bij 32
patiënten. De tijdens de behandeling met dasabuvir ontstane varianten, zijnde M414T, G554S, S556G,
G558R of D559G/N in NS5B werden waargenomen bij 34 patiënten.
NS3-varianten V36A/M en R155K, en NS5B-varianten M414T en S556G waren nog steeds detecteerbaar
in Week 48 na de behandeling, terwijl NS3-variant D168V en alle andere NS5B-varianten niet werden
waargenomen in Week 48 na de behandeling. Alle tijdens de behandeling ontstane varianten in NS5A
waren nog steeds detecteerbaar in Week 48 na de behandeling. Vanwege hoge SVR-percentages bij
genotype 1b, konden er voor dit genotype geen trends worden vastgesteld in de persistentie van de tijdens
de behandeling ontstane varianten.
49
Het niet detecteren van virus dat een met resistentie gepaard gaande substitutie bevat, betekent niet dat het
resistente virus niet langer in klinisch significante mate aanwezig is. Onbekend is wat het klinische
langetermijneffect op toekomstige behandelingen is van het ontstaan of de persistentie van virus met
substituties met resistentie tegen Viekirax en dasabuvir.
Kruisresistentie
Verwacht wordt dat er per klasse sprake is van kruisresistentie bij NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers en NS5B-non-nucleosideremmers. Het effect van voorafgaande behandeling met
ombitasvir, paritaprevir of dasabuvir op de werkzaamheid van andere NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers of NS5B-remmers is niet onderzocht.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische studies bij patiënten met een hepatitis C-infectie genotype 1
De werkzaamheid en veiligheid van Viekirax in combinatie met dasabuvir met en zonder ribavirine werd
geëvalueerd in acht klinische fase 3-onderzoeken, waaronder twee onderzoeken die zich uitsluitend
richtten op patiënten met cirrose (Child-Pugh A), bij meer dan 2.360 patiënten met een chronische
hepatitis C-infectie genotype 1, zoals weergegeven in Tabel 6.
50
Tabel 6.Wereldwijde, multicentrische fase 3-studies uitgevoerd met Viekirax en dasabuvir met of
zonder ribavirine (RBV).
Aantal
Onderzoek
behandelde
patiënten
Niet eerder behandeld, zonder cirrose
SAPPHIRE I
PEARL III
PEARL IV
631
419
305
HCV-
genotype
(GT)
GT1
GT1b
GT1a
Samenvatting studieopzet
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
Arm B: Placebo
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
Arm B: Viekirax en dasabuvir
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
Arm B: Viekirax en dasabuvir
GARNET
166
GT1b
Viekirax en dasabuvir (8 weken)
(open-label)
Eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, zonder cirrose
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
SAPPHIRE II
394
GT1
Arm B: Placebo
PEARL II
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
179
GT1b
(open-label)
Arm B: Viekirax en dasabuvir
Nog niet eerder behandeld en eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, met gecompenseerde
cirrose
TURQUOISE II
(open-label)
380
GT1
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV (12 weken)
Arm B: Viekirax en dasabuvir + RBV (24 weken)
TURQUOISE III
(open-label)
60
GT1b
Viekirax en dasabuvir (12 weken)
De dosis Viekirax bedroeg in alle acht studies 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags en de dosis dasabuvir
was 250 mg tweemaal daags. Voor patiënten die ribavirine kregen, was de dosis ribavirine 1000 mg per
dag voor patiënten met een gewicht onder de 75 kg en 1200 mg per dag voor patiënten met een gewicht
van 75 kg of meer.
De aanhoudende virale respons (SVR) was het primaire eindpunt om het HCV-genezingspercentage te
meten in de fase 3-studies en werd gedefinieerd als een niet-kwantificeerbaar of ondetecteerbaar HCV
RNA op 12 weken na het einde van de behandeling (SVR12). De behandelduur stond in elke studie vast
en was niet afhankelijk van de HCV RNA-niveaus van de patiënten (geen responsafhankelijk algoritme).
De HCV RNA-concentraties in het plasma werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten met de
COBAS TaqMan HCV-test (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System (behalve GARNET
waarbij gebruik werd gemaakt van COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). De High Pure
System test had een onderste bepalingsgrens (lower limit of quantification, LLOQ) van 25 IU per ml en de
AmpliPrep analyse had een LLOQ van 15 IU per ml.
Klinische onderzoeken bij nog niet eerder behandelde volwassenen
SAPPHIRE-I – genotype 1, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
51
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=631) hadden een mediane leeftijd van 52 jaar (spreiding: 18 tot 70); 54,5%
was man; 5,4% was zwart; 15,2% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 79,1%
had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 15,4% had portale fibrose (F2) en 8,7%
had 'brugvormende' fibrose (F3); 67,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 32,3% had een HCV-infectie
genotype 1b.
Tabel 7. SVR12 voor met genotype 1-geïnfecteerde niet eerder behandelde patiënten in
SAPPHIRE-I
Viekirax en dasabuvir met RBV gedurende
12 weken
n/N
%
95%-BI
456/473
96,4
94,7, 98,1
308/322
95,7
93,4, 97,9
148/151
98,0
95,8, 100,0
Behandelresultaat
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
HCV-genotype 1b
Resultaat voor patiënten zonder
SVR12
On-treatment VF
a
Recidief
Overige
b
1/473
7/463
9/473
0,2
1,5
1,9
BI = betrouwbaarheidsinterval VF = virologisch falen
a. Bevestigd HCV ≥ 25
I
U/ml na HCV RNA < 25 IU/ml gedurende de behandeling, bevestigde
stijging van de HCV RNA-concentratie vanuit nadir met 1 log
10
IU/ml of een HCV RNA van
aanhoudend ≥ 25 IU/ml na ten minste 6 weken behandeling.
b. Overige omvat vroegtijdige stopzetting van de behandeling welke niet te wijten is aan virologisch
falen en missende HCV RNA-waarden in het SVR12-window.
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en één
patiënt met HCV-infectie genotype 1b kreeg een recidief.
PEARL-III – genotype 1b, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=419) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 70); 45,8%
was man; 4,8% was zwart; 9,3% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 73,3% had
baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 20,3% had portale fibrose (F2) en 10,0% had
'brugvormende' fibrose (F3).
52
Tabel 8. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in PEARL III
Viekirax en dasabuvir + RBV gedurende 12 weken
Behandelresultaat
n/N
SVR12 totaal
Resultaat voor
patiënten zonder
SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
209/210
Met RBV
%
99,5
95%-BI
98,6, 100,0
n/N
20
9/209
Zonder RBV
95%-BI
%
100
98,2, 100,0
1/210
0/210
0/210
0,5
0
0
0/209
0/209
0/209
0
0
0
PEARL-IV – genotype 1a, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Behandeling: Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=305) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70); 65,2%
was man; 11,8% was zwart; 20,7% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 86,6%
had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 18,4% had portale fibrose (F2) en 17,7%
had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 9. SVR12 voor met genotype 1a geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in PEARL IV
Viekirax en dasabuvir gedurende 12 weken
Met RBV
Zonder RBV
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
97,0
93,7, 100,0
185/205
90,2
86,2, 94,3
Behandelresultaat
SVR12 totaal
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
n/N
97/100
1/100
1/98
1/100
1,0
1,0
1,0
6/205
10/194
4/205
2,9
5,2
2,0
GARNET – genotype 1b, niet eerder behandeld zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
open-label, één arm, wereldwijd multicenter
Viekirax en dasabuvir gedurende 8 weken
De behandelde patiënten (N=166) hadden een mediane leeftijd van 53 jaar (spreiding: 22 tot 82); 56,6%
was vrouw; 3,0% was Aziatisch; 0,6% was zwart; 7,2% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste
53
6.000.000 IU per ml; 9% had gevorderde fibrose (F3) en 98,2% had HCV genotype 1b-infectie (één
patiënt was tegelijkertijd geïnfecteerd met de HCV genotypes 1a, 1d en 6).
Tabel 10. SVR12 voor met genotype 1b-geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten zonder
cirrose
Viekirax en dasabuvir gedurende 8 weken
n/N (%)
SVR
12
95%-BI
a
F0-F1
F2
160/163 (98,2)
96,1; 100,0
138/139 (99,3)
b
9/9 (100)
F3
13/15 (86,7)
c
a. Berekend door gebruik te maken van de normale benadering van de binomiale verdeling
b. 1 patiënt stopte als gevolg van therapieontrouw
c. Recidieven bij 2/15 patiënten (bevestigd HCV RNA ≥ 15 IU/ml na de behandeling voor of in het SVR12-window
bij patiënten die ten minste 51 dagen zijn behandeld en die bij de laatste observatie een HCV RNA < 15 IU/ml
hadden.
Klinische studies met volwassenen die eerder behandeld waren met peginterferon+ribavirine
SAPPHIRE-II – genotype
1,
reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=394) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 71); 49,0%
had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 21,8% had een partiële respons
gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 29,2% had een recidief gehad na eerdere
behandeling met pegIFN/RBV; 57,6% was man; 8,1% was zwart; 20,6% had een voorgeschiedenis van
depressie of bipolaire stoornis; 87,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml;
17,8% had portale fibrose (F2) en 14,5% had 'brugvormende' fibrose (F3); 58,4% had een HCV-infectie
genotype 1a; 41,4% had een HCV-infectie genotype 1b.
54
Tabel 11. SVR12 voor met genotype 1-geïnfecteerde, reeds eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in SAPPHIRE-II
Viekirax en dasabuvir met RBV gedurende
12 weken
Behandelresultaat
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
Eerdere afwezigheid van respons op
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
Eerdere afwezigheid van respons op
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
n/N
286/297
166/173
83/87
36/36
47/50
119/123
56/59
28/28
35/36
0/297
7/293
4/297
%
96,3
96,0
95,4
100
94,0
96,7
94,9
100
97,2
0
2,4
1,3
95%-BI
94,1, 98,4
93,0, 98,9
91,0, 99,8
100,0, 100,0
87,4, 100,0
93,6, 99,9
89,3, 100,0
100,0, 100,0
91,9, 100,0
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en twee
patiënten met HCV-infectie genotype 1b kregen een recidief.
PEARL-II – genotype 1b, reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken.
De behandelde patiënten (N=179) hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (spreiding: 26 tot 70); 35,2%
had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 28,5% had een partiële respons
gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 36,3% had een recidief gehad na eerdere
behandeling met pegIFN/RBV; 54,2% was man; 3,9% was zwart; 12,8% had een voorgeschiedenis van
depressie of bipolaire stoornis; 87,7% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml;
17,9% had portale fibrose (F2) en 14,0% had 'brugvormende' fibrose (F3).
55
Tabel 12. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in PEARL II
Viekirax en dasabuvir gedurende 12 weken
Behandelresultaat
SVR12 totaal
Eerdere afwezigheid van respons
op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op
pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder
SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
n/N
86/88
30/31
24/25
32/32
Met RBV
%
95%-BI
97,7
94,6, 100,0
96,8
96,0
100
90,6, 100,0
88,3, 100,0
89,3, 100,0
Zonder RBV
n/N
%
95%-BI
91/91 100
95,9, 100,0
32/32
26/26
33/33
100
100
100
89,3, 100,0
87,1, 100,0
89,6, 100,0
0/88
0/88
2/88
0
0
2,3
0/91
0/91
0/91
0
0
0
Klinische studie bij patiënten met gecompenseerde cirrose
TURQUOISE-II – genotype 1, niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten
met gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
De behandelde patiënten (N=380) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 21 tot 71); 42,1%
was niet eerder behandeld, 36,1% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV;
8,2% had een partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 13,7% had een
recidief gehad na eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70,3% was man; 3,2% was zwart; 14,7% had
trombocytentellingen van minder dan 90 x 10
9
/l; 49,7% had een albuminespiegel van minder dan 40 g/l;
86,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 24,7% had een voorgeschiedenis
van depressie of bipolaire stoornis; 68,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 31,3% had een HCV-
infectie genotype 1b.
56
Tabel 13. SVR12 voor met genotype 1 geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose die niet
eerder waren behandeld of een eerdere behandeling met pegIFN/RBV hadden gekregen
Behandelresultaat
Viekirax en dasabuvir met RBV
12 weken
n/N
%
BI
a
n/N
191/208
91,8
87,6, 96,1
166/172
124/140
88,6
83,3, 93,8
115/121
59/64
92,2
53/56
40/50
80,0
39/42
11/11
14/15
67/68
22/22
25/25
6/7
14/14
100
93,3
98,5
100
100
85,7
100
95,7, 100
10/10
13/13
51/51
18/18
20/20
3/3
10/10
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
Niet eerder behandeld
Eerdere afwezigheid van
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
Niet eerder behandeld
Eerdere afwezigheid van
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
24 weken
%
BI
a
96,5
93,4, 99,6
95,0
91,2, 98,9
94,6
92,9
100
100
100
100
100
100
100
93,0, 100
1/208
12/203
4/208
0,5
5,9
1,9
3/172
1/164
2/172
1,7
0,6
1,21
a. Er worden 97,5%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de primaire
werkzaamheidseindpunten (totaal SVR12-percentage); er worden 95%-
betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de secundaire werkzaamheidseindpunten (SVR12-
percentages bij met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten).
De recidiefpercentages bij patiënten met een genotype 1a-infectie met cirrose ten opzichte van de
baseline-laboratoriumwaarden staan weergegeven in Tabel 14.
Tabel 14. TURQUOISE-II: recidiefpercentages ten opzichte van de baseline-laboratoriumwaarden
na 12 en 24 weken behandeling bij patiënten met een genotype 1a-infectie en gecompenseerde
cirrose.
57
Aantal patiënten met respons
aan het einde van de
behandeling
AFP* < 20 ng/ml, trombocytentellingen ≥ 90 x 10
9
/l, EN albumine ≥ 35 g/l voorafgaand aan de
behandeling
JA (voor alle drie de
1/87 (1%)
0/68 (0%)
bovengenoemde parameters)
Nee (voor een of meerdere van
10/48 (21%)
1/45 (2%)
de bovengenoemde parameters)
*AFP = serumalfa-foetoproteïneconcentratie
Viekirax en dasabuvir met
RBV
Arm van 12 weken
135
Viekirax en dasabuvir met
RBV
Arm van 24 weken
113
Bij patiënten die op alle drie de gebieden gunstige baseline-laboratoriumwaarden hadden (AFP < 20
ng/ml, trombocytentellingen ≥ 90 x 10
9
/l, EN albumine ≥ 35 g/l) waren de recidiefpercentages
vergelijkbaar, ongeacht of de patiënten 12 of 24 weken waren behandeld.
TURQUOISE-III: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
wereldwijd, multicenter, open-label
Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine gedurende 12 weken
60 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld, en 60/60 (100%) bereikten SVR12. De voornaamste
kenmerken worden hieronder weergegeven.
Tabel 15. Voornaamste demografische gegevens in TURQUOISE-III
Kenmerken
Mediane leeftijd (bereik) in jaren
Mannelijk geslacht, n (%)
Voorgaande HCV-behandeling:
niet eerder behandeld, n (%)
pegIFN + RBV, n (%)
Mediane baseline albumine, g/l
< 35, n (%)
≥ 35, n (%)
Mediane aantal bloedplaatjes ( 10
9
/l)
< 90, n (%)
90, n (%)
Gepoolde analyses van klinische studies
Duurzaamheid van de respons
Over het geheel genomen hadden 660 patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken HCV RNA-
resultaten voor zowel de SVR12- als de SVR24-tijdstippen. Bij deze patiënten was de positief
voorspellende waarde van SVR12 op SVR24 99,8%.
N = 60
60,5 (26-78)
37 (61)
27 (45)
33 (55)
40,0
10 (17)
50 (83)
132,0
13 (22)
47 (78)
58
Gepoolde werkzaamheidsanalyse
In klinische fase 3-onderzoeken kregen 1075 patiënten met een HCV-infectie genotype 1 (waaronder 181
met gecompenseerde cirrose) het aanbevolen regime (zie rubriek 4.2). In Tabel 16 staan de SVR-
percentages voor deze patiënten.
Bij patiënten die het aanbevolen regime kregen, bereikte 97% een totale SVR (waarbij 181 patiënten met
gecompenseerde cirrose 97% SVR bereikte), terwijl 0,5% te maken kreeg met een virologische doorbraak
en 1,2% een recidief na de behandeling kreeg.
Tabel 16. SVR12-percentages voor aanbevolen behandelregimes per patiëntenpopulatie
HCV-genotype 1b
Viekirax en dasabuvir
Met
Zonder cirrose
gecompenseerde
cirrose
HCV-genotype 1a
Viekirax en dasabuvir met RBV
Met
Zonder cirrose
gecompenseerde
cirrose
Duur van de
behandeling
Niet eerder behandeld
Eerder behandeld met
pegIFN + RBV
Eerder recidief
Eerdere partiële
respons
Eerder geen respons
Overig
pegIFN/RBV-falen
TOTAAL
12 weken
100% (210/210)
100% (91/91)
100% (33/33)
100% (26/26)
100% (32/32)
0
100% (301/301)
12 weken
100% (27/27)
100% (33/33)
100% (3/3)
100% (5/5)
100% (7/7)
100% (18/18)
+
100% (60/60)
12 weken
96% (403/420)
96% (166/173)
94% (47/50)
100% (36/36)
95% (83/87)
0
96% (569/593)
24 weken
95% (53/56)
95% (62/65)
100% (13/13)
100% (10/10)
93% (39/42)
0
95% (115/121)
+Overige types van pegIFN/RBV-falen zijn: minder goed gedocumenteerde non-respons,
recidief/doorbraak of ander pegIFN-falen.
Viekirax zonder ribavirine en zonder dasabuvir is ook onderzocht bij patiënten met een genotype 1b-
infectie in de fase 2-onderzoeken M13-393 (PEARL-I) en M12-536. PEARL I werd in de VS en Europa
uitgevoerd, M12-536 in Japan. De onderzochte reeds eerder behandelde patiënten waren hoofdzakelijk
patiënten die eerder geen respons hadden gehad op pegIFN/RBV. De doses ombitasvir, paritaprevir,
ritonavir bedroegen 25 mg, 150 mg en 100 mg eenmaal daags in PEARL-I, terwijl de dosis paritaprevir
100 mg of 150 mg bedroeg in M12-536. De behandelduur was 12 weken voor niet eerder behandelde
patiënten, 12-24 weken voor eerder behandelde patiënten en 24 weken voor patiënten met cirrose. In totaal
bereikten 107 van de 113 patiënten zonder cirrose en 147 van de 155 patiënten met cirrose SVR12 na 12-
24 weken behandeling.
Viekirax met ribavirine en zonder ribavirine is in fase 2-studie M11-652 (AVIATOR) onderzocht
gedurende 12 weken bij niet eerder behandelde en reeds eerder behandelde non-cirrotische patiënten met
een genotype 1-infectie. De dosis paritaprevir was 100 mg en 200 mg en de dosis ombitasvir was 25 mg.
Ribavirine werd gedoseerd op basis van gewicht (1000 mg – 1200 mg per dag). In totaal bereikte 72 van
de 79 niet eerder behandelde patiënten (45 van de 52 GT1a en 27 van de 27 GT1b) en 40 van de 45 reeds
59
eerder behandelde patiënten (21 van de 26 GT1a en 19 van de 19 GT1b) SVR12 na een behandelduur van
12 weken.
Effect van dosisaanpassingen van ribavirine op de kans op SVR
In klinische fase 3-onderzoeken waren er voor 91,5% van de patiënten tijdens de behandeling geen
dosisaanpassingen ribavirine nodig. Bij de 8,5% van de patiënten waarbij de dosis ribavirine moest
worden aangepast, was het SVR-percentage (98,5%) vergelijkbaar met dat van de patiënten die hun
startdosis ribavirine gedurende de behandeling konden handhaven.
TURQUOISE-I: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met HCV GT1-
of GT4/HIV-1-co-infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig toegediend met of zonder op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HCV/HIV-1.
Patiënten met een HCV GT1 of GT4/HIV-1 co-infectie kregen een stabiel regime van HIV-1
antiretrovirale therapie (ART) met ritonavir versterkte atazanavir, raltegravir, dolutegravir (alleen Deel 2),
of darunavir (alleen Deel 1b en Deel 2 GT4), gelijktijdig toegediend met een backbone van tenofovir plus
emtricitabine of lamivudine.
Deel 1 van de studie was een fase 2-pilot cohort bestaande uit 2 delen: Deel 1a (63 patiënten) en Deel 1b
(22 patiënten). Deel 2 was een fase 3-cohort bestaande uit 233 patiënten.
Alle patiënten uit Deel 1a kregen Viekirax en dasabuvir met ribavirine gedurende 12 of 24 weken.
De behandelde patiënten (N=63) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 31 tot 69); 24% was
zwart; 19% had gecompenseerde cirrose; 67% had geen eerdere HCV-behandeling gehad; bij 33% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 89% had een HCV-infectie genotype 1a.
Alle patiënten uit Deel 1b kregen Viekirax en dasabuvir met ribavirine gedurende 12 weken. De
behandelde patiënten (N=22) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 34 tot 68); 41% was
zwart; 14% had gecompenseerde cirrose; 86% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 14% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 68% had een HCV-infectie genotype 1a.
Patiënten uit Deel 2 met HCV-GT1 kregen Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine gedurende 12
of 24 weken. Patiënten met HCV-GT4 kregen Viekirax met ribavirine gedurende 12 of 24 weken. De
behandelde patiënten (N=233) hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (spreiding: 26 tot 69); 10% was
zwart; 12% had gecompenseerde cirrose; 66% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 32% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; bij 2% was eerdere behandeling met sofosbuvir mislukt.
In Tabel 17 is de primaire werkzaamheidsanalyse van SVR12 weergegeven uitgevoerd bij patiënten met
gelijktijdige HCV-GT1/HIV-1-infectie en behandeld met het aanbevolen regime in Deel 2 van de
TURQUOISE-I-studie.
Tabel 17.
Primaire
SVR12 beoordeling voor Deel 2, patiënten met een gelijktijdige HCV–GT1/HIV-
1-infectie in TURQUOISE-I
60
Eindpunt
SVR12, n/N (%) [95%-BI]
Resultaat voor patiënten die geen SVR12
bereikten
On-treatment virologisch falen
Recidief na de behandeling
Viekirax en disabuvir met of zonder ribavirine
gedurende 12 of 24 weken
N = 200
a
194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
1
1
Overige
b
4
a. Omvat alle HCV-GT1-patiënten in Deel 2 met uitzondering van patiënten uit arm G die niet de aanbevolen
regimes kregen.
b. Omvat patiënten die zijn gestopt wegens bijwerkingen, verloren tijdens follow-up of uit de studie gestapt en
patiënten met een herinfectie.
Werkzaamheidsanalyses uitgevoerd op andere delen van de studie vertoonden vergelijkbare hoge SVR12-
waarden. In Deel 1a bereikten 29/31 (93,5%) (95% BI: 79,3% - 98,2%) patiënten in de 12 weken durende
arm SVR12 en 29/32 (90,6%) (95% BI: 75,8 - 96,8%) patiënten in de 24 weken durende arm. Er was 1
recidief in de 12 weken durende arm en 1 on-treatment virologisch falen in de 24 weken durende arm. In
Deel 1b bereikten 22/22 (100%) (95% BI: 85,1% - 100%) patiënten SVR12. In Deel 2 werd SVR12 bereikt
in 27/28 (96,4%) patiënten met gelijktijdige HCV-GT4/HIV-1-infectie (95%-BI: 82,3% – 99,4%) zonder
virologisch falen.
De SVR12-waarden bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HIV-1-infectie waren dus consistent met de
SVR12-waarden in klinische fase 3-onderzoeken van patiënten die alleen met HCV geïnfecteerd waren.
CORAL-I: niet eerder behandelde of met pegIFN+RBV behandelde patiënten, minimaal 3 maanden na
een levertransplantatie of 12 maanden na een niertransplantatie
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
Viekirax en dasabuvir met met of zonder ribavirine (dosering gekozen door de
onderzoeker) voor GT1- en GT4-infectie, gedurende 12 of 24 weken
Patiënten met een levertransplantatie zonder cirrose en met GT1-infectie werden behandeld met Viekirax
en dasabuvir gedurende 12 – 24 weken, met en zonder RBV. Levertransplantatiepatiënten met cirrose
werden behandeld met Viekirax en dasabuvir met RBV (GT1a gedurende 24 weken [n=4], GT1b
gedurende 12 weken [n=2]). Niertransplantatiepatiënten zonder cirrose werden behandeld gedurende 12
weken (met RBV bij GT1a [n=9], zonder RBV bij GT1b [n=3]). Levertransplantatiepatiënten met GT4-
infectie werden behandeld met Viekirax met RBV (niet-cirrotische patiënten gedurende 12 weken [n=2]
en cirrotische patiënten gedurende 24 weken [n=4]). De dosis ribavirine werd aan het oordeel van de
onderzoeker overgelaten, waarbij de meeste patiënten tussen de 600 en 800 mg per dag als aanvangsdosis
kregen en de meeste patiënten ook aan het eind van de behandeling 600 tot 800 mg kregen.
In totaal werden 129 patiënten behandeld, 84 met GT1a-, 41 met GT1b-, 1 met een andere GT1-, en 3 met
GT4-infectie. Over het geheel genomen, had 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 en 4% F4. 61%
was voor de transplantatie eerder behandeld voor HCV. Voor immunosuppressieve medicatie namen de
meeste patiënten tacrolimus (81%), terwijl de overigen ciclosporine namen.
Van alle GT1-patiënten die een levertransplantatie ondergingen, bereikten 111/114 (97,4%) SVR12,
hadden 2 een recidief na de behandeling en 1 een doorbraak op de behandeling. Van de patiënten met GT1
61
die een niertransplantatie hadden ondergaan, bereikten 9/12 (75%) SVR12: er was echter geen virologisch
falen. Alle 3 (100%) patiënten met een GT4-infectie die een levertransplantatie hadden ondergaan,
bereikten SVR12.
Klinische studie bij patiënten die een opioïde substitutietherapie kregen
In een multicenter, open-label fase 2-studie met één arm kregen 38 niet-cirrotische patiënten met een
genotype 1-infectie die niet eerder behandeld waren of eerder behandeld waren met pegIFN/RBV, die
stabiele doses methadon (N=19) of buprenorfine +/- naloxon (N=19) gebruikten, 12 weken Viekirax en
dasabuvir en ribavirine. De behandelde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 26
tot 64); 65,8% was man; 5.3% was zwart. Een meerderheid (86,8%) had bij aanvang een HCV RNA-
niveau van minstens 800.000 IU/ml en een meerderheid (84,2%) had een genotype 1a-infectie; 15,8% had
portale fibrose (F2)en 5,3% had 'brugvormende' fibrose (F3); en 94,7% had nog niet eerder een
HCV-behandeling gekregen.
In totaal bereikten 37 (97,4%) van de 38 patiënten SVR12. Geen van de patiënten heeft tijdens de
behandeling last gehad van virologisch falen of recidief.
RUBY-I; niet eerder behandelde of met peg-IFN + RBV behandelde patiënten met of zonder cirrose, die
ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen hebben (ESRD)
Opzet:
Behandeling:
multicenter, open-label
Viekirax en dasabuvir met of zonder RBV gedurende 12 of 24 weken.
Ernstige nierinsufficiëntie of ESRD omvat CKD-stadium 4 gedefinieerd als eGFR <30-15 ml/min/1,73 m
2
of CKD-stadium 5 gedefinieerd als <15 ml/min/1,73 m
2
of zij die hemodialyse nodig hebben. Behandelde
patiënten (N = 68) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 32-77 jaar); 83,8% was man;
58,8% was zwart; 73,5% van de patiënten was geïnfecteerd met HCV GT1a; 75,0 % had stadium 5 CKD
en 69,1% kreeg hemodialyse.
Vierenzestig van de 68 (94,1%) patiënten behaalden SVR12. Eén patiënt kreeg een recidief 4 weken na de
behandeling, 2 patiënten zijn voortijdig gestopt met de studiemedicatie en 1 patiënt had ontbrekende
SVR12-data.
Zie ook rubriek 4.8 voor de evaluatie van de veiligheidsinformatie voor RUBY-I.
In een andere open-label fase 3b studie die 12 weken Viekirax met of zonder dasabuvir en zonder RBV
evalueerde bij niet-cirrotische, niet eerder behandelde GT1a- en GT4 patiënten met CKD stadium 4 of 5
(Ruby II), was het SVR12-percentage 94,4% (17/18) en geen van de patiënten ondervond gedurende de
behandeling virologisch falen of een recidief.
Klinisch onderzoek bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 4
PEARL-I – genotype 4, niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten zonder
cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: niet eerder behandeld: Viekirax zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV: Viekirax met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
62
De patiënten (N=135) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 19 tot 70); 63,7% was niet
eerder behandeld, 17,0% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 6,7% had
een partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 12,6% had een recidief gehad
na eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 65,2% was man; 8,9% was zwart; 69,6% had baseline HCV
RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 6,7% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 18. SVR12 voor met genotype 4 geïnfecteerde patiënten die niet eerder waren behandeld of
een eerdere behandeling met pegIFN/RBV hadden gekregen in PEARL-I
Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* gedurende 12
weken
Niet eerder
Niet eerder
Eerder behandeld met
behandeld
behandeld
pegIFN + RBV
Met RBV
n/N
SVR12 totaal
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
42/42
0/42
0/42
0/42
Zonder RBV
n/N
%
40/44
1/44
2/44
1/44
90,9%
2,3%
4,5%
2,3%
Met RBV
n/N
49/49
0/49
0/49
0/49
%
100%
0
0
0
Behandelresultaat
%
100%
0
0
0
* Apart toegediende tabletten ombitasvir en paritaprevir en capsules ritonavir.
AGATE-1- niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met gecompenseerde
cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Viekirax met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 16 weken
De patiënten hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (spreiding: 32 tot 81); 50% was niet eerder
behandeld; 28% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 10% had een
partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 13% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70 % was man; 17% was zwart; 73% had baseline HCV
RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 17% had een trombocytenaantal van minder dan 90 x 10
9
/l
en 4% had een albuminespiegel van minder dan 3,5 mg/dl.
Tabel 19. SVR12 voor met HCV genotype 4-geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose
Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir met RBV
12 weken
16 weken
97% (57/59)
98% (60/61)
SVR12 % (n/N)
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment virologisch falen
Recidief na de behandeling
Overige
2 (1/59)
0 (0/57)
2 (1/59)
0 (0/61)
0 (0/59)
2 (1/61)
63
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Viekirax in een of meerdere subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van de combinatie van Viekirax met dasabuvir zijn beoordeeld bij
gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. In Tabel 20 staan de
gemiddelde C
max
en AUC van Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags met dasabuvir 250 mg
tweemaal daags na meerdere doses, ingenomen met voedsel, bij gezonde vrijwilligers.
Tabel 20. Geometrisch gemiddelde C
max,
AUC van meerdere doses Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg
eenmaal daags met dasabuvir 250 mg tweemaal daags ingenomen met voedsel bij gezonde
vrijwilligers
C
max
(ng/ml) (%CV)
Ombitasvir
Paritaprevir
Ritonavir
127 (31)
1470 (87)
1600 (40)
AUC (ng*h/ml) (%CV)
1420 (36)
6990 (96)
9470 (41)
Absorptie
Ombitasvir, paritaprevir, en ritonavir werden na orale toediening geabsorbeerd met een gemiddelde T
max
van ongeveer 4 tot 5 uur. Terwijl de blootstelling aan ombitasvir dosisproportioneel toenam, nam de
blootstelling aan paritaprevir en ritonavir meer dan dosisproportioneel toe. De accumulatie is minimaal
voor ombitasvir en ongeveer 1,5- tot 2-voudig voor ritonavir en paritaprevir. De farmacokinetische
plateaufase (steady state) voor de combinatie wordt na ongeveer 12 dagen behandeling bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van ombitasvir en paritaprevir was ongeveer 50% wanneer ze
met voedsel als Viekirax werden toegediend.
Het effect van paritaprevir/ritonavir op ombitasvir en dasabuvir
In aanwezigheid van paritaprevir/ritonavir daalden de dasabuvirblootstellingen met ongeveer 50% tot
60%, terwijl de ombitasvirblootstellingen met 31-47% toenamen.
Het effect van ombitasvir op paritaprevir/ritonavir en dasabuvir
De paritaprevirblootstellingen werden minimaal beïnvloed door de aanwezigheid van ombitasvir (5% tot
27% verandering) terwijl de dasabuvirblootstellingen met ongeveer 30% toenamen.
Het effect van dasabuvir op paritaprevir/ritonavir en ombitasvir
In aanwezigheid van dasabuvir, namen de paritaprevirblootstellingen met 50% tot 65% toe terwijl er geen
verandering was in de ombitasvirblootstellingen.
64
Effecten van voedsel
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen. In alle klinische
onderzoeken met ombitasvir, paritaprevir en ritonavir werden de geneesmiddelen met voedsel ingenomen.
Voedsel verhoogde de blootstelling (AUC) aan ombitasvir, paritaprevir en ritonavir respectievelijk met tot
82%, 211% en 49% in vergelijking met inname in nuchtere toestand. De toename in blootstelling was
gelijk ongeacht het soort maaltijd (bijv. vetrijk versus matig vethoudend) of de hoeveelheid calorieën
(ongeveer 600 Kcal versus ongeveer 1000 Kcal). Voor een optimale absorptie dient Viekirax met voedsel
te worden ingenomen. De hoeveelheid vet en calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake.
Distributie
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir binden in hoge mate aan plasmaproteïnen. De plasmaproteïnebinding
is niet wezenlijk anders bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. De bloed-
plasmaconcentratieratio's bij de mens varieerden van 0,6 tot 0,8 wat erop wees dat ombitasvir en
paritaprevir bij voorkeur in het plasmacompartiment van volbloed worden gedistribueerd. Ombitasvir
werd voor ongeveer 99,9% gebonden aan humane plasmaproteïnen. Paritaprevir werd voor ongeveer 97-
98,6% gebonden aan humane plasmaproteïnen. Ritonavir werd voor meer dan 99% gebonden aan humane
plasmaproteïnen.
Uit
in-vitro-gegevens
blijkt dat paritaprevir een substraat is voor de humane hepatische
opnametransporters OATP1B1 en OATP1B3.
Biotransformatie
Ombitasvir
Ombitasvir wordt gemetaboliseerd via amidehydrolyse gevolgd door oxidatieve metabolisering. Na een
enkelvoudige dosis van alleen 25 mg
14
C-ombitasvir, vertegenwoordigde het onveranderde
oorspronkelijke geneesmiddel 8,9% van de totale radioactiviteit in het humane plasma; er werden in totaal
13 metabolieten geïdentificeerd in het plasma. Deze metabolieten hebben naar verwachting geen antivirale
werking of off-target farmacologische activiteit.
Paritaprevir
Paritaprevir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5. Na
toediening van een enkelvoudige orale dosis van 200 mg/100 mg
14
C-paritaprevir/ritonavir bij mensen,
was het oorspronkelijke geneesmiddel de meest voorkomende circulerende component, goed voor
ongeveer 90% van de plasmaradioactiviteit. Er werden ten minste 5 minder belangrijke metabolieten van
paritaprevir in de bloedsomloop geïdentificeerd, die goed waren voor ongeveer 10% van de
plasmaradioactiviteit. Deze metabolieten hebben naar verwachting geen antivirale werking.
Ritonavir
Ritonavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A en in mindere mate door CYP2D6. Na een
enkelvoudige dosis van 600 mg
14
C-ritonavirdrank bij mensen werd bijna de gehele plasmaradioactiviteit
toegeschreven aan onveranderde ritonavir.
Eliminatie
Ombitasvir
65
Na een dosering ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, bedroeg de gemiddelde
plasmahalfwaardetijd van ombitasvir ongeveer 21 tot 25 uur. Na een enkelvoudige dosis van 25 mg
14
C-
ombitasvir werd ongeveer 90% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en 2% in de urine. Het
onveranderde oorspronkelijke geneesmiddel vertegenwoordigde 88% van de totale radioactiviteit in de
feces, wat erop wijst dat galexcretie een belangrijke eliminatieweg van ombitasvir is.
Paritaprevir
Na een dosering ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, bedroeg de gemiddelde
plasmahalfwaardetijd van paritaprevir ongeveer 5,5 uur. Na een dosis van 200 mg
14
C-paritaprevir met
100 mg ritonavir, werd ongeveer 88% van de radioactiviteit aangetroffen in de feces, met een gelimiteerde
hoeveelheid radioactiviteit (8,8%) in de urine. De eliminatie van paritaprevir geschiedt door zowel
metabolisme als uitscheiding via de gal van het oorspronkelijke geneesmiddel.
Ritonavir
Na een dosering ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bedroeg de gemiddelde plasmahalfwaardetijd van
ritonavir ongeveer 4 uur. Na een dosis van 600 mg
14
C-ritonavirdrank werd ongeveer 86,4% van de
radioactiviteit aangetroffen in de feces en werd 11,3% van de dosis in de urine uitgescheiden.
In-vitro-interactiegegevens
Ombitasvir en paritaprevir remmen de organic anion transporter (OAT1)
in vivo
niet en er wordt niet
verwacht dat zij de organic cation transporters (OCT1 en OCT2), de organic anion transporters (OAT3) of
de multidrug and toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) zullen remmen bij klinisch relevante
concentraties. Ritonavir remt OAT1 niet en men verwacht niet dat ritonavir OCT2, OAT3, MATE1 en
MATE2K zal remmen bij klinisch relevante concentraties.
Specifieke populaties
Oudere patiënten
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken, zou
een stijging of afname van 10 jaar in de leeftijd ten opzicht van 54 jaar (mediane leeftijd in de fase 3-
studies) leiden tot een verandering van ongeveer 10% in de ombitasvirblootstellingen en ≤ 20% in
paritaprevirblootstellingen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij patiënten > 75 jaar.
Geslacht of lichaamsgewicht
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken,
zouden vrouwen ongeveer 55% hogere, 100% hogere en 15% hogere ombitasvir-, paritaprevir- en
ritonavirblootstellingen hebben dan mannelijke patiënten. Er wordt echter geen dosisaanpassing op basis
van geslacht noodzakelijk geacht. Een verandering van 10 kg in lichaamsgewicht ten opzichte van 76 kg
(mediaan gewicht in de fase 3-studies) zou resulteren in een < 10% verandering in ombitasvirblootstelling
en geen verandering in de blootstelling aan paritaprevir. Lichaamsgewicht is geen significante voorspeller
van ritonavirblootstellingen.
Ras of etniciteit
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken,
hadden Aziatische patiënten 18% tot 21% hogere ombitasvirblootstellingen en 37% tot 39% hogere
66
paritaprevirblootstellingen dan niet-Aziatische patiënten. De ritonavirblootstellingen waren vergelijkbaar
tussen Aziaten en niet-Aziaten.
Nierfunctiestoornissen
De veranderingen in blootstelling aan ombitasvir, paritaprevir en ritonavir bij patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch significant beschouwd. Beperkte gegevens
over patiënten met eindstadium nierfalen duiden ook in deze patiëntengroep niet op klinisch significante
verschillen in blootstelling. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk van Viekirax met of zonder dasabuvir
voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium
nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg en ritonavir 100 mg, met of
zonder dasabuvir 400 mg, werd onderzocht bij patiënten met een lichte (creatinineklaring: 60 tot
89 ml/min), matige (creatinineklaring: 30 tot 59 ml/min) en ernstige (creatinineklaring: 15 tot 29 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Na toediening van Viekirax en dasabuvir
In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie waren de blootstellingen aan ombitasvir bij
patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar. In vergelijking met patiënten
met een normale nierfunctie waren de C
max
-waarden van paritaprevir vergelijkbaar, maar lagen de AUC-
waarden 19%, 33% en 45% hoger bij patiënten met respectievelijk een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis. De ritonavirconcentraties in het plasma stegen naarmate de nierfunctie slechter was:
de C
max
- en AUC-waarden lagen 26% tot 42% hoger, 48% tot 80% hoger en 66% tot 114% hoger bij
patiënten met respectievelijk een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
Na toediening van Viekirax
Na toediening van Viekirax waren de veranderingen in blootstelling aan ombitasvir, paritaprevir en
ritonavir bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met de
veranderingen die werden waargenomen als Viekirax met dasabuvir werd toegediend. Deze worden niet
als klinisch significant beschouwd.
Leverfunctiestoornissen
Na toediening van Viekirax en dasabuvir
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg met
dasabuvir 400 mg werd onderzocht bij niet-HCV-geïnfecteerde patiënten met een lichte (Child-Pugh A),
matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis daalden de gemiddelde C
max
- en AUC-waarden van
paritaprevir, ritonavir en ombitasvir met respectievelijk 29% tot 48%, 34% tot 38% en tot 8% in
vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis daalden de gemiddelde C
max
- en AUC-waarden van
ombitasvir en ritonavir met respectievelijk 29% tot 30% en 30% tot 33%, terwijl de gemiddelde C
max
- en
AUC-waarden van paritaprevir met 26% tot 62% stegen in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
67
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis namen de gemiddelde C
max
- en AUC-waarden van
paritaprevir toe met respectievelijk een factor 3,2 tot 9,5; de gemiddelde C
max
-waarden van ritonavir lagen
35% lager en de AUC-waarden lagen 13% hoger terwijl de gemiddelde C
max
- en AUC-waarden van
ombitasvir met respectievelijk 68% en 54% daalden in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie. Om die reden dient Viekirax niet te worden gebruikt bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij HCV-geïnfecteerde patiënten steeg de AUC van paritaprevir met een factor 2,2 tot 2,4 voor patiënten
met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A) en met een factor 3 tot 4 bij patiënten met Child-Pugh B
cirrose, in vergelijking met patiënten zonder cirrose.
Na toediening van Viekirax
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg werd
niet onderzocht bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-
Pugh C) leverfunctiestoornis. De resultaten van de farmacokinetische beoordeling van de combinatie
ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg, met dasabuvir 400 mg kan worden
geëxtrapoleerd naar de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van Viekirax bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ombitasvir
Ombitasvir en zijn belangrijkste inactieve humane metabolieten (M29, M36) waren niet genotoxisch in
een reeks
in vitro
of
in vivo
uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een
test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en
in-vivo-micronucleustests
bij muizen.
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde bij de hoogste geteste
dosis (150 mg/kg/dag) niet op een carcinogeen potentieel van ombitasvir. De AUC-blootstelling aan
ombitasvir was in dit onderzoek ongeveer 26 maal hoger dan de klinische blootstelling bij mensen bij de
aanbevolen klinische dosis van 25 mg.
Ook in een twee jaar durende studie met ratten was ombitasvir tot de hoogst geteste dosis (30 mg per kg
per dag) niet carcinogeen. De blootstelling aan ombitasvir was ongeveer 16 maal hoger dan die bij mensen
bij een dosis van 25 mg.
Bij met ombitasvir behandelde konijnen werden misvormingen aangetroffen bij maximaal haalbare
blootstellingen die 4 maal hoger lagen dan de AUC-blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.
De misvormingen hadden een lage incidentie en betroffen voornamelijk de ogen (microftalmie) en de
tanden (geen snijtanden). Bij muizen was er vaker sprake van een open ooglid in foetussen van
moedermuizen die ombitasvir hadden gekregen; de relatie met de behandeling met ombitasvir is
echter onzeker.
De belangrijkste inactieve humane metabolieten van ombitasvir waren niet teratogeen bij
muizen bij blootstellingen die ongeveer 26 maal hoger lagen dan die bij mensen bij de aanbevolen
klinische dosis. Ombitasvir had in de studies bij muizen geen effect op de vruchtbaarheid.
Onveranderd ombitasvir was de overheersende component in de melk van zogende ratten, zonder dat dit
effect had op de gezoogde jongen. Van ombitasvir afgeleide stoffen passeerden de placenta in zeer kleine
hoeveelheden bij drachtige ratten.
68
Paritaprevir/ritonavir
Paritaprevir was positief in een humane
in-vitrotest
op chromosomale afwijkingen. Paritaprevir was
negatief in een bacteriële mutatietest, en in twee
in-vivotests
naar genetische toxiciteit (beenmerg-
micronucleustest bij ratten en Comet-test bij rattenlevers).
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde niet op een
carcinogeen potentieel van paritaprevir/ritonavir bij de hoogst geteste dosis (300 mg/30 mg/kg/dag). De
AUC-blootstelling aan paritaprevir was in dit onderzoek ongeveer 38 maal hoger dan de klinische
blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosis van 150 mg. In een twee jaar durend onderzoek bij ratten
was paritaprevir/ritonavir evenmin carcinogeen bij de hoogst geteste dosis (300 mg/30 mg/kg/dag),
waarbij de AUC-blootstelling aan paritaprevir ongeveer 8 maal hoger was dan bij mensen bij 150 mg.
Paritaprevir/ritonavir blijkt tot een lage incidentie van misvormingen te leiden (open oogleden) bij muizen
bij blootstellingen die 32/8 maal hoger lagen dan die bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis.
Paritaprevir/ritonavir had geen effect op de levensvatbaarheid van embryo's/foetussen of op de
vruchtbaarheid bij ratten bij blootstellingen die 2 tot 8 maal hoger lagen dan de blootstelling bij mensen
bij de aanbevolen klinische dosis.
Paritaprevir en zijn hydrolyseproduct M13 waren de overheersende componenten in de melk van zogende
ratten, zonder dat dit effect had op de gezoogde jongen. Van paritaprevir afgeleide stoffen passeerden de
placenta in zeer kleine hoeveelheden bij drachtige ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Copovidon
Tocofersolan
Propyleenglycolmonolauraat
Sorbitanmonolauraat
Watervrij colloïdaal silicium (E 551)
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol) (E 1203)
Macrogol (3350)
Talk (E 553b)
Titaniumdioxide (E 171)
IJzeroxide rood (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
69
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PCTFE/aluminiumfolie blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte van 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 19 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
70
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
D.
71
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
DUITSLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
o
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de vereiste onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
72
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
73
A. ETIKETTERING
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking van een multipack met 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten - inclusief
blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
twee
tabletten in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
75
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viekirax
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking van een multipack met 14 filmomhulde tabletten - zonder bluebox
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multipack, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
twee
tabletten in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
viekirax
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
79
B. BIJSLUITER
80
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir/ ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Viekirax en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viekirax en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viekirax bevat de werkzame stoffen ombitasvir, paritaprevir en ritonavir. Het is een antiviraal
geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een chronische (langdurige) infectie met het
hepatitis C-virus bij volwassenen. Het hepatitis C-virus is een virus dat een infectie van de lever
veroorzaakt.
De gecombineerde werking van de drie actieve bestanddelen voorkomt dat het hepatitis C-virus zich
verder in uw lichaam vermenigvuldigt en nieuwe cellen infecteert, zodat het virus na verloop van tijd uit
uw bloed verdwijnt. Ombitasvir en paritaprevir blokkeren twee eiwitten die het virus nodig heeft om zich
te kunnen vermenigvuldigen. Ritonavir werkt als een ‘versterker’ om de werking van paritaprevir in het
lichaam te verlengen.
De tabletten Viekirax worden samen met andere antivirale geneesmiddelen zoals dasabuvir of ribavirine
gebruikt. Uw arts zal met u bespreken welke van deze geneesmiddelen u samen met Viekirax moet
gebruiken.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters leest van de andere antivirale geneesmiddelen die u samen
met Viekirax gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
81
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft behalve hepatitis C nog andere matige tot ernstige leveraandoeningen.
U gebruikt één van de geneesmiddelen die in de onderstaande tabel staan vermeld. Het innemen
van deze geneesmiddelen samen met Viekirax kan ernstige of levensbedreigende bijwerkingen
82
veroorzaken. Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Viekirax beïnvloeden en Viekirax kan
de werking van deze andere geneesmiddelen beïnvloeden.
83
Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Viekirax
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alfuzosine
behandeling van een vergrote prostaat
amiodaron, disopyramide, dronedarone
behandeling van hartritmestoornissen
astemizol, terfenadine
behandeling van symptomen van allergie.
Deze geneesmiddelen kunnen zonder
recept verkrijgbaar zijn.
atorvastatine, lovastatine, simvastatine,
om het cholesterol in het bloed te verlagen
lomitapide
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
behandeling van epilepsie
cisapride
verlichting van bepaalde maagproblemen
claritromycine, fusidinezuur, rifampicine,
telitromycine
colchicine bij patiënten die erge problemen
hebben met hun lever of nieren
conivaptan
efavirenz, etravirine, lopinavir/ritonavir,
saquinavir, tipranavir, nevirapine, indinavir,
cobicistat
apalutamide, enzalutamide
ergotamine, dihydroergotamine
ergonovine, methylergometrine
geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten
zoals de meeste anticonceptiepillen en voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen
itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
voriconazol
midazolam, triazolam (wanneer het via de mond
wordt ingenomen)
mitotaan
pimozide, lurasidone
quetiapine
kinidine
ranolazine
salmeterol
sildenafil
behandeling van bacteriële infecties
behandeling van jichtaanvallen
voor het normaliseren van de
natriumgehaltes in het bloed
behandeling van HIV-infectie
behandeling van prostaatkanker
behandeling van migraine
wordt gebruikt bij de bevalling
anticonceptie
behandeling van schimmelinfecties
behandeling van angst en slaapstoornissen
behandeling van symptomen van
kwaadaardige tumoren van de bijnieren
behandeling van schizofrenie
behandeling van schizofrenie, bipolaire
stoornissen en ernstige depressieve
stoornissen
behandeling van abnormale hartritmen of
malaria
behandeling van chronische angina (pijn
op de borst)
behandeling van astma
als het wordt gebruikt voor de
behandeling van een hart- en
longaandoening met de naam "pulmonale
arteriële hypertensie"
een kruidengeneesmiddel voor de
behandeling van angst en lichte depressie.
Dit geneesmiddel is zonder recept
verkrijgbaar.
remt het stollen van bloed
84
Sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
ticagrelor
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, neem Viekirax dan niet in. Als u het niet
zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Viekirax inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt, als u:
- behalve hepatitis C nog andere leveraandoeningen heeft;
- een huidige of een eerdere infectie met het hepatitis B-virus heeft (gehad), omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren;
- diabetes hebt. Na start van de behandeling met Viekirax moeten uw bloedsuikerspiegels nauwkeurig
worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige diabetespatiënten hadden
na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Viekirax een verlaagd suikergehalte in het bloed
(hypoglykemie).
Als u Viekirax met dasabuvir gebruikt, neem dan contact op met uw arts als u last krijgt van een van de
volgende symptomen aangezien deze symptomen een teken kunnen zijn dat de leverproblemen
verergeren:
u voelt zich misselijk, moet overgeven of heeft een gebrek aan eetlust
u merkt dat uw huid of ogen geel worden
u merkt dat uw urine donkerder is dan normaal
verwarring
u merkt op dat het gebied rondom uw maag is opgezwollen.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Viekirax inneemt.
Vertel uw arts als u een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte heeft. Depressie, inclusief
suïcidale gedachten en gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel gebruiken, met name
bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten of bij patiënten die
ribavirine met dit geneesmiddel gebruiken. U of uw zorgverlener moet ook onmiddellijk uw arts
informeren bij veranderingen in gedrag of stemming en bij mogelijke zelfmoordgedachten.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken voor, tijdens en na uw behandeling met Viekirax. Dit gebeurt omdat
uw arts dan kan:
bepalen welke andere geneesmiddelen u samen met Viekirax moet gebruiken en voor hoe lang.
bevestigen dat uw behandeling heeft gewerkt en dat u hepatitis C-virusvrij bent.
controleren op bijwerkingen van Viekirax en van andere antivirale geneesmiddelen die uw arts u heeft
voorgeschreven voor gelijktijdig gebruik met Viekirax (zoals "dasabuvir" en "ribavirine").
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Viekirax niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Viekirax bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Viekirax nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met Viekirax - zie de
voorgaande tabel "Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Viekirax".
85
Neem contact op met uw arts of apotheker
voordat u Viekirax inneemt als u een van de geneesmiddelen
in de onderstaande tabel gebruikt. De arts zal de dosering van deze geneesmiddelen mogelijk moeten
aanpassen. Vertel uw arts of apotheker voor u Viekirax gaat gebruiken ook of u een hormonaal
anticonceptiemiddel gebruikt. Zie de rubriek over anticonceptie hieronder.
Geneesmiddelen die u moet melden aan uw arts voordat u Viekirax gaat gebruiken
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alprazolam, diazepam
behandeling van angst,
paniekaanvallen en slaapproblemen
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
het onderdrukken van het
immuunsysteem
cyclobenzaprine, carisoprodol
behandeling van spierspasmen
colchicine voor patiënten van wie de nier- en
behandeling van jichtaanvallen of
leverfunctietest normaal zijn
familiaire mediterrane koorts
digoxine, amlodipine, nifedipine, valsartan,
behandeling van hartproblemen of een
diltiazem, verapamil, candesartan, losartan
hoge bloeddruk
encorafenib
Behandeling van huidkanker
furosemide
bevordering van de waterafscheiding
fostamatinib
behandeling van laag aantal
bloedplaatjes
hydrocodon
behandeling van pijn
levothyroxine
behandeling van schildklierproblemen
rilpivirine, darunavir, atazanavir
behandeling van HIV-infectie
omeprazol, lansoprazol, esomeprazol
behandeling van maagzweren en
andere maagproblemen
ibrutinib, imatinib
behandeling van sommige
bloedkankers
fluvastatine, pitavastatine, pravastatine,
verlagen van het cholesterolgehalte
rosuvastatine
dabigatran
om het bloed te verdunnen
fexofenadine
behandeling van hooikoorts
s-mefenytoïne
sulfasalazine
repaglinide
erytromycine
steroïden en corticosteroïden (zoals fluticason)
trazodon
warfarine en andere soortgelijke middelen
genaamd vitamine K-antagonisten*
*Het kan nodig zijn dat uw arts de frequentie van uw bloedonderzoek verhoogt om te controleren hoe
goed uw bloed stolt.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Viekirax inneemt.
behandeling van epilepsie
behandeling van chronische
darmontstekingen
om het bloedsuiker te verlagen
behandeling van bacteriële infecties
voor de behandeling van verschillende
aandoeningen waaronder ernstige
ziekten en allergieën
behandeling van angst en depressie
om het bloed te verdunnen
86
Zwangerschap en anticonceptie
De gevolgen van het gebruik van Viekirax tijdens de zwangerschap zijn niet bekend. Viekirax mag niet
gebruikt worden tijdens de zwangerschap of door vrouwen die kinderen kunnen krijgen maar geen
effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
•
U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling.
Anticonceptiemiddelen die ethinyloestradiol bevatten, kunnen niet worden gebruikt in combinatie
met Viekirax. Vraag uw arts wat voor u de beste vorm van anticonceptie is.
Extra voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt.
Ribavirine kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken. Ribavirine blijft lange tijd in het lichaam
nadat de behandeling is gestopt, daarom moet effectieve anticonceptie gebruikt worden tijdens en enige
tijd na de behandeling.
Er is een risico op aangeboren afwijkingen wanneer ribavirine wordt gegeven aan een vrouwelijke
patiënt die zwanger wordt.
Er kan ook een risico op aangeboren afwijkingen zijn als ribavirine wordt gebruikt door een
mannelijke patiënt van wie de vrouw zwanger wordt.
Lees de rubriek "Anticonceptie" in de bijsluiter van ribavirine zeer zorgvuldig. Het is belangrijk
dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Als u of uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Viekirax en ribavirine of in de
maanden die volgen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Borstvoeding
Tijdens de behandeling met Viekirax mag u geen borstvoeding geven. Het is niet bekend of de werkzame
stoffen in Viekirax (ombitasvir, paritaprevir en ritonavir) in de moedermelk worden uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige patiënten hebben gemeld dat ze zich erg moe voelden als ze Viekirax gebruikten in combinatie
met andere geneesmiddelen voor hun hepatitis C-infectie. Als u zich moe voelt, bestuur dan geen voertuigen
en gebruik geen machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Viekirax-tabletten worden altijd in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen zoals “dasabuvir” en
“ribavirine” gebruikt.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering is twee tabletten die 's ochtends samen worden ingenomen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten 's ochtends in met voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
87
Kauw niet op de tablet, maak de tablet niet fijn en breek de tablet niet door aangezien de tablet een
bittere smaak kan hebben.
Hoe lang moet u dit middel gebruiken?
U gebruikt Viekirax gedurende 8, 12 of 24 weken. Uw arts zal u vertellen hoe lang u Viekirax moet
blijven gebruiken. Stop niet met het gebruiken van Viekirax, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet
stoppen. Het is erg belangrijk dat u de kuur volledig afmaakt, want zo kunnen de geneesmiddelen uw
infectie met het hepatitis C-virus het beste bestrijden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen
met uw arts of naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan. Houd de verpakking van het geneesmiddel bij de
hand, zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis heeft overgeslagen en:
het
meer dan 12 uur
duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste dosis zo
snel mogelijk met voedsel in.
het
minder dan 12 uur
duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste dosis niet
meer in en neem de volgende dosis op het gebruikelijk tijdstip met voedsel in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Stop met het gebruik van Viekirax en neem contact op met uw arts of zoek onmiddellijk hulp als
tenminste één van de volgende situaties plaatsvindt:
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir en met of zonder ribavirine:
Frequentie niet bekend:
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
o
Ernstige allergische reacties, waaronder:
Ademhalingsmoeilijkheden of slikproblemen
Duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, wat kan zijn veroorzaakt door een lage
bloeddruk
Zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel
Uitslag en jeuk van de huid
Verergering van leverproblemen. Symptomen zijn onder andere:
o
Misselijkheid, braken of verlies van eetlust
o
U merkt op dat uw huid of ogen gelig zijn
o
Uw urine is donkerder dan normaal
o
Verwardheid
o
U merkt op dat uw buik opgezwollen is
88
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van één van de volgende bijwerkingen:
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met dasabuvir:
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Jeuk.
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met dasabuvir en ribavirine:
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
Gevoel van ernstige vermoeidheid
Misselijkheid
Jeuk
Slaapproblemen
Gevoel van zwakte of gebrek aan energie
Diarree
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
Braken
Soms:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen
Uitdroging
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na EXP.
Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
89
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: copovidon, tocofersolan, propyleenglycolmonolauraat, sorbitanmonolauraat, watervrij
colloïdaal silicium (E 551), natriumstearylfumaraat.
Filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E 1203), macrogol (3350), talk (E 553b), titaniumdioxide (E
171) en rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Viekirax eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Viekirax-tabletten zijn roze, langwerpige, filmomhulde tabletten met een afmeting van 18,8 mm x
10,0 mm, gemerkt met “AV1”. De Viekirax-tabletten zitten verpakt in doordrukstrips met 2 tabletten. Elke
doos bevat 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
90
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 09 10
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
91
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten met een afmeting van 18,8 mm x 10,0 mm, aan de
ene zijde gemarkeerd met "AV1".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie rubriek
4.4 en 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie met Viekirax moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van patiënten met chronische hepatitis C.
Dosering
De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met
voedsel.
Viekirax moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HCV
(zie Tabel 1).
Patiëntenpopulatie
Behandeling*
Duur
12 weken
Genotype 1b,
8 weken kan worden overwogen bij
zonder cirrose of met
Viekirax + dasabuvir
genotype 1b patiënten met geringe
gecompenseerde cirrose
tot matige fibrose** die niet eerder
zijn behandeld (zie rubriek 5.1,
GARNET studie)
Genotype 1a, zonder cirrose
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
12 weken
Genotype 1a,
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
24 weken (zie rubriek 5.1)
met gecompenseerde cirrose
Genotype 4, zonder cirrose of met
gecompenseerde cirrose
Viekirax + ribavirine
12 weken
*NB: Volg de dosisaanbevelingen voor genotype 1a bij patiënten met een onbekend genotype 1-subtype of met
een gemengde genotype 1-infectie.
** Voor vaststellen van de ernst van de leverziekte wordt, bij gebruik van non-invasieve methoden, de
nauwkeurigheid verbeterd door een combinatie van bepalingen van biomarkers in het bloed, of door een
combinatie van de bepaling van de leverstijfheid en bloedonderzoek. Deze gecombineerde bepalingen moeten
voorafgaand aan een 8-weekse behandeling uitgevoerd worden bij alle patiënten met een matige fibrose.
Raadpleeg de respectievelijke Samenvattingen van de productkenmerken van dasabuvir en ribavirine voor
specifieke doseringsinstructies, waaronder dosisaanpassingen.
Gemiste doses
Als er een dosis Viekirax is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip
waarop Viekirax wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis NIET meer worden ingenomen en moet de
patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Patiënten moeten erop gewezen worden
geen dubbele dosis in te nemen.
Speciale populaties
Gelijktijdige infectie met HIV-1
De dosisaanbevelingen in Tabel 1 moeten worden gevolgd. Voor dosisaanbevelingen met antivirale HIV-
geneesmiddelen, zie rubriek 4.4 en 4.5. Zie rubrieken 4.8 en 5.1 voor meer informatie.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Viekirax en dasabuvir in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen voor een behandelduur van 24
weken bij patiënten met een HCV-infectie genotype 1 die een levertransplantatie hebben ondergaan.
Viekirax in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen bij een genotype 4-infectie. Bij deze patiënten
kan een lagere startdosering ribavirine geschikt zijn. In een postlevertransplantatiestudie werd de dosis
ribavirine per persoon afgestemd en kregen de meeste patiënten 600 tot 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).
Voor dosisaanbevelingen met calcineurineremmers, zie rubriek 4.5.
Nierfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Viekirax noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 5.2). Voor
patiënten die ribavirine nodig hebben, zie de Samenvatting van Productkenmerken van ribavirine voor
informatie over het gebruik voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Viekirax noodzakelijk voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A).
Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh
B of C) (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet in zijn
geheel door te slikken (d.w.z. patiënten mogen de tablet niet kauwen, breken of oplossen). Voor een
optimale absorptie dienen de Viekirax-tabletten met voedsel te worden ingenomen. De hoeveelheid vet en
calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C) (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten zoals de meeste orale combinatie-
anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde
plasmaspiegels geassocieerd zijn met ernstige bijwerkingen moeten niet gelijktijdig met Viekirax worden
toegediend (zie rubriek 4.5). Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen staan hieronder vermeld.
CYP3A4-substraten:
alfuzosinehydrochloride
amiodaron, disopyramide, dronedarone, kinidine, ranolazine
astemizol, terfenadine
cisapride
colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen
ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine
fusidinezuur
lomitapide
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
lurasidone
pimozide
quetiapine
salmeterol
sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie)
ticagrelor
Als Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die sterke of matige
enzym-inductoren zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van ombitasvir, paritaprevir en
ritonavir zullen afnemen waardoor er sprake zal zijn van een verminderd therapeutisch effect. Viekirax
moet niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u
een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde sterke of matige enzym-inductoren.
Enzym-inductoren:
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
efavirenz, nevirapine, etravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotaan
rifampicine
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Als Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die sterke CYP3A4-
remmers zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van paritaprevir zullen stijgen. Viekirax moet
niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u een
aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde sterke CYP3A4-remmers.
CYP3A4-remmers:
cobicistat
indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
claritromycine, telitromycine
conivaptan
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie
met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Risico op leverdecompensatie en leverfalen bij patiënten met cirrose
Leverdecompensatie en -falen, waaronder levertransplantatie of overlijden, zijn postmarketing gemeld bij
patiënten behandeld met Viekirax met of zonder dasabuvir en met of zonder ribavirine. De meeste
patiënten met deze ernstige gevolgen hadden voor start van de behandeling al tekenen van gevorderde of
gedecompenseerde cirrose. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens gevorderde
leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten.
Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh
B of C) (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
Controle dient te worden uitgevoerd op klinische tekenen en symptomen van leverdecompensatie
(zoals ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding).
- Hepatische laboratoriumonderzoeken, waaronder directe bilirubineniveaus, dienen te worden
uitgevoerd bij aanvang, tijdens de eerste 4 weken van behandeling en daarna wanneer klinisch
geïndiceerd.
- De behandeling dient te worden gestaakt in patiënten die tekenen van leverdecompensatie krijgen.
Verhoogde ALAT-waarden
Tijdens klinische onderzoeken met Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine, was er bij ongeveer
1% van de patiënten (35 van de 3.039) sprake van voorbijgaande verhoogde ALAT-waarden van meer dan
vijf keer de bovengrens van normaal. De verhoogde ALAT-waarden waren asymptomatisch en traden
meestal op in de eerste vier weken van de behandeling, zonder gelijktijdige bilirubineverhogingen. De
ALAT-waarden daalden binnen ongeveer twee weken na aanvang weer bij voortgezette behandeling met
Viekirax en dasabuvir, met of zonder ribavirine.
Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die
geneesmiddelen gebruikten die ethinyloestradiol bevatten, zoals orale combinatie-anticonceptiva of voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen (6 van de 25 patiënten); (zie rubriek 4.3). Bij patiënten die andere
vormen van estrogenen gebruikten zoals de estrogenen die doorgaans worden gebruikt bij
hormoonvervangingstherapie (d.w.z. oraal en topisch oestradiol en geconjugeerde estrogenen) waren de
ALAT-waarden daarentegen niet vaker verhoogd dan bij patiënten die geen estrogeenbevattende middelen
gebruikten (ongeveer 1% in elke groep).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinyloestradiol bevatten (d.w.z. de meeste orale combinatie-
anticonceptiva of voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen) moeten op een alternatieve vorm van
anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestine of niet-hormonale methoden)
voordat er met de behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir wordt gestart (zie rubriek 4.3 en
4.5).
Hoewel de verhoogde ALAT-waarden die met Viekirax en dasabuvir in verband worden gebracht
asymptomatisch zijn, dient aan patiënten duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege
waarschuwingssignalen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust,
misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen, zoals geelzucht en verkleuring van de
ontlasting, en dat zij onmiddellijk een arts moeten raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen.
Routinematige controle van leverenzymen is niet nodig bij patiënten zonder cirrose (voor patiënten met
cirrose, zie hierboven). Vroegtijdige stopzetting van de behandeling kan leiden tot
geneesmiddelenresistentie, maar de gevolgen voor een eventuele toekomstige behandeling zijn niet
bekend.
Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine
Zie ook rubriek 4.6.
Bij gebruik van Viekirax in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om
zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten,
zie rubriek 4.6. Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor meer
informatie.
Gelijktijdige toediening van Viekirax en dasabuvir met systemische tacrolimus, sirolimus of everolimus
verhoogt de concentraties van het immunosuppressivum als gevolg van CYP3A remming door ritonavir
(zie rubriek 4.5). Ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zijn waargenomen bij gelijktijdige
toediening van Viekirax en dasabuvir met systemische tacrolimus, en een vergelijkbaar risico kan worden
verwacht met sirolimus en everolimus.
Vermijd het gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus met Viekirax en dasabuvir, tenzij de
voordelen opwegen tegen de risico's. Als tacrolimus of sirolimus gelijktijdig worden gebruik met
Viekirax en dasabuvir, is voorzichtigheid geboden. Aanbevolen doseringen en controlestrategieën zijn te
vinden in rubriek 4.5. Everolimus kan niet worden gebruikt, omdat geschikte doseersterkten voor
dosisaanpassingen ontbreken.
Tacrolimus of sirolimus volbloed-concentraties moeten worden gecontroleerd bij aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening met Viekirax en dasabuvir en de dosis en/of doseringsfrequentie moeten worden
aangepast als dat nodig is. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op eventuele veranderingen
in de nierfunctie of van met tacrolimus of sirolimus geassocieerde bijwerkingen. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van tacrolimus of sirolimus voor extra doserings- en monitoring
instructies.
Genotype-specifieke activiteit
Voor de aanbevolen regimes bij verschillende HCV-genotypes, zie rubriek 4.2. Voor genotype-specifieke
virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1.
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet
vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze
genotypes geïnfecteerd zijn.
Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV
De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met dasabuvir
en/of ribavirine wordt gebruikt. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is
niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen.
Herbehandeling
De werkzaamheid van Viekirax bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Viekirax, of aan
geneesmiddelen van dezelfde klasse als Viekirax (NS3/4A-remmers of NS5A-remmers) is niet
aangetoond. Zie voor informatie over kruisresistentie ook rubriek 5.1.
Gebruik met glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A (bijv. fluticason)
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van geïnhaleerde glucocorticoïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A, kan de systemische blootstellingen van de glucocorticoïden
vergroten, en er zijn gevallen van cushingsyndroom en daaruit volgende bijniersuppressie gemeld met
behandelregimes die ritonavir bevatten. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met glucocorticoïden, met name
langdurig gebruik, dient alleen gestart te worden als het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder
weegt dan het risico op systemische corticosteroïd-effecten (zie rubriek 4.5).
De interactie tussen Viekirax met of zonder dasabuvir en colchicine is niet onderzocht. Men beveelt
patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir
nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken (zie
rubriek 4.5). Gebruik van colchicine in combinatie met Viekirax met of zonder dasabuvir is gecontra-
indiceerd bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gebruik met statines
Simvastatine, lovastatine en atorvastatine zijn gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Rosuvastatine
Viekirax met dasabuvir zal de blootstelling aan rosuvastatine naar verwachting met meer dan het
drievoudige doen toenemen. Als er tijdens de behandelperiode een behandeling met rosuvastatine nodig is,
mag de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5, Tabel 2). De
toename van de rosuvastatineblootstelling is minder uitgesproken in de combinatie met Viekirax zonder
dasabuvir. Bij deze combinatie mag de dagelijkse dosis rosuvastatine maximaal 10 mg bedragen (zie
rubriek 4.5, Tabel 2).
Pitavastatine en fluvastatine
De interacties tussen pitavastatine en fluvastatine en Viekirax zijn niet onderzocht. Theoretisch zal
Viekirax met of zonder dasabuvir de blootstelling aan pitavastatine en fluvastatine naar verwachting
verhogen. Aanbevolen wordt de behandeling met pitavastatine/fluvastatine tijdelijk stop te zetten
gedurende de behandeling met Viekirax. Als een behandeling met statines tijdens de behandelperiode
noodzakelijk is, is het mogelijk om op een gereduceerde dosis pravastatine/rosuvastatine over te schakelen
(zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan
proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette
antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale
therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld,
Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te
worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties (voor meer informatie zie rubriek 4.5,
Tabel 2).
Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt wanneer het op hetzelfde
moment wordt toegediend. Opgemerkt dient te worden dat atazanavir zonder ritonavir dient te worden
ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel vormt van Viekirax. De
combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee,
met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime.
Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir)
kan darunavir met een dosis van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt, wanneer het op hetzelfde
moment wordt toegediend als Viekirax en dasabuvir. Opgemerkt dient te worden dat darunavir zonder
ritonavir dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel
vormt van Viekirax.
De blootstelling aan raltegravir is substantieel verhoogd (tweevoudig). De combinatie werd bij een
beperkte groep patiënten die gedurende 12-24 weken werden behandeld, niet in verband gebracht met
specifieke veiligheidsproblemen.
De blootstelling aan rilpivirine is substantieel verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met
Viekirax en dasabuvir wordt gebruikt, met de mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. Als er
een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), kan de blootstelling aan rilpivirine
zelfs nog verder toenemen en dit wordt derhalve niet aanbevolen. Rilpivirine dient voorzichtig te worden
gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden.
Andere NNRTI's dan rilpivirine (efavirenz, etravirine en nevirapine) zijn gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Hepatitis B-virus reactivatie
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of
na behandeling met direct werkende antivirale geneesmiddelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen
alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op
HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige
klinische richtlijnen.
Depressie of psychiatrische ziekte
Bij Viekirax met of zonder behandeling met dasabuvir zijn gevallen van depressie en meer zelden van
suïcidale gedachten en zelfmoordpoging gerapporteerd meestal in combinatie met ribavirine. Hoewel
sommige gevallen een voorgeschiedenis van depressie, psychiatrische ziekte en/of drugsmisbruik hadden,
kan een oorzakelijk verband met Viekirax met of zonder dasabuvir behandeling niet uitgesloten worden.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte. Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd om de voorschrijvend arts te
informeren over alle veranderingen in gedrag of stemming en van suïcidale gedachten.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een
verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie.
De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende
antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie
maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met
direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor de
diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Viekirax kan met of zonder dasabuvir worden toegediend. Als de twee middelen in combinatie worden
gebruikt, hebben ze wederzijdse effecten op elkaar (zie rubriek 5.2). Om die reden dient het
interactieprofiel van de bestanddelen als een combinatie te worden beschouwd.
Farmacodynamische interacties
Farmacokinetische interacties
Mogelijke effecten van Viekirax op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In-vivo-onderzoeken naar interacties met andere geneesmiddelen hebben het netto-effect van de
gecombineerde behandeling met ritonavir geëvalueerd.
In de volgende rubriek staan de specifieke transporters en metaboliserende enzymen die door Viekirax
met of zonder dasabuvir worden beïnvloed. Zie Tabel 2 voor richtlijnen betreffende mogelijke
geneesmiddeleninteracties en dosisaanbevelingen.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4
Ritonavir is een krachtige CYP3A-remmer. Gelijktijdige toediening van Viekirax met of zonder dasabuvir
met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn
van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaspiegels geassocieerd zijn met ernstige bijwerkingen zijn
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
CYP3A-substraten waarnaar onderzoek is gedaan in geneesmiddeleninteractieonderzoeken en waarvoor
mogelijk dosisaanpassingen en/of klinische controles noodzakelijk zijn, zijn onder andere (zie Tabel 2)
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, rilpivirine en alprazolam. Voorbeelden van andere
CYP3A4-substraten waarvoor mogelijk een dosisaanpassing en/of klinische controles nodig zijn, zijn
onder andere calciumkanaalblokkers (bijv. nifedipine) en trazodon. Hoewel buprenorfine en zolpidem ook
door CYP3A gemetaboliseerd worden, tonen geneesmiddeleninteractieonderzoeken aan dat er geen
dosisaanpassingen nodig zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend worden met Viekirax
met of zonder dasabuvir (zie Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door de OATP-familie en OCT1
Paritaprevir is een remmer van de leveropnametransporters OATP1B1 en OATP1B3, en paritaprevir en
ritonavir zijn OATP2B1-remmers. Ritonavir is een in vitro remmer van OCT1, maar de klinische
relevantie is onbekend. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir met geneesmiddelen die
substraten zijn van OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 of OCT1 kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze transportersubstraten waardoor een dosisaanpassing/klinische controles
mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn sommige statines
(zie Tabel 2), fexofenadine, repaglinide en angiotensine II-receptorantagonisten (bijv. valsartan).
OATP1B1/3- substraten die zijn onderzocht in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn pravastatine en
rosuvastatine (zie Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door BCRP
Paritaprevir, ritonavir en dasabuvir zijn in vivo BCRP-remmers. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of
zonder dasabuvir samen met geneesmiddelen die substraten van BCRP zijn, kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van deze transportersubstraten, waardoor een dosisaanpassing en/of klinische
controles mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn
sulfasalazine, imatinib en sommige statines (zie Tabel 2).
BCRP-substraten die in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn onderzocht, zijn onder andere
rosuvastatine (zie Tabel 2).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door glucuronidering (UGT1A1)
Paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir zijn UGT1A1-remmers. Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of
zonder dasabuvir met geneesmiddelen die voornamelijk door UGT1A1 worden gemetaboliseerd, leidt tot
verhoogde plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen; regelmatige klinische controle wordt
aanbevolen voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index (bijv. levothyroxine). Zie ook
Tabel 2 voor specifiek advies over raltegravir en buprenorfine, die in
geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn geëvalueerd.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19
Gelijktijdig gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir kan leiden tot een verlaging van de
blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. lansoprazol,
esomeprazol, s-mefenytoïne) waardoor een dosisaanpassing/ klinische controles noodzakelijk kunnen zijn.
CYP2C19-substraten die zijn onderzocht in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn omeprazol en
escitalopram (zie tabel 2).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9
Er was geen invloed op de blootstelling aan het CYP2C9-substraat warfarine als Viekirax met of zonder
dasabuvir werd toegediend. Bij andere CYP2C9-substraten (NSAID's (bijv. ibuprofen), antidiabetica (bijv.
glimepiride, glipizide)) zijn naar verwachting geen dosisaanpassingen nodig.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 of CYP1A2
Er was geen invloed op de blootstelling aan het CYP2D6/CYP1A2-substraat duloxetine als Viekirax met
of zonder dasabuvir werd toegediend. Blootstelling aan cyclobenzaprine, een CYP1A2-substraat, werd
verminderd. Klinische controle en dosisaanpassing kunnen nodig zijn voor andere CYP1A2-substraten
(bijv. ciprofloxacine, theofylline en cafeïne). Van CYP2D6-substraten (bijv. desipramine, metoprolol en
dextromethorfan) zijn naar verwachting geen dosisaanpassingen nodig.
Geneesmiddelen die middels transporteiwitten via de nieren worden uitgescheiden
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir remmen de organic anion transporter (OAT1) in vivo niet zoals
aangetoond door het gebrek aan interactie met tenofovir (OAT1-substraat). In-vitro-studies tonen aan dat
ombitasvir, paritaprevir en ritonavir organic cation transporters (OCT2), organic anion transporters
(OAT3) of multidrug and toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) niet remmen bij klinisch
relevante concentraties.
Daarom wordt niet verwacht dat Viekirax met of zonder dasabuvir invloed heeft op geneesmiddelen die
primair via deze transporters via de nieren worden uitgescheiden (zie rubriek 5.2).
Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen
Gelijktijdige toediening van Viekirax met of zonder dasabuvir met sterke CYP3A-remmers kan leiden tot
een verhoging van paritaprevirconcentraties (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
Enzym-inductoren
Als Viekirax en dasabuvir gelijktijdig worden gebruikt met geneesmiddelen die matige of sterke enzym-
inductoren zijn, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir zullen afnemen waardoor er sprake zal zijn van een verminderd therapeutisch effect. Gecontra-
indiceerde enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3 en Tabel 2.
Geneesmiddelen die CYP3A4 en transporteiwitten remmen
Paritaprevir wordt geëlimineerd via door CYP3A4 gemedieerd metabolisme en uitscheiding via de gal
(substraat van de levertransporters OATP1B1, P-gp en BCRP). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig
gebruik van Viekirax met geneesmiddelen die zowel matige CYP3A4-remmers zijn als remmers zijn van
meerdere transporters (P-gp, BCRP en/of OATP1B1/OATP1B3). Deze geneesmiddelen kunnen tot
klinisch relevante verhogingen van de blootstelling aan paritaprevir leiden (bijv. ritonavir met atazanavir,
erytromycine, diltiazem of verapamil).
Geneesmiddelen die transporteiwitten remmen
Krachtige remmers van P-gp, BCRP, OATP1B1 en/of OATP1B3 kunnen de blootstelling aan paritaprevir
verhogen. De remming van deze transporters zal naar verwachting niet leiden tot klinisch relevante
verhogingen van blootstelling aan ombitasvir en dasabuvir.
Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten
Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR) waarden wordt aanbevolen,
omdat de leverfunctie kan veranderen door de behandeling van Viekirax met of zonder dasabuvir.
Studies naar geneesmiddeleninteracties
Aanbevelingen voor gelijktijdig gebruik van Viekirax met en zonder dasabuvir wordt voor een aantal
geneesmiddelen vermeld in Tabel 2.
Als een patiënt al geneesmiddelen gebruikt of begint met het gebruik van medicatie tijdens het gebruik
van Viekirax met of zonder dasabuvir en er geneesmiddeleninteracties te verwachten zijn, dienen
dosisaanpassingen van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of een passende klinische controle te
worden overwogen (Tabel 2).
Als de dosis van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt aangepast vanwege de behandeling met
Viekirax of Viekirax en dasabuvir, dan dienen de doses weer te worden aangepast als de behandeling met
Viekirax of Viekirax en dasabuvir is beëindigd.
In Tabel 2 staat het Least Squares Means Ratio-effect (90% betrouwbaarheidsinterval) op de concentratie
van Viekirax met en zonder dasabuvir en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen vermeld.
De mate van de interactie bij toediening met de in Tabel 2 vermelde geneesmiddelen is vergelijkbaar
(25% verschil in Least Square Means Ratio) voor Viekirax met of zonder dasabuvir, tenzij anders
aangegeven. De geneesmiddelinteracties werden beoordeeld voor het regime met Viekirax en dasabuvir,
maar niet voor Viekirax zonder dasabuvir, met carbamazepine, furosemide, zolpidem, darunavir tweemaal
De richting van de pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (Cmax, en AUC) aan
paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (= toename (van meer
dan 20%), = afname (van meer dan 20%), = geen verandering of een verandering van minder dan
20%). Dit is geen volledige lijst.
Tabel 2. Interacties tussen Viekirax met of zonder dasabuvir en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel/mogelijk
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
alfuzosine
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
AMINOSALICYLAAT
Sulfasalazine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Voorzichtigheid wordt
zonder
sulfasalazine
geboden wanneer
Mechanisme: BCRP-remming
dasabuvir
sulfasalazine
door paritaprevir, ritonavir en
gelijktijdig wordt
dasabuvir
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
ANGIOTENSINERECPTORBLOKKERS
Valsartan
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring
Losartan
zonder
valsartan
en een lagere dosering
Candesartan
dasabuvir
losartan
wordt aanbevolen
candesartan
wanneer Viekirax met
Mechanisme: CYP3A4 en/of
of zonder dasabuvir
OATP1B-remming door
gelijktijdig wordt
paritaprevir
toegediend met
angiotensinereceptorbl
okkers.
ANTIANGINA/ANTIARITMICA
Amiodaron
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Disopyramide
zonder dasabuvir
gecontra-indiceerd
Dronedarone
amiodaron
(zie rubriek 4.3).
Kinidine
disopyramide
Ranolazine
dronedarone
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
kinidine
Mechanisme: CYP3A4-
ranolazine
remming door ritonavir
Digoxine
Viekirax +
digoxine
1,15
1,16
1,01
Hoewel er geen
0,5 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
(1,04- (1,09-
(0,97-1,05)
dosisaanpassing voor
1,27)
1,23)
digoxine nodig is,
Mechanisme: P-gp--remming
1,03
1,00
0,99
wordt een passende
door paritaprevir, ombitasvir
ombitasvir
(0,97- (0,98-
(0,96-1,02)
monitoring van de
en dasabuvir.
1,10)
1,03)
digoxinewaarden in
0,92
0,94
0,92
het serum aanbevolen.
paritaprevir
(0,80- (0,81-
(0,82-1,02)
1,06)
1,08)
dasabuvir
0,99
0,97
0,99
(0,92- (0,91-
(0,92-1,07)
1,07)
1,02)
Viekirax zonder digoxine
1,58
1,36
1,24
Verlaging van de
dasabuvir
(1,43- (1,21-
(1,07-1,43)
digoxinedosis met 30-
1,73)
1,54)
50%. Een passende
De mate van interactie was gelijk
monitoring van de
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
digoxinewaarden in
waargenomen met Viekirax +
het serum wordt
dasabuvir.
aanbevolen.
paritaprevir
ANTIBIOTICA (SYSTEMISCHE TOEDIENING)
Claritromycine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Telitromycine
dasabuvir
claritromycine
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
telitromycine
remming door claritromycine
en
paritaprevir
ritonavir
ritonavir
Erytromycine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Toediening van
zonder
Viekirax met of
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
dasabuvir
erytromycine
zonder dasabuvir met
remming door erytromycine,
erytromycine kan
paritaprevir, ritonavir en
paritaprevir
leiden tot verhoogde
dasabuvir
dasabuvir
concentraties van
erytromycine en
paritaprevir. Met
voorzichtigheid
gebruiken.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Fusidinezuur
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
fusidinezuur
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
Sulfamethoxazol,
Viekirax +
sulfameth-
1,21
1,17
1,15
Geen dosisaanpassing
Trimethoprim
dasabuvir
oxazol,
(1,15-1,28)
(1,14-
(1,10-
nodig voor Viekirax
1,20)
1,20)
met of zonder
800/160 mg tweemaal daags
dasabuvir.
trimetho-
1,17
1,22
1,25
prim
(1,12-1,22)
(1,18-
(1,19-
Mechanisme: toename in
1,26)
1,31)
dasabuvir is mogelijk te wijten
0,88
0,85
N.v.t.
aan CYP2C8-remming door
ombitasvir
(0,83-0,94)
(0,80-
trimethoprim
0,90)
0,78
0,87
N.v.t.
paritaprevir
(0,61-1,01)
(0,72-
1,06)
dasabuvir
1,15
1,33
N.v.t.
(1,02-1,31)
(1,23-
1,44)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
ANTI-KANKERMIDDELEN/KINASEREMMERS
Encorafenib
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdige
zonder
toediening kan
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
encorafenib
resulteren in een
remming door ritonavir
verhoogd risico op
bijwerkingen.
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor encorafenib voor
informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Apalutamide
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Enzalutamide
dasabuvir
ombitasvir
(zie rubriek 4.3).
paritaprevir
Mitotaan
dasabuvir
Mechanisme: CYP3A4-
inductie door apalutamide,
enzalutamide of mitotaan.
Fostamatinib
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdige
zonder
toediening kan
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
fostamatinib
resulteren in een
remming door ritonavir.
verhoogd risico op
bijwerkingen.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor fostamatinib
voor informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Ibrutinib
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdige
zonder
toediening kan
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
encorafenib
resulteren in een
remming door ritonavir
verhoogd risico op
bijwerkingen.
Raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken
voor ibrutinib voor
informatie over
gelijktijdige
toediening met sterke
CYP3A-remmers.
Imatinib
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring
Mechanisme: BCRP-remming
zonder
en een lagere dosering
door paritaprevir, ritonavir en
dasabuvir
imatinib
van imatinib worden
dasabuvir
aanbevolen.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Viekirax +
1,05
0,88
0,94
Ondanks dat er geen
5 mg enkelvoudige dosis en
dasabuvir
R-warfarine
(0,95- (0,81-
(0,84-1,05)
verandering wordt
andere vitamine K-
1,17)
0,95)
verwacht in de
antagonisten
0,96
0,88
0,95
farmacokinetiek van
S-warfarine
(0,85- (0,81-
(0,88-1,02)
warfarine, wordt
1,08)
0,96)
nauwgezet controleren
0,94
0,96
0,98
van de INR
ombitasvir
(0,89- (0,93-
(0,95-1,02)
aanbevolen bij alle
1,00)
1,00)
vitamine K-
0,98
1,07
0,96
antagonisten. Dit
paritaprevir
(0,82- (0,89-
(0,85-1,09)
wordt veroorzaakt
1,18)
1,27)
door de veranderingen
0,97
0,98
1,03
in de leverfunctie
dasabuvir
(0,89- (0,91-
(0,94-1,13)
tijdens de behandeling
1,06)
1,06)
met Viekirax ±
dasabuvir.
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
R-warfarine
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
S-warfarine
dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
paritaprevir
ombitasvir
Dabigatranetexilaat
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Viekirax zonder
zonder
dabigatranetexilaat
dasabuvir kan de
Mechanisme: Intestinale P-gp-
dasabuvir
plasmaconcentratie
remming door paritaprevir en
van
ritonavir.
dabigatranetexilaat
verhogen. Met
voorzichtigheid
gebruiken.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
Viekirax +
1,10
1,17
1,35
Gelijktijdig gebruik is
200 mg eenmaal daags,
dasabuvir
carbamazepi
(1,07- (1,13-
(1,27-1,45)
gecontra-indiceerd
gevolgd door 200 mg tweemaal
ne
1,14)
1,22)
(zie rubriek 4.3).
daags
0,84
0,75
0,57
carbamazepi
(0,82- (0,73-
(0,54-0,61)
Mechanisme: CYP3A4-
ne 10, 11-
0,87)
0,77)
inductie door carbamazepine.
epoxide
0,69
0,69
N.v.t.
ombitasvir
(0,61- (0,64-
0,78)
0,74)
0,34
0,30
N.v.t.
paritaprevir
(0,25- (0,23-
0,48)
0,38)
0,45
0,30
N.v.t.
dasabuvir
(0,41- (0,28-
0,50)
0,33)
Viekirax zonder Niet onderzocht: er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Fenobarbital
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
ombitasvir
(zie rubriek 4.3).
inductie door fenobarbital
dasabuvir
paritaprevir
Fenytoïne
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
dasabuvir
(zie rubriek 4.3).
inductie door fenytoïne
paritaprevir
ombitasvir
S-mefenytoïne
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring
zonder
en dosisaanpassing
Mechanisme: CYP2C19-
dasabuvir
S-mefenytoïne
kunnen nodig zijn
inductie door ritonavir
voor S-mefenytoïne
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram
Viekirax +
es-
1,00
0,87
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
citalopram
(0,96- (0,80-
nodig voor
10 mg enkelvoudige dosis
1,05)
0,95)
escitalopram
S-
1,15
1,36
N.v.t.
desmethyl-
(1,10- (1,03-
citalopram
1,21)
1,80)
1,09
1,02
0,97
ombitasvir
(1,01- (1,00-
(0,92-1,02)
1,18)
1,05)
1,12
0,98
0,71
paritaprevir
(0,88- (0,85-
(0,56-0,89)
1,43)
1,14)
1,10
1,01
0,89
dasabuvir
(0,95- (0,93-
(0,79-1,00)
1,27)
1,10)
Viekirax zonder es-
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
citalopram
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,17
1,07
N.v.t.
S-
(1,08- (1,01-
desmethyl-
1,26)
1,13)
citalopram
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
paritaprevir
dasabuvir.
Duloxetine
Viekirax +
0,79
0,75
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
60 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
duloxetine
(0,67- (0,67-
nodig voor duloxetine.
0,94)
0,83)
0,98
1,00
1,01
Geen dosisaanpassing
ombitasvir
(0,88- (0,95-
(0,96-1,06)
nodig voor Viekirax
1,08)
1,06)
met of zonder
0,79
0,83
0,77
dasabuvir.
paritaprevir
(0,53- (0,62-
(0,65-0,91)
1,16)
1,10)
0,94
0,92
0,88
dasabuvir
(0,81- (0,81-
(0,76-1,01)
1,09)
1,04)
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
duloxetine
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,07
0,96
0,93
paritaprevir
(0,63- (0,70-
(0,76-1,14)
1,81)
1,32)
Trazodon
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Trazodon moet met
zonder
trazodon
voorzichtigheid
dasabuvir
worden gebruikt en
een lagere dosering
van trazodon kan
overwogen worden.
ANTI-DIURETISCH HORMOON
Conivaptan
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
conivaptan
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
dasabuvir
paritaprevir
(zie rubriek 4.3).
remming door conivaptan en
dasabuvir
paritaprevir/
ritonavir/ombitasvir
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol
Viekirax +
1,15
2,17
N.v.t.
Gelijktijdig gebruik is
400 mg eenmaal daags
dasabuvir
ketoconazol
(1,09- (2,05-
gecontra-indiceerd
1,21)
2,29)
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
0,98
1,17
N.v.t.
remming door ketoconazol en
ombitasvir
(0,90- (1,11-
paritaprevir/
1,06)
1,24)
ritonavir/ombitasvir
1,37
1,98
N.v.t.
paritaprevir
(1,11- (1,63-
1,69)
2,42)
1,16
1,42
N.v.t.
dasabuvir
(1,03- (1,26-
1,32)
1,59)
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
ketoconazol
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
1,72
2,16
N.v.t.
paritaprevir
(1,32- (1,76-
2,26)
2,66)
Itraconazol
Viekirax +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Posaconazol
dasabuvir
gecontra-indiceerd
itraconazol
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4 en/of
posaconazol
P-gp-remming door
paritaprevir
itraconazol, posaconazol en
dasabuvir
paritaprevir/
ritonavir/ombitasvir
Viekirax zonder
dasabuvir
Voriconazol
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting bij uitgebreide
Gelijktijdig gebruik is
zonder
CYP2C19-metaboliseerders:
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP2C19-
dasabuvir
(zie rubriek 4.3).
inductie en CYP3A4-remming
voriconazol
door ritonavir
paritaprevir
dasabuvir
Niet onderzocht. Verwachting bij slechte
CYP2C19-metaboliseerders:
voriconazol
dasabuvir
paritaprevir
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Een verlaging in de
zonder
dosis colchicine of een
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
colchicine
onderbreking in de
remming door ritonavir
behandeling met
colchicine wordt
aanbevolen bij
patiënten met een
normale nier- en
leverfunctie die een
behandeling met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
nodig hebben.
Gebruik van
colchicine in
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
combinatie met
Viekirax met of
zonder dasabuvir is
gecontra-indiceerd bij
patiënten met een
nier- of
leverfunctiestoornis
(zie rubriek 4.3 en
4.4).
ANTIHISTAMINICA
Astemizol
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Terfenadine
dasabuvir
astemizol/terfenadine
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
Fexofenadine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Voorzichtigheid wordt
zonder
geboden wanneer
Mechanisme: OATP1B1-
dasabuvir
fexofenadine
fexofenadine
remming door paritaprevir
gelijktijdig wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Gemfibrozil
Paritaprevir/rito
1,21
1,38
N.v.t.
Gelijktijdig gebruik
600 mg tweemaal daags
navir +
paritaprevir
(0,94- (1,18-
van Viekirax met
dasabuvir
1,57)
1,61)
dasabuvir is gecontra-
Mechanisme: De toename van
dasabuvir
2,01
11,25
N.v.t.
indiceerd (zie rubriek
de blootstelling aan dasabuvir
(1,71- (9,05-
4.3).
is mogelijk te wijten aan de
2,38)
13,99)
CYP2C8-remming en de
toename van de blootstelling
Viekirax zonder Niet onderzocht;
Geen dosisaanpassing
aan paritaprevir is mogelijk te
dasabuvir
Naar verwachting is er geen interactie als
nodig voor
wijten aan OATP1B1-remming
gemfibrozil in combinatie met Viekirax zonder
gemfibrozil.
door gemfibrozil.
dasabuvir wordt gebruikt.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax.
Lomitapide
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
lomitapide
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
ANTI-MYCOBACTERIËLE MIDDELEN
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Rifampicine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
ombitasvir
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
paritaprevir
(zie rubriek 4.3).
inductie door rifampicine
dasabuvir
ANTIPSYCHOTICA
Lurasidone
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Pimozide
zonder
gecontra-indiceerd
Quetiapine
dasabuvir
pimozide
(zie rubriek 4.3).
quetiapine
Mechanisme: CYP3A4-
lurasidone
remming door ritonavir
TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS
Ticagrelor
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
ticagrelor
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
BIGUANIDE ORALE BLOEDGLUCOSEVERLAGENDE MIDDELEN
Metformine
Viekirax +
0,77
0,90
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
metformine
(0,71- (0,84-
nodig wanneer
500 mg enkelvoudige dosis
0,83)
0,97)
N.v.t.
metformine
0,92
1,01
gelijktijdig wordt
ombitasvir
(0,87- (0,97-
1,01
toegediend met
0,98)
1,05)
(0,98-1,04)
Viekirax met of
0,63
0,80
zonder dasabuvir.
paritaprevir
(0,44- (0,61-
1,22
0,91)
1,03)
(1,13-1,31)
dasabuvir
0,83
0,86
(0,74- (0,78-
0,95
0,93)
0,94)
(0,84-1,07)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Viekirax +
amlodipine 1,26
2,57
De dosis amlodipine
dasabuvir
(1,11- (2,31-
N.v.t.
met 50% verlagen en
5 mg enkelvoudige dosis
1,44)
2,86)
patiënten controleren
1,00
1,00
1,00
op klinische effecten.
Mechanisme: CYP3A4-
ombitasvir
(0,95- (0,97-
(0,97-1,04)
remming door ritonavir.
1,06)
1,04)
0,77
0,78
0,88
paritaprevir
(0,64- (0,68-
(0,80-0,95)
0,94)
0,88)
dasabuvir
1,05
1,01
0,95
(0,97- (0,96-
(0,89-1,01)
1,14)
1,06)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Viekirax zonder Niet onderzocht:
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Diltiazem
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Voorzichtigheid wordt
Verapamil
zonder
geboden vanwege de
dasabuvir
diltiazem, verapamil
verwachte verhoging
Mechanisme: CYP3A4/P-gp-
in de blootstelling aan
remming
paritaprevir
paritaprevir.
/ dasabuvir
Dosisverlaging en
klinisch monitoren
van de
calciumkanaalblokker
s wordt aanbevolen
wanneer gelijktijdig
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
Nifedipine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Dosisverlaging en
zonder
klinisch monitoren
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
nifedipine
van de
remming
calciumkanaalblokker
s wordt aanbevolen
wanneer gelijktijdig
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir
ANTICONCEPTIEMIDDELEN
Ethinyloestradiol/ norgestimaat
Viekirax met of
1,16
1,06
1,12
Anticonceptiepillen
0,035/0,25 mg eenmaal daags
zonder
ethinyloestra
(0,90- (0,96-
(0,94-1,33)
met ethinyloestradiol
dasabuvir
diol
1,50)
1,17)
zijn gecontra-
Mechanisme: mogelijk te
Norgestimaatmetabolieten:
indiceerd (zie rubriek
wijten aan UGT-remming door
norgestrel
2,26
2,54
2,93
4.3).
paritaprevir, ombitasvir en
(1,91- (2,09-
(2,39-3,57)
dasabuvir.
2,67)
3,09)
nor-
2,01
2,60
3,11
elgestromine
(1,77- (2,30-
(2,51-3,85)
2,29)
2,95)
1,05
0,97
1,00
ombitasvir
(0,81- (0,81-
(0,88- 1,12)
1,35)
1,15)
0,70
0,66
0,87
paritaprevir
(0,40- (0,42-
(0,67-1,14)
1,21)
1,04)
dasabuvir
0,51
0,48
0,53
(0,22- (0,23-
(0,30- 0,95)
1,18)
1,02)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Nor-ethisteron (pil met alleen
Viekirax +
nor-
0,83
0,91
0,85
Geen dosisaanpassing
progestagine)
dasabuvir
ethisteron
(0,69- (0,76-
(0,64-1,13)
nodig voor nor-
0,35 mg eenmaal daags
1,01)
1,09)
ethisteron of Viekirax
1,00
0,99
0,97
met of zonder
ombitasvir
(0,93- (0,94-
(0,90-1,03)
dasabuvir.
1,08)
1,04)
1,24
1,23
1,43
paritaprevir
(0,95- (0,96-
(1,13-1,80)
1,62)
1,57)
dasabuvir
1,01
0,96
0,95
(0,90- (0,85-
(0,80-1,13)
1,14)
1,09)
Viekirax zonder Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
DIURETICA
Furosemide
Viekirax +
furosemide
1,42
1,08
N.v.t.
Patiënten moeten
20 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
(1,17- (1,00-
gecontroleerd worden
1,72)
1,17)
op klinische effecten;
Mechanisme: mogelijk te
1,14
1,07
1,12
er kan een
wijten aan UGT1A1-remming
ombitasvir
(1,03- (1,01-
(1,08-1,16)
dosisverlaging van
door paritaprevir, ombitasvir
1,26)
1,12)
furosemide tot 50%
en dasabuvir.
0,93
0,92
1,26
nodig zijn.
paritaprevir
(0,63- (0,70-
(1,16-1,38)
1,36)
1,21)
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
1,12
1,09
1,06
nodig voor Viekirax
(0,96- (0,96-
(0,98-1,14)
met of zonder
1,31)
1,23)
dasabuvir.
Viekirax zonder Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
ERGOTALKALOÏDEN
Ergotamine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Dihydro-ergotamine
zonder
gecontra-indiceerd
Ergenovine
dasabuvir
ergot-derivaten
(zie rubriek 4.3).
Methylergometrine
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
GLUCOCORTICOÏDEN (GEÏNHALEERD)
Fluticason
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik
zonder
van fluticason kan de
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
fluticason
systemische
remming door ritonavir
blootstelling aan
fluticason verhogen.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Gelijktijdig gebruik
van Viekirax en
fluticason, met name
langdurig gebruik,
dient alleen gestart te
worden als het
potentiële voordeel
van de behandeling
zwaarder weegt dan
het risico op
systemische
corticosteroïd-effecten
(zie rubriek 4.4).
GASTRO-INTESTINALE PRODUCTEN (PROPULSIEF)
Cisapride
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
cisapride
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
HCV-ANTIVIRALE MIDDELEN
Sofosbuvir
Viekirax +
sofosbuvir
1,61
2,12
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
(1,38- (1,91-
nodig voor sofosbuvir
400 mg eenmaal daags
1,88)
2,37)
wanneer het wordt
GS-
1,02
1,27
N.v.t.
toegediend met
Mechanisme: BCRP en P-gp-
331007
(0,90- (1,14-
Viekirax met of
remming door paritaprevir,
1,16)
1,42)
zonder dasabuvir.
ombitasvir en dasabuvir
0,93
0,93
0,92
ombitasvir
(0,84- (0,87-
(0,88-0,96)
1,03)
0,99)
0,81
0,85
0,82
paritaprevir
(0,65- (0,71-
(0,67-1,01)
1,01)
1,01)
dasabuvir
1,09
1,02
0,85
(0,98- (0,95-
(0,76-0,95)
1,22)
1,10)
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk aan de mate van
dasabuvir
interactie die werd waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
KRUIDENGENEESMIDDELEN
Sint-janskruid (hypericum
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
perforatum)
zonder
dasabuvir
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
ombitasvir
(zie rubriek 4.3).
inductie door Sint-janskruid
paritaprevir
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: PROTEASEREMMERS
Zie rubriek 4.4 (Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie) voor een algemene opmerking over de behandeling
van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie, waaronder een discussie over de verschillende antiretrovirale regimes die gebruikt
mogen worden.
Atazanavir
Viekirax +
0,91
1,01
0,90
De aanbevolen dosis
dasabuvir
atazanavir
(0,84- (0,93-
(0,81-1,01)
atazanavir is 300 mg
300 mg eenmaal daags (op
0,99)
1,10)
zonder ritonavir, in
hetzelfde moment toegediend)
ombitasvir
0,77
0,83
0,89
combinatie met
(0,70- (0,74-
(0,78-1,02)
Viekirax met
Mechanisme: De toename van
0,85)
0,94)
dasabuvir.
de blootstelling aan
1,46
1,94
3,26
Atazanavir moet op
paritaprevir is mogelijk te
paritaprevir
(1,06- (1,34-
(2,06-5,16)
hetzelfde moment
wijten aan remming van
1,99)
2,81)
toegediend worden als
OATP1B1/B3 en CYP3A door
dasabuvir
0,83
0,82
0,79
Viekirax met
atazanavir.
(0,71- (0,71-
(0,66-0,94)
dasabuvir.
0,96)
0,94)
(De dosis ritonavir in
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk
Viekirax zorgt voor
dasabuvir
atazanavir
aan de mate van interactie die werd
farmacokinetische
waargenomen met Viekirax +
versterking van
dasabuvir.
atazanavir.)
2,74
2,87
3,71
Geen dosisaanpassing
paritaprevir
(1,76- (2,08-
(2,87-4,79)
nodig voor Viekirax
4,27)
3,97)
met dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
Behandeling met
waargenomen met Viekirax +
atazanavir + Viekirax
dasabuvir.
zonder dasabuvir
Atazanavir/ ritonavir
Viekirax +
1,02
1,19
1,68
wordt niet aanbevolen
dasabuvir
atazanavir
(0,92- (1,11-
(1,44-1,95)
( paritaprevir).
300/100 mg
1,13)
1,28)
eenmaal daags
0,83
0,90
1,00
De combinatie van
(met tussenpozen van 12 uur
ombitasvir
(0,72- (0,78-
(0,89-1,13)
atazanavir en Viekirax
na elkaar toegediend)
0,96)
1,02)
+ dasabuvir verhoogt
2,19
3,16
11,95
de bilirubinewaarden,
Mechanisme: De toename van
paritaprevir
(1,61- (2,40-
(8,94-15,98)
met name als
de blootstelling aan
2,98)
4,17)
ribavirine onderdeel
paritaprevir is mogelijk te
dasabuvir
0,81
0,81
0,80
uitmaakt van het
wijten aan remming van
(0,73- (0,71-
(0,65-0,98)
hepatitis C-regime, zie
OATP1B1/B3 en CYP3A door
0,91)
0,92)
rubriek 4.4 en 4.8.
atazanavir en CYP3A-remming Viekirax zonder Niet onderzocht:
door de aanvullende dosis
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
ritonavir.
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Darunavir
Viekirax +
darunavir
0,92
0,76
0,52
De aanbevolen dosis
dasabuvir
(0,47-0,58)
darunavir is 800 mg
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
800 mg eenmaal daags (op
(0,87- (0,71-
eenmaal daags, zonder
hetzelfde moment toegediend)
0,98)
0,82)
ritonavir, wanneer het
0,86
0,86
0,87
op hetzelfde moment
ombitasvir
(0,77- (0,79-
(0,82-0,92)
wordt toegediend als
Mechanisme: Onbekend
0,95)
0,94)
Viekirax + dasabuvir.
1,54
1,29
1,30
(De dosis ritonavir in
paritaprevir
(1,14- (1,04-
(1,09-1,54)
Viekirax zorgt voor
2,09)
1,61)
farmacokinetische
dasabuvir
1,10
0,94
0,90
versterking van
(0,88- (0,78-
(0,76-1,06)
atazanavir.) Dit
1,37)
1,14)
regime kan worden
Viekirax zonder darunavir
0,99
0, 92
0,74
gebruikt als er geen
dasabuvir
(0,92- (0,84-
(0,63-0,88)
sprake is van
1,08)
1,00)
uitgebreide
proteaseremmerresiste
ntie (d.w.z.
De mate van interactie was gelijk
afwezigheid van met
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
darunavirgeassocieerd
waargenomen met Viekirax +
e RAM's), zie ook
dasabuvir.
rubriek 4.4.
2,09
1,94
1,85
paritaprevir
(1,35- (1,36-
(1,41-2,42)
Geen dosisaanpassing
3,24)
2,75)
nodig voor Viekirax
Darunavir/ ritonavir
Viekirax +
darunavir
0,87
0,80
0,57
met dasabuvir.
dasabuvir
(0,79- (0,74-
(0,48-0,67)
600/100 mg tweemaal daags
0,96)
0,86)
Darunavir in
ombitasvir
0,76
0,73
0,73
combinatie met
Mechanisme: Onbekend
(0,65- (0,66-
(0,64-0,83)
Viekirax + dasabuvir
0,88)
0,80)
wordt niet aanbevolen
0,70
0,59
0,83
bij patiënten met
paritaprevir
(0,43- (0,44-
(0,69-1,01)
uitgebreide
1,12)
0,79)
proteaseremmerresiste
dasabuvir
0,84
0,73
0,54
ntie.
(0,67- (0,62-
(0,49-0,61)
1,05)
0,86)
Behandeling met
Viekirax zonder Niet onderzocht.
darunavir + Viekirax
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zonder dasabuvir
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
wordt niet aanbevolen
Darunavir/ ritonavir
Viekirax +
darunavir
0,79
1,34
0,54
( paritaprevir).
dasabuvir
(0,70- (1,25-
(0,48-0,62)
800/100 mg eenmaal daags
0,90)
1,43)
0,87
0,87
0,87
(met tussenpozen van 12 uur
ombitasvir
(0,82- (0,81-
(0,80-0,95)
na elkaar toegediend)
0,93)
0,93)
0,70
0,81
1,59
paritaprevir
(0,50- (0,60-
(1,23-2,05)
Mechanisme: Onbekend
0,99)
1,09)
dasabuvir
0,75
0,72
0,65
(0,58-0,72)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
(0,64- (0,64-
0,88)
0,82)
Viekirax zonder Niet onderzocht:
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Lopinavir / ritonavir
Viekirax +
lopinavir
0,87
0,94
1,15
Gelijktijdig gebruik is
400/100 mg tweemaal daags1
dasabuvir
(0,76- (0,81-
(0,93-1,42)
gecontra-indiceerd
0,99)
1,10)
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: De toename van
de blootstelling aan
1,14
1,17
1,24
paritaprevir is mogelijk te
ombitasvir
(1,01- (1,07-
(1,14-1,34)
wijten aan remming van
1,28)
1,28)
CYP3A/effluxtransporters door
2,04
2,17
2,36
lopinavir en hogere doses
paritaprevir
(1,30- (1,63-
(1,00-5,55)
ritonavir.
3,20)
2,89)
dasabuvir
0,99
0,93
0,68
(0,75- (0,75-
(0,57-0,80)
1,31)
1,15)
Viekirax zonder lopinavir
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
4,76
6,10
12,33
paritaprevir
(3,54- (4,30-
(7,30-20,84)
6,39)
8,67)
Indinavir
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Saquinavir
zonder
gecontra-indiceerd
Tipranavir
dasabuvir
paritaprevir
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4-
remming door
proteaseremmers
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NIET-NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASEREMMERS
Rilpivirine2
Viekirax +
rilpivirine
2,55
3,25
3,62
Gelijktijdig gebruik
dasabuvir
(2,08- (2,80-
(3,12-4,21)
van Viekirax met
25 mg eenmaal daags in de
3,12)
3,77)
rilpivirine eenmaal
ochtend toegediend met
1,11
1,09
1,05
daags dient alleen te
voedsel2
ombitasvir
(1,02- (1,04-
(1,01-1,08)
worden overwogen bij
1,20)
1,14)
patiënten die geen
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Mechanisme: CYP3A4-
1,30
1,23
0,95
bekende verlenging
remming door ritonavir.
paritaprevir
(0,94- (0,93-
(0,84-1,07)
van het QT-interval
1,81)
1,64)
hebben en die geen
dasabuvir
1,18
1,17
1,10
andere
(1,02- (0,99-
(0,89-1,37)
geneesmiddelen
1,37)
1,38)
gebruiken die het QT-
Viekirax zonder Niet onderzocht:
interval kunnen
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
verlengen. Als de
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
combinatie wordt
gebruikt dienen er
regelmatig ECG-
controles plaats te
vinden, zie rubriek
4.4.
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
met of zonder
dasabuvir.
Efavirenz/emtricitabine/tenofo
Viekirax met of
Gelijktijdig gebruik van op efavirenz (enzym-
Gelijktijdig gebruik
virdisoproxilfumaraat
zonder
inductor) gebaseerde regimes met
met efavirenz is
600/300/200 mg eenmaal
dasabuvir
paritaprevir/ritonavir + dasabuvir leidde tot
gecontra-indiceerd
daags
verhoogde ALAT-waarden en derhalve tot het
(zie rubriek 4.3)
vervroegd staken van de studie.
Mechanisme: mogelijke
CYP3A4-inductie door
efavirenz.
Nevirapine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
ombitasvir
gecontra-indiceerd
Etravirine
dasabuvir
paritaprevir
(zie rubriek 4.3).
dasabuvir
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: INTEGRASEREMMERS ('INTEGRASE STRAND TRANSFER INHIBITOR',
INSTI)
Dolutegravir
Viekirax +
dolutegravi
1,22
1,38
1,36
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
r
(1,30-
(1,19-1,55)
nodig voor
50 mg eenmaal daags
(1,15- 1,47)
dolutegravir wanneer
1,29)
het wordt toegediend
0,96
0,95
0,92
met Viekirax met of
ombitasvir
(0,89- (0,90-
(0,87-0,98)
zonder dasabuvir.
1,03)
1,00)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
0,89
0,84
0,66
paritaprevir
(0,69- (0,67-
(0,59-0,75)
1,14)
1,04)
dasabuvir
1,01
0,98
0,92
(0,92- (0,92-
(0,85-0,99)
1,11)
1,05)
Viekirax zonder Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
Mechanisme:
dasabuvir.
mogelijk te wijten aan
UGT1A1-remming door
paritaprevir, ombitasvir en
dasabuvir en CYP3A4-
remming door ritonavir
Raltegravir
Viekirax +
raltegravir
2,33
2,34
2,00
Geen dosisaanpassing
400 mg tweemaal daags
dasabuvir
(1,66- (1,70-
(1,17-3,42)
nodig voor raltegravir
Mechanisme: De toegenomen
3,27)
3,24)
of Viekirax met of
raltegravir-blootstelling is
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch
zonder dasabuvir.
mogelijk te wijten aan
relevante wijzigingen in de blootstelling aan
UGT1A1-remming door
dasabuvir, paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op
paritaprevir, ombitasvir en
vergelijking met historische gegevens)
dasabuvir.
waargenomen.
Viekirax zonder raltegravir
1,22
1,20
1,13
dasabuvir
(0,78- (0,74-
(0,51-2,51)
1,89)
1,95)
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch
relevante wijzigingen in de blootstelling aan
dasabuvir, paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op
vergelijking met historische gegevens)
waargenomen.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NUCLEOSIDEREMMERS
Abacavir/lamivudine
Viekirax +
abacavir
0,87
0,94
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
(0,78- (0,90-
N.v.t.
nodig voor abacavir of
600/300 mg eenmaal daags
0,98)
0,99)
lamivudine wanneer
lamivudine 0,78
0,88
het gelijktijdig wordt
1,29
(0,72- (0,82-
toegediend met
(1,05-1,58)
0,84)
0,93)
Viekirax met of
0,82
0,91
zonder dasabuvir.
ombitasvir
(0,76- (0,87-
0,92
0,89)
0,95)
(0,88-0,96)
0,84
0,82
paritaprevir
(0,69- (0,70-
0,73
1,02)
0,97)
(0,63-0,85)
dasabuvir
0,94
0,91
(0,86- (0,86-
0,95
1,03)
0,96)
(0,88-1,02)
Viekirax zonder
Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Emtricitabine/ tenofovir
Viekirax +
1,05
1,07
1,09
Geen dosisaanpassing
200 mg eenmaal daags/300 mg dasabuvir
emtricitabine (1,00- (1,00-
(1,01-1,17)
nodig voor
eenmaal daags
1,12)
1,14)
emtricitabine/tenofovi
tenofovir
1,07
1,13
1,24
r en Viekirax met of
(0,93- (1,07-
(1,13-1,36)
zonder dasabuvir.
1,24)
1,20)
0,89
0,99
0,97
ombitasvir
(0,81- (0,93-
(0,90-1,04)
0,97)
1,05)
0,68
0,84
1,06
paritaprevir
(0,42- (0,59-
(0,83-1,35)
1,11)
1,17)
dasabuvir
0,85
0,85
0,85
(0,74- (0,75-
(0,73-0,98)
0,98)
0,96)
Viekirax zonder em-
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
tricitabine
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
tenofovir
0,80
1,01
1,13
(0,71- (0,96-
(1,06-1,21)
0,90)
1,07)
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,02
1,04
1,09
paritaprevir
(0,63- (0,74-
(0,88-1,35)
1,64)
1,47)
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: FARMACOKINETISCHE VERSTERKERS
Cobicistat-bevattende regimes
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
ombitasvir
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
paritaprevir
(zie rubriek 4.3).
remming door cobicistat
dasabuvir
HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Rosuvastatine
Viekirax +
7,13
2,59
0,59
De maximale
5 mg eenmaal daags
dasabuvir
rosuvastatine (5,11- (2,09-
(0,51-0,69)
dagelijkse dosis
9,96)
3,21)
rosuvastatine is 5 mg
Mechanisme: OATP1B-
0,92
0,89
0,88
(zie rubriek 4.4).
remming door paritaprevir en
ombitasvir
(0,82- (0,83-
(0,83-0,94)
BCRP-remming door
1,04)
0,95)
Geen dosisaanpassing
paritaprevir, ritonavir of
1,59
1,52
1,43
nodig voor Viekirax
dasabuvir.
paritaprevir
(1,13- (1,23-
(1,22-1,68)
met dasabuvir.
2,23)
1,90)
dasabuvir
1,07
1,08
1,15
(0,92- (0,92-
(1,05-1,25)
1,24)
1,26)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Viekirax zonder
2,61
1,33
0,65
De maximale
dasabuvir
rosuvastatine (2,01- (1,14-
(0,57-0,74)
dagelijkse dosis
3,39)
1,56)
rosuvastatine is 10 mg
(zie rubriek 4.4).
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
Geen dosisaanpassing
waargenomen met Viekirax +
nodig voor Viekirax.
dasabuvir.
1,40
1,22
1,06
paritaprevir
(1,12- (1,05-
(0,85-1,32)
1,74)
1,41)
Pravastatine
Viekirax +
1,37
1,82
N.v.t.
Verlaag de dosis
10 mg eenmaal daags
dasabuvir
pravastatine
(1,11- (1,60-
pravastatine met 50%.
1,69)
2,08)
Mechanisme: OATP1B1-
0,95
0,89
0,94
Geen dosisaanpassing
remming door paritaprevir.
ombitasvir
(0,89- (0,83-
(0,89-0,99)
nodig voor Viekirax
1,02)
0,95)
met of zonder
dasabuvir
1,00
0,96
1,03
dasabuvir.
(0,87- (0,85-
(0,91-1,15)
1,14)
1,09)
0,96
1,13
1,39
paritaprevir
(0,69- (0,92-
(1,21-1,59)
1,32)
1,38)
Viekirax zonder
De mate van interactie was gelijk
dasabuvir
pravastatine
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
1,44
1,33
1,28
paritaprevir
(1,15- (1,09-
(0,83-1,96)
1,81)
1,62)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Fluvastatine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik
zonder
met fluvastatine en
Mechanisme:
dasabuvir
fluvastatine
pitavastatine wordt
OATP1B/BCRP-remming door
niet aanbevolen (zie
paritaprevir
pitavastatine
rubriek 4.4).
Pitavastatine
Een tijdelijke
Mechanisme:
opschorting van
OATP1B-remming door
fluvastatine en
paritaprevir
pitavastatine wordt
aanbevolen voor de
duur van de
behandeling met
Viekirax. Als een
statinebehandeling
gedurende de
behandelperiode
vereist is, is het
mogelijk op een
gereduceerde dosis
pravastatine of
rosuvastatine over te
schakelen.
Lovastatine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Simvastatine
zonder
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
gecontra-indiceerd
Atorvastatine
dasabuvir
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme:
CYP3A4/OATP1B-remming
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Viekirax +
1,01
5,82
15,8
Geef bij aanvang van
30 mg eenmaal daags
dasabuvir
ciclosporine
(0,85- (4,73-
(13,8-18,09)
het gelijktijdig
enkelvoudige dosis3
1,20)
7,14)
gebruik met Viekirax
0,99
1,08
1,15
eenvijfde van de totale
Mechanisme: Het effect op
ombitasvir
(0,92- (1,05-
(1,08-1,23)
dagelijkse dosis
ciclosporine is te wijten aan
1,07)
1,11)
ciclosporine eenmaal
CYP3A4-remming door
1,44
1,72
1,85
daags met Viekirax.
ritonavir en de toegenomen
paritaprevir
(1,16- (1,49-
(1,58-2,18)
Houd de
paritaprevir-blootstelling is
1,78)
1,99)
ciclosporinespiegels
mogelijk te wijten aan OATP-
dasabuvir
0,66
0,70
0,76
goed in de gaten en
/BCRP-/P-gp-remming door
(0,58- (0,65-
(0,71-0,82)
pas de dosis en/of
ciclosporine.
0,75)
0,76)
doseringsfrequentie zo
Viekirax zonder
0,83
4,28
12,8
nodig aan.
dasabuvir
ciclosporine
(0,72- (3,66-
(10,6-15,6)
0,94)
5,01)
Geen dosisaanpassing
nodig voor Viekirax
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
waargenomen met Viekirax +
met of zonder
dasabuvir.
dasabuvir.
1,39
1,46
1,18
paritaprevir
(1,10- (1,29-
(1,08-1,30)
1,75)
1,64)
Everolimus
Viekirax +
4,74
27,1
16,1
Gelijktijdig gebruik
0,75 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
everolimus
(4,29- (24,5-
(14,5-17,9)4
van Viekirax met
5,25)
30,1)
everolimus wordt niet
Mechanisme: Het effect op
0,99
1,02
1,02
aanbevolen, vanwege
everolimus is te wijten aan
ombitasvir
(0,95- (0,99-
(0,99-1,06)
een significante
CYP3A4-remming door
1,03)
1,05)
toename in
ritonavir.
1,22
1,26
1,06
blootstelling van
paritaprevir
(1,03- (1,07-
(0,97-1,16)
everolimus waarbij de
1,43)
1,49)
dosering niet naar
1,03
1,08
1,14
behoren met de
dasabuvir
(0,90- (0,98-
(1,05-1,23)
beschikbare
1,18)
1,20)
doseringsterkten kan
Viekirax zonder Niet onderzocht:
worden aangepast (zie
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
rubriek 4.4).
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Sirolimus
Viekirax +
sirolimus
6,40
38,0
19,6
Gelijktijdig gebruik
0,5 mg enkelvoudige dosis5
dasabuvir
(5,34- (31,5-
(16,7-22,9)6
van sirolimus met
7,68)
45,8)
Viekirax en dasabuvir
Mechanisme: Het effect op
1,03
1,02
1,05
wordt niet aanbevolen,
sirolimus is te wijten aan
ombitasvir
(0,93- (0,96-
(0,98-1,12)
tenzij de voordelen
CYP3A4-remming door
1,15)
1,09)
opwegen tegen de
ritonavir.
1,18
1,19
1,16
nadelen (zie rubriek
paritaprevir
(0,91- (0,97-
(1,00-1,34)
4.4). Als sirolimus
1,54)
1,46)
samen met Viekirax +
1,04
1,07
1,13
dasabuvirwordt
dasabuvir
(0,89- (0,95-
(1,01-1,25)
gebruikt, dien
1,22)
1,22)
sirolimus 0,2 mg twee
Viekirax zonder Niet onderzocht:
maal per week toe
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
(elke 3 of 4 dagen op
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
weekelijks dezelfde
twee dagen).
Sirolimus
bloedconcentraties
moeten elke 4 tot 7
dagen worden
gecontroleerd totdat
3achtereenvolgende
dalwaarden stabiele
sirolimusconcentraties
tonen.
Sirolimusdosering en
of doseringsfrequentie
moet indien nodig
worden aangepast.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Vijf dagen na
voltooiing van de
behandeling met
Viekirax + dasabuvir
moet de
sirolimusdosering en
doseringsfrequentie
van vóór de
behandeling met
Viekirax worden
hervat, samen met de
routine controle van
sirolimus
bloedconcentraties.
Tacrolimus
Viekirax +
tacrolimus
3,99
57,1
16,6
Gelijktijdig gebruik
2 mg enkelvoudige dosis7
dasabuvir
(3,21- (45,5-
(13,0-21,2)
van tacrolimus met
4,97)
71,7)
Viekirax en dasabuvir
0,93
0,94
0,94
wordt niet aanbevolen,
Mechanisme: Het effect op
ombitasvir
(0,88- (0,89-
(0,91-0,96)
tenzij de voordelen
tacrolimus is te wijten aan
0,99)
0,98)
opwegen tegen de
CYP3A4-remming door
0,57
0,66
0,73
nadelen (zie rubriek
ritonavir.
paritaprevir
(0,42- (0,54-
(0,66-0,80)
4.4).
0,78)
0,81)
Als tacromlius met
dasabuvir
0,85
0,90
1,01
Viekirax en dasabuvir
(0,73- (0,80-
(0,91-1,11)
gelijktijdig wordt
0,98)
1,02)
gebruikt, moet
tacrolimus niet
toegediend worden op
de dag dat Viekirax en
dasabuvir worden
Viekirax zonder tacrolimus
4,27
85,8
24,6
geïnitieerd. Op de dag
dasabuvir
(3,49- (67,9-
(19,7-30,8)
na initiatie van
5,22)
108)
Viekirax en dasabuvir,
De mate van interactie was gelijk
tacrolimus hervatten
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
met een lagere dosis
waargenomen met Viekirax +
op basis van de
paritaprevir
dasabuvir.
tacrolimus bloed-
concentraties. De
aanbevolen dosis
tacrolimus is 0,5 mg
om de 7 dagen.
Tacrolimus volbloed-
concentraties moeten
worden gecontroleerd
bij aanvang en tijdens
gelijktijdige
toediening met
Viekirax en dasabuvir
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
en de dosis en/of
doseringsfrequentie
moeten worden
aangepast als dat
nodig is. Bij
voltooiing van de
behandeling met
Viekirax en dasabuvir,
moet de geschikte
dosis en
doseringsfrequentie
van tacrolimus
afgeleid worden van
de beoordeling van
tacrolimus
bloedconcentraties.
GEÏNHALEERDE BÈTA-AGONISTEN
Salmeterol
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
zonder
gecontra-indiceerd
Mechanisme: CYP3A4-
dasabuvir
salmeterol
(zie rubriek 4.3).
remming door ritonavir
INSULINESECRETAGOGEN
Repaglinide
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Voorzichtigheid wordt
zonder
geboden en een
Mechanisme: OATP1B1-
dasabuvir
repaglinide
dosisverlaging van
remming door paritaprevir
repaglinide kan nodig
zijn wanneer
repaglinide wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir.
SPIERVERSLAPPERS
Carisoprodol 250 mg
Viekirax met
0,54
0,62
N.v.t.
Geen
enkelvoudige dosis
dasabuvir
carisopro
(0,47-
(0,55-
dosisaanpassingnodig
dol
0,63)
0,70)
voor carisoprodol;
0,98
0,95
0,96
indien klinisch
ombitasvi
(0,92-
(0,92-
(0,92-0,99)
geïndiceerd dient een
r
1,04)
0,97)
hogere dosis
0,88
0,96
1,14
carisoprodol te
paritaprev
(0,75-
(0,85-
(1,02-1,27)
worden gebruikt.
ir
1,03)
1,08)
0,96
1,02
1,00
dasabuvir
(0,91-
(0,97-
(0,92-1,10)
1,01)
1,07)
Mechanisme: CYP2C19-
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
inductie door ritonavir
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Cyclobenzaprine 5 mg
Viekirax met
0,68
0,60
N.v.t.
Geen
enkelvoudige dosis
dasabuvir
cycloben-
(0,61-
(0,53-
dosisaanpassingnodig
zaprine
0,75)
0,68)
voor cyclobenzaprine;
0,98
1,00
1,01
verhoog de dosis als
ombitasvi
(0,92-
(0,97-
(0,98-1,04)
dat klinisch
Mechanisme: vermindering is
r
1,04)
1,03)
geïndiceerd is.
mogelijk te wijten aan
1,14
1,13
1,13
CYP1A2-inductie door
paritaprev
(0,99-
(1,00-
(1,01-1,25)
ritonavir
ir
1,32)
1,28)
0,98
1,01
1,13
dasabuvir
(0,90-
(0,96-
(1,07-1,18)
1,07)
1,06)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
NARCOTISCHE ANALGETICA
Paracetamol (gegeven als vaste Viekirax +
1,02
1,17
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
dosiscombinatie
dasabuvir
paracetam
(0,89-
(1,09-
nodig voor
hydrocodon/paracetamol)
ol
1,18)
1,26)
paracetamol wanneer
1,01
0,97
het wordt toegediend
ombitasvi
(0,93-
(0,93-
0,93
300 mg enkelvoudige dosis
met Viekirax met of
r
1,10)
1,02)
(0,90-0,97)
zonder dasabuvir.
1,01
1,03
paritaprev
(0,80-
(0,89-
1,10
ir
1,27)
1,18)
(0,97-1,26)
1,13
1,12
1,16
dasabuvir
(1,01-
(1,05-
(1,08-1,25)
1,26)
1,19)
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Hydrocodon (gegeven als vaste Viekirax +
hydroc
1,27
1,90
N.v.t.
Wanneer toegediend
dosiscombinatie
dasabuvir
odon
(1,14-
(1,72-
met Viekirax met of
hydrocodon/paracetamol)
1,40)
2,10)
zonder dasabuvir moet
Aanpassingen voor dasabuvir en ombitasvir,
een verlaging van de
paritaprevir zijn gelijk aan de bovenvermelde
5 mg enkelvoudige dosis
hydrocodon dosering
aanpassingen voor paracetamol.
met 50% en/of
Viekirax zonder
Niet onderzocht. Er worden vergelijkbare effecten
Mechanisme: CYP3A4-
klinische controle
dasabuvir
verwacht zoals zijn waargenomen met Viekirax +
remming door ritonavir
overwogen worden.
dasabuvir.
OPIOÏDEN
Methadon
Viekirax +
R-
1,04
1,05
0,94
Geen dosisaanpassing
20-120 mg tweemaal daags8
dasabuvir
methadon
(0,98- (0,98-
(0,87-1,01)
nodig voor methadon
1,11)
1,11)
en Viekirax met of
S-
0,99
0,99
0,86
zonder dasabuvir.
methadon
(0,91- (0,89-
(0,76-0,96)
1,08)
1,09)
paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir (gebaseerd op
de cross-study-vergelijking)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
Viekirax zonder
dasabuvir
De mate van interactie was gelijk aan de mate van
interactie die werd waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
Buprenorfine/ naloxon
Viekirax +
2,18
2,07
3,12
Geen dosisaanpassing
4-24 mg/1-6 mg eenmaal
dasabuvir
buprenorfine
(1,78- (1,78-
(2,29-4,27)
nodig voor
daags8
2,68)
2,40)
buprenorfine/naloxon
nor-
2,07
1,84
2,10
en Viekirax met of
Mechanisme: CYP3A4-
buprenorfine
(1,42- (1,30-
(1,49-2,97)
zonder dasabuvir.
remming door ritonavir en
3,01)
2,60)
UGT-remming door
naloxon
1,18
1,28
N.v.t.
paritaprevir, ombitasvir en
(0,81- (0,92-
dasabuvir.
1,73)
1,79)
ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (gebaseerd op
de cross-study-vergelijking)
Viekirax zonder
1,19
1,51
1,65
dasabuvir
buprenorfine
(1,01- (1,27-
(1,30-2,08)
1,40)
1,78)
nor-
De mate van interactie was gelijk
buprenorfine
aan de mate van interactie die werd
naloxon
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
ombitasvir/paritaprevir (gebaseerd op de cross-
study-vergelijking)
FOSFODIËSTERASE-(PDE-5)-REMMERS
Sildenafil
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
(wanneer gebruikt voor de
zonder
gecontra-indiceerd
behandeling van pulmonaire
dasabuvir
sildenafil
(zie rubriek 4.3).
hypertensie)
Mechanisme: CYP3A4-
remming door ritonavir
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
Viekirax +
omeprazol
0,62
0,62
N.v.t.
Indien klinisch
40 mg eenmaal daags
dasabuvir
(0,48- (0,51-
geïndiceerd dient een
0,80)
0,75)
hogere dosis
Mechanisme: CYP2C19-
1,02
1,05
1,04
omeprazol te worden
inductie door ritonavir.
ombitasvir
(0,95- (0,98-
(0,98-1,11)
gebruikt.
1,09)
1,12)
1,19
1,18
0,92
Geen dosisaanpassing
paritaprevir
(0,76-1,12)
nodig voor Viekirax
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
(1,04- (1,03-
met of zonder
1,36)
1,37)
dasabuvir.
dasabuvir
1,13
1,08
1,05
(1,03- (0,98-
(0,93-1,19)
1,25)
1,20)
Viekirax zonder omeprazol
0,48
0,46
N.v.t.
dasabuvir
(0,29- (0,27-
0,78)
0,77)
De mate van interactie was gelijk
ombitasvir
aan de mate van interactie die werd
waargenomen met Viekirax +
dasabuvir.
paritaprevir
Esomeprazol
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Hogere doses
zonder
esomeprazol,/lansopra
Lansoprazol
dasabuvir
esomeprazol, lansoprazol
zol kunnen nodig zijn
als dat klinisch
Mechanisme: CYP2C19-
geïndiceerd is.
inductie door ritonavir
KALMERENDE MIDDELEN/SLAAPMIDDELEN
Zolpidem
Viekirax +
zolpidem
0,94
0,95
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
5 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
(0,76- (0,74-
nodig voor zolpidem.
1,16)
1,23)
1,07
1,03
1,04
Geen dosisaanpassing
ombitasvir
(1,00- (1,00-
(1,00-1,08)
nodig voor Viekirax
1,15)
1,07)
met of zonder
0,63
0,68
1,23
dasabuvir.
paritaprevir
(0,46- (0,55-
(1,10-1,38)
0,86)
0,85)
dasabuvir
0,93
0,95
0,92
(0,84- (0,84-
(0,83-1,01)
1,03)
1,08)
Viekirax zonder
Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Alprazolam
Viekirax +
alprazolam
1,09
1,34
N.v.t.
Klinische monitoring
0,5 mg enkelvoudige dosis
dasabuvir
(1,03- (1,15-
van patiënten wordt
1,15)
1,55)
aanbevolen. Op basis
Mechanisme: CYP3A4-
0,98
1,00
0,98
van de klinische
remming door ritonavir.
ombitasvir
(0,93- (0,96-
(0,93-1,04)
respons kan een
1,04)
1,04)
verlaging van de dosis
0,91
0,96
1,12
alprazolam worden
paritaprevir
(0,64- (0,73-
(1,02-1,23)
overwogen.
1,31)
1,27)
dasabuvir
0,93
0,98
1,00
Geen dosisaanpassing
(0,87-1,15)
nodig voor Viekirax
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
(0,83- (0,87-
met of zonder
1,04)
1,11)
dasabuvir.
Viekirax zonder
Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
Oraal midazolam
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Triazolam
zonder
gecontra-indiceerd
dasabuvir
midazolam of triazolam
(zie rubriek 4.3).
Mechanisme: CYP3A4-
Indien parenteraal
remming door ritonavir
midazolam wordt
toegediend met
Viekirax met of
zonder dasabuvir,
dient nauwlettende
klinische monitoring
op respiratoire
depressie en / of
langdurige sedatie
worden uitgeoefend
en dient aanpassing
van de dosering te
worden overwogen.
Diazepam
Viekirax +
diazepa
1,18
0,78
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
dasabuvir
m
(1,07-
(0,73-
nodig voor diazepam:
2 mg enkelvoudige dosis
1,30)
0,82)
verhoog de dosis als
dat klinisch
N.v.t.
geïndiceerd is.
Mechanisme:
1,10
0,56
nordiazep
CYP2C19-inductie door
(1,03-
(0,45-
am
1,19)
0,70)
ritonavir
1,00
0,98
0,93
ombitasvi
(0,93-
(0,93-
(0,88-0,98)
r
1,08)
1,03)
0,95
0,91
0,92
paritaprev
(0,77-
(0,78-
(0,82-1,03)
ir
1,18)
1,07)
1,05
1,01
1,05
dasabuvir
(0,98-
(0,94-
(0,98-1,12)
1,13)
1,08)
Viekirax zonder
Niet onderzocht.
dasabuvir
Er worden vergelijkbare effecten verwacht zoals
zijn waargenomen met Viekirax + dasabuvir.
SCHILDKLIERHORMONEN
Levothyroxine
Viekirax met of
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring
zonder
en dosisaanpassing
dasabuvir
Levothyroxine
kan vereist zijn voor
levothyroxine.
Mechanisme: UGT1A1-
remming door paritaprevir,
ombitasvir en dasabuvir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische
interactiemechanisme
MET
opmerkingen
1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags ('s avonds toegediend) zijn ook toegediend met Viekirax met of zonder
dasabuvir. Het effect op de Cmax en de AUC van DAA's en lopinavir was gelijk aan het effect dat werd waargenomen
wanneer lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags werd toegediend met Viekirax met of zonder dasabuvir.
2. Rilpivirine werd ook 's avonds met voedsel toegediend en laat op de avond, 4 uur na de maaltijd met Viekirax + dasabuvir
in twee andere armen van het onderzoek. Het effect op de blootstelling aan rilpivirine was gelijk aan het effect dat werd
waargenomen wanneer rilpivirine 's ochtends met voedsel werd toegediend met Viekirax + dasabuvir (weergegeven in de
tabel hierboven).
3. Ciclosporine 100 mg alleen toegediend, 10 mg toegediend met Viekirax en 30 mg toegediend met Viekirax + dasabuvir.
Dosis-genormaliseerde ciclosporineratio's blijken interactie te vertonen met Viekirax met of zonder dasabuvir.
4. C12:= concentratie bij 12 uren na een enkelvoudige dosis everolimus.
5. Sirolimus 2 mg was alleen gedoseerd, 0,5 mg werd toegediend met Viekirax + dasabuvir. Dosis-genormaliseerde
sirolimusratio's blijken interactie te vertonen met Viekirax + dasabuvir.
6. C24:= concentratie bij 24 uren na een enkelvoudige dosis ciclosporine, tacrolimus of sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg werd alleen gedoseerd. 0,5 mg werd toegediend met Viekirax en de 2 mg-dosis werd toegediend met
Viekirax + dasabuvir. Dosis-genormaliseerde tacrolimusratio's blijken interactie te vertonen met Viekirax met of zonder
dasabuvir.
8. Dosis-genormaliseerde parameters gerapporteerd voor methadon, buprenorfine en naloxon.
NB: De voor Viekirax en dasabuvir gebruikte doses waren: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, eenmaal
daags en dasabuvir 400 mg tweemaal daags of 250 mg tweemaal daags. De dasabuvirblootstellingen verkregen met het 400 mg-
preparaat en de 250 mg-tablet zijn vergelijkbaar. Viekirax met of zonder dasabuvir werd in alle
geneesmiddeleninteractieonderzoeken in meerdere doses toegediend behalve in de geneesmiddeleninteractieonderzoeken met
carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazol en sulfamethoxazol/trimethoprim.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Bij gebruik Viekirax in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om
zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten.
Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine
werden blootgesteld; ribavirine is derhalve gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en voor mannelijke
partners van vrouwen die zwanger zijn. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de
productkenmerken voor ribavirine.
Vrouwelijke patiënten: Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen ribavirine gebruiken tenzij zij
een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en gedurende 4
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners: Tijdens behandeling met ribavirine en gedurende 7
maanden na behandeling moeten mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen
worden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Zwangerschap
Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Viekirax bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken met ombitasvir en paritaprevir/ritonavir bij dieren hebben misvormingen aangetoond (zie
rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Viekirax mag niet worden gebruikt bij
zwangere vrouwen of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie
gebruiken.
Indien ribavirine gelijktijdig met Viekirax wordt toegediend, zijn de contra-indicaties met betrekking tot
het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van toepassing (zie ook de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine).
Borstvoeding
Het is niet bekend of paritaprevir/ritonavir of ombitasvir en hun metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat de werkzame stof en de
metabolieten in de melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Vanwege het risico op bijwerkingen van
het geneesmiddel voor zuigelingen moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met Viekirax moet worden gestaakt, waarbij het belang van de behandeling voor de moeder
in overweging moet worden genomen. Bij patiënten die gelijktijdig ribavirine gebruiken, dient ook de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine te worden geraadpleegd.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Viekirax op de vruchtbaarheid bij mensen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Viekirax heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt
van vermoeidheid tijdens de behandeling met Viekirax in combinatie met dasabuvir en ribavirine (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij patiënten die Viekirax en dasabuvir kregen met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen
(meer dan 20% van de patiënten) vermoeidheid en misselijkheid. Het percentage patiënten dat definitief
met de behandeling stopte als gevolg van bijwerkingen bedroeg 0,2% (5/2.044) en bij 4,8% (99/2.044) van
de patiënten werd de dosis ribavirine verlaagd als gevolg van bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen worden hierna genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 3. Geneesmiddelbijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir
met en zonder ribavirine
Viekirax + dasabuvir +
Viekirax + dasabuvir
Frequentie
ribavirine*
N = 588
N = 2.044
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend
Anafylactische reacties
Anafylactische reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Dehydratie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slapeloosheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
Misselijkheid, Diarree
Vaak
Braken
Lever- en galaandoeningen
Frequentie niet bekend
Leverdecompensatie en
Leverdecompensatie en
leverfalen
leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Jeuk
Vaak
Jeuk
Zelden
Angio-oedeem
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Zeer vaak
Vermoeidheid
*De gegevens omvatten alle met genotype 1 geïnfecteerde patiënten in fase 2- en 3-onderzoeken inclusief
patiënten met cirrose.
NB: Voor afwijkende laboratoriumwaarden zie Tabel 4.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In vergelijking met patiënten zonder cirrose, was er bij patiënten met gecompenseerde cirrose een hoger
percentage indirecte hyperbilirubinemie wanneer ribavirine onderdeel was van het regime.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Veranderingen in geselecteerde laboratoriumparameters staan beschreven in Tabel 4. Om de presentatie
eenvoudig te houden, staan de verschillende onderzoeken naast elkaar gerangschikt. Er mogen geen
directe vergelijkingen worden gemaakt vanwege verschillen in onderzoeksopzet.
SAPPHIRE I en II
PEARL II, III en IV
TURQUOISE II
(patiënten met cirrose)
Viekirax en dasabuvir +
Viekirax en dasabuvir
Viekirax en dasabuvir +
Laboratoriumparameter
ribavirine
ribavirine
s
12 weken
12 weken
12 of 24 weken
N = 770
N = 509
N = 380
n (%)
n (%)
n (%)
ALAT
>5-20 × ULN* (Graad 3)
6/765 (0,8%)
1/509 (0,2%)
4/380 (1,1%)
>20 × ULN (Graad 4)
3/765 (0,4%)
0
2/380 (0,5%)
Hemoglobine
<100-80 g/l (graad 2)
41/765 (5,4%)
0
30/380 (7,9%)
<80-65 g/l (graad 3)
1/765 (0,1%)
0
3/380 (0,8%)
<65 g/l (graad 4)
0
0
1/380 (0,3%)
Bilirubine totaal
>3-10 × ULN (graad 3)
19/765 (2,5%)
2/509 (0,4%)
37/380 (9,7%)
>10 × ULN (graad 4)
1/765 (0,1%)
0
0
*ULN: Bovengrens van normaal op basis van laboratoriumtests
Verhoogde ALAT-serumwaarden
In een gepoolde analyse van klinische studies met Viekirax en dasabuvir met en zonder ribavirine, had 1%
van de patiënten ALAT-serumwaarden van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) nadat met
de behandeling was gestart. De incidentie van dergelijke verhoogde waarden was 26% bij vrouwen die
gelijktijdig geneesmiddelen met ethinyloestradiol innamen. Om die reden zijn deze geneesmiddelen
gecontra-indiceerd in combinatie met Viekirax met of zonder dasabuvir. Er is geen incidentie van
verhoogde ALAT-waarden waargenomen bij andere soorten estrogenen die algemeen gebruikt worden bij
hormoonvervangingstherapie (bijv. oestradiol en geconjugeerde estrogenen). Verhoogde ALAT-waarden
waren doorgaans asymptomatisch, deden zich over het algemeen voor gedurende de eerste 4 weken van de
behandeling (gemiddeld 20 dagen, tussen 8-57 dagen) en de meeste verdwenen naarmate de behandeling
voortduurde. Twee patiënten zijn met Viekirax en dasabuvir gestopt wegens verhoogde ALAT-waarden.
Een van deze patiënten gebruikte ook ethinyloestradiol. Drie patiënten hebben de behandeling met
Viekirax en dasabuvir onderbroken gedurende een periode van één tot zeven dagen. Een van deze
patiënten gebruikte ook ethinyloestradiol. De meeste van deze verhoogde ALAT-waarden waren van
voorbijgaande aard en werden beoordeeld als geneesmiddelengerelateerd. Verhoogde ALAT-waarden
werden over het algemeen niet in verband gebracht met verhoogde waarden van bilirubine. Cirrose was
geen risicofactor voor verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4).
Verhoogde serum-bilirubinewaarden
Er zijn voorbijgaande stijgingen van het (voornamelijk indirecte) bilirubine in het serum waargenomen bij
patiënten die Viekirax en dasabuvir met ribavirine kregen, gerelateerd aan de remming van de
bilirubinetransporters OATP1B1/1B3 als gevolg van door paritaprevir en ribavirine geïnduceerde
hemolyse. Stijgingen van het bilirubine traden op na het begin van de behandeling, met een piek in
studieweek 1, waarna deze over het algemeen verdwenen naarmate de behandeling voortduurde.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV geïnfecteerde transplantatiepatiënten die Viekirax en
dasabuvir en ribavirine kregen toegediend (naast hun immunosuppressivum) was gelijk aan het
veiligheidsprofiel bij patiënten die in klinische fase 3-onderzoeken met Viekirax en dasabuvir en
ribavirine werden behandeld, ook al kwamen sommige bijwerkingen vaker voor. 10 patiënten (29,4%)
hadden ten minste één postbaseline hemoglobinewaarde van minder dan 10 g/dl. 10 van de 34 patiënten
(29,4%) veranderden de dosis ribavirine als gevolg van een hemoglobine-afname en 2,9% (1/34) heeft de
behandeling met ribavirine onderbroken. Dosiswijzigingen van ribavirine hadden geen invloed op de
SVR-percentages. 5 patiënten hadden erytropoëtine nodig, en al deze patiënten kregen ribavirine met een
aanvangsdosis van 1000 tot 1200 mg per dag. Geen van de patiënten heeft een bloedtransfusie ondergaan.
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV/HCV
Het algehele veiligheidsprofiel van patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HCV/HIV-1 was
gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die alleen met HCV waren geïnfecteerd. Er zijn
voorbijgaande stijgingen van het totale bilirubinegehalte >3 x ULN (meestal indirect) waargenomen bij 17
patiënten (27,0%); 15 van deze patiënten kregen atazanavir. Bij geen van de patiënten ging de
hyperbilirubinemie gepaard met gelijktijdige stijgingen van aminotransferasewaarden.
GT1-geïnfecteerde patiënten met of zonder cirrose met ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen
(ESRD)
Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine werden beoordeeld bij 68 patiënten met een genotype 1-
infectie met of zonder cirrose die ernstige nierinsufficiëntie of ESRD hebben (zie rubriek 5.1). Het totale
veiligheidsprofiel bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was vergelijkbaar met die van patiënten
zonder ernstige nierinsufficiëntie in eerdere fase 3-studies. Een groter deel van de patiënten had echter
behandeling nodig door ribavirine-geassocieerde afname in serumhemoglobine. De gemiddelde baseline
van de hemoglobinewaarde was 12,1 g/dl en de gemiddelde daling van hemoglobine aan het einde van de
behandeling voor patiënten die RBV namen was 1,2 g/dl. Negenendertig van de 50 patiënten die ribavirine
kregen, moesten de behandeling met ribavirine onderbreken, en 11 van deze patiënten werden ook
behandeld met erytropoëtine. Vier patiënten hadden een hemoglobinewaarde <8 g/dl. Twee patiënten
kregen een bloedtransfusie. Bijwerkingen van bloedarmoede werden niet gezien bij de 18 GT1b-
geïnfecteerde patiënten die geen ribavirine kregen. Viekirax met of zonder dasabuvir werd ook
geëvalueerd zonder ribavirine bij 18 GT1a- en GT4-geïnfecteerde patiënten; bij deze patiënten werden
geen bijwerkingen van bloedarmoede waargenomen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van Viekirax bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; direct werkende antivirale
middelen, ATC-code: J05AP53
Werkingsmechanisme
Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met dasabuvir, combineert drie direct werkende antivirale
geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om
het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Raadpleeg de Samenvatting
van de productkenmerken van dasabuvir voor de farmacologische eigenschappen daarvan.
Ritonavir
Ritonavir is niet actief tegen HCV. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan
het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt.
Ombitasvir
Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A dat van essentieel belang is voor de virale replicatie.
Paritaprevir
Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing
van het HCV-gecodeerde polyproteïne (in rijpe vormen van de NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A-, en
NS5B-proteïnen) en is van essentieel belang voor de virale replicatie.
Activiteit in celkweek- en/of biochemische studies
Ombitasvir
De EC50 van ombitasvir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 14,1 en 5 pM. De activiteit van ombitasvir werd 11 tot 13 maal verzwakt in de
aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC50 van ombitasvir tegen replicons die NS5A
bevatten van een panel niet eerder behandelde genotype 1a- en 1b-isolaten bedroeg in de HCV-
repliconcelkweektest respectievelijk 0,66 pM (bereik 0,35 tot 0,88 pM; n=11) en 1,0 pM (bereik 0,74 tot
1,5 pM; n=11). Ombitasvir heeft EC50-waarden van 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 en 366 pM tegen replicon-
cellijnen die zijn opgebouwd uit NS5A van enkelvoudige isolaten die respectievelijk genotypes 2a, 2b, 3a,
4a, 5a en 6a vertegenwoordigen.
Paritaprevir
De EC50 van paritaprevir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 1,0 en 0,21 nM. De activiteit van paritaprevir werd 24 tot 27 maal verzwakt in de
aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC50 van paritaprevir tegen replicons die NS3
Ritonavir vertoonde geen direct antiviraal effect op de replicatie van subgenomische HCV-replicons, en
de aanwezigheid van ritonavir had geen invloed op de in vitro antivirale activiteit van paritaprevir.
Resistentie
In celkweken
Genotype 1
Resistentie tegen paritaprevir en ombitasvir of resistentie die is veroorzaakt door varianten in
respectievelijk NS3 en NS5A, geselecteerd in een celkweek of geïdentificeerd in klinische fase 2b- en
3-onderzoeken, werden fenotypisch getypeerd in cellen die het juiste genotype 1a- of 1b-replicons
bevatten.
Bij genotype 1a verlaagden de substituties F43L, R155K, A156T en D168A/H/V/Y in HCV NS3 de
gevoeligheid voor paritaprevir. Bij het genotype 1a-replicon nam de activiteit van paritaprevir af met een
factor 20, 37 en 17 door respectievelijk de substituties F43L, R155K en A156T. De activiteit van
paritaprevir werd met een factor 96 verlaagd door D168V, en met een factor 50 tot 219 door elk van de
andere D168-substituties. De enkelvoudige substituties V36A/M, V55I, Y56H, Q80K of E357K hadden
geen significant effect (minder dan of gelijk aan een factor 3) op de activiteit van paritaprevir bij genotype
1a. Dubbele varianten waaronder combinaties van V36LM, F43L, Y56H, Q80K of E357K met R155K of
met een D168-substitutie verlaagden de activiteit van paritaprevir nog eens met een factor 2 tot 3 in
vergelijking met de enkelvoudige R155K- of D168-substitutie. Bij het genotype 1b-replicon, nam de
activiteit van paritaprevir af met een factor 76 en 159 en 337 door respectievelijk D168A, D168H, D168V
en D168Y. Y56H alleen kon niet worden beoordeeld vanwege een slechte replicatiecapaciteit. De
combinatie Y56H en D168A/V/Y verlaagde de activiteit van paritaprevir echter met een factor 700 tot
4118.
In genotype 1a verlaagden de substituties M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N en M28V + Q30R
in HCV NS5A de gevoeligheid voor ombitasvir. Bij het genotype 1a-replicon werd de activiteit van
ombitasvir met een factor 896, 58 en 243 verlaagd tegen respectievelijk de M28T/V- en H58D-
substituties, en met een factor 1326, 800, 155 en met een factor 1675 tot 66740 door respectievelijk de
Q30E/R-, L31V- en Y93C/H/N-substituties. Y93H, Y93N of M28V in combinatie met Q30R verlaagde de
activiteit van ombitasvir meer dan 42.802-voudig. Bij genotype 1b verlaagden L28T- en L31F/V-
substituties evenals Y93H alleen of in combinatie met L28M, R30Q, L31F/M/V of P58S in HCV NS5A
de gevoeligheid voor ombitasvir. Bij het genotype 1b-replicon, werd de activiteit van ombitasvir met
minder dan een factor 10 verlaagd door varianten op aminozuurposities 30 en 31. De activiteit van
ombitasvir werd met een factor 661, 77, 284 en 142 verlaagd tegen respectievelijk de genotype 1b-
substituties L28T, Y93H, R30Q in combinatie met Y93H en L31M in combinatie met Y93H. Alle andere
dubbele substituties van Y93H in combinatie met substituties op posities 28, 31 of 58 verlaagden de
activiteit van ombitasvir met meer dan een factor 400.
Genotype 4
Bij genotype 4a is de resistentie tegen paritaprevir of ombitasvir door varianten in respectievelijk NS3 of
NS5A, geselecteerd in een celkweek, fenotypisch getypeerd. De substituties R155C, A156T/V en
Effect van HCV-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling op het behandelresultaat
Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 die in de
klinische fase 2b- en 3-onderzoeken met ombitasvir, paritaprevir en dasabuvir (een non-nucleosideremmer
van NS5B) met of zonder ribavirine waren behandeld om te onderzoeken of er een verband bestond tussen
NS3/4A-, NS5A- of NS5B-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling en het resultaat
van de behandeling bij deze aanbevolen regimes.
In de meer dan 500 genotype 1a-baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen met
resistentie gepaard gaande varianten: M28V (7,4%) in NS5A en S556G (2,9%) in NS5B. Q80K, hoewel
een zeer prevalent polymorfisme in NS3 (41,2% van de monsters), veroorzaakt minimale resistentie tegen
paritaprevir. Met resistentie gepaard gaande varianten op aminozuurposities R155 en D168 in NS3 werden
bij aanvang zelden waargenomen (minder dan 1%). In de meer dan 200 genotype 1b-baseline-monsters in
deze analyse, waren de frequentst waargenomen met resistentie gepaard gaande varianten: Y93H (7,5%)
in NS5A, en C316N (17,0%) en S556G (15%) in NS5B. Gezien de lage percentages virologisch falen die
bij de aanbevolen behandelregimes voor met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten werden
waargenomen, lijkt de aanwezigheid van varianten bij aanvang weinig invloed te hebben op het bereiken
van een aanhoudende virale respons (SVR).
In klinisch onderzoek
Van de 2.510 met HCV-genotype 1 geïnfecteerde patiënten in de klinische fase 2b- en 3-onderzoeken die
(gedurende 8, 12 of 24 weken) werden behandeld met regimes die ombitasvir, paritaprevir en dasabuvir
met of zonder ribavirine bevatten, was er bij in totaal 74 patiënten (3%) sprake van virologisch falen (het
betrof hoofdzakelijk recidieven na de behandeling). Tijdens de behandeling ontstane varianten en de
prevalentie daarvan bij de populaties met virologisch falen worden getoond in Tabel 5. Van de 67 met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten werden bij 50 patiënten NS3-varianten waargenomen, bij 46 patiënten
NS5A-varianten en bij 37 patiënten NS5B-varianten. Bij 30 patiëntenwas sprake van tijdens de
behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel. Van de 7 met genotype 1b
geïnfecteerde patiënten werden bij 4 patiënten tijdens de behandeling ontstane varianten in NS3
waargenomen, bij 2 patiënten in NS5A en bij 1 patiënt in zowel NS3 als NS5A. Geen van de met
genotype 1b geïnfecteerde patiënten had tijdens de behandeling ontstane varianten in alle drie de
doelwitten van het geneesmiddel.
Genotype 1a
Genotype 1b
N=67b
N=7
Doel
Ontstane aminozuursubstitutiesa
% (n)
% (n)
NS3
V55Ic
6 (4)
--
Y56Hc
9 (6)
42,9 (3)d
I132Vc
6 (4)
--
R155K
13,4 (9)
--
D168A
6 (4)
--
D168V
50,7 (34)
42,9 (3)d
D168Y
7,5 (5)
--
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc
< 5%
--
NS5A
M28T
20,9 (14)
--
M28Ve
9 (6)
--
Q30Re
40,3 (27)
--
Y93H
28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N
< 5%
--
NS5B
A553T
6,1 (4)
--
S556G
33,3 (22)
--
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
< 5%
--
D559N, Y561H
a. Waargenomen bij ten minste twee patiënten van hetzelfde subtype.
b. N=66 voor het NS5B-doelwit.
c. Er werden substituties waargenomen in combinatie met andere ontstane substituties op NS3-
positie R155 of D168.
d. Waargenomen in combinatie bij met genotype 1b geïnfecteerde patiënten.
e. Waargenomen in combinatie bij 6% (4/67) van de patiënten.
NB: De volgende varianten waren geselecteerd in de celkweek maar traden tijdens de behandeling niet
op: NS3-varianten A156T bij genotype 1a, en R155Q en D168H bij genotype 1b; NS5A-varianten
Y93C/H bij genotype 1a, en L31F/V of Y93H in combinatie met L28M, L31F/V of P58S bij genotype
1b; en NS5B-varianten Y448H bij genotype 1a, en M414T en Y448H bij genotype 1b.
Persistentie van met resistentie gepaard gaande substituties
De persistentie van met resistentie voor paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir gepaard gaande
aminozuursubstituties in respectievelijk NS3, NS5A en NS5B, is onderzocht in fase 2b-studies bij met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten. De tijdens de behandeling met paritaprevir ontstane varianten, zijnde
V36A/M, R155K of D168V werden waargenomen in NS3 bij 47 patiënten. De tijdens de behandeling met
ombitasvir ontstane varianten, zijnde M28T, M28V of Q30R in NS5A werden waargenomen bij 32
patiënten. De tijdens de behandeling met dasabuvir ontstane varianten, zijnde M414T, G554S, S556G,
G558R of D559G/N in NS5B werden waargenomen bij 34 patiënten.
NS3-varianten V36A/M en R155K, en NS5B-varianten M414T en S556G waren nog steeds detecteerbaar
in Week 48 na de behandeling, terwijl NS3-variant D168V en alle andere NS5B-varianten niet werden
waargenomen in Week 48 na de behandeling. Alle tijdens de behandeling ontstane varianten in NS5A
waren nog steeds detecteerbaar in Week 48 na de behandeling. Vanwege hoge SVR-percentages bij
genotype 1b, konden er voor dit genotype geen trends worden vastgesteld in de persistentie van de tijdens
de behandeling ontstane varianten.
Kruisresistentie
Verwacht wordt dat er per klasse sprake is van kruisresistentie bij NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers en NS5B-non-nucleosideremmers. Het effect van voorafgaande behandeling met
ombitasvir, paritaprevir of dasabuvir op de werkzaamheid van andere NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers of NS5B-remmers is niet onderzocht.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische studies bij patiënten met een hepatitis C-infectie genotype 1
De werkzaamheid en veiligheid van Viekirax in combinatie met dasabuvir met en zonder ribavirine werd
geëvalueerd in acht klinische fase 3-onderzoeken, waaronder twee onderzoeken die zich uitsluitend
richtten op patiënten met cirrose (Child-Pugh A), bij meer dan 2.360 patiënten met een chronische
hepatitis C-infectie genotype 1, zoals weergegeven in Tabel 6.
Aantal
HCV-
Onderzoek
behandelde
genotype
Samenvatting studieopzet
patiënten
(GT)
Niet eerder behandeld, zonder cirrose
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
SAPPHIRE I
631
GT1
Arm B: Placebo
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
PEARL III
419
GT1b
Arm B: Viekirax en dasabuvir
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
PEARL IV
305
GT1a
Arm B: Viekirax en dasabuvir
GARNET
166
GT1b
Viekirax en dasabuvir (8 weken)
(open-label)
Eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, zonder cirrose
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
SAPPHIRE II
394
GT1
Arm B: Placebo
PEARL II
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV
179
GT1b
(open-label)
Arm B: Viekirax en dasabuvir
Nog niet eerder behandeld en eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, met gecompenseerde
cirrose
TURQUOISE II
Arm A: Viekirax en dasabuvir + RBV (12 weken)
380
GT1
(open-label)
Arm B: Viekirax en dasabuvir + RBV (24 weken)
TURQUOISE III
60
GT1b
Viekirax en dasabuvir (12 weken)
(open-label)
De dosis Viekirax bedroeg in alle acht studies 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags en de dosis dasabuvir
was 250 mg tweemaal daags. Voor patiënten die ribavirine kregen, was de dosis ribavirine 1000 mg per
dag voor patiënten met een gewicht onder de 75 kg en 1200 mg per dag voor patiënten met een gewicht
van 75 kg of meer.
De aanhoudende virale respons (SVR) was het primaire eindpunt om het HCV-genezingspercentage te
meten in de fase 3-studies en werd gedefinieerd als een niet-kwantificeerbaar of ondetecteerbaar HCV
RNA op 12 weken na het einde van de behandeling (SVR12). De behandelduur stond in elke studie vast
en was niet afhankelijk van de HCV RNA-niveaus van de patiënten (geen responsafhankelijk algoritme).
De HCV RNA-concentraties in het plasma werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten met de
COBAS TaqMan HCV-test (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System (behalve GARNET
waarbij gebruik werd gemaakt van COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). De High Pure
System test had een onderste bepalingsgrens (lower limit of quantification, LLOQ) van 25 IU per ml en de
AmpliPrep analyse had een LLOQ van 15 IU per ml.
Klinische onderzoeken bij nog niet eerder behandelde volwassenen
SAPPHIRE-I genotype 1, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Behandeling: Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=631) hadden een mediane leeftijd van 52 jaar (spreiding: 18 tot 70); 54,5%
was man; 5,4% was zwart; 15,2% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 79,1%
had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 15,4% had portale fibrose (F2) en 8,7%
had 'brugvormende' fibrose (F3); 67,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 32,3% had een HCV-infectie
genotype 1b.
Tabel 7. SVR12 voor met genotype 1-geïnfecteerde niet eerder behandelde patiënten in
SAPPHIRE-I
Viekirax en dasabuvir met RBV gedurende
Behandelresultaat
12 weken
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
456/473
96,4
94,7, 98,1
HCV-genotype 1a
308/322
95,7
93,4, 97,9
HCV-genotype 1b
148/151
98,0
95,8, 100,0
Resultaat voor patiënten zonder
SVR12
On-treatment VFa
1/473
0,2
Recidief
7/463
1,5
Overigeb
9/473
1,9
BI = betrouwbaarheidsinterval VF = virologisch falen
a. Bevestigd HCV 25 IU/ml na HCV RNA < 25 IU/ml gedurende de behandeling, bevestigde
stijging van de HCV RNA-concentratie vanuit nadir met 1 log10 IU/ml of een HCV RNA van
aanhoudend 25 IU/ml na ten minste 6 weken behandeling.
b. Overige omvat vroegtijdige stopzetting van de behandeling welke niet te wijten is aan virologisch
falen en missende HCV RNA-waarden in het SVR12-window.
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en één
patiënt met HCV-infectie genotype 1b kreeg een recidief.
PEARL-III genotype 1b, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Behandeling: Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=419) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 70); 45,8%
was man; 4,8% was zwart; 9,3% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 73,3% had
baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 20,3% had portale fibrose (F2) en 10,0% had
'brugvormende' fibrose (F3).
Viekirax en dasabuvir + RBV gedurende 12 weken
Behandelresultaat
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
20
209/210
99,5
98,6, 100,0
100
98,2, 100,0
9/209
Resultaat voor
patiënten zonder
SVR12
On-treatment VF
1/210
0,5
0/209
0
Recidief
0/210
0
0/209
0
Overige
0/210
0
0/209
0
PEARL-IV genotype 1a, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Behandeling: Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=305) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70); 65,2%
was man; 11,8% was zwart; 20,7% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 86,6%
had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 18,4% had portale fibrose (F2) en 17,7%
had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 9. SVR12 voor met genotype 1a geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in PEARL IV
Viekirax en dasabuvir gedurende 12 weken
Met RBV
Zonder RBV
Behandelresultaat
n/N
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
97/100
97,0
93,7, 100,0
185/205
90,2
86,2, 94,3
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
1/100
1,0
6/205
2,9
Recidief
1/98
1,0
10/194
5,2
Overige
1/100
1,0
4/205
2,0
GARNET genotype 1b, niet eerder behandeld zonder cirrose
Opzet:
open-label, één arm, wereldwijd multicenter
Behandeling:
Viekirax en dasabuvir gedurende 8 weken
De behandelde patiënten (N=166) hadden een mediane leeftijd van 53 jaar (spreiding: 22 tot 82); 56,6%
was vrouw; 3,0% was Aziatisch; 0,6% was zwart; 7,2% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste
Tabel 10. SVR12 voor met genotype 1b-geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten zonder
cirrose
Viekirax en dasabuvir gedurende 8 weken
n/N (%)
SVR12
160/163 (98,2)
95%-BIa
96,1; 100,0
F0-F1
138/139 (99,3)b
F2
9/9 (100)
F3
13/15 (86,7)c
a. Berekend door gebruik te maken van de normale benadering van de binomiale verdeling
b. 1 patiënt stopte als gevolg van therapieontrouw
c. Recidieven bij 2/15 patiënten (bevestigd HCV RNA 15 IU/ml na de behandeling voor of in het SVR12-window
bij patiënten die ten minste 51 dagen zijn behandeld en die bij de laatste observatie een HCV RNA < 15 IU/ml
hadden.
Klinische studies met volwassenen die eerder behandeld waren met peginterferon+ribavirine
SAPPHIRE-II genotype 1, reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Behandeling: Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=394) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 71); 49,0%
had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 21,8% had een partiële respons
gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 29,2% had een recidief gehad na eerdere
behandeling met pegIFN/RBV; 57,6% was man; 8,1% was zwart; 20,6% had een voorgeschiedenis van
depressie of bipolaire stoornis; 87,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml;
17,8% had portale fibrose (F2) en 14,5% had 'brugvormende' fibrose (F3); 58,4% had een HCV-infectie
genotype 1a; 41,4% had een HCV-infectie genotype 1b.
Viekirax en dasabuvir met RBV gedurende
12 weken
Behandelresultaat
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
286/297
96,3
94,1, 98,4
HCV-genotype 1a
166/173
96,0
93,0, 98,9
Eerdere afwezigheid van respons op
83/87
95,4
91,0, 99,8
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
36/36
100
100,0, 100,0
Eerder recidief na behandeling met
47/50
94,0
87,4, 100,0
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
119/123
96,7
93,6, 99,9
Eerdere afwezigheid van respons op
56/59
94,9
89,3, 100,0
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
28/28
100
100,0, 100,0
Eerder recidief na behandeling met
35/36
97,2
91,9, 100,0
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
0/297
0
Recidief
7/293
2,4
Overige
4/297
1,3
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en twee
patiënten met HCV-infectie genotype 1b kregen een recidief.
PEARL-II genotype 1b, reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken.
De behandelde patiënten (N=179) hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (spreiding: 26 tot 70); 35,2%
had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 28,5% had een partiële respons
gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 36,3% had een recidief gehad na eerdere
behandeling met pegIFN/RBV; 54,2% was man; 3,9% was zwart; 12,8% had een voorgeschiedenis van
depressie of bipolaire stoornis; 87,7% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml;
17,9% had portale fibrose (F2) en 14,0% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Viekirax en dasabuvir gedurende 12 weken
Behandelresultaat
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
86/88
97,7
94,6, 100,0
91/91
100
95,9, 100,0
Eerdere afwezigheid van respons
30/31
96,8
90,6, 100,0
32/32
100
89,3, 100,0
op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op
24/25
96,0
88,3, 100,0
26/26
100
87,1, 100,0
pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met 32/32
100
89,3, 100,0
33/33
100
89,6, 100,0
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder
SVR12
On-treatment VF
0/88
0
0/91
0
Recidief
0/88
0
0/91
0
Overige
2/88
2,3
0/91
0
Klinische studie bij patiënten met gecompenseerde cirrose
TURQUOISE-II genotype 1, niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten
met gecompenseerde cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax en dasabuvir met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
De behandelde patiënten (N=380) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 21 tot 71); 42,1%
was niet eerder behandeld, 36,1% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV;
8,2% had een partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 13,7% had een
recidief gehad na eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70,3% was man; 3,2% was zwart; 14,7% had
trombocytentellingen van minder dan 90 x 109/l; 49,7% had een albuminespiegel van minder dan 40 g/l;
86,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 24,7% had een voorgeschiedenis
van depressie of bipolaire stoornis; 68,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 31,3% had een HCV-
infectie genotype 1b.
Behandelresultaat
Viekirax en dasabuvir met RBV
12 weken
24 weken
n/N
%
BIa
n/N
%
BIa
SVR12 totaal
191/208
91,8
87,6, 96,1
166/172
96,5
93,4, 99,6
HCV-genotype 1a
124/140
88,6
83,3, 93,8
115/121
95,0
91,2, 98,9
Niet eerder behandeld
59/64
92,2
53/56
94,6
Eerdere afwezigheid van
40/50
80,0
39/42
92,9
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
11/11
100
10/10
100
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
14/15
93,3
13/13
100
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
67/68
98,5
95,7, 100
51/51
100
93,0, 100
Niet eerder behandeld
22/22
100
18/18
100
Eerdere afwezigheid van
25/25
100
20/20
100
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
6/7
85,7
3/3
100
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
14/14
100
10/10
100
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
1/208
0,5
3/172
1,7
Recidief
12/203
5,9
1/164
0,6
Overige
4/208
1,9
2/172
1,21
a. Er worden 97,5%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de primaire
werkzaamheidseindpunten (totaal SVR12-percentage); er worden 95%-
betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de secundaire werkzaamheidseindpunten (SVR12-
percentages bij met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten).
De recidiefpercentages bij patiënten met een genotype 1a-infectie met cirrose ten opzichte van de
baseline-laboratoriumwaarden staan weergegeven in Tabel 14.
Tabel 14. TURQUOISE-II: recidiefpercentages ten opzichte van de baseline-laboratoriumwaarden
na 12 en 24 weken behandeling bij patiënten met een genotype 1a-infectie en gecompenseerde
cirrose.
Viekirax en dasabuvir met
RBV
RBV
Arm van 12 weken
Arm van 24 weken
Aantal patiënten met respons
135
113
aan het einde van de
behandeling
AFP* < 20 ng/ml, trombocytentellingen 90 x 109/l, EN albumine 35 g/l voorafgaand aan de
behandeling
JA (voor alle drie de
1/87 (1%)
0/68 (0%)
bovengenoemde parameters)
Nee (voor een of meerdere van
10/48 (21%)
1/45 (2%)
de bovengenoemde parameters)
*AFP = serumalfa-foetoproteïneconcentratie
Bij patiënten die op alle drie de gebieden gunstige baseline-laboratoriumwaarden hadden (AFP < 20
ng/ml, trombocytentellingen 90 x 109/l, EN albumine 35 g/l) waren de recidiefpercentages
vergelijkbaar, ongeacht of de patiënten 12 of 24 weken waren behandeld.
TURQUOISE-III: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax en dasabuvir zonder ribavirine gedurende 12 weken
60 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld, en 60/60 (100%) bereikten SVR12. De voornaamste
kenmerken worden hieronder weergegeven.
Tabel 15. Voornaamste demografische gegevens in TURQUOISE-III
Kenmerken
N = 60
Mediane leeftijd (bereik) in jaren
60,5 (26-78)
Mannelijk geslacht, n (%)
37 (61)
Voorgaande HCV-behandeling:
niet eerder behandeld, n (%)
27 (45)
pegIFN + RBV, n (%)
33 (55)
Mediane baseline albumine, g/l
40,0
< 35, n (%)
10 (17)
35, n (%)
50 (83)
Mediane aantal bloedplaatjes ( 109/l)
132,0
< 90, n (%)
13 (22)
90, n (%)
47 (78)
Gepoolde analyses van klinische studies
Duurzaamheid van de respons
Over het geheel genomen hadden 660 patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken HCV RNA-
resultaten voor zowel de SVR12- als de SVR24-tijdstippen. Bij deze patiënten was de positief
voorspellende waarde van SVR12 op SVR24 99,8%.
In klinische fase 3-onderzoeken kregen 1075 patiënten met een HCV-infectie genotype 1 (waaronder 181
met gecompenseerde cirrose) het aanbevolen regime (zie rubriek 4.2). In Tabel 16 staan de SVR-
percentages voor deze patiënten.
Bij patiënten die het aanbevolen regime kregen, bereikte 97% een totale SVR (waarbij 181 patiënten met
gecompenseerde cirrose 97% SVR bereikte), terwijl 0,5% te maken kreeg met een virologische doorbraak
en 1,2% een recidief na de behandeling kreeg.
Tabel 16. SVR12-percentages voor aanbevolen behandelregimes per patiëntenpopulatie
HCV-genotype 1b
HCV-genotype 1a
Viekirax en dasabuvir
Viekirax en dasabuvir met RBV
Zonder cirrose
Met
Zonder cirrose
Met
gecompenseerde
gecompenseerde
cirrose
cirrose
Duur van de
12 weken
12 weken
12 weken
24 weken
behandeling
Niet eerder behandeld
100% (210/210)
100% (27/27)
96% (403/420)
95% (53/56)
Eerder behandeld met
100% (91/91)
100% (33/33)
96% (166/173)
95% (62/65)
pegIFN + RBV
Eerder recidief
100% (33/33)
100% (3/3)
94% (47/50)
100% (13/13)
Eerdere partiële
100% (26/26)
100% (5/5)
100% (36/36)
100% (10/10)
respons
Eerder geen respons
100% (32/32)
100% (7/7)
95% (83/87)
93% (39/42)
Overig
0
100% (18/18)+
0
0
pegIFN/RBV-falen
TOTAAL
100% (301/301)
100% (60/60)
96% (569/593)
95% (115/121)
+Overige types van pegIFN/RBV-falen zijn: minder goed gedocumenteerde non-respons,
recidief/doorbraak of ander pegIFN-falen.
Viekirax zonder ribavirine en zonder dasabuvir is ook onderzocht bij patiënten met een genotype 1b-
infectie in de fase 2-onderzoeken M13-393 (PEARL-I) en M12-536. PEARL I werd in de VS en Europa
uitgevoerd, M12-536 in Japan. De onderzochte reeds eerder behandelde patiënten waren hoofdzakelijk
patiënten die eerder geen respons hadden gehad op pegIFN/RBV. De doses ombitasvir, paritaprevir,
ritonavir bedroegen 25 mg, 150 mg en 100 mg eenmaal daags in PEARL-I, terwijl de dosis paritaprevir
100 mg of 150 mg bedroeg in M12-536. De behandelduur was 12 weken voor niet eerder behandelde
patiënten, 12-24 weken voor eerder behandelde patiënten en 24 weken voor patiënten met cirrose. In totaal
bereikten 107 van de 113 patiënten zonder cirrose en 147 van de 155 patiënten met cirrose SVR12 na 12-
24 weken behandeling.
Viekirax met ribavirine en zonder ribavirine is in fase 2-studie M11-652 (AVIATOR) onderzocht
gedurende 12 weken bij niet eerder behandelde en reeds eerder behandelde non-cirrotische patiënten met
een genotype 1-infectie. De dosis paritaprevir was 100 mg en 200 mg en de dosis ombitasvir was 25 mg.
Ribavirine werd gedoseerd op basis van gewicht (1000 mg 1200 mg per dag). In totaal bereikte 72 van
de 79 niet eerder behandelde patiënten (45 van de 52 GT1a en 27 van de 27 GT1b) en 40 van de 45 reeds
Effect van dosisaanpassingen van ribavirine op de kans op SVR
In klinische fase 3-onderzoeken waren er voor 91,5% van de patiënten tijdens de behandeling geen
dosisaanpassingen ribavirine nodig. Bij de 8,5% van de patiënten waarbij de dosis ribavirine moest
worden aangepast, was het SVR-percentage (98,5%) vergelijkbaar met dat van de patiënten die hun
startdosis ribavirine gedurende de behandeling konden handhaven.
TURQUOISE-I: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met HCV GT1-
of GT4/HIV-1-co-infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax met of zonder dasabuvir gelijktijdig toegediend met of zonder op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HCV/HIV-1.
Patiënten met een HCV GT1 of GT4/HIV-1 co-infectie kregen een stabiel regime van HIV-1
antiretrovirale therapie (ART) met ritonavir versterkte atazanavir, raltegravir, dolutegravir (alleen Deel 2),
of darunavir (alleen Deel 1b en Deel 2 GT4), gelijktijdig toegediend met een backbone van tenofovir plus
emtricitabine of lamivudine.
Deel 1 van de studie was een fase 2-pilot cohort bestaande uit 2 delen: Deel 1a (63 patiënten) en Deel 1b
(22 patiënten). Deel 2 was een fase 3-cohort bestaande uit 233 patiënten.
Alle patiënten uit Deel 1a kregen Viekirax en dasabuvir met ribavirine gedurende 12 of 24 weken.
De behandelde patiënten (N=63) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 31 tot 69); 24% was
zwart; 19% had gecompenseerde cirrose; 67% had geen eerdere HCV-behandeling gehad; bij 33% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 89% had een HCV-infectie genotype 1a.
Alle patiënten uit Deel 1b kregen Viekirax en dasabuvir met ribavirine gedurende 12 weken. De
behandelde patiënten (N=22) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 34 tot 68); 41% was
zwart; 14% had gecompenseerde cirrose; 86% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 14% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 68% had een HCV-infectie genotype 1a.
Patiënten uit Deel 2 met HCV-GT1 kregen Viekirax en dasabuvir met of zonder ribavirine gedurende 12
of 24 weken. Patiënten met HCV-GT4 kregen Viekirax met ribavirine gedurende 12 of 24 weken. De
behandelde patiënten (N=233) hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (spreiding: 26 tot 69); 10% was
zwart; 12% had gecompenseerde cirrose; 66% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 32% was
eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; bij 2% was eerdere behandeling met sofosbuvir mislukt.
In Tabel 17 is de primaire werkzaamheidsanalyse van SVR12 weergegeven uitgevoerd bij patiënten met
gelijktijdige HCV-GT1/HIV-1-infectie en behandeld met het aanbevolen regime in Deel 2 van de
TURQUOISE-I-studie.
Tabel 17. Primaire SVR12 beoordeling voor Deel 2, patiënten met een gelijktijdige HCVGT1/HIV-
1-infectie in TURQUOISE-I
gedurende 12 of 24 weken
Eindpunt
N = 200a
SVR12, n/N (%) [95%-BI]
194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
Resultaat voor patiënten die geen SVR12
bereikten
On-treatment virologisch falen
1
Recidief na de behandeling
1
Overigeb
4
a. Omvat alle HCV-GT1-patiënten in Deel 2 met uitzondering van patiënten uit arm G die niet de aanbevolen
regimes kregen.
b. Omvat patiënten die zijn gestopt wegens bijwerkingen, verloren tijdens follow-up of uit de studie gestapt en
patiënten met een herinfectie.
Werkzaamheidsanalyses uitgevoerd op andere delen van de studie vertoonden vergelijkbare hoge SVR12-
waarden. In Deel 1a bereikten 29/31 (93,5%) (95% BI: 79,3% - 98,2%) patiënten in de 12 weken durende
arm SVR12 en 29/32 (90,6%) (95% BI: 75,8 - 96,8%) patiënten in de 24 weken durende arm. Er was 1
recidief in de 12 weken durende arm en 1 on-treatment virologisch falen in de 24 weken durende arm. In
Deel 1b bereikten 22/22 (100%) (95% BI: 85,1% - 100%) patiënten SVR12. In Deel 2 werd SVR12 bereikt
in 27/28 (96,4%) patiënten met gelijktijdige HCV-GT4/HIV-1-infectie (95%-BI: 82,3% 99,4%) zonder
virologisch falen.
De SVR12-waarden bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HIV-1-infectie waren dus consistent met de
SVR12-waarden in klinische fase 3-onderzoeken van patiënten die alleen met HCV geïnfecteerd waren.
CORAL-I: niet eerder behandelde of met pegIFN+RBV behandelde patiënten, minimaal 3 maanden na
een levertransplantatie of 12 maanden na een niertransplantatie
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax en dasabuvir met met of zonder ribavirine (dosering gekozen door de
onderzoeker) voor GT1- en GT4-infectie, gedurende 12 of 24 weken
Patiënten met een levertransplantatie zonder cirrose en met GT1-infectie werden behandeld met Viekirax
en dasabuvir gedurende 12 24 weken, met en zonder RBV. Levertransplantatiepatiënten met cirrose
werden behandeld met Viekirax en dasabuvir met RBV (GT1a gedurende 24 weken [n=4], GT1b
gedurende 12 weken [n=2]). Niertransplantatiepatiënten zonder cirrose werden behandeld gedurende 12
weken (met RBV bij GT1a [n=9], zonder RBV bij GT1b [n=3]). Levertransplantatiepatiënten met GT4-
infectie werden behandeld met Viekirax met RBV (niet-cirrotische patiënten gedurende 12 weken [n=2]
en cirrotische patiënten gedurende 24 weken [n=4]). De dosis ribavirine werd aan het oordeel van de
onderzoeker overgelaten, waarbij de meeste patiënten tussen de 600 en 800 mg per dag als aanvangsdosis
kregen en de meeste patiënten ook aan het eind van de behandeling 600 tot 800 mg kregen.
In totaal werden 129 patiënten behandeld, 84 met GT1a-, 41 met GT1b-, 1 met een andere GT1-, en 3 met
GT4-infectie. Over het geheel genomen, had 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 en 4% F4. 61%
was voor de transplantatie eerder behandeld voor HCV. Voor immunosuppressieve medicatie namen de
meeste patiënten tacrolimus (81%), terwijl de overigen ciclosporine namen.
Van alle GT1-patiënten die een levertransplantatie ondergingen, bereikten 111/114 (97,4%) SVR12,
hadden 2 een recidief na de behandeling en 1 een doorbraak op de behandeling. Van de patiënten met GT1
Klinische studie bij patiënten die een opioïde substitutietherapie kregen
In een multicenter, open-label fase 2-studie met één arm kregen 38 niet-cirrotische patiënten met een
genotype 1-infectie die niet eerder behandeld waren of eerder behandeld waren met pegIFN/RBV, die
stabiele doses methadon (N=19) of buprenorfine +/- naloxon (N=19) gebruikten, 12 weken Viekirax en
dasabuvir en ribavirine. De behandelde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 26
tot 64); 65,8% was man; 5.3% was zwart. Een meerderheid (86,8%) had bij aanvang een HCV RNA-
niveau van minstens 800.000 IU/ml en een meerderheid (84,2%) had een genotype 1a-infectie; 15,8% had
portale fibrose (F2)en 5,3% had 'brugvormende' fibrose (F3); en 94,7% had nog niet eerder een
HCV-behandeling gekregen.
In totaal bereikten 37 (97,4%) van de 38 patiënten SVR12. Geen van de patiënten heeft tijdens de
behandeling last gehad van virologisch falen of recidief.
RUBY-I; niet eerder behandelde of met peg-IFN + RBV behandelde patiënten met of zonder cirrose, die
ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen hebben (ESRD)
Opzet:
multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax en dasabuvir met of zonder RBV gedurende 12 of 24 weken.
Ernstige nierinsufficiëntie of ESRD omvat CKD-stadium 4 gedefinieerd als eGFR <30-15 ml/min/1,73 m2
of CKD-stadium 5 gedefinieerd als <15 ml/min/1,73 m2 of zij die hemodialyse nodig hebben. Behandelde
patiënten (N = 68) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 32-77 jaar); 83,8% was man;
58,8% was zwart; 73,5% van de patiënten was geïnfecteerd met HCV GT1a; 75,0 % had stadium 5 CKD
en 69,1% kreeg hemodialyse.
Vierenzestig van de 68 (94,1%) patiënten behaalden SVR12. Eén patiënt kreeg een recidief 4 weken na de
behandeling, 2 patiënten zijn voortijdig gestopt met de studiemedicatie en 1 patiënt had ontbrekende
SVR12-data.
Zie ook rubriek 4.8 voor de evaluatie van de veiligheidsinformatie voor RUBY-I.
In een andere open-label fase 3b studie die 12 weken Viekirax met of zonder dasabuvir en zonder RBV
evalueerde bij niet-cirrotische, niet eerder behandelde GT1a- en GT4 patiënten met CKD stadium 4 of 5
(Ruby II), was het SVR12-percentage 94,4% (17/18) en geen van de patiënten ondervond gedurende de
behandeling virologisch falen of een recidief.
Klinisch onderzoek bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 4
PEARL-I genotype 4, niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten zonder
cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: niet eerder behandeld: Viekirax zonder ribavirine of met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
reeds eerder behandeld met pegIFN+RBV: Viekirax met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
Tabel 18. SVR12 voor met genotype 4 geïnfecteerde patiënten die niet eerder waren behandeld of
een eerdere behandeling met pegIFN/RBV hadden gekregen in PEARL-I
Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* gedurende 12
weken
Niet eerder
Niet eerder
Eerder behandeld met
Behandelresultaat
behandeld
behandeld
pegIFN + RBV
Met RBV
Zonder RBV
Met RBV
n/N
%
n/N
%
n/N
%
SVR12 totaal
42/42
100%
40/44
90,9%
49/49
100%
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
0/42
0
1/44
2,3%
0/49
0
Recidief
0/42
0
2/44
4,5%
0/49
0
Overige
0/42
0
1/44
2,3%
0/49
0
* Apart toegediende tabletten ombitasvir en paritaprevir en capsules ritonavir.
AGATE-1- niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met gecompenseerde
cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd, multicenter, open-label
Behandeling: Viekirax met op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 16 weken
De patiënten hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (spreiding: 32 tot 81); 50% was niet eerder
behandeld; 28% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 10% had een
partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 13% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70 % was man; 17% was zwart; 73% had baseline HCV
RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 17% had een trombocytenaantal van minder dan 90 x 109/l
en 4% had een albuminespiegel van minder dan 3,5 mg/dl.
Tabel 19. SVR12 voor met HCV genotype 4-geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose
Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir met RBV
12 weken
16 weken
SVR12 % (n/N)
97% (57/59)
98% (60/61)
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment virologisch falen
2 (1/59)
0 (0/61)
Recidief na de behandeling
0 (0/57)
0 (0/59)
Overige
2 (1/59)
2 (1/61)
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Viekirax in een of meerdere subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van de combinatie van Viekirax met dasabuvir zijn beoordeeld bij
gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. In Tabel 20 staan de
gemiddelde Cmax en AUC van Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags met dasabuvir 250 mg
tweemaal daags na meerdere doses, ingenomen met voedsel, bij gezonde vrijwilligers.
Tabel 20. Geometrisch gemiddelde Cmax, AUC van meerdere doses Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg
eenmaal daags met dasabuvir 250 mg tweemaal daags ingenomen met voedsel bij gezonde
vrijwilligers
Cmax (ng/ml) (%CV)
AUC (ng*h/ml) (%CV)
Ombitasvir
127 (31)
1420 (36)
Paritaprevir
1470 (87)
6990 (96)
Ritonavir
1600 (40)
9470 (41)
Absorptie
Ombitasvir, paritaprevir, en ritonavir werden na orale toediening geabsorbeerd met een gemiddelde Tmax
van ongeveer 4 tot 5 uur. Terwijl de blootstelling aan ombitasvir dosisproportioneel toenam, nam de
blootstelling aan paritaprevir en ritonavir meer dan dosisproportioneel toe. De accumulatie is minimaal
voor ombitasvir en ongeveer 1,5- tot 2-voudig voor ritonavir en paritaprevir. De farmacokinetische
plateaufase (steady state) voor de combinatie wordt na ongeveer 12 dagen behandeling bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van ombitasvir en paritaprevir was ongeveer 50% wanneer ze
met voedsel als Viekirax werden toegediend.
Het effect van paritaprevir/ritonavir op ombitasvir en dasabuvir
In aanwezigheid van paritaprevir/ritonavir daalden de dasabuvirblootstellingen met ongeveer 50% tot
60%, terwijl de ombitasvirblootstellingen met 31-47% toenamen.
Het effect van ombitasvir op paritaprevir/ritonavir en dasabuvir
De paritaprevirblootstellingen werden minimaal beïnvloed door de aanwezigheid van ombitasvir (5% tot
27% verandering) terwijl de dasabuvirblootstellingen met ongeveer 30% toenamen.
Het effect van dasabuvir op paritaprevir/ritonavir en ombitasvir
In aanwezigheid van dasabuvir, namen de paritaprevirblootstellingen met 50% tot 65% toe terwijl er geen
verandering was in de ombitasvirblootstellingen.
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen. In alle klinische
onderzoeken met ombitasvir, paritaprevir en ritonavir werden de geneesmiddelen met voedsel ingenomen.
Voedsel verhoogde de blootstelling (AUC) aan ombitasvir, paritaprevir en ritonavir respectievelijk met tot
82%, 211% en 49% in vergelijking met inname in nuchtere toestand. De toename in blootstelling was
gelijk ongeacht het soort maaltijd (bijv. vetrijk versus matig vethoudend) of de hoeveelheid calorieën
(ongeveer 600 Kcal versus ongeveer 1000 Kcal). Voor een optimale absorptie dient Viekirax met voedsel
te worden ingenomen. De hoeveelheid vet en calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake.
Distributie
Ombitasvir, paritaprevir en ritonavir binden in hoge mate aan plasmaproteïnen. De plasmaproteïnebinding
is niet wezenlijk anders bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. De bloed-
plasmaconcentratieratio's bij de mens varieerden van 0,6 tot 0,8 wat erop wees dat ombitasvir en
paritaprevir bij voorkeur in het plasmacompartiment van volbloed worden gedistribueerd. Ombitasvir
werd voor ongeveer 99,9% gebonden aan humane plasmaproteïnen. Paritaprevir werd voor ongeveer 97-
98,6% gebonden aan humane plasmaproteïnen. Ritonavir werd voor meer dan 99% gebonden aan humane
plasmaproteïnen.
Uit in-vitro-gegevens blijkt dat paritaprevir een substraat is voor de humane hepatische
opnametransporters OATP1B1 en OATP1B3.
Biotransformatie
Ombitasvir
Ombitasvir wordt gemetaboliseerd via amidehydrolyse gevolgd door oxidatieve metabolisering. Na een
enkelvoudige dosis van alleen 25 mg 14C-ombitasvir, vertegenwoordigde het onveranderde
oorspronkelijke geneesmiddel 8,9% van de totale radioactiviteit in het humane plasma; er werden in totaal
13 metabolieten geïdentificeerd in het plasma. Deze metabolieten hebben naar verwachting geen antivirale
werking of off-target farmacologische activiteit.
Paritaprevir
Paritaprevir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5. Na
toediening van een enkelvoudige orale dosis van 200 mg/100 mg 14C-paritaprevir/ritonavir bij mensen,
was het oorspronkelijke geneesmiddel de meest voorkomende circulerende component, goed voor
ongeveer 90% van de plasmaradioactiviteit. Er werden ten minste 5 minder belangrijke metabolieten van
paritaprevir in de bloedsomloop geïdentificeerd, die goed waren voor ongeveer 10% van de
plasmaradioactiviteit. Deze metabolieten hebben naar verwachting geen antivirale werking.
Ritonavir
Ritonavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A en in mindere mate door CYP2D6. Na een
enkelvoudige dosis van 600 mg 14C-ritonavirdrank bij mensen werd bijna de gehele plasmaradioactiviteit
toegeschreven aan onveranderde ritonavir.
Eliminatie
Ombitasvir
Paritaprevir
Na een dosering ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, bedroeg de gemiddelde
plasmahalfwaardetijd van paritaprevir ongeveer 5,5 uur. Na een dosis van 200 mg 14C-paritaprevir met
100 mg ritonavir, werd ongeveer 88% van de radioactiviteit aangetroffen in de feces, met een gelimiteerde
hoeveelheid radioactiviteit (8,8%) in de urine. De eliminatie van paritaprevir geschiedt door zowel
metabolisme als uitscheiding via de gal van het oorspronkelijke geneesmiddel.
Ritonavir
Na een dosering ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bedroeg de gemiddelde plasmahalfwaardetijd van
ritonavir ongeveer 4 uur. Na een dosis van 600 mg 14C-ritonavirdrank werd ongeveer 86,4% van de
radioactiviteit aangetroffen in de feces en werd 11,3% van de dosis in de urine uitgescheiden.
In-vitro-interactiegegevens
Ombitasvir en paritaprevir remmen de organic anion transporter (OAT1) in vivo niet en er wordt niet
verwacht dat zij de organic cation transporters (OCT1 en OCT2), de organic anion transporters (OAT3) of
de multidrug and toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) zullen remmen bij klinisch relevante
concentraties. Ritonavir remt OAT1 niet en men verwacht niet dat ritonavir OCT2, OAT3, MATE1 en
MATE2K zal remmen bij klinisch relevante concentraties.
Specifieke populaties
Oudere patiënten
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken, zou
een stijging of afname van 10 jaar in de leeftijd ten opzicht van 54 jaar (mediane leeftijd in de fase 3-
studies) leiden tot een verandering van ongeveer 10% in de ombitasvirblootstellingen en 20% in
paritaprevirblootstellingen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij patiënten > 75 jaar.
Geslacht of lichaamsgewicht
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken,
zouden vrouwen ongeveer 55% hogere, 100% hogere en 15% hogere ombitasvir-, paritaprevir- en
ritonavirblootstellingen hebben dan mannelijke patiënten. Er wordt echter geen dosisaanpassing op basis
van geslacht noodzakelijk geacht. Een verandering van 10 kg in lichaamsgewicht ten opzichte van 76 kg
(mediaan gewicht in de fase 3-studies) zou resulteren in een < 10% verandering in ombitasvirblootstelling
en geen verandering in de blootstelling aan paritaprevir. Lichaamsgewicht is geen significante voorspeller
van ritonavirblootstellingen.
Ras of etniciteit
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken,
hadden Aziatische patiënten 18% tot 21% hogere ombitasvirblootstellingen en 37% tot 39% hogere
Nierfunctiestoornissen
De veranderingen in blootstelling aan ombitasvir, paritaprevir en ritonavir bij patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch significant beschouwd. Beperkte gegevens
over patiënten met eindstadium nierfalen duiden ook in deze patiëntengroep niet op klinisch significante
verschillen in blootstelling. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk van Viekirax met of zonder dasabuvir
voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium
nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg en ritonavir 100 mg, met of
zonder dasabuvir 400 mg, werd onderzocht bij patiënten met een lichte (creatinineklaring: 60 tot
89 ml/min), matige (creatinineklaring: 30 tot 59 ml/min) en ernstige (creatinineklaring: 15 tot 29 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Na toediening van Viekirax en dasabuvir
In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie waren de blootstellingen aan ombitasvir bij
patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar. In vergelijking met patiënten
met een normale nierfunctie waren de Cmax-waarden van paritaprevir vergelijkbaar, maar lagen de AUC-
waarden 19%, 33% en 45% hoger bij patiënten met respectievelijk een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis. De ritonavirconcentraties in het plasma stegen naarmate de nierfunctie slechter was:
de Cmax- en AUC-waarden lagen 26% tot 42% hoger, 48% tot 80% hoger en 66% tot 114% hoger bij
patiënten met respectievelijk een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
Na toediening van Viekirax
Na toediening van Viekirax waren de veranderingen in blootstelling aan ombitasvir, paritaprevir en
ritonavir bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met de
veranderingen die werden waargenomen als Viekirax met dasabuvir werd toegediend. Deze worden niet
als klinisch significant beschouwd.
Leverfunctiestoornissen
Na toediening van Viekirax en dasabuvir
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg met
dasabuvir 400 mg werd onderzocht bij niet-HCV-geïnfecteerde patiënten met een lichte (Child-Pugh A),
matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis daalden de gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van
paritaprevir, ritonavir en ombitasvir met respectievelijk 29% tot 48%, 34% tot 38% en tot 8% in
vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis daalden de gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van
ombitasvir en ritonavir met respectievelijk 29% tot 30% en 30% tot 33%, terwijl de gemiddelde Cmax- en
AUC-waarden van paritaprevir met 26% tot 62% stegen in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Bij HCV-geïnfecteerde patiënten steeg de AUC van paritaprevir met een factor 2,2 tot 2,4 voor patiënten
met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A) en met een factor 3 tot 4 bij patiënten met Child-Pugh B
cirrose, in vergelijking met patiënten zonder cirrose.
Na toediening van Viekirax
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg werd
niet onderzocht bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-
Pugh C) leverfunctiestoornis. De resultaten van de farmacokinetische beoordeling van de combinatie
ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg, met dasabuvir 400 mg kan worden
geëxtrapoleerd naar de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg en ritonavir 100 mg.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van Viekirax bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ombitasvir
Ombitasvir en zijn belangrijkste inactieve humane metabolieten (M29, M36) waren niet genotoxisch in
een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een
test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en in-vivo-micronucleustests
bij muizen.
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde bij de hoogste geteste
dosis (150 mg/kg/dag) niet op een carcinogeen potentieel van ombitasvir. De AUC-blootstelling aan
ombitasvir was in dit onderzoek ongeveer 26 maal hoger dan de klinische blootstelling bij mensen bij de
aanbevolen klinische dosis van 25 mg.
Ook in een twee jaar durende studie met ratten was ombitasvir tot de hoogst geteste dosis (30 mg per kg
per dag) niet carcinogeen. De blootstelling aan ombitasvir was ongeveer 16 maal hoger dan die bij mensen
bij een dosis van 25 mg.
Bij met ombitasvir behandelde konijnen werden misvormingen aangetroffen bij maximaal haalbare
blootstellingen die 4 maal hoger lagen dan de AUC-blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.
De misvormingen hadden een lage incidentie en betroffen voornamelijk de ogen (microftalmie) en de
tanden (geen snijtanden). Bij muizen was er vaker sprake van een open ooglid in foetussen van
moedermuizen die ombitasvir hadden gekregen; de relatie met de behandeling met ombitasvir is
echter onzeker. De belangrijkste inactieve humane metabolieten van ombitasvir waren niet teratogeen bij
muizen bij blootstellingen die ongeveer 26 maal hoger lagen dan die bij mensen bij de aanbevolen
klinische dosis. Ombitasvir had in de studies bij muizen geen effect op de vruchtbaarheid.
Onveranderd ombitasvir was de overheersende component in de melk van zogende ratten, zonder dat dit
effect had op de gezoogde jongen. Van ombitasvir afgeleide stoffen passeerden de placenta in zeer kleine
hoeveelheden bij drachtige ratten.
Paritaprevir was positief in een humane in-vitrotest op chromosomale afwijkingen. Paritaprevir was
negatief in een bacteriële mutatietest, en in twee in-vivotests naar genetische toxiciteit (beenmerg-
micronucleustest bij ratten en Comet-test bij rattenlevers).
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde niet op een
carcinogeen potentieel van paritaprevir/ritonavir bij de hoogst geteste dosis (300 mg/30 mg/kg/dag). De
AUC-blootstelling aan paritaprevir was in dit onderzoek ongeveer 38 maal hoger dan de klinische
blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosis van 150 mg. In een twee jaar durend onderzoek bij ratten
was paritaprevir/ritonavir evenmin carcinogeen bij de hoogst geteste dosis (300 mg/30 mg/kg/dag),
waarbij de AUC-blootstelling aan paritaprevir ongeveer 8 maal hoger was dan bij mensen bij 150 mg.
Paritaprevir/ritonavir blijkt tot een lage incidentie van misvormingen te leiden (open oogleden) bij muizen
bij blootstellingen die 32/8 maal hoger lagen dan die bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis.
Paritaprevir/ritonavir had geen effect op de levensvatbaarheid van embryo's/foetussen of op de
vruchtbaarheid bij ratten bij blootstellingen die 2 tot 8 maal hoger lagen dan de blootstelling bij mensen
bij de aanbevolen klinische dosis.
Paritaprevir en zijn hydrolyseproduct M13 waren de overheersende componenten in de melk van zogende
ratten, zonder dat dit effect had op de gezoogde jongen. Van paritaprevir afgeleide stoffen passeerden de
placenta in zeer kleine hoeveelheden bij drachtige ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Copovidon
Tocofersolan
Propyleenglycolmonolauraat
Sorbitanmonolauraat
Watervrij colloïdaal silicium (E 551)
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol) (E 1203)
Macrogol (3350)
Talk (E 553b)
Titaniumdioxide (E 171)
IJzeroxide rood (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PCTFE/aluminiumfolie blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte van 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 19 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
DUITSLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
o
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de vereiste onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Buitenverpakking van een multipack met 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten - inclusief
blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
twee tabletten in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viekirax
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking van een multipack met 14 filmomhulde tabletten - zonder bluebox
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multipack, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
twee tabletten in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/982/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
viekirax
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletten
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten
ombitasvir / paritaprevir/ ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Viekirax en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viekirax en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viekirax bevat de werkzame stoffen ombitasvir, paritaprevir en ritonavir. Het is een antiviraal
geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een chronische (langdurige) infectie met het
hepatitis C-virus bij volwassenen. Het hepatitis C-virus is een virus dat een infectie van de lever
veroorzaakt.
De gecombineerde werking van de drie actieve bestanddelen voorkomt dat het hepatitis C-virus zich
verder in uw lichaam vermenigvuldigt en nieuwe cellen infecteert, zodat het virus na verloop van tijd uit
uw bloed verdwijnt. Ombitasvir en paritaprevir blokkeren twee eiwitten die het virus nodig heeft om zich
te kunnen vermenigvuldigen. Ritonavir werkt als een `versterker' om de werking van paritaprevir in het
lichaam te verlengen.
De tabletten Viekirax worden samen met andere antivirale geneesmiddelen zoals dasabuvir of ribavirine
gebruikt. Uw arts zal met u bespreken welke van deze geneesmiddelen u samen met Viekirax moet
gebruiken.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters leest van de andere antivirale geneesmiddelen die u samen
met Viekirax gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft behalve hepatitis C nog andere matige tot ernstige leveraandoeningen.
U gebruikt één van de geneesmiddelen die in de onderstaande tabel staan vermeld. Het innemen
van deze geneesmiddelen samen met Viekirax kan ernstige of levensbedreigende bijwerkingen
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alfuzosine
behandeling van een vergrote prostaat
amiodaron, disopyramide, dronedarone
behandeling van hartritmestoornissen
astemizol, terfenadine
behandeling van symptomen van allergie.
Deze geneesmiddelen kunnen zonder
recept verkrijgbaar zijn.
atorvastatine, lovastatine, simvastatine,
om het cholesterol in het bloed te verlagen
lomitapide
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
behandeling van epilepsie
cisapride
verlichting van bepaalde maagproblemen
claritromycine, fusidinezuur, rifampicine,
behandeling van bacteriële infecties
telitromycine
colchicine bij patiënten die erge problemen
behandeling van jichtaanvallen
hebben met hun lever of nieren
conivaptan
voor het normaliseren van de
natriumgehaltes in het bloed
efavirenz, etravirine, lopinavir/ritonavir,
behandeling van HIV-infectie
saquinavir, tipranavir, nevirapine, indinavir,
cobicistat
apalutamide, enzalutamide
behandeling van prostaatkanker
ergotamine, dihydroergotamine
behandeling van migraine
ergonovine, methylergometrine
wordt gebruikt bij de bevalling
geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten
anticonceptie
zoals de meeste anticonceptiepillen en voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen
itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
behandeling van schimmelinfecties
voriconazol
midazolam, triazolam (wanneer het via de mond behandeling van angst en slaapstoornissen
wordt ingenomen)
mitotaan
behandeling van symptomen van
kwaadaardige tumoren van de bijnieren
pimozide, lurasidone
behandeling van schizofrenie
quetiapine
behandeling van schizofrenie, bipolaire
stoornissen en ernstige depressieve
stoornissen
kinidine
behandeling van abnormale hartritmen of
malaria
ranolazine
behandeling van chronische angina (pijn
op de borst)
salmeterol
behandeling van astma
sildenafil
als het wordt gebruikt voor de
behandeling van een hart- en
longaandoening met de naam "pulmonale
arteriële hypertensie"
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
een kruidengeneesmiddel voor de
behandeling van angst en lichte depressie.
Dit geneesmiddel is zonder recept
verkrijgbaar.
ticagrelor
remt het stollen van bloed
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt, als u:
- behalve hepatitis C nog andere leveraandoeningen heeft;
- een huidige of een eerdere infectie met het hepatitis B-virus heeft (gehad), omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren;
- diabetes hebt. Na start van de behandeling met Viekirax moeten uw bloedsuikerspiegels nauwkeurig
worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige diabetespatiënten hadden
na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Viekirax een verlaagd suikergehalte in het bloed
(hypoglykemie).
Als u Viekirax met dasabuvir gebruikt, neem dan contact op met uw arts als u last krijgt van een van de
volgende symptomen aangezien deze symptomen een teken kunnen zijn dat de leverproblemen
verergeren:
u voelt zich misselijk, moet overgeven of heeft een gebrek aan eetlust
u merkt dat uw huid of ogen geel worden
u merkt dat uw urine donkerder is dan normaal
verwarring
u merkt op dat het gebied rondom uw maag is opgezwollen.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Viekirax inneemt.
Vertel uw arts als u een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte heeft. Depressie, inclusief
suïcidale gedachten en gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel gebruiken, met name
bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten of bij patiënten die
ribavirine met dit geneesmiddel gebruiken. U of uw zorgverlener moet ook onmiddellijk uw arts
informeren bij veranderingen in gedrag of stemming en bij mogelijke zelfmoordgedachten.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken voor, tijdens en na uw behandeling met Viekirax. Dit gebeurt omdat
uw arts dan kan:
bepalen welke andere geneesmiddelen u samen met Viekirax moet gebruiken en voor hoe lang.
bevestigen dat uw behandeling heeft gewerkt en dat u hepatitis C-virusvrij bent.
controleren op bijwerkingen van Viekirax en van andere antivirale geneesmiddelen die uw arts u heeft
voorgeschreven voor gelijktijdig gebruik met Viekirax (zoals "dasabuvir" en "ribavirine").
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Viekirax niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Viekirax bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Viekirax nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met Viekirax - zie de
voorgaande tabel "Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Viekirax".
Geneesmiddelen die u moet melden aan uw arts voordat u Viekirax gaat gebruiken
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alprazolam, diazepam
behandeling van angst,
paniekaanvallen en slaapproblemen
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
het onderdrukken van het
immuunsysteem
cyclobenzaprine, carisoprodol
behandeling van spierspasmen
colchicine voor patiënten van wie de nier- en
behandeling van jichtaanvallen of
leverfunctietest normaal zijn
familiaire mediterrane koorts
digoxine, amlodipine, nifedipine, valsartan,
behandeling van hartproblemen of een
diltiazem, verapamil, candesartan, losartan
hoge bloeddruk
encorafenib
Behandeling van huidkanker
furosemide
bevordering van de waterafscheiding
fostamatinib
behandeling van laag aantal
bloedplaatjes
hydrocodon
behandeling van pijn
levothyroxine
behandeling van schildklierproblemen
rilpivirine, darunavir, atazanavir
behandeling van HIV-infectie
omeprazol, lansoprazol, esomeprazol
behandeling van maagzweren en
andere maagproblemen
ibrutinib, imatinib
behandeling van sommige
bloedkankers
fluvastatine, pitavastatine, pravastatine,
verlagen van het cholesterolgehalte
rosuvastatine
dabigatran
om het bloed te verdunnen
fexofenadine
behandeling van hooikoorts
s-mefenytoïne
behandeling van epilepsie
sulfasalazine
behandeling van chronische
darmontstekingen
repaglinide
om het bloedsuiker te verlagen
erytromycine
behandeling van bacteriële infecties
steroïden en corticosteroïden (zoals fluticason)
voor de behandeling van verschillende
aandoeningen waaronder ernstige
ziekten en allergieën
trazodon
behandeling van angst en depressie
warfarine en andere soortgelijke middelen
om het bloed te verdunnen
genaamd vitamine K-antagonisten*
*Het kan nodig zijn dat uw arts de frequentie van uw bloedonderzoek verhoogt om te controleren hoe
goed uw bloed stolt.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Viekirax inneemt.
De gevolgen van het gebruik van Viekirax tijdens de zwangerschap zijn niet bekend. Viekirax mag niet
gebruikt worden tijdens de zwangerschap of door vrouwen die kinderen kunnen krijgen maar geen
effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
- U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling.
Anticonceptiemiddelen die ethinyloestradiol bevatten, kunnen niet worden gebruikt in combinatie
met Viekirax. Vraag uw arts wat voor u de beste vorm van anticonceptie is.
Extra voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt.
Ribavirine kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken. Ribavirine blijft lange tijd in het lichaam
nadat de behandeling is gestopt, daarom moet effectieve anticonceptie gebruikt worden tijdens en enige
tijd na de behandeling.
Er is een risico op aangeboren afwijkingen wanneer ribavirine wordt gegeven aan een vrouwelijke
patiënt die zwanger wordt.
Er kan ook een risico op aangeboren afwijkingen zijn als ribavirine wordt gebruikt door een
mannelijke patiënt van wie de vrouw zwanger wordt.
Lees de rubriek "Anticonceptie" in de bijsluiter van ribavirine zeer zorgvuldig. Het is belangrijk
dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Als u of uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Viekirax en ribavirine of in de
maanden die volgen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Borstvoeding
Tijdens de behandeling met Viekirax mag u geen borstvoeding geven. Het is niet bekend of de werkzame
stoffen in Viekirax (ombitasvir, paritaprevir en ritonavir) in de moedermelk worden uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige patiënten hebben gemeld dat ze zich erg moe voelden als ze Viekirax gebruikten in combinatie
met andere geneesmiddelen voor hun hepatitis C-infectie. Als u zich moe voelt, bestuur dan geen voertuigen
en gebruik geen machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Viekirax-tabletten worden altijd in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen zoals 'dasabuvir' en
'ribavirine' gebruikt.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering is twee tabletten die 's ochtends samen worden ingenomen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten 's ochtends in met voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
bittere smaak kan hebben.
Hoe lang moet u dit middel gebruiken?
U gebruikt Viekirax gedurende 8, 12 of 24 weken. Uw arts zal u vertellen hoe lang u Viekirax moet
blijven gebruiken. Stop niet met het gebruiken van Viekirax, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet
stoppen. Het is erg belangrijk dat u de kuur volledig afmaakt, want zo kunnen de geneesmiddelen uw
infectie met het hepatitis C-virus het beste bestrijden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen
met uw arts of naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan. Houd de verpakking van het geneesmiddel bij de
hand, zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis heeft overgeslagen en:
het
meer dan 12 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste dosis zo
snel mogelijk met voedsel in.
het
minder dan 12 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste dosis niet
meer in en neem de volgende dosis op het gebruikelijk tijdstip met voedsel in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Stop met het gebruik van Viekirax en neem contact op met uw arts of zoek onmiddellijk hulp als
tenminste één van de volgende situaties plaatsvindt:
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met of zonder dasabuvir en met of zonder ribavirine:
Frequentie niet bekend: (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
o Ernstige allergische reacties, waaronder:
Ademhalingsmoeilijkheden of slikproblemen
Duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, wat kan zijn veroorzaakt door een lage
bloeddruk
Zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel
Uitslag en jeuk van de huid
Verergering van leverproblemen. Symptomen zijn onder andere:
o Misselijkheid, braken of verlies van eetlust
o U merkt op dat uw huid of ogen gelig zijn
o Uw urine is donkerder dan normaal
o Verwardheid
o U merkt op dat uw buik opgezwollen is
Neem contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van één van de volgende bijwerkingen:
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met dasabuvir:
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Jeuk.
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Bijwerkingen bij gebruik van Viekirax met dasabuvir en ribavirine:
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
Gevoel van ernstige vermoeidheid
Misselijkheid
Jeuk
Slaapproblemen
Gevoel van zwakte of gebrek aan energie
Diarree
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
Braken
Soms: kunnen voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen
Uitdroging
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na EXP.
Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: copovidon, tocofersolan, propyleenglycolmonolauraat, sorbitanmonolauraat, watervrij
colloïdaal silicium (E 551), natriumstearylfumaraat.
Filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E 1203), macrogol (3350), talk (E 553b), titaniumdioxide (E
171) en rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Viekirax eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Viekirax-tabletten zijn roze, langwerpige, filmomhulde tabletten met een afmeting van 18,8 mm x
10,0 mm, gemerkt met 'AV1'. De Viekirax-tabletten zitten verpakt in doordrukstrips met 2 tabletten. Elke
doos bevat 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 09 10
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
