Vokanamet 50 mg - 1000 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
De tablet is roze, capsulevormig, 20 mm lang, filmomhuld, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd
en aan de andere zijde `358'.
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
De tablet is beige, capsulevormig, 21 mm lang, filmomhuld, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd
en aan de andere zijde `551'.
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
De tablet is lichtgeel, capsulevormig, 21 mm lang, filmomhuld, en met aan de ene zijde `CM'
gegraveerd en aan de andere zijde `418'.
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
De tablet is paars, capsulevormig, 22 mm lang, filmomhuld, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd
en aan de andere zijde `611'.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Vokanamet is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met type 2-diabetes mellitus als aanvullend
middel bij een dieet en lichaamsbeweging:
bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn bij hun maximaal getolereerde doses van
alleen metformine
in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, bij patiënten die
onvoldoende onder controle zijn met metformine en deze geneesmiddelen
bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van canagliflozine en metformine als
afzonderlijke tabletten.
Voor onderzoeksresultaten met betrekking tot combinatie van behandelingen, effecten op
bloedglucoseregulatie en cardiovasculaire voorvallen en voor de onderzochte populaties, zie
rubriek 4.4, 4.5 en 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen met normale nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
[eGFR] 90 ml/min/1,73 m2)
De dosis van glucoseverlagende therapie met Vokanamet moet individueel worden bepaald op basis
van het huidige schema van de patiënt, de doeltreffendheid en de verdraagbaarheid, gebruikmakend
van de aanbevolen dagelijkse orale dosis van 100 mg of 300 mg canagliflozine, waarbij de maximaal
aanbevolen dagelijkse dosis van metformine niet mag worden overschreden.
Voor patiënten die niet voldoende onder controle zijn bij de maximaal getolereerde dosis van
metformine
Voor patiënten die niet voldoende onder controle zijn met metformine, bestaat de aanbevolen
startdosering van Vokanamet uit een dosis canagliflozine 50 mg tweemaal daags plus de dosis van
metformine die al wordt ingenomen of de dichtstbijgelegen therapeutisch aangewezen dosis. Voor
patiënten die een dosis Vokanamet verdragen die 50 mg canagliflozine bevat en die een nauwere
bloedglucoseregulatie vereisen, kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags Vokanamet die
150 mg canagliflozine bevat (zie hieronder en rubriek 4.4).
Voor patiënten die overschakelen van afzonderlijke tabletten van canagliflozine en metformine
Voor patiënten die overschakelen van afzonderlijke tabletten van canagliflozine en metformine moet
Vokanamet worden gestart bij dezelfde totale dagelijkse doses van canagliflozine en metformine die al
worden ingenomen of de dichtstbijgelegen therapeutische aangewezen dosis van metformine.
Dosistitratie met canagliflozine (toegevoegd aan de optimale dosis van metformine) moet worden
overwogen voordat de patiënt wordt overgeschakeld op Vokanamet.
Bij patiënten die Vokanamet met 50 mg canagliflozine verdragen en die een nauwere
bloedglucoseregulatie vereisen, kan worden overwogen de dosis te verhogen tot Vokanamet die
150 mg canagliflozine bevat.
Men dient voorzichtig te zijn als Vokanamet met de dosis van 50 mg canagliflozine tot 150 mg
canagliflozine wordt verhoogd bij patiënten met een leeftijd van 75 jaar, patiënten met een bekende
cardiovasculaire aandoening of andere patiënten voor wie de aanvankelijke diurese die door
Als Vokanamet wordt gebruikt als add-on-therapie bij insuline of een insulinesecretagoog
(bijvoorbeeld een sulfonylureumderivaat), kan een lagere dosis van insuline of het insulinesecretagoog
worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Bijzondere populaties
Ouderen ( 65 jaar oud)
Aangezien metformine gedeeltelijk door de nieren wordt geëlimineerd en de kans groter is dat oudere
patiënten een verminderde nierfunctie hebben, moet Vokanamet met voorzichtigheid worden gebruikt
naarmate de leeftijd toeneemt. De nierfunctie moet regelmatig worden geëvalueerd ter preventie van
lactaatacidose geassocieerd met metformine, vooral bij oudere patiënten. Er moet rekening worden
gehouden met het risico op volumedepletie geassocieerd met canagliflozine (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Nierinsufficiëntie
Vokanamet is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig nierfalen (eGFR < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3)
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen dient een eGFR te worden
bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie
van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere
3-6 maanden.
De maximale dagdosis voor metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2-3 dagdoses.
Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden
beoordeeld voordat aanvang met metformine overwogen wordt bij patiënten met
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Als er geen geschikte sterkte van Vokanamet beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen
gebruikt te worden in plaats van de vaste dosiscombinatie (zie tabel 1).
Tabel 1:
Aanbevelingen voor dosisaanpassing
eGFR
Metformine
Canagliflozine
ml/min/1,73 m2
60-89
Maximale dagdosis is 3.000 mg
Maximale totale dagelijkse dosis is
Dosisreductie kan worden overwogen in
300 mg.
relatie tot afnemende nierfunctie.
45-59
Maximale dagdosis is 2.000 mg
Canagliflozine mag niet worden
De startdosis is niet meer dan de helft
gestart. Patiënten die canagliflozine
van de maximale dosis.
verdragen kunnen het gebruik
voortzetten met een maximale totale
dagelijkse dosis van 100 mg.
30-44
Maximale dagdosis is 1.000 mg.
Canagliflozine mag niet worden
De startdosis is niet meer dan de helft
gebruikt.
van de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontraïndiceerd.
Canagliflozine is niet onderzocht bij
ernstige nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Vokanamet bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
Vokanamet dient tweemaal daags oraal te worden ingenomen bij de maaltijden om gastro-intestinale
bijwerkingen geassocieerd met metformine te verminderen. Tabletten dienen in hun geheel te worden
ingeslikt.
Als er een dosis is gemist, dient deze te worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt, tenzij het tijd
is voor de volgende dosis; in dat geval moet de patiënt de gemiste dosis overslaan en het geneesmiddel
op het eerstvolgende regulier geplande tijdstip innemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen);
Alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
Diabetisch precoma;
Ernstig nierfalen (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.2 en 4.4);
Acute aandoeningen die mogelijk de nierfunctie kunnen wijzigen zoals: dehydratie, ernstige
infectie, shock (zie rubriek 4.4);
Acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hart- of
ademhalingsfalen, recent myocardinfarct, shock;
Leverinsufficiëntie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme (zie rubriek 4.2 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
Vokanamet tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAIDs]) dienen met voorzichtigheid gestart te
worden bij patiënten die met Vokanamet behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose
zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig
vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van Vokanamet en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen
Met het risico op lactaatacidose moet rekening worden gehouden in geval van niet-specifieke tekenen,
zoals spierkrampen met spijsverteringsstoornissen zoals buikpijn en ernstige asthenie.
Nierfunctie
Een verminderde nierfunctie komt vaak voor bij oudere patiënten en is asymptomatisch. Extra
voorzichtigheid is geboden in situaties waarbij de nierfunctie verstoord kan worden, bijvoorbeeld
wanneer een behandeling met een antihypertensivum of diureticum wordt opgestart en wanneer een
behandeling wordt gestart met een NSAID.
De werkzaamheid van canagliflozine voor bloedglucoseregulatie is afhankelijk van de nierfunctie, en
de werkzaamheid is verminderd bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en ontbreekt waarschijnlijk
bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl < 60 ml/min werd met name bij de dosis
van 300 mg een hogere incidentie gemeld van bijwerkingen die geassocieerd zijn met volumedepletie
(bijvoorbeeld houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie). Daarnaast
werden bij dergelijke patiënten meer voorvallen van verhoogde kaliumspiegels en grotere toenames
van serumcreatinine en bloed-ureumstikstof (blood urea nitrogen; BUN) gemeld (zie rubriek 4.8).
Daarom dient de dosis van canagliflozine te worden beperkt tot 100 mg per dag bij patiënten met een
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl < 60 ml/min en mag canagliflozine niet ten behoeve van
bloedglucoseregulatie worden gebruikt bij patiënten met een eGFR die persisteert op
< 45 ml/min/1,73 m2 of een CrCl < 45 ml/min (zie rubriek 4.2).
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie
opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubriek 4.2 en 4.5.
Chirurgie
Aangezien Vokanamet metformine bevat, moet Vokanamet tijdens een chirurgische ingreep onder
algehele, spinale of epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur
na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw
is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Gebruik bij patiënten met een risico op bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie
Als gevolg van het werkingsmechanisme induceert canagliflozine een osmotische diurese door
verhoging van de glucose-excretie in de urine (urinary glucose excretion - UGE). Dit kan het
intravasculair volume en de bloeddruk verlagen (zie rubriek 5.1). In gecontroleerde klinische studies
met canagliflozine werd een toename van bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (bijvoorbeeld
houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, of hypotensie) vaker gezien met een
dagelijkse dosis van 300 mg canagliflozine, het vaakst optredend in de eerste drie maanden (zie
rubriek 4.8).
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten voor wie een door canagliflozine geïnduceerde
bloeddrukdaling een risico kan vormen, zoals patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening,
patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, patiënten die antihypertensiva gebruiken met
Als gevolg van volumedepletie werden doorgaans geringe gemiddelde afnames van de eGFR gezien
binnen de eerste 6 weken na het opstarten van de behandeling met canagliflozine. Bij patiënten die
gevoelig zijn voor grotere afnames van het intravasculair volume, zoals hierboven beschreven, werden
soms grotere afnames van de eGFR gezien (> 30%), waarna de eGFR weer verbeterde. Zelden moest
de behandeling met canagliflozine hiervoor worden onderbroken (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen het advies te krijgen om symptomen van volumedepletie te melden. Canagliflozine
wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die lisdiuretica krijgen (zie rubriek 4.5) of met
volumedepletie, bijvoorbeeld als gevolg van acute ziekte (zoals een maag-darmaandoening).
Voor patiënten die Vokanamet krijgen wordt, in het geval van bijkomende aandoeningen die tot
volumedepletie kunnen leiden (zoals een maag-darmaandoening), zorgvuldige monitoring aanbevolen
van hun volumestatus (bijvoorbeeld met lichamelijk onderzoek, bloeddrukmetingen,
laboratoriumonderzoek waaronder nierfunctieonderzoek) en de serumelektrolyten. Bij patiënten die
tijdens behandeling met Vokanamet volumedepletie ontwikkelen kan een tijdelijke onderbreking van
de behandeling met Vokanamet worden overwogen tot de toestand is gecorrigeerd. In geval van
onderbreking, dient een frequentere controle van de glucosespiegel te worden overwogen.
Diabetische ketoacidose
Zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), waaronder levensbedreigende en fatale
gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met SGLT2-remmers, waaronder
canagliflozine. In een aantal gevallen presenteerde de aandoening zich atypisch met alleen matig
verhoogde bloedglucosewaarden, onder 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of er een grotere
kans is op het optreden van DKA bij hogere doses van canagliflozine. Het risico op DKA lijkt hoger
bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie die insuline nodig hebben.
In het geval van niet-specifieke symptomen zoals nausea, braken, anorexie, buikpijn, overmatige
dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid moet
rekening worden gehouden met het risico op diabetische ketoacidose. Indien deze symptomen
optreden, dienen patiënten onmiddellijk te worden gecontroleerd op ketoacidose, ongeacht de
bloedglucosewaarde.
Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient behandeling met Vokanamet
onmiddellijk te worden gestaakt.
Bij patiënten die gehospitaliseerd zijn voor grote chirurgische ingrepen of ernstige acute medische
aandoeningen dient de behandeling te worden onderbroken. Monitoring van ketonen wordt aanbevolen
bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de voorkeur boven meten in de
urine. Behandeling met Vokanamet kan opnieuw worden gestart wanneer de ketonenwaarden normaal
zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Voor aanvang van de behandeling met Vokanamet dienen patiëntgebonden factoren die
predisponerend zijn voor ketoacidose in aanmerking te worden genomen.
Patiënten die een hoger risico kunnen hebben op DKA zijn onder andere patiënten met een lage
bètacelfunctiereserve (bijv. patiënten met diabetes type 2 met lage C-peptide of latente auto-immuun
diabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een geschiedenis van pancreatitis), patiënten met
aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, patiënten bij wie de
insulinedoses verlaagd zijn en patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute
medische aandoening, operatie of alcoholmisbruik. Bij deze patiënten dienen SGLT2-remmers met
voorzichtigheid te worden gebruikt.
De veiligheid en werkzaamheid van canagliflozine bij patiënten met type 1-diabetes zijn niet
vastgesteld en Vokanamet mag niet worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 1-
diabetes. Beperkte gegevens uit klinische studies suggereren dat DKA vaak voorkomt als patiënten
met type 1-diabetes worden behandeld met SGLT2-remmers.
Amputaties van de onderste ledematen
Bij klinische langetermijnstudies van canagliflozine bij patiënten met type 2-diabetes die aan een
vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ) lijden of die ten minste 2 risicofactoren voor een CVZ
hebben, werd canagliflozine in verband gebracht met een verhoogd risico op amputatie van de
onderste ledematen versus placebo (respectievelijk 0,63 versus 0,34 voorvallen per 100 patiëntjaren).
Deze verhoging trad hoofdzakelijk op in de teen en middenvoet (zie rubriek 4.8). Bij een klinische
langetermijnstudie bij patiënten met type 2-diabetes en diabetische nierschade werd er geen verschil in
risico op amputatie van de onderste ledematen waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
100 mg canagliflozine ten opzichte van placebo. Gedurende deze studie werden de hieronderstaande
voorzorgsmaatregelen genomen. Aangezien er geen onderliggend mechanisme is vastgesteld, zijn de
risicofactoren voor amputatie, met uitzondering van de algemene risicofactoren, onbekend.
Voor aanvang van de behandeling met Vokanamet dienen factoren uit de voorgeschiedenis van de
patiënt die het amputatierisico mogelijk verhogen, in aanmerking te worden genomen. Uit voorzorg
moet overwogen worden om patiënten met een hoger risico op amputaties nauwgezet in de gaten te
houden en patiënten op de hoogte te stellen van het belang van routinematige preventieve
voetverzorging en van het zorgen voor voldoende hydratatie. Ook kan overwogen worden om de
behandeling met Vokanamet stop te zetten bij patiënten die symptomen ontwikkelen die vooraf
kunnen gaan aan een amputatie zoals een huidzweer op de onderste ledematen, infectie, osteomyelitis
of gangreen.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend
als fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen.
Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van
de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts
of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis
vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Vokanamet te worden
stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te
worden ingesteld.
Verhoogd hematocriet
Een stijging in hematocriet werd waargenomen tijdens behandeling met canagliflozine (zie
rubriek 4.8); derhalve dienen patiënten met een reeds verhoogd hematocriet nauwlettend te worden
gemonitord.
Ouderen ( 65 jaar oud)
Oudere patiënten kunnen een groter risico hebben op volumedepletie en hebben een grotere kans te
worden behandeld met diuretica en een verminderde nierfunctie te hebben. Bij patiënten van 75 jaar
werd bij behandeling met canagliflozine een hogere incidentie gemeld van bijwerkingen die
geassocieerd zijn met volumedepletie (bijvoorbeeld houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische
Genitale schimmelinfecties
In overeenstemming met het mechanisme van remming van de natriumglucose-co-transporter 2
(SGLT2) met verhoogde UGE, werd in klinische studies met canagliflozine vulvovaginale candidiasis
gemeld bij vrouwen en balanitis of balanoposthitis bij mannen (zie rubriek 4.8). Mannelijke en
vrouwelijke patiënten die in het verleden genitale schimmelinfecties hadden gehad, hadden een grotere
kans op een infectie. Balanitis of balanoposthitis kwam vooral voor bij onbesneden mannelijke
patiënten, wat in sommige gevallen resulteerde in phimosis en/of een circumcisie. De meerderheid van
de genitale schimmelinfecties werd behandeld met topische antimycotica, ofwel voorgeschreven door
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg ofwel via zelfbehandeling, terwijl de behandeling met
Vokanamet werd voortgezet.
Urineweginfecties
Na het in de handel brengen zijn gevallen gemeld van gecompliceerde urineweginfecties, waaronder
pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met canagliflozine.Dit leidde vaak tot
het onderbreken van de behandeling. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met
canagliflozine moet overwogen worden bij patiënten met gecompliceerde urineweginfecties.
Hartfalen
De ervaring bij New York Heart Association (NYHA)-klasse III is beperkt, en er is geen ervaring in
klinische studies met canagliflozine bij NYHA-klasse IV.
Laboratoriumonderzoek urine
Als gevolg van het werkingsmechanisme van canagliflozine zullen patiënten die Vokanamet
gebruiken positief testen op glucose in hun urine.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische geneesmiddelinteractiestudies met Vokanamet zijn niet uitgevoerd; dergelijk
onderzoek is echter wel uitgevoerd met de afzonderlijke werkzame stoffen (canagliflozine en
metformine). Gelijktijdige toediening van canagliflozine (300 mg eenmaal daags) en metformine
(2.000 mg eenmaal daags) had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van ofwel
canagliflozine ofwel metformine.
Canagliflozine
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Canagliflozine kan het effect van diuretica versterken en kan het risico op dehydratie en hypotensie
verhogen (zie rubriek 4.4).
Canagliflozine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die lisdiuretica krijgen.
Insuline en insulinesecretagogen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen hypoglykemie veroorzaken.
Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretagoog nodig zijn om het risico op hypoglykemie
te verkleinen wanneer deze middelen worden gebruikt in combinatie met Vokanamet (zie rubriek 4.2
en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op canagliflozine
Canagliflozine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via glucuronideconjugatie, gemedieerd door
UDP-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) en 2B4 (UGT2B4). Canagliflozine wordt
getransporteerd door P-glycoproteïne (P-gp) en het borstkankerresistentie-eiwit (Breast Cancer
Resistance Protein - BCRP).
Middelen die enzymen induceren (zoals sint-janskruid [Hypericum perforatum], rifampicine,
barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, ritonavir, efavirenz) kunnen een verminderde blootstelling aan
canagliflozine veroorzaken. Na gelijktijdige toediening van canagliflozine met rifampicine (dat
diverse actieve transporteiwitten en geneesmiddelmetaboliserende enzymen induceert), werden
afnames van de systemische blootstelling (area under the curve, AUC) aan en de piekconcentratie
(Cmax) van canagliflozine waargenomen van respectievelijk 51% en 28%. Deze afnames in
blootstelling aan canagliflozine kunnen de werkzaamheid verminderen.
Indien een middel dat deze UGT-enzymen en transporteiwitten induceert gelijktijdig moet worden
toegediend met canagliflozine, is het gewenst de bloedglucoseregulatie te monitoren om vast te stellen
of de respons op canagliflozine adequaat is. Indien een middel dat deze UGT-enzymen induceert
gelijktijdig moet worden toegediend met canagliflozine, kan overwogen worden de dosis te verhogen
tot tweemaal daags Vokanamet die 150 mg bevat als patiënten op dat moment 50 mg canagliflozine
tweemaal daags verdragen en aanvullende bloedglucoseregulatie nodig hebben (zie rubriek 4.2
en 4.4).
Colestyramine kan mogelijk de blootstelling aan canagliflozine verminderen. De toediening van
canagliflozine dient minstens 1 uur voor of 4-6 uur na toediening van een galzuurbindend middel
plaats te vinden, om mogelijke verstoring van de absorptie van deze middelen tot een minimum te
beperken.
Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van canagliflozine niet verandert door
metformine, hydrochloorthiazide, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel),
ciclosporine en/of probenecide.
Effecten van canagliflozine op andere geneesmiddelen
Digoxine
De combinatie van 300 mg canagliflozine eenmaal daags gedurende 7 dagen met een eenmalige dosis
digoxine van 0,5 mg, gevolgd door 0,25 mg per dag gedurende 6 dagen, resulteerde in een toename
van de AUC van digoxine van 20% en een toename van de Cmax van digoxine van 36%, waarschijnlijk
door remming van P-gp. Waargenomen is dat canagliflozine P-gp in vitro remt. Patiënten die digoxine
of andere hartglycosiden gebruiken (bijvoorbeeld digitoxine) dienen op de juiste wijze te worden
gemonitord.
Dabigatran
Het effect van gelijktijdige toediening van canagliflozine (een zwakke P-gp-remmer) op
dabigatranetexilaat (een P-gp-substraat) is niet onderzocht. Aangezien de concentraties van dabigatran
in aanwezigheid van canagliflozine verhoogd kunnen zijn, dient monitoring plaats te vinden
(controleren op symptomen van bloeding of anemie) als dabigatran wordt gecombineerd met
canagliflozine.
Remming van BCRP door canagliflozine in de darm kan niet worden uitgesloten en derhalve kan
verhoogde blootstelling voorkomen aan geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP,
bijvoorbeeld bepaalde statines - zoals rosuvastatine - en bepaalde geneesmiddelen tegen kanker.
In interactiestudies had canagliflozine bij steady-state geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van metformine, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel),
glibenclamide, paracetamol, hydrochloorthiazide of warfarine.
Geneesmiddel/laboratoriumtestverstoring
1,5-AG assay
Stijgingen in glucose-excretie in de urine met canagliflozine kunnen foutief 1,5-anhydroglucitol
(1,5-AG)-waarden verlagen en metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar maken bij
het bepalen van glykemische controle. Daarom dienen 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)-assays niet te
worden gebruikt voor het bepalen van glykemische controle in patiënten op Vokanamet. Voor meer
details wordt geadviseerd om contact op te nemen met de specifieke fabrikant van het 1,5-AG assay.
Metformine
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose (met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de werkzame stof metformine van
Vokanamet (zie rubriek 4.4). Alcoholconsumptie en het innemen van geneesmiddelen die alcohol
bevatten, dienen te worden vermeden.
Joodhoudende contrastmiddelen
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan
leiden tot nierfalen, wat resulteert in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Daarom moet Vokanamet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek
stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie
opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Kationische geneesmiddelen
Kationische geneesmiddelen die via tubulaire secretie via de nieren worden geëlimineerd
(bijvoorbeeld cimetidine), kunnen een wisselwerking hebben met metformine door competitie via
gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen. Een onderzoek dat werd uitgevoerd bij zeven
normale, gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, toegediend als 400 mg tweemaal daags, de
AUC van metformine met 50% verhoogde en de Cmax met 81%. Daarom dienen een nauwgezette
monitoring van de bloedglucoseregulatie, dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering en
wijzigingen van de diabetesbehandeling te worden overwogen bij gelijktijdige toediening van
kationische geneesmiddelen die door tubulaire secretie via de nieren worden geëlimineerd (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bijv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)-II remmers, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart worden in combinatie met Vokanamet, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
Glucocorticoïden (gegeven via systemische en lokale toedieningswegen), bèta-2-agonisten en diuretica
hebben een intrinsieke hyperglykemische werking. De patiënt dient hierover te worden geïnformeerd
en de bloedglucosespiegel dient vaker gecontroleerd te worden, vooral in het begin van de
behandeling met zulke geneesmiddelen. Indien nodig dient de dosis van glucoseverlagende
geneesmiddelen te worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en bij het
beëindigen daarvan.
Aangezien diuretica (meer bepaald lisdiuretica) de nierfunctie mogelijk kunnen verminderen, kunnen
ze het risico op lactaatacidose geassocieerd met metformine verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van canagliflozine alleen of Vokanamet bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek met canagliflozine is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van metformine bij zwangere vrouwen duidt niet
op een verhoogd risico van aangeboren misvormingen. Dieronderzoeken met metformine duiden niet
op schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo of foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Vokanamet mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Wanneer zwangerschap wordt
vastgesteld, dient behandeling met Vokanamet te worden stopgezet.
Borstvoeding
Er zijn geen studies met de gecombineerde werkzame stoffen van Vokanamet uitgevoerd bij zogende
dieren. Het is niet bekend of canagliflozine en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
canagliflozine/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden en dat er farmacologische effecten
optreden bij jongen die gezoogd worden en bij juveniele ratten die waren blootgesteld aan
canagliflozine (zie rubriek 5.3). Metformine wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de
moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vokanamet mag niet
worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Het effect van Vokanamet op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In dieronderzoeken zijn
geen effecten van canagliflozine of metformine op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vokanamet heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten moeten echter worden gewaarschuwd voor het risico op
hypoglykemie wanneer Vokanamet wordt gebruikt als add-on-therapie met insuline of een
insulinesecretagoog, en voor het verhoogde risico op bijwerkingen die gerelateerd zijn aan
volumedepletie, zoals houdingsafhankelijke duizeligheid (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Bijwerkingen
Canagliflozine
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van canagliflozine werd beoordeeld bij 22.645 patiënten met type 2-diabetes, waaronder
de evaluatie van canagliflozine in combinatie met metformine bij 16.334 patiënten. Bovendien werd
een 18 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-studie uitgevoerd met
tweemaaldaagse toediening van een dosis (50 mg canagliflozine of 150 mg canagliflozine als
add-on-therapie met 500 mg metformine) bij 279 patiënten, waarbij 186 patiënten werden behandeld
met canagliflozine als add-on-therapie met metformine.
De primaire beoordeling van de veiligheid en tolerantie werd uitgevoerd in een gepoolde analyse
(N = 2.313) van vier 26 weken durende placebogecontroleerde klinische studies (monotherapie en
add-on-therapie met metformine, metformine en een sulfonylureumderivaat, en metformine en
pioglitazon). De bijwerkingen die tijdens de behandeling het vaakst werden gemeld, waren
hypoglykemie bij combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat, vulvovaginale candidiasis,
urineweginfectie en polyurie of pollakisurie (d.w.z. frequent urineren). Bijwerkingen die leidden tot
stopzetting bij 0,5% van alle met canagliflozine behandelde patiënten in deze studies waren
vulvovaginale candidiasis (0,7% van de vrouwelijke patiënten) en balanitis of balanoposthitis (0,5%
van de mannelijke patiënten). Aanvullende veiligheidsanalyses (met inbegrip van
langetermijngegevens) van gegevens uit het hele canagliflozineprogramma (placebo- en actief
gecontroleerde studies) werden uitgevoerd om gemelde bijwerkingen te beoordelen teneinde
bijwerkingen vast te stellen (zie tabel 2) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen in tabel 2 zijn gebaseerd op de gepoolde analyse van de hierboven beschreven
placebogecontroleerde en actief gecontroleerde studies. Bijwerkingen gerapporteerd tijdens
wereldwijd postmarketinggebruik van canagliflozine zijn ook in deze tabel opgenomen. De
onderstaande bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en systeem/orgaanklasse. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2:
Bijwerkingen in tabelvorm (MedDRA) uit placebogecontroleerdee en actief
gecontroleerde studiese en uit postmarketingervaring

Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak
Vulvovaginale candidiasisb, j
vaak
Balanitis of balanoposthitisb, k, urineweginfectiec
(pyelonefritis en urosepsis zijn postmarketing
gemeld)
niet bekend
Necrotiserende fasciitis van het perineum
(fournier-gangreen)d

Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Anafylactische reactie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak
Hypoglykemie bij combinatie met insuline of
sulfonylureumderivaatc
Soms
Dehydratiea
Diabetische ketoacidoseb

Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Duizeligheid houdingsafhankelijka, syncopea

Bloedvataandoeningen
Soms
Hypotensiea, orthostatische hypotensiea

Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Constipatie, dorstf, nausea

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
Fotosensitiviteit; rashg, urticaria
Zelden
Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
Botbreukh

Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Polyurie of pollakisuriei
Soms
Nierfalen (voornamelijk in de context van
volumedepletie)

Onderzoeken
vaak
Dyslipidemiel, hematocriet verhoogdb, m
Soms
Bloedcreatinine verhoogdb, n, bloedureum
verhoogdb, o, bloedkalium verhoogdb, p,
bloedfosfaat verhoogdq

Chirurgische en medische verrichtingen
Soms
Amputaties van onderste ledematen
(hoofdzakelijk van de teen en middenvoet),
vooral bij patiënten met een hoog risico op
hartziekteb
a
Gerelateerd aan volumedepletie; zie rubriek 4.4 en beschrijving van bijwerking hieronder.
b
Zie rubriek 4.4 en beschrijving van bijwerking hieronder.
c
Zie beschrijving van bijwerking hieronder.
d
Zie rubriek 4.4
e
Veiligheidsdataprofielen uit individuele pivotal studies (waaronder studies met patiënten met matige
nierinsufficiëntie; ouderen [leeftijd 55 jaar tot 80 jaar]; patiënten met een verhoogd cardiovasculair en renaal
risico) waren over het algemeen consistent met de bijwerkingen die in deze tabel geïdentificeerd worden.
f
Dorst omvat de termen dorst, droge mond en polydipsie.
g
Rash omvat de termen rash erythemateus, rash gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculopapulair, rash papulair,
rash pruritus, pustuleuze rash en rash vesiculair.
h
Gerelateerd aan botbreuk; zie beschrijving van bijwerking hieronder.
i
Polyurie of pollakisurie omvat de termen polyurie, pollakisurie, dringende urinelozing, nachtelijke mictie en
urine-output verhoogd.
j
Vulvovaginale candidiasis omvat de termen vulvovaginale candidiasis, vulvovaginale mycotische infectie,
vulvovaginitis, vaginale infectie, vulvitis en genitale schimmelinfectie.
k
Balanitis of balanoposthitis omvat de termen balanitis, balanoposthitis, balanitiscandida en genitale schimmelinfectie.
l
Gemiddelde percentages voor de verhogingen ten opzichte van baseline voor respectievelijk 100 mg en 300 mg
canagliflozine versus placebo waren: totaalcholesterol 3,4% en 5,2% versus 0,9%; HDL-cholesterol 9,4% en 10,3%
versus 4,0%; LDL-cholesterol 5,7% en 9,3% versus 1,3%; non-HDL-cholesterol 2,2% en 4,4% versus 0,7%;
triglyceriden 2,4% en 0,0% versus 7,6%.
m
Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in hematocriet waren 2,4% en 2,5% voor respectievelijk 100 mg
en 300 mg canagliflozine, tegenover 0,0% voor placebo.
n
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in creatinine waren 2,8% en 4,0% voor
respectievelijk 100 mg en 300 mg canagliflozine, tegenover 1,5% voor placebo.
o
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in BUN waren 17,1% en 18,0% voor respectievelijk
100 mg en 300 mg canagliflozine, tegenover 2,7% voor placebo.
p
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in kalium in het bloed waren 0,5% en 1,0% voor
respectievelijk 100 mg en 300 mg canagliflozine, tegenover 0,6% voor placebo.
q
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in serumfosfaat waren 3,6% en 5,1% voor
respectievelijk 100 mg en 300 mg canagliflozine, tegenover 1,5% voor placebo.
Amputatie van de onderste ledematen
Bij patiënten met type 2-diabetes die aan een vastgestelde cardiovasculaire aandoening leden of die ten
minste 2 risicofactoren voor een cardiovasculaire aandoening hadden, werd canagliflozine in verband
gebracht met een verhoogd risico op amputatie van de onderste ledematen. Dit werd waargenomen in
het geïntegreerde CANVAS-programma bestaande uit CANVAS en CANVAS-R, twee grote,
gerandomiseerde, placebogecontroleerde langetermijnstudies waarin 10.134 patiënten werden
beoordeeld. De onbalans trad al binnen de eerste 26 weken van de behandeling op. Patiënten in
CANVAS en CANVAS-R werden gedurende een gemiddelde periode van respectievelijk 5,7 en
2,1 jaar gevolgd. Ongeacht behandeling met canagliflozine of placebo, was het amputatierisico het
hoogst bij patiënten die op baseline een voorgeschiedenis hadden van een eerdere amputatie, perifere
vasculaire ziekte en neuropathie. Het risico op amputatie van de onderste ledematen was niet
dosisafhankelijk. De amputatieresultaten van het geïntegreerde CANVAS-programma zijn
weergegeven in tabel 3.
Er was geen verschil in risico op amputatie van de onderste ledematen gerelateerd aan het gebruik van
100 mg canagliflozine ten opzichte van placebo (respectievelijk 1,2 versus 1,1 voorvallen per
100 patiëntjaren [HR: 1,11; 95%-BI 0,79; 1,56]) in een langetermijnstudie naar nieruitkomsten bij
4.397 patiënten met type 2-diabetes en diabetische nierschade (zie rubriek 4.4). In andere studies met
canagliflozine bij type 2-diabetes, waarin een algemene diabetische populatie van 8.114 patiënten
werd geïncludeerd, werd geen verschil in risico op amputatie van de onderste ledematen waargenomen
ten opzichte van controlepatiënten.
Tabel 3:
Geïntegreerde analyse van amputaties in CANVAS en CANVAS-R
Placebo
canagliflozine
N = 4.344
N = 5.790
Totaalaantal proefpersonen met
47 (1,1)
140 (2,4)
amputaties, n (%)
Incidentiepercentage (per
0,34
0,63
100 patiëntjaren)
HR (95%-BI) t.o.v. placebo
1,97 (1,41; 2,75)
Kleine amputatie, n (%)*
34/47 (72,3)
99/140 (70,7)
Grote amputatie, n (%)
13/47 (27,7)
41/140 (29,3)
Opmerking: de incidentie is gebaseerd op het aantal patiënten met ten minste één amputatie, niet op het totale aantal
amputaties. De follow-up van een patiënt wordt berekend op basis van dag 1 tot de datum van de eerste amputatie.
Sommige patiënten hadden meer dan één amputatie. Het percentage van kleine en grote amputaties is gebaseerd op het
hoogste amputatieniveau bij elke patiënt.
*
Teen en middenvoet
Enkel, onder de knie en boven de knie
Van de proefpersonen in het CANVAS-programma die een amputatie hadden ondergaan, waren de
teen en middenvoet de meest voorkomende plaatsen (71%) in beide behandelgroepen (zie tabel 3).
Meerdere amputaties (van beide onderste ledematen in sommige gevallen) werden niet vaak en in
vergelijkbare percentages waargenomen in beide behandelgroepen.
Infecties in de onderste ledematen, diabetische voetzweren, perifere arteriële ziekte en gangreen waren
de meest voorkomende medische voorvallen die in verband werden gebracht met de noodzaak van een
amputatie in beide behandelgroepen (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie
In de gepoolde analyse van de vier 26 weken durende placebogecontroleerde studies was de incidentie
van alle bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (bijvoorbeeld houdingsafhankelijke
duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie, dehydratie en syncope) 1,2% voor 100 mg
canagliflozine eenmaal daags, 1,3% voor 300 mg canagliflozine eenmaal daags en 1,1% voor placebo.
In een van de specifieke cardiovasculaire langetermijnstudies (CANVAS), waarin patiënten in het
algemeen ouder waren en een hoger percentage aan diabetescomplicaties hadden, waren de
incidentiepercentages van bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie 2,3 met 100 mg
canagliflozine, 2,9 met 300 mg canagliflozine en 1,9 met placebo, voorvallen per 100 patiëntjaren.
Om de risicofactoren voor deze bijwerkingen na te gaan, werd een uitgebreidere gepoolde analyse
uitgevoerd van patiënten (N = 12.441) uit 13 gecontroleerde fase III- en fase IV-studies met beide
doses van canagliflozine. In deze gepoolde analyse hadden patiënten op lisdiuretica, patiënten met een
baseline-eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2 en patiënten van 75 jaar in het
algemeen hogere incidenties van deze bijwerkingen. Voor patiënten op lisdiuretica waren de
incidentiepercentages 5,0 met 100 mg canagliflozine en 5,7 met 300 mg canagliflozine, tegenover
4,1 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep. Voor patiënten met een
baseline-eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2 waren de incidentiepercentages 5,2
met 100 mg canagliflozine en 5,4 met 300 mg canagliflozine, tegenover 3,1 voorvallen per
100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep. Bij patiënten van 75 jaar waren de
incidentiepercentages 5,3 met 100 mg canagliflozine en 6,1 met 300 mg canagliflozine, tegenover
2,4 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep (zie rubriek 4.2 en 4.4).
In de specifieke cardiovasculaire studie en de uitgebreidere gepoolde analyse, alsmede in een
specifieke studie naar nieruitkomsten, was het aantal stopzettingen als gevolg van bijwerkingen
gerelateerd aan volumedepletie en ernstige bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie bij
canagliflozine niet verhoogd.
Hypoglykemie bij add-on-therapie met insuline of insuline-secretagogen
De frequentie van hypoglykemie was laag (ongeveer 4%) in alle behandelgroepen, inclusief placebo,
bij gebruik als monotherapie of als add-on-therapie bij metformine. Als canagliflozine werd
toegevoegd aan behandeling met insuline, werd hypoglykemie waargenomen bij respectievelijk
49,3%, 48,2% en 36,8% van de patiënten behandeld met 100 mg canagliflozine eenmaal daags,
300 mg canagliflozine eenmaal daags en placebo, en kwam ernstige hypoglykemie voor bij 1,8%,
2,7% en 2,5% van de patiënten behandeld met respectievelijk 100 mg canagliflozine eenmaal daags,
300 mg canagliflozine eenmaal daags en placebo. Als canagliflozine werd toegevoegd aan
behandeling met een sulfonylureumderivaat, werd hypoglykemie waargenomen bij respectievelijk
4,1%, 12,5% en 5,8% van de patiënten behandeld met 100 mg canagliflozine eenmaal daags, 300 mg
canagliflozine eenmaal daags en placebo (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Genitale schimmelinfecties
Vulvovaginale candidiasis (waaronder vulvovaginitis en vulvovaginale mycotische infectie) werd
gemeld bij respectievelijk 10,4% en 11,4% van de vrouwelijke patiënten die werden behandeld met
100 mg canagliflozine eenmaal daags en 300 mg canagliflozine eenmaal daags, tegenover 3,2% bij
vrouwelijke patiënten behandeld met placebo. De meeste meldingen van vulvovaginale candidiasis
gebeurden tijdens de eerste vier maanden van de behandeling met canagliflozine. Onder vrouwelijke
patiënten die canagliflozine gebruikten, kreeg 2,3% meer dan één infectie. In totaal stopte 0,7% van
alle vrouwelijke patiënten met canagliflozine vanwege vulvovaginale candidiasis (zie rubriek 4.4). In
het CANVAS-programma was de mediane infectieduur bij de canagliflozinegroep langer dan bij de
placebogroep.
Candida-balanitis of -balanoposthitis trad bij mannelijke patiënten op met een percentage van 2,98 en
0,79 voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk canagliflozine en placebo. Onder mannelijke
patiënten die canagliflozine gebruikten, had 2,4% meer dan één infectie. Stoppen met canagliflozine
door mannelijke patiënten vanwege candida-balanitis of -balanoposthitis vond plaats met een
percentage van 0,37 voorvallen per 100 patiëntjaren. Phimosis werd gemeld met een percentage van
0,39 en 0,07 voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk canagliflozine en placebo. Een
Urineweginfecties
In klinische studies werden urineweginfecties vaker gemeld met 100 mg en 300 mg canagliflozine
eenmaal daags (respectievelijk 5,9% en 4,3%), tegenover 4,0% met placebo. De meeste infecties
waren licht tot matig van aard en het aantal ernstige bijwerkingen nam niet toe. In deze studies
reageerden proefpersonen op de standaardbehandelingen terwijl de behandeling met canagliflozine
werd voortgezet.
Na het in de handel brengen zijn echter gevallen gemeld van gecompliceerde urineweginfecties,
waaronder pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met canagliflozine. Dit
leidde vaak tot het onderbreken van de behandeling.
Botbreuk
In een cardiovasculaire studie (CANVAS) van 4.327 behandelde proefpersonen met een vastgestelde
cardiovasculaire aandoening of ten minste twee risicofactoren voor een cardiovasculaire aandoening,
waren de incidentiecijfers van alle toegekende botbreuken 1,6, 1,8 en 1,1 per 100 patiëntjaren van
follow-up voor respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo, waarbij de
onbalans in breuken aanvankelijk optrad binnen de eerste 26 weken van therapie.
In twee andere langetermijnstudies en in studies die bij de algemene diabetespopulatie werden
uitgevoerd, werd geen verschil in het risico op breuken waargenomen met canagliflozine vergeleken
met controle. In een tweede cardiovasculaire studie (CANVAS-R) onder 5.807 behandelde
proefpersonen met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of ten minste twee risicofactoren
voor een cardiovasculaire aandoening waren de incidentiepercentages van alle toegekende botbreuken
1,1 en 1,3 voorvallen per 100 patiëntjaren van follow-up voor respectievelijk canagliflozine en
placebo.
In een langetermijnstudie naar nieruitkomsten bij 4.397 behandelde proefpersonen met type 2-diabetes
en diabetische nierschade waren de incidentiepercentages van alle vastgestelde botbreuken
1,2 voorvallen per 100 patiëntjaren van follow-up voor zowel 100 mg canagliflozine als placebo. In
andere type 2-diabetes studies met canagliflozine, waarin een algemene diabetespopulatie van
7.729 patiënten werd gerekruteerd en waarin botbreuken waren vastgesteld, waren de
incidentiepercentages van alle vastgestelde botbreuken 1,2 en 1,1 per 100 patiëntjaren van follow-up
voor respectievelijk canagliflozine en controle. Na 104 weken van behandeling beïnvloedde
canagliflozine de botdichtheid niet negatief.
Bijzondere populaties
Ouderen ( 65 jaar oud)
In een gepoolde analyse van 13 placebogecontroleerde en actief gecontroleerde studies was het
veiligheidsprofiel van canagliflozine bij oudere patiënten in het algemeen consistent met dat bij
jongere patiënten. Patiënten van 75 jaar hadden een hogere incidentie van bijwerkingen gerelateerd
aan volumedepletie (zoals houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie),
met incidentiepercentages van 5,3, 6,1 en 2,4 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling aan
respectievelijk 100 mg canagliflozine eenmaal daags, 300 mg canagliflozine eenmaal daags en in de
controlegroep. Afnames van de eGFR (-3,4 en -4,7 ml/min/1,73 m2) werden gemeld met
respectievelijk 100 mg canagliflozine en 300 mg canagliflozine, tegenover -4,2 ml/min/1,73 m2 in de
controlegroep. De gemiddelde baseline-eGFR bedroeg 62,5, 64,7 en 63,5 ml/min/1,73 m2 voor
respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en de controlegroep (zie rubriek 4.2
en 4.4).
Het algehele incidentiepercentage van verhoogde serumkaliumconcentratie was hoger bij patiënten
met matige nierinsufficiëntie, met incidentiepercentages van 4,9, 6,1 en 5,4 voorvallen per
100 patiëntenjaren van blootstelling aan respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg
en placebo. In het algemeen waren de verhogingen van voorbijgaande aard en was er geen specifieke
behandeling nodig.
Met beide doses van canagliflozine werden bij patiënten met matige nierinsufficiëntie verhogingen
van het serumcreatinine van 9,2 µmol/l en van BUN van ongeveer 1,0 mmol/l waargenomen.
De incidentiepercentages van grotere afnames van de eGFR (> 30%) op enig moment tijdens de
behandeling waren 7,3, 8,1 en 6,5 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling aan respectievelijk
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo. Bij de laatste post-baseline waarde waren
de incidentiepercentages van dergelijke afnames 3,3 voor patiënten behandeld met canagliflozine
100 mg, 2,7 met canagliflozine 300 mg en 3,7 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling met
placebo (zie rubriek 4.4).
Patiënten behandeld met canagliflozine maakten, ongeacht de baseline-eGFR, een initiële afname van
de gemiddelde eGFR door. Daarna handhaafde de eGFR zich of steeg de waarde geleidelijk tijdens het
voortzetten van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling keerde de gemiddelde eGFR terug
naar de waarde bij baseline, wat erop duidt dat hemodynamische veranderingen mogelijk een rol
spelen bij deze veranderingen in nierfunctie.
Metformine
Tabel 4 geeft de bijwerkingen volgens SOK en volgens frequentiecategorie die gerapporteerd zijn bij
patiënten die metformine kregen als monotherapie en die niet zijn waargenomen bij patiënten die
canagliflozine kregen. Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de
Samenvatting van de productkenmerken van metformine.
Tabel 4:
De frequentie van bijwerkingen van metformine vastgesteld uit klinische studie-
en postmarketinggegevens

Systeem/ orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer zelden
Lactaatacidose, vitamine B12-deficiëntiea

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Smaakstoornis

Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
Gastro-intestinale symptomenb

Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer zelden
Erytheem, pruritus, urticaria

Lever- en galaandoeningen
zeer zelden
Afwijkende leverfunctietestwaarden, hepatitis
a
Langdurige behandeling met metformine werd geassocieerd met een daling van de absorptie van vitamine B12 wat in
zeer zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijvoorbeeld megaloblastaire
anemie).
b
Gastro-intestinale symptomen, zoals nausea, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust, treden het vaakst op
tijdens het starten van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Canagliflozine
In het algemeen werden bij gezonde personen eenmalige doses van canagliflozine tot 1.600 mg, en bij
patiënten met type 2-diabetes 300 mg canagliflozine tweemaal daags gedurende 12 weken goed
getolereerd.
Metformine
Hypoglykemie is niet waargenomen met doses van metforminehydrochloride tot 85 g, hoewel
lactaatacidose bij deze situaties is voorgekomen. Hoge overdosering van metformine of gelijktijdige
risico's kan/kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose is een medische noodsituatie en moet in
het ziekenhuis worden behandeld. De doeltreffendste methode om lactaat en metformine te
verwijderen, is hemodialyse.
Behandeling
In het geval van een overdosering van Vokanamet is het verstandig de gebruikelijke ondersteunende
maatregelen te nemen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal verwijderen,
klinische monitoring toepassen en klinische maatregelen nemen, al naargelang de klinische status van
de patiënt vereist. De doeltreffendste methode om lactaat en metformine te verwijderen, is
hemodialyse. Canagliflozine werd in verwaarloosbare mate verwijderd tijdens een 4 uur durende
hemodialyse. Canagliflozine is naar verwachting niet dialyseerbaar door peritoneaaldialysesessie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van
bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD16.
Werkingsmechanisme
Vokanamet combineert twee orale glucoseverlagende geneesmiddelen met verschillende en
aanvullende werkingsmechanismen ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten met
type 2-diabetes: canagliflozine, een remmer van het SGLT2-transporteiwit, en
metforminehydrochloride, een stof uit de klasse van de biguaniden.
Canagliflozine
Het SGLT2-transporteiwit, dat tot expressie komt in de proximale niertubuli, is verantwoordelijk voor
het merendeel van de reabsorptie van gefilterd glucose vanuit het lumen van de tubuli. Aangetoond is
dat patiënten met diabetes verhoogde renale glucosereabsorptie vertonen, hetgeen kan bijdragen tot
blijvend verhoogde bloedglucoseconcentraties. Canagliflozine is een remmer van SGLT2, actief na
orale inname. Door SGLT2 te remmen, vermindert canagliflozine de reabsorptie van gefilterd glucose
en verlaagt het de renale glucosedrempel (renal threshold for glucose - RTG). Dit leidt tot verhoogde
glucose-excretie via de urine (UGE), zodat verhoogde plasmaglucoseconcentraties bij patiënten met
type 2-diabetes door dit insulineonafhankelijke mechanisme worden verlaagd. De door
Het effect van canagliflozine op de toename van UGE, waardoor het plasmaglucose rechtstreeks wordt
verlaagd, is onafhankelijk van insuline. In klinische studies met canagliflozine is verbetering
waargenomen in de functie van bètacellen, gemeten met homeostasis model assessment (HOMA
bètacel) en een verbeterde insulinesecretie door bètacellen in respons op een gemengde
provocatiemaaltijd.
In fase III-studies leverde toediening van 300 mg canagliflozine eenmaal daags vóór een maaltijd een
grotere afname op van de postprandiale glucose-excursie dan gezien werd met de dosis van 100 mg
eenmaal daags. Dit effect bij de dosis van 300 mg canagliflozine is mogelijk deels een gevolg van
lokale remming van SGLT1 in de darm (een belangrijke glucosetransporter in de darm) gerelateerd
aan tijdelijke hoge concentraties van canagliflozine in het darmlumen voordat het geneesmiddel wordt
geabsorbeerd (canagliflozine is een laagpotente remmer van het SGLT1-transporteiwit). In studies is
met canagliflozine geen glucosemalabsorptie aangetoond.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten die zowel het basale als het
postprandiale plasmaglucosegehalte verlaagt. Het stimuleert de insulinesecretie niet en leidt daarom
niet tot hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
door het verlagen van de glucosevorming in de lever, door de gluconeogenese en de
glucogenolyse te remmen
in spieren, door de insulinegevoeligheid te verhogen, waardoor de perifere glucose-opname en
het perifere glucosegebruik worden verbeterd
en door de absorptie van glucose in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door in te werken op de
glycogeensynthase. Metformine verhoogt ook de transportcapaciteit van de glucosetransporteiwitten
op de membraan, GLUT-1 en GLUT-4.
Bij mensen heeft metformine, onafhankelijk van zijn werking op de glykemie, gunstige effecten op het
lipidenmetabolisme. Dit is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde klinische
middellange- of langetermijnstudies: metformine verlaagt de gehaltes van totaal cholesterol, LDL-C
en triglyceriden.
Farmacodynamische effecten van canagliflozine
Na toediening van eenmalige en meerdere orale doses van canagliflozine aan patiënten met
type 2-diabetes werden dosisafhankelijke afnames van de RTG en toenames van de UGE
waargenomen. Bij patiënten met type 2-diabetes werd in fase I-studies met de dagelijkse dosis van
300 mg - bij een uitgangswaarde van de RTG van ongeveer 13 mmol/l - een maximale onderdrukking
van de gemiddelde 24-uurs-RTG gezien tot ongeveer 4 mmol/l tot 5 mmol/l. Dit wijst op een laag
risico op behandeling-geïnduceerde hypoglykemie. De afnames in RTG leidden tot verhoogde UGE bij
personen met type 2-diabetes die met of 100 mg of 300 mg canagliflozine eenmaal daags werden
behandeld, variërend van 77 g/dag tot 119 g/dag over alle fase I-studies; de waargenomen UGE
vertaalt zich in een verlies van 308 kcal/dag tot 476 kcal/dag. De afnames in RTG en de toenames in
UGE bleven bij patiënten met type 2-diabetes aanwezig over een toedieningsperiode van 26 weken.
Matige toenames van de dagelijkse hoeveelheid urine (over het algemeen < 400 ml tot 500 ml) werden
gezien die na enkele dagen toedienen weer afnam. De excretie van urinezuur via de urine nam door
canagliflozine tijdelijk toe (verhoogd met 19% ten opzichte van baseline op dag 1, daarna afnemend
In een studie met eenmalige toediening bij patiënten met type 2-diabetes vertraagde de behandeling
met 300 mg vóór een gemengde maaltijd de glucoseabsorptie in de darm en verlaagde deze
behandeling de postprandiale glucosewaarde via zowel een renaal als een niet-renaal mechanisme.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Zowel de verbetering van de bloedglucoseregulatie als de vermindering van de cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit zijn een integraal onderdeel van de behandeling van type 2-diabetes.
De gelijktijdige toediening van canagliflozine en metformine werd onderzocht bij patiënten met
type 2-diabetes die onvoldoende onder controle was met ofwel alleen metformine ofwel in combinatie
met andere glucoseverlagende geneesmiddelen.
Er zijn geen studies met Vokanamet uitgevoerd naar de klinische werkzaamheid, maar
bio-equivalentie van Vokanamet met gelijktijdige toediening van canagliflozine en metformine als
afzonderlijke tabletten is aangetoond bij gezonde personen.
Canagliflozine
Glykemische werkzaamheid en veiligheid
In totaal namen 10.501 patiënten met type 2-diabetes deel aan tien dubbelblinde gecontroleerde
klinische studies naar de werkzaamheid en de veiligheid, uitgevoerd om de effecten van canagliflozine
op de bloedglucoseregulatie te onderzoeken, waaronder 5.151 patiënten behandeld met canagliflozine
in combinatie met metformine. De etnische verdeling van de patiënten die canagliflozine kregen, was
72% blank, 16% Aziatisch, 5% zwart en 8% overig. 17% van de patiënten was van
Latijns-Amerikaanse afkomst. 58% van de patiënten was man. Over het geheel genomen was de
gemiddelde leeftijd 59,5 jaar (range 21 jaar tot 96 jaar), waarvan 3.135 patiënten met een leeftijd van
65 jaar en 513 patiënten van 75 jaar. 58% van de patiënten had een body mass index (BMI)
30 kg/ m2. In het klinische ontwikkelingsprogramma werden 1.085 patiënten onderzocht met een
baseline-eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2.
Placebogecontroleerde studies
Canagliflozine werd onderzocht in duotherapie met metformine, in duotherapie met een
sulfonylureumderivaat, in tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat, in
tripletherapie met metformine en pioglitazon, als add-on-therapie met insuline en als monotherapie
(tabel 5). In het algemeen veroorzaakte canagliflozine klinisch en statistisch significante (p < 0,001)
resultaten ten opzichte van placebo wat betreft de bloedglucoseregulatie, waaronder geglycosyleerd
hemoglobine (HbA1c), het percentage patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte, verandering in nuchtere
plasmaglucosewaarde (FPG) vanaf baseline en 2-uur postprandiaal glucose (PPG). Daarnaast werden
afnames van het lichaamsgewicht en van de systolische bloeddruk waargenomen ten opzichte van
placebo.
Verder werd canagliflozine onderzocht als tripletherapie met metformine en sitagliptine en gedoseerd
volgens een titratieschema, met een startdosis van 100 mg en al in week 6 getitreerd tot 300 mg bij
patiënten bij wie aanvullende bloedglucoseregulatie noodzakelijk was, en die een toereikende eGFR
hadden en canagliflozine 100 mg verdroegen (tabel 5). Canagliflozine gedoseerd volgens een
titratieschema leverde ten opzichte van placebo klinisch en statistisch significante (p < 0,001)
resultaten op wat betreft de bloedglucoseregulatie, waaronder HbA1c en verandering in FPG ten
opzichte van baseline, en een statistisch significante (p < 0,01) verbetering van het percentage
patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte. Daarnaast werden afnames van het lichaamsgewicht en van de
systolische bloeddruk waargenomen ten opzichte van placebo.
Resultaten betreffende de werkzaamheid uit placebogecontroleerde klinische
studiesa
Duotherapie met metformine (26 weken)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 368)
(N = 367)
(N = 183)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,94
7,95
7,96
Verandering t.o.v. baseline
-0,79
-0,94
-0,17
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,62b
-0,77b
N.v.t.
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,76; -0,48)
(-0,91; -0,64)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
45,5b
57,8b
29,8
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
88,7
85,4
86,7
% verandering t.o.v. baseline
-3,7
-4,2
-1,2
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-2,5b
-2,9b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-3,1; -1,9)
(-3,5; -2,3)
Tripletherapie met metformine en sulfonylureumderivaat (26 weken)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
en sulfonylureumderivaat
metformine en
sulfonylureum-
100 mg
300 mg
derivaat
(N = 157)
(N = 156)
(N = 156)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,13
8,13
8,12
Verandering t.o.v. baseline
-0,85
-1,06
-0,13
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,71b
-0,92b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,90; -0,52)
(-1,11; -0,73)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
43,2b
56,6b
18,0
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
93,5
93,5
90,8
% verandering t.o.v. baseline
-2,1
-2,6
-0,7
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,4b
-2,0b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-2,1; -0,7)
(-2,7; -1,3)

Add-on-therapie bij insulined (18 weken)
Canagliflozine + insuline
Placebo +
100 mg
300 mg
insuline
(N = 566)
(N = 587)
(N = 565)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,33
8,27
8,20
Verandering t.o.v. baseline
-0,63
-0,72
0,01
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,65b
-0,73b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,73; -0,56)
(-0,82; -0,65)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
19,8b
24,7b
7,7
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
96,9
96,7
97,7
% verandering t.o.v. baseline
-1,8
-2,3
0,1
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,9b
-2,4b
N.v.t.c
gemiddelde) (97,5%-BI)
(-2,2; -1,5)
(-2,8; -2,0)
Canagliflozine +
Placebo +
metformine en sitagliptineg
metformine en sitagliptine
(N = 107)
(N = 106)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,53
8,38
Verandering t.o.v. baseline
-0,91
-0,01
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,89b
gemiddelde) (95%-BI)
(-1,19; -0,59)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
32f
12
Nuchtere plasmaglucose (mg/dl)
Baseline (gemiddelde)
186
180
Verandering t.o.v. baseline
-30
-3
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-27b
gemiddelde) (95%-BI)
(-40; -14)
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
93,8
89,9
% verandering t.o.v. baseline
-3,4
-1,6
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,8b
gemiddelde) (95%-BI)
(-2,7; -0,9)
a
Intent-to-treat populatie met gebruik van de laatste waarneming in de studie voorafgaande aan rescue therapy voor
bloedglucoseregulatie.
b
p < 0,001 t.o.v. placebo.
c
N.v.t.: Niet van toepassing
d
Canagliflozine als add-on-therapie bij insuline (met of zonder andere bloedglucoseverlagende medicatie).
e
Canagliflozine 100 mg opgetitreerd tot 300 mg
f
p < 0,01 ten opzichte van placebo
g
90,7% van de proefpersonen in de canagliflozine-groep opgetitreerd tot 300 mg
In aanvulling op de hierboven weergegeven studies waren de resultaten betreffende de glykemische
werkzaamheid, waargenomen in een substudie met duotherapie met een sulfonylureumderivaat van
18 weken en in een studie met tripletherapie met metformine en pioglitazon van 26 weken in het
algemeen vergelijkbaar met die waargenomen in andere studies.
Een specifieke studie toonde aan dat gelijktijdige toediening van een tweemaaldaagse dosis van 50 mg
en 150 mg canagliflozine als duotherapie met metformine leidde tot klinisch en statistisch significante
resultaten vergeleken met placebo in glykemische controle, waaronder HbA1c, het percentage van
patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte, verandering van FPG ten opzichte van baseline, en in
vermindering van lichaamsgewicht zoals getoond in tabel 6.
Tabel 6:
Werkzaamheidsgegevens van een placebogecontroleerde klinische studie van
canagliflozine tweemaal daags gedoseerda
Canagliflozine
50 mg
150 mg
Placebo
tweemaal daags
tweemaal daags
(N = 93)
(N = 93)
(N = 93)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddeld)
7,63
7,53
7,66
Verandering ten opzichte van baseline
-0,45
-0,61
-0,01
(aangepast gemiddelde)
Verschil ten opzichte van placebo
-0,44b
-0,60b
N/Ac
(gecorrigeerd gemiddelde) (95% BI)
(-0,637; -0,251)
(-0,792; -0,407)
47,8d
57,1b
31,5
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddeld) in kg
90,59
90,44
90,37
% verandering ten opzichte van baseline -2,8
-3,2
-0,6
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil ten opzichte van placebo
-2,2b
-2,6b
n.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95% BI)
(-3,1; -1,3)
(-3,5; -1,7)
a
Intent-to-treat populatie met gebruik van de laatste waarneming in de studie
b
p < 0,001 vergeleken met placebo.
c
niet van toepassing.
d
p = 0,013 vergeleken met placebo.
Actief gecontroleerde studies
Canagliflozine werd vergeleken met glimepiride als duotherapie met metformine en vergeleken met
sitagliptine als tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat (tabel 7). In vergelijking
met glimepiride veroorzaakte 100 mg canagliflozine eenmaal daags als duotherapie met metformine
vergelijkbare afnames van HbA1c ten opzichte van baseline en 300 mg veroorzaakte superieure
(p < 0,05) afnames van de HbA1c, hetgeen een bewijs is van non-inferioriteit. Een lager percentage van
patiënten behandeld met 100 mg canagliflozine eenmaal daags (5,6%) en 300 mg canagliflozine
eenmaal daags (4,9%) had minstens één episode/voorval van hypoglykemie over een periode van
52 behandelweken in vergelijking met de groep behandeld met glimepiride (34,2%). In een studie
waarin 300 mg canagliflozine eenmaal daags werd vergeleken met 100 mg sitagliptine in
tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat, toonde canagliflozine een non-inferieure
(p < 0,05) en een superieure (p < 0,05) afname in HbA1c in vergelijking met sitagliptine. De incidentie
van hypoglykemie-episodes of -voorvallen met 300 mg canagliflozine eenmaal daags en 100 mg
sitagliptine was respectievelijk 40,7% en 43,2%. In vergelijking met zowel glimepiride als sitagliptine
werden significante verbeteringen van het lichaamsgewicht en afnames van de systolische bloeddruk
gezien.
Tabel 7:
Resultaten betreffende de werkzaamheid uit actief gecontroleerde klinische
studiesa
Vergelijking met glimepiride als duotherapie met metformine (52 weken)
Canagliflozine + metformine
Glimepiride
(getitreerd) +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 483)
(N = 485)
(N = 482)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,78
7,79
7,83
Verandering t.o.v. baseline
-0,82
-0,93
-0,81
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. glimepiride
-0,01b
-0,12b
N.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95%-BI)
(-0,11; 0,09)
(-0,22; -0,02)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
53,6
60,1
55,8
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
86,8
86,6
86,6
% verandering t.o.v. baseline
(gecorrigeerd gemiddelde)
-4,2
-4,7
1,0
Verschil t.o.v. glimepiride
-5,2b
-5,7b
N.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95%-BI)
(-5,7; -4,7)
(-6,2; -5,1)
Canagliflozine 300 mg +
Sitagliptine 100 mg +
metformine en
metformine en
sulfonylureumderivaat
sulfonylureumderivaat
(N = 377)
(N = 378)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,12
8,13
Verandering t.o.v. baseline
-1,03
-0,66
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. sitagliptine
-0,37b
N.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95%-BI)
(-0,50; -0,25)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
47,6
35,3
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
87,6
89,6
% verandering t.o.v. baseline
(gecorrigeerd gemiddelde)
-2,5
0.3
Verschil t.o.v. sitagliptine
-2,8d
N.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95%-BI)
(-3,3; -2,2)
a
Intent-to-treat populatie met gebruik van de laatste waarneming in de studie voorafgaande aan rescue therapy voor
bloedglucoseregulatie.
b
p < 0,05.
c
N.v.t.: niet van toepassing.
d
p < 0,001.
Canagliflozine als initiële combinatietherapie met metformine
Canagliflozine werd in combinatie met metformine als initiële combinatietherapie geëvalueerd bij
patiënten met type 2-diabetes bij wie dieet en lichaamsbeweging hadden gefaald. Canagliflozine
100 mg en canagliflozine 300 mg in combinatie met metformine XR resulteerden in een statistisch
significant grotere verbetering in HbA1c in vergelijking met canagliflozine alleen (in een dosis van
respectievelijk 100 mg en 300 mg) of metformine XR alleen (tabel 8).
Tabel 8:
Resultaten van 26 weken durende, actief-gecontroleerde klinische studie van
canagliflozine als initiële combinatietherapie met metformine*
Canagliflo-
Canagliflo-
zine 100 mg + zine 300 mg +
Metformine
Canagliflo-
Canagliflo-
metformine
metformine
Werkzaamheids-
XR
zine 100 mg
zine 300 mg
XR
XR
parameter
(N = 237)
(N = 237)
(N = 238)
(N = 237)
(N = 237)
HbA1c (%)
Baseline
(gemiddelde)
8,81
8,78
8,77
8,83
8,90
Verandering t.o.v.
baseline
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-1,30
-1,37
-1,42
-1,77
-1,78
Verschil t.o.v.
canagliflozine
100 mg
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,40
(95%-BI)
(-0,59, -0,21)
-0,36
(95%-BI)
(-0,56, -0,17)
Verschil t.o.v.
metformine XR
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,06
-0,11
-0,46
-0,48
(95%-BI)
(-0,26, 0,13)
(-0,31, 0,08)
(-0,66, -0,27)
(-0,67, -0,28)
% patiënten dat
HbA1c < 7%
bereikte
43
39
43
50§§
57§§
Lichaamsgewicht
Baseline
(gemiddelde) in
kg
92,1
90,3
93,0
88,3
91,5
% verandering
t.o.v. baseline
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-2,1
-3,0
-3,9
-3,5
-4,2
Verschil t.o.v.
metformine XR
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,9§§
-1,8§
-1,4
-2,1
(95%-BI)
(-1,6, -0,2)
(-2,6, -1,1)
(-2,1, -0,6)
(-2,9, -1,4)
* Intent-to-treat populatie
Kleinste-kwadraten-gemiddelde gecorrigeerd voor covariaten, waaronder baselinewaarde en stratificatiefactor
Gecorrigeerde p = 0,001
§
Gecorrigeerde p < 0,01
§§ Gecorrigeerde p < 0,05
Bijzondere populaties
In drie studies die bij bijzondere populaties zijn uitgevoerd (oudere patiënten, patiënten met een eGFR
van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 50 ml/min/1,73 m2 en patiënten met (een groot risico op) een
cardiovasculaire aandoening), werd canagliflozine toegevoegd aan de huidige stabiele
diabetesbehandelingen van de patiënten (dieet, monotherapie of combinatietherapie).
Ouderen
In totaal namen 714 patiënten met een leeftijd van 55 jaar tot 80 jaar (227 patiënten in de leeftijd
van 65 jaar tot < 75 jaar en 46 patiënten in de leeftijd van 75 jaar tot 80 jaar) met inadequate
bloedglucoseregulatie op hun huidige diabetesbehandeling (bloedglucoseverlagende geneesmiddelen
en/of dieet en lichaamsbeweging) deel aan een dubbelblinde placebogecontroleerde studie die
26 weken duurde. Er werden in vergelijking met placebo statistisch significante
(p < 0,001) veranderingen waargenomen ten opzichte van de baseline HbA1c van -0,57% en -0,70%
voor respectievelijk 100 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Patiënten met eGFR van 45 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2
In een gepoolde analyse van patiënten (N = 721) met een baseline-eGFR van 45 ml/min/1,73 m2 tot
< 60 ml/min/1,73 m2 liet canagliflozine een klinisch betekenisvolle afname in HbA1c zien vergeleken
met placebo, met -0,47% voor canagliflozine 100 mg en -0,52% voor canagliflozine 300 mg. Patiënten
met een baseline-eGFR van 45 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2 die werden behandeld met
canagliflozine 100 mg en 300 mg lieten vergeleken met placebo gemiddelde verbeteringen in
percentuele verandering van lichaamsgewicht zien van respectievelijk -1,8% en -2,0%.
Nuchtere plasmaglucose
In vier placebogecontroleerde studies resulteerde behandeling met canagliflozine als monotherapie of
als add-on-therapie bij één of twee orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen in vergelijking met
placebo in gemiddelde veranderingen vanaf baseline in FPG van respectievelijk -1,2 mmol/l
tot -1,9 mmol/l voor 100 mg canagliflozine eenmaal daags en -1,9 mmol/l tot -2,4 mmol/l voor 300 mg
canagliflozine eenmaal daags. Deze afnames bleven aanwezig gedurende de behandelperiode en waren
bijna maximaal na de eerste behandeldag.
Postprandiale glucose
Met een gemengde maaltijd als prikkel verlaagde canagliflozine als monotherapie of als
add-on-therapie bij één of twee orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen de postprandiale
glucose ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo van respectievelijk -1,5 mmol/l
tot -2,7 mmol/l voor 100 mg canagliflozine eenmaal daags en van -2,1 mmol/l tot -3,5 mmol/l voor
300 mg canagliflozine eenmaal daags, als gevolg van verlaging van de glucoseconcentratie vóór de
maaltijd en verminderde postprandiale glucose-excursies.
Lichaamsgewicht
100 mg en 300 mg canagliflozine eenmaal daags als tweevoudige of drievoudige add-on-therapie met
metformine resulteerde in statistisch significante afnames in het percentage lichaamsgewicht op
26 weken ten opzichte van placebo. In twee 52 weken durende, actief gecontroleerde studies, waarin
canagliflozine werd vergeleken met glimepiride en sitagliptine, waren aanhoudende en statistisch
significante gemiddelde afnames in het percentage van het lichaamsgewicht voor canagliflozine als
add-on-therapie bij metformine respectievelijk -4,2% en -4,7% voor 100 mg en 300 mg canagliflozine
eenmaal daags in vergelijking met de combinatie glimepiride en metformine (1,0%) en -2,5% voor
300 mg canagliflozine eenmaal daags in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat in
vergelijking met sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat (0,3%).
Een subset van patiënten (N = 208) uit de actief gecontroleerde duotherapiestudie met metformine die
dual-energy X-ray-absorptiometrie (DEXA) en abdominale CT-scans ondergingen om de
lichaamssamenstelling te evalueren, toonde aan dat ongeveer twee derde van het gewichtsverlies
geassocieerd met canagliflozine een gevolg was van verlies van vetmassa, waarbij vergelijkbare
hoeveelheden visceraal en abdominaal subcutaan vet werden verloren. Van de klinische studie bij
oudere patiënten namen 211 patiënten deel aan een substudie naar de lichaamssamenstelling met
behulp van DEXA-lichaamssamenstellingsanalyse. Dit toonde aan dat in vergelijking met placebo
ongeveer twee derde van het gewichtsverlies met canagliflozine een gevolg was van verlies van
vetmassa. Er waren geen betekenisvolle veranderingen in de botdichtheid in trabeculaire en corticale
regio's.
Bloeddruk
In placebogecontroleerde studies resulteerde behandeling met canagliflozine 100 mg en 300 mg in
gemiddelde verlagingen van de systolische bloeddruk van respectievelijk -3,9 mmHg en -5,3 mmHg
tegenover placebo (-0,1 mmHg) en in een geringer effect op de diastolische bloeddruk, met
gemiddelde veranderingen voor canagliflozine 100 mg en 300 mg van respectievelijk -2,1 mmHg
en -2,5 mmHg tegenover placebo (-0,3 mmHg). Er was geen noemenswaardige verandering in de
hartfrequentie.
Een substudie bij patiënten met een baseline-HbA1c van
> 10% tot 12% met canagliflozine als
monotherapie resulteerde in verlagingen in HbA1c ten opzichte van baseline (niet gecorrigeerd voor
placebo) van -2,13% en -2,56% voor respectievelijk canagliflozine 100 mg en 300 mg.
Cardiovasculaire uitkomsten in het CANVAS-programma
Het effect van canagliflozine op cardiovasculaire voorvallen bij volwassenen met type 2-diabetes die
aan een vastgestelde cardiovasculaire (CV) ziekte leden of risico op CVZ liepen (twee of meer CV-
risicofactoren) werd beoordeeld in het CANVAS-programma (geïntegreerde analyse van de studies
CANVAS en CANVAS-R). Deze studies waren multinationaal, gerandomiseerd en dubbelblind,
werden in meerdere centra en met parallelle groepen uitgevoerd en hadden vergelijkbare inclusie- en
exclusiecriteria en patiëntenpopulaties. In het CANVAS-programma werd het risico op het doormaken
van een belangrijk ongewenst cardiovasculair voorval (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE),
gedefinieerd als het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-dodelijk
myocardinfarct en niet-dodelijke beroerte, vergeleken tussen canagliflozine en placebo tegen een
achtergrond van standaardbehandelingen voor diabetes en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte.
In CANVAS werden de proefpersonen willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg of overeenstemmende placebo. In CANVAS-R werden
de proefpersonen willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1, aan canagliflozine 100 mg of
overeenstemmende placebo en was titratie tot 300 mg toegestaan (op basis van verdraagbaarheid en
benodigde bloedglucoseregulatie) na week 13. Gelijktijdige behandelingen met antidiabetische en
anti-atherosclerotische middelen konden worden aangepast volgens de standaardzorg voor deze
ziekten.
In totaal werden 10.134 patiënten behandeld (4.327 in CANVAS en 5.807 in CANVAS-R; in totaal
4.344 naar placebo en 5.790 naar canagliflozine gerandomiseerd) gedurende een blootstellingsduur
van gemiddeld 149 weken (223 weken in CANVAS en 94 weken in CANVAS-R). De vitale status
werd verkregen voor 99,6% van de proefpersonen in beide studies. De gemiddelde leeftijd bedroeg
63 jaar en 64% was man. Zesenzestig procent van de proefpersonen had een voorgeschiedenis van
vastgestelde cardiovasculaire ziekte, van wie 56% met een voorgeschiedenis van coronaire ziekte,
19% met cerebrovasculaire ziekte en 21% met perifere vasculaire ziekte; 14% had een
voorgeschiedenis van hartfalen.
De gemiddelde HbA1c op baseline was 8,2% en de gemiddelde duur van de diabetes was 13,5 jaar.
De nierfunctie op baseline was normaal of licht verzwakt bij 80% van de patiënten en matig verzwakt
bij 20% van de patiënten (gemiddelde eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Op baseline werden patiënten
behandeld met één of meer antidiabetica, waaronder metformine (77%), insuline (50%) en
sulfonylureumderivaat (43%).
Het primaire eindpunt in het CANVAS-programma was de tijd tot het eerste optreden van een MACE.
Secundaire eindpunten binnen een sequentiële voorwaardelijke hypothesetest waren algehele
mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit.
Patiënten in de gepoolde canagliflozinegroepen (gepoolde analyse van canagliflozine 100 mg,
canagliflozine 300 mg en canagliflozine opgetitreerd van 100 mg tot 300 mg) hadden een lager
MACE-percentage in vergelijking met placebo: 2,69 ten opzichte van 3,15 patiënten per
100 patiëntjaren (HR van de gepoolde analyse: 0,86; 95%-BI (0,75; 0,97).
Op basis van de Kaplan-Meier-curve voor het eerste optreden van MACE, hieronder weergegeven,
werd de afname in MACE bij de canagliflozinegroep al in week 26 waargenomen en hield deze
afname stand gedurende de rest van de studie (zie figuur 1).
Tijd tot eerste optreden van MACE
Er waren 2.011 patiënten met een eGFR van 30 tot < 60 ml/min/1,73 m2. De MACE-bevindingen in
deze subgroep kwamen overeen met de algehele bevindingen.
Elke MACE-component droeg positief bij aan het totale samengestelde eindpunt, zoals figuur 2 laat
zien. De resultaten voor de 100 mg en 300 mg canagliflozinedoses kwamen overeen met de resultaten
voor de gecombineerde dosisgroepen.
Figuur 2:
Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt en de componenten ervan
1
P-waarde voor superioriteit (2-zijdig) = 0,0158.
Algehele mortaliteit
In de gecombineerde canagliflozinegroep bedroeg de HR voor algehele mortaliteit ten opzichte van
placebo 0,87 (0,74; 1,01).
Hartfalen waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was
Canagliflozine verminderde het risico van hartfalen waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was in
vergelijking met placebo (HR: 0,67; 95%-BI (0,52; 0,87)).
Renale eindpunten
In het CANVAS-programma bedroeg de HR voor tijd tot het eerste vastgestelde voorval van
nefropathie (verdubbeling van serumcreatinine, behoefte aan renale substitutietherapie en overlijden
100 mg canagliflozine is ook onderzocht bij volwassenen met type 2-diabetes en diabetische
nierschade met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 30 tot < 90 ml/min/1,73 m2 en
albuminurie ( 33,9 tot 565,6 mg/mmol creatinine). Er is geen informatie over deze patiëntenpopulatie
beschikbaar voor de vaste dosiscombinatie van canagliflozine/metformine.
Metformine
De prospectieve gerandomiseerde (UKPDS-) studie heeft het voordeel op lange termijn vastgelegd
voor intensieve bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes. De analyse van de resultaten voor patiënten
met overgewicht die behandeld werden met metformine nadat een dieet alleen mislukte, toonde het
volgende aan:
een significante daling van het absolute risico van diabetes-gerelateerde complicaties in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen een dieet
(43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p = 0,0023, en versus de gecombineerde
sulfonylureumderivaat- en insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren),
p = 0,0034
een significante daling van het absolute risico van diabetes-gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen een dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p = 0,017
een significante daling van het absolute risico van algemene mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen een dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren,
(p = 0,011), en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaat- en
insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p = 0,021)
een significante daling van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen een dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p = 0,01).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vokanamet in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met type 2-diabetes (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Vokanamet
Bio-equivalentiestudies bij gezonde personen toonden aan dat Vokanamet 50 mg/850 mg,
50 mg/1.000 mg, 150 mg/850 mg en 150 mg/1.000 mg combinatietabletten bio-equivalent zijn aan de
gelijktijdige toediening van overeenstemmende doses van canagliflozine en metformine als
afzonderlijke tabletten.
Toediening van Vokanamet 150 mg/1.000 mg met voedsel leidde niet tot wijziging van totale
blootstelling aan canagliflozine. Er was geen verandering in de AUC van metformine; de gemiddelde
piekplasmaconcentratie van metformine was echter met 16% gedaald bij toediening met voedsel. Een
vertraagde tijd tot piekplasmaconcentratie werd voor beide componenten waargenomen (2 uur voor
canagliflozine en 1 uur voor metformine) bij toediening met voedsel. Deze veranderingen zijn
waarschijnlijk niet klinisch relevant. Aangezien wordt aanbevolen om metformine bij een maaltijd toe
te dienen om de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen, wordt aanbevolen
Vokanamet in te nemen bij een maaltijd om de gastro-intestinale onverdraagbaarheid geassocieerd met
metformine te verminderen.
De farmacokinetiek van canagliflozine is in essentie gelijk voor gezonde personen en patiënten met
type 2-diabetes. Na een eenmalige orale toediening van 100 mg en 300 mg aan gezonde personen
werd canagliflozine snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) optredend 1 uur
tot 2 uur na toediening. Plasma-Cmax en AUC van canagliflozine namen toe, proportioneel aan de dosis
van 50 mg tot 300 mg. De schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2) (uitgedrukt als gemiddelde
± standaarddeviatie) was 10,6 ± 2,13 uur en 13,1 ± 3,28 uur voor de doses van respectievelijk 100 mg
en 300 mg. De steady-state werd bereikt na 4 dagen tot 5 dagen na eenmaaldaagse toediening van
100 mg tot 300 mg canagliflozine. Canagliflozine vertoont geen tijdsafhankelijke farmacokinetiek en
accumuleerde in plasma tot 36% na meerdere doses van 100 mg en 300 mg.
Absorptie
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van canagliflozine is ongeveer 65%.
Gelijktijdige inname van canagliflozine met een maaltijd met veel vet had geen effect op de
farmacokinetiek van canagliflozine; derhalve mag canagliflozine met of zonder voedsel worden
ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het gemiddelde steady-state distributievolume (Vd) van canagliflozine na een eenmalige intraveneuze
infusie bij gezonde personen was 83,5 liter. Dit geeft aan dat er een uitgebreide weefseldistributie is.
Canagliflozine wordt in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (99%), voornamelijk aan albumine.
De eiwitbinding is onafhankelijk van de plasmaconcentraties van canagliflozine. De
plasma-eiwitbinding wordt niet in relevante mate veranderd bij patiënten met nierinsufficiëntie of
leverinsufficiëntie.
Biotransformatie
O-glucuronidering is de belangrijkste metabole eliminatieroute voor canagliflozine. Canagliflozine
wordt vooral geglucuronideerd door UGT1A9 en UGT2B4 tot twee inactieve
O-glucuronidemetabolieten. CYP3A4-gemedieerd (oxidatief) metabolisme van canagliflozine is bij
mensen minimaal (ongeveer 7%).
In in-vitro-studies veroorzaakte canagliflozine in hogere dan therapeutische concentraties noch
remming van cytochroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, of CYP2E1, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, noch inductie van CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo werd geen
klinisch relevant effect geconstateerd van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na toediening van een eenmalige orale dosis [14C]canagliflozine aan gezonde personen, werd
respectievelijk 41,5%, 7,0% en 3,2% van de toegediende radioactieve dosis in de feces teruggevonden
als canagliflozine, een gehydroxyleerde metaboliet en een O-glucuronidemetaboliet. De
enterohepatische circulatie van canagliflozine was verwaarloosbaar.
Ongeveer 33% van de toegediende radioactieve dosis werd uitgescheiden in de urine, voornamelijk als
O-glucuronidemetabolieten (30,5%). Minder dan 1% van de dosis werd in de urine uitgescheiden als
onveranderd canagliflozine. De renale klaring van doses van 100 mg en 300 mg canagliflozine
varieerde van 1,30 ml/min tot 1,55 ml/min.
Canagliflozine is een stof met geringe klaring, met een gemiddelde systemische klaring van ongeveer
192 ml/min bij gezonde personen na intraveneuze toediening.
Nierinsufficiëntie
Een open-label studie met eenmalige toediening onderzocht de farmacokinetiek van 200 mg
canagliflozine bij personen met diverse gradaties van nierinsufficiëntie (geclassificeerd naar CrCl op
basis van de Cockroft-Gault-vergelijking) in vergelijking met gezonde personen. In de studie werden
8 personen met een normale nierfunctie opgenomen (CrCl 80 ml/min), 8 personen met een lichte
nierinsufficiëntie (CrCl 50 ml/min tot < 80 ml/min), 8 personen met matige nierinsufficiëntie
(CrCl 30 ml/min tot < 50 ml/min) en 8 personen met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min),
evenals 8 personen met terminaal nierfalen (ESKD) op hemodialyse.
De Cmax van canagliflozine was met 13%, 29% en 29% matig verhoogd bij personen met
respectievelijk licht, matig en ernstig nierfalen, maar bij personen op hemodialyse niet. In vergelijking
met gezonde personen, was de plasma-AUC van canagliflozine met ongeveer 17%, 63% en 50%
verhoogd bij personen met respectievelijk lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, maar was voor
personen met terminaal nierfalen en gezonde personen gelijk.
Canagliflozine werd in verwaarloosbare mate verwijderd door hemodialyse.
Leverinsufficiëntie
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie waren de geometrische gemiddelde ratio's
voor Cmax en AUC van canagliflozine na toediening van een eenmalige dosis van 300 mg
canagliflozine respectievelijk 107% en 110% bij personen met Child-Pugh klasse A (lichte
leverinsufficiëntie) en 96% en 111% bij personen met Child-Pugh klasse B (matige
leverinsufficiëntie).
Deze verschillen worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Ouderen ( 65 jaar oud)
Op basis van een populatie-farmacokinetische analyse heeft leeftijd geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van canagliflozine (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase I-studie werden de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen
van canagliflozine bij kinderen en adolescenten 10 tot < 18 jaar met type 2-diabetes mellitus
onderzocht. De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische responsen kwamen overeen
met die gevonden bij volwassen patiënten.
Andere bijzondere populaties
Farmacogenetica
Zowel UGT1A9 als UGT2B4 kunnen genetische polymorfismen vertonen. In een gepoolde analyse
van klinische gegevens werden toenames van de AUC van canagliflozine waargenomen van 26% bij
UGT1A9*1/*3-dragers en 18% bij UGT2B4*2/*2-dragers. Deze toenames van de blootstelling aan
canagliflozine zijn naar verwachting niet klinisch relevant. Het effect van homozygoot zijn
(UGT1A9*3/*3, frequentie < 0,1%), is waarschijnlijk duidelijker, maar is niet onderzocht.
Geslacht, ras/etniciteit of body mass index hadden op basis van een populatie-farmacokinetische
analyse geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van canagliflozine.
Metformine
Absorptie
Na een orale dosis van een tablet metforminehydrochloride wordt de Cmax in ongeveer 2,5 uur (Tmax)
bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 500 mg of 850 mg
Na orale toediening is de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig. Er wordt aangenomen
dat de farmacokinetiek van metformineabsorptie niet-lineair is.
Bij de aanbevolen doses en doseringsschema's van metformine worden steady-state
plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt. Deze concentraties zijn doorgaans lager dan 1 µg/ml. In
gecontroleerde klinische studies werd de Cmax van metformine niet hoger dan 5 µg/ml, zelfs bij
maximale doses.
Voedsel verlaagt de mate van absorptie van metformine en vertraagt de absorptie enigszins. Na orale
toediening van een tablet van 850 mg was de piekplasmaconcentratie met 40% verlaagd, de AUC met
25% afgenomen en de tijd tot piekplasmaconcentratie met 35 minuten verlengd. Het is niet bekend wat
de klinische relevantie van deze bevindingen is.
Distributie
Binding aan plasma-eiwit is verwaarloosbaar. Metformine wordt in erytrocyten gedistribueerd. De
piekconcentratie in het bloed is lager dan die in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde
moment. De rode bloedcellen vertegenwoordigen hoogstwaarschijnlijk een secundair
distributiecompartiment. Het gemiddelde Vd varieerde van 63­276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Er zijn bij mensen geen metabolieten
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metforminehydrochloride is > 400 ml/min, wat erop wijst dat metformine via
glomerulaire filtratie en tubulaire secretie wordt geëlimineerd. Na een orale dosis bedraagt de
schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
In geval van een nierfunctiestoornis is de renale klaring evenredig verlaagd met de creatinineklaring.
Daardoor is de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
metformine.
Pediatrische patiënten
Studie met een eenmalige dosis: na eenmalige doses van 500 mg metforminehydrochloride vertoonden
pediatrische patiënten een farmacokinetisch profiel dat vergelijkbaar is met het profiel dat is
waargenomen bij gezonde volwassenen.
Studie met meerdere doses: de gegevens zijn beperkt tot één studie. Na herhaalde doses van 500 mg
tweemaal daags gedurende 7 dagen bij pediatrische patiënten waren de piek-Cmax en de AUC0-t
verminderd met respectievelijk ongeveer 33% en 40% ten opzichte van volwassen diabetici die
herhaalde doses van 500 mg tweemaal daags kregen gedurende 14 dagen. Aangezien de dosis
individueel wordt getitreerd op basis van bloedglucoseregulatie, is de klinische relevantie ervan
beperkt.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Canagliflozine
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Canagliflozine vertoonde bij de rat geen effecten op de vruchtbaarheid en de vroege embryonale
ontwikkeling bij blootstellingen tot 19 maal de blootstelling bij de mens bij de maximale aanbevolen
dosis voor de mens (Maximum Recommended Human Dose - MRHD).
In een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten werden vertragingen gezien in de
ossificatie van de metatarsalia bij systemische blootstellingsniveaus die 73 maal en 19 maal hoger
waren dan de klinische blootststelling bij de doses van 100 mg en 300 mg. Het is onbekend of
vertragingen van de ossificatie kunnen worden toegeschreven aan de bij volwassen ratten
waargenomen effecten van canagliflozine op de calciumhomeostase.
In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling veroorzaakte canagliflozine toegediend aan
vrouwelijke ratten vanaf dag 6 van de dracht tot dag 20 van de lactatie verlaagde lichaamsgewichten
bij de mannelijke en vrouwelijke nakomelingen bij doseringen van > 30 mg/kg/dag die toxisch waren
voor de moeder (blootstellingen 5,9 maal de blootstelling aan canagliflozine bij de mens bij de
MRHD). De toxiciteit bij de moeder was beperkt tot verminderde toename van het lichaamsgewicht.
Een onderzoek met juveniele ratten die postnataal van dag 1 t/m dag 90 canagliflozine toegediend
kregen, vertoonde geen verhoogde gevoeligheid in vergelijking met de effecten waargenomen bij
volwassen ratten. Er werd echter dilatatie van het nierbekken waargenomen, met een No Observed
Effect Level (NOEL) bij blootstellingen van 2,4 maal en 0,6 maal de klinische blootstellingen aan
respectievelijk doses van 100 mg en 300 mg. Dit effect was niet volledig reversibel binnen de
herstelperiode van ongeveer één maand. Hoogstwaarschijnlijk kunnen de persisterende bevindingen in
de nieren van juveniele ratten worden toegeschreven aan een verminderd vermogen van de zich
ontwikkelende rattennier om de door canagliflozine verhoogde volumes urine te verwerken, aangezien
functionele ontwikkeling van de rattennier nog doorgaat tot de leeftijd van 6 weken.
In een onderzoek van twee jaar met doses van 10, 30 en 100 mg/kg veroorzaakte canagliflozine geen
verhoging van de incidentie van tumoren bij mannelijke en vrouwelijke muizen. De hoogste dosis van
100 mg/kg leverde een dosis van 14 maal de klinische dosis van 300 mg, op basis van de
AUC-blootstelling. Canagliflozine verhoogde de incidentie van Leydig-celtumoren in de testes bij
mannelijke ratten bij alle geteste doses (10, 30 en 100 mg/kg); de laagste dosis van 10 mg/kg is
ongeveer 1,5 maal de klinische dosis van 300 mg, op basis van de AUC-blootstelling. De hogere doses
van canagliflozine (100 mg/kg) veroorzaakten bij mannelijke en vrouwelijke ratten een verhoogde
incidentie van feochromocytomen en tumoren van de niertubuli. Op basis van de AUC-blootstelling is
de NOEL van 30 mg/kg/dag voor feochromocytomen en tumoren van de niertubuli ongeveer 4,5 maal
de blootstelling bij de dagelijkse klinische dosis van 300 mg. Op basis van preklinische en klinische
mechanistische studies worden Leydig-celtumoren, tumoren van de niertubuli en feochromocytomen
beschouwd als specifiek voor de rat. Door canagliflozine geïnduceerde tumoren van de niertubuli en
feochromocytomen bij ratten blijken te worden veroorzaakt door malabsorptie van koolhydraten als
gevolg van remmende activiteit van canagliflozine op SGLT1 in de darm bij ratten; mechanistisch
klinisch onderzoek heeft bij mensen geen koolhydraatmalabsorptie aangetoond bij doses van
canagliflozine tot 2 maal de maximale aanbevolen klinische dosis. De Leydig-celtumoren worden in
verband gebracht met een toename van luteïniserend hormoon (LH), een bekend mechanisme van
vorming van Leydig-celtumoren bij ratten. In een 12 weken durende klinische studie nam
ongestimuleerd LH niet toe bij mannelijke patiënten die werden behandeld met canagliflozine.
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en vruchtbaarheid.
Environmental Risk Assessment (ERA ­ Milieu- en effectbeoordeling): een effect op het milieu wordt
niet verwacht van het klinische gebruik van een van beide werkzame stoffen, canagliflozine of
metformine, in Vokanamet.
Canagliflozine/metformine
In een studie over ontwikkeling van embryo/foetus bij ratten veroorzaakte metformine alleen
(300 mg/kg/dag) afwezigheid van/onvolledige ossificatie, terwijl canagliflozine alleen (60 mg/kg/dag)
geen effect had. Wanneer canagliflozine/metformine werd toegediend bij 60/300 mg/kg/dag
(blootstellingsniveaus 11 en 13 maal de klinische blootstelling voor respectievelijk canagliflozine en
metformine bij doses van 300/2.000 mg), waren de effecten meer uitgesproken dan bij metformine
alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalcohol)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalcohol)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalcohol)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalcohol)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van HDPE met kindveilige sluiting, inductieafsluiting en droogmiddel.
De flessen bevatten 20 of 60 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
1 x 20 filmomhulde tabletten
1 x 60 filmomhulde tabletten
Multiverpakking met 180 (3 x 60) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/918/001 (20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/002 (60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/003 (180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/004 (20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/005 (60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/006 (180 filmomhulde tabletten)
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/918/007 (20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/008 (60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/009 (180 filmomhulde tabletten)
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/918/010 (20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/011 (60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/012 (180 filmomhulde tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste vergunningverlening: 23 april 2014
Datum van laatste verlenging: 18 december 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG, en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/004 (50 mg/1.000 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/005 (50 mg/1.000 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/010 (150 mg/1.000 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/011 (150 mg/1.000 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1.000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1.000 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/004 (50 mg/1.000 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/005 (50 mg/1.000 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/010 (150 mg/1.000 mg ­ 20 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/011 (150 mg/1.000 mg ­ 60 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
KARTONNEN DOOS VOOR MULTIVERPAKKING MET 3 VERPAKKINGEN (INCLUSIEF
BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet.
Multiverpakking: 180 (3 verpakkingen van 60) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1.000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1.000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
KARTONNEN BUITENVERPAKKING VOOR 1 ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING
(ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet.
60 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking met 3 flessen, kan niet afzonderlijk
worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1.000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1.000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
FLESETIKET ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 150 mg canagliflozine, en 1.000 mg
metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet.
60 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking met 3 flessen, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1.000 mg ­ 180 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine/metforminehydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Vokanamet en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vokanamet en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Vokanamet bevat twee verschillende werkzame stoffen, canagliflozine en metformine. Dit zijn twee
geneesmiddelen die op verschillende manieren samenwerken om de hoeveelheid glucose (suiker) in
het bloed te verlagen en hartziektes kunnen helpen voorkomen bij volwassenen met type 2-diabetes.
Dit geneesmiddel kan op zichzelf worden gebruikt of samen met andere geneesmiddelen die u
misschien al gebruikt om uw type 2-diabetes te behandelen (zoals insuline, een DPP-4-remmer [zoals
sitagliptine, saxagliptine of linagliptine], een sulfonylureumderivaat [zoals glimepiride of glipizide] of
pioglitazon). Die middelen verlagen de hoeveelheid suiker in uw bloed. Het kan zijn dat u al één of
meer van deze middelen gebruikt voor de behandeling van uw type 2-diabetes. Vokanamet wordt
gebruikt wanneer uw bloedsuiker niet voldoende onder controle kan worden gehouden door
metformine alleen of samen met andere diabetesgeneesmiddelen. Als u reeds zowel canagliflozine als
metformine als losse tabletten gebruikt, kan Vokanamet deze vervangen in één tablet.
Het is belangrijk om adviezen over uw voeding en lichaamsbeweging die uw arts of verpleegkundige
u heeft gegeven, te blijven opvolgen.
Wat is type 2-
diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam niet genoeg insuline aanmaakt en waarbij de
insuline die uw lichaam aanmaakt, niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel
suiker aanmaken. Als dit gebeurt, hoopt suiker (glucose) zich op in het bloed. Dit kan leiden tot
ernstige medische aandoeningen zoals een hartziekte, een nierziekte, blindheid en amputatie.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft leverproblemen.
U heeft een sterk verminderde nierfunctie.
U heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge bloedglucose),
misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie `Risico op
lactaatacidose' hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De symptomen omvatten maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone
fruitige geur van de adem.
U heeft een ernstige infectie.
U heeft veel water uit uw lichaam verloren (uitdroging), bijvoorbeeld door langdurige of
ernstige diarree, of wanneer u een aantal keren achter elkaar heeft gebraakt.
U heeft een diabetisch precoma.
U heeft onlangs een hartaanval gehad of heeft ernstige problemen met de bloedsomloop, zoals
`shock' of ademhalingsproblemen.
U drinkt overmatig alcohol (ofwel elke dag ofwel af en toe).
U heeft hartfalen of heeft dit recent gehad.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Risico op lactaatacidose
Vokanamet kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met
name als uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens
verhoogd bij ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik,
uitdroging (zie verdere informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een
deel van het lichaam onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als één van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts
voor verder advies.
Stop tijdelijk met inname van Vokanamet bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan
hitte of als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.
Stop met inname van Vokanamet en overleg onmiddellijk met uw arts of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose,
aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
overgeven
buikpijn
spierkrampen
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
moeite met ademhaling
verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Vokanamet gebruikt en tijdens
de behandeling:
om te bespreken wat u kunt doen om uitdroging te voorkomen (zie rubriek 4 voor tekenen van
uitdroging)
als u type 1-diabetes heeft, omdat Vokanamet niet mag worden gebruikt om deze aandoening te
behandelen.
als u snel gewicht verliest, zich misselijk voelt of moet overgeven, maagpijn heeft, extreme
dorst heeft, snel en diep gaat ademhalen, verward bent, ongewoon slaperig of moe bent, als uw
adem zoetig ruikt, als u een zoete smaak of een metaalsmaak in uw mond heeft of als uw urine
of zweet anders gaat ruiken, overleg dan onmiddellijk met een arts of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze symptomen zouden een teken kunnen zijn van `diabetische
ketoacidose' ­ een zeldzaam, maar ernstig, soms levensbedreigend probleem dat iemand met
als u ooit een ernstige hartaandoening heeft gehad of als u een beroerte heeft gehad
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen (antihypertensiva) of als u ooit een
lage bloeddruk heeft gehad (hypotensie). Meer informatie vindt u hieronder bij `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
als u een amputatie van de onderste ledematen heeft gehad.
Het is belangrijk om regelmatig uw voeten te controleren en u te houden aan elk ander advies
over voetverzorging en voldoende hydratatie dat u van uw zorgverlener hebt gekregen. U moet
uw arts meteen inlichten als u wonden of een verkleuring opmerkt, of als uw voeten gevoelig of
pijnlijk worden. Sommige studies wijzen erop dat de inname van canagliflozine mogelijk
bijgedragen kan hebben tot het risico op de amputatie van onderste ledematen (hoofdzakelijk
teen- en middenvoetamputaties).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de
symptomen pijn, gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied
tussen de geslachtsdelen en de anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze
symptomen kunnen wijzen op een zeldzame maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie,
genaamd necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, dat het weefsel onder
de huid beschadigt. Fournier-gangreen dient onmiddellijk te worden behandeld.
als u tekenen vertoont van een schimmelinfectie aan de geslachtsdelen zoals irritatie, jeuk,
ongewone afscheiding of geur
als u een ernstige nier- of urineweginfectie heeft die gepaard gaat met koorts. Uw arts kan u
vragen om Vokanamet niet meer in te nemen tot u bent hersteld.
Nierfunctie
Uw nieren zullen worden gecontroleerd voordat u Vokanamet gaat gebruiken en ook tijdens
behandeling met dit geneesmiddel. Dit gebeurt met een bloedtest. Tijdens behandeling met Vokanamet
zal uw arts uw nierfunctie ten minste éénmaal per jaar controleren of vaker als u oudere bent en/of als
u een verslechterde nierfunctie heeft.
Operaties
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Vokanamet tijdens en
gedurende een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw
behandeling met Vokanamet moet hervatten.
Uw arts zal beslissen of u een andere behandeling nodig heeft om uw suikergehalte in het bloed onder
controle te brengen terwijl u de inname van Vokanamet heeft stopgezet. Het is belangrijk dat u de
instructies van uw arts nauwgezet opvolgt.
Glucose in de urine
Door de manier waarop canagliflozine werkt, zal uw urine positief testen op suiker (glucose) zolang u
dit geneesmiddel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vokanamet wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen gegevens
beschikbaar zijn over deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen
met Vokanamet. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Vokanamet moet hervatten.
insuline of een sulfonylureumderivaat (zoals glimepiride of glipizide) voor diabetes ­ misschien
wil uw arts de dosis verlagen om te voorkomen dat uw bloedsuikerwaarde te laag wordt
(hypoglykemie)
geneesmiddelen die de urineaanmaak verhogen (diuretica)
sint-janskruid (een kruidenmiddel om depressie te behandelen)
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital (geneesmiddelen gebruikt voor de controle van
epileptische aanvallen)
efavirenz of ritonavir (geneesmiddelen gebruikt voor behandeling van een HIV-infectie)
rifampicine (een antibioticum gebruikt voor behandeling van tuberculose)
colestyramine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in uw bloed
te verlagen). Zie rubriek 3, `Hoe gebruikt u dit middel?'.
digoxine of digitoxine (geneesmiddelen gebruikt voor bepaalde hartproblemen). Het kan nodig
zijn om de hoeveelheid digoxine of digitoxine in uw bloed te controleren als het tegelijk wordt
ingenomen met Vokanamet.
dabigatran (een bloedverdunner, die het risico op de vorming van bloedklonters verkleint)
geneesmiddelen die alcohol bevatten. Zie rubriek `Waarop moet u letten met alcohol?'.
cimetidine (geneesmiddel dat wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen)
corticosteroïden (worden gebruikt om diverse aandoeningen te behandelen, zoals ernstige
ontsteking van de huid of bij astma) die via de mond, met een injectie of inhalatie worden
gegeven
bèta-2-agonisten (zoals salbutamol of terbutaline) die worden gebruikt om astma te behandelen.
geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID en COX-2 remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib)
bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensine-II-
receptor antagonisten)
Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Vokanamet gebruikt, aangezien dit het risico op
lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt of verder blijft gebruiken.
Canagliflozine, een van de stoffen in Vokanamet, mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Bespreek met uw arts hoe u het best uw bloedsuiker onder controle kunt houden zonder Vokanamet
zodra u weet dat u zwanger bent.
U mag dit geneesmiddel niet gebruiken als u borstvoeding geeft. Bespreek met uw arts of u moet
stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel of moet stoppen met het geven van borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vokanamet heeft geen of verwaarloosbare invloed op het vermogen om auto te rijden, te fietsen en
gereedschap of machines te gebruiken. Er zijn echter meldingen geweest van duizeligheid of een licht
gevoel in het hoofd, wat een invloed kan hebben op het vermogen om auto te rijden, te fietsen of
gereedschap of machines te gebruiken.
De inname van Vokanamet met andere geneesmiddelen voor diabetes, de zogenaamde
sulfonylureumderivaten (zoals glimepiride of glipizide) of insuline, kan het risico op een laag
Vokanamet bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De dosering van Vokanamet is één tablet tweemaal per dag.
De sterkte van Vokanamet die u zult innemen, varieert al naargelang uw aandoening en de
hoeveelheid canagliflozine en metformine die nodig is om uw suikergehalte in het bloed onder
controle te houden.
Uw arts zal de sterkte voorschrijven die voor u aangewezen is.
Hoe moet u dit middel innemen?
Slik de tablet in zijn geheel door met water.
Het is het beste om uw tablet bij een maaltijd in te nemen. Dan is de kans kleiner dat u last
krijgt van uw maag.
Probeer de tabletten elke dag op dezelfde tijd in te nemen. Dat maakt het makkelijker eraan te
denken ze in te nemen.
Als uw arts dit geneesmiddel heeft voorgeschreven samen met een geneesmiddel om cholesterol
te verlagen zoals colestyramine, moet u dit geneesmiddel innemen minstens 1 uur vóór of 4 tot
6 uur na het cholesterolverlagende geneesmiddel.
Uw arts schrijft Vokanamet misschien voor samen met een ander glucoseverlagend geneesmiddel.
Denk eraan alle geneesmiddelen te gebruiken zoals uw arts heeft gezegd. Dat is beter voor uw
gezondheid.
Dieet en lichaamsbeweging
Om uw diabetes onder controle te houden, moet u de adviezen van uw arts, apotheker of
verpleegkundige over dieet en lichaamsbeweging blijven opvolgen. Vooral als u een dieet volgt voor
gewichtsafname bij diabetes, blijf daar dan mee doorgaan terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat Vokanamet metformine bevat, kunt u lactaatacidose krijgen als u meer van dit geneesmiddel
heeft ingenomen dan u zou moeten. Als u lactaatacidose krijgt, kan het zijn dat u onmiddellijk in het
ziekenhuis moet worden behandeld omdat lactaatacidose tot coma kan leiden. Symptomen van
lactaatacidose zijn onder meer: overgeven, buikpijn, spierkrampen, een algemeen gevoel van malaise
met ernstige vermoeidheid, of moeite met de ademhaling. Andere symptomen zijn een verminderde
lichaamstemperatuur en hartslag. Stop onmiddellijk met het innemen van dit geneesmiddel en neem
direct contact op met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis (zie rubriek 2). Neem de verpakking
van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten een tablet in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt. Maar als het
tijd is voor de volgende tablet, sla dan de gemiste tablet over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van Vokanamet en overleg onmiddellijk met een arts of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft:
Ernstige allergische reactie (zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
Mogelijke tekenen van een ernstige allergische reactie kunnen onder andere zijn:
zwelling van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, die kan leiden tot problemen met
ademhalen of slikken.
Lactaatacidose (zeer zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers)
Vokanamet kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (zie rubriek
`Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met
het gebruik van Vokanamet en onmiddellijk overleggen met een arts of naar het dichtstbijzijnde
ziekenhuis gaan, aangezien lactaatacidose tot coma kan leiden.
Diabetische ketoacidose (zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
Dit zijn de tekenen van diabetische ketoacidose (zie ook rubriek 2):
- verhoogde hoeveelheden `ketonlichamen' in uw urine of uw bloed
- snel gewichtsverlies
- misselijkheid of overgeven
- maagpijn
- extreme dorst
- snelle en diepe ademhaling
- verwardheid
- ongewone slaperigheid of vermoeidheid
- zoetig geurende adem, een zoete smaak of een metaalsmaak in uw mond of een andere
geur van uw urine of zweet.
Dit kan optreden ongeacht de hoeveelheid glucose in uw bloed. De arts kan besluiten om tijdelijk of
permanent te stoppen met de behandeling met Vokanamet.
Uitdroging (soms, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
te veel vochtverlies uit uw lichaam (uitdroging). Dit komt vaker voor bij oudere personen
(75 jaar of ouder), personen met nierproblemen en personen die plastabletten innemen
(vochtafdrijvende middelen).
Mogelijke symptomen van uitdroging zijn:
-
licht in het hoofd of duizelig voelen
- flauwvallen of duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan
- een zeer droge of plakkerige mond, erge dorst hebben
- zich zeer zwak of vermoeid voelen
- weinig of niet plassen
- snelle hartslag.
lage bloedsuikerwaarden (hypoglykemie) - als u dit geneesmiddel inneemt in combinatie met
insuline of een sulfonylureumderivaat (zoals glimepiride of glipizide).
Mogelijke symptomen van een laag bloedsuikergehalte zijn:
-
wazig zicht
- tintelende lippen
- trillen, zweten, bleek zien
- een stemmingsverandering of een angstig of verward gevoel.
Uw arts zal u vertellen hoe u lage bloedsuikerwaarden moet behandelen en wat u moet doen als u een
van de bovenstaande symptomen heeft.
Urineweginfecties (vaak, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

Dit zijn tekenen van een ernstige infectie van de urineweg, bijv.:
-
koorts en/of koude rillingen
- branderig gevoel tijdens het plassen
- pijn in de rug of zij.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u bloed in uw urine ziet. Dit komt echter niet vaak voor.
Andere bijwerkingen wanneer alleen canagliflozine wordt ingenomen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
vaginale schimmelinfectie.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

uitslag of roodheid van de penis of de voorhuid (schimmelinfectie)
veranderingen in het plassen (zoals vaker moeten plassen of met grotere hoeveelheden, dringend
moeten plassen, 's nachts moeten plassen)
obstipatie
dorst
zich ziek voelen (misselijkheid)
bloedtesten kunnen veranderingen in de hoeveelheid vet (cholesterol) en toename van het aantal
rode bloedcellen in uw bloed (hematocriet) aantonen.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
huiduitslag of een rode huid - deze kan jeuken en er kunnen bultjes, vochtafscheiding en blaren
bij optreden
galbulten
bloedtesten kunnen veranderingen aantonen die gerelateerd zijn aan de nierfunctie (verhoogd
creatinine of ureum) of verhoging in kalium
bloedtesten kunnen verhogingen van het fosfaatgehalte in uw bloed aantonen
botbreuk
nierfalen (voornamelijk als gevolg van te veel vochtverlies uit uw lichaam)
amputaties van onderste ledematen (hoofdzakelijk van de teen), vooral als u een hoog risico op
een hartziekte hebt
moeite met het terugschuiven van de voorhuid over de eikel van de penis (phimosis)
huidreacties na blootstelling aan zonlicht.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, een ernstige infectie van weke
delen van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de anus.
zeer vaak: ziek voelen (misselijkheid), ziek zijn (braken), diarree, buikpijn, en verlies van
eetlust
vaak: een metaalsmaak (smaakstoornis)
zeer zelden: verlaagd gehalte vitamine B12 (kan anemie (laag aantal rode bloedcellen)
veroorzaken), stoornissen in leverfunctietest, hepatitis (een probleem met uw lever), en jeuk.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en doos
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik Vokanamet niet als de verpakking is beschadigd of eruit ziet alsof iemand ermee heeft
geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn canagliflozine en metforminehydrochloride.
-
Elke 50 mg/850 mg tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg
canagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
- Elke 50 mg/1.000 mg tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 50 mg
canagliflozine en 1.000 mg metforminehydrochloride.
- Elke 150 mg/850 mg tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met
150 mg canagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
- Elke 150 mg/1.000 mg tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met
150 mg canagliflozine en 1.000 mg metforminehydrochloride.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: microkristallijne cellulose, hypromellose, croscarmellosenatrium, en
magnesiumstearaat.
- Filmomhulling:
-
50 mg/850 mg tabletten: macrogol 3350, poly(vinylalcohol), talk, titaniumdioxide
(E171), ijzeroxide rood (E172) en ijzeroxide zwart (E172).
- 50 mg/1.000 mg tabletten: macrogol 3350, poly(vinylalcohol), talk,
titaniumdioxide (E171), ijzeroxide geel (E172) en ijzeroxide rood (E172).
- 150 mg/850 mg tabletten: macrogol 3350, poly(vinylalcohol), talk, titaniumdioxide
(E171) en ijzeroxide geel (E172).
150 mg/1.000 mg tabletten: macrogol 3350, poly(vinylalcohol), talk,
titaniumdioxide (E171), ijzeroxide rood (E172) en ijzeroxide zwart (E172).
Hoe ziet Vokanamet eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vokanamet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze, capsulevormig, 20 mm
lang, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd en aan de andere zijde `358'.
Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn beige, capsulevormig,
21 mm lang, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd en aan de andere zijde `551'.
Vokanamet 150 mg/850 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn lichtgeel, capsulevormig,
21 mm lang, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd en aan de andere zijde `418'.
Vokanamet 150 mg/1.000 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn purper, capsulevormig,
22 mm lang, en met aan de ene zijde `CM' gegraveerd en aan de andere zijde `611'.
Vokanamet is verkrijgbaar in flessen van HDPE met een kindveilige sluiting. De verpakkingsgrootten
zijn dozen van 20 en 60 tabletten en dozen met een multiverpakking van 180 tabletten (3 flessen die
elk 60 tabletten bevatten).
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
Tel: +370 5 278 68 88
info@mundipharma.be
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
...
Mundipharma BV
.: +359 2 962 13 56
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
mundipharma@mundipharma.bg
info@mundipharma.be
Ceská republika
Magyarország
Mundipharma GesmbH. Austria - organizacní
Janssen-Cilag Kft.
slozka CR
Tel.: +36 1 884 2858
Tel: +420 222 318 221
janssenhu@its.jnj.com
office@mundipharma.cz
Danmark
Malta
Mundipharma A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 17 48 00
Tel: +356 2397 6000
mundipharma@mundipharma.dk
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 2137 955-955
Tel: +31 33 450 82 70
jancil@its.jnj.com
info@mundipharma.nl
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Mundipharma AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 67 51 89 00
ee@its.jnj.com
post@mundipharma.no

Österreich
Janssen-Cilag ....
Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 523 25 05 -0
office@mundipharma.at
España
Polska
Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.
Mundipharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 3821870
Tel.: +48 22 866 87 12
infomed@mundipharma.es
biuro@mundipharma.pl
France
Portugal
Janssen-Cilag
Mundipharma Farmacêutica Lda
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 21 90 13 162
medisource@its.jnj.com
Portugal.regulatory@mundipharma.pt
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 6381 1611
janssen@vistor.is
mundipharma@mundipharma.sk
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Mundipharma Oy
Tel: +39 02 3182881
Puh/Tel: +358 9 8520 2065
infomedica@mundipharma.it
info@mundipharma.dk

Sverige
Mundipharma Pharmaceuticals Ltd
Mundipharma AB
: +357 22 815656
Tel: +46 31 773 75 30
Drug.Safety@mundipharma.com.cy
info@mundipharma.se
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
Tel: +371 678 93561
Tel: +353 1 2063800
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is goedgekeurd in {maand JJJJ}.