Voriconazole accord 200 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 50 mg voriconazol.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke tablet bevat 63 mg lactose (als monohydraat).
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 200 mg voriconazol.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke tablet bevat 251 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Witte, tot gebroken witte, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 7,0 mm, met de
opdruk 'V50' op de ene zijde en geen opdruk op de andere zijde.
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ovalen, filmomhulde tabletten van ongeveer 15,6 mm lang en ongeveer 7,8 mm
breed, met de opdruk "V200" op de ene zijde en geen opdruk op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Voriconazol Accord is een breedspectrum antimycoticum uit de groep van de triazolen en is geïndiceerd
voor gebruik bij volwassenen en kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder voor:
Behandeling van invasieve aspergillose.
Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
Behandeling van fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei).
Behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp.
Voriconazol Accord dient in eerste instantie te worden toegediend aan patiënten met progressieve,
mogelijk levensbedreigende infecties.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij hoog risico allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
(HSCT) ontvangers.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór het instellen
van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien nodig, gecorrigeerd (zie
rubriek 4.4).
Voriconazol is wellicht ook verkrijgbaar als poeder voor oplossing voor infusie, poeder en oplosmiddel
voor oplossing voor infusie en poeder voor orale suspensie; echter niet onder deze handelsnaam.
Behandeling

Volwassenen
Men moet de therapie beginnen met het aangegeven oplaadschema van ofwel intraveneus ofwel oraal
toegediend voriconazol om op dag 1 concentraties in het plasma te bereiken die in de buurt van de steady-
state waarde liggen. Op basis van de hoge orale biologische beschikbaarheid (96%; zie rubriek 5.2),
wordt aanbevolen om te schakelen tussen intraveneuze en orale toediening wanneer dit klinisch
geïndiceerd is.
Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doses is weergegeven in onderstaande tabel:

Intraveneus
Oraal

Patiënten van 40 kg
Patiënten van minder
en zwaarder*
dan 40 kg*
Oplaadschema
6 mg/kg om de 12 uur
400 mg om de 12 uur
200 mg om de 12 uur
(eerste 24 uur)

Onderhoudsdosering
Tweemaal daags
Tweemaal per dag
Tweemaal per dag
(na de eerste 24 uur)
4 mg/kg
200 mg
100 mg


* Dit is ook van toepassing op patiënten van 15 jaar en ouder.
Duur van behandeling
De behandelduur moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van de klinische en mycologische respons van
de patiënt. Lange-termijnblootstelling aan voriconazol gedurende meer dan 180 dagen (6 maanden)
vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's (zie rubrieken 4.4 en
5.1).

Dosisaanpassing (volwassenen)
Indien de respons van de patiënt op de behandeling onvoldoende is, kan de onderhoudsdosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 300 mg in geval van orale toediening. Voor patiënten die minder wegen dan
40 kg kan de orale dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 150 mg.
Indien de patiënt een behandeling met een hogere dosis niet kan verdragen, verminder dan de toegediende
orale dosis in stappen van 50 mg om te komen tot een onderhoudsdosis van tweemaal daags 200 mg (of
tot tweemaal daags 100 mg voor patiënten met een gewicht lager dan 40 kg).
Raadpleeg onderstaande informatie voor profylaxe gebruik
Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht (12 tot en met 14 jaar en
<50 kg)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij kinderen aangezien de metabolisatie van voriconazol
door deze jonge adolescenten meer vergelijkbaar is met die bij kinderen dan met die bij volwassenen.
Het aanbevolen doseringsschema is als volgt:

Intraveneus
Oraal
9 mg/kg om de 12 uur
Niet aanbevolen
(eerste 24 uur)
Onderhoudsdosering
8 mg/kg tweemaal daags
9 mg/kg tweemaal daags
(na de eerste 24 uur)
(maximaal 350 mg tweemaal
daags)
NB: gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 112 immunogecompromitteerde
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescenten van 12 tot <17
jaar.
Het wordt aanbevolen om de therapie te starten met het intraveneuze schema en het orale schema alleen
in overweging te nemen nadat er significante klinische verbetering opgetreden is. Het dient vermeld te
worden dat een 8 mg/kg intraveneuze dosis een ongeveer 2 keer hogere voriconazolblootstelling
bewerkstelligt dan een 9 mg/kg orale dosis.
Deze aanbevelingen voor orale dosering bij kinderen zijn gebaseerd op studies waarin voriconazol in de
vorm van poeder voor orale suspensie werd toegediend. Bio-equivalentie tussen het poeder voor orale
suspensie en de tabletten is niet onderzocht bij een pediatrische populatie. Wegens de vermoedelijk
beperkte gastrointestinale transittijd bij pediatrische patiënten, kan de absorptie van de tabletten anders
zijn bij pediatrische patiënten dan bij volwassen patiënten. Daarom wordt aanbevolen bij kinderen van 2
tot <12 jaar de orale suspensie te gebruiken.
Alle andere adolescenten (12 tot en met 14 jaar en 50 kg; 15 tot en met 17 jaar ongeacht het
lichaamsgewicht)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij volwassenen.
Dosisaanpassing (Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht (12 tot
en met 14 jaar en <50 kg)
Als de patiëntrespons op de behandeling onvoldoende is, kan de dosis in stappen van 1 mg/kg verhoogd
worden (of in stappen van 50 mg indien initieel de maximale orale dosis van 350 mg werd gebruikt). Als
de patiënt de behandeling niet kan verdragen, dient de dosis in stappen van 1 mg/kg verlaagd te worden (of
in stappen van 50 mg indien initieel de maximale orale dosis van 350 mg werd gebruikt).
Het gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot < 12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht
(zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Profylaxe bij volwassenen en kinderen
De profylaxe moet op de dag van transplantatie worden gestart en kan tot 100 dagen worden toegediend.
De profylaxe moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van het risico op het ontwikkelen van invasieve
schimmelinfecties (IFI), zoals bepaald door neutropenie of immunosuppressie. De behandeling mag
alleen voortgezet worden tot 180 dagen na transplantatie in het geval van een voortgezette
immunosuppressie of graft-versus-host-ziekte (GvHD) (zie rubriek 5.1).
Dosering
Het aanbevolen doseringsregime bij profylaxe is hetzelfde als voor de behandeling bij de verschillende
leeftijdsgroepen. Raadpleeg de bovenstaande behandelingstabellen.
Duur van profylaxe
De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol-gebruik gedurende langer dan 180 dagen is niet
voldoende onderzocht in klinische studies.
Het gebruik van voriconazol gedurende meer dan 180 dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige
beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De volgende instructies gelden zowel voor behandeling als profylaxe.
Dosisaanpassing
aan werkzaamheid of behandelinggerelateerde bijwerkingen. In het geval van behandelinggerelateerde
bijwerkingen moet worden overwogen de behandeling met voriconazol te discontinueren en het gebruik
van alternatieve antischimmelmiddelen moet overwogen worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Dosisaanpassing in geval van gelijktijdige toediening
Fenytoïne kan samen met voriconazol worden toegediend indien de onderhoudsdosis van voriconazol
wordt verhoogd van 200 mg naar 400 mg oraal, tweemaal daags (van 100 mg naar 200 mg oraal,
tweemaal daags bij patiënten, die minder wegen dan 40 kg), zie rubrieken 4.4 en 4.5.
De combinatie voriconazol met Rifabutine dient, zo mogelijk, vermeden te worden. Wanneer de
combinatie echter strikt noodzakelijk is, kan de onderhoudsdosis van voriconazol worden verhoogd van
200 mg naar 350 mg oraal, tweemaal daags (van100 mg naar 200 mg oraal, tweemaal daags, bij patiënten
die minder wegen dan 40 kg), zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Efavirenz kan samen met voriconazol toegediend worden indien de onderhoudsdosis van voriconazol
wordt verhoogd tot 400 mg om de 12 uur en de efavirenz dosis wordt verlaagd met 50%, d.w.z. tot
300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt beëindigd, dient de oorspronkelijke
dosis efavirenz weer ingesteld te worden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Ouderen
Voor ouderen is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetische eigenschappen van oraal toegediend voriconazol worden niet beïnvloed door een
vermindering van de nierfunctie. Het is daarom niet nodig de dosis aan te passen bij orale toediening bij
patiënten met een lichte tot ernstige verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. Een 4 uur durende
hemodialysesessie verwijdert niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
Verminderde leverfunctie
Het wordt aanbevolen de standaard oplaadschema's toe te passen, maar de onderhoudsdosis te halveren
bij patiënten met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B), als zij voriconazol innemen (zie
rubriek 5.2).
Het gebruik van voriconazol bij patiënten met ernstige chronische levercirrose (Child-Pugh C) is niet
onderzocht.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid van voriconazol bij patiënten met afwijkende
leverfunctietesten (aspartaattransaminase [ASAT], alaninetransaminase [ALAT], alkalinefosfatase [AF]
of totaal bilirubine > 5 keer de bovengrens van normaal).
Voriconazol is geassocieerd met verhoogde waarden in de leverfunctietesten en met klinische tekens van
leverschade, zoals geelzucht, en mag bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie alleen
gebruikt worden als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op
medicamenteuze toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten De
veiligheid en werkzaamheid van voriconazol bij kinderen jonger dan 2 jaar is niet vastgesteld. De
momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.


Wijze van toediening

ingenomen te worden.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, kinidine of
ivabradine. Verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen namelijk leiden tot een
verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, aangezien deze
geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk significant zullen doen dalen (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van standaard doses voriconazol met efavirenz doses van 400 mg eenmaal daags
of hoger is gecontra-indiceerd omdat efavirenz in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol
significant verlaagt bij gezonde proefpersonen. Voriconazol verhoogt ook significant de efavirenz
plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) omdat ritonavir in
deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen (zie
rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die CYP3A4-
substraten zijn, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen ergotisme kunnen
veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met sirolimus, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van sirolimus
waarschijnlijk significant zal doen stijgen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met naloxegol, een CYP3A4-substraat, aangezien verhoogde
plasmaconcentraties van naloxegol opioïde ontwenningsverschijnselen kunnen versnellen (zie rubriek
4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met tolvaptan, aangezien sterke CYP3A4-remmers zoals
voriconazol de plasmaconcentraties van tolvaptan significant verhogen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met lurasidon, aangezien bij significante stijgingen van
lurasidonblootstelling de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met venetoclax bij het instellen en tijdens de dosistitratiefase van venetoclax,
aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van venetoclax waarschijnlijk significant zal doen stijgen
en het risico van tumorlysissyndroom zal verhogen (zie rubriek 4.5).

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Voriconazol Accord aan patiënten met een
overgevoeligheid voor andere producten uit de groep van de azolen (zie ook rubriek 4.8).
Cardiovasculair
Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Er deden zich zeldzame gevallen
voor van torsades de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die risicofactoren vertoonden zoals
een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathie, hypokaliëmie en die
gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen.
factoren zoals:
·
congenitale of verworven QTc-verlenging;
·
cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen;
·
sinus-bradycardie;
·
bestaande symptomatische aritmieën;
·
concomitant geneesmiddel waarvan bekend is dat dit het QTc-interval verlengt.
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór het
instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien nodig,
gecorrigeerd (zie rubriek 4.2). Er is een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die het effect op
het QTc-interval onderzocht van enkelvoudige doses voriconazol, tot 4 maal de gebruikelijke
dagdosis. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de potentieel klinisch relevante
drempel van 500 msec (zie rubriek 5.1).
Levertoxiciteit
In klinische studies hebben zich gevallen voorgedaan vanernstige hepatische reacties tijdens de
behandeling met voriconazol (waaronder klinische hepatitis, cholestase en acuut leverfalen, ook met
dodelijke afloop). Er werd vastgesteld dat hepatische reacties hoofdzakelijk optraden bij patiënten met
ernstige onderliggende medische aandoeningen (overwegend hematologische maligniteit). Voorbijgaande
hepatische reacties, zoals hepatitis en geelzucht, traden op bij patiënten zonder andere identificeerbare
risicofactoren. De leverdisfunctie was meestal reversibel na het staken van de behandeling (zie rubriek
4.8).
Controle van de leverfunctie
Patiënten die Voriconazol Accord krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische
toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie
(specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met Voriconazol Accord en tenminste
wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandelduur dient zo kort mogelijk te zijn,
maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling wordt voortgezet (zie rubriek 4.2),
kan de controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de
leverfunctietesten.
Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient Voriconazol Accord te worden gestopt, tenzij de
medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt voortzetting van
het gebruik rechtvaardigt.
Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden uitgevoerd.
Ernstige dermatologische bijwerkingen
· Fototoxiciteit
Daarnaast is Voriconazol Accord geassocieerd met fototoxiciteit, inclusief reacties zoals efeliden, lentigo
en actinische keratose en pseudoporfyrie. Het wordt aanbevolen dat alle patiënten, inclusief kinderen,
tijdens een behandeling met Voriconazol Accord blootstelling aan direct zonlicht mijden en maatregelen
nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor (SPF).
· Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC)
Bij patiënten werd plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of
ziekte van Bowen) gemeld; sommige van deze patiënten hebben eerdere fototoxische reacties gemeld.
Als fototoxische reacties optreden, dient multidisciplinair advies te worden ingewonnen en de patiënt
doorverwezen te worden naar een dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met Voriconazol Accord
en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen dient overwogen te worden. Er dient systematisch
en regelmatig dermatologische beoordeling plaats te vinden wanneer de behandeling met Voriconazol
Accord wordt voortgezet om premaligne laesies vroegtijdig te kunnen detecteren en behandelen. De
plaveiselcelcarcinoom worden vastgesteld (zie hieronder het gedeelte onder Langetermijnbehandeling).
· Ernstige bijwerkingen van de huid
· Bijwerkingen met ernstige huidreacties (aangeduid als severe cutaneous adverse reactions;
SCAR's), zoals (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn
gemeld met het gebruik van voriconazol. Tijdens een behandeling met Voriconazol Accord
hebben zich reacties onwikkeld zoals het syndroom van Stevens-Johnson. Wanneer zich bij een
patiënt huiduitslag voordoet, dient hij zorgvuldig te worden gevolgd en dient de toediening van
Voriconazol Accord te worden stopgezet in geval laesies verergeren.
Voorvallen van de bijnieren
Reversibele gevallen van bijnierinsufficiëntie zijn gemeld bij patiënten die azolen, waaronder voriconazol
kregen. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die azolen kregen met of zonder gelijktijdige
corticosteroïden. Bij patiënten die azolen zonder corticosteroïden kregen, is bijnierinsufficiëntie
gerelateerd aan directe remming van steroïdogenese door azolen. Bij patiënten die corticosteroïden
innemen, kan de aan voriconazol gerelateerde CYP3A4-remming van hun metabolisme leiden tot een
overmaat aan corticosteroïden en bijnieronderdrukking (zie rubriek 4.5). Cushing-syndroom met en
zonder daaropvolgende bijnierinsufficiëntie is ook gemeld bij patiënten die voriconazol gelijktijdig met
corticosteroïden kregen.
Patiënten die een langdurige behandeling met voriconazol en corticosteroïden (met inbegrip van
inhalatiecorticosteroïden, bijv. budesonide en intranasale corticosteroïden) krijgen, dienen nauwlettend te
worden bewaakt op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens de behandeling als wanneer de behandeling met
voriconazol wordt gestaakt (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen geïnstrueerd te worden onmiddellijk
medische hulp in te roepen als zij verschijnselen en klachten van Cushing-syndroom of
bijnierinsufficiëntie krijgen.
Langetermijnbehandeling
Langetermijnblootstelling (behandeling of profylaxe) langer dan 180 dagen (6 maanden) vereist
nauwkeurige beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's en artsen dienen daarom de
noodzaak te overwegen om de blootstelling aan Voriconazol Accord te beperken (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van Bowen) is
gerapporteerd in relatie tot langetermijnbehandeling met Voriconazol Accord.
Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride en alkalische
fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen ontwikkelt die passen bij
periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van de behandeling met Voriconazol Accord
overwogen te worden.
Visuele bijwerkingen
Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht, inclusief troebel
zicht, optische neuritis en papiloedeem (zie rubriek 4.8).
Renale bijwerkingen
Acuut nierfalen werd waargenomen bij ernstig zieke patiënten die met voriconazol behandeld werden.
Het is waarschijnlijk dat patiënten die behandeld worden met voriconazol gelijktijdig nefrotoxische
geneesmiddelen toegediend krijgen en lijden aan gelijktijdig optredende aandoeningen die een
verminderde nierfunctie kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Controle van de nierfunctie
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een abnormale nierfunctie. Deze
controle dient een laboratoriumbeoordeling te omvatten, in het bijzonder van serumcreatinine.

Patiënten, vooral kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis (bijv. recente chemotherapie,
hematopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]) dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens
behandeling met Voriconazol Accord. Controle van serumamylase of -lipase kan worden overwogen bij
dit klinisch beeld.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van twee jaar zijn niet
aangetoond (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Er werd een hogere frequentie van verhoogde leverenzymen
waargenomen bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische
patiënten van twee jaar of ouder. De leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden
gecontroleerd. De orale biologische beschikbaarheid kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot
<12 jaar met malabsorptie en een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de
intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen.
· Ernstige dermatologische bijwerkingen (inclusief SCC)
De frequentie van fototoxische reacties is hoger bij pediatrische patiënten. Omdat een ontwikkeling naar
SCC is gerapporteerd, zijn voor deze groep patiënten stringente maatregelen voor bescherming tegen licht
gerechtvaardigd. Kinderen met letsel door veroudering door licht, zoals lentigines of efeliden, worden
vermijding van zon en dermatologische controle aanbevolen, zelfs na het stoppen van de behandeling.
Profylaxe
In het geval van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige huidreacties inclusief
fototoxiciteit en SCC, ernstige of aanhoudende visuele stoornissen en periostitis) moet het gebruik van
voriconazol gediscontinueerd worden en het gebruik van alternatieve antischimmel-middelen moet
overwogen worden.

Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor)
Een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels wordt aanbevolen wanneer fenytoïne samen met
voriconazol toegediend wordt. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne dient vermeden te
worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
Wanneer voriconazol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz dient de dosis voriconazol verhoogd te
worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden tot 300 mg om de 24 uur
(zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).
Glasdegib (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol de plasmaconcentraties van
glasdegib zullen stijgen en het risico van QTc-verlenging hoger zal worden (zie rubriek 4.5). Indien
gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een frequente controle van het ECG aanbevolen.
Tyrosinekinaseremmers (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol met tyrosinekinaseremmers die door
CYP3A4 worden gemetaboliseerd, de plasmaconcentraties van tyrosinekinaseremmers zullen stijgen en
het risico van bijwerkingen hoger zal worden. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden,
wordt een dosisvermindering van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifabutine (een krachtige CYP450-inductor)
Een zorgvuldige controle van de volledige bloedceltelling en van bijwerkingen van rifabutine (bijv.
uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine samen met voriconazol wordt toegediend. Gelijktijdig
gebruik van voriconazol en rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Ritonavir (een krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
vermeden te worden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen de mogelijke risico's (zie rubriek
4.5 en 4.3).
Everolimus (CYP3A4-substraat; P-gp-substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen aangezien verwacht wordt
dat door het gebruik van voriconazol de everolimusconcentratie significant zal stijgen. Er zijn op dit
moment onvoldoende gegevens om voor deze situatie aanbevelingen voor dosering te geven (zie rubriek
4.5).
Methadon (CYP3A4-substraat)
Een frequente controle op methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-verlenging,
wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met voriconazol omdat methadonspiegels na gelijktijdige
toediening met voriconazol verhoogd waren. Een dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn
(zie rubriek 4.5).
Kortwerkende opiaten (CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil
gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. sufentanil), dient te
worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie rubriek 4.5). Aangezien de
halfwaardetijd van alfentanil 4-voudig verlengd wordt wanneer alfentanil gelijktijdig met voriconazol
wordt toegediend en aangezien in een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek het gelijktijdig gebruik van
voriconazol met fentanyl in een verhoging van de gemiddelde AUC 0- van fentanyl resulteerde, kan het
nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op
de ademhaling).
Langwerkende opiaten (CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (bijv. hydrocodon), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Het
kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Fluconazol
(CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer)
De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante
verhoging van de Cmax en AUC van voriconazol bij gezonde proefpersonen. De verlaagde dosis en/of
frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zou kunnen elimineren, werd niet vastgesteld.
Controle van de met voriconazol geassocieerde bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend
na fluconazol wordt gebruikt (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen

Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose en mag niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame, erfelijke
problemen van galactose-intolerantie, algehele lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet. Patiënten met een natriumarm
dieet dienen geïnformeerd te worden dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door, en remt de activiteit van, cytochroom P450 iso-enzymen
CYP2C19, CYP2C9, en CYP3A4. Remmers en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de
plasmaconcentraties van voriconazol respectievelijk verhogen of verlagen. Ook is het mogelijk dat
voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die door deze CYP450 iso-enzymen worden
gemetaboliseerd, vooral van stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 omdat voriconazol een
krachtige CYP3A4-remmer is, hoewel de mate waarin de AUC verhoogd wordt substraatafhankelijk is
(zie onderstaande tabel).
volwassen mannen bij wie meervoudige toedieningen tot steady state hebben plaatsgevonden met oraal
toegediende voriconazol tweemaal daags (BID) 200 mg. Deze resultaten zijn relevant voor andere
populaties en toedieningswijzen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer voriconazol wordt toegediend bij patiënten die gelijktijdig
geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengen. Wanneer ook de
mogelijkheid bestaat dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die gemetaboliseerd
worden door CYP3A4 iso-enzymen (bepaalde antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide en
ivabradine) is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie hieronder en in rubriek 4.3).
Tabel interacties
Interacties tussen voriconazol en andere geneesmiddelen zijn hieronder in een tabel opgesteld (eenmaal
daags als 'QD', tweemaal daags als 'BID', driemaal daags als 'TID' en niet vastgesteld als 'ND').
De richting van de pijl voor elke farmacokinetische parameter is gebaseerd op het 90%
betrouwbaarheidsinterval van het meetkundig gemiddelde dat binnen (), onder () of boven () het
bereik van 80-125% ligt. De asterisk (*) geeft een interactie in twee richtingen aan. AUC, AUCt en
AUC0- staan voor oppervlakte onder de curve van een doseringsinterval, respectievelijk van tijdstip
nul tot het moment met waarneembare metingen en van tijdstip nul tot oneindig.
De interacties in de tabel worden in de volgende volgorde gepresenteerd: contra-indicaties, interacties
waarbij een aanpassing van de dosis en zorgvuldige klinische en/of biologische controle vereist is en
uiteindelijk de interacties die geen significante farmacokinetische interactie zijn maar die mogelijk wel
klinisch interessant zijn voor dit behandelgebied.
Geneesmiddel
Interactie
Aanbevelingen betreffende

[Werkingsmechanisme]
veranderingen in meetkundig gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
Astemizol, cisapride, pimozide, Hoewel niet onderzocht, kunnen
kinidine, terfenadine en
verhoogde plasmaconcentraties
Gecontra-indiceerd (zie
ivabradine
van deze geneesmiddelen leiden rubriek 4.3)
[CYP3A4-substraten]
tot verlenging van het QTc-
interval en zeldzame gevallen
van torsade de pointes.
Carbamazepine en
Hoewel niet onderzocht, is het

langwerkende barbituraten (bijv. aannemelijk dat carbamazepine
Gecontra-indiceerd (zie
fenobarbital, mefobarbital)
en langwerkende barbituraten de rubriek 4.3)
[krachtige CYP450-inductoren] plasmaconcentraties van
voriconazol significant laten
dalen.
Efavirenz (een niet-nucleoside

reverse-transcriptaseremmer)

[CYP450-inductor; CYP3A4-

remmer en -substraat]



Efavirenz 400 mg QD,
Efavirenz Cmax 38%
Het gebruik van standaarddoses
gelijktijdig toegediend met
Efavirenz AUC 44%
voriconazol met efavirenz in
voriconazol 200 mg BID*
Voriconazol C
doses van 400 mg QD of hoger
max 61%
Voriconazol AUC 77%
is
gecontra-indiceerd (zie

rubriek 4.3)


In vergelijking met efavirenz
Voriconazol kan gelijktijdig met
600 mg QD,
efavirenz toegediend worden als
Efavirenz 300 mg QD,
de onderhoudsdosis voriconazol
gelijktijdige toediening met
verhoogd wordt tot 400 mg BID
voriconazol 400 mg BID*
en de dosis efavirenz verlaagd
wordt tot 300 mg QD. Wanneer
Efavirenz AUC 17%
de behandeling met voriconazol
stopt, dient de aanvangsdosis
In vergelijking met voriconazol efavirenz hervat te worden (zie
200 mg BID,
rubriek 4.2 en 4.4).
Voriconazol Cmax 23%
Voriconazol AUC 7%
Ergotalkaloïden (bijv.
Hoewel niet onderzocht, is het

ergotamine, dihydro-
aannemelijk dat voriconazol
Gecontra-indiceerd (zie
ergotamine)
leidt tot stijging van de
rubriek 4.3)
[CYP3A4-substraten]
plasmaconcentraties van
ergotalkaloïden en ergotisme
veroorzaakt.
Lurasidon
Hoewel niet onderzocht, is het
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
rubriek 4.3)
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
lurasidon.
Naloxegol
Hoewel niet onderzocht, is het
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
rubriek 4.3)
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
naloxegol.
Rifabutine

[krachtige CYP450-inductor]
Gelijktijdig gebruik van

voriconazol en rifabutine dient
300 mg QD
Voriconazol Cmax 69%
vermeden te worden tenzij de
Voriconazol AUC 78%
voordelen opwegen tegen de

risico's. De onderhoudsdosis
300 mg QD (gelijktijdig
In vergelijking met voriconazol van voriconazol kan verhoogd
toegediend met 350 mg
200 mg BID,
worden tot 5 mg/kg intraveneus
voriconazol BID)*
Voriconazol C
BID of van 200 mg tot 350 mg
max 4%
Voriconazol AUC 32%
oraal BID (100 mg tot 200 mg

oraal BID bij patiënten van
300 mg QD (gelijktijdig
Rifabutine C
minder dan 40 kg) (zie rubriek
toegediend met 400 mg
max 195%
Rifabutine AUC 331%
4.2). Nauwgezet monitoren van
voriconazol BID)*
In vergelijking met voriconazol de volledige bloedwaarden en
200 mg BID,
bijwerkingen op rifabutine (bijv.
Voriconazol C
uvetis) wordt aanbevolen
max 104%
Voriconazol AUC 87%
wanneer rifabutine gelijktijdig
wordt toegediend met
voriconazol.
Rifampicine (600 mg QD)
Voriconazol Cmax 93%
Gecontra-indiceerd (zie
[krachtige CYP450-inductor]
Voriconazol AUC 96%
rubriek 4.3)
Ritonavir (proteaseremmer)

[krachtige CYP450-inductor;

CYP3A4-remmer en -substraat]

Gelijktijdige toediening van
Hoge dosis (400 mg BID)
Ritonavir Cmax en AUC
voriconazol en hoge doses
Voriconazol Cmax 66%
ritonavir (400 mg en hoger BID)
Voriconazol AUC 82%
is
gecontra-indiceerd (zie

rubriek 4.3).

Lage dosis (100 mg BID)*
Ritonavir C
Gelijktijdige toediening van
max 25%
Ritonavir AUC 13%
voriconazol en een lage dosis
ritonavir (100 mg BID) dient
vermeden te worden, tenzij een
Voriconazol AUC 39%
beoordeling van het
voordeel/risico het gebruik van
voriconazol bij de patiënt
rechtvaardigt.
Sint-janskruid

[CYP450-inductor; P-gp-

inductor]
In een onafhankelijk
Gecontra-indiceerd (zie
300 mg TID (gelijktijdig
gepubliceerd onderzoek,
rubriek 4.3)
toegediend met een
Voriconazol AUC0- 59%
enkelvoudige dosis 400 mg
voriconazol)
Tolvaptan
Hoewel niet onderzocht, is het
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
rubriek 4.3)
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
tolvaptan.
Venetoclax
Hoewel niet onderzocht, wordt
Gelijktijdige toediening van
[CYP3A4-substraat]
verwacht dat voriconazol de
voriconazol is bij het instellen
plasmaconcentraties van
en tijdens de dosistitratiefase
venetoclax significant laat
van venetoclax
gecontra-
stijgen.
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Verlaging van de dosis
venetoclax is nodig volgens de
instructies in de
voorschrijfinformatie van
venetoclax tijdens doorlopende
dagelijkse dosering; zorgvuldige
controle op tekenen van
toxiciteit wordt aanbevolen.
Fluconazol (200 mg QD)
Voriconazol Cmax 57%
De verlaagde dosis en/of
[CYP2C9-, CYP2C19- en
Voriconazol AUC 79%
frequentie van voriconazol en
CYP3A4-remmer]
Fluconazol Cmax ND
fluconazol die dit effect zou
Fluconazol AUC ND
kunnen elimineren, werd niet
vastgesteld.
Controle van de met
voriconazol geassocieerde
bijwerkingen wordt aanbevolen
als voriconazol opeenvolgend
na fluconazol wordt gebruikt.
Fenytoïne
Gelijktijdig gebruik van
[CYP2C9-substraat en
voriconazol en fenytoïne dient
krachtige CYP450-inductor]
vermeden te worden, tenzij het

voordeel opweegt tegen het
300 mg QD
Voriconazol Cmax 49%
risico. Zorgvuldige controle van
Voriconazol AUC 69%
plasmaspiegels van fenytoïne

wordt aanbevolen.

300 mg QD (gelijktijdig
Fenytoïne C
Fenytoïne kan gelijktijdig met
max 67%
toegediend met 400 mg
Fenytoïne AUC 81%
voriconazol toegediend worden
voriconazol BID)*
In vergelijking met voriconazol mits de onderhoudsdosis
200 mg BID,
voriconazol is verhoogd tot 5
Voriconazol C
mg/kg IV BID of van 200 mg
max 34%
Voriconazol AUC 39%
tot 400 mg oraal BID (100 mg
tot 200 mg oraal BID bij
patiënten van minder dan 40 kg)
(zie rubriek 4.2).
Voriconazol Cmax 39%
Indien gelijktijdige toediening
[CYP2C9- en
Voriconazol AUC0-12 44%
van voriconazol met letermovir
CYP2C19-inductor]
Voriconazol C12 51%
niet kan worden vermeden,
controleer dan op verminderde
effectiviteit van voriconazol.
Glasdegib
Hoewel niet onderzocht, is het
Indien gelijktijdig gebruik niet
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
kan worden vermeden, wordt
leidt tot stijging van de
een frequente controle van het
plasmaconcentraties van
ECG aanbevolen (zie rubriek
glasdegib en verhoogd risico
4.4).
van QTc-verlenging.
Tyrosinekinaseremmers (bijv.
Hoewel niet onderzocht, kan
Indien gelijktijdig gebruik niet
axitinib, bosutinib,
voriconazol de
kan worden vermeden, wordt
cabozantinib, ceritinib,
plasmaconcentraties van
een verlaging van de dosis
cobimetinib, dabrafenib,
tyrosinekinaseremmers die door tyrosinekinaseremmer
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
CYP3A4 worden
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
ibrutinib, ribociclib)
gemetaboliseerd, laten stijgen.
[CYP3A4-substraten]
Anticoagulantia


Warfarine (30 mg
Maximale toename in
Zorgvuldige controle van de
enkelvoudige dosis,
protrombinetijd was ongeveer
protrombinetijd of andere
gelijktijdig toegediend met
tweevoudig.
geschikte anticoagulatietesten
300 mg voriconazol BID)
wordt aanbevolen en de dosis
[CYP2C9-substraat]
anticoagulantia dient

dienovereenkomstig aangepast
Ander orale
Hoewel niet onderzocht, kan
te worden.
cumarinepreparaten (bijv.
voriconazol de
fenprocoumon en
plasmaconcentraties van
acenocoumarol)
cumarinepreparaten laten stijgen
[CYP2C9- en
die op hun beurt een toename

CYP3A4-substraten]
van de protrombinetijd kunnen
veroorzaken.
Ivacaftor
Hoewel niet onderzocht, is het
Verlaging van de dosis ivacaftor
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
wordt aanbevolen.
leidt tot toegenomen
plasmaconcentraties van
ivacaftor, met een risico op
ernstiger bijwerkingen.
Benzodiazepinen
In een onafhankelijk
Verlaging van de dosis
[CYP3A4-substraten]
gepubliceerd onderzoek,
benzodiazepinen dient
Midazolam (0,05 mg/kg
Midazolam AUC0- 3,7-
overwogen te worden.
IV enkelvoudige dosis)
voudig

Midazolam (7,5 mg orale In een onafhankelijk
enkelvoudige dosis)
gepubliceerd onderzoek,
Midazolam Cmax 3,8-voudig
Andere benzodiazepinen Midazolam AUC0- 10,3-
(bijv. triazolam,
voudig
alprazolam)
Hoewel niet klinisch
onderzocht, is het aannemelijk
dat voriconazol leidt tot
toegenomen
plasmaconcentraties van andere
benzodiazepinen, die worden
en een verlenging van het
sedatieve effect veroorzaken.
Immunosuppressiva

[CYP3A4-substraten]


Gelijktijdige toediening van
Sirolimus (2 mg enkelvoudige In een onafhankelijk
voriconazol en sirolimus is
dosis)
gepubliceerd onderzoek,
gecontra-indiceerd (zie rubriek
Sirolimus Cmax 6,6-voudig
4.3).
Sirolimus AUC0- 11-voudig


Everolimus
Hoewel niet onderzocht, is het
Gelijktijdige toediening van
[ook P-gp-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
voriconazol met everolimus
leidt tot significante stijging van wordt niet aanbevolen
de plasmaconcentraties van
aangezien verwacht wordt dat
everolimus.
door het gebruik van

voriconazol de
everolimusconcentraties

significant zullen stijgen (zie

rubriek 4.4).


Wanneer voriconazol wordt
Ciclosporine (bij stabiele
Ciclosporine Cmax 13%
gestart bij patiënten die al
niertransplantatiepatiënten die Ciclosporine AUC 70%
ciclosporine gebruiken,wordt
langdurig met ciclosporine
aanbevolen om de dosis
worden behandeld)
ciclosporine te halveren en de

ciclosporinespiegel zorgvuldig

in de gaten te houden.

Verhoogde ciclosporinespiegels

zijn in verband gebracht met

nefrotoxiciteit. Wanneer

voriconazol wordt gestaakt,

dienen de ciclosporinespiegels

zorgvuldig gecontroleerd te

worden en de dosis verhoogd te

worden indien nodig.


Wanneer voriconazol wordt
Tacrolimus (0,1 mg/kg
Tacrolimus Cmax 117%
gestart bij patiënten die al
enkelvoudige dosis)
Tacrolimus AUCt 221%
tacrolimus gebruiken wordt
aanbevolen om de dosis
tacrolimus te verlagen tot een
derde van de originele dosis en
om de tacrolimusspiegels
nauwgezet in de gaten te
houden. Verhoogde
tacrolimusspiegels zijn in
verband gebracht met
nefrotoxiciteit. Wanneer het
gebruik van voriconazol
gestaakt wordt dienen de
tacrolimusspiegels nauwgezet te
worden gecontroleerd en de
dosis zonodig verhoogd.
Langwerkende opiaten
Verlaging van de dosis
oxycodon en andere
In een onafhankelijk
langwerkende opiaten die door
gepubliceerd onderzoek,
CYP3A4 worden
Oxycodon (10 mg eenmalige
Oxycodon Cmax 1,7-voudig
gemetaboliseerd (bijv.
dosis)
Oxycodon AUC0- 3,6-voudig hydrocodon) dient overwogen te
worden. Regelmatige controle
op bijwerkingen die
geassocieerd worden met het
gebruik van opiaten kan
noodzakelijk zijn.
Methadon (32-100 mg QD)
R-methadon (actief) Cmax 31% Regelmatige controle op
[CYP3A4-substraat]
R-methadon (actief) AUC
bijwerkingen en toxiciteit die
47%
geassocieerd worden met het
S-methadon C
gebruik van methadon,
max 65%
S-methadon AUC 103%
waaronder verlenging van het
QTc-interval, is aanbevolen.
Verlaging van de dosis
methadon kan nodig zijn.
Niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's)

[CYP2C9-substraten]
Regelmatige controle op

bijwerkingen en toxiciteit die
Ibuprofen (400 mg
S-ibuprofen Cmax 20%
gerelateerd zijn aan het gebruik
enkelvoudige dosis)
S-ibuprofen AUC0- 100%
van NSAID's, wordt

aanbevolen. Verlaging van de
Diclofenac (50 mg
Diclofenac C
dosering NSAID's kan nodig
max 114%
enkelvoudige dosis)
Diclofenac AUC
zijn.
0- 78%
Omeprazol (40 mg QD)*
Omeprazol Cmax 116%
Aanpassing van de dosering van
[CYP2C19-remmer; CYP2C19- Omeprazol AUC 280%
voriconazol wordt niet
en CYP3A4-substraat]
Voriconazol C
aanbevolen.
max 15%

Voriconazol AUC 41%


Andere protonpompremmers die Wanneer voriconazol wordt
een CYP2C19-substraat zijn
gestart bij patiënten die al een
kunnen ook geremd worden
omeprazoldosis van 40 mg of
door voriconazol en dit kan
hoger gebruiken, wordt
leiden tot stijging van de
aanbevolen de
plasmaconcentraties van deze
omeprazoldosering te halveren.
geneesmiddelen.
Orale anticonceptiva*
Ethinylestradiol Cmax 36%
Controle op de bijwerkingen die
[CYP3A4-substraat;CYP2C19-
Ethinylestradiol AUC 61%
gerelateerd zijn aan het gebruik
remmer]
Norethisteron C
van orale anticonceptiva, naast
max 15%
Norethisteron/ethinylestradiol (1 Norethisteron AUC 53%
controle op de bijwerkingen van
mg/0,035 mg QD)
Voriconazol C
voriconazol, wordt aanbevolen.
max 14%
Voriconazol AUC 46%

Verlaging van de dosis
[CYP3A4-substraten]
alfentanil, fentanyl en andere

kortwerkende opiaten die in
Alfentanil (20 g/kg
In een onafhankelijk
structuur lijken op alfentanil en
enkelvoudige dosis, met
gepubliceerd onderzoek,
die door CYP3A4 worden
gelijktijdig gebruik van
Alfentanil AUC0- 6-voudig
gemetaboliseerd (bijv.
naloxon)
sufentanil) dient overwogen te

worden. Langdurige en
Fentanyl (5 µg/kg enkelvoudige In een onafhankelijk
regelmatige controle op
dosis)
gepubliceerd onderzoek,
ademhalingsdepressie en andere
Fentanyl AUC0- 1,34-voudig aan opiaten gerelateerde
bijwerkingen wordt aanbevolen.
Statinen (bijv. lovastatine
Hoewel niet onderzocht, wordt
Indien gelijktijdige toediening
[CYP3A4-substraten]
verwacht dat voriconazol de
van voriconazol met statinen die
plasmaconcentraties van
worden gemetaboliseerd door
statinen, die worden
CYP3A4 niet kan worden
gemetaboliseerd door CYP3A4, vermeden, dient verlaging van
laat stijgen en kan leiden tot
de dosis statinen overwogen te
rabdomyolyse.
worden.
Sulfonylureumderivaten (bijv.
Hoewel niet onderzocht, wordt
Zorgvuldige controle van
tolbutamide, glipizide,
verwacht dat voriconazol de
bloedglucose wordt aanbevolen.
glyburide)
plasmaconcentraties van
Verlaging van de dosis
[CYP2C9-substraten]
sulfonylureumderivaten laat
sulfonylureumderivaten dient
stijgen en kan leiden tot
overwogen te worden.
hypoglykemie.
Vinca-alkaloïden (bijv.
Hoewel niet onderzocht, wordt
Verlaging van de dosis vinca-
vincristine en vinblastine)
verwacht dat voriconazol de
alkaloïden dient overwogen te
[CYP3A4-substraten]
plasmaconcentraties van vinca-
worden.
alkaloïden laat stijgen en kan
leiden tot neurotoxiciteit.
Andere hiv-proteaseremmers
Niet klinisch onderzocht. In
Zorgvuldige controle op ieder
(bijv. saquinavir, amprenavir en vitro- onderzoek laat zien dat
optreden van medicamenteuze
nelfinavir)*
voriconazol het metabolisme
toxiciteit en/of verlies van
[CYP3A4-substraten en
van hiv-proteaseremmers kan
werkzaamheid, en aanpassing
remmers]
remmen en het metabolisme van van de dosering kan nodig zijn.
voriconazol kan ook geremd
worden door de hiv-
proteaseremmers.
Andere niet-nucleoside reverse- Niet klinisch onderzocht. In
Zorgvuldige controle op ieder
transcriptaseremmers
vitro-onderzoek laat zien dat het optreden van medicamenteuze
(NNRTR's) (bijv. delavirdine,
metabolisme van voriconazol
toxiciteit en/of verlies van
nevirapine)*
geremd kan worden door
werkzaamheid, en aanpassing
[CYP3A4-substraten, -remmers NNRTI's en dat voriconazol het van de dosering kan nodig zijn.
of CYP450-inductoren]
metabolisme van NNRTR's kan
remmen.
De bevindingen van het effect
van efavirenz op voriconazol
suggereren dat het metabolisme
van voriconazol in gang kan
worden gezet door een NNRTI.
Tretinoïne
Hoewel niet onderzocht, kan
Aanpassing van de dosering
[CYP3A4-substraat]
voriconazol de concentraties
tretinoïne wordt aanbevolen
van tretinoïne laten stijgen en
tijdens de behandeling met
het risico op bijwerkingen
voriconazol en na stopzetting
(pseudotumor cerebri,
ervan.
hypercalciëmie) verhogen.
Voriconazol Cmax 18%
Geen aanpassing van dosering
[niet-specifieke CYP450-
Voriconazol AUC 23%
nodig
remmer en verhoogt pH in de
maag]
Digoxine (0,25 mg QD)
Digoxine Cmax
Geen aanpassing van dosering
[P-gp-substraat]
Digoxine AUC
nodig
Indinavir (800 mg TID)
Indinavir Cmax
Geen aanpassing van dosering
[CYP3A4-remmer en -
Indinavir AUC
nodig
substraat]
Voriconazol Cmax
Voriconazol AUC
Macroliden


Geen aanpassing van dosering
Erytromycine (1 g BID)
Voriconazol Cmax en AUC
nodig
[CYP3A4-remmer]


Azitromycine (500 mg QD)
Voriconazol Cmax en AUC

Het effect van voriconazol op
erytromycine en azitromycine is
niet bekend.
Mycofenolzuur (1 g
Mycofenolzuur Cmax
Geen aanpassing van dosering
enkelvoudige dosis [UDP-
Mycofenolzuur AUCt
nodig
glucuronyltransferase-
substraat]
Corticosteroïden


Prednisolon (60 mg
Prednisolon Cmax 11%
Geen aanpassing van dosering
enkelvoudige dosis) [CYP3A4-
Prednisolon AUC0- 34%
nodig
substraat]
Patiënten die een langdurige
behandeling met voriconazol en
corticosteroïden (met inbegrip
van inhalatiecorticosteroïden,
bijv. budesonide en intranasale
corticosteroïden) krijgen, dienen
nauwlettend te worden bewaakt
op bijnierschorsdisfunctie,
zowel tijdens de behandeling als
wanneer de behandeling met
voriconazol wordt gestaakt (zie
rubriek 4.4).
Ranitidine (150 mg BID)
Voriconazol Cmax en AUC
Geen aanpassing van dosering
[verhoogt de pH in de maag]
nodig

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van voriconazol bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is
niet bekend.
Voriconazol Accord mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de
moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
Borstvoeding
De uitscheiding van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding moet worden
stopgezet bij het opstarten van de behandeling met Voriconazol Accord.
Vruchtbaarheid
In een dierstudie was geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij mannelijke en vrouwelijke
ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Voriconazol Accord heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Het kan aanleiding geven tot voorbijgaande en reversibele veranderingen van het
gezichtsvermogen met inbegrip van wazig zien, veranderde of verhoogde visuele waarneming en/of
fotofobie. Patiënten met deze symptomen dienen dan ook mogelijk gevaarlijke handelingen te vermijden,
zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij volwassenen is gebaseerd op een geïntegreerde database met
veiligheidsgegevens van meer dan 2.000 personen (inclusief 1.603 volwassen patiënten in therapeutische
studies) en nog eens 270 volwassenen in profylaxe studies. Ze vertegenwoordigen een heterogene
populatie waaronder patiënten met hematologische maligniteit, HIV-geïnfecteerde patiënten met
oesofageale candidiasis en therapieresistente schimmelinfecties, niet-neutropene patiënten met
candidemie of aspergillose en gezonde vrijwilligers.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken,
misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, afwijkingen in leverfunctietesten, ademnood en
abdominale pijn.
De ernst van deze bijwerkingen was meestal weinig ernstig tot matig ernstig. Er werden geen klinisch
significante verschillen gezien bij analyse van de veiligheidsgegevens naar leeftijd, ras of geslacht.
Lijst in tabelvorm van bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek betrof, de
bijwerkingen, ongeacht de oorzaak en hun frequentiecategorieën bij 1.873 volwassenen uit gepoolde
therapeutische (1.603) en profylaxe (270) studies opgesomd en ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
Frequentiecategorieën worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms
(1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
niet


1/100
1/1.000
bekend


(kan met
de
beschik-
bare
gegevens
niet
worden
bepaald)
Infecties en
sinusitis
pseudomembraneu-
parasitaire
ze colitis
aandoeningen
Neoplasmata,

plaveisel-
benigne,
celcarci-
maligne en
noom
niet-
(waaronder
gespecificeerd
cutane
(inclusief
SCC in situ
cysten en
of ziekte
poliepen)
van
Bowen)*
Bloed- en
agranulocytose1,
beenmergfalen,
diffuse
lymfestelsel-
pancytopenie,
lymfadenopathie,
intravasculaire
aandoeningen
trombocytopenie2,
eosinofilie
coagulatie
leukopenie, anemie
Immuun-

overgevoeligheid
anafylactoïde
systeem-
reactie
aandoeningen
Endocriene

bijnierschorsinsuf-
hyperthyreoïdie
aandoeningen
ficiëntie,
hypothyreoïdie
Voedings- en perifeer
hypoglykemie,

stofwisse-
oedeem
hypokaliëmie,
lings-
hyponatriëmie
stoornissen
Psychische
depressie,

stoornissen
hallucinatie, angst,
insomnia, agitatie,
verwardheid
Zenuwstelsel- hoofdpijn
convulsie, syncope, hersenoedeem,
leverencefalopa-
aandoeningen
tremor, hypertonie3, encefalopathie4,
thie, syndroom
paresthesie,
extrapiramidale
van Guillain-
slaperigheid,
stoornis5, perifere
Barré,
duizeligheid
neuropathie, ataxie, nystagmus
hypesthesie,
dysgeusie
Oogaandoe-
visuele
retinale bloeding
oogzenuwstoornis7, optische atrofie,
ningen
stoornis6
papiloedeem8,
corneatroebeling
oculogyre crisis,
diplopie, scleritis,
blefaritis

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
niet


1/100
1/1.000
bekend


(kan met
de
beschik-
bare
gegevens
niet
worden
bepaald)
Evenwichts-

hypoacusis,

orgaan- en
vertigo, tinnitus
ooraandoe-
ningen
Hartaandoe-
supraventriculaire
ventrikelfibrillatie, torsade de
ningen
aritmie,
ventriculaire
pointes, volledig
tachycardie,
extrasystolen,
atrioventriculair
bradycardie
ventriculaire
blok,
tachycardie,
bundeltakblok,
verlengde QT op
nodaal ritme
het
elektrocardiogram,
supraventriculaire
tachycardie
Bloedvataan-
hypotensie, flebitis tromboflebitis,

doeningen
lymfangitis
Ademhalings- ademnood9
`acute respiratory

stelsel-,
distress'-syndroom,
borstkas- en
longoedeem
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
diarree, braken, cheilitis, dyspepsie, peritonitis,

stelselaandoe- buikpijn,
obstipatie,
pancreatitis,
ningen
misselijkheid
gingivitis
gezwollen tong,
duodenitis, gastro-
enteritis, glossitis
Lever- en
afwijkingen in geelzucht,
leverfalen,

galaandoe-
leverfunctie
cholestatische
hepatomegalie,
ningen
testen
geelzucht,
cholecystitis,
hepatitis10
cholelithiasis
Huid- en
huiduitslag
exfoliatieve
syndroom van
toxische
cutane
onderhuidaan-
dermatitis,
Stevens-Johnson,
epidermale
lupus
doeningen
alopecia, maculo-
fototoxiciteit,
necrolyse,
erythema-
papulaire
purpura, urticaria,
angio-oedeem,
todes*,
huiduitslag,
allergische
actinische
efeliden*,
pruritus, erytheem
dermatitis,
keratose*,
lentigo*
papulaire
pseudoporfyrie,
huiduitslag,
erythema
maculaire
multiforme,
huiduitslag, eczeem psoriasis,
geneesmiddel-
overgevoelig-
heid,
geneesmiddelenr
eactie met

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
niet


1/100
1/1.000
bekend


(kan met
de
beschik-
bare
gegevens
niet
worden
bepaald)
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS).
Skeletspier-
rugpijn
artritis
periostitis*
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
acuut nierfalen,
tubulaire necrose

urinewegaan-
hematurie
van de nier,
doeningen
proteïnurie, nefritis
Algemene
pyrexie
pijn op de borst,
reactie op de

aandoeningen
aangezichtsoedeem infuusplaats,
en
11, asthenie,
grieperigheid
toedienings-
rillingen
plaatsstoornis-
sen
Onderzoeken
verhoogde
verhoogde

bloedcreatinine-
bloedureumspiegel,
spiegel
verhoogde
bloedcholesterol-
spiegel
*bijwerking geïdentificeerd na het op de markt brengen
1 Inclusief febriele neutropenie en neutropenie.
2 Inclusief immuun trombocytopenische purpura.
3 Inclusief nekstijfheid en tetanie.
4 Inclusief hypoxisch-ischemische encefalopathie en metabole encefalopathie.
5 Inclusief acathisie en parkinsonisme.
6 Zie de paragraaf 'Visuele stoornissen' in rubriek 4.8.
7 Na het op de markt brengen zijn er meldingen geweest van langdurige optische neuritis. Zie rubriek 4.4.
8 Zie rubriek 4.4.
9 Inclusief dyspneu en inspanningskortademigheid.
10 Inclusief leverletsel veroorzaakt door geneesmiddelengebruik, toxische hepatitis, hepatocellulair letsel
en hepatotoxiciteit.
11 Inclusief periorbitaal oedeem, lipoedeem en mondoedeem.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Visuele stoornissen
In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen (inclusief wazig zien, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, kleurenblindheid, cyanopsie, oogaandoeningen, halogezicht, nachtblindheid, oscillopsie,
fotopsie, flikkerscotoom, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen, gezichtsvelddefect,
glasvochtinsluitsels en xanthopsie) met voriconazol zeer vaak voor. Deze visuele stoornissen waren van
voorbijgaande aard en volledig reversibel, waarbij het grootste deel spontaan binnen 60 minuten
aanwijzingen dat dit afneemt bij herhaalde toediening van voriconazol. De visuele stoornissen waren
meestal mild en gaven slechts zelden aanleiding tot stopzetten van de behandeling en waren niet in
verband gebracht met blijvende letsels op lange termijn. Visuele stoornissen kunnen verband houden met
hogere plasmaconcentraties en/of doseringen.
Het werkingsmechanisme is onbekend; het aangrijpingspunt ligt zeer waarschijnlijk binnen de retina. In
een studie waarin bij gezonde vrijwilligers de impact van voriconazol op de retinale functie werd
onderzocht, veroorzaakte voriconazol een daling in de amplitude van de elektroretinogram (ERG)-golf.
Het ERG meet elektrische stromen in de retina. De ERG-veranderingen verergerden niet tijdens 29
behandelingsdagen en waren volledig reversibel wanneer de toediening van voriconazol werd stopgezet.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Huidreacties
Huidreacties kwamen zeer vaak voor bij patiënten die behandeld worden met voriconazol in klinische
studies. Deze patiënten vertoonden echter ernstige onderliggende aandoeningen en kregen tegelijkertijd
verscheidene geneesmiddelen toegediend. De meerderheid van de gevallen van huiduitslag was licht tot
matig ernstig. Tijdens een behandeling met voriconazol hebben zich bij patiënten bijwerkingen met
ernstige huidreacties (SCAR's) voorgedaan, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) (soms),
toxische epidermale necrolyse (TEN) (zelden), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS) (zelden) en erythema multiforme (zelden) (zie rubriek 4.4).
Een patiënten die huiduitslag ontwikkelt, dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. De behandeling met
Voriconazol Accord dient te worden stopgezet wanneer de uitslag zich uitbreidt. Huidreacties als gevolg
van overgevoeligheid voor licht zoals efeliden, lentigo en actinische keratose zijn gerapporteerd, in het
bijzonder bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder cutane SCC in situ of ziekte
van Bowen) bij patiënten die langere tijd worden behandeld met Voriconazol Accord; het mechanisme is
niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Leverfunctietesten
Over het algemeen bedroeg in het klinisch onderzoeksprogramma met voriconazol de incidentie van >3 x
ULN verhoogde transaminasewaarden (niet noodzakelijkerwijs een bijwerking) 18,0% (319/1.768) bij
volwassenen en 25,8% (73/283) bij pediatrische patiënten die voriconazol kregen voor gepoold
therapeutisch en profylactisch gebruik. Afwijkingen in de leverfunctiewaarden kunnen verband houden
met hogere plasmaconcentraties en/of doseringen.
De meerderheid van de afwijkende leverfunctiewaarden normaliseerde ofwel gedurende de behandeling
zonder aanpassen van de dosering, ofwel na aanpassen van de dosering, met inbegrip van stopzetten van
de behandeling.
Voriconazol werd in verband gebracht met gevallen van ernstige levertoxiciteit bij patiënten met andere
ernstige, onderliggende aandoeningen. Hier zijn gevallen inbegrepen van geelzucht, hepatitis en
leverfalen met de dood tot gevolg (zie rubriek 4.4).
Profylaxe
In een open-label, vergelijkende, multicenter studie waarin voriconazol en itraconazol werden vergeleken
als primaire profylaxe bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers zonder eerdere bewezen
of waarschijnlijke IFI, werd als gevolg van bijwerkingen bij 39,3% van de proefpersonen permanent
discontinuëren van voriconazol gerapporteerd, tegen 39,6% van de proefpersonen in de itraconazol-groep.
Bij de behandeling optredende hepatische bijwerkingen resulteerden in het permanent discontinuëren van
de onderzoeksmedicatie bij 50 proefpersonen (21,4%) behandeld met voriconazol en bij 18 proefpersonen
(7,1%) behandeld met itraconazol.
Pediatrische patiënten
van 12 tot <18 jaar (119) die in klinische studies voriconazol kregen voor profylaxe (183) en
therapeutisch gebruik (105). De veiligheid van voriconazol werd daarnaast onderzocht bij nog eens 158
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar in "compassionate use"-programma's. In het algemeen was het
veiligheidsprofiel van voriconazol bij de pediatrische populatie vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
Bij pediatrische patiënten werd echter een trend van een hogere frequentie waargenomen van verhoogde
leverenzymen die werden gemeld als bijwerking in klinische studies dan bij volwassenen (verhoogde
transaminasewaarden bij 14,2% van de pediatrische patiënten en bij 5,3% van de volwassenen). Post-
marketing gegevens wijzen erop dat huidreacties (met name erytheem) mogelijk vaker voorkomen bij
pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Bij de 22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol
toegediend kregen in een 'compassionate use' programma, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd
(waarbij een verband met voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie
(1), pancreatitis (1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1),
huiduitslag (1) en papiloedeem (1).
Er zijn post-marketing meldingen van pancreatitis bij pediatrische patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
In klinische studies deden zich 3 gevallen van accidentele overdosering voor. Al deze gevallen kwamen
voor bij pediatrische patiënten die tot het vijfvoudige van de aanbevolen intraveneuze dosis van
voriconazol kregen toegediend. In één geval werd als bijwerking fotofobie gedurende 10 minuten
gerapporteerd.
Er is geen antidotum bekend tegen voriconazol.
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. Bij een overdosis kan
hemodialyse helpen om voriconazol uit het lichaam te verwijderen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazool- en tetrazoolderivaten,
ATC-code: J02AC03
Werkingsmechanisme
Voriconazol behoort tot de antimycotica uit de triazolen-groep. Het primaire werkingsmechanisme van
voriconazol berust op remming van - door het fungale cytochroom P450 gemedieerde - demethylering
van 14-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. De opstapeling van 14--
methylsterolen correleert met daaropvolgende depletie van ergosterol in de schimmelcelmembraan en is
mogelijk verantwoordelijk voor de antimycotische werking van voriconazol. Onderzoek heeft aangetoond
dat voriconazol selectiever is voor de fungale cytochroom P450-enzymen van schimmels dan voor
verschillende cytochroom P450-enzymsystemen van zoogdieren.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
In 10 therapeutische studies bedroeg de mediaan voor de gemiddelde en maximale plasmaconcentraties in
individuele patiënten in alle studies respectievelijk 2425 ng/ml (interkwartielbereik 1193 tot 4380 ng/ml)
en 3742 ng/ml (interkwartielbereik 2027 tot 6302 ng/ml). Er werd geen positief verband gevonden tussen
behandelstudies, en dit verband is niet in profylaxe studies onderzocht.
Farmacokinetische-farmacodynamische analyses van klinische onderzoeksgegevens toonden een positief
verband aan tussen de plasmaconcentraties van voriconazol enerzijds en zowel afwijkingen in de
leverfunctietesten als gezichtsstoornissen anderzijds. Er zijn geen dosisaanpassingen onderzocht in
profylaxe studies.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij in vitro-onderzoek laat voriconazol een breed antimycotisch werkingsspectrum zien met
antifungale potentie tegen Candida-soorten (waaronder Candida krusei die resistent is tegen
fluconazol, en resistente stammen van Candida glabrata en C. albicans) en fungicide werking tegen
alle Aspergillus-soorten die zijn onderzocht. Daarnaast laat voriconazol in vitro een fungicide
werking zien tegen opkomende fungale pathogenen, zoals Scedosporium of Fusarium die beide een
beperkte gevoeligheid hebben voor bestaande antimycotica.
Klinische werkzaamheid gedefinieerd als gedeeltelijkeof volledige respons werd aangetoond voor
Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, voor Candida spp.,
waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis en C. tropicalis en een beperkt aantal van
C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii, voor Scedosporium spp., waaronder S.
apiospermum, S. prolificans en voor Fusarium spp.
Andere behandelde schimmelinfecties (vaak met ofwel gedeeltelijke of volledige respons) omvatten
geïsoleerde gevallen van infectie met Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces
capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp. waaronder P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis
en Trichosporon spp., waaronder T. beigelii.

Er werd in vitro werking waargenomen tegen klinische isolaten van Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum, waarbij de meeste stammen geremd
werden door concentraties van voriconazol tussen 0,05 en 2 g/ml.
Er werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende pathogenen, maar de klinische betekenis ervan
is onbekend: Curvularia spp.en Sporothrix spp.
Breekpunten

Alvorens de therapie te starten, dient men monsters te nemen om de schimmels in cultuur te brengen en
om andere relevante laboratoriumonderzoeken (serologie, histopathologie) te verrichten teneinde de
ziekteverwekkende organismen te isoleren en te identificeren. De therapie mag ingesteld worden voordat
de kweekresultaten en de resultaten van andere laboratoriumonderzoeken bekend zijn. Wanneer deze
resultaten echter beschikbaar komen, dient de anti-infectieuze behandeling daaraan aangepast te worden.
De soorten die meestal betrokken zijn bij menselijke infecties omvatten C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata en C. krusei. Al deze soorten tonen gewoonlijk minimale remmende
concentraties (minimal inhibitory concentrations, MIC's) van minder dan
1 mg/L voor voriconazol.
De in vitro activiteit van voriconazol tegen Candida-soorten is nochtans niet uniform. Voor C.glabrata
zijn met name de MIC's van voriconazol voor fluconazol-resistente isolaten proportioneel hoger dan die
van fluconazol-gevoelige isolaten. Daarom moet elke poging ondernomen worden om Candida tot op
soortniveau te identificeren. Als een antifungale gevoeligheidsbepaling beschikbaar is, kunnen de MIC-
resultaten worden geïnterpreteerd met gebruik van de breekpunt-criteria die door de European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zijn vastgesteld.
EUCAST breekpunten

Minimale inhiberende concentratie (MIC)
breekpunt (mg/L)
G (Gevoelig)
>R (Resistent)
Candida albicans1
0,06
0,25
Candida dubliniensis1
0,06
0,25
Candida glabrata
IE (Insufficient
IE
Evidence)
Candida krusei
IE
IE
Candida parapsilosis1
0,125
0,25
Candida tropicalis1
0,125
0,25
Candida guilliermondii2
IE
IE
Niet-soortgebonden breekpunten voor Candida3
IE
IE
Aspergillus fumigatus4
1
1
Aspergillus nidulans4
1
1
Aspergillus flavus

IE5
IE5
Aspergillus niger
IE5
IE5
Aspergillus terreus
IE5
IE5
Niet-soortgebonden breekpunten6
IE
IE
1 Stammen met MIC-waarden boven het S/I (Susceptible/Intermediate)-breekpunt zijn zeldzaam of
nog niet gerapporteerd. De identificatie en antifungale gevoeligheidsbepalingen van deze isolaten
moeten herhaald worden en als het resultaat wordt bevestigd, moet het isolaat naar een
referentielaboratorium gestuurd worden. Totdat er bewijs is voor een klinische respons voor
bevestigde isolaten met MIC boven het huidige resistentiebreekpunt, dient het isolaat te worden
gerapporteerd als resistent. Een klinische respons van 76% werd bereikt bij infecties veroorzaakt door
de hieronder vermelde soorten wanneer de MIC's lager waren dan of gelijk aan de epidemiologische
cut-offs. Daarom worden de wildtype populaties van C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis en C.
tropicalis als gevoelig beschouwd.
2 De ECOFF's (epidemiological cut-off-waarden) voor deze soorten zijn over het algemeen hoger dan
voor C.albicans.
3 Niet-soortgebonden breekpunten zijn hoofdzakelijk bepaald op basis van
farmacokinetische/farmacodynamische gegevens en zijn onafhankelijk van de MIC-distributies van
specifieke Candida-soorten. Ze zijn enkel te gebruiken voor organismen die geen specifieke
breekpunten hebben.
4 ATU (Area of Technical Uncertainty) is 2. Rapporteer als R met de volgende opmerking: "In
sommige klinische situaties (niet-invasieve vormen van infectie) kan voriconazol worden gebruikt
mits voldoende blootstelling kan worden verzekerd".
5 De ECOFF's voor deze soorten zijn over het algemeen één tweevoudige verdunning hoger dan voor
A. fumigatus.
6 Niet-soortgebonden breekpunten zijn niet vastgesteld.

Klinische ervaring
In deze sectie wordt een succesvolle afloop gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke respons.
Aspergillus-infecties ­ werkzaamheid bij aspergillose-patiënten met een slechte prognose
Voriconazol vertoont in vitro een fungicide werking tegen Aspergillus spp. De doeltreffendheid en de
overlevingswinst van voriconazol versus conventionele behandeling met amfotericine B in de
eerstelijnsbehandeling van acute invasieve aspergillose werd aangetoond in een open, gerandomiseerde,
multicentrische studie bij 277 immunogecompromitteerde patiënten die gedurende 12 weken behandeld
werden.
Voriconazol werd intraveneus toegediend met een oplaaddosis van 6 mg/kg elke 12 uur tijdens de eerste
24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 4 mg/kg elke 12 uur gedurende minimaal 7 dagen. De
behandeling kon daarna omgezet worden naar de orale formulering met een dosis van 200 mg elke 12
uur. De mediane duur van een IV voriconazolbehandeling was 10 dagen (bereik 2 ­ 85 dagen). Na afloop
van de IV voriconazolbehandeling was de mediane duur van de orale voriconazolbehandeling 76 dagen
(bereik 2 ­ 232 dagen).

schrijven symptomen, tekens, radiografische/bronchoscopische afwijkingen die aanvankelijk aanwezig
waren) werd vastgesteld bij 53% van de met voriconazol behandelde patiënten versus 31% van de
patiënten die het vergelijkende geneesmiddel toegediend kregen. Het overlevingspercentage op 84 dagen
lag voor voriconazol statistisch significant hoger dan voor het vergelijkende geneesmiddel en er werd een
klinisch en statistisch significante winst aangetoond in het voordeel van voriconazol voor wat betreft de
tijd tot overlijden en de tijd tot het staken van de medicatie wegens toxiciteit.
Deze studie bevestigde de resultaten van een vroeger prospectief onderzoek, waar er positieve resultaten
werden geboekt bij personen met risicofactoren voor een slechte prognose, inclusief graft-versus-host-
ziekte en, in het bijzonder, cerebrale infecties (normaal geassocieerd met bijna 100% mortaliteit).
In de studies waren cerebrale, sinusale, pulmonaire en gedissemineerde aspergillose bij patiënten met
beenmerg- en vaste orgaantransplantaten, hematologische maligniteiten, kanker en AIDS opgenomen.
Candidemie
bij niet-neutropenische patiënten
De werkzaamheid van voriconazol in vergelijking met het behandelingsschema bestaande uit
amfotericine B gevolgd door fluconazol in de primaire behandeling van candidemie werd aangetoond in
een open, vergelijkende studie. Driehonderdzeventig niet-neutropenische patiënten (ouder dan 12 jaar)
met een gedocumenteerde candidemie werden in de studie geïncludeerd; 248 van deze patiënten werden
behandeld met voriconazol. Negen personen in de voriconazolgroep en 5 in de groep behandeld met
amfotericine B gevolgd door fluconazol hadden ook een mycologisch aangetoonde infectie van diep
weefsel. Patiënten met nierinsufficiëntie werden van deze studie uitgesloten. De mediane
behandelingsduur bedroeg 15 dagen in beide behandelingsarmen. In de primaire analyse werd een
succesvolle respons, geëvalueerd door een Data Review Committee (DRC) dat geblindeerd was voor de
studiemedicatie, gedefinieerd als het verdwijnen/verbeteren van alle klinische tekens en symptomen van
de infectie, met eradicatie van Candida uit het bloed en uit de geïnfecteerde diepe weefsels 12 weken na
het einde van de behandeling (EOT, end of therapy). Bij de patiënten die 12 weken na EOT niet
geëvalueerd werden, werd de behandeling als een mislukking beschouwd. In deze analyse werd een
succesvolle respons vastgesteld bij 41% van de patiënten in beide behandelingsarmen.
In een secundaire analyse, die rekening hield met de DRC-evaluaties van het laatste evalueerbare tijdstip
(EOT of 2, 6 of 12 weken na EOT) resulteerden voriconazol en het behandelingsschema bestaande uit
amfotericine B gevolgd door fluconazol in succesvolle responspercentages van respectievelijk 65% en
71%.
De onderzoeker's evaluatie van een succesvolle afloop op elk van deze tijdstippen wordt in de volgende
tabel getoond.



Tijdstip

Voriconazol

Amfotericine B



(N=248)

fluconazol

(N=122)


EOT
178 (72%)
88 (72%)

2 weken na
125 (50%)
62 (51%)

EOT

6 weken na
104 (42%)
55 (45%)

EOT


12 weken na
104 (42%)
51 (42%)
EOT

Ernstige refractaire Candida-infecties
De studie omvatte 55 patiënten met ernstige refractaire systemische Candida infecties (waaronder
candidemie, gedissemineerde en andere invasieve candidiasis), waarbij eerdere antischimmelbehandeling,
in het bijzonder met fluconazol, niet effectief was. Er werden succesvolle resultaten geboekt bij 24
patiënten (15 volledige, 9 gedeeltelijke responsen). Bij fluconazol-resistente non albicans species werd
een succesvol resultaat gezien in 3 op de 3 C.krusei (volledige responsen) en 6 op de 8 C. glabrata (5
beperkte gevoeligheidsgegevens.
Scedosporium-
en
Fusarium-infecties
Voriconazol bleek werkzaam te zijn tegen de volgende zeldzame pathogene fungi:
Scedosporium spp.: behandeling met voriconazol was succesvol bij 16 (6 volledige, 10 gedeeltelijke
responsen) van de 28 patiënten geïnfecteerd met S. apiospermum en bij 2 (beide gedeeltelijke responsen)
van de 7 patiënten geïnfecteerd met S. prolificans. Bovendien was er therapeutisch succes bij 1 op 3
patiënten met infecties veroorzaakt door meer dan 1 organisme, waaronder Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 (3 volledige, 4 gedeeltelijke responsen) van de 17 patiënten werden succesvol
behandeld met voriconazol. Van deze 7 patiënten, hadden er 3 een ooginfectie, 1 een sinusinfectie en 3
een gedissemineerde infectie. Vier additionele patiënten met fusariosis hadden een menginfectie; 2 van
hen vertoonden een gunstige afloop.
De meeste patiënten die met voriconazol behandeld werden voor de bovenvermelde zeldzame infecties
waren intolerant of ongevoelig voor een vroegere antifungale behandeling.

Primaire profylaxe van invasieve schimmelinfecties: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers zonder eerdere
bewezen of waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is met itraconazol vergeleken als primaire profylaxe in een open-label, vergelijkende,
multicenter studie bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers zonder eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI. Succes werd gedefinieerd als het vermogen de profylaxe met het
onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten gedurende 100 dagen na HSCT (zonder >14 dagen te stoppen) en
overleving zonder bewezen of waarschijnlijke IFI gedurende 180 dagen na HSCT. De modified-intent-to-
treat-groep (MITT-groep) omvatte 465 allogene HSCT-ontvangers waarvan 45% van de patiënten AML
had. Van alle patiënten viel 58% onder myeloablatieve conditioneringsregimes. Profylaxe met het
onderzoeksgeneesmiddel werd direct na HSCT gestart: 224 patiënten ontvingen voriconazol en 241
itraconazol. De mediane duur van profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel was 96 dagen voor
voriconazol en 68 dagen voor itraconazol in de MITT-groep.
Het succespercentage en andere secundaire eindpunten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.

Eindpunten van
Voriconazol Itraconazol Verschil in verhoudingen en p-waarde
onderzoek
N=224
N=241
het 95%-
betrouwbaarheidsinterval
(BI)
Succes bij dag 180*
109 (48,7%)
80 (33,2%)
16,4% (7,7%, 25,1%)**
0,0002**
Succes bij dag 100
121 (54,0%)
96 (39,8%)
15,4% (6,6%, 24,2%)**
0,0006**
Ten minste 100 dagen
120 (53,6%)
94 (39,0%)
14,6% (5,6%, 23,5%)
0,0015
profylaxe met
onderzoeksgeneesmiddel
voltooid
Overleving tot dag 180
184 (82,1%)
197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%)
0,9107
Ontwikkeling bewezen of
3 (1,3%)
5 (2,1%)
-0,7% (-3,1%, 1,6%)
0,5390
waarschijnlijke IFI tot dag
180
Ontwikkeling bewezen of
2 (0,9%)
4 (1,7%)
-0,8% (-2,8%, 1,3%)
0,4589
waarschijnlijke IFI tot dag
100
Ontwikkeling bewezen of
0
3 (1,2%)
-1,2% (-2,6%, 0,2%)
0,0813
waarschijnlijke IFI tijdens
gebruik
onderzoeksgeneesmiddel
* Primaire eindpunt van de studie
** Verschil in verhoudingen, 95% BI en p-waarden verkregen na correctie voor randomisering

patiënten met respectievelijk AML en myeloablatieve conditioneringsregimes wordt in de onderstaande
tabel weergegeven:

AML
Eindpunten van
Voriconazol
Itraconazol
Verschil in verhoudingen en
onderzoek
N=98
N=109
het 95%-
betrouwbaarheidsinterval
(BI)
IFI-doorbraak, dag
1 (1,0%)
2 (1,8%)
-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
180
Succesvol bij dag
55 (56,1%)
45 (41,3%)
14,7% (1,7%, 27,7%)***
180*
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering

Myeloablatieve conditioneringsregimes
Eindpunten van
Voriconazol
Itraconazol
Verschil in verhoudingen en
onderzoek
N=125
N=143
het 95%-
betrouwbaarheidsinterval
(BI)
IFI-doorbraak, dag
2 (1,6%)
3 (2,1%)
-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
180
Succesvol bij dag
70 (56,0%)
53 (37,1%)
20,1% (8,5%, 31,7%)***
180*
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering
Secundaire profylaxe van IFI: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is onderzocht als secundaire profylaxe in een open-label, niet-vergelijkende, multicenter
onderzoek bij volwassen allogene HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI. Het
primaire eindpunt was de incidentiefrequentie van bewezen of waarschijnlijke IFI gedurende het eerste
jaar na HSCT. De MITT-groep omvatte 40 patiënten met eerdere IFI, waaronder 31 met aspergillose, 5
met candidiasis en 4 met een andere IFI. De mediane duur van profylaxe met onderzoeksgeneesmiddel
was in de MITT-groep 95,5 dagen.
Bewezen of waarschijnlijke IFI ontwikkelde zich gedurende het eerste jaar na HSCT bij 7,5% (3/40) van
de patiënten, waaronder één candidemie, één scedosporiose (beide terugkeer van eerdere IFI) en één
zygomycose. Het overlevingspercentage bij dag 180 was 80,0% (32/40) en na 1 jaar 70,0% (28/40).

Duur van de behandeling
In klinische studies kregen 705 patiënten een behandeling met voriconazol gedurende een periode van
langer dan 12 weken, waarvan 164 patiënten voriconazol toegediend kregen gedurende meer dan 6
maanden.

Pediatrische patiënten
53 pediatrische patiënten met een leeftijd van 2 tot <18 jaar werden behandeld met voriconazol in twee
prospectieve, open-label, niet-vergelijkende, multicenter klinische onderzoeken. Bij het ene onderzoek
werden 31 patiënten geïncludeerd met mogelijke, aantoonbare of waarschijnlijke invasieve aspergillose
(IA), van wie 14 patiënten aantoonbare of waarschijnlijke IA hadden en werden geïncludeerd in de
MITT-werkzaamheidsanalyses. Bij het tweede onderzoek werden 22 patiënten geïncludeerd met
invasieve candidiasis, inclusief candidemie (ICC), en oesofageale candidiasis (EC) waarvoor ofwel een
MITT-werkzaamheidsanalyses. Voor patiënten met IA waren de totale globale responspercentages na 6
weken 64,3% (9/14), en was het globale responspercentage 40% (2/5) voor patiënten van 2 tot <12 jaar en
77,8% (7/9) voor patiënten van 12 tot <18 jaar. Voor patiënten met ICC was het globale
responspercentage aan het einde van de behandeling 85,7% (6/7) en voor patiënten met EC was het
globale responspercentage aan het einde van de behandeling 70% (7/10). Het totale responspercentage
(zowel bij ICC als EC) was 88,9% (8/9) voor patiënten van 2 tot < 12 jaar en 62,5% (5/8) voor patiënten
van 12 tot < 18 jaar.
Klinische studies die het QTc-interval onderzoeken
Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, crossover studie met enkelvoudige doses, ter evaluatie van
het effect op het QTc-interval van gezonde vrijwilligers werd uitgevoerd met drie orale doses van
voriconazol en ketoconazol. De placebo-gecorrigeerde gemiddelde maximale QTc-verlengingen ten
opzichte van de basislijn bedroegen 5,1, 4,8 en 8,2 msec na toediening van respectievelijk 800, 1200 en
1600 mg voriconazol, en 7,0 msec voor 800 mg ketoconazol. In geen enkele groep had iemand een QTc-
verlenging 60 msec ten opzichte van de basislijn. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de
potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Algemene farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van voriconazol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij bijzondere
bevolkingsgroepen en bij patiënten. De waargenomen farmacokinetische gegevens van snelle en
consistente absorptie, accumulatie en niet-lineaire farmacokinetiek tijdens een orale toediening van
tweemaal daags 200 mg of 300 mg gedurende 14 dagen bij risicopatiënten voor aspergillose
(voornamelijk patiënten met maligne neoplasmen van lymfatische of hemopoëtische weefsels), kwamen
overeen met die waargenomen bij gezonde personen.
De farmacokinetiek van voriconazol verloopt niet-lineair ten gevolge van de verzadiging van zijn
metabolisme. Bij een grotere dosis wordt een meer dan evenredige toename in blootstelling
waargenomen. Naar schatting komt, gemiddeld genomen, een orale dosisverhoging van tweemaal daags
200 mg naar tweemaal daags 300 mg overeen met een 2,5-voudige toename in blootstelling (AUC). De
orale onderhoudsdosis van 200 mg (of 100 mg bij patiënten lichter dan 40 kg) bereikt een
voriconazolblootstelling die gelijk is aan 3 mg/kg IV. Een orale onderhoudsdosis van 300 mg (of 150 mg
bij patiënten lichter dan 40 kg) bereikt een blootstelling gelijk aan 4 mg/kg IV. Bij toepassing van de
aanbevolen intraveneuze of orale oplaadschema's, worden binnen de eerste 24 uur na de toediening
plasmaconcentraties bereikt die de steady-state waarden benaderen. Zonder oplaaddosis treedt een
accumulatie op bij tweemaal daags meervoudige dosering en worden bij het merendeel van de patiënten
tegen dag 6 steady-state plasmaconcentraties van voriconazol bereikt.
Absorptie
Voriconazol wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd en bereikt zijn maximale
plasmaconcentratie (Cmax) 1 tot 2 uur na toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van
voriconazol na orale toediening wordt geschat op 96%. Wanneer meervoudige doses voriconazol worden
toegediend samen met een vetrijke maaltijd, verminderen de Cmax en de AUC met respectievelijk 34% en
24%.

De absorptie van voriconazol wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de maag.
Distributie
Het distributievolume van voriconazol bij steady-state wordt geschat op 4,6 l/kg. Dit wijst op een
uitgebreide distributie over de weefsels. De binding aan plasma-eiwit wordt geschat op 58%.
Onderzoek van het cerebrospinaal vocht bij 8 patiënten in een 'compassionate use' programma toonde te
detecteren voriconazolconcentraties aan bij alle patiënten.


Biotransformatie
iso-enzymen, namelijk CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
De farmacokinetiek van voriconazol vertoont een grote interindividuele variabiliteit.
In vivo studies toonden aan dat CYP2C19 in belangrijke mate betrokken is bij het metabolisme van
voriconazol. Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme. Men kan bijvoorbeeld verwachten dat 15-
20% van de Aziatische bevolking het geneesmiddel traag zal metaboliseren. Bij blanken en zwarten is de
prevalentie van trage metaboliseerders 3-5%.
Studies die werden uitgevoerd bij blanke en Japanse
gezonde proefpersonen toonden aan dat de trage metaboliseerders gemiddeld een 4 keer hogere
voriconazolblootstelling (AUC) vertonen dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.
Heterozygote, snelle metaboliseerders vertonen gemiddeld een 2 keer hogere blootstelling aan
voriconazol dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.


De belangrijkste metaboliet van voriconazol is het N-oxide dat voor 72% van de radioactief gemerkte
metabolieten in het plasma staat. Deze metaboliet heeft een minimale antifungale werking en draagt niet
bij tot de totale werkzaamheid van voriconazol.


Eliminatie
Voriconazol wordt uitgescheiden door middel van metabolisatie in de lever. Minder dan 2% van de dosis
wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na toediening van een radioactief gemerkte dosis voriconazol, vindt men ongeveer 80% van de
radioactiviteit terug in de urine na herhaalde intraveneuze toediening en ongeveer 83% na herhaalde orale
toediening. Het merendeel van de totale radioactiviteit (> 94%) wordt uitgescheiden binnen de eerste 96
uur zowel na orale als na intraveneuze toediening.
De terminale halfwaardetijd van voriconazol hangt af van de dosis en bedraagt ongeveer 6 uur bij 200 mg
(oraal).
Vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek is de terminale halfwaardetijd niet
bruikbaar in de voorspelling van de accumulatie of eliminatie van voriconazol.
Farmacokinetiek bij speciale groepen patiënten
Geslacht
In een studie met meervoudige orale doses waren de Cmax en de AUC bij gezonde, jonge vrouwen
respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar). In dezelfde studie konden
geen significante verschillen in Cmax en AUC aangetoond worden tussen gezonde oudere mannen en
gezonde oudere vrouwen ( 65 jaar).
In het klinisch onderzoeksprogramma werd geen aanpassing van de dosering doorgevoerd op basis van
het geslacht. Het veiligheidsprofiel en de plasmaconcentraties die werden waargenomen bij zowel
mannelijke als vrouwelijke patiënten waren vergelijkbaar. Daarom is een dosisaanpassing volgens het
geslacht niet nodig.
Ouderen
In een studie met meervoudige orale toediening waren de Cmax en de AUC bij gezonde oudere mannen
( 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar). Er werden geen
significante verschillen in Cmax en AUC gevonden tussen gezonde oudere vrouwen ( 65 jaar) en gezonde
jonge vrouwen (18-45 jaar).
In de therapeutische studies werd de dosis niet aangepast op basis van de leeftijd. Er kon een relatie
tussen de plasmaconcentraties en de leeftijd vastgesteld worden. Het veiligheidsprofiel van voriconazol
was vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten en daarom is er geen aanpassing van de dosis nodig voor
ouderen (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
farmacokinetische analyse van gegevens afkomstig van 112 immunogecompromitteerde pediatrische
patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescente patiënten van 12 tot <17 jaar.
Multipele intraveneuze doses van 3, 4, 6, 7 en 8 mg/kg tweemaal daags en multipele orale doses
(gebruikmakend van het poeder voor orale suspensie) van 4 mg/kg, 6 mg/kg en 200 mg tweemaal daags
werden geëvalueerd in drie pediatrische farmacokinetische studies. Intraveneuze oplaaddoses van 6
mg/kg IV tweemaal daags op dag 1 gevolgd door een 4 mg/kg intraveneuze dosis tweemaal daags en 300
mg orale tabletten tweemaal daags werden geëvalueerd in één farmacokinetische studie bij adolescenten.
Een grotere interindividuele variabiliteit werd waargenomen bij pediatrische patiënten in vergelijking tot
volwassenen.
Een vergelijking van de pediatrische en volwassen populatie farmacokinetische gegevens toonde aan dat
de voorspelde totale blootstelling (AUC) bij kinderen na toediening van een 9 mg/kg IV oplaaddosis
vergelijkbaar was met die bij volwassenen na een 6 mg/kg IV oplaaddosis. De voorspelde totale
blootstellingen bij kinderen na IV onderhoudsdoseringen van 4 en 8 mg/kg tweemaal daags waren
vergelijkbaar met die bij volwassenen na orale onderhoudsdoseringen van respectievelijk 3 en 4 mg/kg
tweemaal daags. De voorspelde totale blootstelling bij kinderen na een orale onderhoudsdosis van 9
mg/kg (maximaal 350 mg) tweemaal daags was vergelijkbaar met die bij volwassenen na 200 mg oraal
tweemaal daags. Na een 8 mg/kg intraveneuze dosis zal de voriconazolblootstelling ongeveer 2 keer
hoger zijn dan na een 9 mg/kg orale dosis.
De hogere intraveneuze onderhoudsdosering bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen
weerspiegelt de hogere eliminatiecapaciteit bij pediatrische patiënten als gevolg van een grotere
levermassa-lichaamsgewicht ratio. De orale biologische beschikbaarheid kan echter beperkt zijn bij
pediatrische patiënten met malabsorptie en een voor hun leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval
is de intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen.
Voriconazolblootstellingen bij het merendeel van de adolescente patiënten waren vergelijkbaar met die
bij volwassenen die dezelfde doseringsschema's kregen. Lagere voriconazolblootstelling werd echter
waargenomen bij sommige jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht in vergelijking met
volwassenen. Waarschijnlijk lijkt het metabolisme van voriconazol bij deze adolescenten meer op dat van
kinderen dan dat van volwassenen. Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, dienen 12 tot
en met 14 jaar oude adolescenten lichter dan 50 kg de doseringen voor kinderen te krijgen (zie rubriek
4.2).
Verminderde nierfunctie
Uit een studie met éénmalige, orale toediening (200 mg) bij patiënten met een normale nierfunctie en met
milde (creatinineklaring 41-60 ml/min) tot ernstige (creatinineklaring < 20 ml/min) vermindering van de
nierfunctie, bleek dat de farmacokinetische eigenschappen van voriconazol niet significant beïnvloed
werden door een vermindering van de nierfunctie. De binding van voriconazol aan plasma-eiwit was
vergelijkbaar bij patiënten met een verschillende mate van vermindering van de nierfunctie. (Zie rubriek
4.2 en 4.4.)
Verminderde leverfunctie
Na éénmalige orale toediening (200 mg) was de AUC 233% hoger bij patiënten met een lichte tot matige
levercirrose (Child-Pugh A en B) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. De
eiwitbinding van voriconazol werd niet beïnvloed door deze verminderde leverfunctie.
In een studie met meervoudige orale dosering bleek de AUC vergelijkbaar bij patiënten met matige
levercirrose (Child-Pugh B) die een onderhoudsdosis van tweemaal daags 100 mg kregen toegediend en
bij patiënten met normale leverfunctie die tweemaal daags 200 mg kregen toegediend. Van patiënten met
ernstige levercirrose (Child-Pugh C) zijn geen farmacokinetische gegevens bekend (zie rubrieken 4.2 en
4.4 voor aanbevelingen inzake dosering en controle).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

is. Hepatotoxiciteit werd vastgesteld bij blootstellingen van het plasma die vergelijkbaar zijn met die
verkregen bij therapeutische doses bij de mens, net zoals bij andere antimycotica het geval is. Bij ratten,
muizen en honden bracht voriconazol ook minimale adrenale veranderingen teweeg. Conventionele
studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel brachten geen
speciaal risico voor de mens aan het licht.
In voortplantingsstudies bleek voriconazol teratogeen bij ratten en embryotoxisch bij konijnen bij
dezelfde systemische blootstellingen als die bij de mens verkregen met therapeutische doses. In studies
naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten bij lagere blootstellingen dan die bij de mens verkregen
met therapeutische doses, verlengde voriconazol de draagtijd en de duur van de baring en veroorzaakte
het dystocie met daaropvolgende mortaliteit voor de moeder en een verminderde overlevingskans voor de
jongen. De effecten op de baring worden waarschijnlijk gemedieerd door soortspecifieke mechanismen,
die gepaard gaan met een reductie van de oestradiolspiegels, en ze komen overeen met die van andere
antimycotica uit de klasse der azoolderivaten. De toediening van voriconazol induceerde geen stoornis
van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten bij blootstellingen gelijk aan die verkregen bij
therapeutische doses bij mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Pregelatineerd zetmeel
Natriumcroscarmellose
Povidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Triacetine

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC / Aluminium blisters in kartonnen doosjes van 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 of 100 filmomhulde
tabletten, of eenheidsverpakking
PVC / Aluminium blisters in verpakkingsgrootten van 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 of
100x1filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.



Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/001-009,
EU/1/13/835/019-024
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/010-018,
EU/1/13/835/025-030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 mei 2013
Datum van laatste verlenging: 8 februari 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
.







BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola, PLA 3000
Malta
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen
Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Vraag- en antwoordbrochure voor medisch personeel over fototoxiciteit, SCC en hepatotoxiciteit:
die samenhangen met gebruik van voriconazol.
- geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren van deze
risico's.
- herinnert medisch personeel eraan de controlelijst voor medisch personeel en de
patiëntwaarschuwingskaart te gebruiken en hoe extra exemplaren te verkrijgen.

Controlelijst voor medisch personeel voor fototoxiciteit,SCC en hepatotoxiciteit:
- herinnert medisch personeel aan de risico's van fototoxiciteit, huid SCC en hepatotoxiciteit,
die gerapporteerd zijn bij gebruik van voriconazol.
- geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren van deze
risico's.
- herinnert medisch personeel eraan met de patiënt/verzorger de risico's van fototoxiciteit/huid
SCC en hepatotoxiciteit te bespreken, waarop gelet moet worden en hoe en wanneer
onmiddellijk medische hulp moet worden ingeroepen.
- herinnert medisch personeel eraan een patiëntwaarschuwingskaart aan de patiënt te geven.

Patiëntwaarschuwingskaart voor fototoxiciteit en SCC:
- herinnert patiënten aan het risico van fototoxiciteit en huid SCC.
- herinnert patiënten eraan wanneer en hoe zij relevante tekenen en symptomen van
fototoxiciteit en huidkanker moeten melden.
- herinnert patiënten aan de stappen voor het minimaliseren van de kans op huidreacties en
huid SCC (zoals het vermijden van blootstelling aan direct zonlicht, het gebruik van anti-
zonnebrandmiddelen en het dragen van beschermende kleding) en aan het inlichten van
medisch personeel als relevante huidafwijkingen worden ervaren.























BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING


DOOS ( blisterverpakking voor filmomhulde tabletten van 50 mg - Verpakking met 2, 10, 14, 20,
28, 30, 50, 56 of 100 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 50 mg voriconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10x1 filmomhulde tabletten
14x1 filmomhulde tabletten
28x1 filmomhulde tabletten
30x1 filmomhulde tabletten
56x1 filmomhulde tabletten
100x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)


11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/835/001 2 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/002 10 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/003 14 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/004 20 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/005 28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/006 30 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/007 50 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/008 56 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/009 100 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/019 10x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/020 14x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/021 28x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/022 30x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/023 56x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/024 100x1 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

Blister (Blisterfolie voor filmomhulde tabletten van 50 mg (voor alle blisterverpakkingen))

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot


5.
OVERIGE



DOOS ( blisterverpakking voor filmomhulde tabletten van 200 mg - Verpakking met 2, 10, 14, 20,
28, 30, 50, 56 of 100 tabletten)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg voriconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10x1 filmomhulde tabletten
14x1 filmomhulde tabletten
28x1 filmomhulde tabletten
30x1 filmomhulde tabletten
56x1 filmomhulde tabletten
100x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/835/010 2 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/011 10 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/012 14 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/013 20 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/014 28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/015 30 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/016 50 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/017 56 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/018 100 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/019 10x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/020 14x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/021 28x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/022 30x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/023 56x1 filmomhulde tabletten
EU/1/13/835/024 100x1 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Voriconazol Accord #200 mg

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



WORDEN VERMELD

Blister (Blisterfolie voor filmomhulde tabletten van 200 mg (voor alle blisterverpakkingen))

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot


5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER




Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten
Voriconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Voriconazol Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Voriconazol Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Voriconazol Accord bevat de werkzame stof voriconazol. Voriconazol Accord is een
antischimmelmiddel. Het doodt de infectieveroorzakende schimmels of blokkeert de groei ervan.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten (volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar) met:
· invasieve aspergillose (een schimmelinfectie die veroorzaakt wordt door Aspergillus sp.),
· candidemie (een andere schimmelinfectie, die veroorzaakt wordt door Candida sp.) bij niet-
neutropenische patiënten (patiënten zonder een abnormaal lage hoeveelheid witte bloedcellen),
· ernstige invasieve Candida sp.-infecties wanneer de schimmel resistent is tegen fluconazol (een ander
antischimmelmiddel),
· ernstige schimmelinfecties die veroorzaakt worden door Scedosporium sp. of Fusarium sp. (twee
verschillende schimmelsoorten).
Voriconazol Accord is bedoeld voor patiënten met verslechtering van, mogelijk levensbedreigende,
schimmelinfecties.
Preventie van schimmelinfecties bij hoog risico ontvangers van een beenmergtransplantatie.
Dit geneesmiddel mag uitsluitend gebruikt worden onder toezicht van een arts.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Het is heel belangrijk dat u uw arts of apotheker inlicht indien u andere geneesmiddelen gebruikt of
gebruikt heeft, zelfs als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt krijgen of
kruidengeneesmiddelen.

Accord wordt behandeld:
·
Terfenadine (gebruikt bij allergie)
·
Astemizol (gebruikt bij allergie)
·
Cisapride (gebruikt bij maagproblemen)
·
Pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen)
·
Kinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag)
·
Ivabradine (gebruikt voor klachten van chronisch hartfalen, dat betekent dat het hart het bloed
minder goed rondpompt)
·
Rifampicine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose)
·
Efavirenz (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van eenmaal daags 400 mg en hoger
·
Carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epileptische aanvallen)
·
Fenobarbital (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en epileptische aanvallen).
·
Ergotamine-alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine; gebruikt bij migraine)
·
Sirolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
·
Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van tweemaal daags 400 mg of meer
·
Sint-janskruid (kruidensupplement)
·
Naloxegol (gebruikt voor de behandeling van obstipatie, met name obstipatie veroorzaakt door
pijnmedicatie, opioïden genoemd (bijv. morfine, oxycodon, fentanyl, tramadol, codeïne))
·
Tolvaptan (gebruik voor de behandeling van hyponatriëmie (verlaagde hoeveelheden natrium in uw
bloed) of om de afname van de nierfunctie te vertragen bij patiënten met polycystische nierziekte)
·
Lurasidon (gebruikt voor de behandeling van depressie)
·
Venetoclax (gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL))

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als:
· u een allergische reactie hebt gehad op andere azolen.
· u lijdt of ooit geleden hebt aan een leveraandoening. Indien u een leveraandoening hebt, kan uw arts u
een lagere dosis Voriconazol Accord voorschrijven. Tijdens de behandeling met Voriconazol Accord
dient uw arts ook de functie van uw lever te controleren door middel van bloedonderzoek.
· bekend is dat u cardiomyopathie, een onregelmatige hartslag, een trage hartwerking hebt of een
afwijking op het elektrocardiogram (ECG) vertoont die 'verlengd QTc-syndroom' wordt genoemd.
Vermijd alle zonlicht en blootstelling aan de zon tijdens uw behandeling. Het is belangrijk aan de zon
blootgestelde delen van de huid te bedekken en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor
(SPF) te gebruiken omdat een verhoogde gevoeligheid van de huid voor UV stralen van de zon kan
optreden. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor kinderen.
Tijdens uw behandeling met Voriconazol Accord moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u
zonnebrand, ernstige huiduitslag of blaren of botpijn krijgt, botpijn krijgt.
Als u de bovengenoemde huidaandoeningen krijgt, kan uw arts u doorverwijzen naar een dermatoloog,
die na het consult kan beslissen dat het voor u van belang is om regelmatig voor controle terug te komen.
Er bestaat een kleine kans dat bij langdurig gebruik van Voriconazol Accord huidkanker kan ontstaan.
Vertel het uw arts als u tekenen van een `bijnierinsufficiëntie' ontwikkelt waarbij de bijnieren
onvoldoende hoeveelheden van bepaalde steroïdhormonen zoals cortisol aanmaken. Dit kan leiden tot
klachten zoals: chronische of langdurige vermoeidheid, spierzwakte, verlies van eetlust, gewichtsverlies,
buikpijn.
Vertel het aan uw arts als u tekenen krijgt van `Cushing-syndroom'. Uw lichaam produceert dan te veel
van het hormoon cortisol. Dit kan leiden tot klachten als: gewichtstoename, vetbult tussen de schouders,
een rond gezicht, donkere verkleuring van de huid van buik, dijen, borsten en armen, dunner worden van
zweten.
Uw arts dient de functie van uw lever en nieren te controleren door middel van bloedonderzoek.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voriconazol Accord mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 2 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Voriconazol Accord nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts
of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen, wanneer ze samen met Voriconazol Accord worden ingenomen, de
werking van Voriconazol Accord beïnvloeden, of omgekeerd, kan Voriconazol Accord hun werking
beïnvloeden.

Vertel uw arts als u het volgende geneesmiddel inneemt, omdat gelijktijdige behandeling met
Voriconazol Accord indien mogelijk vermeden moet worden:
·
Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in een dosering van tweemaal daags 100 mg
·
Glasdegib (gebruikt bij de behandeling van kanker) ­ als u beide geneesmiddelen moet gebruiken,
zal uw arts uw hartritme regelmatig controleren.
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, omdat gelijktijdige behandeling met
Voriconazol Accord indien mogelijk vermeden moet worden en een dosisaanpassing van voriconazol
nodig kan zijn:
·
Rifabutine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose). Als u al behandeld wordt met rifabutine
moet uw bloed gecontroleerd worden en moet u gecontroleerd worden op bijwerkingen van
rifabutine.
·
Fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van epilepsie). Als u al behandeld wordt met fenytoïne dient
de concentratie van fenytoïne in uw bloed gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met
Voriconazol Accord en kan uw dosis worden aangepast.
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, omdat een dosisaanpassing of controle
nodig kan zijn om te zien of de geneesmiddelen en/of Voriconazol Accord nog steeds het gewenste effect
hebben:
·
Warfarine en andere anticoagulantia (bijv. fenprocoumon, acenocoumarol; gebruikt om de
bloedstolling te vertragen)
·
Ciclosporine (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
·
Tacrolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
·
Sulfonylureumderivaten (bijv. tolbutamide, glipizide en glyburide) (gebruikt bij de behandeling van
suikerziekte)
·
Statinen (bijv. atorvastatine, simvastatine) (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen)
·
Benzodiazepinen (bijv. midazolam, triazolam) (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en stress)
·
Omeprazol (gebruikt bij de behandeling van zweren in het spijsverteringsstelsel)
·
Orale anticonceptiemiddelen (als u Voriconazol Accord inneemt terwijl u orale
anticonceptiemiddelen gebruikt, kunnen bijwerkingen als misselijkheid en menstruatiestoornissen
optreden)
·
Vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) (gebruikt bij de behandeling van kanker)
·
Tyrosinekinaseremmers (bijv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (gebruikt bij de behandeling van kanker)
·
Tretinoïne (gebruikt bij de behandeling van leukemie)
·
Indinavir en andere HIV-proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV)
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (bijv. efavirenz, delavirdine en nevirapine) (gebruikt
bij de behandeling van HIV) (sommige dosissen efavirenz kunnen NIET gelijktijdig met
Voriconazol Accord ingenomen worden)
·
Methadon (gebruikt bij de behandeling van heroïneverslaving)
·
Alfentanil en fentanyl en andere kortwerkende opiaten zoals sufentanil (pijnstillers die gebruikt
worden bij operatieve ingrepen)
·
Oxycodon en andere langwerkende opiaten zoals hydrocodon (gebruikt bij matige tot ernstige pijn)
·
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen, diclofenac) (gebruikt bij de
behandeling van pijn en ontstekingen)
·
Fluconazol (gebruikt bij schimmelinfecties)
·
Everolimus (gebruikt bij de behandeling van gevorderde nierkanker en bij patiënten die een
transplantatie ondergaan).
·
Letermovir (gebruikt om cytomegalovirus (CMV) te voorkomen na beenmergtransplantatie)
·
Ivacaftor: gebruikt voor de behandeling van taaislijmziekte.

Zwangerschap
en borstvoeding
Voriconazol Accord mag niet worden ingenomen tijdens de zwangerschap, tenzij uw arts dit nodig acht.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een doeltreffend anticonceptiemiddel te gebruiken.
Waarschuw uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger wordt terwijl u Voriconazol Accord inneemt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het kan voorkomen dat u door het gebruik van Voriconazol Accord niet meer helder ziet of dat u
onaangenaam gevoelig voor licht wordt. Als dit zich voordoet, bestuur dan geen auto, gebruik geen
gereedschap en bedien geen machines. Waarschuw uw arts als u dit ondervindt.

Voriconazol Accord bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, vertel dat dan uw arts voordat u
Voriconazol Accord inneemt.

Voriconazol Accord bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 50 mg, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 200 mg, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal uw dosering bepalen aan de hand van uw gewicht en het soort infectie waaraan u lijdt.
De gebruikelijke dosering bij volwassenen (ook bij ouderen) is:

Tabletten
Patiënten van 40 kg en zwaarder Patiënten van minder dan 40 kg


Dosis voor de eerste 24 uur
400 mg om de 12 uur gedurende 200 mg om de 12 uur gedurende
(Oplaaddosis)
de eerste 24 uur
de eerste 24 uur


Dosis na de eerste 24 uur
200 mg tweemaal per dag
100 mg tweemaal per dag


Afhankelijk van uw reactie op de behandeling, kan uw arts de dagelijkse dosering verhogen tot 300 mg
tweemaal per dag.
De arts kan besluiten de dosis te verminderen indien u lichte tot matige cirrhosis heeft.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen en tieners is:

Tabletten
Kinderen van 2 tot jonger dan
Tieners van 12 tot en met 14
12 jaar en tieners van 12 tot en
jaar met een lichaamsgewicht
met 14 jaar die minder wegen
van 50 kg of meer, en alle
dan 50 kg
tieners ouder dan 14 jaar
Dosis voor de eerste 24 uur
Uw behandeling zal starten met 400 mg om de 12 uur,
(Oplaaddosis)
een infuus
gedurende de eerste 24 uur
9 mg/kg tweemaal daags
200 mg tweemaal daags
Dosis na de eerste 24 uur
(maximale dosis van 350 mg
(Onderhoudsdosis)
tweemaal daags)

Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts de dagelijkse dosering verhogen of verlagen.
Aan kinderen mogen alleen tabletten worden gegeven als ze deze kunnen slikken.
Neem uw tablet steeds minstens één uur voor of één uur na de maaltijd in. Slik de tablet in zijn geheel
door met wat water.
Als u of uw kind Voriconazol Accord gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen, kan uw arts stoppen
met het toedienen van Voriconazol Accord als u of uw kind bijwerkingen krijgt die met de behandeling
samenhangen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Indien u meer tabletten heeft ingenomen dan was voorgeschreven (of indien iemand anders uw tabletten
heeft ingenomen) dient u medisch advies in te winnen of onmiddellijk naar de Eerste Hulpdienst van het
dichtstbijzijnde ziekenhuis te gaan. Neem uw doosje met Voriconazol Accord tabletten met u mee. U kunt
een abnormale intolerantie voor licht ervaren doordat u meer Voriconazol Accord hebt ingenomen dan u
zou mogen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk uw Voriconazol Accord tabletten regelmatig in te nemen steeds op hetzelfde tijdstip van
de dag. Als u één dosis vergeet in te nemen, neem dan uw volgende dosis op het normale tijdstip. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is aangetoond dat het innemen van alle doses op het vastgestelde tijdstip de doeltreffendheid van uw
geneesmiddel aanzienlijk kan vergroten. Daarom is het belangrijk dat u Voriconazol Accord op de juiste
manier blijft innemen zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts beslist uw behandeling te stoppen.
Blijf Voriconazol Accord gebruiken tot uw arts zegt dat u mag stoppen. Stop de behandeling niet
voortijdig omdat de infectie dan misschien nog niet genezen is. Patiënten met een verzwakt
immuunsysteem of patiënten met moeilijk te behandelen infecties kunnen een langdurige behandeling
nodig hebben om te voorkomen dat de infectie opnieuw optreedt.

gesproken niets moeten merken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Als er al bijwerkingen zijn, zijn deze meestal licht en van voorbijgaande aard. Sommige
bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en medische behandeling vereisen.

Ernstige bijwerkingen ­ Stop met het nemen van Voriconazol Accord en ga onmiddel ijk naar een
arts
- Huiduitslag
- Geelzucht; veranderingen in bloedonderzoek naar leverfunctie
- Pancreatitis

Andere bijwerkingen

Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
-
Visuele stoornissen (verandering in gezichtsvermogen, met inbegrip van wazig zien, veranderingen
in het zien van kleuren, minder of geen licht in ogen kunnen verdragen, kleurenblindheid,
oogaandoeningen, halo's zien, nachtblindheid, beweging van het zicht zodra het hoofd wordt bewogen,
lichtflikkeringen zien, visuele aura, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen, uitval van een
deel van het gebruikelijke gezichtsveld, vlekken voor de ogen)
- Koorts
- Huiduitslag
- Misselijkheid, braken, diarree
- Hoofdpijn
- Zwelling van de extremiteiten
- Buikpijn
- Ademhalingsmoeilijkheden
- Verhoogde leverenzymen
Vaak: kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden
-
Ontsteking van de neusbijholten, ontstoken tandvlees, rillingen, zwakte
-
Lage, waaronder ernstige gevallen, van bepaalde soorten rode (soms immuungerelateerd) en/of
witte bloedcellen (soms met koorts), lage aantallen van cellen die bloedplaatjes genoemd worden en
die het bloed helpen stollen
-
Lage bloedsuiker, laag kaliumgehalte in het bloed, laag natriumgehalte in het bloed
-
Angst, depressie, verwardheid, agitatie, slapeloosheid, hallucinaties
-
Epileptische aanvallen, trillen of ongecontroleerde spierbewegingen, tintelingen of abnormaal
gevoel van de huid, verhoogde spierspanning, slaperigheid, duizeligheid
-
Bloeding in het oog
-
Hartritmeproblemen, waaronder zeer snelle hartslag, zeer langzame hartslag, flauwvallen
-
Lage bloeddruk, ontsteking van een bloedvat (mogelijk geassocieerd met de vorming van een
bloedstolsel)
-
Acute ademhalingsmoeilijkheden, pijn ter hoogte van de borst, zwelling van het aangezicht (mond,
lippen en rondom de ogen), vochtophoping in de longen
-
Obstipatie, indigestie, ontsteking van de lippen
-
Geelzucht, ontsteking van de lever en leverletsel
Huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaarvorming en loslaten van de huid, gekenmerkt door een
plat, rood gebied op de huid dat met kleine, samenvloeiende bobbels is bedekt, roodheid van de
huid
-
Jeuk
-
Haaruitval
-
Rugpijn
-
Nierfalen, bloed in de urine, veranderingen in nierfunctietesten
Soms: kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden
-
Griepachtige symptomen, irritatie en ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking van het
maagdarmkanaal met als resultaat antibioticumgerelateerde diarree, ontsteking van de lymfevaten
-
Ontsteking van het dunne weefsel dat de binnenwand van de buik en de organen in de buik bekleedt
-
Vergrote lymfeklieren (soms pijnlijk), uitvallen van het bloedvormende beenmerg, verhoogde
aantallen eosinofielen
-
Verminderde werking van de bijnier, te langzaam werkende schildklier
-
Abnormale hersenfunctie, Parkinson-achtige symptomen, zenuwbeschadiging die leidt tot een
verdoofd gevoel, pijn, tintelingen of brandend gevoel in handen of voeten
-
Evenwichts- of coördinatieproblemen
-
Zwelling van de hersenen
-
Dubbel zien, ernstige oogaandoeningen inclusief pijn en ontsteking van de ogen en oogleden,
abnormale oogbeweging, beschadiging van de oogzenuw die leidt tot verminderd
gezichtsvermogen, papiloedeem
-
Verminderde gevoeligheid voor aanraking
-
Abnormale smaakbeleving
-
Moeilijkheden met horen, oorsuizen, duizeligheid
-
Ontsteking van bepaalde interne organen (pancreas en twaalfvingerige darm), zwelling en
ontsteking van de tong
-
Vergrote lever, leverfalen, ziekte van de galblaas, galstenen
-
Gewrichtsontsteking, ontsteking van de aderen onder de huid (wat gepaard kan gaan met vorming
van een bloedprop)
-
Nierontsteking, eiwit in de urine, nierschade
-
Zeer snelle hartslag of overgeslagen hartslagen, soms met onregelmatige elektrische impulsen
-
Abnormaal elektrocardiogram (ECG)
-
Verhoogd cholesterol gehalte in het bloed, verhoogd ureum gehalte in het bloed
-
Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder een levensbedreigende huidaandoening die
pijnlijke blaren en zweren op de huid en slijmvliezen, met name in de mond veroorzaakt, ontsteking
van de huid, netelroos, zonnebrand of ernstige reactie van de huid na blootstelling aan licht of zon,
roodheid en irritatie van de huid, rode of paarse verkleuring van de huid die door een lage
bloedplaatjeswaarde veroorzaakt kan zijn, eczeem
-
Reactie op de infuusplaats
- Allergische reactie of bovenmatige immuunreactie
Zelden: kunnen bij maximaal 1 op de 1000 mensen optreden
-
Overactieve schildklier
-
Achteruitgaan van functioneren van de hersenen als ernstige complicatie van leverziekte
-
Verlies van het merendeel van de vezels in de oogzenuw, vertroebeling van het hoornvlies,
onwillekeurige bewegingen van het oog
-
Bulleuze lichtgevoeligheid
-
Een afwijking waarbij het immuunsysteem van het lichaam delen van het perifere zenuwstelsel
aanvalt
-
Hartritme- of geleidingsproblemen (soms levensbedreigend)
-
Levensbedreigende allergische reactie
-
Aandoening van het bloedstollingssysteem
-
Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder snelle zwelling (oedeem) van de huid, het
onderhuids weefsel, slijmvlies en weefsels onder het slijmvlies, jeukende of pijnlijke stukken dikke,
huidaandoening die ervoor zorgt dat grote delen van de epidermis (buitenste laag van de huid)
loslaten van de huidlagen eronder
-
Kleine droge schubachtige stukjes huid, soms dik met stekels of 'hoorns'
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
-
Zomersproeten en pigmentvlekken
Andere significante bijwerkingen waarvan de frequentie onbekend is, maar die direct aan uw arts moeten
worden gemeld:
-
Huidkanker
-
Ontsteking van weefsel rond het bot
-
Rode, schubachtige plekken of ringvormige huidbeschadigingen, die symptomen kunnen zijn van
een auto-immuunziekte die cutane lupus erythematodes wordt genoemd
Aangezien Voriconazol Accord schadelijk voor de lever en de nieren kan zijn, dient uw arts de werking
van uw lever en uw nieren te controleren door middel van bloedonderzoek. Waarschuw uw arts als u
maagpijn heeft of als uw ontlasting van consistentie verandert.
Er zijn gevallen gemeld van huidkanker bij patiënten die langere tijd worden behandeld met Voriconazol
Accord.
Kinderen ervaarden vaker zonnebrand of ernstige reactie van de huid na blootstelling aan licht of zon. Als
bij u of uw kind afwijkingen van de huid ontstaan, kan uw arts u naar een dermatoloog verwijzen die kan
besluiten dat het voor u of uw kind belangrijk is om regelmatig voor controle te komen. Ook werden bij
kinderen vaker verhoogde leverenzymen gezien.
Waarschuw uw arts wanneer één van deze bijwerkingen aanhoudt of hinderlijk is.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
·
De werkzame stof in dit middel is voriconazol. Elke tablet bevat 50 mg voriconazol (Voriconazol
Accord 50 mg filmomhulde tabletten) of 200 mg voriconazol (Voriconazol Accord 200 mg
filmomhulde tabletten).
·
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, pregelatineerd zetmeel,
natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat als onderdeel van de tabletkern en
hypromellose, titaniumdioxide (E171), lactosemonohydraat en triacetine als onderdeel van de
filmomhulling (zie rubriek 2. Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten of Voriconazol
Accord 200 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose en natrium).

Hoe ziet Voriconazol Accord eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd als witte, tot gebroken witte, ronde,
filmomhulde tabletten met een diameter van ongeveer 7,0 mm, met de opdruk 'V50' aan de ene zijde en
geen opdruk aan de andere zijde.
Voriconazol Accord 200 mg filmomhulde tabletten worden geleverd als witte, tot gebroken witte, ovalen,
filmomhulde tabletten van ongeveer 15,6 mm lang en 7,8 mm breed, met de opdruk 'V200' aan de ene
zijde en geen opdruk aan de andere zijde.
Voriconazol Accord 50 mg filmomhulde tabletten en 200 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in
verpakkingen van 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 en 100, of eenheidsverpakkingen (PVC/Aluminium) à
10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 of 100x1 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje

Fabrikant
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola, PLA 3000
Malta
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen
Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in (MM/JJJJ)

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu