Je bent hier:

Vitrakvi 25 mg

Lees de ervaringen met Vitrakvi 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VITRAKVI 25 mg harde capsules

VITRAKVI 100 mg harde capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

VITRAKVI 25 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 25 mg larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 100 mg larotrectinib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

VITRAKVI 25 mg harde capsules

Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 2 (18 mm lang x 6 mm breed), met

BAYER-kruis en ‘25 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.

VITRAKVI 100 mg harde capsules

Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 0 (22 mm lang x 7 mm breed), met

BAYER-kruis en ‘100 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische

patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,

die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat

chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en

die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van

antikankertherapieën.

De aanwezigheid van een

NTRK-genfusie

in een tumormonster moet worden bevestigd met een

gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of

totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.

Pediatrische patiënten

Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA,

body surface area).

De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m

larotrectinib, tweemaal daags, met een

maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit

voordoet.

Vergeten dosis

Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten

dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.

Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter

compensatie van het braken.

Aanpassing van de dosis

Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel

nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten

met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden

van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële

laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een

onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.

Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:

Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of

verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende

aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.

VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken

verdwijnt.

De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in

tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen

Volwassen en

Pediatrische patiënten met een

pediatrische patiënten met een

lichaamsoppervlak van minder

Dosisaanpassing

lichaamsoppervlak van

dan 1,0 m

ten minste 1,0 m

Eerste

Tweede

Derde

75 mg tweemaal daags

50 mg tweemaal daags

100 mg eenmaal daags

75 mg/m

tweemaal daags

50 mg/m

tweemaal daags

25 mg/m

tweemaal daags

Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het

lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis

25 mg/m² tweemaal daags te zijn.

VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie

dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.

Bijzondere populaties

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige

(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte

(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers

Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis

VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5

eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de

dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.

VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische beschikbaarheid

en kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.

De patiënt moet worden geadviseerd om de capsule in zijn geheel door te slikken met een glas water.

Vanwege de bittere smaak mag de capsule niet worden geopend, gekauwd of platgedrukt.

De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mogen niet worden ingenomen

met grapefruit of grapefruitsap.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren

Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een

relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren

NTRK-genfusies

vertonen. Gunstige

effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale

respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type

tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet

VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel

is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende

behandelingsopties).

Neurologische reacties

Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten

die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op

binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de

dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van

deze symptomen (zie rubriek 4.2).

Verhoogde transaminasewaarden

Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie

rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden

van de behandeling.

De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de

eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek

tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden

ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden

stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de

toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden

vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).

Anticonceptie bij vrouwen en mannen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij

VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie

rubriek 4.5 en 4.6).

Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar

wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken

tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie

rubriek 4.6).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere middelen op larotrectinib

Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib

Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en

Breast

Cancer Resistance Protein

(BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,

P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,

nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)

kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en

BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename

van respectievelijk de C

max

en AUC van larotrectinib.

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en

BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de C

max

AUC van larotrectinib.

Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib

Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren

(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de

plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)

eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de C

max

en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige

inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.

Effecten van larotrectinib op andere middelen

Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van

VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de

max

en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat

larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.

Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van

CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,

dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als

gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij

patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden

verlaagd vanwege bijwerkingen.

Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten

In-vitro-onderzoeken

duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.

Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)

kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.

Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten

In-vitro-onderzoeken

duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen

klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet

worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten

(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.

Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen

In-vitro-onderzoeken

wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde

enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met

CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of

omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.

Hormonale anticonceptiva

Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale

anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale

anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten

wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen

worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met

VITRAKVI.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te

gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste

dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch

werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende

hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe

te passen.

Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar

wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken

tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft

reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de

laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen

relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij

herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van

graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed

hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden

geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er

redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI

(zie rubriek 4.4).

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen

(≥

20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren

ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid

(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%) en myalgie (20%).

De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de

bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,

leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de

hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,

duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde

bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van

anemie (7%).

Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij

2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,

neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in

de eerste drie maanden van de behandeling.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in

één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (‘NAVIGATE’) en 3 (‘SCOUT’). De

kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar

(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane

behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:

0,03; 57,5).

De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden

gegeven in tabel 2 en tabel 3.

De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:

zeer vaak (≥

1/10);

vaak (≥

1/100, <

1/10); soms (≥

1/1.000, <

1/100); zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden

(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden

behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)

Systeem/

Frequentie Alle graden

Graad 3/4

orgaanklasse

Bloed- en

Zeer vaak Anemie

lymfestelsel-

Neutrofielentelling verlaagd

aandoeningen

(neutropenie)

Leukocytentelling verlaagd

(leukopenie)

Vaak

Anemie

Neutrofielentelling verlaagd

(neutropenie)

Soms

Leukocytentelling verlaagd

(leukopenie)

Zenuwstelsel-

Zeer vaak Duizeligheid

aandoeningen

Vaak

Loopstoornis

Duizeligheid

Paresthesie

Loopstoornis

Maagdarmstelsel-

Zeer vaak Nausea

aandoeningen

Constipatie

Braken

Vaak

Dysgeusie

Braken

Soms

Skeletspierstelsel-

en bindweefsel-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Onderzoeken

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

Gewichtsstijging (abnormale

gewichtstoename)

Alkalische fosfatase in bloed

verhoogd

Myalgie

Spierzwakte

Vermoeidheid

Nausea

Myalgie

Spierzwakte

Vaak

Soms

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

Gewichtsstijging (abnormale

gewichtstoename)

Alkalische fosfatase in bloed

verhoogd

Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld

De bijwerking ‘dysgeusie’ omvat de voorkeurstermen ‘dysgeusie’ en ‘smaakstoornis’

Tabel 3: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve pediatrische kankerpatiënten

die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden

Systeem/

Frequentie Zuigelingen en Kinderen

Adolescenten

Pediatrische

orgaanklasse

peuters

patiënten

(n=35)

(n=45)

(n=18)

(n=98)

Bloed- en

Zeer vaak Anemie

Anemie

Neutrofielen-

Anemie

lymfestelsel-

Neutrofielen-

telling verlaagd Neutrofielen-

aandoeningen

telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)

telling verlaagd

(neutropenie)

Leukocyten-

(neutropenie)

Leukocyten-

telling verlaagd Leukocyten-

telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)

telling verlaagd

(leukopenie)

(leukopenie)a

Vaak

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Duizeligheid

Paresthesie

Loopstoornis

Nausea

Constipatie

Braken

Dysgeusie

Myalgie

Spierzwakte

Anemie

Duizeligheid

Paresthesie

Duizeligheid

Paresthesie

Loopstoornis

Nausea

Constipatie

Braken

Dysgeusie

Myalgie

Spierzwakte

Maagdarm-

stelsel-

aandoeningen

Skeletspier-

stelsel- en

bindweefsel-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen

en toedienings-

plaats-

stoornissen

Onderzoeken

Zeer vaak

Nausea

Constipatie

Braken

Nausea

Braken

Constipatie

Myalgie

Spierzwakte

Vaak

Zeer vaak

Vermoeidheid

Zeer vaak

Vaak

ALAT verhoogd ALAT verhoogd

ASAT verhoogd ASAT verhoogd

Gewichtsstijging Gewichtsstijging

(abnormale

gewichts-

toename)

Alkalische

fosfatase in bloed

verhoogd

Alkalische

fosfatase in

bloed verhoogd

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

Alkalische

fosfatase in

bloed verhoogd

Gewichtsstijging

(abnormale

gewichts-

toename)

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

Gewichtsstijging

(abnormale

gewichts-

toename)

Alkalische

fosfatase in

bloed verhoogd

Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd

(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van

graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van

gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.

Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes

bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen van

anemie en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.

Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Neurologische reacties

In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische

bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee

patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale

incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische

reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt

zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één

konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,

toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).

Verhoogde transaminasewaarden

In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde

transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en graad 4-ASAT-verhoging

bij 2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk

11 (4%) en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor

in de eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2

ALAT- en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten,

en ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1 werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en

115 (46%) patiënten.

ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk

13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop

vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.

Aanvullende informatie over bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de

geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot <

3 maanden, n=4 ≥

3 maanden tot < 6 maanden,

n=15 ≥

6 maanden tot <

12 maanden, n=7 ≥

12 maanden tot <

2 jaar, n=22 ≥

2 jaar tot < 6 jaar, n=23

≥

6 jaar tot <

12 jaar, n=18 ≥

12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2

(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.

Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten

< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3

maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van

≥

3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld

dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking

van het geneesmiddel.

Ouderen

Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren

40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij

oudere patiënten (≥

65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.

De bijwerkingen duizeligheid (48%

versus

35% bij alle volwassenen), anemie (38%

versus

24% bij

alle volwassenen), spierzwakte (23%

versus

12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10%

versus

5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering

vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen

en symptomatisch te behandelen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,

antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.

Werkingsmechanisme

Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase

(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met

off-target

kinasen te vermijden. Het

doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,

die worden gecodeerd door respectievelijk

NTRK1-, NTRK2-

NTRK3-genen.

In een breed panel van

gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met

-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere

concentraties. In

in vitro

in vivo

tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen

met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een

eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.

Gevallen van

in-frame

genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane

genen

NTRK1, NTRK2

NTRK3,

leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze

resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot

constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende

downstream

celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot

TRK-fusie-positieve kanker.

Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.

Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,

waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het

TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,

G696A en F617L.

De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom

niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een

NTRK-genfusie

werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige

genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie

klinische werkzaamheid).

Farmacodynamisch effect

Elektrofysiologie van het hart

Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,

leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.

De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (C

max

) die ongeveer gelijk is aan de

piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij

steady-state.

werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een

maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na C

max

, met een afname van het

geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec

(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.

Klinische werkzaamheid

Overzicht van onderzoeken

De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,

open-label

onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten

(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.

Patiënten met en zonder gedocumenteerde

NTRK-genfusie

mochten deelnemen aan onderzoek 1 en

aan onderzoek 3 (‘SCOUT’). In onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) werden alleen patiënten opgenomen die

TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat

192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte

hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis

larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die

geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte of die, naar het oordeel van de

onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie

in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de

beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol

voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste

uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR,

overall response

rate)

en de duur van de respons (DOR,

duration of response),

zoals vastgelegd door een geblindeerde,

onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC,

Blinded Independent Review Committee).

Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie

behandeld in onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) en in onderzoek 3 (‘SCOUT’). Tweeëndertig van de 33

patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,

radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de

onderzoeker op basis van RANO- of RECIST-v1.1-criteria.

Voor identificatie van

NTRK-genfusies

werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden:

Generation Sequencing

(NGS) gebruikt bij 196 patiënten,

Polymerase Chain Reaction

(PCR) gebruikt

bij 12 patiënten, fluorescentie

in situ

hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,

Sanger seqencing en Chromosoom Microarray ieder bij 1 patiënt.

Tabel 4: Klinische onderzoeken die bijdragen aan de werkzaamheidsanalyses bij solide en

primaire CZS-tumoren.

Naam van het onderzoek,

Dosis en formulering

Tumortypes opgenomen

onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie

in de werkzaamheids-

analyse

Onderzoek 1

Doses tot 200 mg

Schildklier (n=4)

NCT02122913

eenmaal of tweemaal

Speekselklier (n=3)

daags (capsules van

GIST (n=2)

• Fase I,

open-label

dosisescalatie

25 mg of 100 mg, of

Wekedelensarcoom (n=2)

onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)

NSCLC (n=1)

b, c

de uitbreidingsfase was tumoren met

Onbekende primaire kanker

NTRK-genfusie

een vereiste

(n=1)

•

Volwassen patiënten (≥

18 jaar) met

gevorderde solide tumoren met een

NTRK-genfusie

Onderzoek 2

‘NAVIGATE’

100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)

NCT02576431

(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)

100 mg, of drank van

Speekselklier (n=19)

• Fase II, multinationaal,

open-label

20 mg/ml)

NSCLC (n=13)

b, c

onderzoek naar diverse tumoren

Primair CZS (n=9)

• Volwassen en pediatrische patiënten

Colorectaal (n=8)

≥

12 jaar met gevorderde solide tumoren

Melanoom (n=6)

met een

NTRK-genfusie

Borst, secretoir (n=4)

Borst, non-secretoir (n=3)

GIST (n=2)

Gal (n=2)

Pancreas (n=2)

SCLC (n=1)

b, d

Appendix (n=1)

Botsarcoom (n=1)

Lever

(n=1)

Prostaat (n=1)

Cervix (n=1)

Onderzoek 3

‘SCOUT’

Doses tot 100 mg/m

Infantiel fibrosarcoom

NCT02637687

tweemaal daags

(n=40)

(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)

• Fase I/II, multinationaal,

open-label,

100 mg, of drank van

Primair CZS (n=24)

dosisescalatie onderzoek met een

20 mg/ml)

Congenitaal mesoblastisch

uitbreidingsfase; voor het fase II-

nefroom (n=2)

uitbreidingscohort was gevorderde solide

Botsarcoom (n=1)

tumoren met een NTRK-genfusie,

Melanoom (n=1)

waaronder lokaal gevorderd infantiel

fibrosarcoom een vereiste

•

Pediatrische patiënten ≥

1 maand tot

21 jaar met gevorderde kanker of met

primaire CZS-tumoren

Totaal aantal patiënten (n)*

118

225

Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder

astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren en primitieve

neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker

GIST: gastro-intestinale stromale tumor

Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 met schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met

(non-secretoire) borstkanker

NSCLC: niet-kleincellige longkanker

SCLC: kleincellige longkanker

hepatocellulair carcinoom

De uitgangskenmerken voor de gepoolde 192 patiënten met solide tumoren met een

NTRK-genfusie

waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64%

≥

18 jaar;

72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de

patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of

systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan

van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had

nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende

tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),

speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).

De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker

beoordeelde

NTRK-genfusie

waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar);

26 patiënten < 18 jaar en 7

patiënten ≥

18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en

ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder

behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het

mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema’s was 1.

Resultaten voor de werkzaamheid

De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd

tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire

CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en

tabel 6.

Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief

primaire CZS-tumoren

Werkzaamheidsparameter

Analyse in solide

tumoren exclusief

tumoren inclusief

primaire

primaire CZS-tumoren

CZS-tumoren

(n=225)

a, b

(n=192)

Totale responspercentage (ORR,

overall

response rate)

% (n)

72% (139)

65% (147)

[95%-BI]

[65; 79]

[59; 72]

Complete respons (CR)

23% (44)

21% (47)

Pathologische complete respons

7% (13)

6% (13)

Partiële respons (PR)

43% (82)

39% (87)

Tijd tot eerste respons

(mediaan, maanden)

1,84

[spreiding]

[0,89; 16,20]

Duur van respons

(mediaan, maanden)

34,5

[spreiding]

[1,6+; 58,5+]

% met een duur van

≥

12 maanden

79%

% met een duur van

≥

24 maanden

66%

+ duidt aan dat dit nog loopt.

Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent

Review Committee,

IRC) volgens RECIST v1.1 voor

solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).

Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire

CZS-tumoren (33 patiënten).

Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens

chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen

levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze

patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.

Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.

Tabel 6: Totaal responspercentage en duur van respons volgens tumortype

ORR

DOR

Patiënten

Tumortype

maanden

(n=225)

95%-BI

≥

Wekedelensarcoom

69%

54%; 81%

78%

63%

Infantiel

93%

80%; 98%

80%

62%

fibrosarcoom

Primair CZS

24%

11%; 42%

75%

Schildklier

64%

44%; 81%

94%

76%

Speekselklier

86%

65%; 97%

89%

84%

64%

Long

87%

60%; 98%

64%

Colon

38%

9%; 76%

67%

Melanoom

43%

10%; 82%

50%

Borst

Secretoir

75%

19%; 99%

Non-secretoir

67%

9%; 99%

100%

Gastro-intestinale

100%

40%; 100%

75%

38%

stromale tumor

Botsarcoom

50%

1%; 99%

Cholangio-

NVT

carcinoom

Pancreas

NVT

Congenitaal

mesoblastisch

100%

16%; 100%

100%

nefroom

Onbekende primaire

100%

3%; 100%

kanker

Appendix

NVT

Lever

NVT

Prostaat

NVT

Cervix

NVT

Bereik

(maanden)

1,9+; 54,7

1,6+; 38,5+

3,8; 22,0+

2,8+; 39,2+

7,4; 58,5+

1,9+; 45,1+

5,6; 27,3

1,9+; 23,2+

9,4+; 11,1

15,2; 23,0+

9,5; 31,1+

9,5

NVT

6,4+; 24,2+

7,4

NVT

DOR: duur van respons

NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons

NB: niet bereikt

+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt

Geëvalueerd met analyse door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent

Review Committee,

IRC) volgens

RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een

beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1

2 met een complete respons, 1 met een partiële respons

1 met een complete respons, 1 met een partiële respons

1 patiënt die niet evalueerbaar is

Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten

onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,

hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft

mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.

In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)

bedroeg de ORR 87%.

Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de

ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast

NTRK-genfusie

en 70% bij

103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.

Gepoolde primaire analyseset

De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.

De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot

58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenzeventig procent van

de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens

24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.

Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot

58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%

[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)

[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in

leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog

niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving

33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%

[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.

De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.

Patiënten met primaire CZS-tumoren

Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij

8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een

complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een

nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele

ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de

gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de

33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.

Voorwaardelijke toelating

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit

betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst

eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening

maximale plasmaspiegels (C

max

) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t

�½

) bedraagt ongeveer

3 uur en

steady-state

wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij

de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde

bij

steady-state

(± standaardafwijking) voor C

max

en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk

914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml.

In-vitro-onderzoeken

wijzen uit dat larotrectinib geen

substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.

In vitro

onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het

onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP’s.

In vitro

onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten

BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch

relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten

van deze transporteiwitten.

Absorptie

VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.

Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid

van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van

larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de C

max

36%

hoger lag met de formulering van de drank.

Vergeleken met de C

max

en AUC na vasten ’s nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI

toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de C

max

van larotrectinib verlaagd met ongeveer

35% en was er geen effect op de AUC.

Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib

Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH.

In–vitro-onderzoeken

tonen aan dat

larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare

volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib

wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.

Distributie

Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na

intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.

Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten

in vitro

bedroeg ongeveer 70% en vond

onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van

bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.

Biotransformatie

Larotrectinib werd

in vitro

voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van

een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,

waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de

hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve

geneesmiddelcomponenten.

Eliminatie

De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg

VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg

ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale

dosis van 100 mg VITRAKVI.

Uitscheiding

Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen

werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een

i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib, werd

35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als

ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.

microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via

de nieren.

Lineariteit/non-lineariteit

Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (C

max

)

van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met

de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (C

max

en AUC) bij pediatrische

patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m

met een maximum van tweemaal daags 100 mg

hoger dan bij volwassenen (≥ 18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie

tabel 7).

Gegevens over de blootstelling bij kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen

dosering zijn beperkt (n = 40).

Tabel 7: Blootstelling (C

max

en AUC op dag 1

) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen

dosis van 100 mg/m

met een maximum van tweemaal daags 100 mg

Veranderingsfactor vergeleken met patiënten

≥

18 jaar

Leeftijdsgroep

n=348

max

AUC

1 tot < 3 maanden

4,2

4,5

3 tot < 6 maanden

2,6

2,5

6 tot < 12 maanden

2,5

1,9

1 tot < 2 jaar

2,0

1,4

2 tot < 6 jaar

2,0

1,4

6 tot < 12 jaar

1,5

1,2

12 tot < 18 jaar

1,2

1,0

≥

18 jaar

224

1,0

gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1

aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens

veranderingsfactor

is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de ≥

18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1

staat gelijk aan niet verschillend.

Ouderen

Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor

2 patiënten ouder dan 65 jaar.

Patiënten met leverinsufficiëntie

Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig

ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen

controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd,

body mass index

geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,

matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en

3,2-voudige stijging van de AUC

0-inf

van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met

een normale leverfunctie. De C

max

vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1

en 1,5.

Patiënten met nierinsufficiëntie

Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die

dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die

overeenstemden qua leeftijd,

body mass index

en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van

100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met

nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de C

max

AUC

0-inf

van larotrectinib.

Andere bijzondere populaties

Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van

larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de

systemische blootstelling aan larotrectinib.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Systemische toxiciteit

Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale

toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij

ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies

waargenomen.

Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd

ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC

bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen

bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.

Embryotoxiciteit/teratogeniciteit

Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.

overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen

klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet

teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.

Reproductietoxiciteit

Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende

onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke

voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer

7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische

dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.

In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een

toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus

waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit

bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij

doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de

humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.

Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).

Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat

overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het

zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het

lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging

bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde

toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde

groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.

veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)

vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks

de normale paring bij het hoge dosisniveau.

Genotoxiciteit en carcinogeniciteit

Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.

Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij

in vitro

mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de

in vivo

micronucleustest bij muizen

bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.

Veiligheidsfarmacologie

In vitro

in vivo

werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib

geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,

ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische

parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (C

max

) die ongeveer het 6-voud

zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)

vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (C

max

) die

minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de

ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (C

max

) van ten minste 8 maal de humane therapeutische

blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en

zuurgraad in de maag.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Capsuleomhulsel

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)

Titaandioxide (E 171)

Propyleenglycol (E 1520)

Dimeticon

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met

een smeltlaslaag van polyethyleen (PE).

Elke doos bevat één fles met 56 harde capsules.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Duitsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg

EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019

Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VITRAKVI 20 mg/ml drank

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 20 mg larotrectinib.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke ml drank bevat 295 mg sucrose, 22 mg sorbitol, 1,2 mg propyleenglycol en 0,2 mg

methylparahydroxybenzoaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Heldere, gele tot oranje oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische

patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,

die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat

chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en

die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van

antikankertherapieën.

De aanwezigheid van een

NTRK-genfusie

in een tumormonster moet worden bevestigd met een

gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of

totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.

Pediatrische patiënten

Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA,

body surface area).

De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m

larotrectinib, tweemaal daags, met een

maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit

voordoet.

Vergeten dosis

Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten

dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.

Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter

compensatie van het braken.

Aanpassing van de dosis

Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel

nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten

met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden

van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële

laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een

onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.

Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:

Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of

verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende

aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.

VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken

verdwijnt.

De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in

tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen

Volwassen en

Pediatrische patiënten met een

pediatrische patiënten met een

lichaamsoppervlak van minder

Dosisaanpassing

lichaamsoppervlak van

dan 1,0 m

ten minste 1,0 m

Eerste

Tweede

Derde

75 mg tweemaal daags

50 mg tweemaal daags

100 mg eenmaal daags

75 mg/m

tweemaal daags

50 mg/m

tweemaal daags

25 mg/m

tweemaal daags

Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het

lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis

25 mg/m² tweemaal daags te zijn.

VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie

dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.

Bijzondere populaties

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige

(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte

(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers

Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis

VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5

eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de

dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.

VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische

beschikbaarheid; ze kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.

De drank dient via de mond te worden toegediend met een doseerspuit voor orale toediening met een

volume van 1 ml of 5 ml of enteraal via een neus-maagsonde.

Voor doses van minder dan 1 ml dient een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml te worden

gebruikt. Het berekende dosisvolume dient te worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 0,1 ml.

Voor doses van 1 ml en hoger dient een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml te worden

gebruikt. Het dosisvolume dient te worden berekend tot op de dichtstbijzijnde 0,2 ml.

VITRAKVI mag niet worden gemengd met voedingsformules als het via een neus-maagsonde

wordt toegediend. Mengen met de voedingsformules zou kunnen leiden tot verstopping van de

slang.

Voor instructies voor het gebruik van doseerspuiten voor orale toediening en voedingssondes,

zie rubriek 6.6.

De drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mag niet worden ingenomen met

grapefruit of grapefruitsap.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren

Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een

relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren

NTRK-genfusies

vertonen. Gunstige

effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale

respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type

tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet

VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel

is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende

behandelingsopties).

Neurologische reacties

Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten

die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op

binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de

dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van

deze symptomen (zie rubriek 4.2).

Verhoogde transaminasewaarden

Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie

rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden

van de behandeling.

De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de

eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek

tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden

ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden

stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de

toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden

vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).

Anticonceptie bij vrouwen en mannen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij

VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie

rubriek 4.5 en 4.6).

Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar

wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken

tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie

rubriek 4.6).

Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen

Sucrose: kan schadelijk zijn voor de tanden. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als

fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit

geneesmiddel niet te gebruiken.

Sorbitol: patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.

Natrium: dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het

in wezen ‘natriumvrij’ is.

Propyleenglycol: gelijktijdige toediening met een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol,

kan ernstige bijwerkingen teweegbrengen bij pasgeborenen.

Parahydroxybenzoaat: kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere middelen op larotrectinib

Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib

Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en

Breast

Cancer Resistance Protein

(BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,

P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,

nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)

kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en

BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename

van respectievelijk de C

max

en AUC van larotrectinib.

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en

BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de C

max

AUC van larotrectinib.

Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib

Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren

(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de

plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een

enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)

eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de C

max

en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige

inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.

Effecten van larotrectinib op andere middelen

Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten

Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van

VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de

max

en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat

larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.

Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van

CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,

dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als

gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij

patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden

verlaagd vanwege bijwerkingen.

Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten

In–vitro-onderzoeken

duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.

Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)

kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.

Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten

In-vitro-onderzoeken

duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen

klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet

worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten

(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.

Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen

In–vitro-onderzoeken

wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde

enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met

CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of

omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.

Hormonale anticonceptiva

Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale

anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale

anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten

wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen

worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met

VITRAKVI.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te

gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste

dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch

werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende

hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe

te passen.

Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar

wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken

tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft

reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de

laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen

relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij

herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van

graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed

hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden

geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er

redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI

(zie rubriek 4.4).

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende

bijwerkingen (≥

20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren

ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid

(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%), en myalgie (20%).

De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de

bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,

leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de

hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,

duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde

bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van

anemie (7%).

Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij

2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,

neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in

de eerste drie maanden van de behandeling.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in

één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (‘NAVIGATE’) en 3 (‘SCOUT’). De

kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar

(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane

behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:

0,03; 57,5).

De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden

gegeven in tabel 2 en tabel 3.

De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:

zeer vaak (≥

1/10);

vaak (≥

1/100, <

1/10); soms (≥

1/1.000, <

1/100); zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden

(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden

behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)

Systeem/

Frequentie

Alle graden

Graad 3/4

orgaanklasse

Bloed- en

Zeer vaak

Anemie

lymfestelsel-

Neutrofielentelling

aandoeningen

verlaagd (neutropenie)

Leukocytentelling verlaagd

(leukopenie)

Vaak

Anemie

Neutrofielentelling

verlaagd (neutropenie)

Soms

Leukocytentelling

verlaagd (leukopenie)

Zenuwstelsel-

Zeer vaak

Duizeligheid

aandoeningen

Vaak

Loopstoornis

Duizeligheid

Paresthesie

Loopstoornis

Maagdarmstelsel-

Zeer vaak

Nausea

aandoeningen

Constipatie

Braken

Vaak

Dysgeusie

Braken

Soms

Skeletspierstelsel- en

bindweefsel-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Onderzoeken

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

Gewichtsstijging

(abnormale

gewichtstoename)

Alkalische fosfatase in