Viramune 50 mg/5 ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij).
Hulpstoffen met bekend effect
Een tablet bevat 318 mg lactose (als monohydraat).
Een tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ovale, biconvexe tabletten. Eén zijde bevat de inprint “54 193”, met een spatie tussen “54”en
“193”. Op de andere zijde is het bedrijfslogo aangebracht. De breukstreep dient niet om de tablet te
breken.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI’s). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering Viramune is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg
(deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak
huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg, in combinatie met ten
minste twee aanvullende antiretrovirale middelen.
Indien binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
gemist en er meer dan 8 uur verstreken zijn, dient de patiënt de dosis over te slaan en de volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
2
Overwegingen bij het doseren
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag huiduitslag
ontwikkelen, dient de dosis Viramune pas te worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is.
Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4).
De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden,
vanwege het risico op te lage blootstelling en resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve
behandeling worden gezocht.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis
van 200 mg nevirapine te geven na elke dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr
20 ml/min hoeft
de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Viramune 200 mg tabletten zijn, indien het hierboven beschreven doseringsschema wordt gevolgd,
geschikt voor grotere kinderen, met name adolescenten, jonger dan 16 jaar die meer dan 50 kg wegen
of van wie het lichaamsoppervlak groter is dan 1,25 m
2
volgens de formule van Mosteller. Voor
kinderen van deze leeftijd die minder dan 50 kg wegen, of van wie het lichaamsoppervlak minder is
dan 1,25 m
2
is een orale suspensie van Viramune verkrijgbaar, die op basis van lichaamsgewicht of
lichaamsoppervlak gedoseerd kan worden (zie Samenvatting van de productkenmerken Viramune
suspensie voor oraal gebruik).
Kinderen jonger dan drie jaar oud.
Voor patiënten jonger dan 3 jaar en voor alle andere leeftijdsgroepen is een orale suspensie met directe
afgifte beschikbaar (zie de betreffende Samenvatting van de productkenmerken).
Wijze van toediening
De tabletten dienen te worden ingenomen met vloeistof en niet te worden verpulverd of gekauwd.
Viramune kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden
vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen,
overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
3
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal
de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapinebehandeling, en waarbij opnieuw
leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
De eerste 18 weken van de behandeling met nevirapine is een kritische periode waarin
nauwkeurige controle van de patiënten is vereist om het mogelijk optreden van ernstige en
levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van stevens-johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)) en ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten. Het grootste
risico op lever- en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige
controles moeten blijven plaatsvinden. Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-celaantallen bij
aanvang van de behandeling met nevirapine (>250 cellen/mm
3
bij volwassen vrouwen en >400
cellen/mm
3
bij volwassen mannen) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op
bijwerkingen aan de lever bij patiënten met een detecteerbaar plasma hiv-1 RNA, dat wil zeggen
een concentratie van ≥50 kopieën/ml, bij de start van nevirapine. Omdat zowel in gecontroleerde
als ongecontroleerde studies ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit met name werd
gezien bij patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of meer, dient de
behandeling met nevirapine niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4-
celaantal groter dan 250 cellen/mm
3
en volwassen mannen met een CD4-celaantal groter dan
400 cellen/mm
3
die een detecteerbare viral load hebben, tenzij het voordeel opweegt tegen het
risico.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op, ondanks het staken van de
therapie. Patiënten die klachten of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of
overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, dienen te stoppen met nevirapine en direct medisch
advies in te winnen. Nevirapine mag niet opnieuw worden gestart na ernstige lever-, huid- of
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie) zie
rubriek 4.4.
4
De toediening van Viramune boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van
huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van Viramune ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune gedurende de eerste 14 dagen van de
Viramunebehandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in
verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste
6 weken van de nevirapinetherapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag gedurende
de gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het
raadplegen van de arts. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan
mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder nevirapine.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine-geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de
dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van
twee weken, totdat de rash verdwenen is. De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter
nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en resistentie.
Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijk met nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
5
geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling
in het algemeen, inclusief nevirapinebevattende therapieën.
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde,
leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-naïeve patiënten
met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van de
nevirapinetherapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine. In
een retrospectieve analyse die voornamelijk betrekking had op patiënten met een plasma hiv-1 viral
load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm
3
een twaalf
keer zo hoog risico op symptomatische bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met
CD4-waarden <250 cellen/mm
3
(11,0% vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij
mannen met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en CD4-waarden >400 cellen/mm
3
(6,3% vs.
1,2% voor mannen met CD4-waarden <400 cellen/mm
3
). Dit verhoogde risico op toxiciteit gebaseerd
op CD4-drempelwaarden is niet gevonden bij patiënten met een ondetecteerbare plasma viral load (<
50 kopieën/ml).
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT ≥ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
6
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia,
misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich
voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosis van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per
dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen
terugkeren, dient nevirapine definitief te worden gestaakt.
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen.Viramune is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
hepatische leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen
erop dat voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige
leverdisfunctie (Child-Pugh B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met
antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de
lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
afnemen. Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden
barrière-voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale
hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect
hiervan gecontroleerd te worden.
Gewicht en metabole parameters:
7
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden
beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Lactose: Viramune tabletten bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosis 636 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de ‘multiple dose’ therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
8
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die een
alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, ↑ = toegenomen, ↓ = afgenomen,
= geen effect.
Geneesmiddelen
Interactie
ingedeeld naar
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI’s
Didanosine 100-
Didanosine AUC
1,08 (0,92-1,27)
150 mg tweemaal
Didanosine C
min
NV
daags
Didanosine C
max
0,98 (0,79-1,21)
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
CYP 450 enzymen.
Abacavir remde de cytochroom P450
isovormen in humane levermicrosomen
niet.
Geen veranderingen in schijnbare klaring
en verdelingsvolume van lamivudine,
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
inducerend effect van nevirapine op de
klaring van lamivudine.
Stavudine AUC
0,96 (0,89-1,03)
Stavudine C
min
NV
Stavudine C
max
0,94 (0,86-1,03)
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
het samen wordt toegediend met
nevirapine.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Aanbevelingen m.b.t.
gelijktijdig gebruik
Abacavir
Lamivudine 150 mg
tweemaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Viramune en emtricitabine
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Viramune en abacavir kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
lamivudine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Stavudine:
30/40 mg tweemaal
daags
Tenofovir
300 mg eenmaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
9
Zidovudine 100-
200 mg driemaal daags
Zidovudine AUC
0,72 (0,60-0,96)
Zidovudine C
min
NV
Zidovudine C
max
0,70 (0,49-1,04)
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
Deze combinatie wordt niet
aangeraden (zie rubriek 4.4)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI’s alleen (zie rubriek 5.1
voor resultaten van de 2NN
studie).
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
NNRTI’s
Efavirenz 600 mg
eenmaal daags
Efavirenz AUC
0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz C
min
0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz C
max
0,88 (0,77-1,01)
Etravirine
Rilpivirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
nevirapine kan een significante daling van
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
van de therapeutische werkzaamheid van
etravirine veroorzaken
Interactie is niet onderzocht
10
PI’s
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal
daags
400/100 mg eenmaal
daags
Atazanavir/r 300/100mg:
Atazanavir/r AUC
0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r C
min
0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r C
max
0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC
0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r C
min
0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r C
max
1,02 (0,85–1,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC
1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine C
min
1,32 (1,22–1,43)
Nevirapine C
max
1,17 (1,09-1,25)
Darunavir AUC
1,24 (0,97-1,57)
Darunavir C
min
1,02 (0,79-1,32)
Darunavir C
max
1,40 (1,14-1,73)
Nevirapine AUC
1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine C
min
1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine C
max
1,18 (1,02-1,37)
Amprenavir AUC
0,67 (0,55-0,80)
Amprenavir C
min
0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir C
max
0,75 (0,63-0,89)
Nevirapine AUC
1,29 (1,19-1,40)
Nevirapine C
min
1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine C
max
1,25 (1,14-1,37)
Amprenavir AUC
0,89 (0,77-1,03)
Amprenavir C
min
0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir C
max
0,97 (0,85-1,10)
Nevirapine AUC
1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine C
min
1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine C
max
1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir C
max
niet significant gewijzigd
Amprenavir C
min
19
(32 t/m
5)
a
Nevirapine AUC
14
(5 t/m
24)
a
Nevirapine C
max
13
(3 t/m
24)
a
Nevirapine C
min
22
(10 t/m
35)
a
Het wordt niet aanbevolen om
atazanavir/ritonavir en
Viramune gecombineerd toe te
dienen (zie rubriek 4.4).
Darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Fosamprenavir
1400 mg tweemaal
daags
Het wordt niet aanbevolen om
fosamprenavir met Viramune te
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir/
ritonavir 700/100 mg
tweemaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
11
Lopinavir/ritonavir
(capsules) 400/100 mg
tweemaal daags
Volwassen patiënten:
Lopinavir AUC
0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir C
min
0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir C
max
0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir
(drank) 300/75 mg/m
2
tweemaal daags
Kinderen:
Lopinavir AUC
0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir C
min
0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir C
max
0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg
tweemaal daags
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir C
min
0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir C
max
0,93 (0,78-1,07)
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
gel capsules geboost met ritonavir
suggereren geen klinisch relevante
interactie tussen saquinavir geboost met
ritonavir en nevirapine.
Er is geen specifieke interactiestudie
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
niet-significante afname van 20% van
tipranavir C
min
zien.
Gezien de metabole routes worden er geen
klinisch significante farmacokinetische
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
neviapine.
Bij combinatie met Viramune
wordt een verhoging van de
dosis lopinavir/ritonavir
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Bij kinderen dient een
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir naar
300/75 mg/m
2
tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Saquinavir/ritonavir
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
saquinavir/ritonavir.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tipranavir.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg tweemaal
daags
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer enfuvirtide
wordt gecombineerd met
Viramune.
12
Maraviroc 300 mg
Eenmaal daags
Maraviroc AUC
1,01 (0,6 -1,55)
Maraviroc C
min
NV
Maraviroc C
max
1,54 (0,94-2,52)
vergeleken met historische
controlegegevens
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer maraviroc wordt
gecombineerd met Viramune.
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
leverenzymen significant alsook andere
metabole routes. Gelijktijdige toediening
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
tweemaal daags
Claritromycine AUC
0,69 (0,62-0,76)
Claritromycine C
min
0,44 (0,30-0,64)
Claritromycine C
max
0,77 (0,69-0,86)
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC
1,42 (1,16-1,73)
Metaboliet 14-OH claritromycine C
min
0
(0,68-1,49)
Metaboliet 14-OH claritromycine C
max
1,47 (1,21-1,80)
Nevirapine AUC
1,26
Nevirapine C
min
1,28
Nevirapine C
max
1,24
vergeleken met historische
controlegegevens.
Rifabutine 150 of
300 mg eenmaal daags
Rifabutine AUC
1,17 (0,98-1,40)
Rifabutine C
min
1,07 (0,84-1,37)
Rifabutine C
max
1,28 (1,09-1,51)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
AUC
1,24 (0,84-1,84)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
min
1,22 (0,86-1,74)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
max
1,29 (0,98-1,68)
Vergeleken met historische gegevens is een
klinisch niet relevante toename in de
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%)
gerapporteerd.
Gelijktijdige toediening van
Viramune met elvitegravir in
combinatie met cobicistat wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer raltegravir
wordt gecombineerd met
Viramune.
De claritromycine blootstelling
was significant afgenomen; de
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
claritromycine metaboliet een
verminderde werking heeft
tegen
Mycobacterium avium-
intracellulair complex infectie,
kan de algehele werking tegen
het pathogeen veranderd zijn.
Er moet overwogen worden om
een alternatief voor
claritromycine, zoals
azitromycine te gebruiken.
Aanbevolen wordt om goed te
letten op leverafwijkingen.
Er is geen significant effect op
rifabutine en Viramune
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
dosisaanpassing nodig wanneer
rifabutine en Viramune
gelijktijdig worden toegediend.
Echter, als gevolg van de hoge
variabiliteit tussen patiënten
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
rifabutineblootstelling ervaren
en kunnen ze een hoger risico
lopen op rifabutinetoxiciteit.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
13
Rifampicine 600 mg
eenmaal daags
Rifampicine AUC
1,11 (0,96-1,28)
Rifampicine C
min NV
Rifampicine C
max
1,06 (0,91-1,22)
Nevirapine AUC
0,42
Nevirapine C
min
0,32
Nevirapine C
max
0,50
vergeleken met historische gegevens.
Combinatie van Viramune en
rifampicine wordt ontraden (zie
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
bevattende hiv therapie krijgen
en ook geïnfecteerd zijn met
tuberculose, kunnen artsen het
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
Vanwege het risico op
verhoogde blootstelling aan
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
gelijktijdig worden gegeven en
moeten patiënten nauwkeurig
worden gecontroleerd.
Wanneer deze twee middelen
gelijktijdig worden toegediend,
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
overwogen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC
0,94 (0,88-1,01)
eenmaal daags
Fluconazol C
min
0,93 (0,86-1,01)
Fluconazol C
max
0,92 (0,85-0,99)
Nevirapine: blootstelling:
100%
vergeleken met historische gegevens
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
Itraconazol AUC
0,39
Itraconazol C
min
0,13
Itraconazol C
max
0,62
Nevirapine: er was geen significant verschil
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol AUC
0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol C
min
NV
Ketoconazol C
max
0,56 (0,42-0,73)
Itraconazol 200 mg
eenmaal daags
Ketoconazol 400 mg
eenmaal daags
Ketoconazol en Viramune
dienen niet gelijktijdig te
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels:
1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Adefovir
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen en Viramune
(gepegyleerde
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
alfa 2b)
verwacht.
dosisaanpassing.
14
Ribavirine
Telbivudine
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
een zwak antagonistisch effect van
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine is geen substraat, inductor of
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gevolg van de metabole route van
telbivudine wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Cimetidine: er is geen significant effect op
de cimetidine farmacokinetische parameters
waargenomen.
Nevirapine C
min
1,07
Ribavirine en Viramune kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Telbivudine en Viramune
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
ANTACIDA
Cimetidine
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer cimetidine
wordt gecombineerd met
Viramune
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
antitromboticum warfarine is complex: bij
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
medroxyprogesteron
DMPA C
max
acetaat (DMPA)
DMPA C
min
150 mg elke 3
maanden
Nevirapine AUC
1,20
Nevirapine C
max
1,20
Ethinylestradiol (EE)
0,035 mg
EE AUC
0,80 (0,67 - 0,97)
EE C
min
NV
EE C
max
0,94 (0,79 - 1,12)
NET AUC
0,81 (0,70 - 0,93)
NET C
min
NV
NET C
max
0,84 (0,73 - 0,97)
Een nauwkeurige controle van
de stollingsparameters is nodig.
Norethindron (NET)
1,0 mg eenmaal daags
Gelijktijdig gebruik van
Viramune veranderde de
ovulatie-onderdrukkende
effecten van DMPA niet.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer DMPA en
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Hormonale
geboortebeperkingsmethodes
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Viramune gebruiken (zie
rubriek 4.4). Geschikte doses
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
Viramune zijn niet vastgesteld
met betrekking tot veiligheid en
werkzaamheid.
15
PIJNSTILLERS/OPIOÏDEN
Methadon
Methadon AUC
0,40 (0,31 - 0,51)
Individuele
Methadon C
min
NV
patiëntdosering
Methadon C
max
0,58 (0,50 - 0,67)
Patiënten die een
onderhoudsbehandeling krijgen
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
Kruidenpreparaten die sint-
janskruid bevatten dienen niet
met Viramune te worden
gecombineerd (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt al sint-janskruid
gebruikt, dienen de nevirapine-
en indien mogelijk de virale
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Het sint-janskruid
veroorzaakt inductie van enzymen die
betrokken zijn bij het metabolisme van het
geneesmiddel en/of eiwitten die betrokken
zijn bij het transport.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Tot op heden zijn er geen
andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er is geen waarneembare teratogeniteit
gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). Er zijn
geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm
3
en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (≥50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
16
bewijs om aan te nemen dat het ontbreken van een verhoogd toxiciteitsrisico bij voorbehandelde
vrouwen die aan het begin van de behandeling met nevirapine een niet-detecteerbare viral load
(minder dan 50 kopieën/ml van hiv-1 in plasma) en een CD4-waarde van meer dan 250 cellen/mm
3
hadden ook van toepassing is op zwangere vrouwen. Bij alle gerandomiseerde onderzoeken die zich
hierop richtten, waren zwangere vrouwen specifiek uitgesloten van deelname, en bij zowel
cohortstudies als meta-analyses waren zwangere vrouwen ondervertegenwoordigd.
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dient echter geadviseerd te worden dat zij bijwerkingen, zoals vermoeidheid, kunnen ervaren
tijdens de behandeling met Viramune. Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het
besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid zijn, dienen zij
mogelijk gevaarlijke handelingen, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines,
te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de Viramunebehandeling in al het klinisch
geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen,
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen,
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune,
zijn gemeld. De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en
betreffen bijwerkingen die Viramune-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms
(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
granulocytopenie
Soms
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria)
Soms
anafylactische reactie
Zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
17
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,9%)
Soms
geelzucht
Zelden
snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Zeer vaak uitslag (12,5%)
Soms
stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn) (0,2%),
angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase verhoogd;
leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie)
Soms
bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de gerelateerde bijwerkingen afkomstig is (n=28), was
de incidentie van granulocytopenie bij patiënten die placebo kregen hoger (3,3%) dan bij patiënten die
nevirapine kregen (2,5%).
Anafylactische reactie is gemeld tijdens postmarketinggebruik maar is niet waargenomen tijdens
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek. De frequentie-indeling werd geschat aan de hand
van een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine
tijdens gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 2718).
Verlaagde bloedfosfor en verhoogde bloeddruk zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek bij
gelijktijdig gebruik van tenofovir/emtricitabine.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen
en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere middelen;
het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de nevirapine-
behandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
18
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). Aan Viramune toe te schrijven
huiduitslag treedt op bij 12,5% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde
onderzoeken.
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag,
met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (anafylactische
reactie, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag
gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn,
lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale
disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Klinisch onderzoek bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met
zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine-
gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een
dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf staande gevallen van het
Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom
zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
19
Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid,
misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en
gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met nevirapine.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05AG01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases
, , ,
of
.
Antivirale activiteit
in vitro
Nevirapine had een mediane EC
50
-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC
50
-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC
50
-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien
in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI’s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd
in vitro
geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
hiv-1-isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch
falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in
combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk
8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties
bevatten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.
20
Kruisresistentie
In vitro
is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI’s klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Studies bij therapie-naïeve patiënten
2NN studie
De‘double non-nucleoside’ (2NN) studie was een gerandomiseerde, open-label, multicentrum,
prospectieve studie waarin de NNRTI’s nevirapine en efavirenz apart en in combinatie met elkaar
werden vergeleken.
1216 antiretrovirale therapie-naïeve patiënten met plasma hiv-1 RNA > 5000 kopieën/ml als
uitgangswaarde kregen éénmaal daags 400 mg Viramune, tweemaal daags 200 mg Viramune, éénmaal
daags 600 mg efavirenz of éénmaal daags 400 mg Viramune en 800 mg efavirenz, plus stavudine en
lamivudine gedurende 48 weken.
Het primaire eindpunt, falende behandeling, was gedefinieerd als minder dan 1 log
10
afname in plasma
hiv-1 RNA tijdens de eerste 12 weken, of twee opeenvolgende metingen van meer dan 50 kopieën/ml
vanaf week 24, of ziekteprogressie.
De mediane leeftijd was 34 jaar en bijna 64% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, het
mediane aantal CD4-cellen was respectievelijk 170 en 190 cellen per mm
3
in de groep die tweemaal
daags Viramune kreeg en de groepen die efavirenz kregen. Er waren geen significante verschillen qua
demografie en uitgangswaarden tussen de behandelgroepen.
De vooraf vastgelegde primaire vergelijking van de werkzaamheid was tussen de groep die tweemaal
daags met Viramune werd behandeld en de groep die met efavirenz werd behandeld.
Tweemaal daags Viramune en efavirenz verschilden niet significant (p = 0,091) qua werkzaamheid
bepaald door falende behandeling, of een onderdeel van de falende behandeling, waaronder
virologisch falen.
Gelijktijdig gebruik van nevirapine (400 mg) met efavirenz (800 mg) werd in verband gebracht met de
hoogste frequentie van klinische bijwerkingen en het hoogste aantal falende behandelingen (53,1%).
Omdat een regime van nevirapine plus efavirenz geen additionele werkzaamheid had en meer
bijwerkingen veroorzaakte dan beide geneesmiddelen afzonderlijk, wordt een dergelijk regime niet
aangeraden.
Twintig procent van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen toegewezen en 18% van de
patiënten die efavirenz kregen toegewezen hadden tenminste één klasse 3 of 4 klinische bijwerking.
Klinische hepatitis kwam als klinische bijwerking voor bij 10 (2,6%) van de patiënten die tweemaal
daags nevirapine kregen en bij 3 (0,5%) van de patiënten die efavirenz kregen. Het percentage
patiënten met tenminste één klasse 3 of 4 laboratorium levertoxiciteit was 8,3% in de tweemaal daags
nevirapine groep en 4,5% in de efavirenz groep. Van de patiënten met klasse 3 of 4 laboratorium
levertoxiciteit, was het percentage met een hepatitis B of hepatitis C coïnfectie 6,7% en 20% in de
tweemaal daags nevirapine groep, 5,6% en 11,1% in de efavirenz groep.
21
2NN drie-jarige follow-up studie
Dit is een retrospectieve multicentrum studie waarin de antivirale werkzaamheid over een periode van
3 jaar van Viramune en efavirenz in combinatie met stavudine en lamivudine in 2NN patiënten van
week 48 tot week 144 werd vergeleken. Patiënten die deelnamen aan de 2NN studie en die actief
deelnamen aan de follow-up toen in week 48 de studie werd gesloten en die nog steeds werden
behandeld in de studiekliniek, werden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Primaire eindpunten
van de studie (percentage patiënten met falende behandeling) en secundaire eindpunten van de studie
alsmede backbone therapie waren hetzelfde als in de originele 2NN studie.
In deze studie werd een een blijvende respons op Viramune gedurende ten minste 3 jaar
gedocumenteerd en equivalentie binnen een marge van 10% werd aangetoond tussen behandeling met
tweemaal daags 200 mg Viramune en efavirenz gelet op falende behandeling. Zowel het primaire (p =
0,92) als het secundaire eindpunt vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen efavirenz
en tweemaal daags 200 mg Viramune.
Studies in voorbehandelde patiënten
NEFA studie
De NEFA studie was een gecontroleerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin de
behandelmogelijkheden werden geëvalueerd voor patiënten die overgingen van een behandeling
gebaseerd op een proteaseremmer (PI) met een ondetecteerbare virale load, naar een regime met
Viramune, efavirenz of abacavir.
In de studie werden willekeurig 460 volwassenen, die twee nucleoside reverse-transcriptase remmers
namen en tenminste één PI en van wie de plasma hiv-1-RNA-waarden minimaal de zes voorafgaande
maanden lager waren dan 200c/ml, aangewezen om over te gaan van de PI naar Viramune (155
patiënten), efavirenz (156 patiënten), of abacavir (149 patiënten).
Het primaire eindpunt van de studie was dood, progressie tot acquired immunodefficiency syndrome
(AIDS), of een verhoging van de hiv-1-RNA-waarden tot 200 kopieën of meer per milliliter.
Na 12 maanden waren de Kaplan-Meier schattingen van de waarschijnlijkheid dat het eindpunt werd
bereikt 10 % in de Viramune-groep, 6% in de efavirenz groep en 13 % in de abacavir groep (p = 0,10
volgens een intention-to-treat analyse).
De globale incidentie van bijwerkingen was significant lager (61 patiënten, of 41%) in de abacavir
groep dan in de nevirapine groep (83 patiënten, of 54%) of de efavirenz groep (89 patiënten, of 57%).
Significant minder patiënten stopten met het innemen van medicatie in verband met bijwerkingen in
de abacavir groep (9 patiënten, of 6%) dan in de nevirapine groep (26 patiënten, of 17%) of in de
efavirenz groep (27 patiënten, of 17%).
Perinatale transmissie
Talrijke studies zijn verricht met Viramune op het gebied van perinatale transmissie, waarvan
HIVNET 012 de
belangrijkste is. Dit onderzoek toonde een significante afname in transmissie aan bij een enkelvoudige
dosis nevirapine (13,1 % (n = 310) bij de Viramunegroep, tegen 25,1 % (n = 308) bij de ultrakorte
zidovudinegroep (p = 0,00063)). Monotherapie met Viramune is in relatie gebracht met de
ontwikkeling van NNRTI-resistentie. Een enkelvoudige dosis nevirapine bij moeders of zuigelingen
kan leiden tot een verminderde werkzaamheid indien bij deze patiënten binnen 6 maanden een
hiv-behandelingsregime met nevirapine wordt ingesteld. Combinatie van andere antiretrovirale
middelen met een enkelvoudige dosis nevirapine verzwakt de ontwikkeling van nevirapineresistentie.
Indien andere antiretrovirale geneesmiddelen voorhanden zijn, dient het dosisregime van een
enkelvoudige dosis Viramune gecombineerd te worden met aanvullende effectieve antiretrovirale
geneesmiddelen (zoals aanbevolen in internationaal erkende richtlijnen).
22
De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld. Verder kan,
wanneer Viramune in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie
van hiv-1-infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m
2
nevirapinedoseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema’s effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Viramune tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische
beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
Absorptie: Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90 %) na orale toediening, zowel bij
gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een hiv-1-infectie. De absolute biologische
beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9 %
(gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8 % voor een orale oplossing. Maximale
plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van
200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de
dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. Literatuur gegevens van 20 hiv-geïnfecteerde patiënten duiden op
steady-state C
max
van 5,74 µg/ml (5.00-7,44) en een C
min
of 3,73 µg/ml (3,20-5,08) met een AUC van
109,0 h
*
µg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen. Overige
gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies. Langere termijn effectiviteit blijkt het meest
waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ml liggen.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie:
In vivo
onderzoeken bij mensen en
in vitro
onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten.
In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg
14
C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het
oorspronkelijke product.
23
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen. De
farmacokinetiek van zelfinductie wordt gekenmerkt door een ongeveer 1,5- tot 2-voudige toename van
de schijnbare orale klaring van nevirapine wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele
dosis naar twee tot vier weken lang toediening van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een
overeenkomstige afname in de terminale halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur
(enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige toediening van 200-400 mg/dag.
Verminderde nierfunctie:
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij
23 patiënten met ofwel milde (50
CLcr
80 ml/min), matige (30
CLcr
50 ml/min) of ernstige
renale disfunctie (CLcr
30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is
vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr
80 ml/min). Nierfalen (mild, matig en
ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg. Patiënten
met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 % afname in de AUC van nevirapine
binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy-
metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat aanvullende nevirapinebehandeling met een
extra dosering van 200 mg Viramune na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring
helpt tegen te gaan. Bij patiënten met een CLcr
20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de
nevirapinedosering noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie:
Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg
tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een
mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en
de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij
hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B,
n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC
van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites
risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn
eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek
niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek
4.4).
Geslacht en ouderen
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077
patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere
klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil wordt klinisch niet-relevant
beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch
het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring. De
farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door
leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek
onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
Pediatrische patiënten
Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48
weken durend onderzoek bij pediatrische patiënten in Zuid-Afrika met 123 hiv-1 positieve, therapie-
24
naïeve patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde
analyse van 5 ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in totaal 495
patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m
2
nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m
2
éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 μg/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose
lactose (als monohydraat)
povidon K25
natriumzetmeelglycolaat
colloïdaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Startverpakking
Polyvinylchloride (PVC)/aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 7 tabletten).
Verpakking bevat 2 strips (14 tabletten).
25
Onderhoudsverpakkingen
Polyvinylchloride (PVC)/aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 10 tabletten).
Verpakking bevat 6 of 12 strips (60 of 120 tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/001 (60 tabletten)
EU/1/97/055/003 (120 tabletten)
EU/1/97/055/004 (14 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
26
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat).
Een fles bevat 2,4 g nevirapine (als hemihydraat) in 240 ml Viramune suspensie voor oraal gebruik.
Hulpstoffen met bekend effect
Een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose, 162 mg sorbitol, 1,8 mg
methylparahydroxybenzoaat en 0.24 mg propylparahydroxybenzoaate.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte tot gebroken witte homogene suspensie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI’s). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering Viramune is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks 20 ml (200 mg)
suspensie voor oraal gebruik (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat er op deze
wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags 20 ml (200 mg) suspensie
voor oraal gebruik, in combinatie met ten minste twee aanvullende antiretrovirale middelen.
Viramune is ook verkrijgbaar als een 200 mg tablet voor patiënten van 16 jaar en ouder, of voor
oudere kinderen, vooral jongeren, die meer dan 50 kg wegen of die een lichaamsoppervlak groter dan
1,25 m
2
hebben.
Indien binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
27
gemist en er meer dan 8 uur verstreken zijn, dient de patiënt de dosis over te slaan en de volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Overwegingen bij het doseren
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag (4 mg/kg/dag of
150 mg/m
2
/dag voor pediatrische patiënten) huiduitslag ontwikkelen, dient de dosis Viramune pas te
worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is. Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig
in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4). De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag
echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en
resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis
van 200 mg nevirapine te geven na elke dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr
20 ml/min hoeft
de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De totale dagelijkse dosis mag voor geen enkele patiënt hoger zijn dan 400 mg per dag. Viramune kan
bij kinderen zowel op basis van het lichaamsoppervlak als op basis van het lichaamsgewicht als volgt
gedoseerd worden:
Bij dosering op basis van het lichaamsoppervlak, bepaald met behulp van de formule van Mosteller, is
de aanbevolen orale dosering voor kinderen van alle leeftijden 150 mg/m
2
éénmaal daags gedurende
twee weken, gevolgd door 150 mg/m
2
tweemaal per dag.
Berekening van de benodigde hoeveelheid Viramune orale suspensie (50 mg/5 ml) bij een op het
lichaamsoppervlak (LO) gebaseerde kinderdosering van 150 mg/m
2
:
LO (m
2
)
0,08 – 0,25
0,25 – 0,42
0,42 – 0,58
0,58 – 0,75
0,75 – 0,92
0,92 – 1,08
1,08 – 1,25
1,25+
Hoeveelheid (ml)
2,5
5
7,5
10
12,5
15
17,5
20
Formule van Mosteller: LO (m
2
) = √((lengte (cm) x gewicht (kg))/3600)
Bij dosering op basis van het lichaamsgewicht is de aanbevolen orale dosering voor kinderen tot 8 jaar
4 mg/kg eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. Voor kinderen
van 8 jaar en ouder is de aanbevolen dosering 4 mg/kg eenmaal daags gedurende twee weken, gevolgd
door 4 mg/kg tweemaal daags.
28
Berekening van de benodigde hoeveelheid Viramune orale suspensie (50 mg/5 ml) voor een
kinderdosering na de 14-daagse gewenningsperiode:
Gewicht (kg) voor patiënten <
8 jaar oud met een dosering
van 7 mg/kg.
1,79 – 5,36
5,36 – 8,93
8,93 – 12,50
12,50 – 16,07
16,07 – 19,64
19,64 – 23,21
23,21 – 26,79
26,79+
Gewicht (kg) voor patiënten
8 jaar oud met een dosering
van 4 mg/kg.
3,13 – 9,38
9,38 – 15,63
15,63 – 21,88
21,88 – 28,12
28,12 – 34,37
34,37 – 40,62
40,62– 46,88
46,88+
Volume (ml)
2,5
5
7,5
10
12,5
15
17,5
20
Van patiënten jonger dan 16 jaar die behandeld worden met Viramune suspensie voor oraal gebruik
dient regelmatig het gewicht of de lichaamsoppervlakte gecontroleerd te worden, om te beoordelen of
aanpassing van de dosering noodzakelijk is.
Wijze van toediening
Het is belangrijk dat de totale dosering Viramune suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend. Dit
kan met behulp van het bijgeleverde doseerspuitje. Wanneer de benodigde hoeveelheid op een andere
manier wordt afgemeten (bijv. een maatbeker of theelepel voor hogere doseringen) is het belangrijk
dat deze goed wordt afgespoeld, zodat er geen Viramune suspensie voor oraal gebruik achterblijft.
Viramune kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden
vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen,
overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal
de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapinebehandeling, en waarbij opnieuw
leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
29
De eerste 18 weken van de behandeling met nevirapine is een kritische periode waarin
nauwkeurige controle van de patiënten is vereist om het mogelijk optreden van ernstige en
levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van stevens-johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)) en ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten. Het grootste
risico op lever- en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige
controles moeten blijven plaatsvinden. Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-celaantallen bij
aanvang van de behandeling met nevirapine (>250 cellen/mm
3
bij volwassen vrouwen en >400
cellen/mm
3
bij volwassen mannen) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op
bijwerkingen aan de lever bij patiënten met een detecteerbaar plasma hiv-1 RNA, dat wil zeggen
een concentratie van ≥50 kopieën/ml, bij de start van nevirapine. Omdat zowel in gecontroleerde
als ongecontroleerde studies ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit met name werd
gezien bij patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of meer, dient de
behandeling met nevirapine niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4-
celaantal groter dan 250 cellen/mm
3
en volwassen mannen met een CD4-celaantal groter dan
400 cellen/mm
3
die een detecteerbare viral load hebben, tenzij het voordeel opweegt tegen het
risico.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op ondanks het staken van de
therapie. Patiënten die klachten of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of
overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, dienen te stoppen met nevirapine en direct medisch
advies in te winnen. Nevirapine mag niet opnieuw worden gestart na ernstige lever-, huid- of
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties, opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht,, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, zie
rubriek 4.4).
De toediening van nevirapine boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van
huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune gedurende de eerste 14 dagen van de
Viramunebehandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in
verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste
6 weken van de nevirapinetherapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag (4 mg/kg
per dag of 150 mg/m
2
per dag voor kinderen) gedurende de gewenningsperiode en een grote vertraging
30
tussen de aanvang van de eerste symptomen en het raadplegen van de arts. Vrouwen blijken een hoger
risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of
zonder nevirapine.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine-geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de
dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van
twee weken, totdat de rash verdwenen is. De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter
nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en resistentie.
Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht. Nauwkeurige controle van kinderen
wordt speciaal aanbevolen, vooral in de eerste 18 weken van de behandeling, aangezien deze patiënten
huidreacties minder snel zullen opmerken, of melden, dan volwassen.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijke met nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling
in het algemeen, inclusief nevirapinebevattende therapieën.
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde,
leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-naïeve patiënten
met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van de
nevirapinetherapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine. In
een retrospectieve analyse die voornamelijk betrekking had op patiënten met een plasma hiv-1 viral
load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm
3
een twaalf
keer zo hoog risico op symptomatische bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met
CD4-waarden <250 cellen/mm
3
(11,0% vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij
31
mannen met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en CD4-waarden >400 cellen/mm
3
(6,3% vs.
1,2% voor mannen met CD4-waarden <400 cellen/mm
3
). Dit verhoogde risico op toxiciteit gebaseerd
op CD4-drempelwaarden is niet gevonden bij patiënten met een ondetecteerbare plasma viral load (<
50 kopieën/ml).
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT ≥ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia,
misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich
voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosis van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per
dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen
snel terugkeren, dient nevirapine definitief te worden gestaakt
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen.Viramune is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige
32
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat voorzichtigheid is
geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige leverdisfunctie (Child-Pugh
B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie
hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige
antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze
geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
afnemen. Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden barrière-
voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling
plaatsvindt tijdens het gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te
worden.
Gewicht en metabole parameters:
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is
.
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
33
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden
beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Overgevoeligheid
Sucrose: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose per ml. Patiënten met zeldzame
erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrose-
isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Sorbitol: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 162 mg sucrose per ml. Patiënten met erfelijke
fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Methyl- en propylparahydroxybenzoaat: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat methyl- en
propylparahydroxybenzoaat, dat allergische reacties kan veroorzaken (wellicht vertraagd).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de ‘multiple dose’ therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen een
alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, ↑ = toegenomen, ↓ = afgenomen,
= geen effect.
34
Geneesmiddelen
Interactie
ingedeeld naar
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI’s
Didanosine 100-
Didanosine AUC
1,08 (0,92-1,27)
150 mg tweemaal
Didanosine C
min
NV
daags
Didanosine C
max
0,98 (0,79-1,21)
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
CYP 450 enzymen.
Abacavir remde de cytochroom P450
isovormen in humane levermicrosomen
niet.
Geen veranderingen in schijnbare klaring
en verdelingsvolume van lamivudine,
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
inducerend effect van nevirapine op de
klaring van lamivudine.
Stavudine AUC
0,96 (0,89-1,03)
Stavudine C
min
NV
Stavudine C
max
0,94 (0,86-1,03)
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
het samen wordt toegediend met
nevirapine.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Aanbevelingen m.b.t.
gelijktijdig gebruik
Abacavir
Lamivudine 150 mg
tweemaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Viramune en emtricitabine
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Viramune en abacavir kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
lamivudine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Stavudine:
30/40 mg tweemaal
daags
Tenofovir
300 mg eenmaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
35
Zidovudine 100-
200 mg driemaal daags
Zidovudine AUC
0,72 (0,60-0,96)
Zidovudine C
min
NV
Zidovudine C
max
0,70 (0,49-1,04)
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
Deze combinatie wordt niet
aangeraden (zie rubriek 4.4)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI’s alleen (zie rubriek 5.1
voor resultaten van de 2NN
studie).
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
NNRTI’s
Efavirenz 600 mg
eenmaal daags
Efavirenz AUC
0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz C
min
0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz C
max
0,88 (0,77-1,01)
Etravirine
Rilpivirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
nevirapine kan een significante daling van
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
van de therapeutische werkzaamheid van
etravirine veroorzaken
Interactie is niet onderzocht
36
PI’s
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal
daags
400/100 mg eenmaal
daags
Atazanavir/r 300/100mg:
Atazanavir/r AUC
0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r C
min
0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r C
max
0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC
0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r C
min
0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r C
max
1,02 (0,85–1,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC
1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine C
min
1,32 (1,22–1,43)
Nevirapine C
max
1,17 (1,09-1,25)
Darunavir AUC
1,24 (0,97-1,57)
Darunavir C
min
1,02 (0,79-1,32)
Darunavir C
max
1,40 (1,14-1,73)
Nevirapine AUC
1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine C
min
1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine C
max
1,18 (1,02-1,37)
Amprenavir AUC
0,67 (0,55-0,80)
Amprenavir C
min
0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir C
max
0,75 (0,63-0,89)
Nevirapine AUC
1,29 (1,19-1,40)
Nevirapine C
min
1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine C
max
1,25 (1,14-1,37)
Amprenavir AUC
0,89 (0,77-1,03)
Amprenavir C
min
0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir C
max
0,97 (0,85-1,10)
Nevirapine AUC
1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine C
min
1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine C
max
1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir C
max
niet significant gewijzigd
Amprenavir C
min
19
(32 t/m
5)
a
Nevirapine AUC
14
(5 t/m
24)
a
Nevirapine C
max
13
(3 t/m
24)
a
Nevirapine C
min
22
(10 t/m
35)
a
Het wordt niet aanbevolen om
atazanavir/ritonavir en
Viramune gecombineerd toe te
dienen (zie rubriek 4.4).
Darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Fosamprenavir
1400 mg tweemaal
daags
Het wordt niet aanbevolen om
fosamprenavir met Viramune te
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir/
ritonavir 700/100 mg
tweemaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
37
Lopinavir/ritonavir
(capsules) 400/100 mg
tweemaal daags
Volwassen patiënten:
Lopinavir AUC
0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir C
min
0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir C
max
0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir
(drank) 300/75 mg/m
2
tweemaal daags
Kinderen:
Lopinavir AUC
0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir C
min
0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir C
max
0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg
tweemaal daags
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir C
min
0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir C
max
0,93 (0,78-1,07)
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
gel capsules geboost met ritonavir
suggereren geen klinisch relevante
interactie tussen saquinavir geboost met
ritonavir en nevirapine.
Er is geen specifieke interactiestudie
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
niet-significante afname van 20% van
tipranavir C
min
zien.
Gezien de metabole routes worden er geen
klinisch significante farmacokinetische
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
neviapine.
Bij combinatie met Viramune
wordt een verhoging van de
dosis lopinavir/ritonavir
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Bij kinderen dient een
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir naar
300/75 mg/m
2
tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Saquinavir/ritonavir
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
saquinavir/ritonavir.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tipranavir.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg tweemaal
daags
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer enfuvirtide
wordt gecombineerd met
Viramune.
38
Maraviroc 300 mg
Eenmaal daags
Maraviroc AUC
1,01 (0,6 -1,55)
Maraviroc C
min
NV
Maraviroc C
max
1,54 (0,94-2,52)
vergeleken met historische
controlegegevens
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer maraviroc wordt
gecombineerd met Viramune.
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
leverenzymen significant alsook andere
metabole routes. Gelijktijdige toediening
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
tweemaal daags
Claritromycine AUC
0,69 (0,62-0,76)
Claritromycine C
min
0,44 (0,30-0,64)
Claritromycine C
max
0,77 (0,69-0,86)
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC
1,42 (1,16-1,73)
Metaboliet 14-OH claritromycine C
min
0
(0,68-1,49)
Metaboliet 14-OH claritromycine C
max
1,47 (1,21-1,80)
Nevirapine AUC
1,26
Nevirapine C
min
1,28
Nevirapine C
max
1,24
vergeleken met historische
controlegegevens.
Rifabutine AUC
1,17 (0,98-1,40)
Rifabutine C
min
1,07 (0,84-1,37)
Rifabutine C
max
1,28 (1,09-1,51)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
AUC
1,24 (0,84-1,84)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
min
1,22 (0,86-1,74)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
max
1,29 (0,98-1,68)
Vergeleken met historische gegevens is een
klinisch niet relevante toename in de
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%)
gerapporteerd.
Gelijktijdige toediening van
Viramune met elvitegravir in
combinatie met cobicistat wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer raltegravir
wordt gecombineerd met
Viramune.
De claritromycine blootstelling
was significant afgenomen; de
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
claritromycine metaboliet een
verminderde werking heeft
tegen
Mycobacterium avium-
intracellulair complex infectie,
kan de algehele werking tegen
het pathogeen veranderd zijn.
Er moet overwogen worden om
een alternatief voor
claritromycine, zoals
azitromycine te gebruiken.
Aanbevolen wordt om goed te
letten op leverafwijkingen.
Er is geen significant effect op
rifabutine en Viramune
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
dosisaanpassing nodig wanneer
rifabutine en Viramune
gelijktijdig worden toegediend.
Echter, als gevolg van de hoge
variabiliteit tussen patiënten
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
rifabutineblootstelling ervaren
en kunnen ze een hoger risico
lopen op rifabutinetoxiciteit.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
Rifabutine 150 of
300 mg eenmaal daags
39
Rifampicine 600 mg
eenmaal daags
Rifampicine AUC
1,11 (0,96-1,28)
Rifampicine C
min NV
Rifampicine C
max
1,06 (0,91-1,22)
Nevirapine AUC
0,42
Nevirapine C
min
0,32
Nevirapine C
max
0,50
vergeleken met historische gegevens.
Combinatie van Viramune en
rifampicine wordt ontraden (zie
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
bevattende hiv therapie krijgen
en ook geïnfecteerd zijn met
tuberculose, kunnen artsen het
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
Vanwege het risico op
verhoogde blootstelling aan
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
gelijktijdig worden gegeven en
moeten patiënten nauwkeurig
worden gecontroleerd.
Wanneer deze twee middelen
gelijktijdig worden toegediend,
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
overwogen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC
0,94 (0,88-1,01)
eenmaal daags
Fluconazol C
min
0,93 (0,86-1,01)
Fluconazol C
max
0,92 (0,85-0,99)
Nevirapine: blootstelling:
100%
vergeleken met historische gegevens
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
Itraconazol AUC
0,39
Itraconazol C
min
0,13
Itraconazol C
max
0,62
Nevirapine: er was geen significant verschil
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol AUC
0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol C
min
NV
Ketoconazol C
max
0,56 (0,42-0,73)
Itraconazol 200 mg
eenmaal daags
Ketoconazol 400 mg
eenmaal daags
Ketoconazol en Viramune
dienen niet gelijktijdig te
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels:
1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
Adefovir
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen
Interferonen en Viramune
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
(gepegyleerde
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
verwacht.
alfa 2b)
dosisaanpassing.
40
Ribavirine
Telbivudine
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
een zwak antagonistisch effect van
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine is geen substraat, inductor of
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gevolg van de metabole route van
telbivudine wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Cimetidine: er is geen significant effect op
de cimetidine farmacokinetische parameters
waargenomen.
Nevirapine C
min
1,07
Ribavirine en Viramune kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Telbivudine en Viramune
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer cimetidine
wordt gecombineerd met
Viramune
ANTACIDA
Cimetidine
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
antitromboticum warfarine is complex: bij
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
medroxyprogesteron
DMPA C
max
acetaat (DMPA)
DMPA C
min
150 mg elke 3
maanden
Nevirapine AUC
1,20
Nevirapine C
max
1,20
Ethinylestradiol (EE)
0,035 mg
EE AUC
0,80 (0,67 - 0,97)
EE C
min
NV
EE C
max
0,94 (0,79 - 1,12)
NET AUC
0,81 (0,70 - 0,93)
NET C
min
NV
NET C
max
0,84 (0,73 - 0,97)
Een nauwkeurige controle van
de stollingsparameters is nodig.
Norethindron (NET)
1,0 mg eenmaal daags
Gelijktijdig gebruik van
Viramune veranderde de
ovulatie-onderdrukkende
effecten van DMPA niet.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer DMPA en
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Hormonale
geboortebeperkingsmethodes
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Viramune gebruiken (zie
rubriek 4.4). Geschikte doses
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
Viramune zijn niet vastgesteld
met betrekking tot veiligheid en
werkzaamheid.
41
PIJNSTILLERS/OPIOÏDEN
Methadon
Methadon AUC
0,40 (0,31 - 0,51)
Individuele
Methadon C
min
NV
patiëntdosering
Methadon C
max
0,58 (0,50 - 0,67)
Patiënten die een
onderhoudsbehandeling krijgen
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
Kruidenpreparaten die sint-
janskruid bevatten dienen niet
met Viramune te worden
gecombineerd (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt al sint-janskruid
gebruikt, dienen de nevirapine-
en indien mogelijk de virale
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Het sint-janskruid
veroorzaakt inductie van enzymen die
betrokken zijn bij het metabolisme van het
geneesmiddel en/of eiwitten die betrokken
zijn bij het transport.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Er is geen waarneembare
teratogeniteit gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek
5.3). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm
3
en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (≥50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
bewijs om aan te nemen dat het ontbreken van een verhoogd toxiciteitsrisico bij voorbehandelde
42
vrouwen die aan het begin van de behandeling met nevirapine een niet-detecteerbare viral load
(minder dan 50 kopieën/ml van hiv-1 in plasma) en een CD4-waarde van meer dan 250 cellen/mm
3
hadden ook van toepassing is op zwangere vrouwen. Bij alle gerandomiseerde onderzoeken die zich
hierop richtten, waren zwangere vrouwen specifiek uitgesloten van deelname, en bij zowel
cohortstudies als meta-analyses waren zwangere vrouwen ondervertegenwoordigd.
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dient echter geadviseerd te worden dat zij bijwerkingen, zoals vermoeidheid, kunnen ervaren
tijdens de behandeling met Viramune. Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het
besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid zijn, dienen zij
mogelijk gevaarlijke handelingen, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines,
te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de Viramunebehandeling, in al het klinisch
geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen,
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen en
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune,
zijn gemeld. De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en
betreffen bijwerkingen die Viramune-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms
(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
granulocytopenie
Soms
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria)
Soms
anafylactische reactie
Zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
43
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,9%)
Soms
geelzucht
Zelden
snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak uitslag (12,5%)
Soms
stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn) (0,2%),
angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase verhoogd;
leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie)
Soms
bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de gerelateerde bijwerkingen afkomstig is (n=28), was
de incidentie van granulocytopenie bij patiënten die placebo kregen hoger (3,3%) dan bij patiënten die
nevirapine kregen (2,5%).
Anafylactische reactie is gemeld tijdens postmarketinggebruik maar is niet waargenomen tijdens
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek. De frequentie-indeling werd geschat aan de hand
van een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine
tijdens gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 2718).
Verlaagde bloedfosfor en verhoogde bloeddruk zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek bij
gelijktijdig gebruik van tenofovir/emtricitabine.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen
en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere middelen;
het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de nevirapine-
behandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
44
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn
ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). Aan Viramune toe te schrijven
huiduitslag treedt op bij 12,5% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde
onderzoeken.
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag,
met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (anafylactische
reactie, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag
gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn,
lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale
disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Klinisch onderzoek bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met
zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine
gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een
dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf staande gevallen van het
Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom
zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
45
4.9
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid,
misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en
gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met nevirapine.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05A G01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases
, , ,
of
.
Antivirale activiteit
in vitro
Nevirapine had een mediane EC
50
-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1 isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC
50
-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC
50
-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien
in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI’s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd
in vitro
geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
Hiv-1 isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
46
Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch
falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in
combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk
8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties
bevatte: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.
Kruisresistentie
In vitro
is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI’s klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Studies bij therapie-naïeve patiënten
2NN studie
De‘double non-nucleoside’ (2NN) studie was een gerandomiseerde, open-label, multicentrum,
prospectieve studie waarin de NNRTI’s nevirapine en efavirenz apart en in combinatie met elkaar
werden vergeleken.
1216 antiretrovirale therapie-naïeve patiënten met plasma hiv-1 RNA > 5000 kopieën/ml als
uitgangswaarde kregen éénmaal daags 400 mg Viramune, tweemaal daags 200 mg Viramune, éénmaal
daags 600 mg efavirenz of éénmaal daags 400 mg Viramune en 800 mg efavirenz, plus stavudine en
lamivudine gedurende 48 weken.
Het primaire eindpunt, falende behandeling, was gedefinieerd als minder dan 1 log
10
afname in plasma
hiv-1 RNA tijdens de eerste 12 weken, of twee opeenvolgende metingen van meer dan 50 kopieën/ml
vanaf week 24, of ziekteprogressie.
De mediane leeftijd was 34 jaar en bijna 64% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, het
mediane aantal CD4-cellen was respectievelijk 170 en 190 cellen per mm
3
in de groep die tweemaal
daags Viramune kreeg en de groepen die efavirenz kregen. Er waren geen significante verschillen qua
demografie en uitgangswaardes tussen de behandelgroepen.
De vooraf vastgelegde primaire vergelijking van de werkzaamheid was tussen de groep die tweemaal
daags met Viramune werd behandeld en de groep die met efavirenz werd behandeld.
Tweemaal daags Viramune en efavirenz verschilden niet significant (p = 0,091) qua werkzaamheid
bepaald door falende behandeling, of een onderdeel van de falende behandeling, waaronder
virologisch falen.
Gelijktijdig gebruik van nevirapine (400 mg) met efavirenz (800 mg) werd in verband gebracht met de
hoogste frequentie van klinische bijwerkingen en het hoogste aantal falende behandelingen (53,1%).
Omdat een regime van nevirapine plus efavirenz geen additionele werkzaamheid had en meer
bijwerkingen veroorzaakte dan beide geneesmiddelen afzonderlijk, wordt een dergelijk regime niet
aangeraden.
Twintig procent van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen toegewezen en 18% van de
patiënten die efavirenz kregen toegewezen hadden tenminste één klasse 3 of 4 klinische bijwerking.
Klinische hepatitis kwam als klinische bijwerking voor bij 10 (2,6%) van de patiënten die tweemaal
daags nevirapine kregen en bij 3 (0,5%) van de patiënten die efavirenz kregen. Het percentage
47
patiënten met tenminste één klasse 3 of 4 laboratorium levertoxiciteit was 8,3% in de tweemaal daags
nevirapine groep en 4,5% in de efavirenz groep. Van de patiënten met klasse 3 of 4 laboratorium
levertoxiciteit, was het percentage met een hepatitis B of hepatitis C coïnfectie 6,7% en 20% in de
tweemaal daags nevirapine groep, 5,6% en 11,1% in de efavirenz groep.
2NN drie-jarige follow-up studie
Dit is een retrospectieve multicentrum studie waarin de de antivirale werkzaamheid over een periode
van 3 jaar van Viramune en efavirenz in combinatie met stavudine en lamivudine in 2NN patiënten
van week 48 tot week 144 werd vergeleken. Patiënten die deelnamen aan de 2NN studie en die actief
deelnamen aan de follow-up toen in week 48 de studie werd gesloten en die nog steeds werden
behandeld in de studiekliniek, werden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Primaire eindpunten
van de studie (percentage patiënten met falende behandeling) en secundaire eindpunten van de studie
alsmede backbone therapie waren hetzelfde als in de originele 2NN studie.
In deze studie werd een een blijvende respons op Viramune gedurende ten minste 3 jaar
gedocumenteerd en equivalentie binnen een marge van 10% werd aangetoond tussen behandeling met
tweemaal daags 200 mg Viramune en efavirenz gelet op falende behandeling. Zowel het primaire (p =
0,92) als het secundaire eindpunt vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen efavirenz
en tweemaal daags 200 mg Viramune.
Studies in voorbehandelde patiënten
NEFA studie
De NEFA studie was een gecontroleerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin de
behandelmogelijkheden werden geëvalueerd voor patiënten die overgingen van een behandeling
gebaseerd op een proteaseremmer (PI) met een ondetecteerbare virale load, naar een regime met
Viramune, efavirenz of abacavir.
In de studie werden willekeurig 460 volwassenen, die twee nucleoside reverse-transcriptase remmers
namen en tenminste één PI en van wie de plasma hiv-1-RNA-waarden minimaal de zes voorafgaande
maanden lager waren dan 200c/ml, aangewezen om over te gaan van de PI naar Viramune (155
patiënten), efavirenz (156 patiënten), of abacavir (149 patiënten).
Het primaire eindpunt van de studie was dood, progressie tot acquired immunodefficiency syndrome
(AIDS), of een verhoging van de hiv-1-RNA-waarden tot 200 kopieën of meer per milliliter.
Na 12 maanden waren de Kaplan-Meier schattingen van de waarschijnlijkheid dat het eindpunt werd
bereikt 10 % in de Viramune-groep, 6% in de efavirenz groep en 13 % in de abacavir groep (p = 0,10
volgens een intention-to-treat analyse).
De globale incidentie van bijwerkingen was significant lager (61 patiënten, of 41%) in de abacavir
groep dan in de nevirapine groep (83 patiënten, of 54%) of de efavirenz groep (89 patiënten, of 57%).
Significant minder patiënten stopten met het innemen van de medicatie in verband met bijwerkingen
in de abacavir groep (9 patiënten, of 6%) dan in de nevirapine groep (26 patiënten, of 17%) of in de
efavirenz groep (27 patiënten, of 17%).
Perinatale transmissie
Talrijke studies zijn verricht met Viramune op het gebied van perinatale transmissie, waarvan
HIVNET 012 de belangrijkste is. Dit onderzoek toonde een significante afname in transmissie aan bij
een enkelvoudige dosis nevirapine (13,1 % (n = 310) bij de Viramunegroep, tegen 25,1 % (n = 308)
bij de ultrakorte zidovudinegroep (p = 0,00063)). Monotherapie met Viramune is in relatie gebracht
met de ontwikkeling van NNRTI-resistentie. Een enkelvoudige dosis nevirapine bij moeders of
zuigelingen kan leiden tot een verminderde werkzaamheid indien bij deze patiënten binnen 6 maanden
een hiv-behandelingsregime met nevirapine wordt ingesteld. Combinatie van andere antiretrovirale
middelen met een enkelvoudige dosis nevirapine verzwakt de ontwikkeling van nevirapineresistentie.
Indien andere antiretrovirale geneesmiddelen voorhanden zijn, dient het dosisregime van een
48
enkelvoudige dosis Viramune gecombineerd te worden met aanvullende effectieve antiretrovirale
geneesmiddelen (zoals aanbevolen in internationaal erkende richtlijnen).
De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld. Verder kan,
wanneer Viramune in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie
van hiv-1-infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m
2
nevirapine doseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema’s effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Viramune tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische
beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
Absorptie: Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90 %) na orale toediening, zowel bij
gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een hiv-1-infectie. De absolute biologische
beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9 %
(gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8 % voor een orale oplossing. Maximale
plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van
200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de
dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. Literatuur gegevens van 20 hiv-geïnfecteerde patiënten duiden op
steady-state C
max
van 5,74 µg/ml (5.00-7,44) en een C
min
of 3,73 µg/ml (3,20-5,08) met een AUC van
109,0 h
*
µg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen. Overige
gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies. Langere termijn effectiviteit blijkt het meest
waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ml liggen.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie:
In vivo
onderzoeken bij mensen en
in vitro
onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten.
In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg
14
C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
49
oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het
oorspronkelijke product.
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen. De
farmacokinetiek van zelfinductie wordt gekenmerkt door een ongeveer 1,5- tot 2-voudige toename van
de schijnbare orale klaring van nevirapine wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele
dosis naar twee tot vier weken lang toediening van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een
overeenkomstige afname in de terminale halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur
(enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige toediening van 200-400 mg/dag.
Verminderde nierfunctie:
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij
23 patiënten met ofwel milde (50
CLcr
80 ml/min), matige (30
CLcr
50 ml/min) of ernstige
renale disfunctie (CLcr
30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is
vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr
80 ml/min). Nierfalen (mild, matig en
ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg. Patiënten
met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 % afname in de AUC van nevirapine
binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy-
metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat aanvullende nevirapinebehandeling met een
extra dosering van 200 mg Viramune na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring
helpt tegen te gaan. Bij patiënten met een CLcr
20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de
nevirapinedosering noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie:
Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg
tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een
mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en
de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij
hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B,
n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC
van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites
risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn
eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek
niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek
4.4).
Geslacht en ouderen
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077
patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere
klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil wordt klinisch niet-relevant
beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch
het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring. De
farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door
leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek
onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
50
Pediatrische patiënten
Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48
weken durend onderzoek bij pediatrische patiënten in Zuid-Afrika met 123 hiv-1 positieve,
therapie-naïeve patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een
gecombineerde analyse van 5 ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in
totaal 495 patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m
2
nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m
2
éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 μg/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Carbomeer
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat (E216)
sorbitol
sucrose
polysorbaat 80
natriumhydroxyde (voor instellen pH)
gezuiverd water.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Het geneesmiddel moet binnen 6 maanden na het openen van de verpakking worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
51
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte high density polyethyleen (HDPE) flessen bestaande uit een tweedelig kinderveilige sluiting.
(het buitenste omhulsel bestaat uit high density polyethyleen, het binnenste uit natuurlijk
polypropyleen) met een low density polyethyleen (LDPE) schuimrubberen vulling. Elke fles bevat 240
ml suspensie voor oraal gebruik.
Helder polypropyleen 5 ml spuitje met een siliconen rubberen zuiger.
Helder low density polyethyleen hulpstuk.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructie voor gebruik:
Het benodigde doseervolume moet met behulp van bijgevoegde spuitje en hulpstuk afgemeten
worden, zoals in onderstaande stappen 1 – 5 wordt beschreven. Het maximale volume dat met het
spuitje afgemeten kan worden is 5 ml. Voor grotere doseervolumes moeten stappen 3 – 5 worden
herhaald.
1.
2.
3.
4.
5.
Schud de fles voorzichtig.
Bevestig (door eerst te drukken en dan te draaien) het hulpstuk op de open fleshals.
Breng het spuitje in het hulpstuk.
Keer de fles.
Zuig het benodigde doseervolume op.
De fles kan goed worden afgesloten met de flexibele dop van het hulpstuk. Viramune suspensie voor
oraal gebruik moet binnen 6 maanden na het openen van de fles worden gebruikt.
Verwijdering:
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein,
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
52
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
53
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (watervrij).
Hulpstof met bekend effect
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Gele, ovale en biconvexe tabletten met verlengde afgifte. De tabletten met verlengde afgifte hebben
een grootte van ongeveer 9,3 x 19,1 mm, met de inscriptie V04 aan de ene zijde en het bedrijfslogo op
de andere zijde. De tablet met verlengde afgifte mag niet worden gedeeld.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van drie jaar en ouder die
in staat zijn tabletten te slikken (zie rubrieken 4.2).
Tabletten met verlengde afgifte zijn niet geschikt voor de 14-daagse gewenningsperiode voor
patiënten die met nevirapine starten. Voor deze periode dienen andere toedieningsvormen van
nevirapine gebruikt te worden, zoals tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik (zie
rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI’s). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Volwassenen
Bij patiënten die met nevirapinetherapie starten is de aanbevolen dosering Viramune gedurende de
eerste 14 dagen dagelijks één tablet met directe afgifte van 200 mg (deze gewenningsperiode dient
ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd
door éénmaal daags één tablet met verlengde afgifte van 400 mg, in combinatie met ten minste twee
antiretrovirale middelen.
54
Patiënten die op dit moment tweemaal per dag Viramune met directe afgifte innemen:
Patiënten die reeds tweemaal per dag Viramune met directe afgifte in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen innemen kunnen worden overgezet naar eenmaal per dag Viramune
400 mg tabletten met verlengde afgifte in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
zonder een gewenningsperiode van Viramune met directe afgifte.
Viramune dient met ten minste twee antiretrovirale middelen te worden gecombineerd. Voor de
gelijktijdig toegediende therapieën dient de aanbevolen dosering van de fabrikant te worden gevolgd.
Indien binnen 12 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
gemist en er meer dan 12 uur verstreken is, dient de patiënt de dosis over te slaan en de volgende dosis
op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Pediatrische patiënten
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
Op grond van de pediatrische doseringsaanbevelingen kunnen Viramune 400 mg tabletten met
verlengde afgifte ook worden ingenomen door kinderen volgens het doseringschema van volwassenen
indien zij
8 jaar oud en 43,8 kg of meer wegen of
< 8 jaar oud en 25 kg of meer wegen of
een lichaamsoppervlak van 1,17 m
2
of meer hebben volgens de formule van Mosteller.
Kinderen jonger dan 3 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune tabletten met verlengde afgifte bij kinderen jonger dan
3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is een suspensie voor oraal gebruik met directe afgifte beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 jaar
en voor alle overige leeftijds-, gewichts- en lichaamsoppervlakgroepen (zie de betreffende
Samenvatting van de productkenmerken).
Overwegingen bij het doseren
Tijdens de behandeling dient de totale dagelijkse dosis voor iedere patiënt niet meer dan 400 mg te
bedragen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om Viramune iedere dag zoals
voorgeschreven in te nemen.
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, dient de
behandeling met Viramune tabletten met verlengde afgifte pas te worden gestart wanneer de
huiduitslag verdwenen is. Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig in de gaten te worden
gehouden (zie rubriek 4.4). De gewenningsdosering van eenmaal per dag Viramune met directe afgifte
mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en
resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune met directe
afgifte.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
55
Verminderde nierfunctie
Bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een
extra dosis van 200 mg nevirapine van een preparaat met directe afgifte te geven na elke
dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr
20 ml/min hoeft de dosering niet aangepast te worden,
zie rubriek 5.2. Bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt
aanbevolen om na elke dialyse patiënten een extra dosis van Viramune suspensie voor oraal gebruik of
tabletten met directe afgifte te geven, die overeenkomt met 50% van de aanbevolen dagelijkse dosis
van Viramune suspensie voor oraal gebruik of tabletten met directe afgifte; dit helpt de gevolgen van
de dialyse op de nevirapineklaring te compenseren. Viramune tabletten met verlengde afgifte zijn niet
bestudeerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie en Viramune met directe afgifte zal moeten
worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Viramune tabletten met verlengde afgifte zijn niet
bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie en Viramune met directe afgifte zal moeten
worden gebruikt.
Wijze van toediening
De tabletten met verlengde afgifte dienen te worden ingenomen met vloeistof en niet te worden
gebroken of gekauwd. Viramune kan ingenomen worden met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden vanwege
ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of
klinische hepatitis door nevirapine gebruik
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Herbehandeling van patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal de
bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande behandeling met nevirapine, en waarbij
opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
56
De eerste 18 weken van de behandeling met nevirapine is een kritische periode waarin
nauwkeurige controle van de patiënten is vereist om het mogelijk optreden van ernstige en
levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van stevens-johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)) en ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten. Het grootste
risico op lever- en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige
controles moeten blijven plaatsvinden. Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-celaantallen bij
aanvang van de behandeling met nevirapine (>250 cellen/mm
3
bij volwassen vrouwen en >400
cellen/mm
3
bij volwassen mannen) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op
bijwerkingen aan de lever bij patiënten met een detecteerbaar plasma hiv-1 RNA, dat wil zeggen
een concentratie van ≥50 kopieën/ml, bij de start van nevirapine. Omdat zowel in gecontroleerde
als ongecontroleerde studies ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit met name werd
gezien bij patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of meer, dient de
behandeling met nevirapine niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4-
celaantal groter dan 250 cellen/mm
3
en volwassen mannen met een CD4-celaantal groter dan
400 cellen/mm
3
die een detecteerbare viral load hebben, tenzij het voordeel opweegt tegen het
risico.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op, ondanks het staken van de
therapie. Patiënten die klachten of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of
overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, dienen te stoppen met nevirapine en direct medisch
advies in te winnen. Nevirapine mag niet opnieuw worden gestart na ernstige lever-, huid- of
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie) zie
rubriek 4.4.
De toediening van Viramune boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van
huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van Viramune ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune met directe afgifte gedurende de eerste
14 dagen van de behandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan
zelfs in verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende
de eerste 6 weken van de therapie met nevirapine.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering gedurende de
gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het
57
raadplegen van de arts. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan
mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder nevirapine.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat zij de behandeling met Viramune tabletten met
verlengde afgifte niet moeten beginnen tot een rash, die gedurende de 14-daagse gewenningsperiode
van Viramune met directe afgifte is opgetreden, is verdwenen. De startdosering met eenmaal daags
Viramune met directe afgifte mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het
risico op te lage blootstelling en resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden
gezocht.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijk met nevirapine geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling
in het algemeen, inclusief nevirapine-bevattende therapieën.
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever. In
een retrospectieve analyse van samengevoegde klinische studies met Viramune tabletten met directe
afgifte hadden vrouwen een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-
gerelateerde, leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-
naïeve patiënten met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van
de nevirapinetherapie hadden een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine.
Bij voornamelijk patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden
vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm
3
een twaalf keer zo hoog risico op symptomatische
bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met CD4-waarden <250 cellen/mm
3
(11,0%
58
vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij mannen met detecteerbaar hiv-1 RNA in het
plasma en CD4-waarden >400 cellen/mm
3
(6,3% vs. 1,2% voor mannen met CD4-waarden <400
cellen/mm
3
). Dit verhoogde risico op toxiciteit gebaseerd op CD4-drempelwaarden is niet gevonden
bij patiënten met een ondetecteerbare plasma viral load (< 50 kopieën/ml).
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Bij patiënten die overgezet worden van een regime van tweemaal per dag Viramune met directe afgifte
op eenmaal per dag Viramune met verlengde afgifte is er geen noodzaak voor een verandering in hun
schema van controle.
Indien ASAT of ALAT ≥ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia,
misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich
voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosering van eenmaal per dag Viramune met directe afgifte gedurende
14 dagen gevolgd door eenmaal per dag Viramune met verlengde afgifte. In deze gevallen is een
meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient
nevirapine definitief te worden gestaakt.
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
59
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Viramune is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hepatische
leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat
voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige
leverdisfunctie (Child-Pugh B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met
antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de
lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen.
Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden barrière-voorbehoedsmiddelen
(b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het
gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te worden.
Gewicht en metabole parameters:
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt
.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
60
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden
beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Lactose: Viramune tabletten met verlengde afgifte bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosis
400 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Enkele patiënten hebben gemeld dat zij restanten van de tabletten in hun ontlasting hebben gevonden,
die soms op een intacte tablet leken. De beschikbare gegevens tot nu toe wijzen erop dat dit geen
effect heeft op de therapeutische respons.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende gegevens werden verkregen met behulp van Viramune tabletten met directe afgifte; het
wordt echter verwacht dat deze voor alle toedieningsvormen gelden.
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de ‘multiple dose’ therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die een
alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, ↑ = toegenomen, ↓ = afgenomen,
= geen effect.
61
Geneesmiddelen
Interactie
ingedeeld naar
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI’s
Didanosine 100-
Didanosine AUC
1,08 (0,92-1,27)
150 mg tweemaal
Didanosine C
min
NV
daags
Didanosine C
max
0,98 (0,79-1,21)
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
CYP 450 enzymen.
Aanbevelingen m.b.t.
gelijktijdig gebruik
Abacavir
Lamivudine 150 mg
tweemaal daags
Stavudine:
30/40 mg tweemaal
daags
Abacavir remde de cytochroom P450
isovormen in humane levermicrosomen
niet.
Geen veranderingen in schijnbare klaring
en verdelingsvolume van lamivudine,
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
inducerend effect van nevirapine op de
klaring van lamivudine.
Stavudine AUC
0,96 (0,89-1,03)
Stavudine C
min
NV
Stavudine C
max
0,94 (0,86-1,03)
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
het samen wordt toegediend met
nevirapine.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Viramune en emtricitabine
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Viramune en abacavir kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
lamivudine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Tenofovir
300 mg eenmaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
62
Zidovudine 100-
200 mg driemaal daags
Zidovudine AUC
0,72 (0,60-0,96)
Zidovudine C
min
NV
Zidovudine C
max
0,70 (0,49-1,04)
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
Deze combinatie wordt niet
aangeraden (zie rubriek 4.4)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI’s alleen (zie rubriek 5.1
van Viramune formuleringen
met directe afgifte voor de
resultaten van de 2NN studie).
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4)
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI’s wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4)
NNRTI’s
Efavirenz 600 mg
eenmaal daags
Efavirenz AUC
0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz C
min
0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz C
max
0,88 (0,77-1,01)
Etravirine
Rilpivirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
nevirapine kan een significante daling van
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
van de therapeutische werkzaamheid van
etravirine veroorzaken
Interactie is niet onderzocht
63
PI’s
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal
daags
400/100 mg eenmaal
daags
Atazanavir/r 300/100mg:
Atazanavir/r AUC
0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r C
min
0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r C
max
0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC
0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r C
min
0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r C
max
1,02 (0,85–1,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC
1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine C
min
1,32 (1,22–1,43)
Nevirapine C
max
1,17 (1,09-1,25)
Darunavir AUC
1,24 (0,97-1,57)
Darunavir C
min
1,02 (0,79-1,32)
Darunavir C
max
1,40 (1,14-1,73)
Nevirapine AUC
1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine C
min
1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine C
max
1,18 (1,02-1,37)
Amprenavir AUC
0,67 (0,55-0,80)
Amprenavir C
min
0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir C
max
0,75 (0,63-0,89)
Nevirapine AUC
1,29 (1,19-1,40)
Nevirapine C
min
1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine C
max
1,25 (1,14-1,37)
Amprenavir AUC
0,89 (0,77-1,03)
Amprenavir C
min
0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir C
max
0,97 (0,85-1,10)
Nevirapine AUC
1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine C
min
1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine C
max
1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir C
max
niet significant gewijzigd
Amprenavir C
min
19
(32 t/m
5)
a
Nevirapine AUC
14
(5 t/m
24)
a
Nevirapine C
max
13
(3 t/m
24)
a
Nevirapine C
min
22
(10 t/m
35)
a
Het wordt niet aanbevolen om
atazanavir/ritonavir en
Viramune gecombineerd toe te
dienen (zie rubriek 4.4).
Darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Fosamprenavir
1400 mg tweemaal
daags
Het wordt niet aanbevolen om
fosamprenavir met Viramune te
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir/
ritonavir 700/100 mg
tweemaal daags
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
64
Lopinavir/ritonavir
(capsules) 400/100 mg
tweemaal daags
Volwassen patiënten:
Lopinavir AUC
0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir C
min
0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir C
max
0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir
(drank) 300/75 mg/m
2
tweemaal daags
Kinderen:
Lopinavir AUC
0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir C
min
0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir C
max
0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg
tweemaal daags
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir C
min
0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir C
max
0,93 (0,78-1,07)
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
gel capsules geboost met ritonavir
suggereren geen klinisch relevante
interactie tussen saquinavir geboost met
ritonavir en nevirapine.
Er is geen specifieke interactiestudie
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
niet-significante afname van 20% van
tipranavir C
min
zien.
Gezien de metabole routes worden er geen
klinisch significante farmacokinetische
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
neviapine.
Bij combinatie met Viramune
wordt een verhoging van de
dosis lopinavir/ritonavir
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Bij kinderen dient een
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir naar
300/75 mg/m
2
tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Saquinavir/ritonavir
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
saquinavir/ritonavir.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer Viramune wordt
gebruikt in combinatie met
tipranavir.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg tweemaal
daags
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer enfuvirtide
wordt gecombineerd met
Viramune.
65
Maraviroc 300 mg
Eenmaal daags
Maraviroc AUC
1,01 (0,6 -1,55)
Maraviroc C
min
NV
Maraviroc C
max
1,54 (0,94-2,52)
vergeleken met historische
controlegegevens
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer maraviroc wordt
gecombineerd met Viramune.
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
leverenzymen significant alsook andere
metabole routes. Gelijktijdige toediening
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
tweemaal daags
Claritromycine AUC
0,69 (0,62-0,76)
Claritromycine C
min
0,44 (0,30-0,64)
Claritromycine C
max
0,77 (0,69-0,86)
Metaboliet 14-OH claritromycine
AUC
1,42 (1,16-1,73)
Metaboliet 14-OH claritromycine
C
min
0 (0,68-1,49)
Metaboliet 14-OH claritromycine
C
max
1,47 (1,21-1,80)
Nevirapine AUC
1,26
Nevirapine C
min
1,28
Nevirapine C
max
1,24
vergeleken met historische
controlegegevens.
Rifabutine 150 of
300 mg eenmaal daags
Rifabutine AUC
1,17 (0,98-1,40)
Rifabutine C
min
1,07 (0,84-1,37)
Rifabutine C
max
1,28 (1,09-1,51)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
AUC
1,24 (0,84-1,84)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
min
1,22 (0,86-1,74)
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
C
max
1,29 (0,98-1,68)
Vergeleken met historische gegevens is een
klinisch niet relevante toename in de
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%)
gerapporteerd.
Gelijktijdige toediening van
Viramune met elvitegravir in
combinatie met cobicistat wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer raltegravir
wordt gecombineerd met
Viramune.
De claritromycine blootstelling
was significant afgenomen; de
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
claritromycine metaboliet een
verminderde werking heeft
tegen
Mycobacterium avium-
intracellulair complex infectie,
kan de algehele werking tegen
het pathogeen veranderd zijn.
Er moet overwogen worden om
een alternatief voor
claritromycine, zoals
azitromycine te gebruiken.
Aanbevolen wordt om goed te
letten op leverafwijkingen.
Er is geen significant effect op
rifabutine en Viramune
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
dosisaanpassing nodig wanneer
rifabutine en Viramune
gelijktijdig worden toegediend.
Echter, als gevolg van de hoge
variabiliteit tussen patiënten
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
rifabutineblootstelling ervaren
en kunnen ze een hoger risico
lopen op rifabutinetoxiciteit.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
66
Rifampicine 600 mg
eenmaal daags
Rifampicine AUC
1,11 (0,96-1,28)
Rifampicine C
min NV
Rifampicine C
max
1,06 (0,91-1,22)
Nevirapine AUC
0,42
Nevirapine C
min
0,32
Nevirapine C
max
0,50
vergeleken met historische gegevens.
Combinatie van Viramune en
rifampicine wordt ontraden (zie
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
bevattende hiv therapie krijgen
en ook geïnfecteerd zijn met
tuberculose, kunnen artsen het
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
Vanwege het risico op
verhoogde blootstelling aan
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
gelijktijdig worden gegeven en
moeten patiënten nauwkeurig
worden gecontroleerd.
Wanneer deze twee middelen
gelijktijdig worden toegediend,
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
overwogen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC
0,94 (0,88-1,01)
eenmaal daags
Fluconazol C
min
0,93 (0,86-1,01)
Fluconazol C
max
0,92 (0,85-0,99)
Nevirapine: blootstelling:
100%
vergeleken met historische gegevens
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
Itraconazol AUC
0,39
Itraconazol C
min
0,13
Itraconazol C
max
0,62
Nevirapine: er was geen significant verschil
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol AUC
0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol C
min
NV
Ketoconazol C
max
0,56 (0,42-0,73)
Itraconazol 200 mg
eenmaal daags
Ketoconazol 400 mg
eenmaal daags
Ketoconazol en Viramune
dienen niet gelijktijdig te
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels:
1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
Adefovir
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen
Interferonen en Viramune
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
(gepegyleerde
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
verwacht.
alfa 2b)
dosisaanpassing.
67
Ribavirine
Telbivudine
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
toonden
een zwak antagonistisch effect van
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine is geen substraat, inductor of
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gevolg van de metabole route van
telbivudine wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Cimetidine: er is geen significant effect op
de cimetidine farmacokinetische parameters
waargenomen.
Nevirapine C
min
1,07
Ribavirine en Viramune kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Telbivudine en Viramune
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer cimetidine
wordt gecombineerd met
Viramune.
ANTACIDA
Cimetidine
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
antitromboticum warfarine is complex: bij
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
medroxyprogesteron
DMPA C
max
acetaat (DMPA)
DMPA C
min
150 mg elke 3
maanden
Nevirapine AUC
1,20
Nevirapine C
max
1,20
Ethinylestradiol (EE)
0,035 mg
EE AUC
0,80 (0,67 - 0,97)
EE C
min
NV
EE C
max
0,94 (0,79 - 1,12)
NET AUC
0,81 (0,70 - 0,93)
NET C
min
NV
NET C
max
0,84 (0,73 - 0,97)
Een nauwkeurige controle van
de stollingsparameters is nodig.
Norethindron (NET)
1,0 mg eenmaal daags
Gelijktijdig gebruik van
Viramune veranderde de
ovulatie-onderdrukkende
effecten van DMPA niet.
Er is geen dosisaanpassing
nodig wanneer DMPA en
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Hormonale
geboortebeperkingsmethodes
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Viramune gebruiken (zie
rubriek 4.4). Geschikte doses
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
VIRAMUNE zijn niet
vastgesteld met betrekking tot
veiligheid en werkzaamheid.
68
PIJNSTILLERS/OPIOÏDEN
Methadon
Methadon AUC
0,40 (0,31 - 0,51)
Individuele
Methadon C
min
NV
patiëntdosering
Methadon C
max
0,58 (0,50 - 0,67)
Patiënten die een
onderhoudsbehandeling krijgen
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
Kruidenpreparaten die sint-
janskruid bevatten dienen niet
met Viramune te worden
gecombineerd (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt al sint-janskruid
gebruikt, dienen de nevirapine-
en indien mogelijk de virale
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Het sint-janskruid
veroorzaakt inductie van enzymen die
betrokken zijn bij het metabolisme en/of
eiwitten die betrokken zijn bij het transport.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Tot op heden zijn er geen
andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er is geen waarneembare teratogeniteit
gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). Er zijn
geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm
3
en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (≥50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
69
bewijs om aan te nemen dat het ontbreken van een verhoogd toxiciteitsrisico bij voorbehandelde
vrouwen die aan het begin van de behandeling met nevirapine een niet-detecteerbare viral load
(minder dan 50 kopieën/ml van hiv-1 in plasma) en een CD4-waarde van meer dan 250 cellen/mm
3
hadden ook van toepassing is op zwangere vrouwen. Bij alle gerandomiseerde onderzoeken die zich
hierop richtten, waren zwangere vrouwen specifiek uitgesloten van deelname, en bij zowel
cohortstudies als meta-analyses waren zwangere vrouwen ondervertegenwoordigd.
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek verricht naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Echter, patiënten dienen geïnformeerd te worden dat zij bijwerkingen zoals vermoeidheid
kunnen ervaren tijdens de behandeling met nevirapine. Daarom dient voorzichtigheid te worden
betracht bij deelname aan het verkeer of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid raken
dienen zij potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen in relatie tot de behandeling met Viramune met verlengde
afgifte bij niet eerder behandelde patiënten (waaronder de gewenningsfase met Viramune met directe
afgifte) in de klinische studie 1100.1486 (VERxVE) waren huiduitslag, misselijkheid, afwijkende
leverfunctietest, hoofdpijn, vermoeidheid, hepatitis, buikpijn, diarree en koorts. Er zijn geen nieuwe
bijwerkingen gemeld bij Viramune tabletten met verlengde afgifte, die niet eerder zijn vastgesteld met
Viramune tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik.
Postmarketing surveillance van nevirapine laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine
zijn: het Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen,
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune
tabletten met verlengde afgifte, zijn gemeld. De onderstaande frequenties zijn gebaseerd op ruwe
incidentiecijfers van bijwerkingen waargenomen in de groepen van de klinische studie 1100.1486,
waarbij 1.068 patiënten blootgesteld werden aan Viramune met een achtergrond van
tenfovir/emtricitabine; het betreft de groepen van Viramune met directe afgifte (gewenningsfase, tabel
1) en van Viramune met verlengde afgifte (randomisatiefase/onderhoudsfase, tabel 2).
70
De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms
(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 1: Gewenningsfase met Viramune met directe afgifte
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
granulocytopenie
Zelden
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria),
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, anafylactische
reactie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
buikpijn, misselijkheid, diarree
Soms
braken
Lever- en galaandoeningen
Soms
geelzucht, snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Zelden
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (0,09%)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag (6,7 %)
Soms
Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn)
(0,2%), angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid, pyrexie
Onderzoeken
Soms
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase
verhoogd; leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie), bloedfosfor verlaagd,
bloeddruk verhoogd
Tabel 2: Onderhoudsfase met Viramune met verlengde afgifte
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie, granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria),
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, anafylactische
reactie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
buikpijn, misselijkheid, braken, diarree
71
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,6%)
Soms
geelzucht, snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag (5,7 %)
Soms
Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn)
(0,6%), angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid
Soms
pyrexie
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase
verhoogd; leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie), bloedfosfor verlaagd,
bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens andere nevirapinestudies of tijdens
postmarketinggebruik maar zijn niet waargenomen tijdens de gerandomiseerde gecontroleerde
klinische studie 1100.1486. Omdat granulocytopenie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen, anafylactische reactie, geelzucht, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn),
urticaria, bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd tijdens de gewenningsperiode met Viramune met
directe afgifte niet waren gezien in studie 1100.1486 is de frequentie-indeling geschat aan de hand van
een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine met
directe afgifte tijdens de gewenningsperiode van de gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie
1100.1486 (n = 1068).
Overeenkomstig werd, omdat anemie, granulocytopenie, anafylactische reactie, geelzucht, Stevens-
Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn), angio-oedeem, bloedfosfor
verlaagd en verhoogde bloeddruk niet gezien zijn tijdens de onderhoudsbehandeling met Viramune
tabletten met verlengde afgifte in studie 1100.1486, de frequentie-indeling geschat aan de hand van
een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine met
verlengde afgifte tijdens de onderhoudsfase van de gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie
1100.1486 (n = 505).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie.
Deze bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale
middelen en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere
middelen; het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de
nevirapinebehandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
72
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). De rash bestaat gewoonlijk uit
milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de
romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-
oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een geneesmiddelenreactie
met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag gepaard gaande met
constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn, lymfadenopathie
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
In studie 1100.1486 (VERxVE) kregen therapie-naïeve patiënten een gewenningsdosis van eenmaal
per dag Viramune 200 mg met directe afgifte gedurende 14 dagen (n = 1068). Vervolgens werden zij
gerandomiseerd naar enerzijds tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte of anderzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte. Alle patiënten kregen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. De veiligheidsgegevens omvatten alle patiëntbezoeken tot het
tijdstip waarop de laatste patiënt 144 weken in de studie voltooide alsmede gegevens over de
patiëntbezoeken uit de open-label extensie na week 144 (waaraan patiënten uit beide
behandelingsgroepen die week 144 bereikt hadden, konden deelnemen). Ernstige of levensbedreigende
huiduitslag, die in relatie werd gebracht met de behandeling met nevirapine, trad op bij 1,1% van de
patiënten tijdens de gewenningsfase met Viramune met directe afgifte. Tijdens de randomisatiefase
werd ernstige huiduitslag gezien bij 1,4% en 0,2% van de patiënten, die respectievelijk met Viramune
met directe afgifte en met Viramune met verlengde afgifte werden behandeld. Tijdens de
randomisatiefase van de studie werden geen gevallen van Viramunegerelateerde levensbedreigende
(graad 4) huiduitslag gerapporteerd. Tijdens de studie werden zes gevallen van het Stevens-
Johnsonsyndroom gemeld; vijf hiervan traden op gedurende de eerste 30 dagen van
nevirapinebehandeling.
In studie 1100.1526 (TRANxITION) werden patiënten, die met tweemaal per dag Viramune 200 mg
met directe afgifte gedurende ten minste 18 weken werden behandeld, gerandomiseerd naar enerzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte (n = 295) of bleven anderzijds op de
behandeling met Viramune met directe afgifte (n = 148). In deze studie werd geen huiduitslag van
klasse 3 of 4 waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
73
In studie 1100.1486 (VERxVE) kregen therapie-naïeve patiënten een gewenningsdosis van eenmaal
per dag Viramune 200 mg met directe afgifte gedurende 14 dagen. Vervolgens werden patiënten
gerandomiseerd naar enerzijds tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte of anderzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte. Alle patiënten kregen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. Patiënten werden geworven met voor vrouwen een CD4-waarde
van < 250 cellen/mm
3
en voor mannen < 400 cellen/mm
3
. Gegevens over mogelijke symptomen van
leveraandoeningen werden prospectief verzameld tijdens de studie. De veiligheidsgegevens omvatten
alle patiëntbezoeken tot het tijdstip waarop de laatste patiënt 144 weken in de studie voltooide. De
incidentie van symptomatische leveraandoeningen tijdens de gewenningsfase met Viramune met
directe afgifte was 0,5%. Na de gewenningsperiode was de incidentie van symptomatische
leveraandoeningen 2,4% in de groep met Viramune met directe afgifte en 1,6% in de groep met
Viramune met verlengde afgifte. In totaal was er een vergelijkbare incidentie van symptomatische
leveraandoeningen tussen mannen en vrouwen in de VERxVE studie.
In studie 1100.1526 (TRANxITION) werden geen klinische leveraandoeningen van klasse 3 of 4
waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Klinische onderzoeken met Viramune tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik bij
totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met zidovudine of/en stavudine
kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine gerelateerde bijwerkingen
dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen. Granulocytopenie werd bij kinderen
vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op
bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek,
was de frequentie van ernstige geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf
staande gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale
necrolyse transitie syndroom zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen overdosering met nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met directe afgifte bij doseringen van 800 tot 6000 mg per dag
gedurende 15 dagen. Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts,
hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van
transaminase-waarden en gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling
met nevirapine.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
74
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05AG01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases
, , ,
of
.
Antivirale activiteit
in vitro
Nevirapine had een mediane EC
50
-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC
50
-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC
50
-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien
in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI’s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd
in vitro
geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
Hiv-1-isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch
falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in
combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk
8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties
bevatten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.
Genotypische analyse werd uitgevoerd op isolaten van 86 patiënten die niet eerder behandeld werden
met antiretrovirale middelen. Deze patiënten staakten de VERxVE studie (1100.1486) na het optreden
van virologisch falen (rebound, gedeeltelijke respons), als gevolg van een bijwerking of omdat een
voorbijgaande toename van de viral load optrad gedurende de studie. Uit de analyse van deze monsters
van patiënten, die tweemaal per dag Viramune met directe afgifte of eenmaal per dag Viramune met
verlengde afgifte kregen in combinatie met tenofovir en emtricitabine, is gebleken dat de isolaten van
50 patiënten resistentiemutaties bevatten, zoals verwacht bij een nevirapine-gebaseerd regime. Van
deze 50 patiënten ontwikkelden er 28 resistentie tegen efavirenz en 39 tegen etravirine (de meest
frequent voorkomende resistentiemutatie was Y181C). Er waren geen verschillen op basis van het
ingenomen preparaat (tweemaal per dag directe afgifte of eenmaal per dag verlengde afgifte).
75
De waargenomen mutaties bij falen waren zoals verwacht bij een nevirapine-gebaseerd regime. Twee
nieuwe substituties werden waargenomen op codons die eerder in verband werden gebracht met
nevirapineresistentie: een patiënt met mutatie Y181I in de groep met Viramune met verlengde afgifte
en een patiënt met mutatie Y188N in de groep met Viramune met directe afgifte; resistentie tegen
nevirapine werd bevestigd door fenotypering.
Kruisresistentie
In vitro
is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI’s klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Klinisch onderzoek met tabletten met verlengde afgifte
De klinische werkzaamheid van Viramune met verlengde afgifte wordt gebaseerd op 48 weken data
van een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy fase 3-studie (VERxVE – onderzoek
1100.1486) bij therapie-naïeve patiënten en op 24 weken data afkomstig van een gerandomiseerd,
open-labelonderzoek bij patiënten die van Viramune tabletten met directe afgifte tweemaal per dag
over zijn gegaan naar Viramune tabletten met verlengde afgifte eenmaal per dag (TRANxITION –
1100.1526).
Therapie-naïeve patiënten
VERxVE (studie 1100.1486) is een fase 3-studie waarin therapie-naïeve patiënten 14 dagen lang
eenmaal per dag Viramune 200 mg tabletten met directe afgifte innamen. Vervolgens werden zij
gerandomiseerd om tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte ofwel eenmaal per dag
Viramune 400 mg met verlengde afgifte in te nemen. Alle patiënten ontvingen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. Patiënten werden gerandomiseerd naar basis van hiv-1 RNA
level (≤100.000 kopieën/ml en >100.000 kopieën/ml). De geselecteerde demografische en baseline
ziektekenmerken worden weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Demografische en Baseline ziektekenmerken bij onderzoek 1100.1486
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
n=508*
n=505
Geslacht
- Man
85%
85%
- Vrouw
15%
15%
Ras
- Blank
74%
77%
- Negroïde
22%
19%
- Aziatisch
3%
3%
**
- Overig
1%
2%
Regio
- Noord-Amerika
30%
28%
- Europa
50%
51%
- Latijns-Amerika
10%
12%
- Afrika
11%
10%
76
Baseline Plasma hiv-1 RNA (log
10
kopieën/ml)
- Gemiddelde (SD)
4,7 (0,6)
4,7 (0,7)
- <100.000
66%
67%
- >100.000
34%
33%
3
Baseline CD4-aantal (cellen/mm )
- Gemiddelde (SD)
228 (86)
230 (81)
hiv-1 subtype
-B
71%
75%
- Niet-B
29%
24%
* Inclusief 2 patiënten die gerandomiseerd zijn maar nooit de geblindeerde geneesmiddelen hebben
ontvangen.
** Inclusief Amerikaanse Indianen/oorspronkelijke bewoners van Alaska en bewoners van
Hawaï/eilanden in de Grote Oceaan.
Tabel 2 beschrijft de 48 weken resultaten van de VERxVE studie (1100.1486). Deze resultaten zijn
inclusief alle patiënten die zijn gerandomiseerd na de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune
met directe afgifte en ontvingen op zijn minst een dosis geblindeerd geneesmiddel.
Tabel 2: resultaten bij 48 weken studie 1100.1486*
Viramune
directe afgifte
n=506
Viramune
verlengde afgifte
n=505
Virologische responder (hiv-1 RNA <50
75,9%
81,0%
kopieën/ml)
5,9%
3,2%
Virologisch falen
- Niet onderdrukt tot week 48
2,6%
1,0%
- Rebound
3,4%
2,2%
Geneesmiddeltoediening afgebroken voor week 48
18,2%
15,8%
- Overlijden
0,6%
0,2%
- Bijwerkingen
8,3%
6,3%
- Overig**
9,3%
9,4%
* Inclusief patiënten die ten minste één dosis van het geblindeerde geneesmiddel na randomisatie
hebben gekregen. Patiënten die de behandeling hebben afgebroken tijdens de gewenningsperiode
zijn uitgesloten.
** Inclusief verloren voor follow-up, consent ingetrokken, niet-compliant, gebrek aan werkzaamheid,
zwangerschap en overig.
In week 48 was bij de groepen die Viramune met directe afgifte en Viramune met verlengde afgifte
ontvingen de wijziging ten opzichte van baseline CD4-celaantallen respectievelijk 184 cellen/mm
3
en
197 cellen/mm
3
.
In tabel 3 worden de resultaten bij 48 weken weergegeven van studie 1100.1486 (na randomisatie) op
basis van baseline viral load.
Tabel 3: Resultaten bij 48 weken van studie 1100.1486 naar baseline viral load*
Aantal met respons/totaal aantal (%)
Verschil in %
(95% CI)
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
Baseline hiv−1 viral load
stratum (kopieën/ml)
- < 100.000
240/303 (79,2%)
267/311 (85,0%)
6,6 (0,7, 12,6)
- >100.000
144/203 (70,9%)
142/194 (73,2%)
2,3 (−6,6, 11,1)
Totaal
384/506 (75,9%)
409/505 (81,0%)
4,9 (−0,1, 10,0)**
* Inclusief patiënten die ten minste één dosis van het geblindeerde geneesmiddel na randomisatie
hebben gekregen. Patiënten die de behandeling hebben afgebroken tijdens de gewenningsperiode
zijn uitgesloten.
** Gebaseerd op Cochrane statistiek met continuïteitscorrectie voor de variantieberekening
77
Het totale percentage van patiënten dat reageerde op de behandeling in studie 1100.1486 (inclusief de
gewenningsperiode), ongeacht het preparaat is 793/1068 = 74,3%. De noemer, 1068, is inclusief 55
patiënten die zijn gestopt met de behandeling tijdens de gewenningsperiode en twee patiënten die zijn
gerandomiseerd maar nooit behandeld met de gerandomiseerde dosis. De teller, 793, is het aantal
patiënten die bij 48 weken op de behandeling reageerden (384 van de behandelgroep met directe
afgifte en 409 van de behandelgroep met verlengde afgifte).
Lipiden, Wijziging vanaf baseline
Veranderingen in nuchtere lipiden vanaf baseline worden weergegeven in tabel 4.
Tabel 4: Samenvatting van laboratoriumresultaten van lipiden bij baseline (screening) en 48
weken – studie 1100.1486
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
Percent
Percenta
Baseline Week 48
age
ge
(gemidd (gemiddel
wijzigin
wijziging
elde)
de)
*
*
g
n=505
n=419
n=419
n=406
98,8
110,0
+9
98,3
109,5
+7
LDL (mg/dl)
HDL (mg/dl)
38,8
52,2
+32
39,0
50,0
+27
Totaal cholesterol (mg/dl)
163,8
186,5
+13
163,2
183,8
+11
Totaal cholesterol/HDL
4,4
3,8
-14
4,4
3,9
-12
Triglyceriden (mg/dl)
131,2
124,5
-9
132,8
127,5
-7
* Percentage wijziging is de mediaan van wijzigingen binnen een patiënt vanaf baseline bij patiënten
met zowel baseline- en week 48-waarden; het is niet gewoon het verschil tussen respectievelijk de
baselinewaarden en de gemiddelde waarden in week 48.
Baseline
(gemiddel
de)
n=503
Week 48
(gemiddel
de)
n=407
Patiënten die overschakelen van Viramune met directe afgifte naar Viramune met verlengde afgifte
TRANxITION (studie 1100.1526) is een fase 3-studie voor de bepaling van de veiligheid en antivirale
activiteit bij patiënten die van Viramune met directe afgifte overgezet worden naar Viramune met
verlengde afgifte. In dit open-label onderzoek werden 443 patiënten die reeds een antivirale therapie
ontvingen met daarbij tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte en met een hiv-1 RNA
gehalte van < 50 kopieën/ml in een 2:1 ratio gerandomiseerd naar eenmaal per dag Viramune 400 mg
met verlengde afgifte of op tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte.
Ongeveer de helft van de patiënten ontving een achtergrondtherapie van tenofovir +emtricitabine, de
overige patiënten ontvingen abacavirsulfaat + lamivudine of zidovudine + lamivudine.
Ongeveer de helft van de patiënten was voorafgaand aan deelname aan onderzoek 1100.1526
tenminste 3 jaar blootgesteld aan Viramune met directe afgifte.
24 weken na randomisatie in de TRANxITION-studie behielden van de patiënten die tweemaal per
dag Viramune 200 mg met directe afgifte of eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte
ontvingen respectievelijk 92,6% en 93,6% een hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in stand.
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m
2
nevirapinedoseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema’s effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
78
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
In een enkelvoudige-dosisstudie (onderzoek 1100.1485) met Viramune met verlengde afgifte is de
farmacokinetiek van nevirapine bij 17 gezonde vrijwilligers onderzocht. De relatieve biologische
beschikbaarheid van nevirapine was, in vergelijking met twee 200 mg Viramune tabletten met directe
afgifte, ongeveer 75% indien toegediend als een 400 mg Viramune tablet met verlengde afgifte.
Gemiddeld 24,5 uur na toediening van 400 mg Viramune tabletten met verlengde afgifte werd een
gemiddelde piekplasmaconcentratie van nevirapine van 2060 ng/ml gemeten.
De farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte is ook onderzocht in een farmacokinetische
studie met meervoudige doses (onderzoek 1100.1489) bij 24 patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die
overgestapt zijn van chronische therapie met Viramune met directe afgifte op Viramune met verlengde
afgifte. Na 19 dagen van nuchtere toediening van eenmaal per dag Viramune 400 mg tabletten met
verlengde afgifte waren de gemeten AUC
0-24,ss
en C
min,ss
van nevirapine respectievelijk ongeveer 80%
en 90% van de gemeten AUC
0-24,ss
en C
min,ss
van nevirapine bij patiënten die tweemaal per dag
Viramune 200 mg tabletten met directe afgifte kregen. De geometrisch gemiddelde C
min,ss
van
nevirapine was 2.770 ng/ml.
De AUC
0-24,ss
en C
min,ss
van nevirapine waren bij inname van Viramune met verlengde afgifte bij een
maaltijd met een hoog vetgehalte respectievelijk ongeveer 94% en 98% van de AUC
0-24,ss
en C
min,ss
van
nevirapine gemeten bij patiënten die Viramune met directe afgifte kregen. Het verschil in
nevirapinefarmacokinetiek dat wordt waargenomen indien de Viramune tabletten met verlengde
afgifte bij nuchtere toestand of met voedsel worden ingenomen, wordt als niet klinisch relevant
beschouwd. Viramune tabletten met verlengde afgifte kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Enkele patiënten hebben gemeld dat zij restanten van de tabletten in hun ontlasting hebben gevonden,
die soms op een intacte tablet leken. De beschikbare gegevens tot nu toe wijzen erop dat dit geen
effect heeft op de therapeutische respons.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie:
In vivo
onderzoeken bij mensen en
in vitro
onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten.
In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg
14
C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het
oorspronkelijke product.
79
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen. De
farmacokinetiek van zelfinductie wordt gekenmerkt door een ongeveer 1,5- tot 2-voudige toename van
de schijnbare orale klaring van nevirapine wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele
dosis naar twee tot vier weken lang toediening van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een
overeenkomstige afname in de terminale halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur
(enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige toediening van 200-400 mg/dag.
Verminderde nierfunctie:
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine met directe
afgifte is vergeleken bij 23 patiënten met ofwel milde (50
CLcr
80 ml/min), matige (30
CLcr
50 ml/min) of ernstige renale disfunctie (CLcr
30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease
(ESRD) waarbij dialyse is vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr
80 ml/min).
Nierfalen (mild, matig en ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van
nevirapine tot gevolg. Patiënten met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 %
afname in de AUC van nevirapine binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook
accumulatie op van nevirapine hydroxy-metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat het
aanvullen van de nevirapinebehandeling bij volwassenen met een extra tablet met directe afgifte van
200 mg na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring helpt tegen te gaan. Bij
patiënten met een CLcr
20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de nevirapine dosering
noodzakelijk. Het wordt aanbevolen dat pediatrische patiënten met renale disfunctie die dialyse
ondergaan, na iedere dialysebehandeling een extra dosis van Viramune suspensie voor oraal gebruik of
tabletten met directe afgifte ontvangen overeenkomend met 50% van de aanbevolen dagelijkse dosis
van Viramune suspensie voor oraal gebruik of tabletten met directe afgifte. Dit zal het effect van de
dialyse op de nevirapineklaring ongedaan helpen maken. Viramune tabletten met verlengde afgifte
zijn niet onderzocht bij patiënten met renale disfunctie en Viramune met directe afgifte moeten
worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie:
Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg tabletten
met directe afgifte tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische
bepalingen, met een mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses
farmacokinetiek van nevirapine en de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg Viramune
tabletten met directe afgifte bij hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een
significante toename in de AUC van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een
verslechterende leverfunctie en ascites risico hebben op een ophoping van nevirapine in de
systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan
het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op
meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek 4.4). Viramune tabletten met verlengde afgifte zijn
niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie en Viramune tabletten met directe afgifte moeten
worden gebruikt.
Geslacht
In het multinationale 2NN-onderzoek met Viramune met directe afgifte werd een farmacokinetische
substudie uitgevoerd bij 1077 patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke
80
patiënten hadden een 13,8% lagere klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil
wordt klinisch niet-relevant beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de
lichaamsgrootte, want noch het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de
nevirapine-klaring.
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte is onderzocht in
studie 1100.1486. Vrouwelijke patiënten vertonen vaak een hogere dalspiegel (ongeveer 20 – 30%) bij
zowel behandeling met Viramune met verlengde afgifte als Viramune met directe afgifte.
Ouderen
De farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed
door leeftijd (range van 18-68 jaar). Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten boven 65
jaar. Negroïde patiënten (n=80/groep) lieten in studie 1100.1486 bij een behandeling van 48 weken
met 400 mg/dag, een toename in dalspiegel van 30% zien in vergelijking met blanke patiënten (250-
325 patiënten/groep) in zowel de groepen behandeld met Viramune met directe afgifte als Viramune
met verlengde afgifte.
Pediatrische patiënten
Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48
weken durend studie bij pediatrische patiënten in Zuid-Afrika met 123 hiv-1 positieve, therapie-naïeve
patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde analyse van 5
‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in totaal 495 patiënten in de
leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m
2
nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m
2
éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 μg/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
De farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte werd beoordeeld in studie 1100.1518.
Vijfentachtig patiënten (3 tot < 18 jaar) kregen minimaal 18 weken een dosis Viramune met directe
afgifte aangepast aan het gewicht of lichaamsoppervlak en werden vervolgens 10 dagen overgezet op
Viramune tabletten met verlengde afgifte (2 x 100 mg, 3 x 100 mg of 1 x 400 mg eenmaal daags) in
combinatie met andere antiretrovirale middelen. De waargenomen geometrische gemiddelde
verhoudingen van Viramune met verlengde afgifte t.o.v. Viramune met directe afgifte waren ~90%
voor C
min,ss
en AUC
ss
met een 90% betrouwbaarheidsinterval tussen 80%-125%; de verhouding voor
C
max,ss
was lager en consistent met een eenmaaldaagse toedieningsvorm met verlengde afgifte. In de
leeftijdsgroepen 3 tot <6 jaar, 6 tot <12 jaar en 12 tot <18 jaar was de geometrische gemiddelde
steady-state plasmadalspiegel van Viramune met verlengde afgifte vóór toediening respectievelijk
3.880 ng/ml, 3.3310 ng/ml en 5.350 ng/ml. De blootstelling bij kinderen was in het algemeen
vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassenen die behandeld worden met Viramune met verlengde
afgifte in studie 1100.1486.
In enkelvoudige-dosisstudies naar biologische beschikbaarheid met parallelle groepen (studies
1100.1517 en 1100.1531) vertoonden Viramune 50 en 100 mg tabletten met verlengde afgifte
eigenschappen van verlengde afgifte zoals verlengde absorptie en lagere maximale concentraties, die
vergelijkbaar waren met de resultaten waarbij een 400 mg tablet met verlengde afgifte werd
vergeleken met de Viramune 200 mg tablet met directe afgifte.
81
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Lactose (als monohydraat)
Hypromellose
IJzeroxide geel
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Indien flessen worden gebruikt moet het geneesmiddel binnen 2 maanden na opening gebruikt te
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakkingen:
Polyvinyl chloride (PVC)/aluminiumfolie doordruk-eenheidsblisterverpakkingen. Kartonnen dozen
bevatten 30 of 90 tabletten met verlengde afgifte.
of
High density polyethyleen (HDPE) plastic fles met een plastic dop verzegeld met een folie afsluiting.
Flessen bevatten 30 tabletten met verlengde afgifte.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
82
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007 (30 tabletten, fles)
EU/1/97/055/008 (30 tabletten, blisterverpakking)
EU/1/97/055/009 (90 tabletten, blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu/.
83
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
84
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Viramune 200 mg Tabletten
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173 - 55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor oraal gebruik en Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173 – 55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
85
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
86
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
87
A. ETIKETTERING
88
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
89
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/001 [60 tabletten]
EU/1/97/055/003 [120 tabletten]
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
90
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startverpakking met 14 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
91
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
93
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie
bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor gebruik voorzichtig schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na openen binnen 6 maanden gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 50 mg/5 ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie
bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor gebruik voorzichtig schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na openen binnen 6 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
96
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na 1
e
opening binnen 2 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na 1
e
opening binnen 2 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
100
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
101
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
102
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/008 [30 met verlengde afgifte]
EU/1/97/055/009 [90 met verlengde afgifte]
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
103
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
104
B. BIJSLUITER
105
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
De werkzame stof in dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van hiv-
remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’s) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van elke leeftijd. U moet Viramune in combinatie met andere hiv-remmers gebruiken. Uw
arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Als Viramune aan uw kind is voorgeschreven, dan heeft alle informatie in deze bijsluiter
betrekking op uw kind (lees ‘uw kind’ in plaats van ‘u’).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
- ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
106
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis).
- U lijdt aan een ernstige leverziekte.
- U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
- U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN MOET U STOPPEN
MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN DIRECT CONTACT OPNEMEN MET UW
ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot de dood kunnen
leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Viramune en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U moet de dosis van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig volgen. Dit is
vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie
‘Hoe
gebruikt u dit middel?’).
107
U heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van leverproblemen als u in een van de volgende
categorieën valt:
- vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers,
ontstekingsverschijnselen optreden horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4
‘Mogelijke bijwerkingen’).
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. ‘de pil’) of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Viramune tabletten zijn geschikt voor:
108
-
-
kinderen van 16 jaar en ouder
kinderen onder de 16 jaar die:
- 50 kg of meer wegen
- of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m
2
hebben.
Voor kleinere kinderen is een vloeibare orale suspensie beschikbaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- sint-janskruid (Hypericum
perforatum,
medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel – bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva (‘de pil’)
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Als u nierdialyse krijgt, kan uw arts overwegen om de dosis van Viramune aan te passen omdat
Viramune gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv‑virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u Viramune inneemt, kunt u last hebben van vermoeidheid. Wees voorzichtig met activiteiten
zoals deelname aan het verkeer of het gebruik van gereedschap of machines. Als u last heeft van
109
vermoeidheid moet u mogelijk gevaarlijke taken zoals deelname aan het verkeer of het gebruiken van
machines of gereedschap vermijden.
Viramune bevat lactose en natrium
Viramune tabletten bevat lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Viramune tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering:
De dosering is eenmaal daags 1 tablet van 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling
(gewenningsperiode). Na 14 dagen is de gebruikelijke dosering tweemaal daags 1 tablet van 200 mg.
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) één tablet per dag
gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, verhoog de dosis dan niet maar neem
contact op met uw arts.
De 14 daagse ‘gewenningsperiode’ verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, moet u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig opvolgen. Deze staan beschreven in
de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
Viramune is ook verkrijgbaar in een vloeibare vorm, als een orale suspensie. Deze vorm is vooral
geschikt:
-
als u problemen heeft met het slikken van tabletten
-
voor kinderen die minder dan 50 kg wegen
-
voor kinderen met een lichaamsoppervlak van minder dan 1,25 m
2
(dit kan uw arts bepalen).
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune tabletten als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’,
zal de arts de werking van de lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in
de gaten houden. Op basis daarvan kan de arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Neem de tabletten alleen via de mond in. Kauw niet op de tabletten. Viramune mag met of zonder
voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Viramune in dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze
bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering Viramune.
Wanneer u teveel Viramune heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
110
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen enkele dosis over te slaan. Als u binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname merkt
dat u een dosis vergeten bent, dan neemt u deze dosis alsnog zo snel mogelijk in. Als u meer dan 8 uur
te laat bent, slaat u de dosis over en neemt u de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
- wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
- wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaaldaagse
dosering mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’, zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes, die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
-
zwelling van het gezicht
-
moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
-
anafylactische shock.
111
Overgevoeligheidsreacties kunnen ook optreden in de vorm van huiduitslag met andere bijwerkingen,
zoals:
-
koorts
-
blaarvorming op uw huid
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling van het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
-
een algemeen gevoel van ziek zijn
-
ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie). Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis) en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende klinische verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
-
misselijkheid
-
braken
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
hebben gebruikt.
Zeer vaak (optredend bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
- verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angio-oedeem)
112
-
-
-
-
gewrichtspijn (artralgie)
spierpijn (myalgie)
verlaagd fosforgehalte in het bloed
verhoogde bloeddruk.
Zelden (optredend bij 1 op de 1000 patiënten):
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- geneesmiddelenreactie met effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer dan
normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest van
het lichaam).
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
- verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere hiv-remmers en kunnen
worden verwacht wanneer Viramune in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter
onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met Viramune.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag moet u uw
arts informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Een tablet bevat 200 mg nevirapine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
- microkristallijne cellulose
- lactose (als monohydraat)
- povidon K25
113
-
-
-
natriumzetmeelglycolaat
colloïdaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte, ovale, bolle tabletten. Op één kant staat de code ‘54 193’, met een enkele breukstreep om ‘54’
en ‘193’ te scheiden. Op de andere kant staat het bedrijfslogo. De breukstreep dient niet om de tablet
te breken.
Viramune tabletten worden geleverd in blisters, met 14, 60 of 120 tabletten per verpakking. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Viramune is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
114
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +35 31 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
115
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
116
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
De werkzame stof in dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van hiv-
remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’s) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van elke leeftijd. U moet Viramune in combinatie met andere hiv-remmers gebruiken. Uw
arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Als Viramune is voorgeschreven aan uw kind, dan heeft alle informatie in deze bijsluiter
betrekking op uw kind (lees in dit geval ‘uw kind’ in plaats van ‘u’).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
- ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
117
-
-
-
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
U lijdt aan een ernstige leverziekte.
U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN MOET U STOPPEN
MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN DIRECT CONTACT OPNEMEN MET UW
ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot de dood kunnen
leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Viramune en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U moet de dosis van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig volgen. Dit is
vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie
‘Hoe gebruikt u dit middel?’).
118
U heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van leverproblemen als u in een van de volgende
categorieën valt:
- vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers,
ontstekingsverschijnselen optreden horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. ‘de pil’) of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt en als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
119
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Viramune suspensie voor oraal gebruik is geschikt voor kinderen van alle leeftijden. Volg altijd
nauwkeurig de aanwijzingen op van de arts van uw kind.
Viramune is ook beschikbaar als tabletten. Viramune tabletten zijn geschikt voor:
- kinderen van 16 jaar en ouder
- kinderen onder de 16 jaar die:
- 50 kg of meer wegen
- of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m
2
hebben.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- sint-janskruid (Hypericum
perforatum,
medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel – bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva (’de pil’)
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Als u nierdialyse krijgt, kan uw arts overwegen om de dosis van Viramune aan te passen omdat
Viramune gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv‑virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
120
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u Viramune inneemt, kunt u last hebben van vermoeidheid. Wees voorzichtig met activiteiten
zoals deelname aan het verkeer of het gebruik van gereedschap of machines. Als u last heeft van
vermoeidheid moet u mogelijk gevaarlijke taken zoals deelname aan het verkeer of het gebruiken van
machines of gereedschap vermijden.
Viramune bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat en
natrium
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose per ml. Patiënten met diabetes mellitus
moeten hier rekening mee houden. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Kan schadelijk zijn
voor de tanden.
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 162 mg sorbitol per ml. Sorbitol is een bron van
fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u
erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon
fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel
toegediend krijgt.
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat. Deze stoffen kunnen een allergische reactie veroorzaken (wellicht
vertraagd).
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid,
dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is voor alle volwassenen gelijk (20 ml).
De arts van uw kind zal de dosering berekenen voor uw kind. Deze berekening gebeurt aan de hand
van de leeftijd en het lichaamsgewicht van uw kind, of van het lichaamsoppervlak van uw kind. Laat u
goed informeren door de arts van uw kind welke dosering u aan uw kind moet geven.
Voor volwassenen
De normale dosering voor volwassenen is 20 ml (200 mg) eenmaal daags gedurende de eerste 14
dagen van de behandeling (de gewenningsperiode).
Na 14 dagen is de gebruikelijke dosering tweemaal daags 20 ml (200 mg).
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) slechts 20 ml
Viramune per dag gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, verhoog de dosis dan niet
maar neem contact op met uw arts.
Viramune is ook beschikbaar in 200 mg tabletten voor volwassenen (16 jaar en ouder).
Voor kinderen
De dosering voor kinderen is eenmaal daags 4 mg/kg lichaamsgewicht of 150 mg/m
2
lichaamsoppervlak gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (de gewenningsperiode). Daarna
zal uw kind worden overgezet op een tweemaal daags doseringsschema. De arts van uw kind zal de
juiste dosering bepalen op basis van het gewicht of het lichaamsoppervlak van uw kind.
121
Het is zeer belangrijk dat uw kind gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) Viramune
slechts eenmaal per dag gebruikt. Als uw kind gedurende deze periode huiduitslag krijgt, verhoog de
dosis dan niet maar neem contact op met de arts van uw kind.
Viramune is ook verkrijgbaar in tabletten van 200 mg voor oudere kinderen, vooral jongeren, die 50
kg of meer wegen of die een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m
2
hebben. De arts van uw kind
zal u informeren over de exacte dosering voor uw kind, en zal voortdurend het gewicht en de
lichaamsoppervlakte van uw kind controleren om zeker te zijn van de juiste dosering. Bij
onduidelijkheden kunt u altijd de arts of apotheker van uw kind raadplegen.
Meet de exacte dosis af door het bijgevoegde meetspuitje en hulpstuk als volgt te gebruiken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Voor gebruik de fles voorzichtig schudden.
Open de fles.
Bevestig het plastic hulpstuk op de open fleshals door eerst te drukken en dan te draaien. Zorg
ervoor dat dit hulpstuk goed vastzit.
Stop het spuitje in het hulpstuk en zorg ervoor dat het spuitje goed vastzit.
Keer de fles om en zuig voorzichtig de benodigde hoeveelheid Viramune orale suspensie op.
Het maximale volume dat u per keer eruit kunt halen is 5 ml. Als u een hogere dosis nodig
heeft, kunt u stap 4 – 5 herhalen.
De fles kan goed worden afgesloten met de dop van het plastic hulpstuk.
Volwassenen die de benodigde hoeveelheid op een andere manier afmeten (bv. kopje of een
theelepel), moeten ervoor zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, omdat iets van de Viramune in
het kopje of op de lepel kan achterblijven.
De 14 daagse ‘gewenningsperiode’ verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, moet u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig opvolgen. Deze staan beschreven in
de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’,
zal de arts de werking van de lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in
de gaten houden. Op basis daarvan kan de arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Viramune orale suspensie wordt geleverd als een vloeibare suspensie en mag alleen via de mond
worden ingenomen. Schud de fles goed voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Viramune in dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze
bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering Viramune.
Wanneer u teveel Viramune suspensie heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen enkele dosis over te slaan. Als u binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname merkt
dat u een dosis vergeten bent, dan neemt u deze dosis alsnog zo snel mogelijk in. Als u meer dan 8 uur
te laat bent, slaat u de dosis over en neemt u de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
122
-
-
wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaal daagse
dosering mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’, zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk stoppen met de
behandeling en uw arts informeren. Ouders van kinderen die nevirapine gebruiken dienen extra alert te
zijn: hoewel de huiduitslag misschien normaal lijkt (bv. uitslag door een speen), zou de huiduitslag
ook door Viramune kunnen komen. Raadpleeg de arts van uw kind als u twijfelt.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
-
zwelling van het gezicht
-
moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
-
anafylactische shock.
Overgevoeligheidsreacties kunnen ook optreden in de vorm van huiduitslag met andere bijwerkingen,
zoals:
-
koorts
-
blaarvorming op uw huid
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
123
-
-
-
-
-
-
-
zwelling van het gezicht
zwellingen
kortademigheid
spierpijn of gewrichtspijn
een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
een algemeen gevoel van ziek zijn
ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie). Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis) en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende klinische verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
-
misselijkheid
-
braken
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
hebben gebruikt.
Zeer vaak (optredend bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
- verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angioneurotisch oedeem)
- gewrichtspijn (artralgie)
- spierpijn (myalgie)
- verlaagd fosforgehalte in het bloed
- verhoogde bloeddruk.
124
Zelden (optredend bij 1 op de 1000 patiënten):
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- geneesmiddelenreactie met effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer dan
normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest van
het lichaam).
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
- verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere hiv-remmers en kunnen
worden verwacht wanneer Viramune in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter
onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met Viramune.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag moet u uw
arts informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Iedere 5 ml bevat 50 mg van de werkzame stof
nevirapine (als hemihydraat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
carbomeer
-
methylparahydroxybenzoaat
-
propylparahydroxybenzoaat
-
sorbitol
-
sucrose
-
polysorbaat 80
-
natriumhydroxide
125
-
water
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Viramune suspensie voor oraal gebruik is een witte tot gebroken witte homogene suspensie.
Viramune suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in plastic flessen, elke fles bevat 240 ml
suspensie. Een plastic spuitje wordt meegeleverd voor het afmeten van de juiste hoeveelheid.
Viramune is ook beschikbaar als 200 mg tabletten voor oudere kinderen en voor volwassenen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
126
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +35 31 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda
.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
127
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
128
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
Het werkzame bestanddeel van dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van
hiv-remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’s) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 jaar en ouder die tabletten kunnen slikken. U moet Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Viramune tabletten met verlengde afgifte mogen alleen gebruikt worden na een gewenningsperiode
van 14 dagen met Viramune tabletten met directe afgifte of Viramune suspensie voor oraal gebruik.
Als u Viramune al langer gebruikt kunt u direct overgaan op Viramune tabletten met verlengde afgifte.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
- ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
129
-
-
-
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis).
U lijdt aan een ernstige leverziekte.
U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN DIENT U TE
STOPPEN MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN MOET U DIRECT CONTACT
OPNEMEN MET UW ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot
de dood kunnen leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan dient u onmiddellijk te stoppen met het gebruik van Viramune en moet u onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U dient de dosering van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig te volgen.
Dit is vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer
informatie ‘Hoe gebruikt u dit middel?’).
130
U heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van leverproblemen als u in een van de volgende
categorieën valt:
- vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers
ontstekingsverschijnselen optreden, horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. ‘de pil’) of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
131
Het kan voorkomen dat u in uw ontlasting restanten van de Viramune tabletten met verlengde afgifte
vindt. Deze kunnen soms lijken op hele tabletten, maar het is aangetoond dat dit geen invloed heeft op
de werkzaamheid van nevirapine.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte zijn geschikt voor kinderen, als zij:
- 8 jaar of ouder zijn èn 43,8 kg of meer wegen
- ouder dan 3 jaar en jonger dan 8 jaar zijn èn 25 kg of meer wegen
- een lichaamsoppervlak van 1,17 m
2
of meer hebben.
Voor kleinere kinderen is een suspensie voor oraal gebruik beschikbaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- sint-janskruid (Hypericum
perforatum,
medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel – bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva (‘de pil’)
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heet u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv‑virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
132
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u Viramune inneemt, kunt u last hebben van vermoeidheid. Wees voorzichtig met activiteiten
zoals deelname aan het verkeer of het gebruik van gereedschap of machines. Als u last heeft van
vermoeidheid moet u mogelijk gevaarlijke taken zoals deelname aan het verkeer of het gebruiken van
machines of gereedschap vermijden.
Viramune bevat lactose
Viramune tabletten met verlengde afgifte bevatten lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering:
Bij volwassenen:
De dosering is eenmaal daags 1 tablet van Viramune 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de
behandeling (gewenningsperiode). Een aparte verpakking met Viramune 200 mg tabletten is
verkrijgbaar voor de gewenningsperiode om de behandeling te starten. Na 14 dagen is de gebruikelijke
dosering eenmaal daags 1 tablet met verlengde afgifte van 400 mg.
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) slechts één tablet
Viramune per dag gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, neem dan contact op met
uw arts en start niet met het innemen van Viramune tabletten met verlengde afgifte.
De 14 daagse ‘gewenningsperiode’ verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Als u al langer Viramune tabletten met directe afgifte of orale suspensie gebruikt, dan kunt u zonder
gewenningsperiode overgaan op tabletten met verlengde afgifte.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, dient u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig op te volgen. Deze staan beschreven
in de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
Viramune is ook verkrijgbaar als een suspensie voor oraal gebruik (voor alle leeftijds-, gewichts- en
lichaamsoppervlakgroepen).
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune tabletten als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’, zal uw
arts de werking van uw lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in de
gaten houden. Op basis daarvan kan uw arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Als de werking van uw nieren of lever in enige mate verminderd is, mag u alleen Viramune 200 mg
tabletten of Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik gebruiken.
Viramune tabletten met verlengde afgifte mogen alleen via de mond worden ingenomen. Kauw niet op
de tabletten met verlengde afgifte. Viramune mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
133
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Viramune in dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze
bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering Viramune.
Wanneer u teveel Viramune heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen enkele dosis over te slaan. Als u binnen 12 uur na het geplande tijdstip van inname merkt
dat u een dosis vergeten bent, dan neemt u deze dosis alsnog zo snel mogelijk in. Als u meer dan 12
uur te laat bent, slaat u de dosis over en neemt u de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
- wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
- wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune tabletten (zoals hierboven beschreven) voordat u
de eenmaaldaagse dosering met Viramune tabletten met verlengde afgifte mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’, zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes, die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
134
-
-
-
zwelling van het gezicht
moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
anafylactische shock.
Overgevoeligheidsreacties kunnen ook optreden in de vorm van huiduitslag met andere bijwerkingen,
zoals:
-
koorts
-
blaarvorming op uw huid
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling van het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
-
een algemeen gevoel van ziek zijn
-
ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie. Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis), en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
-
misselijkheid
-
braken
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
200 mg tabletten tijdens de 14-daagse gewenningsperiode hebben gebruikt.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
- huiduitslag
- koorts
- hoofdpijn
- buikpijn
- misselijkheid
- dunne ontlasting (diarree)
- vermoeidheid.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- geneesmiddelenreactie met een effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer
dan normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest
van het lichaam)
- plotselinge en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- gele huid (geelzucht)
- netelroos (urticaria)
135
-
-
-
-
-
-
-
-
plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bv. keel of tong),
ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angioneurotisch
oedeem)
overgeven
spierpijn (myalgie)
gewrichtspijn (artralgie)
verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
afwijkingen in de werking van de lever
afname in bloedfosfor
toename bloeddruk.
Zelden (optredend bij 1 op de 1000 patiënten):
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie).
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags tijdens de onderhoudsperiode hebben gebruikt.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
- huiduitslag
- hoofdpijn
- buikpijn
- misselijkheid
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- afwijkingen in de werking van de lever
- koorts
- overgeven
- dunne ontlasting (diarree).
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- geneesmiddelenreactie met een effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer
dan normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest
van het lichaam)
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- gele huid (geelzucht)
- netelroos (urticaria)
- plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bv. keel of tong),
ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angioneurotisch
oedeem)
- spierpijn (myalgie)
- gewrichtspijn (artralgie)
- afname in bloedfosfor
- toename bloeddruk.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
- verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
136
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met de andere hiv-remmers en kunnen
worden verwacht wanneer Viramune in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter
onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met Viramune.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag dient u uw
arts te informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking of de fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Viramune moet binnen 2 maanden na opening van de fles worden gebruikt.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg
nevirapine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn lactose (als monohydraat), hypromellose, ijzeroxide geel en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Gele, ovale, dubbelbolle tabletten met verlengde afgifte. De tabletten met verlengde afgifte zijn
ongeveer 9,3 bij 19,1 mm, met op één kant de code V04 en op de andere kant staat het bedrijfslogo.
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte wordt geleverd in blisterverpakkingen met 30 of 90
tabletten per doos. Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte kunnen ook worden geleverd in
flessen met 30 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Viramune is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik of als tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
137
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
138
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +35 31 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
139
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
140
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij).
Hulpstoffen met bekend effect
Een tablet bevat 318 mg lactose (als monohydraat).
Een tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ovale, biconvexe tabletten. Eén zijde bevat de inprint '54 193', met een spatie tussen '54'en
'193'. Op de andere zijde is het bedrijfslogo aangebracht. De breukstreep dient niet om de tablet te
breken.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI's). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering Viramune is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg
(deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak
huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg, in combinatie met ten
minste twee aanvullende antiretrovirale middelen.
Indien binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
gemist en er meer dan 8 uur verstreken zijn, dient de patiënt de dosis over te slaan en de volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis
van 200 mg nevirapine te geven na elke dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr 20 ml/min hoeft
de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Viramune 200 mg tabletten zijn, indien het hierboven beschreven doseringsschema wordt gevolgd,
geschikt voor grotere kinderen, met name adolescenten, jonger dan 16 jaar die meer dan 50 kg wegen
of van wie het lichaamsoppervlak groter is dan 1,25 m2 volgens de formule van Mosteller. Voor
kinderen van deze leeftijd die minder dan 50 kg wegen, of van wie het lichaamsoppervlak minder is
dan 1,25 m2 is een orale suspensie van Viramune verkrijgbaar, die op basis van lichaamsgewicht of
lichaamsoppervlak gedoseerd kan worden (zie Samenvatting van de productkenmerken Viramune
suspensie voor oraal gebruik).
Kinderen jonger dan drie jaar oud.
Voor patiënten jonger dan 3 jaar en voor alle andere leeftijdsgroepen is een orale suspensie met directe
afgifte beschikbaar (zie de betreffende Samenvatting van de productkenmerken).
Wijze van toediening
De tabletten dienen te worden ingenomen met vloeistof en niet te worden verpulverd of gekauwd.
Viramune kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden
vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen,
overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
De eerste 18 weken van de behandeling met nevirapine is een kritische periode waarin
nauwkeurige controle van de patiënten is vereist om het mogelijk optreden van ernstige en
levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van stevens-johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)) en ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten. Het grootste
risico op lever- en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige
controles moeten blijven plaatsvinden. Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-celaantallen bij
aanvang van de behandeling met nevirapine (>250 cellen/mm3 bij volwassen vrouwen en >400
cellen/mm3 bij volwassen mannen) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op
bijwerkingen aan de lever bij patiënten met een detecteerbaar plasma hiv-1 RNA, dat wil zeggen
een concentratie van 50 kopieën/ml, bij de start van nevirapine. Omdat zowel in gecontroleerde
als ongecontroleerde studies ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit met name werd
gezien bij patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of meer, dient de
behandeling met nevirapine niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4-
celaantal groter dan 250 cellen/mm3 en volwassen mannen met een CD4-celaantal groter dan
400 cellen/mm3 die een detecteerbare viral load hebben, tenzij het voordeel opweegt tegen het
risico.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op, ondanks het staken van de
therapie. Patiënten die klachten of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of
overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, dienen te stoppen met nevirapine en direct medisch
advies in te winnen. Nevirapine mag niet opnieuw worden gestart na ernstige lever-, huid- of
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie) zie
rubriek 4.4.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van Viramune ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune gedurende de eerste 14 dagen van de
Viramunebehandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in
verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste
6 weken van de nevirapinetherapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag gedurende
de gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het
raadplegen van de arts. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan
mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder nevirapine.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine-geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de
dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van
twee weken, totdat de rash verdwenen is. De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter
nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en resistentie.
Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijk met nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde,
leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-naïeve patiënten
met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van de
nevirapinetherapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine. In
een retrospectieve analyse die voornamelijk betrekking had op patiënten met een plasma hiv-1 viral
load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm3 een twaalf
keer zo hoog risico op symptomatische bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met
CD4-waarden <250 cellen/mm3 (11,0% vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij
mannen met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en CD4-waarden >400 cellen/mm3 (6,3% vs.
1,2% voor mannen met CD4-waarden <400 cellen/mm3). Dit verhoogde risico op toxiciteit gebaseerd
op CD4-drempelwaarden is niet gevonden bij patiënten met een ondetecteerbare plasma viral load (<
50 kopieën/ml).
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosis van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per
dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen
terugkeren, dient nevirapine definitief te worden gestaakt.
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen.Viramune is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
hepatische leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen
erop dat voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige
leverdisfunctie (Child-Pugh B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met
antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de
lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
afnemen. Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden
barrière-voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale
hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect
hiervan gecontroleerd te worden.
Gewicht en metabole parameters:
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden
beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Lactose: Viramune tabletten bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosis 636 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de `multiple dose' therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, = toegenomen, = afgenomen,
= geen effect.
Geneesmiddelen
Interactie
Aanbevelingen m.b.t.
ingedeeld naar
gelijktijdig gebruik
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI's
Didanosine 100-
Didanosine AUC 1,08 (0,92-1,27)
Er is geen dosisaanpassing
150 mg tweemaal
Didanosine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Didanosine Cmax 0,98 (0,79-1,21)
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
Viramune en emtricitabine
CYP 450 enzymen.
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Abacavir
Abacavir remde de cytochroom P450
Viramune en abacavir kunnen
isovormen in humane levermicrosomen
gelijktijdig worden toegediend
niet.
zonder dosisaanpassing.
Lamivudine 150 mg
Geen veranderingen in schijnbare klaring
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
en verdelingsvolume van lamivudine,
nodig wanneer Viramune wordt
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
gebruikt in combinatie met
inducerend effect van nevirapine op de
lamivudine.
klaring van lamivudine.
Stavudine:
Stavudine AUC 0,96 (0,89-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
30/40 mg tweemaal
Stavudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Stavudine Cmax 0,94 (0,86-1,03)
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
Er is geen dosisaanpassing
300 mg eenmaal daags
het samen wordt toegediend met
nodig wanneer Viramune wordt
nevirapine.
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Zidovudine AUC 0,72 (0,60-0,96)
Er is geen dosisaanpassing
200 mg driemaal daags
Zidovudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
Zidovudine Cmax 0,70 (0,49-1,04)
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
NNRTI's
Efavirenz 600 mg
Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)
Deze combinatie wordt niet
eenmaal daags
Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)
aangeraden (zie rubriek 4.4)
Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI's alleen (zie rubriek 5.1
voor resultaten van de 2NN
studie).
Etravirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
Gelijktijdige toediening van
nevirapine kan een significante daling van
Viramune en NNRTI's wordt
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
niet aanbevolen (zie rubriek
van de therapeutische werkzaamheid van
4.4).
etravirine veroorzaken
Rilpivirine
Interactie is niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI's wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Atazanavir/r 300/100mg:
Het wordt niet aanbevolen om
300/100 mg eenmaal
Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)
atazanavir/ritonavir en
daags
Atazanavir/r C
Viramune gecombineerd toe te
min 0,28 (0,20-0,40)
400/100 mg eenmaal
Atazanavir/r C
dienen (zie rubriek 4.4).
max 0,72 (0,60-0,86)
daags
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,851,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine Cmin 1,32 (1,221,43)
Nevirapine Cmax 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir
Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)
Er is geen dosisaanpassing
400/100 mg tweemaal
Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Nevirapine AUC 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine Cmin 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine Cmax 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)
Het wordt niet aanbevolen om
1400 mg tweemaal
Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)
fosamprenavir met Viramune te
daags
Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
Nevirapine AUC 1,29 (1,19-1,40)
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Nevirapine Cmin 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine Cmax 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/
Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
ritonavir 700/100 mg
Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)
nodig wanneer Viramune wordt
tweemaal daags
Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
Nevirapine AUC 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine Cmin 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine Cmax 1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir Cmax niet significant gewijzigd
Amprenavir Cmin 19 (32 t/m 5) a
Nevirapine AUC 14 (5 t/m 24) a
Nevirapine Cmax 13 (3 t/m 24) a
Nevirapine Cmin 22 (10 t/m 35) a
Volwassen patiënten:
Bij combinatie met Viramune
(capsules) 400/100 mg
Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)
wordt een verhoging van de
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)
dosis lopinavir/ritonavir
Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Lopinavir/ritonavir
Kinderen:
Bij kinderen dient een
(drank) 300/75 mg/m2
Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)
verhoging van de dosis
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)
lopinavir/ritonavir naar
Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)
300/75 mg/m2 tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Ritonavir 600 mg
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)
nodig wanneer Viramune wordt
Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Saquinavir/ritonavir
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
Er is geen dosisaanpassing
gel capsules geboost met ritonavir
nodig wanneer Viramune wordt
suggereren geen klinisch relevante
gebruikt in combinatie met
interactie tussen saquinavir geboost met
saquinavir/ritonavir.
ritonavir en nevirapine.
Tipranavir/ritonavir
Er is geen specifieke interactiestudie
Er is geen dosisaanpassing
500/200 mg tweemaal
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
nodig wanneer Viramune wordt
daags
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
gebruikt in combinatie met
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
tipranavir.
niet-significante afname van 20% van
tipranavir Cmin zien.
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Gezien de metabole routes worden er geen
Er is geen dosisaanpassing
klinisch significante farmacokinetische
nodig wanneer enfuvirtide
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
wordt gecombineerd met
neviapine.
Viramune.
Maraviroc AUC 1,01 (0,6 -1,55)
Er is geen dosisaanpassing
Eenmaal daags
Maraviroc Cmin NV
nodig wanneer maraviroc wordt
Maraviroc Cmax 1,54 (0,94-2,52)
gecombineerd met Viramune.
vergeleken met historische
controlegegevens
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een Gelijktijdige toediening van
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
Viramune met elvitegravir in
leverenzymen significant alsook andere
combinatie met cobicistat wordt
metabole routes. Gelijktijdige toediening
niet aanbevolen (zie rubriek
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer 4.4).
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
Er is geen dosisaanpassing
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir
nodig wanneer raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
wordt gecombineerd met
Viramune.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
Claritromycine AUC 0,69 (0,62-0,76)
De claritromycine blootstelling
tweemaal daags
Claritromycine Cmin 0,44 (0,30-0,64)
was significant afgenomen; de
Claritromycine Cmax 0,77 (0,69-0,86)
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC
claritromycine metaboliet een
1,42 (1,16-1,73)
verminderde werking heeft
Metaboliet 14-OH claritromycine Cmin 0
tegen Mycobacterium avium-
(0,68-1,49)
intracellulair complex infectie,
Metaboliet 14-OH claritromycine Cmax
kan de algehele werking tegen
1,47 (1,21-1,80)
het pathogeen veranderd zijn.
Nevirapine AUC 1,26
Er moet overwogen worden om
Nevirapine C
een alternatief voor
min 1,28
Nevirapine C
claritromycine, zoals
max 1,24
vergeleken met historische
azitromycine te gebruiken.
controlegegevens.
Aanbevolen wordt om goed te
letten op leverafwijkingen.
Rifabutine 150 of
Rifabutine AUC 1,17 (0,98-1,40)
Er is geen significant effect op
300 mg eenmaal daags
Rifabutine Cmin 1,07 (0,84-1,37)
rifabutine en Viramune
Rifabutine Cmax 1,28 (1,09-1,51)
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
dosisaanpassing nodig wanneer
AUC 1,24 (0,84-1,84)
rifabutine en Viramune
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
gelijktijdig worden toegediend.
Cmin 1,22 (0,86-1,74)
Echter, als gevolg van de hoge
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
variabiliteit tussen patiënten
Cmax 1,29 (0,98-1,68)
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
Vergeleken met historische gegevens is een rifabutineblootstelling ervaren
klinisch niet relevante toename in de
en kunnen ze een hoger risico
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%) lopen op rifabutinetoxiciteit.
gerapporteerd.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
Rifampicine AUC 1,11 (0,96-1,28)
Combinatie van Viramune en
eenmaal daags
Rifampicine Cmin NV
rifampicine wordt ontraden (zie
Rifampicine Cmax 1,06 (0,91-1,22)
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
Nevirapine AUC 0,42
bevattende hiv therapie krijgen
Nevirapine Cmin 0,32
en ook geïnfecteerd zijn met
Nevirapine C
tuberculose, kunnen artsen het
max 0,50
vergeleken met historische gegevens.
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC 0,94 (0,88-1,01)
Vanwege het risico op
eenmaal daags
Fluconazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)
verhoogde blootstelling aan
Fluconazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
Nevirapine: blootstelling: 100%
gelijktijdig worden gegeven en
vergeleken met historische gegevens
moeten patiënten nauwkeurig
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
worden gecontroleerd.
Itraconazol 200 mg
Itraconazol AUC 0,39
Wanneer deze twee middelen
eenmaal daags
Itraconazol Cmin 0,13
gelijktijdig worden toegediend,
Itraconazol Cmax 0,62
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
Nevirapine: er was geen significant verschil overwogen.
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol 400 mg
Ketoconazol AUC 0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol en Viramune
eenmaal daags
Ketoconazol Cmin NV
dienen niet gelijktijdig te
Ketoconazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels: 1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Adefovir
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir
zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen en Viramune
(gepegyleerde
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
alfa 2b)
verwacht.
dosisaanpassing.
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Ribavirine en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van
gelijktijdig worden toegediend
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
zonder dosisaanpassing.
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine
Telbivudine is geen substraat, inductor of
Telbivudine en Viramune
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
kunnen gelijktijdig worden
gevolg van de metabole route van
toegediend zonder
telbivudine wordt geen klinisch relevante
dosisaanpassing.
geneesmiddeleninteractie verwacht.
ANTACIDA
Cimetidine
Cimetidine: er is geen significant effect op
Er is geen dosisaanpassing
de cimetidine farmacokinetische parameters nodig wanneer cimetidine
waargenomen.
wordt gecombineerd met
Viramune
Nevirapine Cmin 1,07
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
Een nauwkeurige controle van
antitromboticum warfarine is complex: bij
de stollingsparameters is nodig.
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
Gelijktijdig gebruik van
medroxyprogesteron
DMPA Cmax
Viramune veranderde de
acetaat (DMPA)
DMPA Cmin
ovulatie-onderdrukkende
150 mg elke 3
effecten van DMPA niet.
maanden
Er is geen dosisaanpassing
Nevirapine AUC 1,20
nodig wanneer DMPA en
Nevirapine Cmax 1,20
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Ethinylestradiol (EE)
EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)
Hormonale
0,035 mg
EE Cmin NV
geboortebeperkingsmethodes
EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Norethindron (NET)
NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)
Viramune gebruiken (zie
1,0 mg eenmaal daags
NET Cmin NV
rubriek 4.4). Geschikte doses
NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
Viramune zijn niet vastgesteld
met betrekking tot veiligheid en
werkzaamheid.
Methadon AUC 0,40 (0,31 - 0,51)
Patiënten die een
Individuele
Methadon Cmin NV
onderhoudsbehandeling krijgen
patiëntdosering
Methadon Cmax 0,58 (0,50 - 0,67)
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
Kruidenpreparaten die sint-
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
janskruid bevatten dienen niet
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
met Viramune te worden
(Hypericum perforatum). Het sint-janskruid gecombineerd (zie rubriek 4.3).
veroorzaakt inductie van enzymen die
Als een patiënt al sint-janskruid
betrokken zijn bij het metabolisme van het
gebruikt, dienen de nevirapine-
geneesmiddel en/of eiwitten die betrokken
en indien mogelijk de virale
zijn bij het transport.
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Tot op heden zijn er geen
andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er is geen waarneembare teratogeniteit
gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). Er zijn
geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm3 en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dient echter geadviseerd te worden dat zij bijwerkingen, zoals vermoeidheid, kunnen ervaren
tijdens de behandeling met Viramune. Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het
besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid zijn, dienen zij
mogelijk gevaarlijke handelingen, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines,
te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de Viramunebehandeling in al het klinisch
geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen,
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen,
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune,
zijn gemeld. De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en
betreffen bijwerkingen die Viramune-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms
(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
granulocytopenie
Soms
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria)
Soms
anafylactische reactie
Zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,9%)
Soms
geelzucht
Zelden
snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
uitslag (12,5%)
Soms
stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn) (0,2%),
angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase verhoogd;
leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie)
Soms
bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de gerelateerde bijwerkingen afkomstig is (n=28), was
de incidentie van granulocytopenie bij patiënten die placebo kregen hoger (3,3%) dan bij patiënten die
nevirapine kregen (2,5%).
Anafylactische reactie is gemeld tijdens postmarketinggebruik maar is niet waargenomen tijdens
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek. De frequentie-indeling werd geschat aan de hand
van een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine
tijdens gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 2718).
Verlaagde bloedfosfor en verhoogde bloeddruk zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek bij
gelijktijdig gebruik van tenofovir/emtricitabine.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen
en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere middelen;
het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de nevirapine-
behandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). Aan Viramune toe te schrijven
huiduitslag treedt op bij 12,5% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde
onderzoeken.
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag,
met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (anafylactische
reactie, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag
gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn,
lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale
disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Klinisch onderzoek bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met
zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine-
gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een
dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf staande gevallen van het
Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom
zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05AG01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases , , , of .
Antivirale activiteit in vitro
Nevirapine had een mediane EC50-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC50-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC50-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI's abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
hiv-1-isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch
falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in
combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk
8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties
bevatten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.
In vitro is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI's klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Studies bij therapie-naïeve patiënten
2NN studie
De`double non-nucleoside' (2NN) studie was een gerandomiseerde, open-label, multicentrum,
prospectieve studie waarin de NNRTI's nevirapine en efavirenz apart en in combinatie met elkaar
werden vergeleken.
1216 antiretrovirale therapie-naïeve patiënten met plasma hiv-1 RNA > 5000 kopieën/ml als
uitgangswaarde kregen éénmaal daags 400 mg Viramune, tweemaal daags 200 mg Viramune, éénmaal
daags 600 mg efavirenz of éénmaal daags 400 mg Viramune en 800 mg efavirenz, plus stavudine en
lamivudine gedurende 48 weken.
Het primaire eindpunt, falende behandeling, was gedefinieerd als minder dan 1 log10 afname in plasma
hiv-1 RNA tijdens de eerste 12 weken, of twee opeenvolgende metingen van meer dan 50 kopieën/ml
vanaf week 24, of ziekteprogressie.
De mediane leeftijd was 34 jaar en bijna 64% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, het
mediane aantal CD4-cellen was respectievelijk 170 en 190 cellen per mm3 in de groep die tweemaal
daags Viramune kreeg en de groepen die efavirenz kregen. Er waren geen significante verschillen qua
demografie en uitgangswaarden tussen de behandelgroepen.
De vooraf vastgelegde primaire vergelijking van de werkzaamheid was tussen de groep die tweemaal
daags met Viramune werd behandeld en de groep die met efavirenz werd behandeld.
Tweemaal daags Viramune en efavirenz verschilden niet significant (p = 0,091) qua werkzaamheid
bepaald door falende behandeling, of een onderdeel van de falende behandeling, waaronder
virologisch falen.
Gelijktijdig gebruik van nevirapine (400 mg) met efavirenz (800 mg) werd in verband gebracht met de
hoogste frequentie van klinische bijwerkingen en het hoogste aantal falende behandelingen (53,1%).
Omdat een regime van nevirapine plus efavirenz geen additionele werkzaamheid had en meer
bijwerkingen veroorzaakte dan beide geneesmiddelen afzonderlijk, wordt een dergelijk regime niet
aangeraden.
Twintig procent van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen toegewezen en 18% van de
patiënten die efavirenz kregen toegewezen hadden tenminste één klasse 3 of 4 klinische bijwerking.
Klinische hepatitis kwam als klinische bijwerking voor bij 10 (2,6%) van de patiënten die tweemaal
daags nevirapine kregen en bij 3 (0,5%) van de patiënten die efavirenz kregen. Het percentage
patiënten met tenminste één klasse 3 of 4 laboratorium levertoxiciteit was 8,3% in de tweemaal daags
nevirapine groep en 4,5% in de efavirenz groep. Van de patiënten met klasse 3 of 4 laboratorium
levertoxiciteit, was het percentage met een hepatitis B of hepatitis C coïnfectie 6,7% en 20% in de
tweemaal daags nevirapine groep, 5,6% en 11,1% in de efavirenz groep.
Dit is een retrospectieve multicentrum studie waarin de antivirale werkzaamheid over een periode van
3 jaar van Viramune en efavirenz in combinatie met stavudine en lamivudine in 2NN patiënten van
week 48 tot week 144 werd vergeleken. Patiënten die deelnamen aan de 2NN studie en die actief
deelnamen aan de follow-up toen in week 48 de studie werd gesloten en die nog steeds werden
behandeld in de studiekliniek, werden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Primaire eindpunten
van de studie (percentage patiënten met falende behandeling) en secundaire eindpunten van de studie
alsmede backbone therapie waren hetzelfde als in de originele 2NN studie.
In deze studie werd een een blijvende respons op Viramune gedurende ten minste 3 jaar
gedocumenteerd en equivalentie binnen een marge van 10% werd aangetoond tussen behandeling met
tweemaal daags 200 mg Viramune en efavirenz gelet op falende behandeling. Zowel het primaire (p =
0,92) als het secundaire eindpunt vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen efavirenz
en tweemaal daags 200 mg Viramune.
Studies in voorbehandelde patiënten
NEFA studie
De NEFA studie was een gecontroleerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin de
behandelmogelijkheden werden geëvalueerd voor patiënten die overgingen van een behandeling
gebaseerd op een proteaseremmer (PI) met een ondetecteerbare virale load, naar een regime met
Viramune, efavirenz of abacavir.
In de studie werden willekeurig 460 volwassenen, die twee nucleoside reverse-transcriptase remmers
namen en tenminste één PI en van wie de plasma hiv-1-RNA-waarden minimaal de zes voorafgaande
maanden lager waren dan 200c/ml, aangewezen om over te gaan van de PI naar Viramune (155
patiënten), efavirenz (156 patiënten), of abacavir (149 patiënten).
Het primaire eindpunt van de studie was dood, progressie tot acquired immunodefficiency syndrome
(AIDS), of een verhoging van de hiv-1-RNA-waarden tot 200 kopieën of meer per milliliter.
Na 12 maanden waren de Kaplan-Meier schattingen van de waarschijnlijkheid dat het eindpunt werd
bereikt 10 % in de Viramune-groep, 6% in de efavirenz groep en 13 % in de abacavir groep (p = 0,10
volgens een intention-to-treat analyse).
De globale incidentie van bijwerkingen was significant lager (61 patiënten, of 41%) in de abacavir
groep dan in de nevirapine groep (83 patiënten, of 54%) of de efavirenz groep (89 patiënten, of 57%).
Significant minder patiënten stopten met het innemen van medicatie in verband met bijwerkingen in
de abacavir groep (9 patiënten, of 6%) dan in de nevirapine groep (26 patiënten, of 17%) of in de
efavirenz groep (27 patiënten, of 17%).
Perinatale transmissie
Talrijke studies zijn verricht met Viramune op het gebied van perinatale transmissie, waarvan HIVNET 012 de
belangrijkste is. Dit onderzoek toonde een significante afname in transmissie aan bij een enkelvoudige
dosis nevirapine (13,1 % (n = 310) bij de Viramunegroep, tegen 25,1 % (n = 308) bij de ultrakorte
zidovudinegroep (p = 0,00063)). Monotherapie met Viramune is in relatie gebracht met de
ontwikkeling van NNRTI-resistentie. Een enkelvoudige dosis nevirapine bij moeders of zuigelingen
kan leiden tot een verminderde werkzaamheid indien bij deze patiënten binnen 6 maanden een
hiv-behandelingsregime met nevirapine wordt ingesteld. Combinatie van andere antiretrovirale
middelen met een enkelvoudige dosis nevirapine verzwakt de ontwikkeling van nevirapineresistentie.
Indien andere antiretrovirale geneesmiddelen voorhanden zijn, dient het dosisregime van een
enkelvoudige dosis Viramune gecombineerd te worden met aanvullende effectieve antiretrovirale
geneesmiddelen (zoals aanbevolen in internationaal erkende richtlijnen).
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m2 nevirapinedoseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema's effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Viramune tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische
beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
Absorptie: Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90 %) na orale toediening, zowel bij
gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een hiv-1-infectie. De absolute biologische
beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9 %
(gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8 % voor een orale oplossing. Maximale
plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van
200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de
dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. Literatuur gegevens van 20 hiv-geïnfecteerde patiënten duiden op
steady-state Cmax van 5,74 µg/ml (5.00-7,44) en een Cmin of 3,73 µg/ml (3,20-5,08) met een AUC van
109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen. Overige
gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies. Langere termijn effectiviteit blijkt het meest
waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ml liggen.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie: In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten. In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het
oorspronkelijke product.
Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij
23 patiënten met ofwel milde (50 CLcr 80 ml/min), matige (30 CLcr 50 ml/min) of ernstige
renale disfunctie (CLcr 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is
vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr 80 ml/min). Nierfalen (mild, matig en
ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg. Patiënten
met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 % afname in de AUC van nevirapine
binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy-
metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat aanvullende nevirapinebehandeling met een
extra dosering van 200 mg Viramune na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring
helpt tegen te gaan. Bij patiënten met een CLcr 20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de
nevirapinedosering noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie: Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg
tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een
mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en
de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij
hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B,
n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC
van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites
risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn
eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek
niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek
4.4).
Geslacht en ouderen
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077
patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere
klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil wordt klinisch niet-relevant
beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch
het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring. De
farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door
leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek
onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
Pediatrische patiënten
Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48
weken durend onderzoek bij pediatrische patiënten in Zuid-Afrika met 123 hiv-1 positieve, therapie-
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m2 nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m2 éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 g/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van `Paediatric AIDS Clinical Trials Group' (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose
lactose (als monohydraat)
povidon K25
natriumzetmeelglycolaat
colloïdaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Startverpakking
Polyvinylchloride (PVC)/aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 7 tabletten).
Verpakking bevat 2 strips (14 tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/001 (60 tabletten)
EU/1/97/055/003 (120 tabletten)
EU/1/97/055/004 (14 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat).
Een fles bevat 2,4 g nevirapine (als hemihydraat) in 240 ml Viramune suspensie voor oraal gebruik.
Hulpstoffen met bekend effect
Een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose, 162 mg sorbitol, 1,8 mg
methylparahydroxybenzoaat en 0.24 mg propylparahydroxybenzoaate.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte tot gebroken witte homogene suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI's). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering Viramune is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks 20 ml (200 mg)
suspensie voor oraal gebruik (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat er op deze
wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags 20 ml (200 mg) suspensie
voor oraal gebruik, in combinatie met ten minste twee aanvullende antiretrovirale middelen.
Viramune is ook verkrijgbaar als een 200 mg tablet voor patiënten van 16 jaar en ouder, of voor
oudere kinderen, vooral jongeren, die meer dan 50 kg wegen of die een lichaamsoppervlak groter dan
1,25 m2 hebben.
Indien binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
Overwegingen bij het doseren
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag (4 mg/kg/dag of
150 mg/m2/dag voor pediatrische patiënten) huiduitslag ontwikkelen, dient de dosis Viramune pas te
worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is. Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig
in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4). De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag
echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en
resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis
van 200 mg nevirapine te geven na elke dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr 20 ml/min hoeft
de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De totale dagelijkse dosis mag voor geen enkele patiënt hoger zijn dan 400 mg per dag. Viramune kan
bij kinderen zowel op basis van het lichaamsoppervlak als op basis van het lichaamsgewicht als volgt
gedoseerd worden:
Bij dosering op basis van het lichaamsoppervlak, bepaald met behulp van de formule van Mosteller, is
de aanbevolen orale dosering voor kinderen van alle leeftijden 150 mg/m2 éénmaal daags gedurende
twee weken, gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal per dag.
Berekening van de benodigde hoeveelheid Viramune orale suspensie (50 mg/5 ml) bij een op het
lichaamsoppervlak (LO) gebaseerde kinderdosering van 150 mg/m2:
LO (m2)
Hoeveelheid (ml)
0,08 0,25
2,5
0,25 0,42
5
0,42 0,58
7,5
0,58 0,75
10
0,75 0,92
12,5
0,92 1,08
15
1,08 1,25
17,5
1,25+
20
Formule van Mosteller: LO (m2) = ((lengte (cm) x gewicht (kg))/3600)
Bij dosering op basis van het lichaamsgewicht is de aanbevolen orale dosering voor kinderen tot 8 jaar
4 mg/kg eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. Voor kinderen
van 8 jaar en ouder is de aanbevolen dosering 4 mg/kg eenmaal daags gedurende twee weken, gevolgd
door 4 mg/kg tweemaal daags.
Gewicht (kg) voor patiënten < Gewicht (kg) voor patiënten
Volume (ml)
8 jaar oud met een dosering
8 jaar oud met een dosering
van 7 mg/kg.
van 4 mg/kg.
1,79 5,36
3,13 9,38
2,5
5,36 8,93
9,38 15,63
5
8,93 12,50
15,63 21,88
7,5
12,50 16,07
21,88 28,12
10
16,07 19,64
28,12 34,37
12,5
19,64 23,21
34,37 40,62
15
23,21 26,79
40,62 46,88
17,5
26,79+
46,88+
20
Van patiënten jonger dan 16 jaar die behandeld worden met Viramune suspensie voor oraal gebruik
dient regelmatig het gewicht of de lichaamsoppervlakte gecontroleerd te worden, om te beoordelen of
aanpassing van de dosering noodzakelijk is.
Wijze van toediening
Het is belangrijk dat de totale dosering Viramune suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend. Dit
kan met behulp van het bijgeleverde doseerspuitje. Wanneer de benodigde hoeveelheid op een andere
manier wordt afgemeten (bijv. een maatbeker of theelepel voor hogere doseringen) is het belangrijk
dat deze goed wordt afgespoeld, zodat er geen Viramune suspensie voor oraal gebruik achterblijft.
Viramune kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden
vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen,
overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Het opnieuw toedienen aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal
de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapinebehandeling, en waarbij opnieuw
leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op ondanks het staken van de
therapie. Patiënten die klachten of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of
overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, dienen te stoppen met nevirapine en direct medisch
advies in te winnen. Nevirapine mag niet opnieuw worden gestart na ernstige lever-, huid- of
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties, opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht,, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, zie
rubriek 4.4).
De toediening van nevirapine boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van
huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune gedurende de eerste 14 dagen van de
Viramunebehandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in
verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste
6 weken van de nevirapinetherapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag (4 mg/kg
per dag of 150 mg/m2 per dag voor kinderen) gedurende de gewenningsperiode en een grote vertraging
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine-geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de
dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van
twee weken, totdat de rash verdwenen is. De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter
nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en resistentie.
Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht. Nauwkeurige controle van kinderen
wordt speciaal aanbevolen, vooral in de eerste 18 weken van de behandeling, aangezien deze patiënten
huidreacties minder snel zullen opmerken, of melden, dan volwassen.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijke met nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling
in het algemeen, inclusief nevirapinebevattende therapieën.
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde,
leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-naïeve patiënten
met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van de
nevirapinetherapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine. In
een retrospectieve analyse die voornamelijk betrekking had op patiënten met een plasma hiv-1 viral
load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm3 een twaalf
keer zo hoog risico op symptomatische bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met
CD4-waarden <250 cellen/mm3 (11,0% vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia,
misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich
voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosis van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per
dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen
snel terugkeren, dient nevirapine definitief te worden gestaakt
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen.Viramune is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
afnemen. Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden barrière-
voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling
plaatsvindt tijdens het gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te
worden.
Gewicht en metabole parameters:
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan
zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Overgevoeligheid
Sucrose: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose per ml. Patiënten met zeldzame
erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrose-
isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Sorbitol: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 162 mg sucrose per ml. Patiënten met erfelijke
fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Methyl- en propylparahydroxybenzoaat: Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat methyl- en
propylparahydroxybenzoaat, dat allergische reacties kan veroorzaken (wellicht vertraagd).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de `multiple dose' therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen een
alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, = toegenomen, = afgenomen,
= geen effect.
Interactie
Aanbevelingen m.b.t.
ingedeeld naar
gelijktijdig gebruik
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI's
Didanosine 100-
Didanosine AUC 1,08 (0,92-1,27)
Er is geen dosisaanpassing
150 mg tweemaal
Didanosine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Didanosine Cmax 0,98 (0,79-1,21)
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
Viramune en emtricitabine
CYP 450 enzymen.
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Abacavir
Abacavir remde de cytochroom P450
Viramune en abacavir kunnen
isovormen in humane levermicrosomen
gelijktijdig worden toegediend
niet.
zonder dosisaanpassing.
Lamivudine 150 mg
Geen veranderingen in schijnbare klaring
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
en verdelingsvolume van lamivudine,
nodig wanneer Viramune wordt
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
gebruikt in combinatie met
inducerend effect van nevirapine op de
lamivudine.
klaring van lamivudine.
Stavudine:
Stavudine AUC 0,96 (0,89-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
30/40 mg tweemaal
Stavudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Stavudine Cmax 0,94 (0,86-1,03)
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
Er is geen dosisaanpassing
300 mg eenmaal daags
het samen wordt toegediend met
nodig wanneer Viramune wordt
nevirapine.
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Zidovudine AUC 0,72 (0,60-0,96)
Er is geen dosisaanpassing
200 mg driemaal daags
Zidovudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
Zidovudine Cmax 0,70 (0,49-1,04)
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
NNRTI's
Efavirenz 600 mg
Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)
Deze combinatie wordt niet
eenmaal daags
Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)
aangeraden (zie rubriek 4.4)
Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI's alleen (zie rubriek 5.1
voor resultaten van de 2NN
studie).
Etravirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
Gelijktijdige toediening van
nevirapine kan een significante daling van
Viramune en NNRTI's wordt
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
niet aanbevolen (zie rubriek
van de therapeutische werkzaamheid van
4.4).
etravirine veroorzaken
Rilpivirine
Interactie is niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI's wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Atazanavir/r 300/100mg:
Het wordt niet aanbevolen om
300/100 mg eenmaal
Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)
atazanavir/ritonavir en
daags
Atazanavir/r C
Viramune gecombineerd toe te
min 0,28 (0,20-0,40)
400/100 mg eenmaal
Atazanavir/r C
dienen (zie rubriek 4.4).
max 0,72 (0,60-0,86)
daags
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,851,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine Cmin 1,32 (1,221,43)
Nevirapine Cmax 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir
Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)
Er is geen dosisaanpassing
400/100 mg tweemaal
Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Nevirapine AUC 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine Cmin 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine Cmax 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)
Het wordt niet aanbevolen om
1400 mg tweemaal
Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)
fosamprenavir met Viramune te
daags
Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
Nevirapine AUC 1,29 (1,19-1,40)
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Nevirapine Cmin 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine Cmax 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/
Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
ritonavir 700/100 mg
Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)
nodig wanneer Viramune wordt
tweemaal daags
Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
Nevirapine AUC 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine Cmin 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine Cmax 1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir Cmax niet significant gewijzigd
Amprenavir Cmin 19 (32 t/m 5) a
Nevirapine AUC 14 (5 t/m 24) a
Nevirapine Cmax 13 (3 t/m 24) a
Nevirapine Cmin 22 (10 t/m 35) a
Volwassen patiënten:
Bij combinatie met Viramune
(capsules) 400/100 mg
Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)
wordt een verhoging van de
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)
dosis lopinavir/ritonavir
Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Lopinavir/ritonavir
Kinderen:
Bij kinderen dient een
(drank) 300/75 mg/m2
Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)
verhoging van de dosis
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)
lopinavir/ritonavir naar
Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)
300/75 mg/m2 tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Ritonavir 600 mg
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)
nodig wanneer Viramune wordt
Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Saquinavir/ritonavir
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
Er is geen dosisaanpassing
gel capsules geboost met ritonavir
nodig wanneer Viramune wordt
suggereren geen klinisch relevante
gebruikt in combinatie met
interactie tussen saquinavir geboost met
saquinavir/ritonavir.
ritonavir en nevirapine.
Tipranavir/ritonavir
Er is geen specifieke interactiestudie
Er is geen dosisaanpassing
500/200 mg tweemaal
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
nodig wanneer Viramune wordt
daags
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
gebruikt in combinatie met
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
tipranavir.
niet-significante afname van 20% van
tipranavir Cmin zien.
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Gezien de metabole routes worden er geen
Er is geen dosisaanpassing
klinisch significante farmacokinetische
nodig wanneer enfuvirtide
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
wordt gecombineerd met
neviapine.
Viramune.
Maraviroc AUC 1,01 (0,6 -1,55)
Er is geen dosisaanpassing
Eenmaal daags
Maraviroc Cmin NV
nodig wanneer maraviroc wordt
Maraviroc Cmax 1,54 (0,94-2,52)
gecombineerd met Viramune.
vergeleken met historische
controlegegevens
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een Gelijktijdige toediening van
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
Viramune met elvitegravir in
leverenzymen significant alsook andere
combinatie met cobicistat wordt
metabole routes. Gelijktijdige toediening
niet aanbevolen (zie rubriek
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer 4.4).
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
Er is geen dosisaanpassing
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir nodig wanneer raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
wordt gecombineerd met
Viramune.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
Claritromycine AUC 0,69 (0,62-0,76)
De claritromycine blootstelling
tweemaal daags
Claritromycine Cmin 0,44 (0,30-0,64)
was significant afgenomen; de
Claritromycine Cmax 0,77 (0,69-0,86)
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC
claritromycine metaboliet een
1,42 (1,16-1,73)
verminderde werking heeft
Metaboliet 14-OH claritromycine Cmin 0
tegen Mycobacterium avium-
(0,68-1,49)
intracellulair complex infectie,
Metaboliet 14-OH claritromycine Cmax
kan de algehele werking tegen
1,47 (1,21-1,80)
het pathogeen veranderd zijn.
Er moet overwogen worden om
Nevirapine AUC 1,26
een alternatief voor
Nevirapine C
claritromycine, zoals
min 1,28
Nevirapine C
azitromycine te gebruiken.
max 1,24
vergeleken met historische
Aanbevolen wordt om goed te
controlegegevens.
letten op leverafwijkingen.
Rifabutine 150 of
Rifabutine AUC 1,17 (0,98-1,40)
Er is geen significant effect op
300 mg eenmaal daags
Rifabutine Cmin 1,07 (0,84-1,37)
rifabutine en Viramune
Rifabutine Cmax 1,28 (1,09-1,51)
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
dosisaanpassing nodig wanneer
AUC 1,24 (0,84-1,84)
rifabutine en Viramune
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
gelijktijdig worden toegediend.
Cmin 1,22 (0,86-1,74)
Echter, als gevolg van de hoge
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
variabiliteit tussen patiënten
Cmax 1,29 (0,98-1,68)
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
Vergeleken met historische gegevens is een rifabutineblootstelling ervaren
klinisch niet relevante toename in de
en kunnen ze een hoger risico
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%) lopen op rifabutinetoxiciteit.
gerapporteerd.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
Rifampicine AUC 1,11 (0,96-1,28)
Combinatie van Viramune en
eenmaal daags
Rifampicine Cmin NV
rifampicine wordt ontraden (zie
Rifampicine Cmax 1,06 (0,91-1,22)
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
Nevirapine AUC 0,42
bevattende hiv therapie krijgen
Nevirapine Cmin 0,32
en ook geïnfecteerd zijn met
Nevirapine C
tuberculose, kunnen artsen het
max 0,50
vergeleken met historische gegevens.
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC 0,94 (0,88-1,01)
Vanwege het risico op
eenmaal daags
Fluconazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)
verhoogde blootstelling aan
Fluconazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
Nevirapine: blootstelling: 100%
gelijktijdig worden gegeven en
vergeleken met historische gegevens
moeten patiënten nauwkeurig
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
worden gecontroleerd.
Itraconazol 200 mg
Itraconazol AUC 0,39
Wanneer deze twee middelen
eenmaal daags
Itraconazol Cmin 0,13
gelijktijdig worden toegediend,
Itraconazol Cmax 0,62
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
Nevirapine: er was geen significant verschil overwogen.
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol 400 mg
Ketoconazol AUC 0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol en Viramune
eenmaal daags
Ketoconazol Cmin NV
dienen niet gelijktijdig te
Ketoconazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels: 1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Adefovir
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen en Viramune
(gepegyleerde
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
alfa 2b)
verwacht.
dosisaanpassing.
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Ribavirine en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van
gelijktijdig worden toegediend
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
zonder dosisaanpassing.
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine
Telbivudine is geen substraat, inductor of
Telbivudine en Viramune
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
kunnen gelijktijdig worden
gevolg van de metabole route van
toegediend zonder
telbivudine wordt geen klinisch relevante
dosisaanpassing.
geneesmiddeleninteractie verwacht.
ANTACIDA
Cimetidine
Cimetidine: er is geen significant effect op
Er is geen dosisaanpassing
de cimetidine farmacokinetische parameters nodig wanneer cimetidine
waargenomen.
wordt gecombineerd met
Viramune
Nevirapine Cmin 1,07
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
Een nauwkeurige controle van
antitromboticum warfarine is complex: bij
de stollingsparameters is nodig.
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
Gelijktijdig gebruik van
medroxyprogesteron
DMPA Cmax
Viramune veranderde de
acetaat (DMPA)
DMPA Cmin
ovulatie-onderdrukkende
150 mg elke 3
effecten van DMPA niet.
maanden
Er is geen dosisaanpassing
Nevirapine AUC 1,20
nodig wanneer DMPA en
Nevirapine Cmax 1,20
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Ethinylestradiol (EE)
EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)
Hormonale
0,035 mg
EE Cmin NV
geboortebeperkingsmethodes
EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Norethindron (NET)
NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)
Viramune gebruiken (zie
1,0 mg eenmaal daags
NET Cmin NV
rubriek 4.4). Geschikte doses
NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
Viramune zijn niet vastgesteld
met betrekking tot veiligheid en
werkzaamheid.
Methadon AUC 0,40 (0,31 - 0,51)
Patiënten die een
Individuele
Methadon Cmin NV
onderhoudsbehandeling krijgen
patiëntdosering
Methadon Cmax 0,58 (0,50 - 0,67)
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
Kruidenpreparaten die sint-
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
janskruid bevatten dienen niet
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
met Viramune te worden
(Hypericum perforatum). Het sint-janskruid gecombineerd (zie rubriek 4.3).
veroorzaakt inductie van enzymen die
Als een patiënt al sint-janskruid
betrokken zijn bij het metabolisme van het
gebruikt, dienen de nevirapine-
geneesmiddel en/of eiwitten die betrokken
en indien mogelijk de virale
zijn bij het transport.
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Er is geen waarneembare
teratogeniteit gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek
5.3). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm3 en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
bewijs om aan te nemen dat het ontbreken van een verhoogd toxiciteitsrisico bij voorbehandelde
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dient echter geadviseerd te worden dat zij bijwerkingen, zoals vermoeidheid, kunnen ervaren
tijdens de behandeling met Viramune. Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het
besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid zijn, dienen zij
mogelijk gevaarlijke handelingen, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines,
te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de Viramunebehandeling, in al het klinisch
geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen,
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen en
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune,
zijn gemeld. De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en
betreffen bijwerkingen die Viramune-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms
(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
granulocytopenie
Soms
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria)
Soms
anafylactische reactie
Zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,9%)
Soms
geelzucht
Zelden
snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
uitslag (12,5%)
Soms
stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn) (0,2%),
angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase verhoogd;
leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie)
Soms
bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de gerelateerde bijwerkingen afkomstig is (n=28), was
de incidentie van granulocytopenie bij patiënten die placebo kregen hoger (3,3%) dan bij patiënten die
nevirapine kregen (2,5%).
Anafylactische reactie is gemeld tijdens postmarketinggebruik maar is niet waargenomen tijdens
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek. De frequentie-indeling werd geschat aan de hand
van een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine
tijdens gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 2718).
Verlaagde bloedfosfor en verhoogde bloeddruk zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek bij
gelijktijdig gebruik van tenofovir/emtricitabine.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen
en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere middelen;
het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de nevirapine-
behandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). Aan Viramune toe te schrijven
huiduitslag treedt op bij 12,5% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde
onderzoeken.
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag,
met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (anafylactische
reactie, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag
gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn,
lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale
disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Klinisch onderzoek bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met
zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine
gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een
dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige
geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf staande gevallen van het
Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom
zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een overdosis nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid,
misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en
gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met nevirapine.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05A G01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases , , , of .
Antivirale activiteit in vitro
Nevirapine had een mediane EC50-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1 isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC50-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC50-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI's abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
Hiv-1 isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
Kruisresistentie
In vitro is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI's klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Studies bij therapie-naïeve patiënten
2NN studie
De`double non-nucleoside' (2NN) studie was een gerandomiseerde, open-label, multicentrum,
prospectieve studie waarin de NNRTI's nevirapine en efavirenz apart en in combinatie met elkaar
werden vergeleken.
1216 antiretrovirale therapie-naïeve patiënten met plasma hiv-1 RNA > 5000 kopieën/ml als
uitgangswaarde kregen éénmaal daags 400 mg Viramune, tweemaal daags 200 mg Viramune, éénmaal
daags 600 mg efavirenz of éénmaal daags 400 mg Viramune en 800 mg efavirenz, plus stavudine en
lamivudine gedurende 48 weken.
Het primaire eindpunt, falende behandeling, was gedefinieerd als minder dan 1 log10 afname in plasma
hiv-1 RNA tijdens de eerste 12 weken, of twee opeenvolgende metingen van meer dan 50 kopieën/ml
vanaf week 24, of ziekteprogressie.
De mediane leeftijd was 34 jaar en bijna 64% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, het
mediane aantal CD4-cellen was respectievelijk 170 en 190 cellen per mm3 in de groep die tweemaal
daags Viramune kreeg en de groepen die efavirenz kregen. Er waren geen significante verschillen qua
demografie en uitgangswaardes tussen de behandelgroepen.
De vooraf vastgelegde primaire vergelijking van de werkzaamheid was tussen de groep die tweemaal
daags met Viramune werd behandeld en de groep die met efavirenz werd behandeld.
Tweemaal daags Viramune en efavirenz verschilden niet significant (p = 0,091) qua werkzaamheid
bepaald door falende behandeling, of een onderdeel van de falende behandeling, waaronder
virologisch falen.
Gelijktijdig gebruik van nevirapine (400 mg) met efavirenz (800 mg) werd in verband gebracht met de
hoogste frequentie van klinische bijwerkingen en het hoogste aantal falende behandelingen (53,1%).
Omdat een regime van nevirapine plus efavirenz geen additionele werkzaamheid had en meer
bijwerkingen veroorzaakte dan beide geneesmiddelen afzonderlijk, wordt een dergelijk regime niet
aangeraden.
Twintig procent van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen toegewezen en 18% van de
patiënten die efavirenz kregen toegewezen hadden tenminste één klasse 3 of 4 klinische bijwerking.
Klinische hepatitis kwam als klinische bijwerking voor bij 10 (2,6%) van de patiënten die tweemaal
daags nevirapine kregen en bij 3 (0,5%) van de patiënten die efavirenz kregen. Het percentage
2NN drie-jarige follow-up studie
Dit is een retrospectieve multicentrum studie waarin de de antivirale werkzaamheid over een periode
van 3 jaar van Viramune en efavirenz in combinatie met stavudine en lamivudine in 2NN patiënten
van week 48 tot week 144 werd vergeleken. Patiënten die deelnamen aan de 2NN studie en die actief
deelnamen aan de follow-up toen in week 48 de studie werd gesloten en die nog steeds werden
behandeld in de studiekliniek, werden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Primaire eindpunten
van de studie (percentage patiënten met falende behandeling) en secundaire eindpunten van de studie
alsmede backbone therapie waren hetzelfde als in de originele 2NN studie.
In deze studie werd een een blijvende respons op Viramune gedurende ten minste 3 jaar
gedocumenteerd en equivalentie binnen een marge van 10% werd aangetoond tussen behandeling met
tweemaal daags 200 mg Viramune en efavirenz gelet op falende behandeling. Zowel het primaire (p =
0,92) als het secundaire eindpunt vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen efavirenz
en tweemaal daags 200 mg Viramune.
Studies in voorbehandelde patiënten
NEFA studie
De NEFA studie was een gecontroleerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin de
behandelmogelijkheden werden geëvalueerd voor patiënten die overgingen van een behandeling
gebaseerd op een proteaseremmer (PI) met een ondetecteerbare virale load, naar een regime met
Viramune, efavirenz of abacavir.
In de studie werden willekeurig 460 volwassenen, die twee nucleoside reverse-transcriptase remmers
namen en tenminste één PI en van wie de plasma hiv-1-RNA-waarden minimaal de zes voorafgaande
maanden lager waren dan 200c/ml, aangewezen om over te gaan van de PI naar Viramune (155
patiënten), efavirenz (156 patiënten), of abacavir (149 patiënten).
Het primaire eindpunt van de studie was dood, progressie tot acquired immunodefficiency syndrome
(AIDS), of een verhoging van de hiv-1-RNA-waarden tot 200 kopieën of meer per milliliter.
Na 12 maanden waren de Kaplan-Meier schattingen van de waarschijnlijkheid dat het eindpunt werd
bereikt 10 % in de Viramune-groep, 6% in de efavirenz groep en 13 % in de abacavir groep (p = 0,10
volgens een intention-to-treat analyse).
De globale incidentie van bijwerkingen was significant lager (61 patiënten, of 41%) in de abacavir
groep dan in de nevirapine groep (83 patiënten, of 54%) of de efavirenz groep (89 patiënten, of 57%).
Significant minder patiënten stopten met het innemen van de medicatie in verband met bijwerkingen
in de abacavir groep (9 patiënten, of 6%) dan in de nevirapine groep (26 patiënten, of 17%) of in de
efavirenz groep (27 patiënten, of 17%).
Perinatale transmissie
Talrijke studies zijn verricht met Viramune op het gebied van perinatale transmissie, waarvan
HIVNET 012 de belangrijkste is. Dit onderzoek toonde een significante afname in transmissie aan bij
een enkelvoudige dosis nevirapine (13,1 % (n = 310) bij de Viramunegroep, tegen 25,1 % (n = 308)
bij de ultrakorte zidovudinegroep (p = 0,00063)). Monotherapie met Viramune is in relatie gebracht
met de ontwikkeling van NNRTI-resistentie. Een enkelvoudige dosis nevirapine bij moeders of
zuigelingen kan leiden tot een verminderde werkzaamheid indien bij deze patiënten binnen 6 maanden
een hiv-behandelingsregime met nevirapine wordt ingesteld. Combinatie van andere antiretrovirale
middelen met een enkelvoudige dosis nevirapine verzwakt de ontwikkeling van nevirapineresistentie.
Indien andere antiretrovirale geneesmiddelen voorhanden zijn, dient het dosisregime van een
De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld. Verder kan,
wanneer Viramune in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie
van hiv-1-infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m2 nevirapine doseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema's effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Viramune tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische
beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
Absorptie: Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90 %) na orale toediening, zowel bij
gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een hiv-1-infectie. De absolute biologische
beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9 %
(gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8 % voor een orale oplossing. Maximale
plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van
200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de
dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. Literatuur gegevens van 20 hiv-geïnfecteerde patiënten duiden op
steady-state Cmax van 5,74 µg/ml (5.00-7,44) en een Cmin of 3,73 µg/ml (3,20-5,08) met een AUC van
109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen. Overige
gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies. Langere termijn effectiviteit blijkt het meest
waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ml liggen.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie: In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten. In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen. De
farmacokinetiek van zelfinductie wordt gekenmerkt door een ongeveer 1,5- tot 2-voudige toename van
de schijnbare orale klaring van nevirapine wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele
dosis naar twee tot vier weken lang toediening van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een
overeenkomstige afname in de terminale halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur
(enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige toediening van 200-400 mg/dag.
Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij
23 patiënten met ofwel milde (50 CLcr 80 ml/min), matige (30 CLcr 50 ml/min) of ernstige
renale disfunctie (CLcr 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is
vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr 80 ml/min). Nierfalen (mild, matig en
ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg. Patiënten
met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 % afname in de AUC van nevirapine
binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy-
metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat aanvullende nevirapinebehandeling met een
extra dosering van 200 mg Viramune na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring
helpt tegen te gaan. Bij patiënten met een CLcr 20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de
nevirapinedosering noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie: Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg
tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een
mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en
de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij
hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B,
n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC
van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites
risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn
eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek
niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek
4.4).
Geslacht en ouderen
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077
patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere
klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil wordt klinisch niet-relevant
beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch
het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring. De
farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door
leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek
onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m2 nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m2 éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 g/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van `Paediatric AIDS Clinical Trials Group' (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Carbomeer
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat (E216)
sorbitol
sucrose
polysorbaat 80
natriumhydroxyde (voor instellen pH)
gezuiverd water.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Het geneesmiddel moet binnen 6 maanden na het openen van de verpakking worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Aard en inhoud van de verpakking
Witte high density polyethyleen (HDPE) flessen bestaande uit een tweedelig kinderveilige sluiting.
(het buitenste omhulsel bestaat uit high density polyethyleen, het binnenste uit natuurlijk
polypropyleen) met een low density polyethyleen (LDPE) schuimrubberen vulling. Elke fles bevat 240
ml suspensie voor oraal gebruik.
Helder polypropyleen 5 ml spuitje met een siliconen rubberen zuiger.
Helder low density polyethyleen hulpstuk.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructie voor gebruik:
Het benodigde doseervolume moet met behulp van bijgevoegde spuitje en hulpstuk afgemeten
worden, zoals in onderstaande stappen 1 5 wordt beschreven. Het maximale volume dat met het
spuitje afgemeten kan worden is 5 ml. Voor grotere doseervolumes moeten stappen 3 5 worden
herhaald.
1.
Schud de fles voorzichtig.
2.
Bevestig (door eerst te drukken en dan te draaien) het hulpstuk op de open fleshals.
3.
Breng het spuitje in het hulpstuk.
4.
Keer de fles.
5.
Zuig het benodigde doseervolume op.
De fles kan goed worden afgesloten met de flexibele dop van het hulpstuk. Viramune suspensie voor
oraal gebruik moet binnen 6 maanden na het openen van de fles worden gebruikt.
Verwijdering:
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein,
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (watervrij).
Hulpstof met bekend effect
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Gele, ovale en biconvexe tabletten met verlengde afgifte. De tabletten met verlengde afgifte hebben
een grootte van ongeveer 9,3 x 19,1 mm, met de inscriptie V04 aan de ene zijde en het bedrijfslogo op
de andere zijde. De tablet met verlengde afgifte mag niet worden gedeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van drie jaar en ouder die
in staat zijn tabletten te slikken (zie rubrieken 4.2).
Tabletten met verlengde afgifte zijn niet geschikt voor de 14-daagse gewenningsperiode voor
patiënten die met nevirapine starten. Voor deze periode dienen andere toedieningsvormen van
nevirapine gebruikt te worden, zoals tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik (zie
rubriek 4.2).
De meeste ervaring met Viramune is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTI's). De keuze van een vervolgbehandeling na Viramune dient gebaseerd te worden op
klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Viramune dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-geïnfecteerde patiënten.
Dosering
Volwassenen
Bij patiënten die met nevirapinetherapie starten is de aanbevolen dosering Viramune gedurende de
eerste 14 dagen dagelijks één tablet met directe afgifte van 200 mg (deze gewenningsperiode dient
ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd
door éénmaal daags één tablet met verlengde afgifte van 400 mg, in combinatie met ten minste twee
antiretrovirale middelen.
Patiënten die reeds tweemaal per dag Viramune met directe afgifte in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen innemen kunnen worden overgezet naar eenmaal per dag Viramune
400 mg tabletten met verlengde afgifte in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
zonder een gewenningsperiode van Viramune met directe afgifte.
Viramune dient met ten minste twee antiretrovirale middelen te worden gecombineerd. Voor de
gelijktijdig toegediende therapieën dient de aanbevolen dosering van de fabrikant te worden gevolgd.
Indien binnen 12 uur na het geplande tijdstip van inname wordt opgemerkt dat een dosis niet is
ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis zo spoedig mogelijk in te nemen. Indien een dosis is
gemist en er meer dan 12 uur verstreken is, dient de patiënt de dosis over te slaan en de volgende dosis
op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Pediatrische patiënten
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
Op grond van de pediatrische doseringsaanbevelingen kunnen Viramune 400 mg tabletten met
verlengde afgifte ook worden ingenomen door kinderen volgens het doseringschema van volwassenen
indien zij
8 jaar oud en 43,8 kg of meer wegen of
< 8 jaar oud en 25 kg of meer wegen of
een lichaamsoppervlak van 1,17 m2 of meer hebben volgens de formule van Mosteller.
Kinderen jonger dan 3 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune tabletten met verlengde afgifte bij kinderen jonger dan
3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is een suspensie voor oraal gebruik met directe afgifte beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 jaar
en voor alle overige leeftijds-, gewichts- en lichaamsoppervlakgroepen (zie de betreffende
Samenvatting van de productkenmerken).
Overwegingen bij het doseren
Tijdens de behandeling dient de totale dagelijkse dosis voor iedere patiënt niet meer dan 400 mg te
bedragen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om Viramune iedere dag zoals
voorgeschreven in te nemen.
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, dient de
behandeling met Viramune tabletten met verlengde afgifte pas te worden gestart wanneer de
huiduitslag verdwenen is. Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig in de gaten te worden
gehouden (zie rubriek 4.4). De gewenningsdosering van eenmaal per dag Viramune met directe afgifte
mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op te lage blootstelling en
resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met
het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune met directe
afgifte.
Er zijn bijwerkingen waarbij onderbreking van de Viramune therapie is vereist (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde leverfunctie
Nevirapine dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Viramune tabletten met verlengde afgifte zijn niet
bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie en Viramune met directe afgifte zal moeten
worden gebruikt.
Wijze van toediening
De tabletten met verlengde afgifte dienen te worden ingenomen met vloeistof en niet te worden
gebroken of gekauwd. Viramune kan ingenomen worden met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden vanwege
ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of
klinische hepatitis door nevirapine gebruik
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT
hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT
zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Herbehandeling van patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal de
bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande behandeling met nevirapine, en waarbij
opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten,
vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine
(zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Viramune dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
Viramune dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met
ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse
gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die
behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en
overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale
betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden
gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet
definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande
met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in
het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of
toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last
hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen,
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie) zie
rubriek 4.4.
De toediening van Viramune boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van
huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van Viramune ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met Viramune met directe afgifte gedurende de eerste
14 dagen van de behandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan
zelfs in verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende
de eerste 6 weken van de therapie met nevirapine.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn
geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering gedurende de
gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine
rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van
rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De
meerderheid van de met nevirapine geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de
behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd
op het ontstaan van rash.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat zij de behandeling met Viramune tabletten met
verlengde afgifte niet moeten beginnen tot een rash, die gedurende de 14-daagse gewenningsperiode
van Viramune met directe afgifte is opgetreden, is verdwenen. De startdosering met eenmaal daags
Viramune met directe afgifte mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het
risico op te lage blootstelling en resistentie. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden
gezocht.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen
zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn
of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch
advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijk met nevirapine geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties
bepaald te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5
maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen
zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis,
eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet
opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit,
met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is
een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische reacties is het grootst
gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan;
regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is
rhabdomyolyse waargenomen.
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of
bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt
geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling
in het algemeen, inclusief nevirapine-bevattende therapieën.
Vrouwelijk geslacht en hogere CD4-waarden bij aanvang van de nevirapinebehandeling bij therapie-
naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de lever. In
een retrospectieve analyse van samengevoegde klinische studies met Viramune tabletten met directe
afgifte hadden vrouwen een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-
gerelateerde, leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-
naïeve patiënten met detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma en hogere CD4-waarden bij aanvang van
de nevirapinetherapie hadden een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met nevirapine.
Bij voornamelijk patiënten met een plasma hiv-1 viral load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden
vrouwen met CD4-waarden >250 cellen/mm3 een twaalf keer zo hoog risico op symptomatische
bijwerkingen aan de lever in vergelijking met vrouwen met CD4-waarden <250 cellen/mm3 (11,0%
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect
van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten
dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis,
stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met
nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn
gemeld tijdens gebruik van nevirapine.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet
noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische GGT
verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee
weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en
vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd
wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Bij patiënten die overgezet worden van een regime van tweemaal per dag Viramune met directe afgifte
op eenmaal per dag Viramune met verlengde afgifte is er geen noodzaak voor een verandering in hun
schema van controle.
Indien ASAT of ALAT 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de
behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch
bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang
van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen
eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia,
misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich
voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de
behandeling dient nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT
genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft
vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een
gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval
beoordeeld, met een startdosering van eenmaal per dag Viramune met directe afgifte gedurende
14 dagen gevolgd door eenmaal per dag Viramune met verlengde afgifte. In deze gevallen is een
meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient
nevirapine definitief te worden gestaakt.
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken,
geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen
(uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met nevirapine definitief worden gestaakt.
Viramune mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de
behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
De veiligheid en werkzaamheid van Viramune zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Viramune is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hepatische
leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat
voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige
leverdisfunctie (Child-Pugh B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met
antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de
lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben
een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke
patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden
overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was
vereist, is gemeld bij niet- hiv-geïnfecteerde personen die met Viramune werden behandeld tijdens
post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van Viramune voor
PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met nevirapine geneest een hiv-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven
houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde hiv-1-infectie, waaronder
opportunistische infecties.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat
(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Viramune
gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen.
Daarom, en om het risico van hiv-transmissie te reduceren, worden barrière-voorbehoedsmiddelen
(b.v. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het
gebruik van nevirapine, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te worden.
Gewicht en metabole parameters:
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische onderzoeken is het gebruik van Viramune geassioceerd met een verhoging van HDL-
cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij
gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend.
Daarnaast heeft Viramune niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.
Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en
nevirapine niet aan te bevelen is. Bovendien wordt gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met
Viramune niet aanbevolen: efavirenz, ketoconazol, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie
met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (indien niet gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Granulocytopenie wordt vaak in verband gebracht met zidovudine. Daarom hebben patiënten die
nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken een verhoogde kans op granulocytopenie. Dit geldt in
het bijzonder voor pediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen, of
patiënten met een slechte beenmergreserve, vooral bij gevorderde hiv-infectie. Bij deze patiënten
moeten hematologische waarden nauwkeurig worden gecontroleerd.
Lactose: Viramune tabletten met verlengde afgifte bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosis
400 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Enkele patiënten hebben gemeld dat zij restanten van de tabletten in hun ontlasting hebben gevonden,
die soms op een intacte tablet leken. De beschikbare gegevens tot nu toe wijzen erop dat dit geen
effect heeft op de therapeutische respons.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende gegevens werden verkregen met behulp van Viramune tabletten met directe afgifte; het
wordt echter verwacht dat deze voor alle toedieningsvormen gelden.
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na
aanvang van de `multiple dose' therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen
verlaagd zijn als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door
cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden
gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die een
alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval
(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, = toegenomen, = afgenomen,
= geen effect.
Interactie
Aanbevelingen m.b.t.
ingedeeld naar
gelijktijdig gebruik
therapeutisch gebied
ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
NRTI's
Didanosine 100-
Didanosine AUC 1,08 (0,92-1,27)
Er is geen dosisaanpassing
150 mg tweemaal
Didanosine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Didanosine Cmax 0,98 (0,79-1,21)
gebruikt in combinatie met
didanosine.
Emtricitabine
Emtricitabine is geen remmer van humane
Viramune en emtricitabine
CYP 450 enzymen.
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Abacavir
Abacavir remde de cytochroom P450
Viramune en abacavir kunnen
isovormen in humane levermicrosomen
gelijktijdig worden toegediend
niet.
zonder dosisaanpassing.
Lamivudine 150 mg
Geen veranderingen in schijnbare klaring
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
en verdelingsvolume van lamivudine,
nodig wanneer Viramune wordt
hetgeen wijst op de afwezigheid van een
gebruikt in combinatie met
inducerend effect van nevirapine op de
lamivudine.
klaring van lamivudine.
Stavudine:
Stavudine AUC 0,96 (0,89-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
30/40 mg tweemaal
Stavudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Stavudine Cmax 0,94 (0,86-1,03)
gebruikt in combinatie met
stavudine.
Nevirapine: vergeleken met historische
controlegegevens bleken de spiegels
onveranderd te zijn.
Tenofovir
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als
Er is geen dosisaanpassing
300 mg eenmaal daags
het samen wordt toegediend met
nodig wanneer Viramune wordt
nevirapine.
gebruikt in combinatie met
tenofovir.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet
als nevirapine wordt gebruikt in combinatie
met tenofovir.
Zidovudine AUC 0,72 (0,60-0,96)
Er is geen dosisaanpassing
200 mg driemaal daags
Zidovudine Cmin NV
nodig wanneer Viramune wordt
Zidovudine Cmax 0,70 (0,49-1,04)
gebruikt in combinatie met
zidovudine.
Nevirapine: zidovudine had geen effect op
de farmacokinetiek van nevirapine.
Granulocytopenie wordt vaak
in verband gebracht met
zidovudine. Daarom hebben
patiënten die nevirapine en
zidovudine gelijktijdig
gebruiken een verhoogde kans
op granulocytopenie. Dit geldt
in het bijzonder voor
pediatrische patiënten en
patiënten die hogere doseringen
zidovudine krijgen, of patiënten
met een slechte
beenmergreserve, vooral bij
gevorderde hiv-infectie. Bij
deze patiënten moeten
hematologische waarden
nauwkeurig worden
gecontroleerd.
NNRTI's
Efavirenz 600 mg
Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)
Deze combinatie wordt niet
eenmaal daags
Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)
aangeraden (zie rubriek 4.4)
Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)
omdat gelijktijdige toediening
van efavirenz en Viramune tot
extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze
combinatie niet tot verbetering
van de effectiviteit in
vergelijking met één van beide
NNRTI's alleen (zie rubriek 5.1
van Viramune formuleringen
met directe afgifte voor de
resultaten van de 2NN studie).
Etravirine
Gelijktijdig gebruik van etravirine en
Gelijktijdige toediening van
nevirapine kan een significante daling van
Viramune en NNRTI's wordt
de plasmaspiegel van etravirine en verlies
niet aanbevolen (zie rubriek
van de therapeutische werkzaamheid van
4.4)
etravirine veroorzaken
Rilpivirine
Interactie is niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
Viramune en NNRTI's wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4)
Atazanavir/r 300/100mg:
Het wordt niet aanbevolen om
300/100 mg eenmaal
Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)
atazanavir/ritonavir en
daags
Atazanavir/r C
Viramune gecombineerd toe te
min 0,28 (0,20-0,40)
400/100 mg eenmaal
Atazanavir/r C
dienen (zie rubriek 4.4).
max 0,72 (0,60-0,86)
daags
Atazanavir/r 400/100mg
Atazanavir AUC 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,851,24)
(vergeleken met 300/100mg zonder
nevirapine)
Nevirapine AUC 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapine Cmin 1,32 (1,221,43)
Nevirapine Cmax 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir
Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)
Er is geen dosisaanpassing
400/100 mg tweemaal
Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)
nodig wanneer Viramune wordt
daags
Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)
gebruikt in combinatie met
darunavir.
Nevirapine AUC 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapine Cmin 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapine Cmax 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)
Het wordt niet aanbevolen om
1400 mg tweemaal
Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)
fosamprenavir met Viramune te
daags
Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)
geven als fosamprenavir niet
wordt gecombineerd met
Nevirapine AUC 1,29 (1,19-1,40)
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Nevirapine Cmin 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapine Cmax 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/
Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)
Er is geen dosisaanpassing
ritonavir 700/100 mg
Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)
nodig wanneer Viramune wordt
tweemaal daags
Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)
gecombineerd met
fosamprenavir/ritonavir.
Nevirapine AUC 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapine Cmin 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapine Cmax 1,13 (1,03-1,24)
Amprenavir AUC: niet significant
gewijzigd
Amprenavir Cmax niet significant gewijzigd
Amprenavir Cmin 19 (32 t/m 5) a
Nevirapine AUC 14 (5 t/m 24) a
Nevirapine Cmax 13 (3 t/m 24) a
Nevirapine Cmin 22 (10 t/m 35) a
Volwassen patiënten:
Bij combinatie met Viramune
(capsules) 400/100 mg
Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)
wordt een verhoging van de
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)
dosis lopinavir/ritonavir
Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)
aanbevolen tot 533/133 mg (4
capsules) tweemaal daags of
500/125 mg (5 tabletten van
100/25 mg) tweemaal daags, in
te nemen met voedsel. Het is
niet nodig de dosis van
Viramune aan te passen als het
wordt gecombineerd met
lopinavir.
Lopinavir/ritonavir
Kinderen:
Bij kinderen dient een
(drank) 300/75 mg/m2
Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)
verhoging van de dosis
tweemaal daags
Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)
lopinavir/ritonavir naar
Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)
300/75 mg/m2 tweemaal daags
met voedsel te worden
overwogen wanneer
lopinavir/ritonavir in
combinatie met Viramune
wordt gebruikt. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten bij wie
afgenomen gevoeligheid voor
lopinavir/ritonavir wordt
vermoed.
Ritonavir 600 mg
Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)
nodig wanneer Viramune wordt
Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)
gebruikt in combinatie met
ritonavir.
Nevirapine: gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt niet tot klinisch relevante
verandering in de plasmaspiegel van
nevirapine.
Saquinavir/ritonavir
Beperkte gegevens over saquinavir zachte
Er is geen dosisaanpassing
gel capsules geboost met ritonavir
nodig wanneer Viramune wordt
suggereren geen klinisch relevante
gebruikt in combinatie met
interactie tussen saquinavir geboost met
saquinavir/ritonavir.
ritonavir en nevirapine.
Tipranavir/ritonavir
Er is geen specifieke interactiestudie
Er is geen dosisaanpassing
500/200 mg tweemaal
uitgevoerd. De beperkte beschikbare
nodig wanneer Viramune wordt
daags
gegevens uit een fase IIa onderzoek bij hiv-
gebruikt in combinatie met
geïnfecteerde patiënten laten een klinisch
tipranavir.
niet-significante afname van 20% van
tipranavir Cmin zien.
ENTREEREMMERS
Enfuvirtide
Gezien de metabole routes worden er geen
Er is geen dosisaanpassing
klinisch significante farmacokinetische
nodig wanneer enfuvirtide
interacties verwacht tussen enfuvirtide en
wordt gecombineerd met
neviapine.
Viramune.
Maraviroc AUC 1,01 (0,6 -1,55)
Er is geen dosisaanpassing
Eenmaal daags
Maraviroc Cmin NV
nodig wanneer maraviroc wordt
Maraviroc Cmax 1,54 (0,94-2,52)
gecombineerd met Viramune.
vergeleken met historische
controlegegevens
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten,
maar er wordt geen effect verwacht.
INTEGRASEREMMERS
Elvitegravir/
Interactie is niet onderzocht. Cobicistat, een Gelijktijdige toediening van
cobicistat
cytochroom P450 3A remmer, remt
Viramune met elvitegravir in
leverenzymen significant alsook andere
combinatie met cobicistat wordt
metabole routes. Gelijktijdige toediening
niet aanbevolen (zie rubriek
van cobicistat en Viramune zal daarom zeer 4.4).
waarschijnlijk de plasmaspiegels
veranderen.
Raltegravir
Geen klinische gegevens beschikbaar.
Er is geen dosisaanpassing
400 mg tweemaal
Vanwege de metabole route van raltegravir nodig wanneer raltegravir
daags
wordt geen interactie verwacht.
wordt gecombineerd met
Viramune.
ANTIBIOTICA
Claritromycine 500 mg
Claritromycine AUC 0,69 (0,62-0,76)
De claritromycine blootstelling
tweemaal daags
Claritromycine Cmin 0,44 (0,30-0,64)
was significant afgenomen; de
Claritromycine Cmax 0,77 (0,69-0,86)
blootstelling aan 14-OH
metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
Metaboliet 14-OH claritromycine
claritromycine metaboliet een
AUC 1,42 (1,16-1,73)
verminderde werking heeft
Metaboliet 14-OH claritromycine
tegen Mycobacterium avium-
Cmin 0 (0,68-1,49)
intracellulair complex infectie,
Metaboliet 14-OH claritromycine
kan de algehele werking tegen
Cmax 1,47 (1,21-1,80)
het pathogeen veranderd zijn.
Nevirapine AUC 1,26
Er moet overwogen worden om
Nevirapine C
een alternatief voor
min 1,28
Nevirapine C
claritromycine, zoals
max 1,24
vergeleken met historische
azitromycine te gebruiken.
controlegegevens.
Aanbevolen wordt om goed te
letten op leverafwijkingen.
Rifabutine 150 of
Rifabutine AUC 1,17 (0,98-1,40)
Er is geen significant effect op
300 mg eenmaal daags
Rifabutine Cmin 1,07 (0,84-1,37)
rifabutine en Viramune
Rifabutine Cmax 1,28 (1,09-1,51)
gemiddelde PK-parameters
waargenomen. Er is geen
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
dosisaanpassing nodig wanneer
AUC 1,24 (0,84-1,84)
rifabutine en Viramune
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
gelijktijdig worden toegediend.
Cmin 1,22 (0,86-1,74)
Echter, als gevolg van de hoge
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine
variabiliteit tussen patiënten
Cmax 1,29 (0,98-1,68)
kunnen sommige patiënten
grote toenames van
Vergeleken met historische gegevens is een rifabutineblootstelling ervaren
klinisch niet relevante toename in de
en kunnen ze een hoger risico
schijnbare klaring van nevirapine (met 9%) lopen op rifabutinetoxiciteit.
gerapporteerd.
Daarom dient men voorzichtig
te zijn met gelijktijdige
toediening.
Rifampicine AUC 1,11 (0,96-1,28)
Combinatie van Viramune en
eenmaal daags
Rifampicine Cmin NV
rifampicine wordt ontraden (zie
Rifampicine Cmax 1,06 (0,91-1,22)
rubriek 4.4).
Bij patiënten die een Viramune-
Nevirapine AUC 0,42
bevattende hiv therapie krijgen
Nevirapine Cmin 0,32
en ook geïnfecteerd zijn met
Nevirapine C
tuberculose, kunnen artsen het
max 0,50
vergeleken met historische gegevens.
combineren met rifabutine als
alternatief overwegen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Fluconazol 200 mg
Fluconazol AUC 0,94 (0,88-1,01)
Vanwege het risico op
eenmaal daags
Fluconazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)
verhoogde blootstelling aan
Fluconazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)
Viramune is voorzichtigheid
geboden als de geneesmiddelen
Nevirapine: blootstelling: 100%
gelijktijdig worden gegeven en
vergeleken met historische gegevens
moeten patiënten nauwkeurig
waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
worden gecontroleerd.
Itraconazol 200 mg
Itraconazol AUC 0,39
Wanneer deze twee middelen
eenmaal daags
Itraconazol Cmin 0,13
gelijktijdig worden toegediend,
Itraconazol Cmax 0,62
dient een dosisverhoging voor
itraconazol te worden
Nevirapine: er was geen significant verschil overwogen.
in de farmacokinetische parameters van
nevirapine.
Ketoconazol 400 mg
Ketoconazol AUC 0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazol en Viramune
eenmaal daags
Ketoconazol Cmin NV
dienen niet gelijktijdig te
Ketoconazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)
worden gegeven (zie rubriek
4.4).
Nevirapine: plasmaspiegels: 1,15-1,28
vergeleken met historische
controlegegevens.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B EN C
Adefovir
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Adefovir en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van adefovir gelijktijdig worden toegediend
op nevirapine aan (zie rubriek 5.1); klinisch zonder dosisaanpassing.
onderzoek heeft deze resultaten niet
bevestigd en een verminderde
werkzaamheid wordt niet verwacht.
Adefovir beïnvloedde geen van de
gebruikelijke CYP-isoenzymen waarvan
bekend is dat ze betrokken zijn bij het
metabolisme van geneesmiddelen in de
mens. Het wordt via de nieren
uitgescheiden. Er wordt geen klinisch
relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Entecavir
Entecavir is geen substraat, inductor of
Entecavir en Viramune kunnen
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
gelijktijdig worden toegediend
gevolg van de metabole route van entecavir zonder dosisaanpassing.
wordt geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie verwacht.
Interferonen
Interferonen vertonen geen bekend effect
Interferonen en Viramune
(gepegyleerde
op CYP3A4 of CYP2B6. Er wordt geen
kunnen gelijktijdig worden
interferonen alfa 2a en
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie toegediend zonder
alfa 2b)
verwacht.
dosisaanpassing.
Resultaten van in-vitro-onderzoek toonden
Ribavirine en Viramune kunnen
een zwak antagonistisch effect van
gelijktijdig worden toegediend
ribavirine op nevirapine aan (zie rubriek
zonder dosisaanpassing.
5.1); klinisch onderzoek heeft deze
resultaten niet bevestigd en een
verminderde werkzaamheid wordt niet
verwacht. Ribavirine remde geen CYP-
isoenzymen. Tijdens toxiciteitsstudies is
geen bewijs gezien dat ribavirine
leverenzymen induceert. Er wordt geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie
verwacht.
Telbivudine
Telbivudine is geen substraat, inductor of
Telbivudine en Viramune
remmer van CYP450-isoenzymen. Als
kunnen gelijktijdig worden
gevolg van de metabole route van
toegediend zonder
telbivudine wordt geen klinisch relevante
dosisaanpassing.
geneesmiddeleninteractie verwacht.
ANTACIDA
Cimetidine
Cimetidine: er is geen significant effect op
Er is geen dosisaanpassing
de cimetidine farmacokinetische parameters nodig wanneer cimetidine
waargenomen.
wordt gecombineerd met
Viramune.
Nevirapine Cmin 1,07
ANTITROMBOTICA
Warfarine
De interactie tussen nevirapine en het
Een nauwkeurige controle van
antitromboticum warfarine is complex: bij
de stollingsparameters is nodig.
gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd
zowel af- als toenemen.
ANTICONCEPTIVA
Depo-
DMPA AUC
Gelijktijdig gebruik van
medroxyprogesteron
DMPA Cmax
Viramune veranderde de
acetaat (DMPA)
DMPA Cmin
ovulatie-onderdrukkende
150 mg elke 3
effecten van DMPA niet.
maanden
Er is geen dosisaanpassing
Nevirapine AUC 1,20
nodig wanneer DMPA en
Nevirapine Cmax 1,20
Viramune gelijktijdig worden
toegediend.
Ethinylestradiol (EE)
EE AUC 0,80 (0,67 - 0,97)
Hormonale
0,035 mg
EE Cmin NV
geboortebeperkingsmethodes
EE Cmax 0,94 (0,79 - 1,12)
dienen niet als enige methode
van anticonceptie te worden
toegepast bij vrouwen die
Norethindron (NET)
NET AUC 0,81 (0,70 - 0,93)
Viramune gebruiken (zie
1,0 mg eenmaal daags
NET Cmin NV
rubriek 4.4). Geschikte doses
NET Cmax 0,84 (0,73 - 0,97)
voor hormonale anticonceptiva
(oraal of andere
toedieningsvormen) anders dan
DMPA in combinatie met
VIRAMUNE zijn niet
vastgesteld met betrekking tot
veiligheid en werkzaamheid.
Methadon AUC 0,40 (0,31 - 0,51)
Patiënten die een
Individuele
Methadon Cmin NV
onderhoudsbehandeling krijgen
patiëntdosering
Methadon Cmax 0,58 (0,50 - 0,67)
met methadon en met
Viramune-therapie beginnen,
dienen te worden gecontroleerd
op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de
methadondosis te worden
aangepast.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen
Kruidenpreparaten die sint-
worden verlaagd door gelijktijdig gebruik
janskruid bevatten dienen niet
van het kruidenpreparaat sint-janskruid
met Viramune te worden
(Hypericum perforatum). Het sint-janskruid gecombineerd (zie rubriek 4.3).
veroorzaakt inductie van enzymen die
Als een patiënt al sint-janskruid
betrokken zijn bij het metabolisme en/of
gebruikt, dienen de nevirapine-
eiwitten die betrokken zijn bij het transport.
en indien mogelijk de virale
spiegels te worden
gecontroleerd en dient het
gebruik van sint-janskruid te
worden gestaakt. De
nevirapinespiegels kunnen
stijgen bij staken van het
gebruik van sint-janskruid. De
dosis Viramune moet mogelijk
worden aangepast. Het
inducerende effect kan nog ten
minste 2 weken aanhouden na
staken van de behandeling met
sint-janskruid.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van
gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson,
rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de
vorming van deze metabolieten significant.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen orale anticonceptiva niet als enige methode voor
geboorteregeling gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan
verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor
foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Tot op heden zijn er geen
andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er is geen waarneembare teratogeniteit
gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). Er zijn
geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie
rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4-waarde van meer
dan 250 cellen/mm3 en detecteerbaar hiv-1 RNA in het plasma (50 kopieën/ml), dient daarmee
rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met HIV hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring
van de fertiliteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen specifiek onderzoek verricht naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Echter, patiënten dienen geïnformeerd te worden dat zij bijwerkingen zoals vermoeidheid
kunnen ervaren tijdens de behandeling met nevirapine. Daarom dient voorzichtigheid te worden
betracht bij deelname aan het verkeer of het bedienen van machines. Als patiënten vermoeid raken
dienen zij potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Overzicht van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen in relatie tot de behandeling met Viramune met verlengde
afgifte bij niet eerder behandelde patiënten (waaronder de gewenningsfase met Viramune met directe
afgifte) in de klinische studie 1100.1486 (VERxVE) waren huiduitslag, misselijkheid, afwijkende
leverfunctietest, hoofdpijn, vermoeidheid, hepatitis, buikpijn, diarree en koorts. Er zijn geen nieuwe
bijwerkingen gemeld bij Viramune tabletten met verlengde afgifte, die niet eerder zijn vastgesteld met
Viramune tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik.
Postmarketing surveillance van nevirapine laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine
zijn: het Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen,
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door rash met
constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale
betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. De eerste 18 weken
van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Viramune
tabletten met verlengde afgifte, zijn gemeld. De onderstaande frequenties zijn gebaseerd op ruwe
incidentiecijfers van bijwerkingen waargenomen in de groepen van de klinische studie 1100.1486,
waarbij 1.068 patiënten blootgesteld werden aan Viramune met een achtergrond van
tenfovir/emtricitabine; het betreft de groepen van Viramune met directe afgifte (gewenningsfase, tabel
1) en van Viramune met verlengde afgifte (randomisatiefase/onderhoudsfase, tabel 2).
Tabel 1: Gewenningsfase met Viramune met directe afgifte
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
granulocytopenie
Zelden
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria),
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, anafylactische
reactie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
buikpijn, misselijkheid, diarree
Soms
braken
Lever- en galaandoeningen
Soms
geelzucht, snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Zelden
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (0,09%)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag (6,7 %)
Soms
Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn)
(0,2%), angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid, pyrexie
Onderzoeken
Soms
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase
verhoogd; leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie), bloedfosfor verlaagd,
bloeddruk verhoogd
Tabel 2: Onderhoudsfase met Viramune met verlengde afgifte
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie, granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria),
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, anafylactische
reactie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
buikpijn, misselijkheid, braken, diarree
hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,6%)
Soms
geelzucht, snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)
Huid- of onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag (5,7 %)
Soms
Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn)
(0,6%), angio-oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid
Soms
pyrexie
Onderzoeken
Vaak
afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen
verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase
verhoogd; leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie), bloedfosfor verlaagd,
bloeddruk verhoogd
Omschrijving van bepaalde bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens andere nevirapinestudies of tijdens
postmarketinggebruik maar zijn niet waargenomen tijdens de gerandomiseerde gecontroleerde
klinische studie 1100.1486. Omdat granulocytopenie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen, anafylactische reactie, geelzucht, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn),
urticaria, bloedfosfor verlaagd, bloeddruk verhoogd tijdens de gewenningsperiode met Viramune met
directe afgifte niet waren gezien in studie 1100.1486 is de frequentie-indeling geschat aan de hand van
een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine met
directe afgifte tijdens de gewenningsperiode van de gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie
1100.1486 (n = 1068).
Overeenkomstig werd, omdat anemie, granulocytopenie, anafylactische reactie, geelzucht, Stevens-
Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn), angio-oedeem, bloedfosfor
verlaagd en verhoogde bloeddruk niet gezien zijn tijdens de onderhoudsbehandeling met Viramune
tabletten met verlengde afgifte in studie 1100.1486, de frequentie-indeling geschat aan de hand van
een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten blootgesteld aan nevirapine met
verlengde afgifte tijdens de onderhoudsfase van de gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie
1100.1486 (n = 505).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere
antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie.
Deze bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale
middelen en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere
middelen; het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de
nevirapinebehandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). De rash bestaat gewoonlijk uit
milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de
romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-
oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een geneesmiddelenreactie
met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag gepaard gaande met
constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn, lymfadenopathie
plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld,
waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn
voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6
weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen
worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
In studie 1100.1486 (VERxVE) kregen therapie-naïeve patiënten een gewenningsdosis van eenmaal
per dag Viramune 200 mg met directe afgifte gedurende 14 dagen (n = 1068). Vervolgens werden zij
gerandomiseerd naar enerzijds tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte of anderzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte. Alle patiënten kregen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. De veiligheidsgegevens omvatten alle patiëntbezoeken tot het
tijdstip waarop de laatste patiënt 144 weken in de studie voltooide alsmede gegevens over de
patiëntbezoeken uit de open-label extensie na week 144 (waaraan patiënten uit beide
behandelingsgroepen die week 144 bereikt hadden, konden deelnemen). Ernstige of levensbedreigende
huiduitslag, die in relatie werd gebracht met de behandeling met nevirapine, trad op bij 1,1% van de
patiënten tijdens de gewenningsfase met Viramune met directe afgifte. Tijdens de randomisatiefase
werd ernstige huiduitslag gezien bij 1,4% en 0,2% van de patiënten, die respectievelijk met Viramune
met directe afgifte en met Viramune met verlengde afgifte werden behandeld. Tijdens de
randomisatiefase van de studie werden geen gevallen van Viramunegerelateerde levensbedreigende
(graad 4) huiduitslag gerapporteerd. Tijdens de studie werden zes gevallen van het Stevens-
Johnsonsyndroom gemeld; vijf hiervan traden op gedurende de eerste 30 dagen van
nevirapinebehandeling.
In studie 1100.1526 (TRANxITION) werden patiënten, die met tweemaal per dag Viramune 200 mg
met directe afgifte gedurende ten minste 18 weken werden behandeld, gerandomiseerd naar enerzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte (n = 295) of bleven anderzijds op de
behandeling met Viramune met directe afgifte (n = 148). In deze studie werd geen huiduitslag van
klasse 3 of 4 waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests
(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn
gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van
fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste
indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De
eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist
(zie rubriek 4.4).
per dag Viramune 200 mg met directe afgifte gedurende 14 dagen. Vervolgens werden patiënten
gerandomiseerd naar enerzijds tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte of anderzijds
eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte. Alle patiënten kregen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. Patiënten werden geworven met voor vrouwen een CD4-waarde
van < 250 cellen/mm3 en voor mannen < 400 cellen/mm3. Gegevens over mogelijke symptomen van
leveraandoeningen werden prospectief verzameld tijdens de studie. De veiligheidsgegevens omvatten
alle patiëntbezoeken tot het tijdstip waarop de laatste patiënt 144 weken in de studie voltooide. De
incidentie van symptomatische leveraandoeningen tijdens de gewenningsfase met Viramune met
directe afgifte was 0,5%. Na de gewenningsperiode was de incidentie van symptomatische
leveraandoeningen 2,4% in de groep met Viramune met directe afgifte en 1,6% in de groep met
Viramune met verlengde afgifte. In totaal was er een vergelijkbare incidentie van symptomatische
leveraandoeningen tussen mannen en vrouwen in de VERxVE studie.
In studie 1100.1526 (TRANxITION) werden geen klinische leveraandoeningen van klasse 3 of 4
waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Klinische onderzoeken met Viramune tabletten met directe afgifte en suspensie voor oraal gebruik bij
totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatiebehandeling met zidovudine of/en stavudine
kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine gerelateerde bijwerkingen
dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen. Granulocytopenie werd bij kinderen
vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op
bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek,
was de frequentie van ernstige geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf
staande gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale
necrolyse transitie syndroom zijn bij deze populatie gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9
Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen overdosering met nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van
overdoseringen van Viramune met directe afgifte bij doseringen van 800 tot 6000 mg per dag
gedurende 15 dagen. Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts,
hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van
transaminase-waarden en gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling
met nevirapine.
Pediatrische patiënten
Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen
dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en
hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische
complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, non nucleoside reverse
transcriptase remmer, ATC-code: J05AG01
Werkingsmechanisme
Nevirapine is een NNRTI van hiv-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op hiv-2 reverse
transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases , , , of .
Antivirale activiteit in vitro
Nevirapine had een mediane EC50-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel
van groep M hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen
(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293-
cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B hiv-1, isolaten was de gemiddelde
EC50-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC50-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van
nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde
macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit
tegen isolaten van groep O hiv-1 of hiv-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-hiv-1 activiteit zien in vitro
(zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of
de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-hiv-1 activiteit zien in
combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir en
tipranavir, en de NRTI's abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en
zidovudine. De anti-hiv-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV
geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie
Hiv-1-isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in
cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het hiv-1 RT gen,
afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van
nevirapineresistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in
combinatie met verschillende andere NNRTI's.
Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch
falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in
combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk
8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties
bevatten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.
Genotypische analyse werd uitgevoerd op isolaten van 86 patiënten die niet eerder behandeld werden
met antiretrovirale middelen. Deze patiënten staakten de VERxVE studie (1100.1486) na het optreden
van virologisch falen (rebound, gedeeltelijke respons), als gevolg van een bijwerking of omdat een
voorbijgaande toename van de viral load optrad gedurende de studie. Uit de analyse van deze monsters
van patiënten, die tweemaal per dag Viramune met directe afgifte of eenmaal per dag Viramune met
verlengde afgifte kregen in combinatie met tenofovir en emtricitabine, is gebleken dat de isolaten van
50 patiënten resistentiemutaties bevatten, zoals verwacht bij een nevirapine-gebaseerd regime. Van
deze 50 patiënten ontwikkelden er 28 resistentie tegen efavirenz en 39 tegen etravirine (de meest
frequent voorkomende resistentiemutatie was Y181C). Er waren geen verschillen op basis van het
ingenomen preparaat (tweemaal per dag directe afgifte of eenmaal per dag verlengde afgifte).
Kruisresistentie
In vitro is het snel ontstaan van hiv-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's
waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.
Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden
gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en hiv PI's, hiv integrase remmers of hiv entreeremmers is
onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is
de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI's klein omdat de moleculen verschillende
bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.
Klinische uitkomsten
Viramune is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
Klinisch onderzoek met tabletten met verlengde afgifte
De klinische werkzaamheid van Viramune met verlengde afgifte wordt gebaseerd op 48 weken data
van een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy fase 3-studie (VERxVE onderzoek
1100.1486) bij therapie-naïeve patiënten en op 24 weken data afkomstig van een gerandomiseerd,
open-labelonderzoek bij patiënten die van Viramune tabletten met directe afgifte tweemaal per dag
over zijn gegaan naar Viramune tabletten met verlengde afgifte eenmaal per dag (TRANxITION
1100.1526).
Therapie-naïeve patiënten
VERxVE (studie 1100.1486) is een fase 3-studie waarin therapie-naïeve patiënten 14 dagen lang
eenmaal per dag Viramune 200 mg tabletten met directe afgifte innamen. Vervolgens werden zij
gerandomiseerd om tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte ofwel eenmaal per dag
Viramune 400 mg met verlengde afgifte in te nemen. Alle patiënten ontvingen tenofovir +
emtricitabine als achtergrondtherapie. Patiënten werden gerandomiseerd naar basis van hiv-1 RNA
level (100.000 kopieën/ml en >100.000 kopieën/ml). De geselecteerde demografische en baseline
ziektekenmerken worden weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Demografische en Baseline ziektekenmerken bij onderzoek 1100.1486
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
n=508*
n=505
Geslacht
- Man
85%
85%
- Vrouw
15%
15%
Ras
- Blank
74%
77%
- Negroïde
22%
19%
- Aziatisch
3%
3%
- Overig**
1%
2%
Regio
- Noord-Amerika
30%
28%
- Europa
50%
51%
- Latijns-Amerika
10%
12%
- Afrika
11%
10%
4,7 (0,6)
4,7 (0,7)
- <100.000
66%
67%
- >100.000
34%
33%
Baseline CD4-aantal (cellen/mm3)
- Gemiddelde (SD)
228 (86)
230 (81)
hiv-1 subtype
- B
71%
75%
- Niet-B
29%
24%
* Inclusief 2 patiënten die gerandomiseerd zijn maar nooit de geblindeerde geneesmiddelen hebben
ontvangen.
** Inclusief Amerikaanse Indianen/oorspronkelijke bewoners van Alaska en bewoners van
Hawaï/eilanden in de Grote Oceaan.
Tabel 2 beschrijft de 48 weken resultaten van de VERxVE studie (1100.1486). Deze resultaten zijn
inclusief alle patiënten die zijn gerandomiseerd na de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune
met directe afgifte en ontvingen op zijn minst een dosis geblindeerd geneesmiddel.
Tabel 2: resultaten bij 48 weken studie 1100.1486*
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
n=506
n=505
Virologische responder (hiv-1 RNA <50
75,9%
81,0%
kopieën/ml)
Virologisch falen
5,9%
3,2%
- Niet onderdrukt tot week 48
2,6%
1,0%
- Rebound
3,4%
2,2%
Geneesmiddeltoediening afgebroken voor week 48
18,2%
15,8%
- Overlijden
0,6%
0,2%
- Bijwerkingen
8,3%
6,3%
- Overig**
9,3%
9,4%
* Inclusief patiënten die ten minste één dosis van het geblindeerde geneesmiddel na randomisatie
hebben gekregen. Patiënten die de behandeling hebben afgebroken tijdens de gewenningsperiode
zijn uitgesloten.
** Inclusief verloren voor follow-up, consent ingetrokken, niet-compliant, gebrek aan werkzaamheid,
zwangerschap en overig.
In week 48 was bij de groepen die Viramune met directe afgifte en Viramune met verlengde afgifte
ontvingen de wijziging ten opzichte van baseline CD4-celaantallen respectievelijk 184 cellen/mm3 en
197 cellen/mm3.
In tabel 3 worden de resultaten bij 48 weken weergegeven van studie 1100.1486 (na randomisatie) op
basis van baseline viral load.
Tabel 3: Resultaten bij 48 weken van studie 1100.1486 naar baseline viral load*
Aantal met respons/totaal aantal (%)
Verschil in %
Viramune
Viramune
(95% CI)
directe afgifte
verlengde afgifte
Baseline hiv-1 viral load
stratum (kopieën/ml)
- < 100.000
240/303 (79,2%)
267/311 (85,0%)
6,6 (0,7, 12,6)
- >100.000
144/203 (70,9%)
142/194 (73,2%)
2,3 (-6,6, 11,1)
Totaal
384/506 (75,9%)
409/505 (81,0%)
4,9 (-0,1, 10,0)**
* Inclusief patiënten die ten minste één dosis van het geblindeerde geneesmiddel na randomisatie
hebben gekregen. Patiënten die de behandeling hebben afgebroken tijdens de gewenningsperiode
zijn uitgesloten.
** Gebaseerd op Cochrane statistiek met continuïteitscorrectie voor de variantieberekening
Lipiden, Wijziging vanaf baseline
Veranderingen in nuchtere lipiden vanaf baseline worden weergegeven in tabel 4.
Tabel 4: Samenvatting van laboratoriumresultaten van lipiden bij baseline (screening) en 48
weken studie 1100.1486
Viramune
Viramune
directe afgifte
verlengde afgifte
Percent
Percenta
Baseline
Week 48
age
Baseline
Week 48
ge
(gemiddel
(gemiddel
wijzigin (gemidd (gemiddel wijziging
de)
de)
elde)
de)
*
n=503
n=407
g*
n=505
n=419
n=406
n=419
LDL (mg/dl)
98,8
110,0
+9
98,3
109,5
+7
HDL (mg/dl)
38,8
52,2
+32
39,0
50,0
+27
Totaal cholesterol (mg/dl)
163,8
186,5
+13
163,2
183,8
+11
Totaal cholesterol/HDL
4,4
3,8
-14
4,4
3,9
-12
Triglyceriden (mg/dl)
131,2
124,5
-9
132,8
127,5
-7
* Percentage wijziging is de mediaan van wijzigingen binnen een patiënt vanaf baseline bij patiënten
met zowel baseline- en week 48-waarden; het is niet gewoon het verschil tussen respectievelijk de
baselinewaarden en de gemiddelde waarden in week 48.
Patiënten die overschakelen van Viramune met directe afgifte naar Viramune met verlengde afgifte
TRANxITION (studie 1100.1526) is een fase 3-studie voor de bepaling van de veiligheid en antivirale
activiteit bij patiënten die van Viramune met directe afgifte overgezet worden naar Viramune met
verlengde afgifte. In dit open-label onderzoek werden 443 patiënten die reeds een antivirale therapie
ontvingen met daarbij tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte en met een hiv-1 RNA
gehalte van < 50 kopieën/ml in een 2:1 ratio gerandomiseerd naar eenmaal per dag Viramune 400 mg
met verlengde afgifte of op tweemaal per dag Viramune 200 mg met directe afgifte.
Ongeveer de helft van de patiënten ontving een achtergrondtherapie van tenofovir +emtricitabine, de
overige patiënten ontvingen abacavirsulfaat + lamivudine of zidovudine + lamivudine.
Ongeveer de helft van de patiënten was voorafgaand aan deelname aan onderzoek 1100.1526
tenminste 3 jaar blootgesteld aan Viramune met directe afgifte.
24 weken na randomisatie in de TRANxITION-studie behielden van de patiënten die tweemaal per
dag Viramune 200 mg met directe afgifte of eenmaal per dag Viramune 400 mg met verlengde afgifte
ontvingen respectievelijk 92,6% en 93,6% een hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in stand.
Pediatrische patiënten
De 48 weken data van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigen dat de 4/7 mg/kg en
150 mg/m2 nevirapinedoseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van
antiretrovirale therapie-naïeve kinderen. In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke
verbetering in het CD4-celpercentage waargenomen. Ook waren beide doseringsschema's effectief in
het verlagen van de viral load. In deze 48 weken-durende studie deden zich in geen van beide
doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
In een enkelvoudige-dosisstudie (onderzoek 1100.1485) met Viramune met verlengde afgifte is de
farmacokinetiek van nevirapine bij 17 gezonde vrijwilligers onderzocht. De relatieve biologische
beschikbaarheid van nevirapine was, in vergelijking met twee 200 mg Viramune tabletten met directe
afgifte, ongeveer 75% indien toegediend als een 400 mg Viramune tablet met verlengde afgifte.
Gemiddeld 24,5 uur na toediening van 400 mg Viramune tabletten met verlengde afgifte werd een
gemiddelde piekplasmaconcentratie van nevirapine van 2060 ng/ml gemeten.
De farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte is ook onderzocht in een farmacokinetische
studie met meervoudige doses (onderzoek 1100.1489) bij 24 patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die
overgestapt zijn van chronische therapie met Viramune met directe afgifte op Viramune met verlengde
afgifte. Na 19 dagen van nuchtere toediening van eenmaal per dag Viramune 400 mg tabletten met
verlengde afgifte waren de gemeten AUC0-24,ss en Cmin,ss van nevirapine respectievelijk ongeveer 80%
en 90% van de gemeten AUC0-24,ss en Cmin,ss van nevirapine bij patiënten die tweemaal per dag
Viramune 200 mg tabletten met directe afgifte kregen. De geometrisch gemiddelde Cmin,ss van
nevirapine was 2.770 ng/ml.
De AUC0-24,ss en Cmin,ss van nevirapine waren bij inname van Viramune met verlengde afgifte bij een
maaltijd met een hoog vetgehalte respectievelijk ongeveer 94% en 98% van de AUC0-24,ss en Cmin,ss van
nevirapine gemeten bij patiënten die Viramune met directe afgifte kregen. Het verschil in
nevirapinefarmacokinetiek dat wordt waargenomen indien de Viramune tabletten met verlengde
afgifte bij nuchtere toestand of met voedsel worden ingenomen, wordt als niet klinisch relevant
beschouwd. Viramune tabletten met verlengde afgifte kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Enkele patiënten hebben gemeld dat zij restanten van de tabletten in hun ontlasting hebben gevonden,
die soms op een intacte tablet leken. De beschikbare gegevens tot nu toe wijzen erop dat dit geen
effect heeft op de therapeutische respons.
Distributie: Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na
intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine
1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine
passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer
60 % gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de
concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan
plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie: In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane
levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via
cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten. In vitro
onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van
nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-
familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretie-
onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met
een dosis van tweemaal daags
200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van
de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was
(81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de
urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-
metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten
vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts
een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het
oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het
oorspronkelijke product.
Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine met directe
afgifte is vergeleken bij 23 patiënten met ofwel milde (50 CLcr 80 ml/min), matige (30 CLcr
50 ml/min) of ernstige renale disfunctie (CLcr 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease
(ESRD) waarbij dialyse is vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr 80 ml/min).
Nierfalen (mild, matig en ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van
nevirapine tot gevolg. Patiënten met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 %
afname in de AUC van nevirapine binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook
accumulatie op van nevirapine hydroxy-metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat het
aanvullen van de nevirapinebehandeling bij volwassenen met een extra tablet met directe afgifte van
200 mg na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring helpt tegen te gaan. Bij
patiënten met een CLcr 20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de nevirapine dosering
noodzakelijk. Het wordt aanbevolen dat pediatrische patiënten met renale disfunctie die dialyse
ondergaan, na iedere dialysebehandeling een extra dosis van Viramune suspensie voor oraal gebruik of
tabletten met directe afgifte ontvangen overeenkomend met 50% van de aanbevolen dagelijkse dosis
van Viramune suspensie voor oraal gebruik of tabletten met directe afgifte. Dit zal het effect van de
dialyse op de nevirapineklaring ongedaan helpen maken. Viramune tabletten met verlengde afgifte
zijn niet onderzocht bij patiënten met renale disfunctie en Viramune met directe afgifte moeten
worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met
milde (n=17: Ishak Score 1-2),
matige (n=20; Ishak Score 3-4),
of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van
toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg tabletten
met directe afgifte tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische
bepalingen, met een mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses
farmacokinetiek van nevirapine en de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000
ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen
nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde
toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg Viramune
tabletten met directe afgifte bij hiv-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een
significante toename in de AUC van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een
verslechterende leverfunctie en ascites risico hebben op een ophoping van nevirapine in de
systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan
het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op
meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek 4.4). Viramune tabletten met verlengde afgifte zijn
niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie en Viramune tabletten met directe afgifte moeten
worden gebruikt.
Geslacht
In het multinationale 2NN-onderzoek met Viramune met directe afgifte werd een farmacokinetische
substudie uitgevoerd bij 1077 patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte is onderzocht in
studie 1100.1486. Vrouwelijke patiënten vertonen vaak een hogere dalspiegel (ongeveer 20 30%) bij
zowel behandeling met Viramune met verlengde afgifte als Viramune met directe afgifte.
Ouderen
De farmacokinetiek van nevirapine in hiv-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed
door leeftijd (range van 18-68 jaar). Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten boven 65
jaar. Negroïde patiënten (n=80/groep) lieten in studie 1100.1486 bij een behandeling van 48 weken
met 400 mg/dag, een toename in dalspiegel van 30% zien in vergelijking met blanke patiënten (250-
325 patiënten/groep) in zowel de groepen behandeld met Viramune met directe afgifte als Viramune
met verlengde afgifte.
Pediatrische patiënten
Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48
weken durend studie bij pediatrische patiënten in Zuid-Afrika met 123 hiv-1 positieve, therapie-naïeve
patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde analyse van 5
`Paediatric AIDS Clinical Trials Group' (PACTG) onderzoeken met in totaal 495 patiënten in de
leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de
intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd
overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m2 nevirapine
tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m2 éénmaal per dag) liet een
geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 g/ml zien (de
streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden
vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van `Paediatric AIDS Clinical Trials Group' (PACTG) protocollen 245,
356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk
(n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals
waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie
tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
De farmacokinetiek van Viramune met verlengde afgifte werd beoordeeld in studie 1100.1518.
Vijfentachtig patiënten (3 tot < 18 jaar) kregen minimaal 18 weken een dosis Viramune met directe
afgifte aangepast aan het gewicht of lichaamsoppervlak en werden vervolgens 10 dagen overgezet op
Viramune tabletten met verlengde afgifte (2 x 100 mg, 3 x 100 mg of 1 x 400 mg eenmaal daags) in
combinatie met andere antiretrovirale middelen. De waargenomen geometrische gemiddelde
verhoudingen van Viramune met verlengde afgifte t.o.v. Viramune met directe afgifte waren ~90%
voor Cmin,ss en AUCss met een 90% betrouwbaarheidsinterval tussen 80%-125%; de verhouding voor
Cmax,ss was lager en consistent met een eenmaaldaagse toedieningsvorm met verlengde afgifte. In de
leeftijdsgroepen 3 tot <6 jaar, 6 tot <12 jaar en 12 tot <18 jaar was de geometrische gemiddelde
steady-state plasmadalspiegel van Viramune met verlengde afgifte vóór toediening respectievelijk
3.880 ng/ml, 3.3310 ng/ml en 5.350 ng/ml. De blootstelling bij kinderen was in het algemeen
vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassenen die behandeld worden met Viramune met verlengde
afgifte in studie 1100.1486.
In enkelvoudige-dosisstudies naar biologische beschikbaarheid met parallelle groepen (studies
1100.1517 en 1100.1531) vertoonden Viramune 50 en 100 mg tabletten met verlengde afgifte
eigenschappen van verlengde afgifte zoals verlengde absorptie en lagere maximale concentraties, die
vergelijkbaar waren met de resultaten waarbij een 400 mg tablet met verlengde afgifte werd
vergeleken met de Viramune 200 mg tablet met directe afgifte.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen anders dan degenen die zijn
gezien in de klinische onderzoeken. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. In
carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen
houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en
zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Lactose (als monohydraat)
Hypromellose
IJzeroxide geel
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Indien flessen worden gebruikt moet het geneesmiddel binnen 2 maanden na opening gebruikt te
worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakkingen:
Polyvinyl chloride (PVC)/aluminiumfolie doordruk-eenheidsblisterverpakkingen. Kartonnen dozen
bevatten 30 of 90 tabletten met verlengde afgifte.
of
High density polyethyleen (HDPE) plastic fles met een plastic dop verzegeld met een folie afsluiting.
Flessen bevatten 30 tabletten met verlengde afgifte.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007 (30 tabletten, fles)
EU/1/97/055/008 (30 tabletten, blisterverpakking)
EU/1/97/055/009 (90 tabletten, blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 februari 1998
Datum van laatste verlenging: 20 december 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Viramune 200 mg Tabletten
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173 - 55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor oraal gebruik en Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/001 [60 tabletten]
EU/1/97/055/003 [120 tabletten]
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (watervrij)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startverpakking met 14 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie
bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor gebruik voorzichtig schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na openen binnen 6 maanden gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 50 mg/5 ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie
bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor gebruik voorzichtig schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na openen binnen 6 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ETIKET FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na 1e opening binnen 2 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na 1e opening binnen 2 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ETIKET BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags
Geheel doorslikken, niet kauwen, breken of verpulveren
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/008 [30 met verlengde afgifte]
EU/1/97/055/009 [90 met verlengde afgifte]
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Viramune 200 mg tabletten
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
De werkzame stof in dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van hiv-
remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI's) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van elke leeftijd. U moet Viramune in combinatie met andere hiv-remmers gebruiken. Uw
arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Als Viramune aan uw kind is voorgeschreven, dan heeft alle informatie in deze bijsluiter
betrekking op uw kind (lees `uw kind' in plaats van `u').
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
-
ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis).
- U lijdt aan een ernstige leverziekte.
- U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
- U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN MOET U STOPPEN
MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN DIRECT CONTACT OPNEMEN MET UW
ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot de dood kunnen
leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Viramune en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U moet de dosis van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig volgen. Dit is
vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie
`Hoe gebruikt u dit middel?').
vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers,
ontstekingsverschijnselen optreden horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. `de pil') of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Viramune tabletten zijn geschikt voor:
kinderen van 16 jaar en ouder
- kinderen onder de 16 jaar die:
- 50 kg of meer wegen
- of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben.
Voor kleinere kinderen is een vloeibare orale suspensie beschikbaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum, medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva (`de pil')
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Als u nierdialyse krijgt, kan uw arts overwegen om de dosis van Viramune aan te passen omdat
Viramune gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hivvirus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u Viramune inneemt, kunt u last hebben van vermoeidheid. Wees voorzichtig met activiteiten
zoals deelname aan het verkeer of het gebruik van gereedschap of machines. Als u last heeft van
Viramune bevat lactose en natrium
Viramune tabletten bevat lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Viramune tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering:
De dosering is eenmaal daags 1 tablet van 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling
(gewenningsperiode). Na 14 dagen is de gebruikelijke dosering tweemaal daags 1 tablet van 200 mg.
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) één tablet per dag
gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, verhoog de dosis dan niet maar neem
contact op met uw arts.
De 14 daagse `gewenningsperiode' verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, moet u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig opvolgen. Deze staan beschreven in
de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
Viramune is ook verkrijgbaar in een vloeibare vorm, als een orale suspensie. Deze vorm is vooral
geschikt:
-
als u problemen heeft met het slikken van tabletten
- voor kinderen die minder dan 50 kg wegen
- voor kinderen met een lichaamsoppervlak van minder dan 1,25 m2 (dit kan uw arts bepalen).
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune tabletten als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?',
zal de arts de werking van de lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in
de gaten houden. Op basis daarvan kan de arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Neem de tabletten alleen via de mond in. Kauw niet op de tabletten. Viramune mag met of zonder
voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Viramune in dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze
bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering Viramune.
Wanneer u teveel Viramune heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
-
wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
- wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaaldaagse
dosering mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?', zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes, die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
- zwelling van het gezicht
- moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
- anafylactische shock.
koorts
- blaarvorming op uw huid
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- een algemeen gevoel van ziek zijn
- ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie). Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis) en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende klinische verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
- misselijkheid
- braken
- gele huid (geelzucht)
- buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
hebben gebruikt.
Zeer vaak (optredend bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
-
verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
-
allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angio-oedeem)
gewrichtspijn (artralgie)
- spierpijn (myalgie)
- verlaagd fosforgehalte in het bloed
- verhoogde bloeddruk.
Zelden (optredend bij 1 op de 1000 patiënten):
-
plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- geneesmiddelenreactie met effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer dan
normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest van
het lichaam).
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
-
verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere hiv-remmers en kunnen
worden verwacht wanneer Viramune in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter
onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met Viramune.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag moet u uw
arts informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Een tablet bevat 200 mg nevirapine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
- microkristallijne cellulose
- lactose (als monohydraat)
- povidon K25
natriumzetmeelglycolaat
- colloïdaal siliciumdioxide
- magnesiumstearaat.
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte, ovale, bolle tabletten. Op één kant staat de code `54 193', met een enkele breukstreep om `54'
en `193' te scheiden. Op de andere kant staat het bedrijfslogo. De breukstreep dient niet om de tablet
te breken.
Viramune tabletten worden geleverd in blisters, met 14, 60 of 120 tabletten per verpakking. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Viramune is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Boehringer Ingelheim SComm
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
- Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +35 31 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
De werkzame stof in dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van hiv-
remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI's) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van elke leeftijd. U moet Viramune in combinatie met andere hiv-remmers gebruiken. Uw
arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Als Viramune is voorgeschreven aan uw kind, dan heeft alle informatie in deze bijsluiter
betrekking op uw kind (lees in dit geval `uw kind' in plaats van `u').
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
-
ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- U lijdt aan een ernstige leverziekte.
- U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
- U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN MOET U STOPPEN
MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN DIRECT CONTACT OPNEMEN MET UW
ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot de dood kunnen
leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Viramune en onmiddellijk contact
opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U moet de dosis van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig volgen. Dit is
vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie
`Hoe gebruikt u dit middel?').
vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers,
ontstekingsverschijnselen optreden horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. `de pil') of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt en als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
kinderen van 16 jaar en ouder
- kinderen onder de 16 jaar die:
- 50 kg of meer wegen
- of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum, medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva ('de pil')
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Als u nierdialyse krijgt, kan uw arts overwegen om de dosis van Viramune aan te passen omdat
Viramune gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hivvirus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Viramune bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat en
natrium
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose per ml. Patiënten met diabetes mellitus
moeten hier rekening mee houden. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Kan schadelijk zijn
voor de tanden.
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat 162 mg sorbitol per ml. Sorbitol is een bron van
fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u
erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon
fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel
toegediend krijgt.
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat. Deze stoffen kunnen een allergische reactie veroorzaken (wellicht
vertraagd).
Viramune suspensie voor oraal gebruik bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid,
dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is voor alle volwassenen gelijk (20 ml).
De arts van uw kind zal de dosering berekenen voor uw kind. Deze berekening gebeurt aan de hand
van de leeftijd en het lichaamsgewicht van uw kind, of van het lichaamsoppervlak van uw kind. Laat u
goed informeren door de arts van uw kind welke dosering u aan uw kind moet geven.
Voor volwassenen
De normale dosering voor volwassenen is 20 ml (200 mg) eenmaal daags gedurende de eerste 14
dagen van de behandeling (de gewenningsperiode).
Na 14 dagen is de gebruikelijke dosering tweemaal daags 20 ml (200 mg).
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) slechts 20 ml
Viramune per dag gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, verhoog de dosis dan niet
maar neem contact op met uw arts.
Viramune is ook beschikbaar in 200 mg tabletten voor volwassenen (16 jaar en ouder).
Voor kinderen
De dosering voor kinderen is eenmaal daags 4 mg/kg lichaamsgewicht of 150 mg/m2
lichaamsoppervlak gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (de gewenningsperiode). Daarna
zal uw kind worden overgezet op een tweemaal daags doseringsschema. De arts van uw kind zal de
juiste dosering bepalen op basis van het gewicht of het lichaamsoppervlak van uw kind.
Viramune is ook verkrijgbaar in tabletten van 200 mg voor oudere kinderen, vooral jongeren, die 50
kg of meer wegen of die een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben. De arts van uw kind
zal u informeren over de exacte dosering voor uw kind, en zal voortdurend het gewicht en de
lichaamsoppervlakte van uw kind controleren om zeker te zijn van de juiste dosering. Bij
onduidelijkheden kunt u altijd de arts of apotheker van uw kind raadplegen.
Meet de exacte dosis af door het bijgevoegde meetspuitje en hulpstuk als volgt te gebruiken:
1.
Voor gebruik de fles voorzichtig schudden.
2.
Open de fles.
3.
Bevestig het plastic hulpstuk op de open fleshals door eerst te drukken en dan te draaien. Zorg
ervoor dat dit hulpstuk goed vastzit.
4.
Stop het spuitje in het hulpstuk en zorg ervoor dat het spuitje goed vastzit.
5.
Keer de fles om en zuig voorzichtig de benodigde hoeveelheid Viramune orale suspensie op.
6.
Het maximale volume dat u per keer eruit kunt halen is 5 ml. Als u een hogere dosis nodig
heeft, kunt u stap 4 5 herhalen.
De fles kan goed worden afgesloten met de dop van het plastic hulpstuk.
Volwassenen die de benodigde hoeveelheid op een andere manier afmeten (bv. kopje of een
theelepel), moeten ervoor zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, omdat iets van de Viramune in
het kopje of op de lepel kan achterblijven.
De 14 daagse `gewenningsperiode' verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, moet u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig opvolgen. Deze staan beschreven in
de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?',
zal de arts de werking van de lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in
de gaten houden. Op basis daarvan kan de arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Viramune orale suspensie wordt geleverd als een vloeibare suspensie en mag alleen via de mond
worden ingenomen. Schud de fles goed voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Viramune in dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze
bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering Viramune.
Wanneer u teveel Viramune suspensie heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen enkele dosis over te slaan. Als u binnen 8 uur na het geplande tijdstip van inname merkt
dat u een dosis vergeten bent, dan neemt u deze dosis alsnog zo snel mogelijk in. Als u meer dan 8 uur
te laat bent, slaat u de dosis over en neemt u de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
- wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaal daagse
dosering mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?', zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk stoppen met de
behandeling en uw arts informeren. Ouders van kinderen die nevirapine gebruiken dienen extra alert te
zijn: hoewel de huiduitslag misschien normaal lijkt (bv. uitslag door een speen), zou de huiduitslag
ook door Viramune kunnen komen. Raadpleeg de arts van uw kind als u twijfelt.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
- zwelling van het gezicht
- moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
- anafylactische shock.
Overgevoeligheidsreacties kunnen ook optreden in de vorm van huiduitslag met andere bijwerkingen,
zoals:
-
koorts
- blaarvorming op uw huid
- pijn in de mond
- oogontsteking
zwelling van het gezicht
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- een algemeen gevoel van ziek zijn
- ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie). Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis) en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende klinische verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
- misselijkheid
- braken
- gele huid (geelzucht)
- buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
hebben gebruikt.
Zeer vaak (optredend bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
-
verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
-
allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angioneurotisch oedeem)
- gewrichtspijn (artralgie)
- spierpijn (myalgie)
- verlaagd fosforgehalte in het bloed
- verhoogde bloeddruk.
plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- geneesmiddelenreactie met effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer dan
normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest van
het lichaam).
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
-
verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere hiv-remmers en kunnen
worden verwacht wanneer Viramune in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter
onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met Viramune.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag moet u uw
arts informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Iedere 5 ml bevat 50 mg van de werkzame stof
nevirapine (als hemihydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
-
carbomeer
- methylparahydroxybenzoaat
- propylparahydroxybenzoaat
- sorbitol
- sucrose
- polysorbaat 80
- natriumhydroxide
water
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Viramune suspensie voor oraal gebruik is een witte tot gebroken witte homogene suspensie.
Viramune suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in plastic flessen, elke fles bevat 240 ml
suspensie. Een plastic spuitje wordt meegeleverd voor het afmeten van de juiste hoeveelheid.
Viramune is ook beschikbaar als 200 mg tabletten voor oudere kinderen en voor volwassenen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Boehringer Ingelheim SComm
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
- Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +35 31 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte
nevirapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Viramune en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Viramune behoort tot een groep van geneesmiddelen die hiv-remmers worden genoemd en wordt
gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1-) infectie.
Het werkzame bestanddeel van dit geneesmiddel is nevirapine. Nevirapine behoort tot een klasse van
hiv-remmers die non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI's) worden genoemd. Reverse
transcriptase is een enzym dat hiv nodig heeft om zich te vermeerderen. Nevirapine verhindert dat
reverse transcriptase zijn werking kan uitvoeren. Hierdoor helpt Viramune de hiv-1-infectie te
onderdrukken.
Viramune is bedoeld voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 jaar en ouder die tabletten kunnen slikken. U moet Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal aangeven welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
Viramune tabletten met verlengde afgifte mogen alleen gebruikt worden na een gewenningsperiode
van 14 dagen met Viramune tabletten met directe afgifte of Viramune suspensie voor oraal gebruik.
Als u Viramune al langer gebruikt kunt u direct overgaan op Viramune tabletten met verlengde afgifte.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft Viramune eerder gebruikt en toen moest u stoppen met de behandeling omdat u last had
van:
-
ernstige huiduitslag
- huiduitslag met andere verschijnselen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
- overgevoeligheidsreacties (allergische reacties)
- ontsteking van de lever (hepatitis).
- U lijdt aan een ernstige leverziekte.
- U moest in het verleden stoppen met het gebruik van Viramune omdat de werking van de lever
veranderde.
- U gebruikt een geneesmiddel dat het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevat. Dit kruidenpreparaat kan de werking van Viramune verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Tijdens de eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is het zeer belangrijk dat u en uw
arts goed letten op verschijnselen van leverschade of huiduitslag. Deze reacties kunnen ernstig
en zelfs levensbedreigend worden. U heeft het grootste risico op deze reacties tijdens de eerste 6
weken van de behandeling.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN DIENT U TE
STOPPEN MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN MOET U DIRECT CONTACT
OPNEMEN MET UW ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot
de dood kunnen leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
-
koorts
-
blaarvorming
-
pijn in de mond
-
oogontsteking
-
zwelling in het gezicht
-
zwellingen
-
kortademigheid
-
spierpijn of gewrichtspijn
-
algemeen gevoel van ziek zijn
-
buikpijn.
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch
onmiddellijk uw arts. Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van Viramune.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gele huid (geelzucht)
-
buikpijn
dan dient u onmiddellijk te stoppen met het gebruik van Viramune en moet u onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van
Viramune, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft gesproken met uw arts.
U dient de dosering van Viramune, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig te volgen.
Dit is vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer
informatie `Hoe gebruikt u dit middel?').
vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- niet eerder behandelde patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de behandeling met
Viramune (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen meer dan 400 cellen/mm³)
- voorbehandelde patiënten met een aantoonbare hiv-1 virale load in het plasma en hogere CD4-
waarden bij de start van de Viramunebehandeling (vrouwen meer dan 250 cellen/mm³, mannen
meer dan 400 cellen/mm³).
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties
(op AIDS duidende aandoeningen) hebben gehad, kunnen kort na het starten van hiv-remmers
ontstekingsverschijnselen optreden, horend bij eerder doorgemaakte infecties. Vermoedelijk zijn deze
symptomen het gevolg van verbetering van de afweer, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er, mogelijk zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw
arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet
optreden. Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie
rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
Sommige patiënten die een combinatie van hiv-remmers krijgen, kunnen een botaandoening krijgen
die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening
vergroten zijn: de duur van de behandeling met een combinatie van hiv-remmers, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder
in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze
verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Vertel het uw arts als u gelijktijdig nevirapine en zidovudine gebruikt. Uw arts kan dan eventueel uw
witte bloedcellen controleren.
Neem geen Viramune na een blootstelling aan hiv, tenzij u gediagnostiseerd bent met hiv en uw arts u
gezegd heeft dat u Viramune moet gebruiken.
Prednison mag niet worden gebruikt voor de behandeling van aan Viramune gerelateerde uitslag.
Als u orale anticonceptiva (bv. `de pil') of andere hormonale methodes gebruikt om niet zwanger te
worden tijdens de behandeling met Viramune, moet u hiernaast ook anticonceptie barrièremiddelen
(bv. condooms) gebruiken om zwangerschap en verdere hiv-overdracht te voorkomen.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt als u een postmenopauzale
hormoontherapie krijgt.
Als u rifampicine inneemt of krijgt voorgeschreven voor de behandeling van tuberculose informeer
dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt met Viramune.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte zijn geschikt voor kinderen, als zij:
-
8 jaar of ouder zijn èn 43,8 kg of meer wegen
- ouder dan 3 jaar en jonger dan 8 jaar zijn èn 25 kg of meer wegen
- een lichaamsoppervlak van 1,17 m2 of meer hebben.
Voor kleinere kinderen is een suspensie voor oraal gebruik beschikbaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Viramune nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Breng uw arts op de hoogte van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint
met Viramune. Uw arts kan dan in de gaten houden of uw andere geneesmiddelen nog steeds het
gewenste effect hebben en indien nodig de dosering aanpassen. Lees nauwkeurig de bijsluiters van alle
andere hiv-remmers die u gebruikt in combinatie met Viramune.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum, medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- cumarinederivaten (een antistollingsmiddel bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva (`de pil')
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- lopinavir/ritonavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- etravirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- rilpivirine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- zidovudine (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen)
- elvitegravir/cobicistat (een ander geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen).
Uw arts zal het effect van Viramune en van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden,
wanneer u deze geneesmiddelen tegelijkertijd met Viramune gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Viramune kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Heet u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hivvirus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Viramune bevat lactose
Viramune tabletten met verlengde afgifte bevatten lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
U moet Viramune niet als enig geneesmiddel gebruiken. U moet Viramune met tenminste twee andere
hiv-remmers gebruiken. Uw arts zal voor u de meest geschikte geneesmiddelen kiezen.
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering:
Bij volwassenen:
De dosering is eenmaal daags 1 tablet van Viramune 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de
behandeling (gewenningsperiode). Een aparte verpakking met Viramune 200 mg tabletten is
verkrijgbaar voor de gewenningsperiode om de behandeling te starten. Na 14 dagen is de gebruikelijke
dosering eenmaal daags 1 tablet met verlengde afgifte van 400 mg.
Het is zeer belangrijk dat u gedurende de eerste 14 dagen (de gewenningsperiode) slechts één tablet
Viramune per dag gebruikt. Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, neem dan contact op met
uw arts en start niet met het innemen van Viramune tabletten met verlengde afgifte.
De 14 daagse `gewenningsperiode' verlaagt de kans op het ontstaan van huiduitslag.
Als u al langer Viramune tabletten met directe afgifte of orale suspensie gebruikt, dan kunt u zonder
gewenningsperiode overgaan op tabletten met verlengde afgifte.
Omdat Viramune altijd gecombineerd moet worden met andere hiv-remmers, dient u de
gebruiksaanwijzing van die andere geneesmiddelen nauwkeurig op te volgen. Deze staan beschreven
in de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
Viramune is ook verkrijgbaar als een suspensie voor oraal gebruik (voor alle leeftijds-, gewichts- en
lichaamsoppervlakgroepen).
U moet zo lang doorgaan met het innemen van Viramune tabletten als uw arts u gezegd heeft.
Zoals hierboven is uitgelegd onder `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?', zal uw
arts de werking van uw lever controleren en het optreden van bijwerkingen zoals huiduitslag in de
gaten houden. Op basis daarvan kan uw arts besluiten de behandeling met Viramune tabletten te
onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een
lagere dosis.
Als de werking van uw nieren of lever in enige mate verminderd is, mag u alleen Viramune 200 mg
tabletten of Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik gebruiken.
Viramune tabletten met verlengde afgifte mogen alleen via de mond worden ingenomen. Kauw niet op
de tabletten met verlengde afgifte. Viramune mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen enkele dosis over te slaan. Als u binnen 12 uur na het geplande tijdstip van inname merkt
dat u een dosis vergeten bent, dan neemt u deze dosis alsnog zo snel mogelijk in. Als u meer dan 12
uur te laat bent, slaat u de dosis over en neemt u de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u alle doses op het juiste tijdstip inneemt:
-
wordt de werkzaamheid van de combinatie van de antiretrovirale geneesmiddelen enorm verhoogd
- wordt de kans verkleind dat het hiv-virus, waarmee u geïnfecteerd bent, resistent wordt voor uw
antiretrovirale middelen.
Het is van groot belang dat u Viramune altijd op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, blijft
innemen. U mag alleen stoppen met de behandeling na overleg met uw arts.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van Viramune, moet u opnieuw beginnen
met de 14-daagse gewenningsperiode met Viramune tabletten (zoals hierboven beschreven) voordat u
de eenmaaldaagse dosering met Viramune tabletten met verlengde afgifte mag hervatten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals is vermeld onder de rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?', zijn
ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverschade de belangrijkste
bijwerkingen van Viramune. Deze bijwerkingen treden vooral op in de eerste 18 weken van
behandeling met Viramune. Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige
controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Meestal is de huiduitslag mild of matig. Bij sommige patiënten treedt echter een ernstige huiduitslag
op, beginnend met huidblaasjes, die levensbedreigend kan zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch
epidermale necrolyse). Enkele gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd. De meeste gevallen
van zowel ernstige huiduitslag als milde of matige huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de
behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt en u voelt zich ook ziek, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen. Soms treedt ernstige en acute
overgevoeligheid (anafylaxie) op met verschijnselen zoals:
-
huiduitslag
zwelling van het gezicht
- moeilijk ademhalen (bronchiale spasmen)
- anafylactische shock.
Overgevoeligheidsreacties kunnen ook optreden in de vorm van huiduitslag met andere bijwerkingen,
zoals:
-
koorts
- blaarvorming op uw huid
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling van het gezicht
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- een algemeen gevoel van ziek zijn
- ernstige lever- of nierproblemen (lever- of nierfalen).
Licht uw arts onmiddellijk in als u last heeft van huiduitslag en één van de andere verschijnselen van
een overgevoeligheidsreactie. Zulke reacties kunnen levensbedreigend zijn.
Afwijkingen in de werking van de lever zijn waargenomen bij het gebruik van Viramune, waaronder
enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn
(fulminante hepatitis), en leverfalen. Beide kunnen een dodelijke afloop hebben.
Licht uw arts in als u last heeft van één van de volgende verschijnselen die kunnen duiden op
leverschade:
-
verminderde eetlust
- misselijkheid
- braken
- gele huid (geelzucht)
- buikpijn.
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
200 mg tabletten tijdens de 14-daagse gewenningsperiode hebben gebruikt.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag
- koorts
- hoofdpijn
- buikpijn
- misselijkheid
- dunne ontlasting (diarree)
- vermoeidheid.
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
-
allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- geneesmiddelenreactie met een effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer
dan normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest
van het lichaam)
- plotselinge en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- gele huid (geelzucht)
- netelroos (urticaria)
plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bv. keel of tong),
ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angioneurotisch
oedeem)
- overgeven
- spierpijn (myalgie)
- gewrichtspijn (artralgie)
- verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- afwijkingen in de werking van de lever
- afname in bloedfosfor
- toename bloeddruk.
Zelden (optredend bij 1 op de 1000 patiënten):
-
ontsteking van de lever (hepatitis)
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie).
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die Viramune
tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags tijdens de onderhoudsperiode hebben gebruikt.
Vaak (optredend bij 1 op de 10 patiënten):
-
huiduitslag
- hoofdpijn
- buikpijn
- misselijkheid
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- vermoeidheid
- afwijkingen in de werking van de lever
- koorts
- overgeven
- dunne ontlasting (diarree).
Soms (optredend bij 1 op de 100 patiënten):
-
allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- allergische reactie gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, moeilijk ademhalen
(bronchiale spasmen) of anafylactische shock
- geneesmiddelenreactie met een effect op de rest van het lichaam (geneesmiddelenreactie met meer
dan normaal voorkomen van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en effecten op de rest
van het lichaam)
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
- ernstige en levensbedreigende huiduitslag (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale
necrolyse)
- verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
- verminderd aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- gele huid (geelzucht)
- netelroos (urticaria)
- plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bv. keel of tong),
ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angioneurotisch
oedeem)
- spierpijn (myalgie)
- gewrichtspijn (artralgie)
- afname in bloedfosfor
- toename bloeddruk.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van Viramune in combinatie met andere
hiv-remmers:
-
verminderd aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij
kinderen. Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de
behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen. Net zoals bij huiduitslag dient u uw
arts te informeren over alle bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking of de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Viramune moet binnen 2 maanden na opening van de fles worden gebruikt.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nevirapine. Een tablet met verlengde afgifte bevat 400 mg
nevirapine.
- De andere stoffen in dit middel zijn lactose (als monohydraat), hypromellose, ijzeroxide geel en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Viramune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Gele, ovale, dubbelbolle tabletten met verlengde afgifte. De tabletten met verlengde afgifte zijn
ongeveer 9,3 bij 19,1 mm, met op één kant de code V04 en op de andere kant staat het bedrijfslogo.
Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte wordt geleverd in blisterverpakkingen met 30 of 90
tabletten per doos. Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte kunnen ook worden geleverd in
flessen met 30 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Viramune is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik of als tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Boehringer Ingelheim SComm
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
- Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +35 31 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
