Vocabria 600 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
400 mg
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
600 mg
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
400 mg
Elke injectieflacon bevat 400 mg cabotegravir in 2 ml.
600 mg
Elke injectieflacon bevat 600 mg cabotegravir in 3 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte.
Witte tot lichtroze suspensie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Vocabria-injectie, in combinatie met een rilpivirine-injectie, is geïndiceerd voor de behandeling van
een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1-infectie) bij volwassenen die
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen op een stabiel antiretroviraal
behandelschema, zonder bewijs van virale resistentie in heden of verleden voor, en zonder eerder
virologisch falen met middelen uit de NNRTI- en INI-klasse (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Vocabria moet voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van
hiv-infecties.
Elke injectie moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.
Een injectie met Vocabria is geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1-infectie in combinatie met een
injectie met rilpivirine. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-injectie geraadpleegd
worden voor de aanbevolen dosis.
2
Vóór het starten van de injectie met Vocabria moeten beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg zorgvuldig de patiënten hebben geselecteerd die instemmen met het vereiste
injectieschema en moeten zij patiënten hebben geïnformeerd over het belang van het zich
houden aan de geplande toedieningsbezoeken om de virale suppressie in stand te helpen houden
en om het risico op ‘virale rebound’ en mogelijke ontwikkeling van resistentie te verlagen
vanwege gemiste doses.
Na stopzetting van de injecties met Vocabria en rilpivirine is het van essentieel belang om een
alternatief, volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen één maand na de
laatste injectie met Vocabria wanneer dit maandelijks wordt toegediend en binnen twee
maanden na de laatste injectie met Vocabria wanneer dit om de 2 maanden wordt toegediend
(zie rubriek 4.4).
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en patiënt kunnen besluiten om tabletten cabotegravir te
gebruiken als orale ‘lead-in’ vóór de start van de injectie met Vocabria om de verdraagbaarheid voor
cabotegravir te beoordelen (zie tabel 1) of kunnen direct beginnen met de injecties met Vocabria (zie
de aanbevelingen in tabel 2 voor de maandelijkse toediening en tabel 3 voor de toediening om de
2 maanden).
Dosering
Volwassenen
Orale ‘lead-in’
Wanneer het wordt gebruikt als orale ‘lead-in’, moet oraal cabotegravir samen met oraal rilpivirine
ingenomen worden gedurende ongeveer één maand (ten minste 28 dagen) om de verdraagbaarheid
voor cabotegravir en rilpivirine te beoordelen (zie rubriek 4.4). Eenmaal daags moet één tablet
cabotegravir 30 mg samen met één tablet rilpivirine 25 mg worden ingenomen. Wanneer ze worden
toegediend met rilpivirine, moeten de tabletten cabotegravir ingenomen worden met een maaltijd (zie
de voorschrijfinformatie voor tabletten cabotegravir).
Tabel 1
Toedieningsschema voor orale ‘lead-in’ bij volwassenen
ORALE ‘LEAD-IN’
Geneesmiddel
Gedurende 1 maand (ten minste 28 dagen), gevolgd door de
startinjectie
a
Cabotegravir
a
30 mg eenmaal daags
Rilpivirine
25 mg eenmaal daags
zie tabel 2 voor het maandelijkse toedieningsschema en tabel 3 voor het toedieningsschema om de
2 maanden.
Maandelijkse toediening
Startinjectie (600 mg overeenkomend met dosis van 3 ml)
Op de laatste dag van de huidige antiretrovirale behandeling of orale ‘lead-in’-behandeling is de
aanbevolen initiële dosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige intramusculaire
injectie van 600 mg. De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden
toegediend op afzonderlijke gluteale injectieplaatsen.
Vervolginjectie (400 mg overeenkomend met dosis van 2 ml)
Na de startinjectie is de vervolgdosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige
maandelijkse intramusculaire injectie van 400 mg. De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten
tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op afzonderlijke gluteale injectieplaatsen. Patiënten
kunnen de injecties maximaal 7 dagen voor of na de datum volgens het maandelijkse injectieschema
met 400 mg krijgen.
3
Tabel 2
Aanbevolen schema voor maandelijkse intramusculaire toediening bij
volwassenen
STARTINJECTIE
VERVOLGINJECTIE
‘Direct to
Injection’: maand 1
of
Na orale ‘lead-in’:
maand 2
600 mg
900 mg
Eén maand na de
startinjectie en
maandelijks daarna
Geneesmiddel
Vocabria
Rilpivirine
400 mg
600 mg
Toediening om de 2 maanden
Startinjecties – met een tussenpoos van één maand
(600 mg)
Op de laatste dag van de huidige antiretrovirale behandeling of orale ‘lead-in’-behandeling is de
aanbevolen initiële dosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige intramusculaire
injectie van 600 mg.
Eén maand later moet een tweede intramusculaire injectie met Vocabria 600 mg worden toegediend.
Patiënten kunnen de tweede startinjectie van 600 mg maximaal 7 dagen voor of na de geplande
toedieningsdatum krijgen.
De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op
afzonderlijke gluteale injectieplaatsen.
Vervolginjecties – met een tussenpoos van 2 maanden
(600 mg)
Na de startinjecties is de aanbevolen vervolgdosis Vocabria als injectie bij volwassenen een
enkelvoudige intramusculaire injectie van 600 mg, toegediend om de 2 maanden. De injecties met
Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op afzonderlijke gluteale
injectieplaatsen. Patiënten kunnen de injecties maximaal 7 dagen voor of na de datum van het
tweemaandelijkse injectieschema met 600 mg krijgen.
Tabel 3
Aanbevolen schema voor intramusculaire toediening om de 2 maanden bij
volwassenen
STARTINJECTIES VERVOLGINJECTIES
(met een tussenpoos (met een tussenpoos van
van één maand)
twee maanden)
Geneesmiddel
‘Direct to
Twee maanden na de
Injection’: maand 1 laatste startinjectie en
en 2
om de 2 maanden
daarna
of
Na orale ‘lead-in’:
maand 2 en 3
600 mg
900 mg
Vocabria
Rilpivirine
600 mg
900 mg
Doseringsaanbevelingen bij de overstap van maandelijkse injecties naar injecties om de 2 maanden
4
Patiënten die overstappen van een schema met maandelijkse vervolginjecties naar een schema met
vervolginjecties om de 2 maanden moeten een enkelvoudige intramusculaire injectie cabotegravir van
600 mg krijgen één maand na de laatste vervolginjectie met de dosis van 400 mg en vervolgens
600 mg om de 2 maanden daarna.
Doseringsaanbevelingen bij de overstap van injecties om de 2 maanden naar maandelijkse injecties
Patiënten die overstappen van een schema met vervolginjecties om de 2 maanden naar een schema met
maandelijkse vervolginjecties moeten een enkelvoudige intramusculaire injectie cabotegravir van
400 mg krijgen 2 maanden na de laatste vervolginjectie met een dosis van 600 mg en vervolgens
400 mg elke maand daarna.
Gemiste doses
Patiënten die een gepland injectiebezoek missen, moeten klinisch opnieuw beoordeeld worden om er
zeker van te zijn dat hervatting van de behandeling nog passend is. Zie tabel 4 en 5 voor
doseringsaanbevelingen na een gemiste injectie.
Gemiste maandelijkse injectie
Als een patiënt van plan is een gepland injectiebezoek te missen met meer dan 7 dagen kan orale
behandeling (eenmaal daags één tablet cabotegravir 30 mg en één tablet rilpivirine 25 mg) worden
gebruikt om maximaal 2 achtereenvolgende maandelijkse injectiebezoeken te vervangen. Bij een duur
van de orale behandeling van langer dan twee maanden wordt een andere orale behandeling
aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet één maand (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses Vocabria
en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via injecties moet hervat worden op de dag waarop de
orale toediening wordt afgerond, zoals aanbevolen in tabel 4.
Tabel 4
Doseringsaanbevelingen voor de injectie met Vocabria na gemiste injecties of
orale behandeling voor patiënten die maandelijks injecties krijgen toegediend
Tijd sinds laatste
Aanbeveling
injectie
≤
2 maanden:
Ga zo snel mogelijk verder met het maandelijkse injectieschema
met 400 mg
> 2 maanden:
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg en ga daarna het
maandelijkse injectieschema volgen met 400 mg.
Gemiste injectie om de 2 maanden
Als een patiënt van plan is een gepland bezoek voor een injectie Vocabria te missen met meer dan
7 dagen kan orale behandeling (eenmaal daags één tablet cabotegravir 30 mg en één tablet rilpivirine
25 mg) worden gebruikt om één bezoek voor een injectie om de 2 maanden te vervangen. Bij een duur
van de orale behandeling van langer dan twee maanden wordt een andere orale behandeling aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet twee maanden (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses
cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via injecties moet hervat worden op de dag
waarop de orale toediening wordt afgerond, zoals aanbevolen in tabel 5.
Tabel 5
Doseringsaanbevelingen voor de injectie met Vocabria na gemiste injecties of
orale behandeling voor patiënten die om de 2 maanden injecties krijgen
toegediend
Tijd sinds laatste
injectie
≤
2 maanden
Aanbeveling (alle injecties zijn 3 ml)
Hervat zo snel mogelijk met een injectie van 600 mg
en ga daarna verder met het schema met injecties om
de 2 maanden.
5
Gemiste
injectiebezoek
Injectie 2
> 2 maanden
Injectie 3 of
later
≤
3 maanden
> 3 maanden
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg,
gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één
maand later. Volg daarna het schema met injecties
om de 2 maanden.
Hervat zo snel mogelijk met een injectie van 600 mg
en ga daarna verder met het schema met injecties om
de 2 maanden.
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg,
gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één
maand later. Volg daarna het schema met injecties
om de 2 maanden.
Ouderen
Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het
gebruik van cabotegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten met terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir
meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir
verandert. Als het wordt toegediend aan een patiënt die niervervangingstherapie krijgt, is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]). Als het wordt toegediend aan een patiënt met een
ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vocabria bij kinderen en adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor intramusculair gebruik. Voorzichtigheid is geboden om onbedoelde injectie in een bloedvat te
voorkomen.
De injectie met Vocabria moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.
Zie de ‘Instructies voor gebruik’ in de bijsluiter voor de instructies met betrekking tot de toediening.
De injectie met Vocabria moet altijd gelijktijdig worden toegediend met de injectie met rilpivirine. De
volgorde van de injecties is niet belangrijk. De voorschrijfinformatie voor rilpivirine-injectie moet
geraadpleegd worden voor de aanbevolen dosis.
Wanneer beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de injectie met Vocabria toedienen moeten ze
rekening houden met de ‘body mass index’ (BMI) van de patiënt om er zeker van te zijn dat de naald
lang genoeg is om de bilspier te bereiken.
Houd de injectieflacon stevig vast en schud hem krachtig gedurende zeker 10 seconden. Draai de
injectieflacon om en controleer de suspensie. Die moet er uniform uitzien. Schud de injectieflacon
opnieuw als de suspensie niet uniform is. Het is normaal om kleine luchtbellen te zien.
Injecties moeten ventrogluteaal (aanbevolen) of dorsogluteaal worden toegediend.
6
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of
fenobarbital (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico van resistentie na stopzetting van de behandeling
Om het risico op het ontwikkelen van virale resistentie te minimaliseren is het van essentieel
belang om binnen één maand na de laatste injectie Vocabria een ander, volledig suppressief
antiretroviraal schema in te stellen wanneer Vocabria maandelijks wordt toegediend en binnen
twee maanden na de laatste injectie van Vocabria wanneer dit om de 2 maanden wordt
toegediend.
Als virologisch falen wordt vermoed, moet zo snel mogelijk een andere behandeling worden ingesteld.
Eigenschappen op de lange termijn van Vocabria-injectie
Restconcentraties cabotegravir kunnen langdurig in de systemische circulatie van patiënten blijven (tot
12 maanden of langer). Daarom moeten artsen rekening houden met deze eigenschap van verlengde
afgifte van de Vocabria-injectie wanneer het geneesmiddel wordt stopgezet (zie rubriek 4.5, 4.6, 4.7 en
4.9).
Baselinefactoren in verband met virologisch falen
Vóór met de behandeling wordt gestart moet men er rekening mee houden dat multivariabele analyses
erop wijzen dat een combinatie van ten minste 2 van de volgende baselinefactoren in verband kan
worden gebracht met een verhoogd risico op virologisch falen: gearchiveerde resistentiemutaties op
rilpivirine, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI
≥
30 kg/m
2
. Bij patiënten met een onvolledige of onduidelijke
behandelgeschiedenis, zonder resistentieanalyses vóór de behandeling, is voorzichtigheid geboden in
geval van een BMI
≥
30 kg/m
2
of hiv-1-subtype A6/A1 (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir.
Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie,
waaronder leverletsel. Vocabria en andere verdachte geneesmiddelen dienen direct stopgezet te
worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder,
maar niet beperkt tot ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of
angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen moet gecontroleerd worden en
passende behandeling moet worden gestart (zie rubriek 4.2, Eigenschappen op de lange termijn van
injectie met Vocabria en rubriek 5.1).
Hepatotoxiciteit
Hepatotoxiciteit is gemeld bij een beperkt aantal patiënten dat Vocabria kreeg met of zonder bekende
al bestaande hepatische ziekte (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale ‘lead-in’ werd
in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van patiënten die mogelijk risico
lopen op hepatotoxiciteit.
Controles van leverchemie worden aanbevolen en de behandeling met Vocabria moet worden
stopgezet als hepatotoxiciteit vermoed wordt (zie Eigenschappen op de lange termijn van injectie met
Vocabria).
7
Co-infectie met HBV/HCV
Patiënten met een co-infectie met hepatitis B werden uitgesloten van onderzoeken met Vocabria. Het
wordt niet aanbevolen Vocabria te starten bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B. Artsen
moeten de huidige behandelrichtlijnen raadplegen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
patiënten die een co-infectie met het hepatitis B-virus hebben.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar voor patiënten met een co-infectie met hepatitis C. De controle
van de leverfunctie wordt aanbevolen bij patiënten met een co-infectie met hepatitis C.
Interacties met geneesmiddelen
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Vocabria-injecties met geneesmiddelen die de
blootstelling eraan kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van injecties Vocabria met rifabutine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en die een ernstige immuundeficiëntie hebben op het
moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination
antiretroviral therapy
– CART) wordt
ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische
pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties zijn meestal waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van
CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii-pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen moeten
worden beoordeeld en indien nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting
van immuunreconstitutie. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen
kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat Vocabria of een andere antiretrovirale behandeling
de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van
een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische
observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een injectie met Vocabria is geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1 in combinatie met een injectie
met rilpivirine. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine als injectie geraadpleegd
worden voor daarmee gepaard gaande interacties.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van cabotegravir
Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)
1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige
inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn, de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen wat leidt
tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 6 hieronder). Bij slechte metaboliseerders
van UGT1A1 die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot
1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, C
max
en C
tau
van oraal cabotegravir. De invloed van een
UGT1A1-remmer is mogelijk iets groter. Wanneer de veiligheidsmarges van cabotegravir echter in
aanmerking worden genomen, wordt niet verwacht dat deze toename klinisch relevant is. Er worden
derhalve geen dosisaanpassingen aanbevolen voor Vocabria bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers
(bijv. atazanavir, erlotinib, sorafenib).
8
Cabotegravir is een substraat van de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP (breast
cancer
resistance protein).
Vanwege de hoge permeabiliteit wordt echter geen verandering in absorptie
verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.
Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vivo
had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
cytochroom-P450 (CYP)-3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde
in vitro
geen CYP1A2, CYP2B6 of
CYP3A4.
In vitro
remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC
50
=0,81 µm) en OAT3
(IC
50
=0,41 µm). Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische index zijn (bijv. methotrexaat).
Injecties met Vocabria en rilpivirine zijn bedoeld voor gebruik als volledig regime voor de
behandeling van een hiv-1-infectie en mogen niet worden toegediend met andere antiretrovirale
geneesmiddelen voor de behandeling van hiv. De volgende informatie over geneesmiddelinteracties
met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt gegeven voor het geval de injecties met Vocabria en
rilpivirine worden gestopt en een andere antivirale behandeling nodig is (zie rubriek 4.4). Op grond
van het
in vitro
en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat cabotegravir de
concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers,
nucleoside reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers,
integraseremmers, influxremmers of ibalizumab.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met de injectie met cabotegravir. De gegevens over
geneesmiddelinteracties in tabel 6 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal cabotegravir (verhoging
wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve
als “AUC”, waargenomen maximale concentratie als “C
max
”,
concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”).
Tabel 6:
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Geneesmiddelinteracties
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening
Etravirine veranderde de plasmaconcentratie van
cabotegravir niet significant. Er is geen
dosisaanpassing van Vocabria nodig wanneer
gestart wordt met injecties na gebruik van
etravirine.
Rilpivirine veranderde de plasmaconcentratie van
cabotegravir niet significant. Er is geen
dosisaanpassing van de injectie met Vocabria
nodig wanneer deze gelijktijdig wordt toegediend
met rilpivirine.
Interactie
Geometrisch gemiddelde
verandering (%)
Antiretrovirale geneesmiddelen tegen hiv-1
Non-nucleoside
Cabotegravir
↔
reverse-
AUC
↑
1%
transcriptaseremmer:
C
max
↑
4%
Etravirine
Cτ
↔
0%
Non-nucleoside
reverse-
transcriptaseremmer:
Rilpivirine
Cabotegravir
↔
AUC
↑
12%
C
max
↑
5%
Cτ
↑
14%
Rilpivirine
↔
AUC
↓
1%
C
max
↓
4%
Cτ
↓
8%
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Oxcarbazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Cabotegravir
↓
Metabole inductoren kunnen de
plasmaconcentratie van cabotegravir significant
verlagen. Het gelijktijdige gebruik is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
9
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Cabotegravir
↓
AUC
↓
59%
C
max
↓
6%
Rifampicine verlaagde de plasmaconcentratie van
cabotegravir significant. Dit leidt waarschijnlijk tot
verlies van therapeutisch effect.
Doseringsaanbevelingen voor de gelijktijdige
toediening van Vocabria met rifampicine zijn niet
vastgesteld en de gelijktijdige toediening van
Vocabria met rifampicine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Rifapentine kan de plasmaconcentratie van
cabotegravir significant verlagen. Het gelijktijdige
gebruik is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine kan de plasmaconcentratie van
cabotegravir verlagen. Het gelijktijdige gebruik
moet worden vermeden.
Cabotegravir veranderde de plasmaconcentraties
van ethinylestradiol en levonorgestrel niet
significant in klinisch relevante mate. Er is geen
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
met Vocabria.
Rifapentine
Rifabutine
Cabotegravir
↓
Cabotegravir
↓
AUC
↓
21%
C
max
↓
17%
Cτ
↓
8%
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
EE
↔
en levonorgestrel
AUC
↑
2%
(LNG)
C
max
↓
8%
Cτ
↔
0%
LNG
↔
AUC
↑
12%
C
max
↑
5%
Cτ
↑
7%
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het
is niet bekend welk effect Vocabria heeft op zwangerschap bij de mens.
Cabotegravir was niet teratogeen wanneer het werd bestudeerd bij zwangere ratten en konijnen, maar
blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie is op zwangerschap bij de mens.
De injectie met Vocabria wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het
verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Cabotegravir is aangetoond in de systemische circulatie gedurende 12 maanden of langer na een
injectie (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de
moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen. Cabotegravir kan na de laatste injectie
cabotegravir 12 maanden of langer aanwezig zijn in de moedermelk.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
10
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cabotegravir op de menselijke vruchtbaarheid
bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid
van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, vermoeidheid en somnolentie zijn gemeld
tijdens behandeling met Vocabria als injectie. Er moet rekening gehouden worden met de klinische
toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Vocabria als injectie wanneer de rijvaardigheid
van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen uit onderzoeken naar de maandelijkse toediening waren
injectieplaatsreacties (maximaal 84%), hoofdpijn (maximaal 12%) en pyrexie
4
(10%).
De vaakst gemelde bijwerkingen uit ATLAS-2M met toediening om de 2 maanden waren
injectieplaatsreacties (76%), hoofdpijn (7%) en pyrexie
4
(7%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die zijn vastgesteld voor cabotegravir of rilpivirine staan vermeld in tabel 7 per
lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10);
vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000).
Tabel 7 Samenvattende tabel van bijwerkingen
1
Systeem/orgaanklasse
Frequentiecategorie Bijwerkingen voor behandelschema met
(SOC) volgens MedDRA
Vocabria + rilpivirine
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Type I hypersensitiviteit*
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie
Angst
Abnormale dromen
Insomnia
Soms
Suïcidepoging; Suïcidale gedachten (vooral
bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van psychiatrische
aandoeningen)
Hoofdpijn
Duizeligheid
Somnolentie
Vasovagale reacties (als respons op
injecties)
Nausea
Braken
Abdominale pijn
2
Flatulentie
Diarree
Hepatotoxiciteit
Rash
3
Urticaria*
Angio-oedeem*
11
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Vaak
Maag-
darmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Myalgie
Injectieplaatsreacties (pijn en
onwelbehagen, nodule, induratie)
Pyrexie
4
Injectieplaatsreacties (zwelling, erytheem,
pruritus, blauwe plek, warmte, hematoom)
Vermoeidheid
Asthenie
Malaise
Injectieplaatsreacties (cellulitis, abces,
anesthesie, hemorragie, verkleuring)
Gewicht verhoogd
Transaminase verhoogd
Bloed bilirubine verhoogd
Soms
Onderzoeken
Vaak
Soms
1
De frequentie van vastgestelde bijwerkingen is gebaseerd op alle keren dat de bijwerkingen gemeld zijn en is
niet beperkt tot de bijwerkingen waarvan de onderzoeker het ten minste mogelijk acht dat ze verband houden met
de behandeling.
2
Abdominale pijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: abdominale pijn,
bovenbuikpijn.
3
Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash
gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus.
4
Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: het heet hebben, lichaamstemperatuur
verhoogd. De meerderheid van de pyrexiebijwerkingen werd binnen een week na de injecties gemeld.
* Zie rubriek 4.4
Het totale veiligheidsprofiel na 96 weken en 124 weken in het FLAIR-onderzoek kwam overeen met het
veiligheidsprofiel dat is waargenomen na 48 weken, waarbij geen nieuwe veiligheidsbevindingen zijn
geïdentificeerd. In de extensiefase van het FLAIR-onderzoek waarbij het ‘Direct to
Injection’-injectieschema van Vocabria en rilpivirine werd gestart, werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld in verband met het overslaan van de orale ‘lead-in’-fase (zie
rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lokale injectieplaatsreacties (ISR’s)
Maximaal 1% van de proefpersonen stopte de behandeling met Vocabria plus rilpivirine vanwege
ISR’s. Bij maandelijkse toediening meldde maximaal 84% van de proefpersonen injectieplaatsreacties;
voor de 30393 injecties werden 6815 ISR’s gemeld. Bij toediening om de 2 maanden meldde 76% van
de patiënten injectieplaatsreacties; voor de 8470 injecties werden 2507 ISR’s gemeld.
De ernst van de reacties was over het algemeen licht (graad 1, 70%-75% van de proefpersonen) of
matig (graad 2, 27%-36% van de proefpersonen). 3-4% van de proefpersonen had ernstige ISR’s (van
graad 3). De mediane duur van ISR-voorvallen was over het algemeen 3 dagen. Het percentage
proefpersonen dat ISR’s meldde nam in de loop van de tijd af.
Gewichtstoename
Na 48 weken nam het gewicht van proefpersonen in de onderzoeken FLAIR en ATLAS die Vocabria
plus rilpivirine kregen, mediaan toe met 1,5 kg. Het gewicht van proefpersonen die hun huidige
antiretrovirale therapie (CAR) bleven gebruiken, nam mediaan toe met 1,0 kg (gepoolde analyse). In
de afzonderlijke onderzoeken FLAIR en ATLAS waren de mediane gewichtstoenames in de groepen
met Vocabria plus rilpivirine respectievelijk 1,3 kg en 1,8 kg in vergelijking met 1,5 kg en 0,3 kg in de
groepen met CAR.
12
Na 48 weken was de mediane gewichtstoename in ATLAS-2M in de groepen die Vocabria plus
rilpivirine maandelijks en om de 2 maanden kregen 1,0 kg.
Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden
Kleine, niet-progressieve toenames van totaal bilirubine (zonder klinische geelzucht) werden gezien
bij de behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant
gezien, omdat deze waarschijnlijk betrekking hebben op de competitie tussen cabotegravir en
ongeconjugeerd bilirubine voor een gezamenlijke klaringsroute (UGT1A1).
Verhoogde transaminasen (ALAT/ASAT) werden tijdens klinische onderzoeken gezien bij
proefpersonen die Vocabria plus rilpivirine kregen. Deze verhogingen werden voornamelijk
toegeschreven aan acute virale hepatitis. Enkele proefpersonen die de orale behandeling kregen,
hadden transaminaseverhogingen die werden toegeschreven aan vermoede geneesmiddelgerelateerde
hepatotoxiciteit; deze veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Verhoogde lipasen werden tijdens klinische onderzoeken gezien voor Vocabria plus rilpivirine;
lipasetoenamen van graad 3 en 4 traden vaker op bij Vocabria plus rilpivirine in vergelijking met
CAR. Deze verhogingen waren doorgaans asymptomatisch en leidden niet tot stopzetting van de
behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Eén geval van fatale pancreatitis met lipase van graad 4 en
verstorende factoren (waaronder voorgeschiedenis van pancreatitis) is gemeld in het
ATLAS-2M-onderzoek, waarvoor een oorzakelijk verband met het injectieschema niet uitgesloten kon
worden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Vocabria. Als overdosering plaatsvindt,
moet de patiënt indien nodig ondersteunend worden behandeld, met de passende controle.
Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet
waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam. Bij de
behandeling van een overdosering met Vocabria als injectie moet rekening gehouden worden met de
langdurige blootstelling aan het geneesmiddel na een injectie.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer,
ATC-code: J05AJ04.
Werkingsmechanisme
Cabotegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht
te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze
stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
13
Antivirale activiteit in celkweek
Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstrengen wildtype-hiv-1 met
gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent
(EC
50
)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral
blood
mononuclear cells,
PBMC’s), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir
vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke
groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC
50
-waarden die variëren van 0,02 nM tot
1,06 nM voor hiv-1. De EC
50
-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden
van 0,10 nM tot 0,14 nM. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met hiv-2.
Antivirale activiteit in combinatie met andere geneesmiddelen
Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale
activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen
in vitro
uitgevoerd in combinatie met rilpivirine,
lamivudine, tenofovir en emtricitabine).
In-vitro-resistentie
Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente strengen: virussen met een > 10-voudige
toename in de EC
50
van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van
streng IIIB. De volgende integrasemutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met
T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (‘fold-change’ [FC]-bereik 1,3-4,6),
S153Y (FC-bereik 2,8-8,4) en I162M (FC = 2,8). Zoals hierboven opgemerkt bestaat de detectie van
T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid
heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het
passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.
Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste FC gezien bij mutanten met Q148K of Q148R.
E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir, maar
E138K/Q148R leidde tot een 12-voudige vermindering in gevoeligheid en E138K/Q148K leidde tot
een 81-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R
leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir.
Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een
61-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die
leidden tot een FC tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6),
G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).
In-vivo-resistentie
Het aantal proefpersonen dat voldeed aan de criteria met betrekking tot bevestigd virologisch falen
(Confirmed
Virologic Failure,
CVF) was laag in de gepoolde FLAIR- en ATLAS-onderzoeken. In de
gepoolde analyse waren er 7 CVF’s voor cabotegravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) en 7 CVF’s voor
huidige antiretrovirale behandeling (7/591, 1,2%). De drie CVF’s in de groep met cabotegravir plus
rilpivirine in FLAIR met resistentiegegevens hadden subtype A1. Daarnaast hadden 2 van de 3 CVF’s
een tijdens de behandeling optredende substitutie die gepaard ging met resistentie tegen de
integraseremmer Q148R, terwijl bij een van de drie sprake was van G140R met een verminderde
fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF’s droegen één met rilpivirineresistentie
gepaard gaande substitutie: K101E, E138E/A/K/T of E138K en twee van de drie vertoonden
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. De 3 CVF’s in ATLAS hadden subtype A, A1
en AG. Een van de drie CVF’s droeg de met INI-resistentie gepaard gaande substitutie N155H bij
falen met een verminderde fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF’s droegen bij
falen één met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie: E138A, E138E/K of E138K en
vertoonden verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Bij twee van deze drie CVF’s
werden de met rilpivirineresistentie gepaard gaande substituties die zijn gezien bij falen ook gezien op
baseline voor hiv-1-DNA in PBMC. De zevende CVF (FLAIR) heeft nooit een injectie gekregen.
De substituties die gepaard gaan met resistentie tegen een langwerkende injectie cabotegravir en die
werden gezien in de gepoolde ATLAS- en FLAIR-onderzoeken waren G140R (n=1), Q148R (n=2) en
N155H (n=1).
14
In het ATLAS-2M-onderzoek voldeden 10 proefpersonen tot en met week 48 aan de CVF-criteria:
8 proefpersonen (1,5%) in de Q8W-groep en 2 proefpersonen (0,4%) in de Q4W-groep. Acht
proefpersonen voldeden in of voor week 24 aan CVF-criteria.
Op baseline hadden in de Q8W-groep 5 proefpersonen met rilpivirineresistentie gepaard gaande
mutaties van Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A of E138E/A en droeg
1 proefpersoon een cabotegravirresistentiemutatie, G140G/R (naast de hierboven genoemde met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutatie Y188Y/F/H/L). Op het tijdstip van vermoedelijk
virologisch falen (suspected
virologic failure,
SVF) hadden in de Q8W-groep 6 proefpersonen met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties waarbij 2 proefpersonen daarnaast K101E hadden en
1 proefpersoon daarnaast E138E/K had vanaf baseline tot het SVF-tijdstip. De FC van rilpivirine lag
bij 7 proefpersonen boven de biologische cut-off en varieerde van 2,4 tot 15. Vijf van de
6 proefpersonen met een met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie hadden ook met integrase
strand transfer-remmer
(INSTI)-resistentie gepaard gaande substituties, N155H (n=2); Q148R;
Q148Q/R+N155N/H (n=2). INSTI-substitutie, L74I, werd gezien bij 4/7 proefpersonen. De
integrasegenotype- en -fenotypetest faalde voor één proefpersoon en het cabotegravirfenotype was niet
beschikbaar voor een andere. FC’s voor de Q8W-proefpersonen varieerden van 0,6 tot 9,1 voor
cabotegravir, 0,8 tot 2,2 voor dolutegravir en 0,8 tot 1,7 voor bictegravir.
In de Q4W-groep hadden beide proefpersonen op baseline geen met rilpivirine- of INSTI-resistentie
gepaard gaande substituties. Eén proefpersoon had de NNRTI-substitutie, G190Q, in combinatie met
het NNRTI-polymorfisme, V189I. Op het SVF-tijdstip had één proefpersoon tijdens de behandeling
met rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties, K101E + M230L en behield de ander de
NNRTI-substituties G190Q + V189I met daarbij V179V/I. Beide proefpersonen toonden een
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Beide proefpersonen hadden ook met
INSTI-resistentie gepaard gaande mutaties, ofwel Q148R + E138E/K, ofwel N155N/H, bij SVF en
1 proefpersoon had een verminderde gevoeligheid voor cabotegravir. Geen van beide proefpersonen
had de INSTI-substitutie L74I. FC’s voor de Q4W-proefpersonen waren 1,8 en 4,6 voor cabotegravir,
1,0 en 1,4 voor dolutegravir en 1,1 en 1,5 voor bictegravir.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Vocabria plus rilpivirine is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde,
multicentrische, open-label, non-inferioriteits- fase III-onderzoeken met werkzame
controlebehandeling en parallelle groepen, FLAIR (onderzoek 201584) en ATLAS
(onderzoek 201585). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun bezoek in
week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
Patiënten met virologische suppressie (op eerdere op dolutegravir gebaseerde behandeling gedurende
20 weken)
In FLAIR ontvingen 629 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen die naïef waren voor antiretrovirale
behandeling (ART) gedurende 20 weken een behandeling met een INSTI (of
dolutegravir/abacavir/lamivudine of dolutegravir plus 2 andere nucleoside reverse-
transcriptaseremmers als de proefpersonen HLA-B*5701-positief waren). Proefpersonen met
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën per ml, n=566) werden vervolgens gerandomiseerd
(1:1) om behandeld te worden met Vocabria plus rilpivirine of om de huidige antiretrovirale
behandeling (CAR) te blijven gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling
met Vocabria plus rilpivirine te krijgen startten de behandeling met de orale ‘lead-in’-dosis met
dagelijks één tablet Vocabria van 30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste
4 weken gevolgd door een maandelijkse behandeling met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van
600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van
900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) gedurende nog eens 44 weken. Het onderzoek werd
uitgebreid naar 96 weken.
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
15
In ATLAS werden 616 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen (hiv-1-RNA
< 50 kopieën per ml) met virologische suppressie (gedurende ten minste 6 maanden) gerandomiseerd
(1:1) en kregen de behandeling met Vocabria plus rilpivirine of bleven de CAR-behandeling
gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling met Vocabria plus rilpivirine
te krijgen startten de behandeling met de orale ‘lead-in’-dosis met dagelijks één tablet Vocabria van
30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste 4 weken gevolgd door behandeling
met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus
rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) elke maand
gedurende nog eens 44 weken. In ATLAS kregen respectievelijk 50%, 17% en 33% van de
proefpersonen een NNRTI, PI of INI als derde geneesmiddelklasse op baseline voorafgaand aan
randomisatie en dit was vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Gepoolde gegevens
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse voor de groep met
Vocabria plus rilpivirine 38 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet blank, was 1%
≥
65 jaar en had 7%
een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm
3
; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van beide onderzoeken was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in
plasma van ≥
50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In een gepoolde analyse van de twee registratieonderzoeken was Vocabria plus rilpivirine
non-inferieur aan CAR voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,9% en 1,7%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil tussen
Vocabria plus rilpivirine en CAR (0,2; 95%-BI: -1,4, 1,7) voor de gepoolde analyse voldeed aan het
non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Het primaire eindpunt en andere uitkomsten in week 48, waaronder uitkomsten per belangrijkste
baselinefactoren, voor FLAIR en ATLAS staan in de tabellen 8 en 9.
Tabel 8
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in FLAIR en
ATLAS na 48 weken (snapshot-analyse)
FLAIR
Vocabria
CAR
+ RPV
N=283
N=283
6 (2,1)
7 (2,5)
-0,4 (-2,8, 2,1)
265 (93,6)
264
(93,3)
0,4 (-3,7, 4,5)
ATLAS
Vocabria
CAR
+ RPV
N=308
N=308
5 (1,6)
3 (1,0)
0,7 (-1,2, 2,5)
285 (92,5)
294
(95,5)
-3,0 (-6,7, 0,7)
Gepoolde gegevens
Vocabria
CAR
+ RPV
N=591
N=591
11 (1,9)
10 (1,7)
0,2 (-1,4, 1,7)
550 (93,1)
558
(94,4)
-1,4 (-4,1, 1,4)
Hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml† (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Geen virologische gegevens in de
12 (4,2)
12 (4,2)
18 (5,8)
11 (3,6)
30 (5,1)
23 (3,9)
periode van 48 weken (%)
Redenen
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
8 (2,8)
2 (0,7)
11 (3,6)
5 (1,6)
19 (3,2)
7 (1,2)
vanwege bijwerking of overlijden
(%)
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
4 (1,4)
10 (3,5)
7 (2,3)
6 (1,9)
11 (1,9)
16 (2,7)
vanwege andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
periode, maar wel in het onderzoek
0
0
0
0
0
0
gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
† Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
16
Tabel 9
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Gepoolde gegevens uit FLAIR en ATLAS
Vocabria + RPV
CAR
N=591
N=591
n/N (%)
n/N (%)
0/42
2/54 (3,7)
5/120 (4,2)
0/117
6/429 (1,4)
8/420 (1,9)
6/429 (1,4)
9/423 (2,1)
5/162 (3,1)
9/430 (2,1)
2/109 (1,8)
0/52
6/491 (1,2)
5/100 (5,0)
9/492 (1,8)
2/99 (2,0)
1/51 (2,0)
6/385 (1,6)
4/155 (2,6)
1/168 (0,6)
7/408 (1,7)
3/133 (2,3)
0/48
8/488 (1,6)
2/103 (1,9)
8/466 (1,7)
2/125 (1,6)
0/54
9/382 (2,4)
1/155 (0,6)
Baselinefactoren
CD4+ op
baseline
(cellen/mm
3
)
Geslacht
Ras
< 350
≥
350 tot < 500
≥
500
Man
Vrouw
Blank
Zwart Afrikaans en
Afro-Amerikaans
Aziatisch/Overig
< 30 kg/m
2
≥
30 kg/m
2
< 50
BMI
Leeftijd (jaar)
BMI =
body mass index
PI = proteaseremmer
INI = integraseremmer
NNRTI = non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
≥
50
Antivirale
PI
baselinetherapie
INI
bij
NNRTI’s
randomisatie
In de FLAIR- en ATLAS-onderzoeken waren de behandelverschillen tussen baselinekenmerken
(CD4+-telling, geslacht, ras, BMI, leeftijd, derde geneesmiddelklasse op baseline) vergelijkbaar.
Week 96 FLAIR
In het FLAIR-onderzoek bleven de resultaten na 96 weken consistent met de resultaten na 48 weken.
Het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA
in plasma ≥
50 kopieën/ml was respectievelijk
3,2% en 3,2% voor Vocabria plus rilpivirine (n=283) en CAR (n=283) (aangepast behandelverschil
tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [0,0; 95%-BI: -2,9, 2,9]). Het deel van de proefpersonen met
een hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml was respectievelijk 87% en 89% voor Vocabria plus
rilpivirine en CAR (aangepast behandelverschil tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [-2,8;
95%-BI: -8,2, 2,5]).
Week 124 FLAIR ‘Direct to Injection’ vs. orale ‘lead-in’
In het FLAIR-onderzoek werd een beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid uitgevoerd na
124 weken voor patiënten die ervoor kozen (in week 100) over te stappen van
abacavir/dolutegravir/lamivudine op Vocabria plus rilpivirine in de extensiefase. Proefpersonen kregen
de mogelijkheid om over te stappen met of zonder orale ‘lead-in’-fase, waarbij een orale ‘lead-in’
(OLI)-groep (n=121) en een ‘direct to injection’ (DTI)-groep (n=111) werden gevormd.
In week 124 was het deel proefpersonen met een hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml 0,8% en 0,9% voor
respectievelijk de orale ‘lead-in’- en de ‘direct to injection’-groep. De percentages voor virologische
suppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) waren vergelijkbaar in de OLI- (93,4%) en DTI- (99,1%)
groep.
17
Toediening om de 2 maanden
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
De werkzaamheid en veiligheid van de Vocabria-injectie elke 2 maanden is beoordeeld in één
gerandomiseerd, multicentrisch, open-label, fase III-, non-inferioriteitsonderzoek met parallelle
groepen, ATLAS-2M (207966). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun
bezoek in week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
In ATLAS-2M werden 1045 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen met virologische
suppressie gerandomiseerd (1:1) en kregen zij een behandeling met injecties met Vocabria plus
rilpivirine toegediend ofwel om de 2 maanden, ofwel maandelijks. Proefpersonen die in eerste
instantie niet behandeld werden met Vocabria/rilpivirine kregen gedurende ten minste 4 weken een
orale ‘lead-in’-behandeling die bestond uit dagelijks één tablet cabotegravir van 30 mg plus één tablet
rilpivirine van 25 mg. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van maandelijkse
Vocabria-injecties (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) en injecties
rilpivirine (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg), werden gedurende nog
eens 44 weken behandeld. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van
Vocabria-injecties om de 2 maanden (injectie van 600 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna)
en injecties rilpivirine (injectie van 900 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna), werden
gedurende nog eens 44 weken behandeld. Voorafgaand aan randomisatie kreeg respectievelijk 63%,
13% en 24% van de proefpersonen Vocabria plus rilpivirine gedurende 0 weken, 1 tot 24 weken en
> 24 weken.
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 42 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet
blank, was 4%
≥
65 jaar en had 6% een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm
3
; deze
kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van ATLAS-2M was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma
van
≥50
kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In ATLAS-2M was om de 2 maanden toegediend Vocabria en rilpivirine non-inferieur aan elke maand
toegediend Vocabria en rilpivirine voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma
van ≥
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,7% en 1,0%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil
tussen om de 2 maanden en elke maand toegediend Vocabria en rilpivirine (0,8; 95%-BI: -0,6, 2,2)
voldeed aan het non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
18
Tabel 10
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in ATLAS-2M in
week 48 (snapshot-analyse)
Toediening om de
Maandelijkse toediening
2 maanden (Q8W)
(Q4W)
N=522 (%)
N=523 (%)
†
Hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml (%)
9 (1,7)
5 (1,0)
0,8 (-0,6, 2,2)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Geen virologische gegevens in het
venster van 48 weken
Redenen:
Gestopt met het onderzoek
vanwege bijwerking of
overlijden (%)
Gestopt met onderzoek vanwege
andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
venster, maar wel in het
onderzoek gebleven (%)
492 (94,3)
21 (4,0)
9 (1,7)
12 (2,3)
0
0,8 (-2,1, 3,7)
489 (93,5)
29 (5,5)
13 (2,5)
16 (3,1)
0
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
† Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 11
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Baselinefactoren
Aantal hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml/totaal
beoordeeld (%)
Toediening om de
Maandelijkse
2 maanden (Q8W)
toediening (Q4W)
1/35 (2,9)
1/27 (3,7)
1/96 (1,0)
7/391 (1,8)
4/385 (1,0)
5/137 (3,5)
5/370 (1,4)
4/152 (2,6)
0/89
4/407 (1,0)
5/380 (1,3)
0/143
5/393 (1,3)
0/130
0/90
5/421 (1,2)
3/425 (0,7)
CD4+-celtelling op
baseline (cellen/mm
3
)
< 350
350 tot < 500
≥
500
Geslacht
Man
Vrouw
Ras
Blank
Niet blank
BMI
Zwart Afrikaans 4/101 (4,0)
en
Afro-Amerikaans
Niet zwart
5/421 (1,2)
Afrikaans en
Afro-Amerikaans
3/409 (0,7)
< 30 kg/m
2
19
≥
30 kg/m
2
Leeftijd (jaar)
< 35
35 tot < 50
≥
50
Eerdere blootstelling
aan CAB/RPV
Geen
1-24 weken
> 24 weken
BMI =
body mass index
6/113 (5,3)
4/137 (2,9)
3/242 (1,2)
2/143 (1,4)
5/327 (1,5)
3/69 (4,3)
1/126 (0,8)
2/98 (2,0)
1/145 (0,7)
2/239 (0,8)
2/139 (1,4)
5/327 (1,5)
0/68
0/128
In het ATLAS-2M-onderzoek waren de behandelverschillen met betrekking tot het primaire eindpunt
voor de baselinekenmerken (CD4+-lymfocytentelling, geslacht, ras, BMI, leeftijd en eerdere
blootstelling aan cabotegravir/rilpivirine) niet klinisch betekenisvol.
Post-hocanalyse
Multivariabele analyses van gepoolde fase 3-onderzoeken (ATLAS, FLAIR en ATLAS-2M),
waaronder gegevens van 1039 met hiv geïnfecteerde volwassenen zonder eerdere blootstelling aan
Vocabria plus rilpivirine bestudeerden de invloed van virale baselinekenmerken en baselinekenmerken
van deelnemers, toedieningsschema en geneesmiddelconcentraties in plasma na baseline op bevestigd
virologisch falen (CVF) aan de hand van regressiemodellering met een variabele selectieprocedure.
Tot en met week 48 hadden 13/1039 (1,25%) van de deelnemers CVF terwijl ze cabotegravir en
rilpivirine kregen.
Er gingen vier covariabelen significant gepaard (p< 0,05 voor elke aangepaste oddsratio) met een
verhoogd risico op CVF: rilpivirineresistentiemutaties op baseline vastgesteld aan de hand van een
provirale DNA-genotypetest, hiv-1-subtype A6/A1 (geassocieerd met integrase-L74I-polymorfisme),
dalconcentratie rilpivirine 4 weken na de eerste injectiedosis,
body mass index
van ten minste 30 kg/m
2
(geassocieerd met de farmacokinetiek van cabotegravir). Andere variabelen, waaronder toediening
Q4W of Q8W, vrouwelijk geslacht of andere virale subtypes (niet A6/A1), werden niet significant in
verband gebracht met CVF. Geen van de baselinefactoren, wanneer die in isolatie aanwezig waren,
was voorspellend voor virologisch falen. Een combinatie van ten minste 2 van de volgende
baselinefactoren werd echter in verband gebracht met een verhoogd risico op CVF:
rilpivirineresistentiemutaties, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI
≥30
kg/m
2
(zie tabel 12).
Tabel 12
Uitkomsten in week 48 per aanwezigheid van belangrijkste baselinefactoren voor
rilpivirineresistentiemutaties, subtype A6/A1
1
en BMI
≥
30 kg/m
2
Virologische successen (%)
2
694/732 (94,8)
261/272 (96,0)
25/35 (71,4)
980/1039 (94,3)
(92,74%, 95,65%)
Bevestigd virologisch falen
(%)
3
3/732 (0,41)
1/272 (0,37)
4
9/35 (25,7)
5
13/1039 (1,25)
(0,67%, 2,13%)
Baselinefactoren (aantal)
0
1
≥2
TOTAAL
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
hiv-1-subtype A1 of A6, classificatie op grond van ‘Los Alamos National Library’-panel uit de ‘HIV
Sequence’-database (juni 2020)
2
Op grond van het snapshot-algoritme van de FDA van RNA < 50 kopieën/ml.
3
Gedefinieerd als twee opeenvolgende metingen van hiv-RNA
≥
200 kopieën/ml.
4
Positieve voorspellende waarde (Positive
Predictive Value,
PPV) < 1%; Negatieve voorspellende waarde
(Negative
Predictive Value,
NPV) 98%; gevoeligheid 8%; specificiteit 74%
5
PPV 26%; NPV 99,6%; gevoeligheid 69%; specificiteit 97,5%
1
20
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vocabria als injectie in een of meerdere subgroepen
van pediatrische patiënten bij de behandeling van een hiv-1-infectie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar bij gezonde en met hiv geïnfecteerde
proefpersonen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig tot hoog. Bij met hiv
geïnfecteerde proefpersonen die meededen aan fase III-onderzoeken varieerde het CVb% (coefficient
of variation)
tussen proefpersonen voor C
tau
van 39 tot 48%. Hogere variabiliteit tussen proefpersonen
variërend van 41% tot 89% werd gezien bij de toediening van een enkelvoudige dosis van een
langwerkende cabotegravir-injectie.
Tabel 13
Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags en
intramusculaire startinjecties, maandelijkse injecties en injecties om de
2 maanden
Geometrisch gemiddelde (5
e
, 95
e
percentiel)
a
AUC
(0-tau)b
(µ•u/ml)
145
(93,5, 224)
1591
(714, 3245)
2415
(1494, 3645)
3764
(2431, 5857)
C
max
(µ/ml)
8,0
(5,3, 11,9)
8,0
(5,3, 11,9)
4,2
(2,5, 6,5)
4,0
(2,3, 6,8)
C
tau
(µ/ml)
4,6
(2,8, 7,5)
1,5
(0,65, 2,9)
2,8
(1,7, 4,6)
1,6
(0,8, 3,0)
Doseringsfase Doseringsschema
Orale
30 mg
c
‘lead-in’
eenmaal daags
Initiële
600 mg IM
d
injectie
Initiële dosis
Maandelijkse
400 mg IM
e
injectie
maandelijks
Injectie om de
600 mg IM
e
2 maanden
Om de 2 maanden
a
Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc-schattingen uit
farmacokinetische populatiemodellen voor patiënten in FLAIR en ATLAS voor het maandelijkse schema en in
ATLAS-2M voor het schema om de 2 maanden.
b
tau is toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening; 1 maand voor maandelijkse en 2 maanden voor elke
twee maanden intramusculaire (IM) injecties van injecteerbare suspensie met verlengde afgifte.
c
Farmacokinetische parameters van orale ‘lead-in’ vertegenwoordigen steady-state.
d
De initiële C
max
-injectiewaarden weerspiegelen primair de waarden na orale toediening, omdat de initiële
injectie werd toegediend op dezelfde dag als de laatste orale dosis; de AUC
(0-tau)
- en de C
tau
-waarden
weerspiegelen echter de initiële injectie. Wanneer het werd toegediend zonder OLI (DTI n=110) was de
waargenomen geometrische gemiddelde (5
e
, 95
e
percentiel) C
max
van CAB (1 week na de initiële injectie)
1,89
µg/ml
(0,438, 5,69) en was de C
tau
van CAB 1,43
µg/ml
(0,403, 3,90).
e
De farmacokinetische parameterwaarden van injecties elke maand en om de 2 maanden weerspiegelen de
gegevens in week 48.
Absorptie
De injectie met cabotegravir vertoont absorptiebeperkte (flipflop-) kinetiek vanwege trage absorptie uit
de bilspier in de systemische circulatie wat leidt tot blijvende plasmaconcentraties. Na een
enkelvoudige intramusculaire dosis zijn de plasmaconcentraties van cabotegravir op de eerste dag
aantoonbaar en nemen ze langzamerhand toe tot ze de maximale plasmaconcentratie bereiken met een
mediane T
max
van 7 dagen. Cabotegravir wordt 52 weken of langer aangetoond in plasma na toediening
van een enkelvoudige injectie. De farmacokinetische steady-state wordt bereikt na 44 weken.
De blootstelling aan cabotegravir in plasma neemt verhoudingsgewijs of iets minder dan
verhoudingsgewijs met de dosis toe na een enkelvoudige en herhaalde intramusculaire injectie van
doses die variëren van 100 tot 800 mg.
Distributie
21
Gebaseerd op
in-vitro-gegevens
bindt cabotegravir zich in hoge mate (> 99%) aan humane
plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale
distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in
plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een
hoge biologische beschikbaarheid op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.
Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel. De mediane cervicaal
en vaginaal weefsel:plasma-verhoudingen varieerden van 0,16 tot 0,28 en de mediane rectaal
weefsel:plasma-verhoudingen waren
≤0,08
4, 8 en 12 weken na toediening van een enkelvoudige
intramusculaire injectie van 400 mg.
Cabotegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen
die een behandeling kregen met een injectie cabotegravir plus een injectie rilpivirine was de
concentratieverhouding van cabotegravir in liquor ten opzichte van plasma [mediaan (bereik)] (n=16)
0,003 (bereik: 0,002 tot 0,004) één week na een steady-state langwerkende injectie (Q4W of Q8W)
met cabotegravir. Overeenkomend met therapeutische concentraties cabotegravir in liquor was de
hiv-1-RNA in liquor (n=16) < 50 kopieën/ml bij 100% en < 2 kopieën/ml bij 15/16 (94%) van de
proefpersonen. Op hetzelfde tijdstip was de hiv-1-RNA in plasma (n=18) < 50 kopieën/ml bij 100% en
< 2 kopieën/ml bij 12/18 (66,7%) van de proefpersonen.
In vitro
was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1,
OATP2B1, OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).
Biotransformatie
Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke
UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en
vertegenwoordigt > 90% van totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt
cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir
is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als
onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan
niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit
kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen.
Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook
aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale
orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de
urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).
Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP,
galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en
toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresisentie-eiwit (MRP) 2 of
MRP4.
Eliminatie
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van cabotegravir tijdens de terminale fase wordt beperkt
door de absorptiesnelheid en is naar schatting 5,6 tot 11,5 weken na een intramusculaire injectie van
een enkelvoudige dosis. De significant langere schijnbare halfwaardetijd in vergelijking met oraal
weerspiegelt de eliminatie van de injectieplaats in de systemische circulatie. De schijnbare CL/F was
0,151 l/u.
Lineariteit/non-lineariteit
22
De blootstelling aan CAB in plasma neemt verhoudingsgewijs of iets minder dan verhoudingsgewijs
met de dosis toe na een enkelvoudige en herhaalde intramusculaire injectie van doses die variëren van
100 tot 800 mg.
Polymorfismen
In een meta-analyse van onderzoeken met gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen hadden
met hiv geïnfecteerde proefpersonen met UGT1A1-genotypen die zorgen voor een slechte
metabolisering van cabotegravir, een 1,2-voudige gemiddelde toename van de AUC, C
max
en C
tau
van
steady-state cabotegravir na een langwerkende toediening als injectie in vergelijking met
proefpersonen met genotypen die gepaard gaan met normale metabolisering via UGT1A1. Deze
verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor
proefpersonen met UGT1A1-polymorfismen.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Ras
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.
Body Mass Index (BMI)
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.
Ouderen
Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van
leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir. De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij
proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Verminderde nierfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en
gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot
ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten die gedialyseerd werden.
Verminderde leverfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen
dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C)
op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
23
Carcinogenese en mutagenese
Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij
in-vitro-tests
in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een
in-vivo-micronucleustest
bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie
Er werd geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden
behandeld met cabotegravir in orale doses van maximaal 1000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling
bij mensen in de maximale aanbevolen dosis).
In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige
uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan zwangere konijnen tot een
maternale toxische dosis van 2000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de maximale
aanbevolen humane dosis [MRHD]) of aan zwangere ratten bij doses tot 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de
blootstelling bij mensen aan de MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de
foetus (lager lichaamsgewicht) bij 1000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij zwangere ratten toonden aan dat
cabotegravir de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.
Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een
vertraagde start van de bevalling en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit
bij 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD). Een lagere dosis van
5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD) werd cabotegravir niet in
verband gebracht met vertraagde bevallingen of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen
en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld
kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.
Toxiciteit bij herhaalde doses
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden
geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in
doses tot respectievelijk 1000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.
In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-
darmkanaal (verlies lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie)
gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke toediening van het geneesmiddel en niet door
systemische toxiciteit.
In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarin cabotegravir werd toegediend via maandelijkse
subcutane (SC) injecties (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse intramusculaire injectie
(maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en
geen nieuwe doelorgaantoxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 30 keer de blootstelling bij
mensen aan de MRHD van de intramusculaire dosis van 400 mg).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
24
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Houdbaarheid van suspensie in de injectiespuit
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit, dient het product vanuit een microbiologisch
oogpunt onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen
de bewaartijden en de bewaarcondities tussen bereiding en gebruik onder de verantwoordelijkheid van
de gebruiker.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet in de vriezer bewaren.
Suspensie in de injectiespuit
Voor bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik of toediening
400 mg (injectieflacon van 2 ml)
Bruine injectieflacon van type I-glas van 2 ml met een rubberen stop van bromobutyl en een grijze
verzegeling van aluminium met een donkergrijze flip-off-dop van plastic.
Elke verpakking bevat: 1 injectieflacon (400 mg), 1 injectiespuit met schaalverdeling (steriel, voor
eenmalig gebruik met volumetrische markering iedere 0,2 ml), 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inch]).
600 mg (injectieflacon van 3 ml)
Bruine injectieflacon van type I-glas van 3 ml met een rubberen stop van bromobutyl en een grijze
verzegeling van aluminium met een oranje flip-off-dop van plastic.
Elke verpakking bevat: 1 injectieflacon (600 mg), 1 injectiespuit met schaalverdeling (steriel, voor
eenmalig gebruik met volumetrische markering iedere 0,2 ml), 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inch]).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Volledige instructies voor gebruik en hantering van Vocabria als injectie staan in de bijsluiter (zie
‘Instructies voor gebruik’).
25
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/002
EU/1/20/1481/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
26
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat cabotegravirnatrium overeenkomend met 30 mg cabotegravir.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 155 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte, ovale, filmomhulde tabletten (ongeveer 8,0 mm bij 14,3 mm), voorzien van de inscriptie ‘SV
CTV’ op één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Vocabria-tabletten worden, in combinatie met rilpivirine-tabletten, geïndiceerd voor de
kortetermijnbehandeling van een humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1)-infectie bij
virologisch onderdrukte volwassenen (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) die een stabiele antiretrovirale
behandeling krijgen zonder huidig of vroeger bewijs van virale resistentie voor, en geen eerder
virologisch falen met middelen uit de NNRTI- en INI-klasse (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1) voor:
•
orale ‘lead-in’ om de verdraagbaarheid van Vocabria en rilpivirine te beoordelen voorafgaand
aan de toediening van een injectie met langwerkend cabotegravir plus een injectie met
langwerkend rilpivirine.
•
orale behandeling voor volwassenen die een geplande toediening van cabotegravir als injectie
plus rilpivirine als injectie gaan missen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Vocabria moet voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een
hiv-infectie.
Vocabria-tabletten zijn geïndiceerd voor de kortetermijnbehandeling van hiv in combinatie met
rilpivirine-tabletten. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-tabletten geraadpleegd
worden voor de aanbevolen dosis.
Vóór het starten van Vocabria moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zorgvuldig de
patiënten selecteren die instemmen met het benodigde maandelijkse injectieschema en moeten
zij patiënten hebben geïnformeerd over het belang van het zich houden aan de geplande
toedieningsbezoeken om de virale suppressie in stand te helpen houden en om het risico op
27
‘virale rebound’ en mogelijke ontwikkeling van resistentie te verlagen vanwege gemiste doses
(zie rubriek 4.4).
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en patiënt kunnen besluiten om Vocabria-tabletten te
gebruiken als orale ‘lead-in’ vóór de start van de injectie met cabotegravir om de verdraagbaarheid
voor cabotegravir te beoordelen (zie tabel 1) of kunnen direct beginnen met de injecties cabotegravir
(zie de SmPC voor cabotegravir als injectie).
Dosering
Volwassenen
Orale ‘lead-in’
Wanneer het wordt gebruikt voor orale ‘lead-in’, moeten Vocabria-tabletten samen met
rilpivirine-tabletten ingenomen worden gedurende ongeveer één maand (ten minste 28 dagen) om de
verdraagbaarheid voor cabotegravir en rilpivirine te beoordelen (zie rubriek 4.4). Eenmaal daags moet
één tablet Vocabria 30 mg samen met één tablet rilpivirine 25 mg worden ingenomen.
Tabel 1
Aanbevolen doseringsschema bij volwassen patiënten
ORALE ‘LEAD-IN’
Geneesmiddel
Vocabria
Rilpivirine
Tijdens maand 1
30 mg eenmaal daags
25 mg eenmaal daags
Orale toediening voor gemiste injecties cabotegravir
Als een patiënt van plan is een gepland injectiebezoek te missen met meer dan 7 dagen kan orale
behandeling (eenmaal daags één tablet Vocabria 30 mg en één tablet rilpivirine 25 mg) worden
gebruikt om maximaal 2 achtereenvolgende maandelijkse injectiebezoeken of één bezoek voor een
injectie om de 2 maanden te vervangen. Bij een duur van de orale behandeling van langer dan twee
maanden wordt een andere orale behandeling aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet één maand (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses
cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen voor patiënten die maandelijks injecties krijgen. Voor
patiënten die om de 2 maanden injecties krijgen, moet de eerste dosis orale behandeling 2 maanden
(+/- 7 dagen) na de laatste injectiedosis cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via
injecties moet hervat worden op de dag waarop de orale toediening wordt afgerond.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Vocabria-tabletten vergeet, moet de patiënt de gemiste dosis zo snel mogelijk
innemen, indien de volgende dosis niet binnen 12 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen, moet de patiënt de vergeten dosis niet innemen en
eenvoudigweg verdergaan met het gebruikelijke doseringsschema.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van Vocabria-tabletten overgeeft, moet nog een
Vocabria-tablet worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4 uur na het innemen van
Vocabria-tabletten overgeeft, hoeft de patiënt niet nog een dosis Vocabria in te nemen tot de volgende
regulier geplande dosis.
Ouderen
Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het
gebruik van cabotegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
28
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie
(CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten met een terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir
meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir
verandert. Als het wordt toegediend aan een patiënt die niervervangingstherapie krijgt, is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]).
Als het wordt toegediend aan een patiënt met een ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid
geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vocabria bij kinderen en adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Vocabria-tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Als de Vocabria-tabletten op
hetzelfde tijdstip als de rilpivirine-tabletten worden ingenomen, moeten ze worden ingenomen met een
maaltijd.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of
fenobarbital (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Baselinefactoren in verband met virologisch falen
Vóór met de behandeling wordt gestart moet men er rekening mee houden dat multivariabele analyses
erop wijzen dat een combinatie van ten minste 2 van de volgende baselinefactoren in verband kan
worden gebracht met een verhoogd risico op virologisch falen: gearchiveerde resistentiemutaties op
rilpivirine, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI
≥
30 kg/m
2
. Bij patiënten met een onvolledige of onduidelijke
behandelgeschiedenis, zonder resistentieanalyses vóór de behandeling, is voorzichtigheid geboden in
geval van een BMI
≥
30 kg/m
2
of hiv-1-subtype A6/A1 (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir.
Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie,
waaronder leverletsel. Vocabria en andere verdachte geneesmiddelen dienen direct stopgezet te
worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder,
maar niet beperkt tot ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of
angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen moet gecontroleerd worden en
passende behandeling moet worden gestart (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Hepatotoxiciteit
29
Hepatotoxiciteit is gemeld bij een beperkt aantal patiënten dat Vocabria kreeg met of zonder bekende
al bestaande hepatische ziekte (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale ‘lead-in’ werd
in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van patiënten die mogelijk risico
lopen op hepatotoxiciteit.
Controles van leverchemie worden aanbevolen en de behandeling met Vocabria moet worden
stopgezet als hepatotoxiciteit vermoed wordt.
Co-infectie met HBV/HCV
Patiënten met een co-infectie met hepatitis B werden uitgesloten van onderzoeken met Vocabria. Het
wordt niet aanbevolen Vocabria te starten bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B. Artsen
moeten de huidige behandelrichtlijnen raadplegen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
patiënten die een co-infectie met het hepatitis B-virus hebben.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar voor patiënten met een co-infectie met hepatitis C. De controle
van de leverfunctie wordt aanbevolen bij patiënten met een co-infectie met hepatitis C.
Interacties met geneesmiddelen
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Vocabria-tabletten met geneesmiddelen die de
blootstelling eraan kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).
Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente kationen bevatten in te nemen ten minste 2 uur voor of
4 uur na Vocabria-tabletten (zie rubriek 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en die een ernstige immuundeficiëntie hebben op het
moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination
antiretroviral therapy
– CART) wordt
ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische
pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties zijn meestal waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van
CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii-pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen moeten
worden beoordeeld en indien nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting
van immuunreconstitutie. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen
kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat Vocabria of een andere antiretrovirale behandeling
de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van
een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische
observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
30
Vocabria-tabletten zijn, in combinatie met rilpivirine-tabletten, geïndiceerd voor de behandeling van
hiv-1. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-tabletten geraadpleegd worden voor
hiermee geassocieerde interacties.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van cabotegravir
Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)
1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige
inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn, de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen wat leidt
tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 2 hieronder). Bij slechte metaboliseerders
van UGT1A1 die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot
1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, C
max
en C
tau
van oraal cabotegravir. De invloed van een
UGT1A1-remmer is mogelijk iets groter. Wanneer de veiligheidsmarges van cabotegravir echter in
aanmerking worden genomen, wordt niet verwacht dat deze toename klinisch relevant is. Er worden
derhalve geen dosisaanpassingen aanbevolen voor Vocabria bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers
(bijv. atazanavir, erlotinib, sorafenib).
Cabotegravir is een substraat van de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP (breast
cancer
resistance protein).
Vanwege de hoge permeabiliteit wordt echter geen verandering in absorptie
verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.
Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vivo
had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
cytochroom P450 (CYP) 3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde
in vitro
geen CYP1A2, CYP2B6 of
CYP3A4.
In vitro
remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC
50
=0,81 µm) en OAT3
(IC
50
=0,41 µm). Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische index zijn (bijv. methotrexaat).
Op grond van het
in vitro
en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat
cabotegravir de concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder
proteaseremmers, nucleoside reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers, integraseremmers, influxremmers en ibalizumab.
De gegevens over geneesmiddelinteracties in tabel 2 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal
cabotegravir (verhoging
wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”,
oppervlak onder de concentratie-versus-tijd-curve
als “AUC”, waargenomen
maximale concentratie
als “C
max
”, concentratie aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”).
Tabel 2 Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Interactie
Geometrisch gemiddelde
verandering (%)
Antiretrovirale geneesmiddelen tegen hiv-1
Non-nucleoside
Cabotegravir
↔
reverse-
AUC
↑
1%
transcriptaseremmer:
C
max
↑
4%
Etravirine
Cτ
↔
0%
Non-nucleoside
Cabotegravir
↔
reverse-
AUC
↑
12%
transcriptaseremmer:
C
max
↑
5%
Cτ
↑
14%
Rilpivirine
Rilpivirine
↔
31
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening
Etravirine veranderde de plasmaconcentratie van
cabotegravir niet significant. Er is geen
dosisaanpassing van de Vocabria-tabletten nodig.
Rilpivirine veranderde de plasmaconcentratie van
cabotegravir niet significant. Er is geen
dosisaanpassing van de Vocabria-tabletten nodig
wanneer deze gelijktijdig worden toegediend met
rilpivirine.
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Cabotegravir
↓
Oxcarbazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Antacida
Antacida (bijv.
Cabotegravir
↓
magnesium,
aluminium of calcium)
AUC
↓
1%
C
max
↓
4%
Cτ
↓
8%
Metabole inductoren kunnen de
plasmaconcentraties van cabotegravir significant
verlagen, gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
De gelijktijdige toediening van
antacidasupplementen kan de orale absorptie van
cabotegravir verlagen en is niet onderzocht.
Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente
kationen bevatten ten minste 2 uur voor of 4 uur na
oraal Vocabria toe te dienen (zie rubriek 4.4).
Rifampicine verlaagde de plasmaconcentratie van
cabotegravir significant. Dit leidt waarschijnlijk tot
verlies van therapeutisch effect.
Doseringsaanbevelingen voor de gelijktijdige
toediening van Vocabria met rifampicine zijn niet
vastgesteld en de gelijktijdige toediening van
Vocabria met rifampicine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Rifapentine kan de plasmaconcentraties van
cabotegravir significant verlagen, gelijktijdig
gebruik is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine veranderde de plasmaconcentratie van
cabotegravir niet significant. Er is geen
dosisaanpassing nodig.
Voorafgaand aan de start van de behandeling met
oraal cabotegravir moet de voorschrijfinformatie
voor cabotegravir injectie worden geraadpleegd
met betrekking tot gelijktijdig gebruik met
rifabutine.
Cabotegravir veranderde de plasmaconcentraties
van ethinylestradiol en levonorgestrel niet
significant in klinisch relevante mate. Er is geen
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
met Vocabria-tabletten.
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Cabotegravir
↓
AUC
↓
59%
C
max
↓
6%
Rifapentine
Rifabutine
Cabotegravir
↓
Cabotegravir
↓
AUC
↓
21%
C
max
↓
17%
Cτ
↓
8%
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
EE
↔
en levonorgestrel
AUC
↑
2%
(LNG)
C
max
↓
8%
Cτ
↔
0%
LNG
↔
AUC
↑
12%
C
max
↑
5%
Cτ
↑
7%
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het
is niet bekend welk effect Vocabria heeft op zwangerschap bij de mens.
32
Cabotegravir was niet teratogeen wanneer het werd bestudeerd bij zwangere ratten en konijnen, maar
blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie is op zwangerschap bij de mens.
Vocabria-tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het verwachte
voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de
moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cabotegravir op de menselijke vruchtbaarheid
bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid
van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, vermoeidheid en somnolentie zijn gemeld
tijdens de behandeling met Vocabria. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand
van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Vocabria wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of
zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen uit onderzoeken naar de maandelijkse toediening waren hoofdpijn
(maximaal 12%) en pyrexie
4
(10%).
De vaakst gemelde bijwerkingen, waarvan de onderzoeker vindt dat die causaal verband houden, uit
ATLAS-2M met toediening om de 2 maanden waren hoofdpijn (7%) en pyrexie
4
(7%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die zijn vastgesteld voor cabotegravir en rilpivirine staan vermeld in tabel 3 per
lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10);
vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000).
Tabel 3 Samenvattende tabel van bijwerkingen
1
Systeem/orgaanklasse (SOC)
volgens MedDRA
Immuunsysteemaandoeningen
Psychische stoornissen
Frequentiecategorie Bijwerkingen voor behandelschema met
Vocabria + rilpivirine
Soms
Vaak
Type I hypersensitiviteit*
Depressie
Angst
Abnormale dromen
Insomnia
33
Soms
Suïcidepoging; Suïcidale gedachten
(vooral bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van
psychiatrische aandoeningen)
Hoofdpijn
Duizeligheid
Somnolentie
Nausea
Braken
Abdominale pijn
2
Flatulentie
Diarree
Hepatotoxiciteit
Rash
3
Urticaria*
Angio-oedeem*
Myalgie
Pyrexie
4
Vermoeidheid
Asthenie
Malaise
Gewicht verhoogd
Transaminase verhoogd
Bloed bilirubine verhoogd
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Onderzoeken
Vaak
Soms
De frequentie van vastgestelde bijwerkingen is gebaseerd op alle keren dat de bijwerkingen gemeld zijn en is
niet beperkt tot de bijwerkingen waarvan de onderzoeker het ten minste mogelijk acht dat ze verband houden met
de behandeling.
2
Abdominale pijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: bovenbuikpijn.
3
Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash
gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus.
4
Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: het heet hebben, lichaamstemperatuur
verhoogd. De meerderheid van de pyrexiebijwerkingen werd binnen een week na de injecties gemeld.
* Zie rubriek 4.4
1
Het totale veiligheidsprofiel na 96 weken en 124 weken in het FLAIR-onderzoek kwam overeen met het
veiligheidsprofiel dat is waargenomen na 48 weken, waarbij geen nieuwe veiligheidsbevindingen zijn
geïdentificeerd. In de extensiefase van het FLAIR-onderzoek waarbij het CAB LA + RPV LA-schema
werd gestart met ‘Direct to Injection’, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld in verband
met het overslaan van de orale ‘lead-in’-fase (zie rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gewicht verhoogd
34
Na 48 weken nam het gewicht van proefpersonen in de onderzoeken FLAIR en ATLAS die Vocabria
plus rilpivirine kregen, mediaan met 1,5 kg toe. Het gewicht van proefpersonen die hun huidige
antiretrovirale therapie (CAR) bleven gebruiken, nam mediaan toe met 1,0 kg (gepoolde analyse). In
de afzonderlijke onderzoeken FLAIR en ATLAS waren de mediane gewichtstoenames in de groepen
met Vocabria plus rilpivirine respectievelijk 1,3 kg en 1,8 kg in vergelijking met 1,5 kg en 0,3 kg in de
groepen met CAR.
Na 48 weken was de mediane gewichtstoename in ATLAS-2M in de groepen die Vocabria plus
rilpivirine maandelijks en om de 2 maanden kregen 1,0 kg.
Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden
Kleine, niet-progressieve toenames van totaal bilirubine (zonder klinische geelzucht) werden gezien
bij de behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant
gezien, omdat deze waarschijnlijk betrekking hebben op de competitie tussen cabotegravir en
ongeconjugeerd bilirubine voor een gezamenlijke klaringsroute (UGT1A1).
Verhoogde transaminasen (ALAT/ASAT) werden tijdens klinische onderzoeken gezien bij
proefpersonen die Vocabria plus rilpivirine kregen. Deze verhogingen werden voornamelijk
toegeschreven aan acute virale hepatitis. Enkele proefpersonen die de orale behandeling kregen,
hadden transaminaseverhogingen die werden toegeschreven aan vermoede geneesmiddelgerelateerde
hepatotoxiciteit; deze veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Verhoogde lipasen werden tijdens klinische onderzoeken gezien voor Vocabria plus rilpivirine;
lipasetoenamen van graad 3 en 4 traden vaker op bij Vocabria plus rilpivirine in vergelijking met
CAR. Deze verhogingen waren doorgaans asymptomatisch en leidden niet tot stopzetting van de
behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Eén geval van fatale pancreatitis met lipase van graad 4 en
verstorende factoren (waaronder voorgeschiedenis van pancreatitis) is gemeld in het
ATLAS-2M-onderzoek, waarvoor een oorzakelijk verband met het injectieschema niet uitgesloten kon
worden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Vocabria. Als overdosering plaatsvindt,
moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de passende controle, indien nodig.
Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet
waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer,
ATC-code: J05AJ04
Werkingsmechanisme
35
Cabotegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht
te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze
stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstrengen wildtype-hiv-1 met
gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent
(EC
50
)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral
blood
mononuclear cells,
PBMC’s), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir
vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke
groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC
50
-waarden die variëren van 0,02 nM tot
1,06 nM voor hiv-1. De EC
50
-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden
van 0,10 nM tot 0,14 nM. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met hiv-2.
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen
Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale
activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen
in vitro
uitgevoerd in combinatie met rilpivirine,
lamivudine, tenofovir en emtricitabine).
In vitro resistentie
Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente strengen: virussen met een > 10-voudige
toename in de EC
50
van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van
streng IIIB. De volgende integrasemutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met
T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (‘fold-change’ [FC]-bereik 1,3-4,6),
S153Y (FC-bereik 2,8-8,4) en I162M (FC = 2,8). Zoals hierboven opgemerkt bestaat de detectie van
T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid
heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het
passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.
Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste FC gezien bij mutanten met Q148K of Q148R.
E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir, maar
E138K/Q148R leidde tot een 12-voudige vermindering in gevoeligheid en E138K/Q148K leidde tot
een 81-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R
leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir.
Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een
61-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die
leidden tot een FC tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6),
G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).
In-vivo-resistentie
Het aantal proefpersonen dat voldeed aan de criteria met betrekking tot bevestigd virologisch falen
(Confirmed
Virologic Failure,
CVF) was laag in de gepoolde FLAIR- en ATLAS-onderzoeken. In de
gepoolde analyse waren er 7 CVF’s voor cabotegravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) en 7 CVF’s voor
huidige antiretrovirale behandeling (7/591, 1,2%). De drie CVF’s in de groep met cabotegravir plus
rilpivirine in FLAIR met resistentiegegevens hadden subtype A1. Daarnaast hadden 2 van de 3 CVF’s
een tijdens de behandeling optredende substitutie die gepaard ging met resistentie tegen de
integraseremmer Q148R, terwijl bij een van de drie sprake was van G140R met een verminderde
fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF’s droegen één met rilpivirineresistentie
gepaard gaande substitutie: K101E, E138E/A/K/T of E138K en twee van de drie vertoonden
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. De 3 CVF’s in ATLAS hadden subtype A, A1
en AG. Een van de drie CVF’s droeg de met INI-resistentie gepaard gaande substitutie N155H bij
falen met een verminderde fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF’s droegen bij
falen één met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie: E138A, E138E/K of E138K en
vertoonden verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Bij twee van deze drie CVF’s
36
werden de met rilpivirineresistentie gepaard gaande substituties die zijn gezien bij falen ook gezien op
baseline voor hiv-1-DNA in PBMC. De zevende CVF (FLAIR) heeft nooit een injectie gekregen.
De substituties die gepaard gaan met resistentie tegen een langwerkende injectie cabotegravir en die
werden gezien in de gepoolde ATLAS- en FLAIR-onderzoeken waren G140R (n=1), Q148R (n=2) en
N155H (n=1).
In het ATLAS-2M-onderzoek voldeden 10 proefpersonen tot en met week 48 aan de CVF-criteria:
8 proefpersonen (1,5%) in de Q8W-groep en 2 proefpersonen (0,4%) in de Q4W-groep. Acht
proefpersonen voldeden in of voor week 24 aan CVF-criteria.
Op baseline hadden in de Q8W-groep 5 proefpersonen met rilpivirineresistentie gepaard gaande
mutaties van Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A of E138E/A en droeg
1 proefpersoon een cabotegravirresistentiemutatie, G140G/R (naast de hierboven genoemde met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutatie Y188Y/F/H/L). Op het tijdstip van vermoedelijk
virologisch falen (suspected
virologic failure,
SVF) hadden in de Q8W-groep 6 proefpersonen met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties waarbij 2 proefpersonen daarnaast K101E hadden en
1 proefpersoon daarnaast E138E/K had vanaf baseline tot het SVF-tijdstip. De FC van rilpivirine lag
bij 7 proefpersonen boven de biologische cut-off en varieerde van 2,4 tot 15. Vijf van de
6 proefpersonen met een met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie hadden ook met integrase
strand transfer-remmer
(INSTI)-resistentie gepaard gaande substituties, N155H (n=2); Q148R;
Q148Q/R+N155N/H (n=2). INSTI-substitutie, L74I, werd gezien bij 4/7 proefpersonen. De
integrasegenotype- en -fenotypetest faalde voor één proefpersoon en het cabotegravirfenotype was niet
beschikbaar voor een andere. FC’s voor de Q8W-proefpersonen varieerden van 0,6 tot 9,1 voor
cabotegravir, 0,8 tot 2,2 voor dolutegravir en 0,8 tot 1,7 voor bictegravir.
In de Q4W-groep hadden beide proefpersonen op baseline geen met rilpivirine- of INSTI-resistentie
gepaard gaande substituties. Eén proefpersoon had de NNRTI-substitutie, G190Q, in combinatie met
het NNRTI-polymorfisme, V189I. Op het SVF-tijdstip had één proefpersoon tijdens de behandeling
met rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties, K101E + M230L en behield de ander de
NNRTI-substituties G190Q + V189I met daarbij V179V/I. Beide proefpersonen toonden een
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Beide proefpersonen hadden ook met
INSTI-resistentie gepaard gaande mutaties, ofwel Q148R + E138E/K, ofwel N155N/H, bij SVF en
1 proefpersoon had een verminderde gevoeligheid voor cabotegravir. Geen van beide proefpersonen
had de INSTI-substitutie L74I. FC’s voor de Q4W-proefpersonen waren 1,8 en 4,6 voor cabotegravir,
1,0 en 1,4 voor dolutegravir en 1,1 en 1,5 voor bictegravir.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Vocabria plus rilpivirine is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde,
multicentrisch, open-label, non-inferioriteits- fase III-onderzoeken met werkzame controlebehandeling
en parallelle groepen, FLAIR (onderzoek 201584) en ATLAS (onderzoek 201585). De primaire
analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun bezoek in week 48 hadden afgerond of het
onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
Patiënten met virologische suppressie (op eerdere op dolutegravir gebaseerde behandeling gedurende
20 weken)
In FLAIR ontvingen 629 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen die naïef waren voor antiretrovirale
behandeling (ART) gedurende 20 weken een behandeling met een INSTI
(dolutegravir/abacavir/lamivudine of dolutegravir plus 2 andere nucleoside reverse-
transcriptaseremmers als de proefpersonen HLA-B*5701-positief waren). Proefpersonen met
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën per ml, n=566) werden vervolgens gerandomiseerd
(1:1) om behandeld te worden met Vocabria plus rilpivirine of om de huidige antiretrovirale
behandeling (CAR) te blijven gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling
met Vocabria plus rilpivirine te krijgen startten de behandeling met de orale ‘lead-in’-dosis met
dagelijks één tablet Vocabria van 30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste
4 weken gevolgd door een maandelijkse behandeling met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van
37
600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van
900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) gedurende nog eens 44 weken. Het onderzoek werd
uitgebreid naar 96 weken.
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
In ATLAS werden 616 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen (hiv-1-RNA
< 50 kopieën per ml) met virologische suppressie (gedurende ten minste 6 maanden) gerandomiseerd
(1:1) en kregen de behandeling met Vocabria plus rilpivirine of bleven de CAR-behandeling
gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling met Vocabria plus rilpivirine
te krijgen startten de behandeling met de orale ‘lead-in’-dosis met dagelijks één tablet Vocabria van
30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste 4 weken gevolgd door behandeling
met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus
rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) elke maand
gedurende nog eens 44 weken. In ATLAS kregen respectievelijk 50%, 17% en 33% van de
proefpersonen een NNRTI, PI of INI als derde geneesmiddelklasse op baseline voorafgaand aan
randomisatie en dit was vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Gepoolde gegevens
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse voor de groep met
Vocabria plus rilpivirine 38 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet blank, was 1%
≥
65 jaar en had 7%
een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm
3
; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van beide onderzoeken was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in
plasma van ≥
50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In een gepoolde analyse van de twee registratieonderzoeken was Vocabria plus rilpivirine
non-inferieur aan CAR voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,9% en 1,7%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil tussen
Vocabria plus rilpivirine en CAR (0,2; 95%-BI: -1,4, 1,7) voor de gepoolde analyse voldeed aan het
non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Het primaire eindpunt en andere uitkomsten in week 48, waaronder uitkomsten per belangrijkste
baselinefactoren, voor FLAIR en ATLAS, staan in de tabellen 4 en 5.
38
Tabel 4
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in FLAIR en
ATLAS na 48 weken (snapshot-analyse)
FLAIR
Vocabria
CAR
+ RPV
N=283
N=283
6 (2,1)
7 (2,5)
-0,4 (-2,8, 2,1)
265 (93,6)
264
(93,3)
0,4 (-3,7, 4,5)
ATLAS
Vocabria
CAR
+ RPV
N=308
N=308
5 (1,6)
3 (1,0)
0,7 (-1,2, 2,5)
285 (92,5)
294
(95,5)
-3,0 (-6,7, 0,7)
Gepoolde gegevens
Vocabria
CAR
+ RPV
N=591
N=591
11 (1,9)
10 (1,7)
0,2 (-1,4, 1,7)
550 (93,1)
558
(94,4)
-1,4 (-4,1, 1,4)
Hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml† (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Geen virologische gegevens in het
12 (4,2)
12 (4,2)
18 (5,8)
11 (3,6)
30 (5,1)
23 (3,9)
venster van 48 weken (%)
Redenen
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
8 (2,8)
2 (0,7)
11 (3,6)
5 (1,6)
19 (3,2)
7 (1,2)
vanwege bijwerking of overlijden
(%)
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
4 (1,4)
10 (3,5)
7 (2,3)
6 (1,9)
11 (1,9)
16 (2,7)
vanwege andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
venster, maar wel in het onderzoek
0
0
0
0
0
0
gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
† Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 5
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Gepoolde gegevens uit FLAIR en ATLAS
Vocabria + RPV
CAR
N=591
N=591
n/N (%)
n/N (%)
0/42
2/54 (3,7)
5/120 (4,2)
0/117
6/429 (1,4)
8/420 (1,9)
6/429 (1,4)
9/423 (2,1)
5/162 (3,1)
9/430 (2,1)
2/109 (1,8)
0/52
6/491 (1,2)
5/100 (5,0)
9/492 (1,8)
2/99 (2,0)
1/51 (2,0)
6/385 (1,6)
4/155 (2,6)
1/168 (0,6)
7/408 (1,7)
3/133 (2,3)
0/48
8/488 (1,6)
2/103 (1,9)
8/466 (1,7)
2/125 (1,6)
0/54
9/382 (2,4)
1/155 (0,6)
Baselinefactoren
CD4+ op
baseline
(cellen/mm
3
)
Geslacht
Ras
< 350
≥
350 tot < 500
≥
500
Man
Vrouw
Blank
Zwart Afrikaans en
Afro-Amerikaans
Aziatisch/Overig
< 30 kg/m
2
≥
30 kg/m
2
< 50
BMI
Leeftijd (jaar)
BMI =
body mass index
PI = proteaseremmer
≥
50
Antivirale
PI
baselinetherapie
INI
bij
NNRTI’s
randomisatie
39
INI = integraseremmer
NNRTI = non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
In zowel het FLAIR- als het ATLAS-onderzoek waren de behandelverschillen tussen
baselinekenmerken (CD4+-telling, geslacht, ras, BMI, leeftijd, derde geneesmiddelklasse op baseline)
vergelijkbaar.
Week 96 FLAIR
In het FLAIR-onderzoek bleven de resultaten na 96 weken consistent met de resultaten na 48 weken.
Het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA
in plasma ≥
50 kopieën/ml was respectievelijk
3,2% en 3,2% voor Vocabria plus rilpivirine (n=283) en CAR (n=283) (aangepast behandelverschil
tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [0,0; 95%-BI: -2,9, 2,9]). Het deel van de proefpersonen met
een hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml was respectievelijk 87% en 89% voor Vocabria plus
rilpivirine en CAR (aangepast behandelverschil tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [-2,8;
95%-BI: -8,2, 2,5]).
Week 124 FLAIR ‘Direct to Injection’ vs. orale ‘lead-in’
In het FLAIR-onderzoek werd een beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid uitgevoerd na
124 weken voor patiënten die ervoor kozen (in week 100) over te stappen van
abacavir/dolutegravir/lamivudine op Vocabria plus rilpivirine in de extensiefase. Proefpersonen kregen
de mogelijkheid om over te stappen met of zonder orale ‘lead-in’-fase, waarbij een orale ‘lead-in’
(OLI)-groep (n=121) en een ‘direct to injection’ (DTI)-groep (n=111) werden gevormd.
In week 124 was het deel proefpersonen met een hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml 0,8% en 0,9% voor
respectievelijk de orale ‘lead-in’- en de ‘direct to injection’-groep. De percentages voor virologische
suppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) waren vergelijkbaar in de OLI- (93,4%) en DTI- (99,1%)
groep.
Toediening om de 2 maanden
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
De werkzaamheid en veiligheid van de Vocabria-injectie elke 2 maanden is beoordeeld in één
gerandomiseerd, multicentrisch, open-label, fase III-, non-inferioriteitsonderzoek met parallelle
groepen, ATLAS-2M (207966). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun
bezoek in week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
In ATLAS-2M werden 1045 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen met virologische
suppressie gerandomiseerd (1:1) en kregen zij een behandeling met injecties met Vocabria plus
rilpivirine toegediend ofwel om de 2 maanden, ofwel maandelijks. Proefpersonen die in eerste
instantie niet behandeld werden met cabotegravir/rilpivirine kregen gedurende ten minste 4 weken een
orale ‘lead-in’-behandeling die bestond uit dagelijks één tablet cabotegravir van 30 mg plus één tablet
rilpivirine van 25 mg. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van maandelijkse
Vocabria-injecties (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) en injecties
rilpivirine (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg), werden gedurende nog
eens 44 weken behandeld. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van
Vocabria-injecties om de 2 maanden (injectie van 600 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna)
en injecties rilpivirine (injectie van 900 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna), werden
gedurende nog eens 44 weken behandeld. Voorafgaand aan randomisatie kreeg respectievelijk 63%,
13% en 24% van de proefpersonen Vocabria plus rilpivirine gedurende 0 weken, 1 tot 24 weken en
> 24 weken.
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 42 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet
blank, was 4%
≥
65 jaar en had 6% een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm
3
; deze
kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
40
Het primaire eindpunt van ATLAS-2M was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma
van
≥
50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In ATLAS-2M was om de 2 maanden toegediend Vocabria en rilpivirine non-inferieur aan elke maand
toegediend Vocabria en rilpivirine voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma
van ≥
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,7% en 1,0%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil
tussen om de 2 maanden en elke maand toegediend Vocabria en rilpivirine (0,8; 95%-BI: -0,6, 2,2)
voldeed aan het non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Tabel 6
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in ATLAS-2M in
week 48 (snapshot-analyse)
Toediening om de
Maandelijkse toediening
2 maanden (Q8W)
(Q4W)
N=522 (%)
N=523 (%)
†
Hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml (%)
9 (1,7)
5 (1,0)
0,8 (-0,6, 2,2)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
Behandelverschil % (95%-BI)*
Geen virologische gegevens in het
venster van 48 weken
Redenen:
Gestopt met het onderzoek
vanwege bijwerking of
overlijden (%)
Gestopt met onderzoek vanwege
andere redenen
a
(%)
Ontbrekende gegevens tijdens
venster, maar wel in het
onderzoek gebleven (%)
492 (94,3)
21 (4,0)
9 (1,7)
12 (2,3)
0
0,8 (-2,1, 3,7)
489 (93,5)
29 (5,5)
13 (2,5)
16 (3,1)
0
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
† Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 7
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
≥
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Baselinefactoren
Aantal hiv-1-RNA
≥
50 kopieën/ml/totaal
beoordeeld (%)
Toediening om de
Maandelijkse
2 maanden (Q8W)
toediening (Q4W)
1/35 (2,9)
1/27 (3,7)
1/96 (1,0)
7/391 (1,8)
4/385 (1,0)
5/137 (3,5)
5/370 (1,4)
0/89
4/407 (1,0)
5/380 (1,3)
0/143
5/393 (1,3)
CD4+-celtelling op
baseline (cellen/mm
3
)
< 350
350 tot < 500
≥
500
Geslacht
Man
Vrouw
Ras
Blank
41
Niet blank
4/152 (2,6)
0/130
0/90
5/421 (1,2)
3/425 (0,7)
2/98 (2,0)
1/145 (0,7)
2/239 (0,8)
2/139 (1,4)
5/327 (1,5)
0/68
0/128
BMI
Zwart Afrikaans 4/101 (4,0)
en
Afro-Amerikaans
Niet zwart
5/421 (1,2)
Afrikaans en
Afro-Amerikaans
< 30 kg/m
2
3/409 (0,7)
≥
30 kg/m
2
6/113 (5,3)
4/137 (2,9)
3/242 (1,2)
2/143 (1,4)
5/327 (1,5)
3/69 (4,3)
1/126 (0,8)
Leeftijd (jaar)
< 35
35 tot < 50
≥
50
Eerdere blootstelling
aan CAB/RPV
Geen
1-24 weken
> 24 weken
BMI =
body mass index
In het ATLAS-2M-onderzoek waren de behandelverschillen met betrekking tot het primaire
eindpunt voor de baselinekenmerken (CD4+-lymfocytentelling, geslacht, ras, BMI, leeftijd en
eerdere blootstelling aan cabotegravir/rilpivirine) niet klinisch betekenisvol.
Post-hocanalyse
Multivariabele analyses van gepoolde fase 3-onderzoeken (ATLAS, FLAIR en ATLAS-2M),
waaronder gegevens van 1039 met hiv geïnfecteerde volwassenen zonder eerdere blootstelling aan
Vocabria plus rilpivirine bestudeerden de invloed van virale baselinekenmerken en baselinekenmerken
van deelnemers, toedieningsschema en geneesmiddelconcentraties in plasma na baseline op bevestigd
virologisch falen (CVF) aan de hand van regressiemodellering met een variabele selectieprocedure.
Tot en met week 48 hadden 13/1039 (1,25%) van de deelnemers CVF terwijl ze cabotegravir en
rilpivirine kregen.
Er gingen vier covariabelen significant gepaard (p< 0,05 voor elke aangepaste oddsratio) met een
verhoogd risico op CVF: rilpivirineresistentiemutaties op baseline vastgesteld aan de hand van een
provirale DNA-genotypetest, hiv-1-subtype A6/A1 (geassocieerd met integrase-L74I-polymorfisme),
dalconcentratie rilpivirine 4 weken na de eerste injectiedosis,
body mass index
van ten minste 30 kg/m
2
(geassocieerd met de farmacokinetiek van cabotegravir). Andere variabelen, waaronder toediening
Q4W of Q8W, vrouwelijk geslacht of andere virale subtypes (niet A6/A1), werden niet significant in
verband gebracht met CVF. Geen van de baselinefactoren, wanneer die in isolatie aanwezig waren,
was voorspellend voor virologisch falen. Een combinatie van ten minste 2 van de volgende
baselinefactoren werd echter in verband gebracht met een verhoogd risico op CVF:
rilpivirineresistentiemutaties, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI
≥
30 kg/m
2
(zie tabel 8)
Tabel 8
Uitkomsten in week 48 per aanwezigheid van belangrijkste baselinefactoren voor
rilpivirineresistentiemutaties, subtype A6/A1
1
en BMI
≥
30 kg/m
2
Virologische successen (%)
2
694/732 (94,8)
42
Baselinefactoren (aantal)
0
Bevestigd virologisch falen
(%)
3
3/732 (0,41)
hiv-1-subtype A1 of A6, classificatie op grond van ‘Los Alamos National Library’-panel uit de ‘HIV
Sequence’-database (juni 2020)
2
Op grond van het snapshot-algoritme van de FDA van RNA < 50 kopieën/ml.
3
Gedefinieerd als twee opeenvolgende metingen van hiv-RNA
≥
200 kopieën/ml.
4
Positieve voorspellende waarde (Positive
Predictive Value,
PPV) < 1%; Negatieve voorspellende waarde
(Negative
Predictive Value,
NPV) 98%; gevoeligheid 8%; specificiteit 74%
5
PPV 26%; NPV 99,6%; gevoeligheid 69%; specificiteit 97,5%
1
1
≥
2
TOTAAL
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
261/272 (96,0)
25/35 (71,4)
980/1039 (94,3)
(92,74%, 95,65%)
1/272 (0,37)
4
9/35 (25,7)
5
13/1039 (1,25)
(0,67%, 2,13%)
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vocabria-tabletten in een of meerdere subgroepen
van pediatrische patiënten bij de behandeling van een hiv-1-infectie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar tussen gezonde en met hiv geïnfecteerde
proefpersonen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig. In fase I-onderzoeken bij
gezonde proefpersonen varieerde de CVb% (coefficient
of variation)
tussen proefpersonen voor AUC,
C
max
en C
tau
van 26 tot 34% in onderzoeken met gezonde proefpersonen en van 28 tot 56% in
onderzoeken met proefpersonen met een hiv-1-infectie. De variabiliteit binnen proefpersonen (CVw%)
is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Tabel 9
Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags
Geometrisch gemiddelde (5
e
, 95
e
percentiel)
a
AUC
(0-tau)b
(µ•u/ml)
145
(93,5, 224)
C
max
(µ/ml)
8,0
(5,3, 11,9)
C
tau
(µ/ml)
4,6
(2,8, 7,5)
Farmacokinetische parameterwaarden op grond van gepoolde individuele post-hoc-schattingen uit FLAIR en
ATLAS van het farmacokinetische populatiemodel voor cabotegravir (n = 581).
b
tau is toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening.
c
Farmacokinetische parameters van orale ‘lead-in’ vertegenwoordigen steady-state.
a
Doseringsfase Doseringsschema
Orale
30 mg
c
‘lead-in’
eenmaal daags
Absorptie
Cabotegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane T
max
van 3 uur na de dosis
voor de formulering als tablet. Met eenmaal daagse toediening wordt de farmacokinetische
steady-state binnen 7 dagen bereikt.
Cabotegravir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Voedsel vergrootte de mate van
absorptie van cabotegravir. De biologische beschikbaarheid van cabotegravir is onafhankelijk van de
inhoud van de maaltijd: vetrijke maaltijden verhoogden de AUC
(0-∞)
van cabotegravir met 14% en
verhoogden de C
max
met 14% in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Deze verhogingen zijn
niet klinisch significant.
De absolute biologische beschikbaarheid van cabotegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op
in-vitro-gegevens
bindt cabotegravir zich in hoge mate (> 99%) aan humane
plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale
distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in
plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een
hoge biologische beschikbaarheid op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.
43
Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel. De mediane cervicaal
en vaginaal weefsel:plasma-verhoudingen varieerden van 0,16 tot 0,28 en de mediane rectaal
weefsel:plasma-verhoudingen waren
≤0,08
4, 8 en 12 weken na toediening van een enkelvoudige
intramusculaire injectie van 400 mg.
Cabotegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen
die een behandeling kregen met een injectie cabotegravir plus een injectie rilpivirine was de
concentratieverhouding van cabotegravir in liquor ten opzichte van plasma [mediaan (bereik)] (n=16)
0,003 (bereik: 0,002 tot 0,004) één week na een steady-state langwerkende injectie (Q4W of Q8W)
met cabotegravir. Overeenkomend met therapeutische concentraties cabotegravir in liquor was de
hiv-1-RNA in liquor (n=16) < 50 kopieën/ml bij 100% en < 2 kopieën/ml bij 15/16 (94%) van de
proefpersonen. Op hetzelfde tijdstip was de hiv-1-RNA in plasma (n=18) < 50 kopieën/ml bij 100% en
< 2 kopieën/ml bij 12/18 (66,7%) van de proefpersonen.
In vitro
was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1,
OATP2B1, OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).
Biotransformatie
Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke
UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en
vertegenwoordigt > 90% van totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt
cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir
is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als
onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan
niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit
kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen.
Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook
aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale
orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de
urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).
Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP,
galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en
toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresisentie-eiwit (MRP) 2 of
MRP4.
Eliminatie
Cabotegravir heeft een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 41 uur en een schijnbare klaring
(CL/F) van 0,21 l per uur.
Polymorfismen
In een meta-analyse van onderzoeken naar gezonde en naar met hiv geïnfecteerde proefpersonen
hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen die zorgen voor een slechte metabolisering van
cabotegravir een 1,3- tot 1,5-voudige gemiddelde toename van de AUC, C
max
en C
tau
van steady-state
cabotegravir in vergelijking met proefpersonen met genotypen die gepaard gaan met normale
metabolisering via UGT1A1. Deze verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen
dosisaanpassing nodig voor proefpersonen met UGT1A1-polymorfismen.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
44
Ras
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.
Body Mass Index (BMI)
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.
Ouderen
Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van
leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir. De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij
proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Verminderde nierfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en
gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot
ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten die gedialyseerd werden.
Verminderde leverfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen
dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C)
op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese en mutagenese
Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij
in-vitro-tests
in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een
in-vivo-micronucleustest
bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie
Er werd geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden
behandeld met cabotegravir in orale doses van maximaal 1000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling
bij mensen in de maximale aanbevolen dosis).
In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige
uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan zwangere konijnen tot een
maternale toxische dosis van 2000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de maximale
aanbevolen humane dosis [MRHD]) of aan zwangere ratten bij doses tot 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de
blootstelling bij mensen aan de MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de
foetus (lager lichaamsgewicht) bij 1000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij zwangere ratten toonden aan dat
cabotegravir de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.
Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een
vertraagde start van de bevalling en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit
bij 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD). Een lagere dosis van
5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD) werd cabotegravir niet in
verband gebracht met vertraagde bevallingen of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen
en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld
kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.
45
Toxiciteit bij herhaalde doses
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden
geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in
doses tot respectievelijk 1000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.
In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-
darmkanaal (verlies lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie)
gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke toediening van het geneesmiddel en niet door
systemische toxiciteit.
In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarin cabotegravir werd toegediend via maandelijkse
subcutane (SC) injecties (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse intramusculaire injectie
(maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en
geen nieuwe doelorgaantoxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 30 keer de blootstelling bij
mensen aan de MRHD van de intramusculaire dosis van 400 mg).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (E1521)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
doppen van polypropyleen met een warmte-inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.
46
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
47
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
48
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Filmomhulde tabletten
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
Aranda De Duero
Burgos 09400
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
49
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
De vergunninghouder voert een prospectief cohortonderzoek
(COMBINE-2-onderzoek) uit om gegevens te verzamelen van patiënten om zo de
klinische werkzaamheid, therapietrouw, duurzaamheid en gevallen waarin de
behandeling werd stopgezet te beoordelen na het starten van de langdurige
behandeling met cabotegravir en rilpivirine. Het onderzoek controleert ook op
resistentie en respons op volgende antiretrovirale behandelingen bij patiënten die
overstapten van de langdurige behandeling met cabotegravir en rilpivirine op een
andere behandeling. De vergunninghouder dient jaarlijks tussentijdse
onderzoeksresultaten in en de uiteindelijke onderzoeksresultaten in september
2026.
De vergunninghouder voert gedurende vijf jaar een praktijkonderzoek naar
geneesmiddelgebruik (Drug
Utilisation Study,
DUS) uit. Dit observationele
cohortonderzoek is gericht op een beter begrip van de patiëntenpopulatie die
behandeld wordt met een langwerkende cabotegravir-injectie en/of een
langwerkende rilpivirine-injectie in de standaard klinische praktijk. Het
onderzoek beoordeelt gebruikspatronen, therapietrouw en de klinische
werkzaamheid na het op de markt brengen van deze behandelingen en controleert
op resistentie bij gevallen van virologisch falen waarvan gegevens uit
resistentietests beschikbaar zijn. De vergunninghouder dient jaarlijks tussentijdse
onderzoeksresultaten in en de uiteindelijke resultaten van het DUS in september
2026.
Uiterste
datum
September
2026
September
2026
50
A. ETIKETTERING
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 400 mg cabotegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat daarnaast: mannitol, polysorbaat 20, macrogol en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Inhoud: 1 injectieflacon
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Hier openen
Voor intramusculair gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Niet in de vriezer bewaren
52
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/002
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ACHTERKAART VOOR INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
3.
4.
2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lees de instructies voor gebruik voor u Vocabria klaarmaakt voor gebruik
Voor intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
8.
9.
10.
11.
12.
54
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON – INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
IM
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
2 ml
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 600 mg cabotegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat daarnaast: mannitol, polysorbaat 20, macrogol en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Inhoud: 1 injectieflacon
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Hier openen
Voor intramusculair gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
57
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/003
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ACHTERKAART VOOR INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
3.
4.
3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lees de instructies voor gebruik voor u Vocabria klaarmaakt voor gebruik
Voor intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
7.
8.
9.
10.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL
BRENGEN
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
59
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON – INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
IM
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
3 ml
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS - TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg cabotegravir (als natrium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
62
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
vocabria
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES ETIKET - TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg cabotegravir (als natrium).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
64
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
65
B. BIJSLUITER
66
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-injectie bevat de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die
integraseremmers (INI’s)
worden genoemd.
Vocabria-injectie wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel krijgen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-injecties genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
De injectie met Vocabria wordt altijd gegeven
samen met een andere injectie van een antiretroviraal
geneesmiddel met de naam
rilpivirine-injectie.
Lees de bijsluiter van rilpivirine voor informatie over
dat middel.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent
allergisch
(overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital
(geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten)
-
rifampicine
of
rifapentine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose)
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
67
Als u denkt dat een van deze punten op u van toepassing is,
vertel dit dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een
overgevoeligheidsreactie
wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn als u Vocabria
krijgt.
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw gebruik
van Vocabria. Deze zijn onder andere:
•
verschijnselen van infecties
•
verschijnselen van leverschade.
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter (‘Mogelijke bijwerkingen’).
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Regelmatige afspraken zijn belangrijk
Het is belangrijk dat u
naar uw geplande afspraken komt
om uw Vocabria-injectie te krijgen, om uw
hiv-infectie onder controle te krijgen en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem
contact op met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen. Als u laat bent voor het
krijgen van uw Vocabria-injectie of als u stopt met het krijgen van Vocabria, moet u andere
geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van uw hiv-infectie en om het risico van het
ontwikkelen van virale resistentie te verlagen.
Vocabria als injectie is een langwerkend medicijn.
Als u met de behandeling stopt, kunnen kleine
hoeveelheden cabotegravir (de werkzame stof in Vocabria) na uw laatste injectie wel 12 maanden of
langer in uw lichaam aanwezig zijn. Deze kleine hoeveelheden cabotegravir beschermen u niet tegen
het virus en het virus kan resistent worden. Als u maandelijkse injecties krijgt, moet u binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria beginnen met een andere hiv-behandeling. En binnen twee
maanden na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken, inclusief vrij verkrijgbare
geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts.
68
Vocabria mag niet
samen met bepaalde andere geneesmiddelen
gegeven worden
(zie ‘Wanneer mag
u dit middel niet toegediend krijgen’ eerder in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria beïnvloeden
of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen
krijgt. Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts
als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
rifabutine
(voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
Vertel het uw arts of apotheker
als u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts kan besluiten dat u extra
controles nodig heeft.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts
voordat u een injectie met Vocabria krijgt.
Zwangerschap
•
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het krijgen van injecties met Vocabria wanneer u
zwanger bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts
als u erover denkt zwanger te worden.
•
Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het komen naar de afspraken voor het toegediend
krijgen van de Vocabria-injectie zonder dat met uw arts te bespreken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend
of de stoffen in de injectie met Vocabria in de moedermelk kunnen komen. Maar
het is mogelijk dat cabotegravir nog 12 maanden na de laatste injectie Vocabria in de moedermelk kan
komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria
en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines,
behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
U krijgt Vocabria
als een injectie,
één keer per maand of één keer per 2 maanden samen met nog een
injectie met een geneesmiddel dat rilpivirine wordt genoemd. Uw arts vertelt u wat uw
toedieningsschema is.
Een verpleegkundige of arts geeft u Vocabria via een injectie in uw bilspier (dit wordt ook wel een
intramusculaire injectie
genoemd).
69
•
Als u voor het eerst start met de behandeling
met Vocabria kunnen u en uw arts besluiten om
de behandeling te beginnen met tabletten cabotegravir of direct te beginnen met een injectie met
Vocabria: als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
•
om ongeveer
één maand lang
eenmaal daags één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen
•
dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties
krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
‘aanloop’-periode
genoemd.
Aan de hand van deze periode kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Injectieschema voor maandelijkse toediening
Wanneer
Welk
geneesmiddel
Vocabria
Rilpivirine
Eerste injectie
600 mg injectie
900 mg injectie
Vanaf de tweede
injectie, elke maand
400 mg injectie
maandelijks
600 mg injectie
maandelijks
Injectieschema voor toediening om de 2 maanden
Welk
Wanneer
geneesmiddel
Eerste en tweede injectie, met
een tussenpoos van een maand
Vocabria
Rilpivirine
Als u een injectie met Vocabria mist
Neem direct contact op met uw arts
om een nieuwe afspraak te maken
Het is belangrijk dat u naar uw reguliere geplande afspraken komt om uw injectie te krijgen, om uw
hiv onder controle te houden en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem contact op
met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen.
Neem contact op met uw arts
als u denkt dat u uw injectie met Vocabria niet op het gebruikelijke
tijdstip kunt krijgen. Uw arts kan u aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u
weer een injectie met Vocabria kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Het is niet waarschijnlijk dat u te veel krijgt, omdat een arts of verpleegkundige u dit geneesmiddel
geeft. Vertel het de arts of verpleegkundige als u zich zorgen maakt.
Stop niet met het krijgen van injecties met Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf injecties met Vocabria krijgen zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw
arts u dit adviseert. Als u stopt moet uw arts een andere hiv-behandeling bij u beginnen binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria als u maandelijkse injecties krijgt en binnen twee maanden
70
Vanaf de derde injectie,
om de twee maanden
600 mg injectie om de 2
maanden
900 mg injectie om de 2
maanden
600 mg injectie
900 mg injectie
na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt. Zo verlaagt u het
risico op de ontwikkeling van virale resistentie.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
•
huidreactie (huiduitslag,
galbulten)
•
een hoge temperatuur (koorts)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddellijk naar een arts.
Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
gebruikers:
•
hoofdpijn
•
reacties op de injectieplaats. In klinische onderzoeken waren deze bijwerkingen over het
algemeen licht tot matig en kwamen ze in de loop van de tijd steeds minder vaak voor.
Klachten zijn onder andere:
o
zeer vaak: pijn en onwelbehagen, een harde zwelling of knobbel
o
vaak: roodheid, jeuk, zwelling, warmte, blauwe plekken (dit kan bestaan uit
verkleuring of een bloedophoping onder de huid)
o
soms: doof gevoel, minder ernstige bloeding, een abces (ophoping van pus) of
cellulitis (warme plek, zwelling of roodheid).
•
het heet hebben (pyrexie), wat binnen een week na injecties kan optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
gebruikers:
•
depressie
•
angst
•
abnormale dromen
•
moeite met slapen (insomnia)
•
duizeligheid
•
misselijkheid (nausea)
•
overgeven
•
maagpijn (buikpijn)
•
winderigheid (flatulentie)
•
diarree
•
huiduitslag
•
spierpijn (myalgie)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwak gevoel (asthenie)
71
•
•
algemeen gevoel van onwelbevinden
(malaise)
gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100
gebruikers:
•
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
•
allergische reactie (type
I hypersensitiviteit)
•
galbulten (urticaria)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
zich slaperig voelen (somnolentie)
•
licht gevoel in het hoofd tijdens of na een injectie. Hierdoor kunt u flauwvallen
•
leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
•
veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen
of toename van
bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
•
een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine gebruiken tegen hiv, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts,
zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
•
oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
•
het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
•
spierzwakte
en/of
spierpijn
•
gewrichtspijn
of
-zwelling
•
zwakte
die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
•
hartkloppingen
of
trillen
•
hyperactiviteit
(buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie krijgt:
72
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos na EXP. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir.
Elke injectieflacon van 2 ml bevat 400 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cabotegravir suspensie voor injectie met verlengde afgifte wordt geleverd in een injectieflacon van
bruin glas met een rubberen stop. De verpakking bevat ook 1 injectiespuit, 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
73
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640\
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
74
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
75
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik voor Vocabria-injectie van 2 ml:
Overzicht
Voor een volledige dosis zijn twee injecties nodig:
VOCABRIA en rilpivirine
2 ml cabotegravir en 2 ml rilpivirine.
Cabotegravir en rilpivirine zijn suspensies die niet meer verdund of gereconstitueerd hoeven te worden.
De bereidingsstappen voor beide geneesmiddelen zijn hetzelfde.
Cabotegravir en rilpivirine zijn uitsluitend bestemd voor intramusculair gebruik. Beide injecties moeten
in het gluteaal gebied toegediend worden. De volgorde van toediening is niet belangrijk.
Let op:
aanbevolen wordt het ventrogluteale gebied te gebruiken.
Informatie met betrekking tot bewaren
• Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet
in de vriezer bewaren.
Cabotegravir injectieflacon
Injectieflacondop
(Rubberen stop
onder dop)
Injectieflaconadapter
2 ml
2 ml
2
l
Injectiespuit
Zuiger
Injectienaald
Naaldbeschermer
2 ml
Naalddop
Uw verpakking bevat
•
•
•
•
1 injectieflacon cabotegravir
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
(0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1,5 inch])
Houd rekening met de bouw van de patiënt en gebruik medische beoordeling voor de selectie van de
juiste lengte van de injectienaald.
76
U heeft verder het volgende nodig:
•
Niet steriele handschoenen
•
2 alcoholdoekjes
•
2 stukjes gaas
•
Een geschikte naaldencontainer
•
1 verpakking rilpivirine 2 ml
Zorg ervoor dat u de verpakking met rilpivirine bij de hand heeft voordat u begint.
Voorbereiding
1. Inspecteer de injectieflacon
MAAND/JAAR
EXP
Controleer de uiterste
houdbaarheidsdatum
en het geneesmiddel
•
•
Controleer of de uiterste houdbaarheidsdatum
niet verstreken is.
Inspecteer de injectieflacon direct. Gebruik
het product niet als u vreemde deeltjes kunt
zien.
Let op:
het glas van de injectieflacon met
cabotegravir heeft een bruine tint.
Niet
gebruiken
als de uiterste
houdbaarheidsdatum verstreken is.
2. Wacht 15 minuten
Wacht 15 minuten
•
Als de verpakking in de koelkast is bewaard,
haal dan de verpakking uit de koelkast en
wacht ten minste 15 minuten voordat u de
injectie geeft. Zo kan het geneesmiddel op
kamertemperatuur komen.
3. Schud krachtig
10
sec
•
•
•
Houd de injectieflacon stevig vast en schud
krachtig gedurende 10 seconden, zoals
weergegeven.
Draai de injectieflacon om en controleer de
suspensie. Die moet er uniform uitzien.
Schud de injectieflacon opnieuw als de
suspensie niet uniform is.
Het is ook normaal om kleine luchtbellen te
zien.
77
4. Verwijder de dop van de injectieflacon
•
•
Haal de dop van de injectieflacon.
Reinig de rubberen stop met een
alcoholdoekje.
Zorg ervoor dat
niets
in aanraking komt
met de rubberen stop nadat u die heeft
gereinigd.
5. Open de verpakking van de injectieflaconadapter
•
Haal de papieren achterkant van de
verpakking van de injectieflaconadapter.
Let op:
laat de adapter voor de volgende
stap in de verpakking zitten.
6. Bevestig de injectieflaconadapter
•
Druk de injectieflaconadapter recht naar
beneden op de injectieflacon en gebruik
hierbij de verpakking, zoals weergegeven.
De injectieflaconadapter moet veilig op zijn
plaats klikken.
•
Til de verpakking van de injectieflaconadapter
omhoog als u klaar bent, zoals weergegeven.
7. Maak de injectiespuit klaar
•
Haal de injectiespuit uit de verpakking.
•
Trek 1 ml lucht op in de injectiespuit.
Hierdoor wordt het makkelijker om later de
vloeistof op te trekken.
78
8. Bevestig de injectiespuit
•
Houd de injectieflaconadapter en
injectieflacon stevig vast, zoals weergegeven.
•
Draai de injectiespuit stevig op de
injectieflaconadapter.
•
Duw de zuiger helemaal naar beneden om de
lucht in de injectieflacon te brengen.
9. Trek langzaam de dosis op
•
Keer de injectiespuit en injectieflacon om en
trek langzaam zoveel mogelijk vloeistof op in
de injectiespuit. Mogelijk is er meer vloeistof
dan de dosishoeveelheid.
10. Schroef de injectiespuit los
•
Schroef de injectiespuit van de
injectieflaconadapter en houd hierbij de
injectieflacon vast zoals weergegeven.
Let op:
houd de injectiespuit rechtop om
lekken te voorkomen. Controleer of de
cabotegravir suspensie er uniform uitziet en
wit tot lichtroze van kleur is.
11. Bevestig de naald
•
Open de verpakking van de naald gedeeltelijk
om de naaldbasis bloot te leggen.
•
Houd de injectiespuit rechtop en draai de
injectiespuit stevig op de naald.
•
Verwijder de verpakking van de naald.
79
Injectie
12. Bereid de injectieplaats voor
De injecties moeten in het gluteaal gebied
toegediend worden.
Selecteer een van de volgende gebieden voor de
injectie:
• Ventrogluteaal (aanbevolen)
• Dorsogluteaal (bovenste buitenkwadrant)
Let op:
uitsluitend voor gluteaal
intramusculair gebruik.
Niet
intraveneus
injecteren.
•
Vouw de naaldbeschermer weg van de naald.
•
Haal de dop van de injectienaald.
Ventrogluteaa
l
13. Verwijder de dop
Dorsogluteaa
l
14. Verwijder extra vloeistof
•
Houd de injectiespuit vast met de naald
omhoog. Duw de zuiger tot de dosis van 2 ml
om extra vloeistof en eventuele luchtbelletjes
te verwijderen.
2 ml
Let op:
reinig de injectieplaats met een
alcoholdoekje. Laat de huid drogen aan de
lucht voor u verdergaat.
15. Trek de huid strak
1 inch
(2,5 cm)
Gebruik de z-injectietechniek om het lekken van
geneesmiddel van de injectieplaats zoveel
mogelijk te voorkomen.
•
Trek de huid boven de injectieplaats stevig
weg en verplaats het met ongeveer 2,5 cm
(een inch).
•
Houd het op deze plaats voor de injectie.
80
16. Breng de naald in
•
Breng de naald volledig in of diep genoeg om
de spier te bereiken.
17. Injecteer de dosis
•
Blijf de huid strak trekken en duw de zuiger
langzaam helemaal naar beneden.
•
Zorg ervoor dat de injectiespuit leeg is.
•
Trek de naald terug en laat de strakgetrokken
huid direct los.
18. Controleer de injectieplaats
•
Oefen druk uit op de injectieplaats met een
gaasje.
•
Een pleister kan worden gebruikt als er sprake
is van een bloeding.
Masseer het gebied
niet.
19. Zorg ervoor dat de naald veilig is
•
Vouw de naaldbeschermer terug over de
naald.
•
Oefen voorzichtig wat druk uit
gebruikmakend van een hard oppervlak om de
naaldbeschermer op de plaats vast te zetten.
•
De naaldbeschermer klikt wanneer die vastzit.
klik
81
Na de injectie
20. Voer veilig af
•
Voer de gebruikte naalden, injectiespuiten,
injectieflacons en injectieflaconadapters af
volgens de plaatselijke wetgeving op het
gebied van gezondheid en veiligheid.
Herhaal voor het 2e geneesmiddel
Volg de stappen voor de voorbereiding en injectie
van rilpivirine dat zijn eigen specifieke instructies
voor gebruik heeft, als u nog niet beide
geneesmiddelen heeft geïnjecteerd.
Herhaal alle
stappen voor het
2e geneesmiddel
Vragen en antwoorden
1. Hoe lang kan het geneesmiddel in de injectiespuit blijven?
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit dient, vanuit een microbiologisch standpunt, de
injectie onmiddellijk gebruikt te worden.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
2. Waarom moet ik lucht injecteren in de injectieflacon?
Het injecteren van 1 ml lucht in de injectieflacon zorgt ervoor dat het makkelijker is de dosis in de
injectiespuit op te trekken.
Zonder de lucht stroomt misschien wat vloeistof onbedoeld terug in de injectieflacon, waardoor er
minder in de injectiespuit zit dan de bedoeling is.
3. Maakt de volgorde waarin ik de geneesmiddelen toedien uit?
Nee, de volgorde is niet belangrijk.
4. Is het veilig om de injectieflacon sneller op kamertemperatuur te brengen als de verpakking in
de koelkast bewaard is.
Het is het beste de injectieflacon op een natuurlijke manier op kamertemperatuur te laten komen. U kunt
wel de warmte van uw handen gebruiken om de opwarmtijd te versnellen, maar zorg ervoor dat de
injectieflacon niet warmer wordt dan 30°C.
Gebruik geen andere verwarmingsmethoden.
5. Waarom wordt de ventrogluteale wijze van toediening aanbevolen?
De ventrogluteale benadering, in de gluteus medius spier, wordt aanbevolen, omdat die zich niet in de
buurt van grote zenuwen en bloedvaten bevindt. Dorsogluteale toediening, in de gluteus maximus spier,
82
is aanvaardbaar als de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg hieraan de voorkeur geeft. De injectie
mag op geen enkele andere plaats worden toegediend.
83
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-injectie bevat de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die
integraseremmers (INI’s)
worden genoemd.
Vocabria-injectie wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel krijgen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-injecties genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
De injectie met Vocabria wordt altijd gegeven
samen met een andere injectie van een antiretroviraal
geneesmiddel met de naam
rilpivirine-injectie.
Lees de bijsluiter van rilpivirine voor informatie over
dat middel.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent
allergisch
(overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital
(geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten).
-
rifampicine
of
rifapentine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose).
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
84
Als u denkt dat een van deze punten op u van toepassing is,
vertel dit dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een
overgevoeligheidsreactie
wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn als u Vocabria
krijgt.
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw gebruik
van Vocabria. Deze zijn onder andere:
•
verschijnselen van infecties
•
verschijnselen van leverschade.
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter (‘Mogelijke bijwerkingen’).
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Regelmatige afspraken zijn belangrijk
Het is belangrijk dat u
naar uw geplande afspraken komt
om uw Vocabria-injectie te krijgen, om uw
hiv-infectie onder controle te krijgen en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem
contact op met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen. Als u laat bent voor het
krijgen van uw Vocabria-injectie of als u stopt met het krijgen van Vocabria, moet u andere
geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van uw hiv-infectie en om het risico van het
ontwikkelen van virale resistentie te verlagen.
Vocabria als injectie is een langwerkend medicijn.
Als u met de behandeling stopt, kunnen kleine
hoeveelheden cabotegravir (de werkzame stof in Vocabria) na uw laatste injectie wel 12 maanden of
langer in uw lichaam aanwezig zijn. Deze kleine hoeveelheden cabotegravir beschermen u niet tegen
het virus en het virus kan resistent worden. Als u maandelijkse injecties krijgt, moet u binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria beginnen met een andere hiv-behandeling. En binnen twee
maanden na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken, inclusief vrij verkrijgbare
geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts.
85
Vocabria mag niet
samen met bepaalde andere geneesmiddelen
gegeven worden
(zie ‘Wanneer mag
u dit middel niet toegediend krijgen’ eerder in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria beïnvloeden
of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen
krijgt. Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts
als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
rifabutine
(voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
Vertel het uw arts of apotheker
als u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts kan besluiten dat u extra
controles nodig heeft.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts
voordat u een injectie met Vocabria krijgt
Zwangerschap
•
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het krijgen van injecties met Vocabria wanneer u
zwanger bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts
als u erover denkt zwanger te worden.
•
Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het komen naar de afspraken voor het toegediend
krijgen van de Vocabria-injectie zonder dat met uw arts te bespreken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend
of de stoffen in de injectie met Vocabria in de moedermelk kunnen komen. Maar
het is mogelijk dat cabotegravir nog 12 maanden na de laatste injectie Vocabria in de moedermelk kan
komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria
en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines,
behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
U krijgt Vocabria
als een injectie,
één keer per maand of één keer per 2 maanden samen met nog een
injectie met een geneesmiddel dat rilpivirine wordt genoemd. Uw arts vertelt u wat uw
toedieningsschema is.
Een verpleegkundige of arts geeft u Vocabria via een injectie in uw bilspier (dit wordt ook wel een
intramusculaire injectie
genoemd).
86
Als u voor het eerst start met de behandeling
met Vocabria kunnen u en uw arts besluiten om de
behandeling te beginnen met Vocabria tabletten of direct te beginnen met een injectie met Vocabria:
•
als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
•
om ongeveer
één maand lang
eenmaal daags één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen
•
dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties
krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
‘aanloop’-periode
genoemd.
Aan de hand van deze periode kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Injectieschema voor maandelijkse toediening
Wanneer
Welk
geneesmiddel
Vocabria
Rilpivirine
Eerste injectie
600 mg injectie
900 mg injectie
Vanaf de tweede
injectie, elke maand
400 mg injectie
maandelijks
600 mg injectie
maandelijks
Injectieschema voor toediening om de 2 maanden
Welk
geneesmiddel
Wanneer
Eerste en tweede injectie, met
een tussenpoos van een maand
Vocabria
Rilpivirine
Als u een injectie met Vocabria mist
Neem direct contact op met uw arts
om een nieuwe afspraak te maken
Het is belangrijk dat u naar uw reguliere geplande afspraken komt om uw injectie te krijgen, om uw
hiv onder controle te houden en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem contact op
met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen.
Neem contact op met uw arts
als u denkt dat u uw injectie met Vocabria niet op het gebruikelijke
tijdstip kunt krijgen. Uw arts kan u aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u
weer een injectie met Vocabria kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Het is niet waarschijnlijk dat u te veel krijgt, omdat een arts of verpleegkundige u dit geneesmiddel
geeft. Vertel het de arts of verpleegkundige als u zich zorgen maakt.
Stop niet met het krijgen van injecties met Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf injecties met Vocabria krijgen zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw
arts u dit adviseert. Als u stopt moet uw arts een andere hiv-behandeling bij u beginnen binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria als u maandelijkse injecties krijgt en binnen twee maanden
87
Vanaf de derde injectie,
om de twee maanden
600 mg injectie om de 2
maanden
900 mg injectie om de 2
maanden
600 mg injectie
900 mg injectie
na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt. Zo verlaagt u het
risico op de ontwikkeling van virale resistentie.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
•
huidreactie (huiduitslag,
galbulten)
•
een hoge temperatuur (koorts)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddellijk naar een arts.
Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
gebruikers:
•
hoofdpijn
•
reacties op de injectieplaats. In klinische onderzoeken waren deze bijwerkingen over het
algemeen licht tot matig en kwamen ze in de loop van de tijd steeds minder vaak voor.
Klachten zijn onder andere:
o
zeer vaak: pijn en onwelbehagen, een harde zwelling of knobbel
o
vaak: roodheid, jeuk, zwelling, warmte, blauwe plekken (dit kan ook bestaan uit
verkleuring of een bloedophoping onder de huid)
o
soms: doof gevoel, minder ernstige bloeding, een abces (ophoping van pus) of
cellulitis (warme plek, zwelling of roodheid).
•
het heet hebben (pyrexie), wat binnen een week na injecties kan optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
gebruikers:
•
depressie
•
angst
•
abnormale dromen
•
moeite met slapen (insomnia)
•
duizeligheid
•
misselijkheid (nausea)
•
overgeven
•
maagpijn (buikpijn)
•
winderigheid (flatulentie)
•
diarree
•
huiduitslag
•
spierpijn (myalgie)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwak gevoel (asthenie)
88
•
•
algemeen gevoel van onwelbevinden
(malaise)
gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100
gebruikers:
•
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
•
allergische reactie (type
I hypersensitiviteit)
•
galbulten (urticaria)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
zich slaperig voelen (somnolentie)
•
licht gevoel in het hoofd tijdens of na een injectie. Hierdoor kunt u flauwvallen
•
leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
•
veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen
of toename van
bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
•
een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine gebruiken tegen hiv, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts,
zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
•
oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
•
het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
•
spierzwakte
en/of
spierpijn
•
gewrichtspijn
of
-zwelling
•
zwakte
die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
•
hartkloppingen
of
trillen
•
hyperactiviteit
(buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie krijgt:
89
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos na EXP. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir.
Elke injectieflacon van 3 ml bevat 600 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cabotegravir suspensie voor injectie met verlengde afgifte wordt geleverd in een injectieflacon van
bruin glas met een rubberen stop. De verpakking bevat ook 1 injectiespuit, 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
90
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
91
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
92
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik voor Vocabria-injectie van 3 ml:
Overzicht
Voor een volledige dosis zijn twee injecties nodig:
VOCABRIA en rilpivirine
3 ml cabotegravir en 3 ml rilpivirine.
Cabotegravir en rilpivirine zijn suspensies die niet meer verdund of gereconstitueerd hoeven te worden.
De bereidingsstappen voor beide geneesmiddelen zijn hetzelfde.
Cabotegravir en rilpivirine zijn uitsluitend bestemd voor intramusculair gebruik. Beide injecties moeten
in het gluteaal gebied toegediend worden. De volgorde van toediening is niet belangrijk.
Let op:
aanbevolen wordt het ventrogluteale gebied te gebruiken.
Informatie met betrekking tot bewaren
• Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet
in de vriezer bewaren.
Cabotegravir injectieflacon
Injectieflacondop
(Rubberen stop
onder dop)
Injectieflaconadapter
Injectiespuit
Zuiger
Injectienaald
Naaldbeschermer
Naalddop
Uw verpakking bevat
•
•
•
•
1 injectieflacon cabotegravir
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
(0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1,5 inch])
Houd rekening met de bouw van de patiënt en gebruik medische beoordeling voor de selectie van de
juiste lengte van de injectienaald.
93
U heeft verder het volgende nodig:
•
Niet steriele handschoenen
•
2 alcoholdoekjes
•
2 stukjes gaas
•
Een geschikte naaldencontainer
•
1 verpakking rilpivirine 3 ml
Zorg ervoor dat u de verpakking met rilpivirine bij de hand heeft voordat u begint.
Voorbereiding
1. Inspecteer de injectieflacon
Controleer de uiterste
houdbaarheidsdatum
en het geneesmiddel
•
MAAND/JAAR
•
Controleer of de uiterste houdbaarheidsdatum
niet verstreken is.
Inspecteer de injectieflacon direct. Gebruik
het product niet als u vreemde deeltjes kunt
zien.
Let op:
het glas van de injectieflacon met
cabotegravir heeft een bruine tint.
Niet
gebruiken
als de uiterste
houdbaarheidsdatum verstreken is.
2. Wacht 15 minuten
Wacht 15 minuten
EXP
•
Als de verpakking in de koelkast is bewaard,
haal dan de verpakking uit de koelkast en
wacht ten minste 15 minuten voordat u de
injectie geeft. Zo kan het geneesmiddel op
kamertemperatuur komen.
3. Schud krachtig
10
sec
•
•
•
Houd de injectieflacon stevig vast en schud
krachtig gedurende 10 seconden, zoals
weergegeven.
Draai de injectieflacon om en controleer de
suspensie. Die moet er uniform uitzien.
Schud de injectieflacon opnieuw als de
suspensie niet uniform is.
Het is ook normaal om kleine luchtbellen te
zien.
94
4. Verwijder de dop van de injectieflacon
•
•
Haal de dop van de injectieflacon.
Reinig de rubberen stop met een
alcoholdoekje.
Zorg ervoor dat
niets
in aanraking komt
met de rubberen stop nadat u die heeft
gereinigd.
5. Open de verpakking van de injectieflaconadapter
•
Haal de papieren achterkant van de
verpakking van de injectieflaconadapter.
Let op:
laat de adapter voor de volgende
stap in de verpakking zitten.
6. Bevestig de injectieflaconadapter
•
Druk de injectieflaconadapter recht naar
beneden op de injectieflacon en gebruik
hierbij de verpakking, zoals weergegeven.
De injectieflaconadapter moet veilig op zijn
plaats klikken.
•
Til de verpakking van de injectieflaconadapter
omhoog als u klaar bent, zoals weergegeven.
7. Maak de injectiespuit klaar
•
Haal de injectiespuit uit de verpakking.
•
Trek 1 ml lucht op in de injectiespuit.
Hierdoor wordt het makkelijker om later de
vloeistof op te trekken.
95
8. Bevestig de injectiespuit
•
Houd de injectieflaconadapter en
injectieflacon stevig vast, zoals weergegeven.
•
Draai de injectiespuit stevig op de
injectieflaconadapter.
•
Duw de zuiger helemaal naar beneden om de
lucht in de injectieflacon te brengen.
9. Trek langzaam de dosis op
•
Keer de injectiespuit en injectieflacon om en
trek langzaam zoveel mogelijk vloeistof op in
de injectiespuit. Mogelijk is er meer vloeistof
dan de dosishoeveelheid.
10. Schroef de injectiespuit los
•
Schroef de injectiespuit van de
injectieflaconadapter en houd hierbij de
injectieflacon vast zoals weergegeven.
Let op:
houd de injectiespuit rechtop om
lekken te voorkomen. Controleer of de
cabotegravir suspensie er uniform uitziet en
wit tot lichtroze van kleur is.
11. Bevestig de naald
•
Open de verpakking van de naald gedeeltelijk
om de naaldbasis bloot te leggen.
•
Houd de injectiespuit rechtop en draai de
injectiespuit stevig op de naald.
•
Verwijder de verpakking van de naald.
96
Injectie
12. Bereid de injectieplaats voor
De injecties moeten in het gluteaal gebied
toegediend worden. Selecteer een van de
volgende gebieden voor de injectie:
• Ventrogluteaal (aanbevolen)
• Dorsogluteaal (bovenste buitenkwadrant)
Let op:
uitsluitend voor gluteaal
intramusculair gebruik.
Niet
intraveneus injecteren.
Ventrogluteaal
13. Verwijder de dop
Dorsogluteaal
•
Vouw de naaldbeschermer weg van de naald.
•
Haal de dop van de injectienaald.
14. Verwijder extra vloeistof
•
Houd de injectiespuit vast met de naald
omhoog. Duw de zuiger tot de dosis van 3 ml
om extra vloeistof en eventuele luchtbelletjes
te verwijderen.
3 ml
Let op:
reinig de injectieplaats met een
alcoholdoekje. Laat de huid drogen aan de
lucht voor u verdergaat.
15. Trek de huid strak
1 inch
(2,5 cm)
Gebruik de z-injectietechniek om het lekken van
geneesmiddel van de injectieplaats zoveel
mogelijk te voorkomen.
•
Trek de huid boven de injectieplaats stevig
weg en verplaats het met ongeveer 2,5 cm
(een inch).
•
Houd het op deze plaats voor de injectie.
97
16. Breng de naald in
•
Breng de naald volledig in of diep genoeg om
de spier te bereiken.
17. Injecteer de dosis
•
Blijf de huid strak trekken en duw de zuiger
langzaam helemaal naar beneden.
•
Zorg ervoor dat de injectiespuit leeg is.
•
Trek de naald terug en laat de strakgetrokken
huid direct los.
18. Controleer de injectieplaats
•
Oefen druk uit op de injectieplaats met een
gaasje.
•
Een pleister kan worden gebruikt als er sprake
is van een bloeding.
Masseer het gebied
niet.
19. Zorg ervoor dat de naald veilig is
•
Vouw de naaldbeschermer terug over de
naald.
•
Oefen voorzichtig wat druk uit gebruik
makend van een hard oppervlak om de
naaldbeschermer op de plaats vast te zetten.
•
De naaldbeschermer klikt wanneer die vastzit.
klik
98
Na de injectie
20. Voer veilig af
•
Voer de gebruikte naalden, injectiespuiten,
injectieflacons en injectieflaconadapters af
volgens de plaatselijke wetgeving op het
gebied van gezondheid en veiligheid.
Herhaal voor het 2e geneesmiddel
Volg de stappen voor de voorbereiding en injectie
van rilpivirine dat zijn eigen specifieke instructies
voor gebruik heeft, als u nog niet beide
geneesmiddelen heeft geïnjecteerd.
Herhaal alle
stappen voor het
2e geneesmiddel
Vragen en antwoorden
1. Hoelang kan het geneesmiddel in de injectiespuit blijven?
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit dient, vanuit een microbiologisch standpunt, de
injectie onmiddellijk gebruikt te worden.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
2. Waarom moet ik lucht injecteren in de injectieflacon?
Het injecteren van 1 ml lucht in de injectieflacon zorgt ervoor dat het makkelijker is de dosis in de
injectiespuit op te trekken.
Zonder de lucht stroomt misschien wat vloeistof onbedoeld terug in de injectieflacon, waardoor er
minder in de injectiespuit zit dan de bedoeling is.
3. Maakt de volgorde waarin ik de geneesmiddelen toedien uit?
Nee, de volgorde is niet belangrijk.
4. Is het veilig om de injectieflacon sneller op kamertemperatuur te brengen als de verpakking in
de koelkast bewaard is.
Het is het beste de injectieflacon op een natuurlijke manier op kamertemperatuur te laten komen. U kunt
wel de warmte van uw handen gebruiken om de opwarmtijd te versnellen, maar zorg ervoor dat de
injectieflacon niet warmer wordt dan 30°C.
Gebruik geen andere verwarmingsmethoden.
5. Waarom wordt de ventrogluteale wijze van toediening aanbevolen?
99
De ventrogluteale benadering, in de gluteus medius spier, wordt aanbevolen, omdat die zich niet in de
buurt van grote zenuwen en bloedvaten bevindt. Dorsogluteale toediening, in de gluteus maximus spier,
is aanvaardbaar als de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg hieraan de voorkeur geeft. De injectie
mag op geen enkele andere plaats worden toegediend.
100
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat zijn Vocabria-tabletten en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-tabletten bevatten de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die
integraseremmers (INI’s)
worden genoemd.
Vocabria-tabletten worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel innemen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-tabletten genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4+-cellen in uw bloed. CD4+-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
Uw arts vertelt u dat u de Vocabria-tabletten moet gebruiken voordat u voor de eerste keer een injectie
met Vocabria krijgt.
Als u Vocabria als injectie krijgt, maar u bent niet in staat uw injectie te ontvangen, kan uw arts u ook
aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u weer in staat bent om een injectie met
Vocabria te ontvangen.
Vocabria-tabletten worden altijd gegeven samen met een andere antiretroviraal middel met de naam
rilpivirine-tabletten
voor de behandeling van een hiv-infectie. De tabletten met Vocabria en rilpivirine
vervangen uw huidige antiretrovirale geneesmiddelen. Lees de bijsluiter van rilpivirine voor
informatie over dat middel.
101
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
- U bent
allergisch
(overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
- U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital
(geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten).
-
rifampicine
of
rifapentine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose).
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
Als u denkt dat een van deze punten op u van toepassing is,
vertel dit dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn wanneer u
Vocabria gebruikt.
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn. U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar
u alert op moet zijn tijdens uw gebruik van Vocabria. Deze zijn onder andere:
•
verschijnselen van infecties
•
verschijnselen van leverschade
Lees de informatie
in rubriek 4 van deze bijsluiter (‘Mogelijke bijwerkingen’).
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
•
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Vocabria mag niet
samen met bepaalde andere geneesmiddelen
ingenomen worden
(zie ‘Wanneer
mag u dit middel niet innemen’ hierboven in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria
beïnvloeden of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen
krijgt. Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
102
Vertel het uw arts
als u een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
•
Geneesmiddelen die maagzuurremmers (antacida) worden genoemd, voor de behandeling
van een stoornis van de spijsvertering en zuurbranden.
Maagzuurremmers kunnen ervoor
zorgen dat de werkzame stof in de Vocabria-tabletten niet wordt opgenomen in uw lichaam.
Neem deze geneesmiddelen niet
in de 2 uur voordat u Vocabria inneemt of in de 4 uur nadat u
het heeft ingenomen.
rifabutine
(voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
Vertel het uw arts of apotheker
als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts kan
besluiten dat u extra controles nodig heeft.
•
•
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
•
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het innemen van Vocabria wanneer u zwanger
bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts
als u erover denkt zwanger te worden.
•
Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het innemen van Vocabria zonder dat u dit met uw arts
heeft besproken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend
of de stoffen in de Vocabria-tabletten in de moedermelk kunnen komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria
en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines,
behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Belangrijke informatie over een aantal stoffen in Vocabria
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
103
Vocabria-tabletten moeten altijd samen met een ander geneesmiddel tegen hiv (rilpivirine-tabletten)
worden ingenomen. U moet ook de instructies voor rilpivirine nauwkeurig volgen. De bijsluiter zit in
het doosje met rilpivirine.
Toedieningsschema voor Vocabria-tabletten gevolgd door maandelijkse injecties
Welk geneesmiddel
Tijdens maand 1 (ten
minste 28 dagen)
Vocabria
Rilpivirine
30 mg tablet eenmaal
daags
25 mg tablet eenmaal
daags
Wanneer
In maand 2 na één
maand tabletten
600 mg injectie
900 mg injectie
Vanaf maand 3
400 mg injectie
maandelijks
600 mg injectie
maandelijks
Toedieningsschema voor Vocabria-tabletten gevolgd door injecties om de 2 maanden
Welk geneesmiddel
Tijdens maand 1 (ten
minste 28 dagen)
Vocabria
Rilpivirine
30 mg tablet eenmaal
daags
25 mg tablet eenmaal
daags
Wanneer
In maand 2 en
maand 3 na één
maand tabletten
600 mg injectie
900 mg injectie
Vanaf maand 5
600 mg injectie om
de 2 maanden
900 mg injectie om
de 2 maanden
Als u voor het eerst start met de behandeling
met Vocabria kunnen u en uw arts besluiten om de
behandeling te beginnen met Vocabria tabletten of direct te beginnen met een injectie met Vocabria:
als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
•
om ongeveer
één maand lang
eenmaal daags één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen.
•
dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties
krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
‘aanloop’-periode
genoemd.
Hierdoor kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Hoe neemt u de tabletten in?
Vocabria-tabletten moeten doorgeslikt worden met een klein beetje water.
Vocabria kan met of zonder eten worden ingenomen. Maar als Vocabria op hetzelfde tijdstip als
rilpivirine wordt ingenomen, moeten beide tabletten worden ingenomen met een maaltijd.
Als u niet in staat bent om uw Vocabria-injectie te krijgen
Als u niet in staat bent uw Vocabria-injectie te ontvangen, kan uw arts u ook aanraden in plaats
daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u weer in staat bent om een injectie met Vocabria te
ontvangen.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis
en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat de Vocabria-tabletten niet in uw lichaam worden opgenomen en daardoor
minder goed werken.
104
Neem geen maagzuurremmer
in de 2 uur voordat u de Vocabria-tablet inneemt of in de 4 uur nadat u
die heeft ingenomen. Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van
maagzuurremmers (antacida) samen met Vocabria-tabletten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker
als u te veel tabletten Vocabria heeft
ingenomen. Laat ze indien mogelijk de fles van de Vocabria-tabletten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u binnen 12 uur na het tijdstip waarop u normaal gesproken Vocabria inneemt, merkt dat u dit bent
vergeten, neem de vergeten tablet dan zo snel mogelijk in. Als u dit merkt na 12 uur, sla die dosis dan
over en neem de volgende dosis zoals gebruikelijk.
•
Neem geen dubbele dosis
om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 4 uur nadat u Vocabria heeft ingenomen heeft overgegeven, neem dan een andere
tablet in. Als u meer dan 4 uur nadat u Vocabria heeft ingenomen heeft overgegeven, hoeft u geen
andere tablet in te nemen tot uw volgende geplande dosis.
Stop niet met het innemen van Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf Vocabria gebruiken zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit
adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
•
huidreactie (huiduitslag,
galbulten)
•
een hoge temperatuur (koorts)
•
gebrek aan energie (vermoeidheid)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddellijk naar een arts.
Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
gebruikers:
•
hoofdpijn
•
het heet hebben (pyrexie).
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
gebruikers:
•
depressie
•
angst
•
abnormale dromen
•
moeite met slapen (insomnia)
•
duizeligheid
•
misselijkheid (nausea)
105
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
overgeven
maagpijn (buikpijn)
winderigheid (flatulentie)
diarree
huiduitslag
spierpijn (myalgie)
gebrek aan energie (vermoeidheid)
zwak gevoel (asthenie)
algemeen gevoel van onwelbevinden
(malaise)
gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100
gebruikers:
•
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
•
allergische reactie (type
I hypersensitiviteit)
•
galbulten (urticaria)
•
zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
•
zich slaperig voelen (somnolentie)
•
leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
•
veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen
of toename van
bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
•
een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine tegen hiv gebruiken, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts,
zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
•
oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
•
het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
•
spierzwakte
en/of
spierpijn
•
gewrichtspijn
of
zwelling
106
•
zwakte
die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
•
hartkloppingen
of
trillen
•
hyperactiviteit
(buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie of ontsteking krijgt
of als u merkt dat u een van de
verschijnselen hierboven heeft:
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir. Elke tablet bevat 30 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (E1521)
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vocabria filmomhulde tabletten zijn witte, ovale, filmomhulde tabletten, voorzien van de inscriptie
‘SV CTV’ op één zijde.
107
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen die zijn afgesloten met voor kinderen moeilijk te
openen doppen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
Aranda De Duero
Burgos 09400
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30
210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
108
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
109
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
400 mg
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
600 mg
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
400 mg
Elke injectieflacon bevat 400 mg cabotegravir in 2 ml.
600 mg
Elke injectieflacon bevat 600 mg cabotegravir in 3 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte.
Witte tot lichtroze suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vocabria-injectie, in combinatie met een rilpivirine-injectie, is geïndiceerd voor de behandeling van
een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1-infectie) bij volwassenen die
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen op een stabiel antiretroviraal
behandelschema, zonder bewijs van virale resistentie in heden of verleden voor, en zonder eerder
virologisch falen met middelen uit de NNRTI- en INI-klasse (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Vocabria moet voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van
hiv-infecties.
Elke injectie moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.
Een injectie met Vocabria is geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1-infectie in combinatie met een
injectie met rilpivirine. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-injectie geraadpleegd
worden voor de aanbevolen dosis.
gezondheidszorg zorgvuldig de patiënten hebben geselecteerd die instemmen met het vereiste
injectieschema en moeten zij patiënten hebben geïnformeerd over het belang van het zich
houden aan de geplande toedieningsbezoeken om de virale suppressie in stand te helpen houden
en om het risico op `virale rebound' en mogelijke ontwikkeling van resistentie te verlagen
vanwege gemiste doses.
Na stopzetting van de injecties met Vocabria en rilpivirine is het van essentieel belang om een
alternatief, volledig suppressief antiretroviraal schema in te stel en binnen één maand na de
laatste injectie met Vocabria wanneer dit maandelijks wordt toegediend en binnen twee
maanden na de laatste injectie met Vocabria wanneer dit om de 2 maanden wordt toegediend
(zie rubriek 4.4).
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en patiënt kunnen besluiten om tabletten cabotegravir te
gebruiken als orale `lead-in' vóór de start van de injectie met Vocabria om de verdraagbaarheid voor
cabotegravir te beoordelen (zie tabel 1) of kunnen direct beginnen met de injecties met Vocabria (zie
de aanbevelingen in tabel 2 voor de maandelijkse toediening en tabel 3 voor de toediening om de
2 maanden).
Dosering
Volwassenen
Orale `lead-in'
Wanneer het wordt gebruikt als orale `lead-in', moet oraal cabotegravir samen met oraal rilpivirine
ingenomen worden gedurende ongeveer één maand (ten minste 28 dagen) om de verdraagbaarheid
voor cabotegravir en rilpivirine te beoordelen (zie rubriek 4.4). Eenmaal daags moet één tablet
cabotegravir 30 mg samen met één tablet rilpivirine 25 mg worden ingenomen. Wanneer ze worden
toegediend met rilpivirine, moeten de tabletten cabotegravir ingenomen worden met een maaltijd (zie
de voorschrijfinformatie voor tabletten cabotegravir).
Tabel 1
Toedieningsschema voor orale `lead-in' bij volwassenen
ORALE `LEAD-IN'
Geneesmiddel
Gedurende 1 maand (ten minste 28 dagen), gevolgd door de startinjectiea
Cabotegravir
30 mg eenmaal daags
Rilpivirine
25 mg eenmaal daags
a zie tabel 2 voor het maandelijkse toedieningsschema en tabel 3 voor het toedieningsschema om de
2 maanden.
Maandelijkse toediening
Startinjectie (600 mg overeenkomend met dosis van 3 ml)
Op de laatste dag van de huidige antiretrovirale behandeling of orale `lead-in'-behandeling is de
aanbevolen initiële dosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige intramusculaire
injectie van 600 mg. De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden
toegediend op afzonderlijke gluteale injectieplaatsen.
Vervolginjectie (400 mg overeenkomend met dosis van 2 ml)
Na de startinjectie is de vervolgdosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige
maandelijkse intramusculaire injectie van 400 mg. De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten
tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op afzonderlijke gluteale injectieplaatsen. Patiënten
kunnen de injecties maximaal 7 dagen voor of na de datum volgens het maandelijkse injectieschema
met 400 mg krijgen.
Aanbevolen schema voor maandelijkse intramusculaire toediening bij
volwassenen
STARTINJECTIE
VERVOLGINJECTIE
Geneesmiddel
`Direct to
Eén maand na de
Injection': maand 1 startinjectie en
maandelijks daarna
of
Na orale `lead-in':
maand 2
Vocabria
600 mg
400 mg
Rilpivirine
900 mg
600 mg
Toediening om de 2 maanden
Startinjecties met een tussenpoos van één maand (600 mg)
Op de laatste dag van de huidige antiretrovirale behandeling of orale `lead-in'-behandeling is de
aanbevolen initiële dosis Vocabria als injectie bij volwassenen een enkelvoudige intramusculaire
injectie van 600 mg.
Eén maand later moet een tweede intramusculaire injectie met Vocabria 600 mg worden toegediend.
Patiënten kunnen de tweede startinjectie van 600 mg maximaal 7 dagen voor of na de geplande
toedieningsdatum krijgen.
De injecties met Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op
afzonderlijke gluteale injectieplaatsen.
Vervolginjecties met een tussenpoos van 2 maanden (600 mg)
Na de startinjecties is de aanbevolen vervolgdosis Vocabria als injectie bij volwassenen een
enkelvoudige intramusculaire injectie van 600 mg, toegediend om de 2 maanden. De injecties met
Vocabria en rilpivirine moeten tijdens hetzelfde bezoek worden toegediend op afzonderlijke gluteale
injectieplaatsen. Patiënten kunnen de injecties maximaal 7 dagen voor of na de datum van het
tweemaandelijkse injectieschema met 600 mg krijgen.
Tabel 3
Aanbevolen schema voor intramusculaire toediening om de 2 maanden bij
volwassenen
STARTINJECTIES VERVOLGINJECTIES
(met een tussenpoos (met een tussenpoos van
van één maand)
twee maanden)
Geneesmiddel
`Direct to
Twee maanden na de
Injection': maand 1 laatste startinjectie en
en 2
om de 2 maanden
daarna
of
Na orale `lead-in':
maand 2 en 3
Vocabria
600 mg
600 mg
Rilpivirine
900 mg
900 mg
Doseringsaanbevelingen bij de overstap van maandelijkse injecties naar injecties om de 2 maanden
vervolginjecties om de 2 maanden moeten een enkelvoudige intramusculaire injectie cabotegravir van
600 mg krijgen één maand na de laatste vervolginjectie met de dosis van 400 mg en vervolgens
600 mg om de 2 maanden daarna.
Doseringsaanbevelingen bij de overstap van injecties om de 2 maanden naar maandelijkse injecties
Patiënten die overstappen van een schema met vervolginjecties om de 2 maanden naar een schema met
maandelijkse vervolginjecties moeten een enkelvoudige intramusculaire injectie cabotegravir van
400 mg krijgen 2 maanden na de laatste vervolginjectie met een dosis van 600 mg en vervolgens
400 mg elke maand daarna.
Gemiste doses
Patiënten die een gepland injectiebezoek missen, moeten klinisch opnieuw beoordeeld worden om er
zeker van te zijn dat hervatting van de behandeling nog passend is. Zie tabel 4 en 5 voor
doseringsaanbevelingen na een gemiste injectie.
Gemiste maandelijkse injectie
Als een patiënt van plan is een gepland injectiebezoek te missen met meer dan 7 dagen kan orale
behandeling (eenmaal daags één tablet cabotegravir 30 mg en één tablet rilpivirine 25 mg) worden
gebruikt om maximaal 2 achtereenvolgende maandelijkse injectiebezoeken te vervangen. Bij een duur
van de orale behandeling van langer dan twee maanden wordt een andere orale behandeling
aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet één maand (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses Vocabria
en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via injecties moet hervat worden op de dag waarop de
orale toediening wordt afgerond, zoals aanbevolen in tabel 4.
Tabel 4
Doseringsaanbevelingen voor de injectie met Vocabria na gemiste injecties of
orale behandeling voor patiënten die maandelijks injecties krijgen toegediend
Tijd sinds laatste
Aanbeveling
injectie
2 maanden:
Ga zo snel mogelijk verder met het maandelijkse injectieschema
met 400 mg
> 2 maanden:
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg en ga daarna het
maandelijkse injectieschema volgen met 400 mg.
Gemiste injectie om de 2 maanden
Als een patiënt van plan is een gepland bezoek voor een injectie Vocabria te missen met meer dan
7 dagen kan orale behandeling (eenmaal daags één tablet cabotegravir 30 mg en één tablet rilpivirine
25 mg) worden gebruikt om één bezoek voor een injectie om de 2 maanden te vervangen. Bij een duur
van de orale behandeling van langer dan twee maanden wordt een andere orale behandeling aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet twee maanden (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses
cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via injecties moet hervat worden op de dag
waarop de orale toediening wordt afgerond, zoals aanbevolen in tabel 5.
Tabel 5
Doseringsaanbevelingen voor de injectie met Vocabria na gemiste injecties of
orale behandeling voor patiënten die om de 2 maanden injecties krijgen
toegediend
Gemiste
Tijd sinds laatste
Aanbeveling (al e injecties zijn 3 ml)
injectiebezoek
injectie
Injectie 2
2 maanden
Hervat zo snel mogelijk met een injectie van 600 mg
en ga daarna verder met het schema met injecties om
de 2 maanden.
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg,
gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één
maand later. Volg daarna het schema met injecties
om de 2 maanden.
Injectie 3 of
3 maanden
Hervat zo snel mogelijk met een injectie van 600 mg
later
en ga daarna verder met het schema met injecties om
de 2 maanden.
> 3 maanden
Start de patiënt opnieuw op de dosis van 600 mg,
gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één
maand later. Volg daarna het schema met injecties
om de 2 maanden.
Ouderen
Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het
gebruik van cabotegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten met terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir
meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir
verandert. Als het wordt toegediend aan een patiënt die niervervangingstherapie krijgt, is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]). Als het wordt toegediend aan een patiënt met een
ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vocabria bij kinderen en adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor intramusculair gebruik. Voorzichtigheid is geboden om onbedoelde injectie in een bloedvat te
voorkomen.
De injectie met Vocabria moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.
Zie de `Instructies voor gebruik' in de bijsluiter voor de instructies met betrekking tot de toediening.
De injectie met Vocabria moet altijd gelijktijdig worden toegediend met de injectie met rilpivirine. De
volgorde van de injecties is niet belangrijk. De voorschrijfinformatie voor rilpivirine-injectie moet
geraadpleegd worden voor de aanbevolen dosis.
Wanneer beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de injectie met Vocabria toedienen moeten ze
rekening houden met de `body mass index' (BMI) van de patiënt om er zeker van te zijn dat de naald
lang genoeg is om de bilspier te bereiken.
Houd de injectieflacon stevig vast en schud hem krachtig gedurende zeker 10 seconden. Draai de
injectieflacon om en controleer de suspensie. Die moet er uniform uitzien. Schud de injectieflacon
opnieuw als de suspensie niet uniform is. Het is normaal om kleine luchtbellen te zien.
Injecties moeten ventrogluteaal (aanbevolen) of dorsogluteaal worden toegediend.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of
fenobarbital (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico van resistentie na stopzetting van de behandeling
Om het risico op het ontwikkelen van virale resistentie te minimaliseren is het van essentieel
belang om binnen één maand na de laatste injectie Vocabria een ander, vol edig suppressief
antiretroviraal schema in te stellen wanneer Vocabria maandelijks wordt toegediend en binnen
twee maanden na de laatste injectie van Vocabria wanneer dit om de 2 maanden wordt
toegediend.
Als virologisch falen wordt vermoed, moet zo snel mogelijk een andere behandeling worden ingesteld.
Eigenschappen op de lange termijn van Vocabria-injectie
Restconcentraties cabotegravir kunnen langdurig in de systemische circulatie van patiënten blijven (tot
12 maanden of langer). Daarom moeten artsen rekening houden met deze eigenschap van verlengde
afgifte van de Vocabria-injectie wanneer het geneesmiddel wordt stopgezet (zie rubriek 4.5, 4.6, 4.7 en
4.9).
Baselinefactoren in verband met virologisch falen
Vóór met de behandeling wordt gestart moet men er rekening mee houden dat multivariabele analyses
erop wijzen dat een combinatie van ten minste 2 van de volgende baselinefactoren in verband kan
worden gebracht met een verhoogd risico op virologisch falen: gearchiveerde resistentiemutaties op
rilpivirine, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI 30 kg/m2. Bij patiënten met een onvolledige of onduidelijke
behandelgeschiedenis, zonder resistentieanalyses vóór de behandeling, is voorzichtigheid geboden in
geval van een BMI 30 kg/m2 of hiv-1-subtype A6/A1 (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir.
Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie,
waaronder leverletsel. Vocabria en andere verdachte geneesmiddelen dienen direct stopgezet te
worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder,
maar niet beperkt tot ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of
angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen moet gecontroleerd worden en
passende behandeling moet worden gestart (zie rubriek 4.2, Eigenschappen op de lange termijn van
injectie met Vocabria en rubriek 5.1).
Hepatotoxiciteit
Hepatotoxiciteit is gemeld bij een beperkt aantal patiënten dat Vocabria kreeg met of zonder bekende
al bestaande hepatische ziekte (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale `lead-in' werd
in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van patiënten die mogelijk risico
lopen op hepatotoxiciteit.
Controles van leverchemie worden aanbevolen en de behandeling met Vocabria moet worden
stopgezet als hepatotoxiciteit vermoed wordt (zie Eigenschappen op de lange termijn van injectie met
Vocabria).
Patiënten met een co-infectie met hepatitis B werden uitgesloten van onderzoeken met Vocabria. Het
wordt niet aanbevolen Vocabria te starten bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B. Artsen
moeten de huidige behandelrichtlijnen raadplegen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
patiënten die een co-infectie met het hepatitis B-virus hebben.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar voor patiënten met een co-infectie met hepatitis C. De controle
van de leverfunctie wordt aanbevolen bij patiënten met een co-infectie met hepatitis C.
Interacties met geneesmiddelen
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Vocabria-injecties met geneesmiddelen die de
blootstelling eraan kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van injecties Vocabria met rifabutine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en die een ernstige immuundeficiëntie hebben op het
moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy CART) wordt
ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische
pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties zijn meestal waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van
CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten
worden beoordeeld en indien nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting
van immuunreconstitutie. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen
kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat Vocabria of een andere antiretrovirale behandeling
de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van
een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische
observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een injectie met Vocabria is geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1 in combinatie met een injectie
met rilpivirine. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine als injectie geraadpleegd
worden voor daarmee gepaard gaande interacties.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van cabotegravir
Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)
1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige
inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn, de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen wat leidt
tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 6 hieronder). Bij slechte metaboliseerders
van UGT1A1 die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot
1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, Cmax en Ctau van oraal cabotegravir. De invloed van een
UGT1A1-remmer is mogelijk iets groter. Wanneer de veiligheidsmarges van cabotegravir echter in
aanmerking worden genomen, wordt niet verwacht dat deze toename klinisch relevant is. Er worden
derhalve geen dosisaanpassingen aanbevolen voor Vocabria bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers
(bijv. atazanavir, erlotinib, sorafenib).
resistance protein). Vanwege de hoge permeabiliteit wordt echter geen verandering in absorptie
verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.
Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vivo had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
cytochroom-P450 (CYP)-3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of
CYP3A4.
In vitro remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC50=0,81 µm) en OAT3
(IC50=0,41 µm). Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische index zijn (bijv. methotrexaat).
Injecties met Vocabria en rilpivirine zijn bedoeld voor gebruik als volledig regime voor de
behandeling van een hiv-1-infectie en mogen niet worden toegediend met andere antiretrovirale
geneesmiddelen voor de behandeling van hiv. De volgende informatie over geneesmiddelinteracties
met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt gegeven voor het geval de injecties met Vocabria en
rilpivirine worden gestopt en een andere antivirale behandeling nodig is (zie rubriek 4.4). Op grond
van het in vitro en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat cabotegravir de
concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers,
nucleoside reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers,
integraseremmers, influxremmers of ibalizumab.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met de injectie met cabotegravir. De gegevens over
geneesmiddelinteracties in tabel 6 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal cabotegravir (verhoging
wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '', oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie als 'Cmax',
concentratie aan het eind van het doseringsinterval als 'C').
Tabel 6:
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
therapeutisch gebied Geometrisch gemiddelde
toediening
verandering (%)
Antiretrovirale geneesmiddelen tegen hiv-1
Non-nucleoside
Cabotegravir
Etravirine veranderde de plasmaconcentratie van
reverse-
AUC 1%
cabotegravir niet significant. Er is geen
transcriptaseremmer:
C
dosisaanpassing van Vocabria nodig wanneer
max 4%
Etravirine
C 0%
gestart wordt met injecties na gebruik van
etravirine.
Non-nucleoside
Cabotegravir
Rilpivirine veranderde de plasmaconcentratie van
reverse-
AUC 12%
cabotegravir niet significant. Er is geen
transcriptaseremmer:
C
dosisaanpassing van de injectie met Vocabria
max 5%
Rilpivirine
C 14%
nodig wanneer deze gelijktijdig wordt toegediend
met rilpivirine.
Rilpivirine
AUC 1%
Cmax 4%
C 8%
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Cabotegravir
Metabole inductoren kunnen de
Oxcarbazepine
plasmaconcentratie van cabotegravir significant
Fenytoïne
verlagen. Het gelijktijdige gebruik is
Fenobarbital
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifampicine
Cabotegravir
Rifampicine verlaagde de plasmaconcentratie van
AUC 59%
cabotegravir significant. Dit leidt waarschijnlijk tot
C
verlies van therapeutisch effect.
max 6%
Doseringsaanbevelingen voor de gelijktijdige
toediening van Vocabria met rifampicine zijn niet
vastgesteld en de gelijktijdige toediening van
Vocabria met rifampicine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Rifapentine
Cabotegravir
Rifapentine kan de plasmaconcentratie van
cabotegravir significant verlagen. Het gelijktijdige
gebruik is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine
Cabotegravir
Rifabutine kan de plasmaconcentratie van
AUC 21%
cabotegravir verlagen. Het gelijktijdige gebruik
C
moet worden vermeden.
max 17%
C 8%
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
EE
Cabotegravir veranderde de plasmaconcentraties
en levonorgestrel
AUC 2%
van ethinylestradiol en levonorgestrel niet
(LNG)
C
significant in klinisch relevante mate. Er is geen
max 8%
C 0%
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
LNG
met Vocabria.
AUC 12%
Cmax 5%
C 7%
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het
is niet bekend welk effect Vocabria heeft op zwangerschap bij de mens.
Cabotegravir was niet teratogeen wanneer het werd bestudeerd bij zwangere ratten en konijnen, maar
blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie is op zwangerschap bij de mens.
De injectie met Vocabria wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het
verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Cabotegravir is aangetoond in de systemische circulatie gedurende 12 maanden of langer na een
injectie (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de
moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen. Cabotegravir kan na de laatste injectie
cabotegravir 12 maanden of langer aanwezig zijn in de moedermelk.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid
van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, vermoeidheid en somnolentie zijn gemeld
tijdens behandeling met Vocabria als injectie. Er moet rekening gehouden worden met de klinische
toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Vocabria als injectie wanneer de rijvaardigheid
van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen uit onderzoeken naar de maandelijkse toediening waren
injectieplaatsreacties (maximaal 84%), hoofdpijn (maximaal 12%) en pyrexie4 (10%).
De vaakst gemelde bijwerkingen uit ATLAS-2M met toediening om de 2 maanden waren
injectieplaatsreacties (76%), hoofdpijn (7%) en pyrexie4 (7%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die zijn vastgesteld voor cabotegravir of rilpivirine staan vermeld in tabel 7 per
lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000).
Tabel 7 Samenvattende tabel van bijwerkingen1
Systeem/orgaanklasse
Frequentiecategorie Bijwerkingen voor behandelschema met
(SOC) volgens MedDRA
Vocabria + rilpivirine
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Type I hypersensitiviteit*
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie
Angst
Abnormale dromen
Insomnia
Soms
Suïcidepoging; Suïcidale gedachten (vooral
bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van psychiatrische
aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Soms
Somnolentie
Vasovagale reacties (als respons op
injecties)
Maag-
Vaak
Nausea
darmstelselaandoeningen
Braken
Abdominale pijn2
Flatulentie
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Soms
Hepatotoxiciteit
Huid- en
Vaak
Rash3
onderhuidaandoeningen
Soms
Urticaria*
Angio-oedeem*
Vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Injectieplaatsreacties (pijn en
toedieningsplaatsstoornissen
onwelbehagen, nodule, induratie)
Pyrexie4
Vaak
Injectieplaatsreacties (zwelling, erytheem,
pruritus, blauwe plek, warmte, hematoom)
Vermoeidheid
Asthenie
Malaise
Soms
Injectieplaatsreacties (cellulitis, abces,
anesthesie, hemorragie, verkleuring)
Onderzoeken
Vaak
Gewicht verhoogd
Soms
Transaminase verhoogd
Bloed bilirubine verhoogd
1 De frequentie van vastgestelde bijwerkingen is gebaseerd op alle keren dat de bijwerkingen gemeld zijn en is
niet beperkt tot de bijwerkingen waarvan de onderzoeker het ten minste mogelijk acht dat ze verband houden met
de behandeling.
2 Abdominale pijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: abdominale pijn,
bovenbuikpijn.
3 Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash
gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus.
4 Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: het heet hebben, lichaamstemperatuur
verhoogd. De meerderheid van de pyrexiebijwerkingen werd binnen een week na de injecties gemeld.
* Zie rubriek 4.4
Het totale veiligheidsprofiel na 96 weken en 124 weken in het FLAIR-onderzoek kwam overeen met het
veiligheidsprofiel dat is waargenomen na 48 weken, waarbij geen nieuwe veiligheidsbevindingen zijn
geïdentificeerd. In de extensiefase van het FLAIR-onderzoek waarbij het `Direct to
Injection'-injectieschema van Vocabria en rilpivirine werd gestart, werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld in verband met het overslaan van de orale `lead-in'-fase (zie
rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lokale injectieplaatsreacties (ISR's)
Maximaal 1% van de proefpersonen stopte de behandeling met Vocabria plus rilpivirine vanwege
ISR's. Bij maandelijkse toediening meldde maximaal 84% van de proefpersonen injectieplaatsreacties;
voor de 30393 injecties werden 6815 ISR's gemeld. Bij toediening om de 2 maanden meldde 76% van
de patiënten injectieplaatsreacties; voor de 8470 injecties werden 2507 ISR's gemeld.
De ernst van de reacties was over het algemeen licht (graad 1, 70%-75% van de proefpersonen) of
matig (graad 2, 27%-36% van de proefpersonen). 3-4% van de proefpersonen had ernstige ISR's (van
graad 3). De mediane duur van ISR-voorvallen was over het algemeen 3 dagen. Het percentage
proefpersonen dat ISR's meldde nam in de loop van de tijd af.
Gewichtstoename
Na 48 weken nam het gewicht van proefpersonen in de onderzoeken FLAIR en ATLAS die Vocabria
plus rilpivirine kregen, mediaan toe met 1,5 kg. Het gewicht van proefpersonen die hun huidige
antiretrovirale therapie (CAR) bleven gebruiken, nam mediaan toe met 1,0 kg (gepoolde analyse). In
de afzonderlijke onderzoeken FLAIR en ATLAS waren de mediane gewichtstoenames in de groepen
met Vocabria plus rilpivirine respectievelijk 1,3 kg en 1,8 kg in vergelijking met 1,5 kg en 0,3 kg in de
groepen met CAR.
rilpivirine maandelijks en om de 2 maanden kregen 1,0 kg.
Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden
Kleine, niet-progressieve toenames van totaal bilirubine (zonder klinische geelzucht) werden gezien
bij de behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant
gezien, omdat deze waarschijnlijk betrekking hebben op de competitie tussen cabotegravir en
ongeconjugeerd bilirubine voor een gezamenlijke klaringsroute (UGT1A1).
Verhoogde transaminasen (ALAT/ASAT) werden tijdens klinische onderzoeken gezien bij
proefpersonen die Vocabria plus rilpivirine kregen. Deze verhogingen werden voornamelijk
toegeschreven aan acute virale hepatitis. Enkele proefpersonen die de orale behandeling kregen,
hadden transaminaseverhogingen die werden toegeschreven aan vermoede geneesmiddelgerelateerde
hepatotoxiciteit; deze veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Verhoogde lipasen werden tijdens klinische onderzoeken gezien voor Vocabria plus rilpivirine;
lipasetoenamen van graad 3 en 4 traden vaker op bij Vocabria plus rilpivirine in vergelijking met
CAR. Deze verhogingen waren doorgaans asymptomatisch en leidden niet tot stopzetting van de
behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Eén geval van fatale pancreatitis met lipase van graad 4 en
verstorende factoren (waaronder voorgeschiedenis van pancreatitis) is gemeld in het
ATLAS-2M-onderzoek, waarvoor een oorzakelijk verband met het injectieschema niet uitgesloten kon
worden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Vocabria. Als overdosering plaatsvindt,
moet de patiënt indien nodig ondersteunend worden behandeld, met de passende controle.
Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet
waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam. Bij de
behandeling van een overdosering met Vocabria als injectie moet rekening gehouden worden met de
langdurige blootstelling aan het geneesmiddel na een injectie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer,
ATC-code: J05AJ04.
Werkingsmechanisme
Cabotegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht
te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze
stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstrengen wildtype-hiv-1 met
gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent
(EC50)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood
mononuclear cells, PBMC's), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir
vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke
groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC50-waarden die variëren van 0,02 nM tot
1,06 nM voor hiv-1. De EC50-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden
van 0,10 nM tot 0,14 nM. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met hiv-2.
Antivirale activiteit in combinatie met andere geneesmiddelen
Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale
activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen in vitro uitgevoerd in combinatie met rilpivirine,
lamivudine, tenofovir en emtricitabine).
In-vitro-resistentie
Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente strengen: virussen met een > 10-voudige
toename in de EC50 van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van
streng IIIB. De volgende integrasemutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met
T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (`fold-change' [FC]-bereik 1,3-4,6),
S153Y (FC-bereik 2,8-8,4) en I162M (FC = 2,8). Zoals hierboven opgemerkt bestaat de detectie van
T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid
heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het
passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.
Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste FC gezien bij mutanten met Q148K of Q148R.
E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir, maar
E138K/Q148R leidde tot een 12-voudige vermindering in gevoeligheid en E138K/Q148K leidde tot
een 81-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R
leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir.
Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een
61-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die
leidden tot een FC tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6),
G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).
In-vivo-resistentie
Het aantal proefpersonen dat voldeed aan de criteria met betrekking tot bevestigd virologisch falen
(Confirmed Virologic Failure, CVF) was laag in de gepoolde FLAIR- en ATLAS-onderzoeken. In de
gepoolde analyse waren er 7 CVF's voor cabotegravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) en 7 CVF's voor
huidige antiretrovirale behandeling (7/591, 1,2%). De drie CVF's in de groep met cabotegravir plus
rilpivirine in FLAIR met resistentiegegevens hadden subtype A1. Daarnaast hadden 2 van de 3 CVF's
een tijdens de behandeling optredende substitutie die gepaard ging met resistentie tegen de
integraseremmer Q148R, terwijl bij een van de drie sprake was van G140R met een verminderde
fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF's droegen één met rilpivirineresistentie
gepaard gaande substitutie: K101E, E138E/A/K/T of E138K en twee van de drie vertoonden
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. De 3 CVF's in ATLAS hadden subtype A, A1
en AG. Een van de drie CVF's droeg de met INI-resistentie gepaard gaande substitutie N155H bij
falen met een verminderde fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF's droegen bij
falen één met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie: E138A, E138E/K of E138K en
vertoonden verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Bij twee van deze drie CVF's
werden de met rilpivirineresistentie gepaard gaande substituties die zijn gezien bij falen ook gezien op
baseline voor hiv-1-DNA in PBMC. De zevende CVF (FLAIR) heeft nooit een injectie gekregen.
De substituties die gepaard gaan met resistentie tegen een langwerkende injectie cabotegravir en die
werden gezien in de gepoolde ATLAS- en FLAIR-onderzoeken waren G140R (n=1), Q148R (n=2) en
N155H (n=1).
8 proefpersonen (1,5%) in de Q8W-groep en 2 proefpersonen (0,4%) in de Q4W-groep. Acht
proefpersonen voldeden in of voor week 24 aan CVF-criteria.
Op baseline hadden in de Q8W-groep 5 proefpersonen met rilpivirineresistentie gepaard gaande
mutaties van Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A of E138E/A en droeg
1 proefpersoon een cabotegravirresistentiemutatie, G140G/R (naast de hierboven genoemde met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutatie Y188Y/F/H/L). Op het tijdstip van vermoedelijk
virologisch falen (suspected virologic failure, SVF) hadden in de Q8W-groep 6 proefpersonen met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties waarbij 2 proefpersonen daarnaast K101E hadden en
1 proefpersoon daarnaast E138E/K had vanaf baseline tot het SVF-tijdstip. De FC van rilpivirine lag
bij 7 proefpersonen boven de biologische cut-off en varieerde van 2,4 tot 15. Vijf van de
6 proefpersonen met een met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie hadden ook met integrase
strand transfer-remmer (INSTI)-resistentie gepaard gaande substituties, N155H (n=2); Q148R;
Q148Q/R+N155N/H (n=2). INSTI-substitutie, L74I, werd gezien bij 4/7 proefpersonen. De
integrasegenotype- en -fenotypetest faalde voor één proefpersoon en het cabotegravirfenotype was niet
beschikbaar voor een andere. FC's voor de Q8W-proefpersonen varieerden van 0,6 tot 9,1 voor
cabotegravir, 0,8 tot 2,2 voor dolutegravir en 0,8 tot 1,7 voor bictegravir.
In de Q4W-groep hadden beide proefpersonen op baseline geen met rilpivirine- of INSTI-resistentie
gepaard gaande substituties. Eén proefpersoon had de NNRTI-substitutie, G190Q, in combinatie met
het NNRTI-polymorfisme, V189I. Op het SVF-tijdstip had één proefpersoon tijdens de behandeling
met rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties, K101E + M230L en behield de ander de
NNRTI-substituties G190Q + V189I met daarbij V179V/I. Beide proefpersonen toonden een
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Beide proefpersonen hadden ook met
INSTI-resistentie gepaard gaande mutaties, ofwel Q148R + E138E/K, ofwel N155N/H, bij SVF en
1 proefpersoon had een verminderde gevoeligheid voor cabotegravir. Geen van beide proefpersonen
had de INSTI-substitutie L74I. FC's voor de Q4W-proefpersonen waren 1,8 en 4,6 voor cabotegravir,
1,0 en 1,4 voor dolutegravir en 1,1 en 1,5 voor bictegravir.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Vocabria plus rilpivirine is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde,
multicentrische, open-label, non-inferioriteits- fase III-onderzoeken met werkzame
controlebehandeling en parallelle groepen, FLAIR (onderzoek 201584) en ATLAS
(onderzoek 201585). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun bezoek in
week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
Patiënten met virologische suppressie (op eerdere op dolutegravir gebaseerde behandeling gedurende
20 weken)
In FLAIR ontvingen 629 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen die naïef waren voor antiretrovirale
behandeling (ART) gedurende 20 weken een behandeling met een INSTI (of
dolutegravir/abacavir/lamivudine of dolutegravir plus 2 andere nucleoside reverse-
transcriptaseremmers als de proefpersonen HLA-B*5701-positief waren). Proefpersonen met
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën per ml, n=566) werden vervolgens gerandomiseerd
(1:1) om behandeld te worden met Vocabria plus rilpivirine of om de huidige antiretrovirale
behandeling (CAR) te blijven gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling
met Vocabria plus rilpivirine te krijgen startten de behandeling met de orale `lead-in'-dosis met
dagelijks één tablet Vocabria van 30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste
4 weken gevolgd door een maandelijkse behandeling met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van
600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van
900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) gedurende nog eens 44 weken. Het onderzoek werd
uitgebreid naar 96 weken.
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
< 50 kopieën per ml) met virologische suppressie (gedurende ten minste 6 maanden) gerandomiseerd
(1:1) en kregen de behandeling met Vocabria plus rilpivirine of bleven de CAR-behandeling
gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling met Vocabria plus rilpivirine
te krijgen startten de behandeling met de orale `lead-in'-dosis met dagelijks één tablet Vocabria van
30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste 4 weken gevolgd door behandeling
met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus
rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) elke maand
gedurende nog eens 44 weken. In ATLAS kregen respectievelijk 50%, 17% en 33% van de
proefpersonen een NNRTI, PI of INI als derde geneesmiddelklasse op baseline voorafgaand aan
randomisatie en dit was vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Gepoolde gegevens
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse voor de groep met
Vocabria plus rilpivirine 38 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet blank, was 1% 65 jaar en had 7%
een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm3; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van beide onderzoeken was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in
plasma van 50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In een gepoolde analyse van de twee registratieonderzoeken was Vocabria plus rilpivirine
non-inferieur aan CAR voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,9% en 1,7%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil tussen
Vocabria plus rilpivirine en CAR (0,2; 95%-BI: -1,4, 1,7) voor de gepoolde analyse voldeed aan het
non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Het primaire eindpunt en andere uitkomsten in week 48, waaronder uitkomsten per belangrijkste
baselinefactoren, voor FLAIR en ATLAS staan in de tabellen 8 en 9.
Tabel 8
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in FLAIR en
ATLAS na 48 weken (snapshot-analyse)
FLAIR
ATLAS
Gepoolde gegevens
Vocabria
CAR
Vocabria
CAR
Vocabria
CAR
+ RPV
N=283
+ RPV
N=308
+ RPV
N=591
N=283
N=308
N=591
Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml (%)
6 (2,1)
7 (2,5)
5 (1,6)
3 (1,0)
11 (1,9)
10 (1,7)
Behandelverschil % (95%-BI)*
-0,4 (-2,8, 2,1)
0,7 (-1,2, 2,5)
0,2 (-1,4, 1,7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
265 (93,6)
264
285 (92,5)
294
550 (93,1)
558
(93,3)
(95,5)
(94,4)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,4 (-3,7,
-3,0 (-6,7, 0,7)
-1,4 (-4,1, 1,4)
4,5)
Geen virologische gegevens in de
periode van 48 weken (%)
12 (4,2)
12 (4,2)
18 (5,8)
11 (3,6)
30 (5,1)
23 (3,9)
Redenen
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
vanwege bijwerking of overlijden
8 (2,8)
2 (0,7)
11 (3,6)
5 (1,6)
19 (3,2)
7 (1,2)
(%)
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
4 (1,4)
10 (3,5)
7 (2,3)
6 (1,9)
11 (1,9)
16 (2,7)
vanwege andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
periode, maar wel in het onderzoek
0
0
0
0
0
0
gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Gepoolde gegevens uit FLAIR en ATLAS
Baselinefactoren
Vocabria + RPV
CAR
N=591
N=591
n/N (%)
n/N (%)
CD4+ op
< 350
0/42
2/54 (3,7)
baseline
350 tot < 500
5/120 (4,2)
0/117
(cellen/mm3)
500
6/429 (1,4)
8/420 (1,9)
Geslacht
Man
6/429 (1,4)
9/423 (2,1)
Vrouw
5/162 (3,1)
1/168 (0,6)
Ras
Blank
9/430 (2,1)
7/408 (1,7)
Zwart Afrikaans en
Afro-Amerikaans
2/109 (1,8)
3/133 (2,3)
Aziatisch/Overig
0/52
0/48
BMI
< 30 kg/m2
6/491 (1,2)
8/488 (1,6)
30 kg/m2
5/100 (5,0)
2/103 (1,9)
Leeftijd (jaar)
< 50
9/492 (1,8)
8/466 (1,7)
50
2/99 (2,0)
2/125 (1,6)
Antivirale
PI
1/51 (2,0)
0/54
baselinetherapie INI
6/385 (1,6)
9/382 (2,4)
bij
randomisatie
NNRTI's
4/155 (2,6)
1/155 (0,6)
BMI = body mass index
PI = proteaseremmer
INI = integraseremmer
NNRTI = non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
In de FLAIR- en ATLAS-onderzoeken waren de behandelverschillen tussen baselinekenmerken
(CD4+-telling, geslacht, ras, BMI, leeftijd, derde geneesmiddelklasse op baseline) vergelijkbaar.
Week 96 FLAIR
In het FLAIR-onderzoek bleven de resultaten na 96 weken consistent met de resultaten na 48 weken.
Het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma 50 kopieën/ml was respectievelijk
3,2% en 3,2% voor Vocabria plus rilpivirine (n=283) en CAR (n=283) (aangepast behandelverschil
tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [0,0; 95%-BI: -2,9, 2,9]). Het deel van de proefpersonen met
een hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml was respectievelijk 87% en 89% voor Vocabria plus
rilpivirine en CAR (aangepast behandelverschil tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [-2,8;
95%-BI: -8,2, 2,5]).
Week 124 FLAIR `Direct to Injection' vs. orale `lead-in'
In het FLAIR-onderzoek werd een beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid uitgevoerd na
124 weken voor patiënten die ervoor kozen (in week 100) over te stappen van
abacavir/dolutegravir/lamivudine op Vocabria plus rilpivirine in de extensiefase. Proefpersonen kregen
de mogelijkheid om over te stappen met of zonder orale `lead-in'-fase, waarbij een orale `lead-in'
(OLI)-groep (n=121) en een `direct to injection' (DTI)-groep (n=111) werden gevormd.
In week 124 was het deel proefpersonen met een hiv-1-RNA 50 kopieën/ml 0,8% en 0,9% voor
respectievelijk de orale `lead-in'- en de `direct to injection'-groep. De percentages voor virologische
suppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) waren vergelijkbaar in de OLI- (93,4%) en DTI- (99,1%)
groep.
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
De werkzaamheid en veiligheid van de Vocabria-injectie elke 2 maanden is beoordeeld in één
gerandomiseerd, multicentrisch, open-label, fase III-, non-inferioriteitsonderzoek met parallelle
groepen, ATLAS-2M (207966). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun
bezoek in week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
In ATLAS-2M werden 1045 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen met virologische
suppressie gerandomiseerd (1:1) en kregen zij een behandeling met injecties met Vocabria plus
rilpivirine toegediend ofwel om de 2 maanden, ofwel maandelijks. Proefpersonen die in eerste
instantie niet behandeld werden met Vocabria/rilpivirine kregen gedurende ten minste 4 weken een
orale `lead-in'-behandeling die bestond uit dagelijks één tablet cabotegravir van 30 mg plus één tablet
rilpivirine van 25 mg. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van maandelijkse
Vocabria-injecties (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) en injecties
rilpivirine (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg), werden gedurende nog
eens 44 weken behandeld. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van
Vocabria-injecties om de 2 maanden (injectie van 600 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna)
en injecties rilpivirine (injectie van 900 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna), werden
gedurende nog eens 44 weken behandeld. Voorafgaand aan randomisatie kreeg respectievelijk 63%,
13% en 24% van de proefpersonen Vocabria plus rilpivirine gedurende 0 weken, 1 tot 24 weken en
> 24 weken.
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 42 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet
blank, was 4% 65 jaar en had 6% een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm3; deze
kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van ATLAS-2M was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma
van 50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In ATLAS-2M was om de 2 maanden toegediend Vocabria en rilpivirine non-inferieur aan elke maand
toegediend Vocabria en rilpivirine voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma
van 50 kopieën/ml (respectievelijk 1,7% en 1,0%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil
tussen om de 2 maanden en elke maand toegediend Vocabria en rilpivirine (0,8; 95%-BI: -0,6, 2,2)
voldeed aan het non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in ATLAS-2M in
week 48 (snapshot-analyse)
Toediening om de
Maandelijkse toediening
2 maanden (Q8W)
(Q4W)
N=522 (%)
N=523 (%)
Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml (%)
9 (1,7)
5 (1,0)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,8 (-0,6, 2,2)
Hiv-1-RNA <
50 kopieën/ml (%)
492 (94,3)
489 (93,5)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,8 (-2,1, 3,7)
Geen virologische gegevens in het
21 (4,0)
29 (5,5)
venster van 48 weken
Redenen:
Gestopt met het onderzoek
9 (1,7)
13 (2,5)
vanwege bijwerking of
overlijden (%)
Gestopt met onderzoek vanwege
12 (2,3)
16 (3,1)
andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
0
0
venster, maar wel in het
onderzoek gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 11
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Baselinefactoren
Aantal hiv-1-RNA 50 kopieën/ml/totaal
beoordeeld (%)
Toediening om de
Maandelijkse
2 maanden (Q8W)
toediening (Q4W)
CD4+-celtelling op
< 350
1/35 (2,9)
1/27 (3,7)
baseline (cellen/mm3)
350 tot < 500 1/96 (1,0)
0/89
500
7/391 (1,8)
4/407 (1,0)
Geslacht
Man
4/385 (1,0)
5/380 (1,3)
Vrouw
5/137 (3,5)
0/143
Ras
Blank
5/370 (1,4)
5/393 (1,3)
Niet blank
4/152 (2,6)
0/130
Zwart Afrikaans 4/101 (4,0)
0/90
en
Afro-Amerikaans
Niet zwart
5/421 (1,2)
5/421 (1,2)
Afrikaans en
Afro-Amerikaans
BMI
< 30 kg/m2
3/409 (0,7)
3/425 (0,7)
6/113 (5,3)
2/98 (2,0)
Leeftijd (jaar)
< 35
4/137 (2,9)
1/145 (0,7)
35 tot < 50
3/242 (1,2)
2/239 (0,8)
50
2/143 (1,4)
2/139 (1,4)
Eerdere blootstelling
Geen
5/327 (1,5)
5/327 (1,5)
aan CAB/RPV
1-24 weken
3/69 (4,3)
0/68
> 24 weken
1/126 (0,8)
0/128
BMI = body mass index
In het ATLAS-2M-onderzoek waren de behandelverschillen met betrekking tot het primaire eindpunt
voor de baselinekenmerken (CD4+-lymfocytentelling, geslacht, ras, BMI, leeftijd en eerdere
blootstelling aan cabotegravir/rilpivirine) niet klinisch betekenisvol.
Post-hocanalyse
Multivariabele analyses van gepoolde fase 3-onderzoeken (ATLAS, FLAIR en ATLAS-2M),
waaronder gegevens van 1039 met hiv geïnfecteerde volwassenen zonder eerdere blootstelling aan
Vocabria plus rilpivirine bestudeerden de invloed van virale baselinekenmerken en baselinekenmerken
van deelnemers, toedieningsschema en geneesmiddelconcentraties in plasma na baseline op bevestigd
virologisch falen (CVF) aan de hand van regressiemodellering met een variabele selectieprocedure.
Tot en met week 48 hadden 13/1039 (1,25%) van de deelnemers CVF terwijl ze cabotegravir en
rilpivirine kregen.
Er gingen vier covariabelen significant gepaard (p< 0,05 voor elke aangepaste oddsratio) met een
verhoogd risico op CVF: rilpivirineresistentiemutaties op baseline vastgesteld aan de hand van een
provirale DNA-genotypetest, hiv-1-subtype A6/A1 (geassocieerd met integrase-L74I-polymorfisme),
dalconcentratie rilpivirine 4 weken na de eerste injectiedosis, body mass index van ten minste 30 kg/m2
(geassocieerd met de farmacokinetiek van cabotegravir). Andere variabelen, waaronder toediening
Q4W of Q8W, vrouwelijk geslacht of andere virale subtypes (niet A6/A1), werden niet significant in
verband gebracht met CVF. Geen van de baselinefactoren, wanneer die in isolatie aanwezig waren,
was voorspellend voor virologisch falen. Een combinatie van ten minste 2 van de volgende
baselinefactoren werd echter in verband gebracht met een verhoogd risico op CVF:
rilpivirineresistentiemutaties, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI 30 kg/m2 (zie tabel 12).
Tabel 12
Uitkomsten in week 48 per aanwezigheid van belangrijkste baselinefactoren voor
rilpivirineresistentiemutaties, subtype A6/A11 en BMI 30 kg/m2
Baselinefactoren (aantal)
Virologische successen (%)2
Bevestigd virologisch falen
(%)3
0
694/732 (94,8)
3/732 (0,41)
1
261/272 (96,0)
1/272 (0,37)4
2
25/35 (71,4)
9/35 (25,7)5
TOTAAL
980/1039 (94,3)
13/1039 (1,25)
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
(92,74%, 95,65%)
(0,67%, 2,13%)
1 hiv-1-subtype A1 of A6, classificatie op grond van `Los Alamos National Library'-panel uit de `HIV
Sequence'-database (juni 2020)
2 Op grond van het snapshot-algoritme van de FDA van RNA < 50 kopieën/ml.
3 Gedefinieerd als twee opeenvolgende metingen van hiv-RNA 200 kopieën/ml.
4 Positieve voorspellende waarde (Positive Predictive Value, PPV) < 1%; Negatieve voorspellende waarde
(Negative Predictive Value, NPV) 98%; gevoeligheid 8%; specificiteit 74%
5 PPV 26%; NPV 99,6%; gevoeligheid 69%; specificiteit 97,5%
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vocabria als injectie in een of meerdere subgroepen
van pediatrische patiënten bij de behandeling van een hiv-1-infectie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar bij gezonde en met hiv geïnfecteerde
proefpersonen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig tot hoog. Bij met hiv
geïnfecteerde proefpersonen die meededen aan fase III-onderzoeken varieerde het CVb% (coefficient
of variation) tussen proefpersonen voor Ctau van 39 tot 48%. Hogere variabiliteit tussen proefpersonen
variërend van 41% tot 89% werd gezien bij de toediening van een enkelvoudige dosis van een
langwerkende cabotegravir-injectie.
Tabel 13
Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags en
intramusculaire startinjecties, maandelijkse injecties en injecties om de
2 maanden
Geometrisch gemiddelde (5e, 95e percentiel)a
AUC
b
(0-tau)
Cmax
Ctau
Doseringsfase Doseringsschema
(µ·u/ml)
(µ/ml)
(µ/ml)
Orale
30 mg
145
8,0
4,6
`lead-in'c
eenmaal daags
(93,5, 224)
(5,3, 11,9)
(2,8, 7,5)
Initiële
600 mg IM
1591
8,0
1,5
injectied
Initiële dosis
(714, 3245)
(5,3, 11,9)
(0,65, 2,9)
Maandelijkse
400 mg IM
2415
4,2
2,8
injectiee
maandelijks
(1494, 3645)
(2,5, 6,5)
(1,7, 4,6)
Injectie om de
600 mg IM
3764
4,0
1,6
2 maandene
Om de 2 maanden
(2431, 5857)
(2,3, 6,8)
(0,8, 3,0)
a Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc-schattingen uit
farmacokinetische populatiemodellen voor patiënten in FLAIR en ATLAS voor het maandelijkse schema en in
ATLAS-2M voor het schema om de 2 maanden.
b tau is toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening; 1 maand voor maandelijkse en 2 maanden voor elke
twee maanden intramusculaire (IM) injecties van injecteerbare suspensie met verlengde afgifte.
c Farmacokinetische parameters van orale `lead-in' vertegenwoordigen steady-state.
d De initiële Cmax-injectiewaarden weerspiegelen primair de waarden na orale toediening, omdat de initiële
injectie werd toegediend op dezelfde dag als de laatste orale dosis; de AUC(0-tau)- en de Ctau-waarden
weerspiegelen echter de initiële injectie. Wanneer het werd toegediend zonder OLI (DTI n=110) was de
waargenomen geometrische gemiddelde (5e, 95e percentiel) Cmax van CAB (1 week na de initiële injectie)
1,89 µg/ml (0,438, 5,69) en was de Ctau van CAB 1,43 µg/ml (0,403, 3,90).
e De farmacokinetische parameterwaarden van injecties elke maand en om de 2 maanden weerspiegelen de
gegevens in week 48.
Absorptie
De injectie met cabotegravir vertoont absorptiebeperkte (flipflop-) kinetiek vanwege trage absorptie uit
de bilspier in de systemische circulatie wat leidt tot blijvende plasmaconcentraties. Na een
enkelvoudige intramusculaire dosis zijn de plasmaconcentraties van cabotegravir op de eerste dag
aantoonbaar en nemen ze langzamerhand toe tot ze de maximale plasmaconcentratie bereiken met een
mediane Tmax van 7 dagen. Cabotegravir wordt 52 weken of langer aangetoond in plasma na toediening
van een enkelvoudige injectie. De farmacokinetische steady-state wordt bereikt na 44 weken.
De blootstelling aan cabotegravir in plasma neemt verhoudingsgewijs of iets minder dan
verhoudingsgewijs met de dosis toe na een enkelvoudige en herhaalde intramusculaire injectie van
doses die variëren van 100 tot 800 mg.
Distributie
plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale
distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in
plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een
hoge biologische beschikbaarheid op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.
Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel. De mediane cervicaal
en vaginaal weefsel:plasma-verhoudingen varieerden van 0,16 tot 0,28 en de mediane rectaal
weefsel:plasma-verhoudingen waren 0,08 4, 8 en 12 weken na toediening van een enkelvoudige
intramusculaire injectie van 400 mg.
Cabotegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen
die een behandeling kregen met een injectie cabotegravir plus een injectie rilpivirine was de
concentratieverhouding van cabotegravir in liquor ten opzichte van plasma [mediaan (bereik)] (n=16)
0,003 (bereik: 0,002 tot 0,004) één week na een steady-state langwerkende injectie (Q4W of Q8W)
met cabotegravir. Overeenkomend met therapeutische concentraties cabotegravir in liquor was de
hiv-1-RNA in liquor (n=16) < 50 kopieën/ml bij 100% en < 2 kopieën/ml bij 15/16 (94%) van de
proefpersonen. Op hetzelfde tijdstip was de hiv-1-RNA in plasma (n=18) < 50 kopieën/ml bij 100% en
< 2 kopieën/ml bij 12/18 (66,7%) van de proefpersonen.
In vitro was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1,
OATP2B1, OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).
Biotransformatie
Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke
UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en
vertegenwoordigt > 90% van totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt
cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir
is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als
onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan
niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit
kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen.
Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook
aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale
orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de
urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).
Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP,
galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en
toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresisentie-eiwit (MRP) 2 of
MRP4.
Eliminatie
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van cabotegravir tijdens de terminale fase wordt beperkt
door de absorptiesnelheid en is naar schatting 5,6 tot 11,5 weken na een intramusculaire injectie van
een enkelvoudige dosis. De significant langere schijnbare halfwaardetijd in vergelijking met oraal
weerspiegelt de eliminatie van de injectieplaats in de systemische circulatie. De schijnbare CL/F was
0,151 l/u.
Lineariteit/non-lineariteit
met de dosis toe na een enkelvoudige en herhaalde intramusculaire injectie van doses die variëren van
100 tot 800 mg.
Polymorfismen
In een meta-analyse van onderzoeken met gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen hadden
met hiv geïnfecteerde proefpersonen met UGT1A1-genotypen die zorgen voor een slechte
metabolisering van cabotegravir, een 1,2-voudige gemiddelde toename van de AUC, Cmax en Ctau van
steady-state cabotegravir na een langwerkende toediening als injectie in vergelijking met
proefpersonen met genotypen die gepaard gaan met normale metabolisering via UGT1A1. Deze
verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor
proefpersonen met UGT1A1-polymorfismen.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Ras
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.
Body Mass Index (BMI)
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.
Ouderen
Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van
leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir.
De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij
proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Verminderde nierfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en
gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot
ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten die gedialyseerd werden.
Verminderde leverfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen
dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C)
op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie
Er werd geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden
behandeld met cabotegravir in orale doses van maximaal 1000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling
bij mensen in de maximale aanbevolen dosis).
In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige
uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan zwangere konijnen tot een
maternale toxische dosis van 2000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de maximale
aanbevolen humane dosis [MRHD]) of aan zwangere ratten bij doses tot 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de
blootstelling bij mensen aan de MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de
foetus (lager lichaamsgewicht) bij 1000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij zwangere ratten toonden aan dat
cabotegravir de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.
Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een
vertraagde start van de bevalling en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit
bij 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD). Een lagere dosis van
5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD) werd cabotegravir niet in
verband gebracht met vertraagde bevallingen of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen
en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld
kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.
Toxiciteit bij herhaalde doses
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden
geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in
doses tot respectievelijk 1000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.
In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-
darmkanaal (verlies lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie)
gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke toediening van het geneesmiddel en niet door
systemische toxiciteit.
In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarin cabotegravir werd toegediend via maandelijkse
subcutane (SC) injecties (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse intramusculaire injectie
(maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en
geen nieuwe doelorgaantoxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 30 keer de blootstelling bij
mensen aan de MRHD van de intramusculaire dosis van 400 mg).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Houdbaarheid van suspensie in de injectiespuit
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit, dient het product vanuit een microbiologisch
oogpunt onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen
de bewaartijden en de bewaarcondities tussen bereiding en gebruik onder de verantwoordelijkheid van
de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet in de vriezer bewaren.
Suspensie in de injectiespuit
Voor bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik of toediening
400 mg (injectieflacon van 2 ml)
Bruine injectieflacon van type I-glas van 2 ml met een rubberen stop van bromobutyl en een grijze
verzegeling van aluminium met een donkergrijze flip-off-dop van plastic.
Elke verpakking bevat: 1 injectieflacon (400 mg), 1 injectiespuit met schaalverdeling (steriel, voor
eenmalig gebruik met volumetrische markering iedere 0,2 ml), 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inch]).
600 mg (injectieflacon van 3 ml)
Bruine injectieflacon van type I-glas van 3 ml met een rubberen stop van bromobutyl en een grijze
verzegeling van aluminium met een oranje flip-off-dop van plastic.
Elke verpakking bevat: 1 injectieflacon (600 mg), 1 injectiespuit met schaalverdeling (steriel, voor
eenmalig gebruik met volumetrische markering iedere 0,2 ml), 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inch]).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Volledige instructies voor gebruik en hantering van Vocabria als injectie staan in de bijsluiter (zie
`Instructies voor gebruik').
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/002
EU/1/20/1481/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat cabotegravirnatrium overeenkomend met 30 mg cabotegravir.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 155 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte, ovale, filmomhulde tabletten (ongeveer 8,0 mm bij 14,3 mm), voorzien van de inscriptie `SV
CTV' op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vocabria-tabletten worden, in combinatie met rilpivirine-tabletten, geïndiceerd voor de
kortetermijnbehandeling van een humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1)-infectie bij
virologisch onderdrukte volwassenen (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) die een stabiele antiretrovirale
behandeling krijgen zonder huidig of vroeger bewijs van virale resistentie voor, en geen eerder
virologisch falen met middelen uit de NNRTI- en INI-klasse (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1) voor:
· orale `lead-in' om de verdraagbaarheid van Vocabria en rilpivirine te beoordelen voorafgaand
aan de toediening van een injectie met langwerkend cabotegravir plus een injectie met
langwerkend rilpivirine.
· orale behandeling voor volwassenen die een geplande toediening van cabotegravir als injectie
plus rilpivirine als injectie gaan missen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Vocabria moet voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een
hiv-infectie.
Vocabria-tabletten zijn geïndiceerd voor de kortetermijnbehandeling van hiv in combinatie met
rilpivirine-tabletten. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-tabletten geraadpleegd
worden voor de aanbevolen dosis.
Vóór het starten van Vocabria moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zorgvuldig de
patiënten selecteren die instemmen met het benodigde maandelijkse injectieschema en moeten
zij patiënten hebben geïnformeerd over het belang van het zich houden aan de geplande
toedieningsbezoeken om de virale suppressie in stand te helpen houden en om het risico op
(zie rubriek 4.4).
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en patiënt kunnen besluiten om Vocabria-tabletten te
gebruiken als orale `lead-in' vóór de start van de injectie met cabotegravir om de verdraagbaarheid
voor cabotegravir te beoordelen (zie tabel 1) of kunnen direct beginnen met de injecties cabotegravir
(zie de SmPC voor cabotegravir als injectie).
Dosering
Volwassenen
Orale `lead-in'
Wanneer het wordt gebruikt voor orale `lead-in', moeten Vocabria-tabletten samen met
rilpivirine-tabletten ingenomen worden gedurende ongeveer één maand (ten minste 28 dagen) om de
verdraagbaarheid voor cabotegravir en rilpivirine te beoordelen (zie rubriek 4.4). Eenmaal daags moet
één tablet Vocabria 30 mg samen met één tablet rilpivirine 25 mg worden ingenomen.
Tabel 1
Aanbevolen doseringsschema bij volwassen patiënten
ORALE `LEAD-IN'
Geneesmiddel
Tijdens maand 1
Vocabria
30 mg eenmaal daags
Rilpivirine
25 mg eenmaal daags
Orale toediening voor gemiste injecties cabotegravir
Als een patiënt van plan is een gepland injectiebezoek te missen met meer dan 7 dagen kan orale
behandeling (eenmaal daags één tablet Vocabria 30 mg en één tablet rilpivirine 25 mg) worden
gebruikt om maximaal 2 achtereenvolgende maandelijkse injectiebezoeken of één bezoek voor een
injectie om de 2 maanden te vervangen. Bij een duur van de orale behandeling van langer dan twee
maanden wordt een andere orale behandeling aanbevolen.
De eerste dosis orale behandeling moet één maand (+/- 7 dagen) na de laatste injectiedoses
cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen voor patiënten die maandelijks injecties krijgen. Voor
patiënten die om de 2 maanden injecties krijgen, moet de eerste dosis orale behandeling 2 maanden
(+/- 7 dagen) na de laatste injectiedosis cabotegravir en rilpivirine worden ingenomen. Toediening via
injecties moet hervat worden op de dag waarop de orale toediening wordt afgerond.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Vocabria-tabletten vergeet, moet de patiënt de gemiste dosis zo snel mogelijk
innemen, indien de volgende dosis niet binnen 12 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen, moet de patiënt de vergeten dosis niet innemen en
eenvoudigweg verdergaan met het gebruikelijke doseringsschema.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van Vocabria-tabletten overgeeft, moet nog een
Vocabria-tablet worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4 uur na het innemen van
Vocabria-tabletten overgeeft, hoeft de patiënt niet nog een dosis Vocabria in te nemen tot de volgende
regulier geplande dosis.
Ouderen
Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het
gebruik van cabotegravir bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie
(CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten met een terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir
meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir
verandert. Als het wordt toegediend aan een patiënt die niervervangingstherapie krijgt, is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]).
Als het wordt toegediend aan een patiënt met een ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid
geboden bij het gebruik van cabotegravir.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vocabria bij kinderen en adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Vocabria-tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Als de Vocabria-tabletten op
hetzelfde tijdstip als de rilpivirine-tabletten worden ingenomen, moeten ze worden ingenomen met een
maaltijd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of
fenobarbital (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Baselinefactoren in verband met virologisch falen
Vóór met de behandeling wordt gestart moet men er rekening mee houden dat multivariabele analyses
erop wijzen dat een combinatie van ten minste 2 van de volgende baselinefactoren in verband kan
worden gebracht met een verhoogd risico op virologisch falen: gearchiveerde resistentiemutaties op
rilpivirine, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI 30 kg/m2. Bij patiënten met een onvolledige of onduidelijke
behandelgeschiedenis, zonder resistentieanalyses vóór de behandeling, is voorzichtigheid geboden in
geval van een BMI 30 kg/m2 of hiv-1-subtype A6/A1 (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir.
Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie,
waaronder leverletsel. Vocabria en andere verdachte geneesmiddelen dienen direct stopgezet te
worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder,
maar niet beperkt tot ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of
angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen moet gecontroleerd worden en
passende behandeling moet worden gestart (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Hepatotoxiciteit
al bestaande hepatische ziekte (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale `lead-in' werd
in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van patiënten die mogelijk risico
lopen op hepatotoxiciteit.
Controles van leverchemie worden aanbevolen en de behandeling met Vocabria moet worden
stopgezet als hepatotoxiciteit vermoed wordt.
Co-infectie met HBV/HCV
Patiënten met een co-infectie met hepatitis B werden uitgesloten van onderzoeken met Vocabria. Het
wordt niet aanbevolen Vocabria te starten bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B. Artsen
moeten de huidige behandelrichtlijnen raadplegen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
patiënten die een co-infectie met het hepatitis B-virus hebben.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar voor patiënten met een co-infectie met hepatitis C. De controle
van de leverfunctie wordt aanbevolen bij patiënten met een co-infectie met hepatitis C.
Interacties met geneesmiddelen
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Vocabria-tabletten met geneesmiddelen die de
blootstelling eraan kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).
Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente kationen bevatten in te nemen ten minste 2 uur voor of
4 uur na Vocabria-tabletten (zie rubriek 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en die een ernstige immuundeficiëntie hebben op het
moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy CART) wordt
ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische
pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties zijn meestal waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van
CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten
worden beoordeeld en indien nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting
van immuunreconstitutie. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen
kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat Vocabria of een andere antiretrovirale behandeling
de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van
een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische
observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
hiv-1. Daarom moet de voorschrijfinformatie voor rilpivirine-tabletten geraadpleegd worden voor
hiermee geassocieerde interacties.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van cabotegravir
Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)
1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige
inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn, de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen wat leidt
tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 2 hieronder). Bij slechte metaboliseerders
van UGT1A1 die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot
1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, Cmax en Ctau van oraal cabotegravir. De invloed van een
UGT1A1-remmer is mogelijk iets groter. Wanneer de veiligheidsmarges van cabotegravir echter in
aanmerking worden genomen, wordt niet verwacht dat deze toename klinisch relevant is. Er worden
derhalve geen dosisaanpassingen aanbevolen voor Vocabria bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers
(bijv. atazanavir, erlotinib, sorafenib).
Cabotegravir is een substraat van de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP (breast cancer
resistance protein). Vanwege de hoge permeabiliteit wordt echter geen verandering in absorptie
verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.
Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vivo had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
cytochroom P450 (CYP) 3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of
CYP3A4.
In vitro remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC50=0,81 µm) en OAT3
(IC50=0,41 µm). Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische index zijn (bijv. methotrexaat).
Op grond van het in vitro en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat
cabotegravir de concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder
proteaseremmers, nucleoside reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers, integraseremmers, influxremmers en ibalizumab.
De gegevens over geneesmiddelinteracties in tabel 2 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal
cabotegravir (verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '',
oppervlak onder de concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie
als 'Cmax', concentratie aan het eind van het doseringsinterval als 'C').
Tabel 2 Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
therapeutisch gebied Geometrisch gemiddelde
toediening
verandering (%)
Antiretrovirale geneesmiddelen tegen hiv-1
Non-nucleoside
Cabotegravir
Etravirine veranderde de plasmaconcentratie van
reverse-
AUC 1%
cabotegravir niet significant. Er is geen
transcriptaseremmer:
Cmax 4%
dosisaanpassing van de Vocabria-tabletten nodig.
Etravirine
C 0%
Non-nucleoside
Cabotegravir
Rilpivirine veranderde de plasmaconcentratie van
reverse-
AUC 12%
cabotegravir niet significant. Er is geen
transcriptaseremmer:
Cmax 5%
dosisaanpassing van de Vocabria-tabletten nodig
Rilpivirine
C 14%
wanneer deze gelijktijdig worden toegediend met
rilpivirine.
Rilpivirine
Cmax 4%
C 8%
Anticonvulsiva
Carbamazepine
Cabotegravir
Metabole inductoren kunnen de
Oxcarbazepine
plasmaconcentraties van cabotegravir significant
Fenytoïne
verlagen, gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd
Fenobarbital
(zie rubriek 4.3).
Antacida
Antacida (bijv.
Cabotegravir
De gelijktijdige toediening van
magnesium,
antacidasupplementen kan de orale absorptie van
aluminium of calcium)
cabotegravir verlagen en is niet onderzocht.
Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente
kationen bevatten ten minste 2 uur voor of 4 uur na
oraal Vocabria toe te dienen (zie rubriek 4.4).
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine
Cabotegravir
Rifampicine verlaagde de plasmaconcentratie van
AUC 59%
cabotegravir significant. Dit leidt waarschijnlijk tot
Cmax 6%
verlies van therapeutisch effect.
Doseringsaanbevelingen voor de gelijktijdige
toediening van Vocabria met rifampicine zijn niet
vastgesteld en de gelijktijdige toediening van
Vocabria met rifampicine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Rifapentine
Cabotegravir
Rifapentine kan de plasmaconcentraties van
cabotegravir significant verlagen, gelijktijdig
gebruik is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine
Cabotegravir
Rifabutine veranderde de plasmaconcentratie van
AUC 21%
cabotegravir niet significant. Er is geen
Cmax 17%
dosisaanpassing nodig.
C 8%
Voorafgaand aan de start van de behandeling met
oraal cabotegravir moet de voorschrijfinformatie
voor cabotegravir injectie worden geraadpleegd
met betrekking tot gelijktijdig gebruik met
rifabutine.
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE)
EE
Cabotegravir veranderde de plasmaconcentraties
en levonorgestrel
AUC 2%
van ethinylestradiol en levonorgestrel niet
(LNG)
Cmax 8%
significant in klinisch relevante mate. Er is geen
C 0%
dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen
nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend
LNG
met Vocabria-tabletten.
AUC 12%
Cmax 5%
C 7%
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het
is niet bekend welk effect Vocabria heeft op zwangerschap bij de mens.
blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie is op zwangerschap bij de mens.
Vocabria-tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het verwachte
voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de
moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cabotegravir op de menselijke vruchtbaarheid
bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid
van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, vermoeidheid en somnolentie zijn gemeld
tijdens de behandeling met Vocabria. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand
van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Vocabria wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of
zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen uit onderzoeken naar de maandelijkse toediening waren hoofdpijn
(maximaal 12%) en pyrexie4 (10%).
De vaakst gemelde bijwerkingen, waarvan de onderzoeker vindt dat die causaal verband houden, uit
ATLAS-2M met toediening om de 2 maanden waren hoofdpijn (7%) en pyrexie4 (7%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die zijn vastgesteld voor cabotegravir en rilpivirine staan vermeld in tabel 3 per
lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000).
Tabel 3 Samenvattende tabel van bijwerkingen1
Systeem/orgaanklasse (SOC) Frequentiecategorie Bijwerkingen voor behandelschema met
volgens MedDRA
Vocabria + rilpivirine
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Type I hypersensitiviteit*
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie
Angst
Abnormale dromen
Insomnia
Suïcidepoging; Suïcidale gedachten
(vooral bij patiënten met een reeds
bestaande voorgeschiedenis van
psychiatrische aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Soms
Somnolentie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak
Nausea
Braken
Abdominale pijn2
Flatulentie
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Soms
Hepatotoxiciteit
Huid- en
Vaak
Rash3
onderhuidaandoeningen
Soms
Urticaria*
Angio-oedeem*
Skeletspierstelsel- en
Vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie4
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Vermoeidheid
Asthenie
Malaise
Onderzoeken
Vaak
Gewicht verhoogd
Soms
Transaminase verhoogd
Bloed bilirubine verhoogd
1 De frequentie van vastgestelde bijwerkingen is gebaseerd op alle keren dat de bijwerkingen gemeld zijn en is
niet beperkt tot de bijwerkingen waarvan de onderzoeker het ten minste mogelijk acht dat ze verband houden met
de behandeling.
2 Abdominale pijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: bovenbuikpijn.
3 Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash
gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus.
4 Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: het heet hebben, lichaamstemperatuur
verhoogd. De meerderheid van de pyrexiebijwerkingen werd binnen een week na de injecties gemeld.
* Zie rubriek 4.4
Het totale veiligheidsprofiel na 96 weken en 124 weken in het FLAIR-onderzoek kwam overeen met het
veiligheidsprofiel dat is waargenomen na 48 weken, waarbij geen nieuwe veiligheidsbevindingen zijn
geïdentificeerd. In de extensiefase van het FLAIR-onderzoek waarbij het CAB LA + RPV LA-schema
werd gestart met `Direct to Injection', werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld in verband
met het overslaan van de orale `lead-in'-fase (zie rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gewicht verhoogd
plus rilpivirine kregen, mediaan met 1,5 kg toe. Het gewicht van proefpersonen die hun huidige
antiretrovirale therapie (CAR) bleven gebruiken, nam mediaan toe met 1,0 kg (gepoolde analyse). In
de afzonderlijke onderzoeken FLAIR en ATLAS waren de mediane gewichtstoenames in de groepen
met Vocabria plus rilpivirine respectievelijk 1,3 kg en 1,8 kg in vergelijking met 1,5 kg en 0,3 kg in de
groepen met CAR.
Na 48 weken was de mediane gewichtstoename in ATLAS-2M in de groepen die Vocabria plus
rilpivirine maandelijks en om de 2 maanden kregen 1,0 kg.
Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden
Kleine, niet-progressieve toenames van totaal bilirubine (zonder klinische geelzucht) werden gezien
bij de behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant
gezien, omdat deze waarschijnlijk betrekking hebben op de competitie tussen cabotegravir en
ongeconjugeerd bilirubine voor een gezamenlijke klaringsroute (UGT1A1).
Verhoogde transaminasen (ALAT/ASAT) werden tijdens klinische onderzoeken gezien bij
proefpersonen die Vocabria plus rilpivirine kregen. Deze verhogingen werden voornamelijk
toegeschreven aan acute virale hepatitis. Enkele proefpersonen die de orale behandeling kregen,
hadden transaminaseverhogingen die werden toegeschreven aan vermoede geneesmiddelgerelateerde
hepatotoxiciteit; deze veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Verhoogde lipasen werden tijdens klinische onderzoeken gezien voor Vocabria plus rilpivirine;
lipasetoenamen van graad 3 en 4 traden vaker op bij Vocabria plus rilpivirine in vergelijking met
CAR. Deze verhogingen waren doorgaans asymptomatisch en leidden niet tot stopzetting van de
behandeling met Vocabria plus rilpivirine. Eén geval van fatale pancreatitis met lipase van graad 4 en
verstorende factoren (waaronder voorgeschiedenis van pancreatitis) is gemeld in het
ATLAS-2M-onderzoek, waarvoor een oorzakelijk verband met het injectieschema niet uitgesloten kon
worden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Vocabria. Als overdosering plaatsvindt,
moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de passende controle, indien nodig.
Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet
waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer,
ATC-code: J05AJ04
Werkingsmechanisme
te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze
stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstrengen wildtype-hiv-1 met
gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent
(EC50)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood
mononuclear cells, PBMC's), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir
vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke
groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC50-waarden die variëren van 0,02 nM tot
1,06 nM voor hiv-1. De EC50-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden
van 0,10 nM tot 0,14 nM. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met hiv-2.
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen
Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale
activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen in vitro uitgevoerd in combinatie met rilpivirine,
lamivudine, tenofovir en emtricitabine).
In vitro resistentie
Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente strengen: virussen met een > 10-voudige
toename in de EC50 van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van
streng IIIB. De volgende integrasemutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met
T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (`fold-change' [FC]-bereik 1,3-4,6),
S153Y (FC-bereik 2,8-8,4) en I162M (FC = 2,8). Zoals hierboven opgemerkt bestaat de detectie van
T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid
heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het
passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.
Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste FC gezien bij mutanten met Q148K of Q148R.
E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir, maar
E138K/Q148R leidde tot een 12-voudige vermindering in gevoeligheid en E138K/Q148K leidde tot
een 81-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R
leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir.
Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een
61-voudige vermindering in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die
leidden tot een FC tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6),
G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).
In-vivo-resistentie
Het aantal proefpersonen dat voldeed aan de criteria met betrekking tot bevestigd virologisch falen
(Confirmed Virologic Failure, CVF) was laag in de gepoolde FLAIR- en ATLAS-onderzoeken. In de
gepoolde analyse waren er 7 CVF's voor cabotegravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) en 7 CVF's voor
huidige antiretrovirale behandeling (7/591, 1,2%). De drie CVF's in de groep met cabotegravir plus
rilpivirine in FLAIR met resistentiegegevens hadden subtype A1. Daarnaast hadden 2 van de 3 CVF's
een tijdens de behandeling optredende substitutie die gepaard ging met resistentie tegen de
integraseremmer Q148R, terwijl bij een van de drie sprake was van G140R met een verminderde
fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF's droegen één met rilpivirineresistentie
gepaard gaande substitutie: K101E, E138E/A/K/T of E138K en twee van de drie vertoonden
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. De 3 CVF's in ATLAS hadden subtype A, A1
en AG. Een van de drie CVF's droeg de met INI-resistentie gepaard gaande substitutie N155H bij
falen met een verminderde fenotypische gevoeligheid voor cabotegravir. Alle drie CVF's droegen bij
falen één met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie: E138A, E138E/K of E138K en
vertoonden verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Bij twee van deze drie CVF's
baseline voor hiv-1-DNA in PBMC. De zevende CVF (FLAIR) heeft nooit een injectie gekregen.
De substituties die gepaard gaan met resistentie tegen een langwerkende injectie cabotegravir en die
werden gezien in de gepoolde ATLAS- en FLAIR-onderzoeken waren G140R (n=1), Q148R (n=2) en
N155H (n=1).
In het ATLAS-2M-onderzoek voldeden 10 proefpersonen tot en met week 48 aan de CVF-criteria:
8 proefpersonen (1,5%) in de Q8W-groep en 2 proefpersonen (0,4%) in de Q4W-groep. Acht
proefpersonen voldeden in of voor week 24 aan CVF-criteria.
Op baseline hadden in de Q8W-groep 5 proefpersonen met rilpivirineresistentie gepaard gaande
mutaties van Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A of E138E/A en droeg
1 proefpersoon een cabotegravirresistentiemutatie, G140G/R (naast de hierboven genoemde met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutatie Y188Y/F/H/L). Op het tijdstip van vermoedelijk
virologisch falen (suspected virologic failure, SVF) hadden in de Q8W-groep 6 proefpersonen met
rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties waarbij 2 proefpersonen daarnaast K101E hadden en
1 proefpersoon daarnaast E138E/K had vanaf baseline tot het SVF-tijdstip. De FC van rilpivirine lag
bij 7 proefpersonen boven de biologische cut-off en varieerde van 2,4 tot 15. Vijf van de
6 proefpersonen met een met rilpivirineresistentie gepaard gaande substitutie hadden ook met integrase
strand transfer-remmer (INSTI)-resistentie gepaard gaande substituties, N155H (n=2); Q148R;
Q148Q/R+N155N/H (n=2). INSTI-substitutie, L74I, werd gezien bij 4/7 proefpersonen. De
integrasegenotype- en -fenotypetest faalde voor één proefpersoon en het cabotegravirfenotype was niet
beschikbaar voor een andere. FC's voor de Q8W-proefpersonen varieerden van 0,6 tot 9,1 voor
cabotegravir, 0,8 tot 2,2 voor dolutegravir en 0,8 tot 1,7 voor bictegravir.
In de Q4W-groep hadden beide proefpersonen op baseline geen met rilpivirine- of INSTI-resistentie
gepaard gaande substituties. Eén proefpersoon had de NNRTI-substitutie, G190Q, in combinatie met
het NNRTI-polymorfisme, V189I. Op het SVF-tijdstip had één proefpersoon tijdens de behandeling
met rilpivirineresistentie gepaard gaande mutaties, K101E + M230L en behield de ander de
NNRTI-substituties G190Q + V189I met daarbij V179V/I. Beide proefpersonen toonden een
verminderde fenotypische gevoeligheid voor rilpivirine. Beide proefpersonen hadden ook met
INSTI-resistentie gepaard gaande mutaties, ofwel Q148R + E138E/K, ofwel N155N/H, bij SVF en
1 proefpersoon had een verminderde gevoeligheid voor cabotegravir. Geen van beide proefpersonen
had de INSTI-substitutie L74I. FC's voor de Q4W-proefpersonen waren 1,8 en 4,6 voor cabotegravir,
1,0 en 1,4 voor dolutegravir en 1,1 en 1,5 voor bictegravir.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Vocabria plus rilpivirine is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde,
multicentrisch, open-label, non-inferioriteits- fase III-onderzoeken met werkzame controlebehandeling
en parallelle groepen, FLAIR (onderzoek 201584) en ATLAS (onderzoek 201585). De primaire
analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun bezoek in week 48 hadden afgerond of het
onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
Patiënten met virologische suppressie (op eerdere op dolutegravir gebaseerde behandeling gedurende
20 weken)
In FLAIR ontvingen 629 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen die naïef waren voor antiretrovirale
behandeling (ART) gedurende 20 weken een behandeling met een INSTI
(dolutegravir/abacavir/lamivudine of dolutegravir plus 2 andere nucleoside reverse-
transcriptaseremmers als de proefpersonen HLA-B*5701-positief waren). Proefpersonen met
virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën per ml, n=566) werden vervolgens gerandomiseerd
(1:1) om behandeld te worden met Vocabria plus rilpivirine of om de huidige antiretrovirale
behandeling (CAR) te blijven gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling
met Vocabria plus rilpivirine te krijgen startten de behandeling met de orale `lead-in'-dosis met
dagelijks één tablet Vocabria van 30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste
4 weken gevolgd door een maandelijkse behandeling met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van
900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) gedurende nog eens 44 weken. Het onderzoek werd
uitgebreid naar 96 weken.
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
In ATLAS werden 616 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen (hiv-1-RNA
< 50 kopieën per ml) met virologische suppressie (gedurende ten minste 6 maanden) gerandomiseerd
(1:1) en kregen de behandeling met Vocabria plus rilpivirine of bleven de CAR-behandeling
gebruiken. Proefpersonen die gerandomiseerd waren om de behandeling met Vocabria plus rilpivirine
te krijgen startten de behandeling met de orale `lead-in'-dosis met dagelijks één tablet Vocabria van
30 mg plus één tablet rilpivirine van 25 mg gedurende ten minste 4 weken gevolgd door behandeling
met Vocabria als injectie (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) plus
rilpivirine als injectie (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg) elke maand
gedurende nog eens 44 weken. In ATLAS kregen respectievelijk 50%, 17% en 33% van de
proefpersonen een NNRTI, PI of INI als derde geneesmiddelklasse op baseline voorafgaand aan
randomisatie en dit was vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
Gepoolde gegevens
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse voor de groep met
Vocabria plus rilpivirine 38 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet blank, was 1% 65 jaar en had 7%
een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm3; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
Het primaire eindpunt van beide onderzoeken was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in
plasma van 50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In een gepoolde analyse van de twee registratieonderzoeken was Vocabria plus rilpivirine
non-inferieur aan CAR voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml (respectievelijk 1,9% en 1,7%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil tussen
Vocabria plus rilpivirine en CAR (0,2; 95%-BI: -1,4, 1,7) voor de gepoolde analyse voldeed aan het
non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Het primaire eindpunt en andere uitkomsten in week 48, waaronder uitkomsten per belangrijkste
baselinefactoren, voor FLAIR en ATLAS, staan in de tabellen 4 en 5.
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in FLAIR en
ATLAS na 48 weken (snapshot-analyse)
FLAIR
ATLAS
Gepoolde gegevens
Vocabria
CAR
Vocabria
CAR
Vocabria
CAR
+ RPV
N=283
+ RPV
N=308
+ RPV
N=591
N=283
N=308
N=591
Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml (%)
6 (2,1)
7 (2,5)
5 (1,6)
3 (1,0)
11 (1,9)
10 (1,7)
Behandelverschil % (95%-BI)*
-0,4 (-2,8, 2,1)
0,7 (-1,2, 2,5)
0,2 (-1,4, 1,7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
265 (93,6)
264
285 (92,5)
294
550 (93,1)
558
(93,3)
(95,5)
(94,4)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,4 (-3,7, 4,
-3,0 (-6,7, 0,7)
-1,4 (-4,1, 1,4)
5)
Geen virologische gegevens in het
venster van 48 weken (%)
12 (4,2)
12 (4,2)
18 (5,8)
11 (3,6)
30 (5,1)
23 (3,9)
Redenen
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
vanwege bijwerking of overlijden
8 (2,8)
2 (0,7)
11 (3,6)
5 (1,6)
19 (3,2)
7 (1,2)
(%)
Gestopt met het
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
4 (1,4)
10 (3,5)
7 (2,3)
6 (1,9)
11 (1,9)
16 (2,7)
vanwege andere redenen (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
venster, maar wel in het onderzoek
0
0
0
0
0
0
gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 5
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Gepoolde gegevens uit FLAIR en ATLAS
Baselinefactoren
Vocabria + RPV
CAR
N=591
N=591
n/N (%)
n/N (%)
CD4+ op
< 350
0/42
2/54 (3,7)
baseline
350 tot < 500
5/120 (4,2)
0/117
(cellen/mm3)
500
6/429 (1,4)
8/420 (1,9)
Geslacht
Man
6/429 (1,4)
9/423 (2,1)
Vrouw
5/162 (3,1)
1/168 (0,6)
Ras
Blank
9/430 (2,1)
7/408 (1,7)
Zwart Afrikaans en
Afro-Amerikaans
2/109 (1,8)
3/133 (2,3)
Aziatisch/Overig
0/52
0/48
BMI
< 30 kg/m2
6/491 (1,2)
8/488 (1,6)
30 kg/m2
5/100 (5,0)
2/103 (1,9)
Leeftijd (jaar)
< 50
9/492 (1,8)
8/466 (1,7)
50
2/99 (2,0)
2/125 (1,6)
Antivirale
PI
1/51 (2,0)
0/54
baselinetherapie INI
6/385 (1,6)
9/382 (2,4)
bij
randomisatie
NNRTI's
4/155 (2,6)
1/155 (0,6)
BMI = body mass index
PI = proteaseremmer
NNRTI = non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
In zowel het FLAIR- als het ATLAS-onderzoek waren de behandelverschillen tussen
baselinekenmerken (CD4+-telling, geslacht, ras, BMI, leeftijd, derde geneesmiddelklasse op baseline)
vergelijkbaar.
Week 96 FLAIR
In het FLAIR-onderzoek bleven de resultaten na 96 weken consistent met de resultaten na 48 weken.
Het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma 50 kopieën/ml was respectievelijk
3,2% en 3,2% voor Vocabria plus rilpivirine (n=283) en CAR (n=283) (aangepast behandelverschil
tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [0,0; 95%-BI: -2,9, 2,9]). Het deel van de proefpersonen met
een hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml was respectievelijk 87% en 89% voor Vocabria plus
rilpivirine en CAR (aangepast behandelverschil tussen Vocabria plus rilpivirine en CAR [-2,8;
95%-BI: -8,2, 2,5]).
Week 124 FLAIR `Direct to Injection' vs. orale `lead-in'
In het FLAIR-onderzoek werd een beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid uitgevoerd na
124 weken voor patiënten die ervoor kozen (in week 100) over te stappen van
abacavir/dolutegravir/lamivudine op Vocabria plus rilpivirine in de extensiefase. Proefpersonen kregen
de mogelijkheid om over te stappen met of zonder orale `lead-in'-fase, waarbij een orale `lead-in'
(OLI)-groep (n=121) en een `direct to injection' (DTI)-groep (n=111) werden gevormd.
In week 124 was het deel proefpersonen met een hiv-1-RNA 50 kopieën/ml 0,8% en 0,9% voor
respectievelijk de orale `lead-in'- en de `direct to injection'-groep. De percentages voor virologische
suppressie (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) waren vergelijkbaar in de OLI- (93,4%) en DTI- (99,1%)
groep.
Toediening om de 2 maanden
Patiënten met virologische suppressie (stabiel op eerdere ARV-behandeling gedurende ten minste
6 maanden)
De werkzaamheid en veiligheid van de Vocabria-injectie elke 2 maanden is beoordeeld in één
gerandomiseerd, multicentrisch, open-label, fase III-, non-inferioriteitsonderzoek met parallelle
groepen, ATLAS-2M (207966). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat alle proefpersonen hun
bezoek in week 48 hadden afgerond of het onderzoek voortijdig hadden beëindigd.
In ATLAS-2M werden 1045 met hiv-1 geïnfecteerde, ART-ervaren proefpersonen met virologische
suppressie gerandomiseerd (1:1) en kregen zij een behandeling met injecties met Vocabria plus
rilpivirine toegediend ofwel om de 2 maanden, ofwel maandelijks. Proefpersonen die in eerste
instantie niet behandeld werden met cabotegravir/rilpivirine kregen gedurende ten minste 4 weken een
orale `lead-in'-behandeling die bestond uit dagelijks één tablet cabotegravir van 30 mg plus één tablet
rilpivirine van 25 mg. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van maandelijkse
Vocabria-injecties (maand 1: injectie van 600 mg, vanaf maand 2: injectie van 400 mg) en injecties
rilpivirine (maand 1: injectie van 900 mg, vanaf maand 2: injectie van 600 mg), werden gedurende nog
eens 44 weken behandeld. Proefpersonen die gerandomiseerd waren voor het krijgen van
Vocabria-injecties om de 2 maanden (injectie van 600 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna)
en injecties rilpivirine (injectie van 900 mg in maand 1, 2, 4 en elke 2 maanden daarna), werden
gedurende nog eens 44 weken behandeld. Voorafgaand aan randomisatie kreeg respectievelijk 63%,
13% en 24% van de proefpersonen Vocabria plus rilpivirine gedurende 0 weken, 1 tot 24 weken en
> 24 weken.
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 42 jaar, was 27% vrouw, was 27% niet
blank, was 4% 65 jaar en had 6% een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm3; deze
kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.
van 50 kopieën/ml in week 48 (snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In ATLAS-2M was om de 2 maanden toegediend Vocabria en rilpivirine non-inferieur aan elke maand
toegediend Vocabria en rilpivirine voor het deel van de proefpersonen met een hiv-1-RNA in plasma
van 50 kopieën/ml (respectievelijk 1,7% en 1,0%) in week 48. Het aangepaste behandelverschil
tussen om de 2 maanden en elke maand toegediend Vocabria en rilpivirine (0,8; 95%-BI: -0,6, 2,2)
voldeed aan het non-inferioriteitscriterium (bovengrens van het 95%-BI onder 4%).
Tabel 6
Virologische uitkomsten van de gerandomiseerde behandeling in ATLAS-2M in
week 48 (snapshot-analyse)
Toediening om de
Maandelijkse toediening
2 maanden (Q8W)
(Q4W)
N=522 (%)
N=523 (%)
Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml (%)
9 (1,7)
5 (1,0)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,8 (-0,6, 2,2)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml (%)
492 (94,3)
489 (93,5)
Behandelverschil % (95%-BI)*
0,8 (-2,1, 3,7)
Geen virologische gegevens in het
21 (4,0)
29 (5,5)
venster van 48 weken
Redenen:
Gestopt met het onderzoek
9 (1,7)
13 (2,5)
vanwege bijwerking of
overlijden (%)
Gestopt met onderzoek vanwege
12 (2,3)
16 (3,1)
andere redenena (%)
Ontbrekende gegevens tijdens
0
0
venster, maar wel in het
onderzoek gebleven (%)
* Aangepast aan stratificatiefactoren op baseline.
Omvat proefpersonen die zijn gestopt wegens gebrek aan werkzaamheid, gestopt maar geen suppressie.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep, BI = betrouwbaarheidsinterval, CAR = huidige antivirale
behandeling.
Tabel 7
Percentage proefpersonen met hiv-1-RNA in plasma van
50 kopieën/ml in
week 48 voor belangrijkste baselinefactoren (snapshot-uitkomsten).
Baselinefactoren
Aantal hiv-1-RNA 50 kopieën/ml/totaal
beoordeeld (%)
Toediening om de
Maandelijkse
2 maanden (Q8W)
toediening (Q4W)
CD4+-celtelling op
< 350
1/35 (2,9)
1/27 (3,7)
baseline (cellen/mm3)
350 tot < 500 1/96 (1,0)
0/89
500
7/391 (1,8)
4/407 (1,0)
Geslacht
Man
4/385 (1,0)
5/380 (1,3)
Vrouw
5/137 (3,5)
0/143
Ras
Blank
5/370 (1,4)
5/393 (1,3)
4/152 (2,6)
0/130
Zwart Afrikaans 4/101 (4,0)
0/90
en
Afro-Amerikaans
Niet zwart
5/421 (1,2)
5/421 (1,2)
Afrikaans en
Afro-Amerikaans
BMI
< 30 kg/m2
3/409 (0,7)
3/425 (0,7)
30 kg/m2
6/113 (5,3)
2/98 (2,0)
Leeftijd (jaar)
< 35
4/137 (2,9)
1/145 (0,7)
35 tot < 50
3/242 (1,2)
2/239 (0,8)
50
2/143 (1,4)
2/139 (1,4)
Eerdere blootstelling
Geen
5/327 (1,5)
5/327 (1,5)
aan CAB/RPV
1-24 weken
3/69 (4,3)
0/68
> 24 weken
1/126 (0,8)
0/128
BMI = body mass index
In het ATLAS-2M-onderzoek waren de behandelverschillen met betrekking tot het primaire
eindpunt voor de baselinekenmerken (CD4+-lymfocytentelling, geslacht, ras, BMI, leeftijd en
eerdere blootstelling aan cabotegravir/rilpivirine) niet klinisch betekenisvol.
Post-hocanalyse
Multivariabele analyses van gepoolde fase 3-onderzoeken (ATLAS, FLAIR en ATLAS-2M),
waaronder gegevens van 1039 met hiv geïnfecteerde volwassenen zonder eerdere blootstelling aan
Vocabria plus rilpivirine bestudeerden de invloed van virale baselinekenmerken en baselinekenmerken
van deelnemers, toedieningsschema en geneesmiddelconcentraties in plasma na baseline op bevestigd
virologisch falen (CVF) aan de hand van regressiemodellering met een variabele selectieprocedure.
Tot en met week 48 hadden 13/1039 (1,25%) van de deelnemers CVF terwijl ze cabotegravir en
rilpivirine kregen.
Er gingen vier covariabelen significant gepaard (p< 0,05 voor elke aangepaste oddsratio) met een
verhoogd risico op CVF: rilpivirineresistentiemutaties op baseline vastgesteld aan de hand van een
provirale DNA-genotypetest, hiv-1-subtype A6/A1 (geassocieerd met integrase-L74I-polymorfisme),
dalconcentratie rilpivirine 4 weken na de eerste injectiedosis, body mass index van ten minste 30 kg/m2
(geassocieerd met de farmacokinetiek van cabotegravir). Andere variabelen, waaronder toediening
Q4W of Q8W, vrouwelijk geslacht of andere virale subtypes (niet A6/A1), werden niet significant in
verband gebracht met CVF. Geen van de baselinefactoren, wanneer die in isolatie aanwezig waren,
was voorspellend voor virologisch falen. Een combinatie van ten minste 2 van de volgende
baselinefactoren werd echter in verband gebracht met een verhoogd risico op CVF:
rilpivirineresistentiemutaties, hiv-1-subtype A6/A1 of BMI 30 kg/m2 (zie tabel 8)
Tabel 8
Uitkomsten in week 48 per aanwezigheid van belangrijkste baselinefactoren voor
rilpivirineresistentiemutaties, subtype A6/A11 en BMI 30 kg/m2
Baselinefactoren (aantal)
Virologische successen (%)2
Bevestigd virologisch falen
(%)3
0
694/732 (94,8)
3/732 (0,41)
261/272 (96,0)
1/272 (0,37)4
2
25/35 (71,4)
9/35 (25,7)5
TOTAAL
980/1039 (94,3)
13/1039 (1,25)
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
(92,74%, 95,65%)
(0,67%, 2,13%)
1 hiv-1-subtype A1 of A6, classificatie op grond van `Los Alamos National Library'-panel uit de `HIV
Sequence'-database (juni 2020)
2 Op grond van het snapshot-algoritme van de FDA van RNA < 50 kopieën/ml.
3 Gedefinieerd als twee opeenvolgende metingen van hiv-RNA 200 kopieën/ml.
4 Positieve voorspellende waarde (Positive Predictive Value, PPV) < 1%; Negatieve voorspellende waarde
(Negative Predictive Value, NPV) 98%; gevoeligheid 8%; specificiteit 74%
5 PPV 26%; NPV 99,6%; gevoeligheid 69%; specificiteit 97,5%
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vocabria-tabletten in een of meerdere subgroepen
van pediatrische patiënten bij de behandeling van een hiv-1-infectie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar tussen gezonde en met hiv geïnfecteerde
proefpersonen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig. In fase I-onderzoeken bij
gezonde proefpersonen varieerde de CVb% (coefficient of variation) tussen proefpersonen voor AUC,
Cmax en Ctau van 26 tot 34% in onderzoeken met gezonde proefpersonen en van 28 tot 56% in
onderzoeken met proefpersonen met een hiv-1-infectie. De variabiliteit binnen proefpersonen (CVw%)
is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
Tabel 9
Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags
Geometrisch gemiddelde (5e, 95e percentiel)a
AUC
b
(0-tau)
Cmax
Ctau
Doseringsfase Doseringsschema
(µ·u/ml)
(µ/ml)
(µ/ml)
Orale
30 mg
145
8,0
4,6
`lead-in'c
eenmaal daags
(93,5, 224)
(5,3, 11,9)
(2,8, 7,5)
a Farmacokinetische parameterwaarden op grond van gepoolde individuele post-hoc-schattingen uit FLAIR en
ATLAS van het farmacokinetische populatiemodel voor cabotegravir (n = 581).
b tau is toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening.
c Farmacokinetische parameters van orale `lead-in' vertegenwoordigen steady-state.
Absorptie
Cabotegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane Tmax van 3 uur na de dosis
voor de formulering als tablet. Met eenmaal daagse toediening wordt de farmacokinetische
steady-state binnen 7 dagen bereikt.
Cabotegravir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Voedsel vergrootte de mate van
absorptie van cabotegravir. De biologische beschikbaarheid van cabotegravir is onafhankelijk van de
inhoud van de maaltijd: vetrijke maaltijden verhoogden de AUC(0-) van cabotegravir met 14% en
verhoogden de Cmax met 14% in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Deze verhogingen zijn
niet klinisch significant.
De absolute biologische beschikbaarheid van cabotegravir is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt cabotegravir zich in hoge mate (> 99%) aan humane
plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale
distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in
plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een
hoge biologische beschikbaarheid op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.
en vaginaal weefsel:plasma-verhoudingen varieerden van 0,16 tot 0,28 en de mediane rectaal
weefsel:plasma-verhoudingen waren 0,08 4, 8 en 12 weken na toediening van een enkelvoudige
intramusculaire injectie van 400 mg.
Cabotegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen
die een behandeling kregen met een injectie cabotegravir plus een injectie rilpivirine was de
concentratieverhouding van cabotegravir in liquor ten opzichte van plasma [mediaan (bereik)] (n=16)
0,003 (bereik: 0,002 tot 0,004) één week na een steady-state langwerkende injectie (Q4W of Q8W)
met cabotegravir. Overeenkomend met therapeutische concentraties cabotegravir in liquor was de
hiv-1-RNA in liquor (n=16) < 50 kopieën/ml bij 100% en < 2 kopieën/ml bij 15/16 (94%) van de
proefpersonen. Op hetzelfde tijdstip was de hiv-1-RNA in plasma (n=18) < 50 kopieën/ml bij 100% en
< 2 kopieën/ml bij 12/18 (66,7%) van de proefpersonen.
In vitro was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1,
OATP2B1, OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).
Biotransformatie
Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke
UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en
vertegenwoordigt > 90% van totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt
cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir
is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als
onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan
niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit
kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen.
Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook
aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale
orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de
urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).
Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP,
galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en
toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresisentie-eiwit (MRP) 2 of
MRP4.
Eliminatie
Cabotegravir heeft een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 41 uur en een schijnbare klaring
(CL/F) van 0,21 l per uur.
Polymorfismen
In een meta-analyse van onderzoeken naar gezonde en naar met hiv geïnfecteerde proefpersonen
hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen die zorgen voor een slechte metabolisering van
cabotegravir een 1,3- tot 1,5-voudige gemiddelde toename van de AUC, Cmax en Ctau van steady-state
cabotegravir in vergelijking met proefpersonen met genotypen die gepaard gaan met normale
metabolisering via UGT1A1. Deze verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen
dosisaanpassing nodig voor proefpersonen met UGT1A1-polymorfismen.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.
Body Mass Index (BMI)
Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de
blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.
Ouderen
Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van
leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir.
De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij
proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.
Verminderde nierfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en
gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot
ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij
patiënten die gedialyseerd werden.
Verminderde leverfunctie
Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen
met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen
dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C)
op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese en mutagenese
Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie
Er werd geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden
behandeld met cabotegravir in orale doses van maximaal 1000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling
bij mensen in de maximale aanbevolen dosis).
In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige
uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan zwangere konijnen tot een
maternale toxische dosis van 2000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de maximale
aanbevolen humane dosis [MRHD]) of aan zwangere ratten bij doses tot 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de
blootstelling bij mensen aan de MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de
foetus (lager lichaamsgewicht) bij 1000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij zwangere ratten toonden aan dat
cabotegravir de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.
Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een
vertraagde start van de bevalling en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit
bij 1000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD). Een lagere dosis van
5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD) werd cabotegravir niet in
verband gebracht met vertraagde bevallingen of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen
en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld
kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden
geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in
doses tot respectievelijk 1000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.
In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-
darmkanaal (verlies lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie)
gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke toediening van het geneesmiddel en niet door
systemische toxiciteit.
In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarin cabotegravir werd toegediend via maandelijkse
subcutane (SC) injecties (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse intramusculaire injectie
(maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en
geen nieuwe doelorgaantoxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 30 keer de blootstelling bij
mensen aan de MRHD van de intramusculaire dosis van 400 mg).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (E1521)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen
doppen van polypropyleen met een warmte-inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Filmomhulde tabletten
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
Aranda De Duero
Burgos 09400
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
De vergunninghouder voert een prospectief cohortonderzoek
September
(COMBINE-2-onderzoek) uit om gegevens te verzamelen van patiënten om zo de 2026
klinische werkzaamheid, therapietrouw, duurzaamheid en gevallen waarin de
behandeling werd stopgezet te beoordelen na het starten van de langdurige
behandeling met cabotegravir en rilpivirine. Het onderzoek controleert ook op
resistentie en respons op volgende antiretrovirale behandelingen bij patiënten die
overstapten van de langdurige behandeling met cabotegravir en rilpivirine op een
andere behandeling. De vergunninghouder dient jaarlijks tussentijdse
onderzoeksresultaten in en de uiteindelijke onderzoeksresultaten in september
2026.
De vergunninghouder voert gedurende vijf jaar een praktijkonderzoek naar
September
geneesmiddelgebruik (Drug Utilisation Study, DUS) uit. Dit observationele
2026
cohortonderzoek is gericht op een beter begrip van de patiëntenpopulatie die
behandeld wordt met een langwerkende cabotegravir-injectie en/of een
langwerkende rilpivirine-injectie in de standaard klinische praktijk. Het
onderzoek beoordeelt gebruikspatronen, therapietrouw en de klinische
werkzaamheid na het op de markt brengen van deze behandelingen en controleert
op resistentie bij gevallen van virologisch falen waarvan gegevens uit
resistentietests beschikbaar zijn. De vergunninghouder dient jaarlijks tussentijdse
onderzoeksresultaten in en de uiteindelijke resultaten van het DUS in september
2026.
A. ETIKETTERING
OMDOOS INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 400 mg cabotegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat daarnaast: mannitol, polysorbaat 20, macrogol en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Inhoud: 1 injectieflacon
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Hier openen
Voor intramusculair gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ACHTERKAART VOOR INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees de instructies voor gebruik voor u Vocabria klaarmaakt voor gebruik
Voor intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON INJECTIE VAN 400 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
OMDOOS INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 600 mg cabotegravir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat daarnaast: mannitol, polysorbaat 20, macrogol en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Inhoud: 1 injectieflacon
1 injectieflaconadapter
1 injectiespuit
1 injectienaald
3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Hier openen
Voor intramusculair gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ACHTERKAART VOOR INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees de instructies voor gebruik voor u Vocabria klaarmaakt voor gebruik
Voor intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL
BRENGEN
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON INJECTIE VAN 600 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
OMDOOS - TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg cabotegravir (als natrium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
vocabria
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLES ETIKET - TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg cabotegravir (als natrium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1481/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Vocabria 400 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-injectie bevat de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd.
Vocabria-injectie wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel krijgen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-injecties genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
De injectie met Vocabria wordt altijd gegeven samen met een andere injectie van een antiretroviraal
geneesmiddel met de naam rilpivirine-injectie. Lees de bijsluiter van rilpivirine voor informatie over
dat middel.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent
allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital (geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten)
-
rifampicine of
rifapentine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose)
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn als u Vocabria
krijgt.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw gebruik
van Vocabria. Deze zijn onder andere:
· verschijnselen van infecties
· verschijnselen van leverschade.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter (`Mogelijke bijwerkingen').
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Regelmatige afspraken zijn belangrijk
Het is belangrijk dat u
naar uw geplande afspraken komt om uw Vocabria-injectie te krijgen, om uw
hiv-infectie onder controle te krijgen en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem
contact op met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen. Als u laat bent voor het
krijgen van uw Vocabria-injectie of als u stopt met het krijgen van Vocabria, moet u andere
geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van uw hiv-infectie en om het risico van het
ontwikkelen van virale resistentie te verlagen.
Vocabria als injectie is een langwerkend medicijn. Als u met de behandeling stopt, kunnen kleine
hoeveelheden cabotegravir (de werkzame stof in Vocabria) na uw laatste injectie wel 12 maanden of
langer in uw lichaam aanwezig zijn. Deze kleine hoeveelheden cabotegravir beschermen u niet tegen
het virus en het virus kan resistent worden. Als u maandelijkse injecties krijgt, moet u binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria beginnen met een andere hiv-behandeling. En binnen twee
maanden na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken, inclusief vrij verkrijgbare
geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts.
u dit middel niet toegediend krijgen' eerder in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria beïnvloeden of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen krijgt. Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
rifabutine (voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
Vertel het uw arts of apotheker als u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts kan besluiten dat u extra
controles nodig heeft.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts voordat u een injectie met Vocabria krijgt.
Zwangerschap
·
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het krijgen van injecties met Vocabria wanneer u
zwanger bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts als u erover denkt zwanger te worden.
· Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het komen naar de afspraken voor het toegediend
krijgen van de Vocabria-injectie zonder dat met uw arts te bespreken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend of de stoffen in de injectie met Vocabria in de moedermelk kunnen komen. Maar
het is mogelijk dat cabotegravir nog 12 maanden na de laatste injectie Vocabria in de moedermelk kan
komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
U krijgt Vocabria
als een injectie, één keer per maand of één keer per 2 maanden samen met nog een
injectie met een geneesmiddel dat rilpivirine wordt genoemd. Uw arts vertelt u wat uw
toedieningsschema is.
Een verpleegkundige of arts geeft u Vocabria via een injectie in uw bilspier (dit wordt ook wel een
intramusculaire injectie genoemd).
de behandeling te beginnen met tabletten cabotegravir of direct te beginnen met een injectie met
Vocabria: als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
· om ongeveer
één maand lang eenmaal daags één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen
· dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
`aanloop'-periode genoemd.
Aan de hand van deze periode kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Injectieschema voor maandelijkse toediening
Wanneer
Welk
Eerste injectie
Vanaf de tweede
geneesmiddel
injectie, elke maand
Vocabria
600 mg injectie
400 mg injectie
maandelijks
Rilpivirine
900 mg injectie
600 mg injectie
maandelijks
Injectieschema voor toediening om de 2 maanden
Welk
Wanneer
geneesmiddel
Eerste en tweede injectie, met
Vanaf de derde injectie,
een tussenpoos van een maand
om de twee maanden
Vocabria
600 mg injectie
600 mg injectie om de 2
maanden
Rilpivirine
900 mg injectie
900 mg injectie om de 2
maanden
Als u een injectie met Vocabria mist
Neem direct contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te maken
Het is belangrijk dat u naar uw reguliere geplande afspraken komt om uw injectie te krijgen, om uw
hiv onder controle te houden en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem contact op
met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u uw injectie met Vocabria niet op het gebruikelijke
tijdstip kunt krijgen. Uw arts kan u aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u
weer een injectie met Vocabria kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Het is niet waarschijnlijk dat u te veel krijgt, omdat een arts of verpleegkundige u dit geneesmiddel
geeft. Vertel het de arts of verpleegkundige als u zich zorgen maakt.
Stop niet met het krijgen van injecties met Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf injecties met Vocabria krijgen zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw
arts u dit adviseert. Als u stopt moet uw arts een andere hiv-behandeling bij u beginnen binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria als u maandelijkse injecties krijgt en binnen twee maanden
risico op de ontwikkeling van virale resistentie.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
· huidreactie (huiduitslag, galbulten)
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddel ijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 gebruikers:
· hoofdpijn
· reacties op de injectieplaats. In klinische onderzoeken waren deze bijwerkingen over het
algemeen licht tot matig en kwamen ze in de loop van de tijd steeds minder vaak voor.
Klachten zijn onder andere:
o zeer vaak: pijn en onwelbehagen, een harde zwelling of knobbel
o vaak: roodheid, jeuk, zwelling, warmte, blauwe plekken (dit kan bestaan uit
verkleuring of een bloedophoping onder de huid)
o soms: doof gevoel, minder ernstige bloeding, een abces (ophoping van pus) of
cellulitis (warme plek, zwelling of roodheid).
· het heet hebben (pyrexie), wat binnen een week na injecties kan optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 gebruikers:
· depressie
· angst
· abnormale dromen
· moeite met slapen (insomnia)
· duizeligheid
· misselijkheid (nausea)
· overgeven
· maagpijn (buikpijn)
· winderigheid (flatulentie)
· diarree
· huiduitslag
· spierpijn (myalgie)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwak gevoel (asthenie)
· gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 gebruikers:
· zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
· allergische reactie (type I hypersensitiviteit)
· galbulten (urticaria)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· zich slaperig voelen (somnolentie)
· licht gevoel in het hoofd tijdens of na een injectie. Hierdoor kunt u flauwvallen
· leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
· veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen of toename van bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
· een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine gebruiken tegen hiv, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts, zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
· oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
· het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
·
spierzwakte en/of
spierpijn
·
gewrichtspijn of
-zwelling
·
zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
·
hartkloppingen of
trillen
·
hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie krijgt:
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos na EXP. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir.
Elke injectieflacon van 2 ml bevat 400 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cabotegravir suspensie voor injectie met verlengde afgifte wordt geleverd in een injectieflacon van
bruin glas met een rubberen stop. De verpakking bevat ook 1 injectiespuit, 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0) 33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640\
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor gebruik voor Vocabria-injectie van 2 ml:
Overzicht
Voor een volledige dosis zijn twee injecties nodig:
VOCABRIA en rilpivirine
2 ml cabotegravir en 2 ml rilpivirine.
Cabotegravir en rilpivirine zijn suspensies die niet meer verdund of gereconstitueerd hoeven te worden.
De bereidingsstappen voor beide geneesmiddelen zijn hetzelfde.
Cabotegravir en rilpivirine zijn uitsluitend bestemd voor intramusculair gebruik. Beide injecties moeten
in het gluteaal gebied toegediend worden. De volgorde van toediening is niet belangrijk.
Let op: aanbevolen wordt het ventrogluteale gebied te gebruiken.
Informatie met betrekking tot bewaren
· Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet in de vriezer bewaren.
Cabotegravir injectieflacon
Injectieflaconadapter
Injectieflacondop
(Rubberen stop
onder dop)
2 ml
2 ml
2 l
Injectiespuit
Injectienaald
2 ml
Zuiger
Naaldbeschermer
Naalddop
Uw verpakking bevat
· 1 injectieflacon cabotegravir
· 1 injectieflaconadapter
· 1 injectiespuit
· 1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1,5 inch])
Houd rekening met de bouw van de patiënt en gebruik medische beoordeling voor de selectie van de
juiste lengte van de injectienaald.
U heeft verder het volgende nodig:
· Niet steriele handschoenen
· 2 alcoholdoekjes
· 2 stukjes gaas
· Een geschikte naaldencontainer
· 1 verpakking rilpivirine 2 ml
Zorg ervoor dat u de verpakking met rilpivirine bij de hand heeft voordat u begint.
Voorbereiding
1. Inspecteer de injectieflacon
· Controleer of de uiterste houdbaarheidsdatum
Controleer de uiterste
niet verstreken is.
houdbaarheidsdatum
J
AAR
· Inspecteer de injectieflacon direct. Gebruik
en het geneesmiddel
het product niet als u vreemde deeltjes kunt
AAND/
E
XP
M
zien.
Let op: het glas van de injectieflacon met
cabotegravir heeft een bruine tint.
Niet gebruiken
als de uiterste
houdbaarheidsdatum verstreken is.
2. Wacht 15 minuten
· Als de verpakking in de koelkast is bewaard,
haal dan de verpakking uit de koelkast en
Wacht 15 minuten
wacht ten minste 15 minuten voordat u de
injectie geeft. Zo kan het geneesmiddel op
kamertemperatuur komen.
3. Schud krachtig
· Houd de injectieflacon stevig vast en schud
krachtig gedurende 10 seconden, zoals
10
weergegeven.
sec
· Draai de injectieflacon om en controleer de
suspensie. Die moet er uniform uitzien.
Schud de injectieflacon opnieuw als de
suspensie niet uniform is.
· Het is ook normaal om kleine luchtbellen te
zien.
4. Verwijder de dop van de injectieflacon
· Haal de dop van de injectieflacon.
· Reinig de rubberen stop met een
alcoholdoekje.
Zorg ervoor dat
niets in aanraking komt
met de rubberen stop nadat u die heeft
gereinigd.
5. Open de verpakking van de injectieflaconadapter · Haal de papieren achterkant van de
verpakking van de injectieflaconadapter.
Let op: laat de adapter voor de volgende
stap in de verpakking zitten.
6. Bevestig de injectieflaconadapter
· Druk de injectieflaconadapter recht naar
beneden op de injectieflacon en gebruik
hierbij de verpakking, zoals weergegeven.
De injectieflaconadapter moet veilig op zijn
plaats klikken.
· Til de verpakking van de injectieflaconadapter
omhoog als u klaar bent, zoals weergegeven.
7. Maak de injectiespuit klaar
· Haal de injectiespuit uit de verpakking.
· Trek 1 ml lucht op in de injectiespuit.
Hierdoor wordt het makkelijker om later de
vloeistof op te trekken.
8. Bevestig de injectiespuit
· Houd de injectieflaconadapter en
injectieflacon stevig vast, zoals weergegeven.
· Draai de injectiespuit stevig op de
injectieflaconadapter.
· Duw de zuiger helemaal naar beneden om de
lucht in de injectieflacon te brengen.
9. Trek langzaam de dosis op
· Keer de injectiespuit en injectieflacon om en
trek langzaam zoveel mogelijk vloeistof op in
de injectiespuit. Mogelijk is er meer vloeistof
dan de dosishoeveelheid.
10. Schroef de injectiespuit los
· Schroef de injectiespuit van de
injectieflaconadapter en houd hierbij de
injectieflacon vast zoals weergegeven.
Let op: houd de injectiespuit rechtop om
lekken te voorkomen. Controleer of de
cabotegravir suspensie er uniform uitziet en
wit tot lichtroze van kleur is.
11. Bevestig de naald
· Open de verpakking van de naald gedeeltelijk
om de naaldbasis bloot te leggen.
· Houd de injectiespuit rechtop en draai de
injectiespuit stevig op de naald.
· Verwijder de verpakking van de naald.
Injectie
12. Bereid de injectieplaats voor
De injecties moeten in het gluteaal gebied
toegediend worden.
Selecteer een van de volgende gebieden voor de
injectie:
· Ventrogluteaal (aanbevolen)
· Dorsogluteaal (bovenste buitenkwadrant)
Let op: uitsluitend voor gluteaal
intramusculair gebruik.
Niet intraveneus
injecteren.
Ventrogluteaal
Dorsogluteaal
13. Verwijder de dop
· Vouw de naaldbeschermer weg van de naald.
· Haal de dop van de injectienaald.
14. Verwijder extra vloeistof
· Houd de injectiespuit vast met de naald
omhoog. Duw de zuiger tot de dosis van 2 ml
om extra vloeistof en eventuele luchtbelletjes
te verwijderen.
Let op: reinig de injectieplaats met een
2 ml
alcoholdoekje. Laat de huid drogen aan de
lucht voor u verdergaat.
15. Trek de huid strak
Gebruik de z-injectietechniek om het lekken van
geneesmiddel van de injectieplaats zoveel
1 inch
mogelijk te voorkomen.
(2,5 cm)
· Trek de huid boven de injectieplaats stevig
weg en verplaats het met ongeveer 2,5 cm
(een inch).
· Houd het op deze plaats voor de injectie.
16. Breng de naald in
· Breng de naald volledig in of diep genoeg om
de spier te bereiken.
17. Injecteer de dosis
· Blijf de huid strak trekken en duw de zuiger
langzaam helemaal naar beneden.
· Zorg ervoor dat de injectiespuit leeg is.
· Trek de naald terug en laat de strakgetrokken
huid direct los.
18. Controleer de injectieplaats
· Oefen druk uit op de injectieplaats met een
gaasje.
· Een pleister kan worden gebruikt als er sprake
is van een bloeding.
Masseer het gebied
niet.
19. Zorg ervoor dat de naald veilig is
· Vouw de naaldbeschermer terug over de
naald.
· Oefen voorzichtig wat druk uit
gebruikmakend van een hard oppervlak om de
naaldbeschermer op de plaats vast te zetten.
· De naaldbeschermer klikt wanneer die vastzit.
klik
Na de injectie
20. Voer veilig af
· Voer de gebruikte naalden, injectiespuiten,
injectieflacons en injectieflaconadapters af
volgens de plaatselijke wetgeving op het
gebied van gezondheid en veiligheid.
Herhaal voor het 2e geneesmiddel
Volg de stappen voor de voorbereiding en injectie
van rilpivirine dat zijn eigen specifieke instructies
voor gebruik heeft, als u nog niet beide
geneesmiddelen heeft geïnjecteerd.
Herhaal alle
stappen voor het
2e geneesmiddel
Vragen en antwoorden
1. Hoe lang kan het geneesmiddel in de injectiespuit blijven?
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit dient, vanuit een microbiologisch standpunt, de
injectie onmiddellijk gebruikt te worden.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
2. Waarom moet ik lucht injecteren in de injectieflacon?
Het injecteren van 1 ml lucht in de injectieflacon zorgt ervoor dat het makkelijker is de dosis in de
injectiespuit op te trekken.
Zonder de lucht stroomt misschien wat vloeistof onbedoeld terug in de injectieflacon, waardoor er
minder in de injectiespuit zit dan de bedoeling is.
3. Maakt de volgorde waarin ik de geneesmiddelen toedien uit?
Nee, de volgorde is niet belangrijk.
4. Is het veilig om de injectieflacon sneller op kamertemperatuur te brengen als de verpakking in
de koelkast bewaard is.
Het is het beste de injectieflacon op een natuurlijke manier op kamertemperatuur te laten komen. U kunt
wel de warmte van uw handen gebruiken om de opwarmtijd te versnellen, maar zorg ervoor dat de
injectieflacon niet warmer wordt dan 30°C.
Gebruik geen andere verwarmingsmethoden.
5. Waarom wordt de ventrogluteale wijze van toediening aanbevolen?
De ventrogluteale benadering, in de gluteus medius spier, wordt aanbevolen, omdat die zich niet in de
buurt van grote zenuwen en bloedvaten bevindt. Dorsogluteale toediening, in de gluteus maximus spier,
Vocabria 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-injectie bevat de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd.
Vocabria-injectie wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel krijgen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-injecties genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
De injectie met Vocabria wordt altijd gegeven samen met een andere injectie van een antiretroviraal
geneesmiddel met de naam rilpivirine-injectie. Lees de bijsluiter van rilpivirine voor informatie over
dat middel.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent
allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital (geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten).
-
rifampicine of
rifapentine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose).
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn als u Vocabria
krijgt.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw gebruik
van Vocabria. Deze zijn onder andere:
· verschijnselen van infecties
· verschijnselen van leverschade.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter (`Mogelijke bijwerkingen').
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Regelmatige afspraken zijn belangrijk
Het is belangrijk dat u
naar uw geplande afspraken komt om uw Vocabria-injectie te krijgen, om uw
hiv-infectie onder controle te krijgen en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem
contact op met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen. Als u laat bent voor het
krijgen van uw Vocabria-injectie of als u stopt met het krijgen van Vocabria, moet u andere
geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van uw hiv-infectie en om het risico van het
ontwikkelen van virale resistentie te verlagen.
Vocabria als injectie is een langwerkend medicijn. Als u met de behandeling stopt, kunnen kleine
hoeveelheden cabotegravir (de werkzame stof in Vocabria) na uw laatste injectie wel 12 maanden of
langer in uw lichaam aanwezig zijn. Deze kleine hoeveelheden cabotegravir beschermen u niet tegen
het virus en het virus kan resistent worden. Als u maandelijkse injecties krijgt, moet u binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria beginnen met een andere hiv-behandeling. En binnen twee
maanden na uw laatste injectie met Vocabria als u om de twee maanden een injectie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken, inclusief vrij verkrijgbare
geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts.
u dit middel niet toegediend krijgen' eerder in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria beïnvloeden of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen krijgt. Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
rifabutine (voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
Vertel het uw arts of apotheker als u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts kan besluiten dat u extra
controles nodig heeft.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts voordat u een injectie met Vocabria krijgt
Zwangerschap
·
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het krijgen van injecties met Vocabria wanneer u
zwanger bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts als u erover denkt zwanger te worden.
· Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het komen naar de afspraken voor het toegediend
krijgen van de Vocabria-injectie zonder dat met uw arts te bespreken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend of de stoffen in de injectie met Vocabria in de moedermelk kunnen komen. Maar
het is mogelijk dat cabotegravir nog 12 maanden na de laatste injectie Vocabria in de moedermelk kan
komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
U krijgt Vocabria
als een injectie, één keer per maand of één keer per 2 maanden samen met nog een
injectie met een geneesmiddel dat rilpivirine wordt genoemd. Uw arts vertelt u wat uw
toedieningsschema is.
Een verpleegkundige of arts geeft u Vocabria via een injectie in uw bilspier (dit wordt ook wel een
intramusculaire injectie genoemd).
behandeling te beginnen met Vocabria tabletten of direct te beginnen met een injectie met Vocabria:
· als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
· om ongeveer
één maand lang eenmaal daags
één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen
· dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
`aanloop'-periode genoemd.
Aan de hand van deze periode kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Injectieschema voor maandelijkse toediening
Wanneer
Welk
Eerste injectie
Vanaf de tweede
geneesmiddel
injectie, elke maand
Vocabria
600 mg injectie
400 mg injectie
maandelijks
Rilpivirine
900 mg injectie
600 mg injectie
maandelijks
Injectieschema voor toediening om de 2 maanden
Welk
Wanneer
geneesmiddel
Eerste en tweede injectie, met
Vanaf de derde injectie,
een tussenpoos van een maand
om de twee maanden
Vocabria
600 mg injectie
600 mg injectie om de 2
maanden
Rilpivirine
900 mg injectie
900 mg injectie om de 2
maanden
Als u een injectie met Vocabria mist
Neem direct contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te maken
Het is belangrijk dat u naar uw reguliere geplande afspraken komt om uw injectie te krijgen, om uw
hiv onder controle te houden en om ervoor te zorgen dat uw ziekte niet erger wordt. Neem contact op
met uw arts als u erover denkt met de behandeling te stoppen.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u uw injectie met Vocabria niet op het gebruikelijke
tijdstip kunt krijgen. Uw arts kan u aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u
weer een injectie met Vocabria kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Het is niet waarschijnlijk dat u te veel krijgt, omdat een arts of verpleegkundige u dit geneesmiddel
geeft. Vertel het de arts of verpleegkundige als u zich zorgen maakt.
Stop niet met het krijgen van injecties met Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf injecties met Vocabria krijgen zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw
arts u dit adviseert. Als u stopt moet uw arts een andere hiv-behandeling bij u beginnen binnen één
maand na uw laatste injectie met Vocabria als u maandelijkse injecties krijgt en binnen twee maanden
risico op de ontwikkeling van virale resistentie.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
· huidreactie (huiduitslag, galbulten)
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddel ijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 gebruikers:
· hoofdpijn
· reacties op de injectieplaats. In klinische onderzoeken waren deze bijwerkingen over het
algemeen licht tot matig en kwamen ze in de loop van de tijd steeds minder vaak voor.
Klachten zijn onder andere:
o zeer vaak: pijn en onwelbehagen, een harde zwelling of knobbel
o vaak: roodheid, jeuk, zwelling, warmte, blauwe plekken (dit kan ook bestaan uit
verkleuring of een bloedophoping onder de huid)
o soms: doof gevoel, minder ernstige bloeding, een abces (ophoping van pus) of
cellulitis (warme plek, zwelling of roodheid).
· het heet hebben (pyrexie), wat binnen een week na injecties kan optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 gebruikers:
· depressie
· angst
· abnormale dromen
· moeite met slapen (insomnia)
· duizeligheid
· misselijkheid (nausea)
· overgeven
· maagpijn (buikpijn)
· winderigheid (flatulentie)
· diarree
· huiduitslag
· spierpijn (myalgie)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwak gevoel (asthenie)
· gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 gebruikers:
· zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
· allergische reactie (type I hypersensitiviteit)
· galbulten (urticaria)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· zich slaperig voelen (somnolentie)
· licht gevoel in het hoofd tijdens of na een injectie. Hierdoor kunt u flauwvallen
· leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
· veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen of toename van bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
· een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine gebruiken tegen hiv, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts, zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
· oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
· het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
·
spierzwakte en/of
spierpijn
·
gewrichtspijn of
-zwelling
·
zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
·
hartkloppingen of
trillen
·
hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie krijgt:
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos na EXP. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir.
Elke injectieflacon van 3 ml bevat 600 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Mannitol (E421)
Polysorbaat 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Water voor injecties
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cabotegravir suspensie voor injectie met verlengde afgifte wordt geleverd in een injectieflacon van
bruin glas met een rubberen stop. De verpakking bevat ook 1 injectiespuit, 1 injectieflaconadapter en
1 injectienaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
GlaxoSmithKline Manufacturing SpA
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Belgique/Belgien
Te.: + 359 80018205
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0) 33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Instructies voor gebruik voor Vocabria-injectie van 3 ml:
Overzicht
Voor een volledige dosis zijn twee injecties nodig:
VOCABRIA en rilpivirine
3 ml cabotegravir en 3 ml rilpivirine.
Cabotegravir en rilpivirine zijn suspensies die niet meer verdund of gereconstitueerd hoeven te worden.
De bereidingsstappen voor beide geneesmiddelen zijn hetzelfde.
Cabotegravir en rilpivirine zijn uitsluitend bestemd voor intramusculair gebruik. Beide injecties moeten
in het gluteaal gebied toegediend worden. De volgorde van toediening is niet belangrijk.
Let op: aanbevolen wordt het ventrogluteale gebied te gebruiken.
Informatie met betrekking tot bewaren
· Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet in de vriezer bewaren.
Cabotegravir injectieflacon
Injectieflaconadapter
Injectieflacondop
(Rubberen stop
onder dop)
Injectiespuit
Injectienaald
Zuiger
Naaldbeschermer
Naalddop
Uw verpakking bevat
· 1 injectieflacon cabotegravir
· 1 injectieflaconadapter
· 1 injectiespuit
· 1 injectienaald (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1,5 inch])
Houd rekening met de bouw van de patiënt en gebruik medische beoordeling voor de selectie van de
juiste lengte van de injectienaald.
U heeft verder het volgende nodig:
· Niet steriele handschoenen
· 2 alcoholdoekjes
· 2 stukjes gaas
· Een geschikte naaldencontainer
· 1 verpakking rilpivirine 3 ml
Zorg ervoor dat u de verpakking met rilpivirine bij de hand heeft voordat u begint.
Voorbereiding
1. Inspecteer de injectieflacon
· Controleer of de uiterste houdbaarheidsdatum
niet verstreken is.
Controleer de uiterste
-
houdbaarheidsdatum
Inspecteer de injectieflacon direct. Gebruik
J
AAR
het product niet als u vreemde deeltjes kunt
en het geneesmiddel
AAND/
zien.
E
XP
M
Let op: het glas van de injectieflacon met
cabotegravir heeft een bruine tint.
Niet gebruiken als de uiterste
houdbaarheidsdatum verstreken is.
2. Wacht 15 minuten
· Als de verpakking in de koelkast is bewaard,
haal dan de verpakking uit de koelkast en
Wacht 15 minuten
wacht ten minste 15 minuten voordat u de
injectie geeft. Zo kan het geneesmiddel op
kamertemperatuur komen.
3. Schud krachtig
· Houd de injectieflacon stevig vast en schud
krachtig gedurende 10 seconden, zoals
10
weergegeven.
sec
· Draai de injectieflacon om en controleer de
suspensie. Die moet er uniform uitzien.
Schud de injectieflacon opnieuw als de
suspensie niet uniform is.
· Het is ook normaal om kleine luchtbellen te
zien.
4. Verwijder de dop van de injectieflacon
· Haal de dop van de injectieflacon.
· Reinig de rubberen stop met een
alcoholdoekje.
Zorg ervoor dat
niets in aanraking komt
met de rubberen stop nadat u die heeft
gereinigd.
5. Open de verpakking van de injectieflaconadapter · Haal de papieren achterkant van de
verpakking van de injectieflaconadapter.
Let op: laat de adapter voor de volgende
stap in de verpakking zitten.
6. Bevestig de injectieflaconadapter
· Druk de injectieflaconadapter recht naar
beneden op de injectieflacon en gebruik
hierbij de verpakking, zoals weergegeven.
De injectieflaconadapter moet veilig op zijn
plaats klikken.
· Til de verpakking van de injectieflaconadapter
omhoog als u klaar bent, zoals weergegeven.
7. Maak de injectiespuit klaar
· Haal de injectiespuit uit de verpakking.
· Trek 1 ml lucht op in de injectiespuit.
Hierdoor wordt het makkelijker om later de
vloeistof op te trekken.
· Houd de injectieflaconadapter en
injectieflacon stevig vast, zoals weergegeven.
· Draai de injectiespuit stevig op de
injectieflaconadapter.
· Duw de zuiger helemaal naar beneden om de
lucht in de injectieflacon te brengen.
9. Trek langzaam de dosis op
· Keer de injectiespuit en injectieflacon om en
trek langzaam zoveel mogelijk vloeistof op in
de injectiespuit. Mogelijk is er meer vloeistof
dan de dosishoeveelheid.
10. Schroef de injectiespuit los
· Schroef de injectiespuit van de
injectieflaconadapter en houd hierbij de
injectieflacon vast zoals weergegeven.
Let op: houd de injectiespuit rechtop om
lekken te voorkomen. Controleer of de
cabotegravir suspensie er uniform uitziet en
wit tot lichtroze van kleur is.
11. Bevestig de naald
· Open de verpakking van de naald gedeeltelijk
om de naaldbasis bloot te leggen.
· Houd de injectiespuit rechtop en draai de
injectiespuit stevig op de naald.
· Verwijder de verpakking van de naald.
Injectie
12. Bereid de injectieplaats voor
De injecties moeten in het gluteaal gebied
toegediend worden. Selecteer een van de
volgende gebieden voor de injectie:
· Ventrogluteaal (aanbevolen)
· Dorsogluteaal (bovenste buitenkwadrant)
Let op: uitsluitend voor gluteaal
intramusculair gebruik.
Niet intraveneus injecteren.
Ventrogluteaal
Dorsogluteaal
13. Verwijder de dop
· Vouw de naaldbeschermer weg van de naald.
· Haal de dop van de injectienaald.
14. Verwijder extra vloeistof
· Houd de injectiespuit vast met de naald
omhoog. Duw de zuiger tot de dosis van 3 ml
om extra vloeistof en eventuele luchtbelletjes
te verwijderen.
Let op: reinig de injectieplaats met een
3 ml
alcoholdoekje. Laat de huid drogen aan de
lucht voor u verdergaat.
15. Trek de huid strak
Gebruik de z-injectietechniek om het lekken van
geneesmiddel van de injectieplaats zoveel
1 inch
mogelijk te voorkomen.
(2,5 cm)
· Trek de huid boven de injectieplaats stevig
weg en verplaats het met ongeveer 2,5 cm
(een inch).
· Houd het op deze plaats voor de injectie.
16. Breng de naald in
· Breng de naald volledig in of diep genoeg om
de spier te bereiken.
17. Injecteer de dosis
· Blijf de huid strak trekken en duw de zuiger
langzaam helemaal naar beneden.
· Zorg ervoor dat de injectiespuit leeg is.
· Trek de naald terug en laat de strakgetrokken
huid direct los.
18. Controleer de injectieplaats
· Oefen druk uit op de injectieplaats met een
gaasje.
· Een pleister kan worden gebruikt als er sprake
is van een bloeding.
Masseer het gebied
niet.
19. Zorg ervoor dat de naald veilig is
· Vouw de naaldbeschermer terug over de
naald.
· Oefen voorzichtig wat druk uit gebruik
makend van een hard oppervlak om de
naaldbeschermer op de plaats vast te zetten.
· De naaldbeschermer klikt wanneer die vastzit.
klik
Na de injectie
20. Voer veilig af
· Voer de gebruikte naalden, injectiespuiten,
injectieflacons en injectieflaconadapters af
volgens de plaatselijke wetgeving op het
gebied van gezondheid en veiligheid.
Herhaal voor het 2e geneesmiddel
Volg de stappen voor de voorbereiding en injectie
van rilpivirine dat zijn eigen specifieke instructies
voor gebruik heeft, als u nog niet beide
geneesmiddelen heeft geïnjecteerd.
Herhaal alle
stappen voor het
2e geneesmiddel
Vragen en antwoorden
1. Hoelang kan het geneesmiddel in de injectiespuit blijven?
Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit dient, vanuit een microbiologisch standpunt, de
injectie onmiddellijk gebruikt te worden.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25°C.
2. Waarom moet ik lucht injecteren in de injectieflacon?
Het injecteren van 1 ml lucht in de injectieflacon zorgt ervoor dat het makkelijker is de dosis in de
injectiespuit op te trekken.
Zonder de lucht stroomt misschien wat vloeistof onbedoeld terug in de injectieflacon, waardoor er
minder in de injectiespuit zit dan de bedoeling is.
3. Maakt de volgorde waarin ik de geneesmiddelen toedien uit?
Nee, de volgorde is niet belangrijk.
4. Is het veilig om de injectieflacon sneller op kamertemperatuur te brengen als de verpakking in
de koelkast bewaard is.
Het is het beste de injectieflacon op een natuurlijke manier op kamertemperatuur te laten komen. U kunt
wel de warmte van uw handen gebruiken om de opwarmtijd te versnellen, maar zorg ervoor dat de
injectieflacon niet warmer wordt dan 30°C.
Gebruik geen andere verwarmingsmethoden.
5. Waarom wordt de ventrogluteale wijze van toediening aanbevolen?
Vocabria 30 mg filmomhulde tabletten
cabotegravir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat zijn Vocabria-tabletten en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vocabria en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vocabria-tabletten bevatten de werkzame stof cabotegravir. Cabotegravir hoort bij een groep
antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd.
Vocabria-tabletten worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met hiv (humaan
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen van 18 jaar en ouder die ook een ander antiretroviraal
geneesmiddel innemen dat rilpivirine wordt genoemd en bij wie de hiv-1-infectie onder controle is.
Vocabria-tabletten genezen de hiv-infectie niet; ze houden de hoeveelheid virus in uw lichaam op een
laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van het aantal CD4+-cellen in uw bloed. CD4+-cellen zijn
een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van
infecties.
Uw arts vertelt u dat u de Vocabria-tabletten moet gebruiken voordat u voor de eerste keer een injectie
met Vocabria krijgt.
Als u Vocabria als injectie krijgt, maar u bent niet in staat uw injectie te ontvangen, kan uw arts u ook
aanraden in plaats daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u weer in staat bent om een injectie met
Vocabria te ontvangen.
Vocabria-tabletten worden altijd gegeven samen met een andere antiretroviraal middel met de naam
rilpivirine-tabletten voor de behandeling van een hiv-infectie. De tabletten met Vocabria en rilpivirine
vervangen uw huidige antiretrovirale geneesmiddelen. Lees de bijsluiter van rilpivirine voor
informatie over dat middel.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
- U bent
allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
- U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital (geneesmiddelen voor de
behandeling van epilepsie en het voorkomen van insulten).
-
rifampicine of
rifapentine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties zoals tuberculose).
Deze geneesmiddelen kunnen namelijk invloed hebben op hoe Vocabria werkt.
Als u denkt dat een van deze punten op u van toepassing is,
vertel dit dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Allergische reactie
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn wanneer u
Vocabria gebruikt.
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen waaronder hepatitis B en/of C
Vertel het uw arts als u problemen met uw lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leverziekte is voor hij of zij besluit of u Vocabria kunt
gebruiken.
Let op belangrijke klachten
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn. U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar
u alert op moet zijn tijdens uw gebruik van Vocabria. Deze zijn onder andere:
· verschijnselen van infecties
· verschijnselen van leverschade
Lees de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter (`Mogelijke bijwerkingen').
Als u verschijnselen van een infectie of leverschade krijgt:
·
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen of jongeren jonger dan 18 jaar, omdat het
nog niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Vocabria nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Vocabria mag niet samen
met bepaalde andere geneesmiddelen
ingenomen worden (zie `Wanneer
mag u dit middel niet innemen' hierboven in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Vocabria beïnvloeden of het waarschijnlijker
maken dat u
bijwerkingen krijgt.
Vocabria kan ook de manier beïnvloeden waarop andere
geneesmiddelen werken.
·
Geneesmiddelen die maagzuurremmers (antacida) worden genoemd, voor de behandeling
van een stoornis van de spijsvertering en zuurbranden. Maagzuurremmers kunnen ervoor
zorgen dat de werkzame stof in de Vocabria-tabletten niet wordt opgenomen in uw lichaam.
Neem deze geneesmiddelen niet in de 2 uur voordat u Vocabria inneemt of in de 4 uur nadat u
het heeft ingenomen.
·
rifabutine (voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose).
·
Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts kan
besluiten dat u extra controles nodig heeft.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
·
Vocabria wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Zo nodig beoordeelt uw arts het
voordeel voor u en het risico voor uw baby van het innemen van Vocabria wanneer u zwanger
bent.
Neem van tevoren contact op met uw arts als u erover denkt zwanger te worden.
· Bent u zwanger geraakt? Stop dan niet met het innemen van Vocabria zonder dat u dit met uw arts
heeft besproken.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is niet bekend of de stoffen in de Vocabria-tabletten in de moedermelk kunnen komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van Vocabria en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze
bijwerkingen heeft.
Belangrijke informatie over een aantal stoffen in Vocabria
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
worden ingenomen. U moet ook de instructies voor rilpivirine nauwkeurig volgen. De bijsluiter zit in
het doosje met rilpivirine.
Toedieningsschema voor Vocabria-tabletten gevolgd door maandelijkse injecties
Welk geneesmiddel
Wanneer
Tijdens maand 1 (ten In maand 2 na één
Vanaf maand 3
minste 28 dagen)
maand tabletten
Vocabria
30 mg tablet eenmaal
600
mg injectie
400 mg injectie
daags
maandelijks
Rilpivirine
25 mg tablet eenmaal
900 mg injectie
600 mg injectie
daags
maandelijks
Toedieningsschema voor Vocabria-tabletten gevolgd door injecties om de 2 maanden
Welk geneesmiddel
Wanneer
Tijdens maand 1 (ten In maand 2 en
Vanaf maand 5
minste 28 dagen)
maand 3 na één
maand tabletten
Vocabria
30 mg tablet eenmaal
600
mg injectie
600 mg injectie om
daags
de 2 maanden
Rilpivirine
25 mg tablet eenmaal
900 mg injectie
900 mg injectie om
daags
de 2 maanden
Als u voor het eerst start met de behandeling met Vocabria kunnen u en uw arts besluiten om de
behandeling te beginnen met Vocabria tabletten of direct te beginnen met een injectie met Vocabria:
als u besluit te beginnen met tabletten, vertelt uw arts u:
· om ongeveer
één maand lang eenmaal daags één tablet Vocabria van 30 mg en één tablet
rilpivirine van 25 mg in te nemen.
· dat u daarna
maandelijks of om de 2 maanden injecties krijgt.
De eerste maand met Vocabria en rilpivirine tabletten wordt de orale
`aanloop'-periode genoemd.
Hierdoor kan uw arts beoordelen of u kunt verdergaan met injecties.
Hoe neemt u de tabletten in?
Vocabria-tabletten moeten doorgeslikt worden met een klein beetje water.
Vocabria kan met of zonder eten worden ingenomen. Maar als Vocabria op hetzelfde tijdstip als
rilpivirine wordt ingenomen, moeten beide tabletten worden ingenomen met een maaltijd.
Als u niet in staat bent om uw Vocabria-injectie te krijgen
Als u niet in staat bent uw Vocabria-injectie te ontvangen, kan uw arts u ook aanraden in plaats
daarvan Vocabria-tabletten te gebruiken tot u weer in staat bent om een injectie met Vocabria te
ontvangen.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een
spijsverteringsstoornis en
zuurbranden,
kunnen ervoor zorgen dat de Vocabria-tabletten niet in uw lichaam worden opgenomen en daardoor
minder goed werken.
die heeft ingenomen. Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van
maagzuurremmers (antacida) samen met Vocabria-tabletten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker als u te veel tabletten Vocabria heeft
ingenomen. Laat ze indien mogelijk de fles van de Vocabria-tabletten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u binnen 12 uur na het tijdstip waarop u normaal gesproken Vocabria inneemt, merkt dat u dit bent
vergeten, neem de vergeten tablet dan zo snel mogelijk in. Als u dit merkt na 12 uur, sla die dosis dan
over en neem de volgende dosis zoals gebruikelijk.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 4 uur nadat u Vocabria heeft ingenomen heeft overgegeven, neem dan een andere
tablet in. Als u meer dan 4 uur nadat u Vocabria heeft ingenomen heeft overgegeven, hoeft u geen
andere tablet in te nemen tot uw volgende geplande dosis.
Stop niet met het innemen van Vocabria zonder advies van uw arts.
Blijf Vocabria gebruiken zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit
adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Allergische reacties
Vocabria bevat cabotegravir, dit is een integraseremmer. Integraseremmers, waaronder cabotegravir,
kunnen een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Als u een van de volgende klachten krijgt:
· huidreactie (huiduitslag, galbulten)
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddel ijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of
bloed en kan u vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Vocabria.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 gebruikers:
· hoofdpijn
· het heet hebben (pyrexie).
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 gebruikers:
· depressie
· angst
· abnormale dromen
· moeite met slapen (insomnia)
· duizeligheid
· misselijkheid (nausea)
· maagpijn (buikpijn)
· winderigheid (flatulentie)
· diarree
· huiduitslag
· spierpijn (myalgie)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwak gevoel (asthenie)
· algemeen gevoel van onwelbevinden (malaise)
· gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 gebruikers:
· zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten (vooral bij patiënten die eerder een depressie of
geestelijke gezondheidsproblemen hebben gehad)
· allergische reactie (type I hypersensitiviteit)
· galbulten (urticaria)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· zich slaperig voelen (somnolentie)
· leverschade (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit,
verlies van eetlust, jeuk, gevoeligheid van de maag, licht gekleurde ontlasting of
ongebruikelijk donkere urine)
· veranderingen die bij bloedonderzoek naar de leverfunctie te zien zijn (toename van
transaminasen of toename van bilirubine).
Andere bijwerkingen die bij bloedonderzoek te zien zijn
· een toename van lipasen (een stof die wordt aangemaakt door de alvleesklier)
Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die Vocabria en rilpivirine tegen hiv gebruiken, kunnen andere bijwerkingen krijgen.
Pancreatitis
Als u hevige buikpijn krijgt, kan dit worden veroorzaakt door een ontsteking van uw alvleesklier
(pancreatitis).
Vertel het uw arts, zeker als de pijn zich verspreidt en erger wordt.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak afweersysteem en hebben een
grotere kans op ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze mensen beginnen met de
behandeling wordt hun afweersysteem sterker en gaat het lichaam de infecties aanvallen.
Verschijnselen van infecties en ontstekingen kunnen optreden en worden veroorzaakt door:
· oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het lichaam ze aanvalt of
· het afweersysteem valt gezond lichaamsweefsel aan (auto-immuunziekten).
De verschijnselen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u bent begonnen met
het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Verschijnselen zijn onder andere:
·
spierzwakte en/of
spierpijn
·
gewrichtspijn of
zwelling
romp van het lichaam
·
hartkloppingen of
trillen
·
hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging).
Als u verschijnselen van een infectie of ontsteking krijgt of als u merkt dat u een van de
verschijnselen hierboven heeft:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder
advies van uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is cabotegravir. Elke tablet bevat 30 mg cabotegravir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (E1521)
Hoe ziet Vocabria eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vocabria filmomhulde tabletten zijn witte, ovale, filmomhulde tabletten, voorzien van de inscriptie
`SV CTV' op één zijde.
openen doppen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
Aranda De Duero
Burgos 09400
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0) 33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
recepcia.sk@gsk.com
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
