Voriconazole hikma 200 mg inf. sol.
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 200 mg voriconazol.
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg voriconazol. Na reconstitutie is verdere verdunning
nodig vóór toediening.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 217,6 mg natrium.
Elke injectieflacon bevat 3.200 mg cyclodextrine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie (poeder voor infusie)
Wit tot gebroken wit, gelyofiliseerd poeder.
pH van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 tot 7.0.
osmolaliteit: 500 ± 50 mOsm/kg
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Voriconazol is een breedspectrum antimycoticum uit de groep van de triazolen en is
geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder voor:
•
•
•
Behandeling van invasieve aspergillose.
Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
Behandeling van fluconazol-resistente ernstige invasieve
Candida-infecties
(waaronder
ook
C. krusei).
•
Behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door
Scedosporium
spp. en
Fusarium
spp.
Voriconazol dient in eerste instantie te worden toegediend aan patiënten met progressieve,
mogelijk levensbedreigende infecties.
2
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij hoog risico allogene hemapoëtische
stamceltransplantatie (HSCT) ontvangers.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór
het instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien
nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen maximale infusiesnelheid voor voriconazol bedraagt 3 mg/kg per uur, toe te
dienen gedurende 1 tot 3 uur.
Behandeling
Volwassenen
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie is enkel voor intravenous
gebruik. Orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten.
Men moet de therapie beginnen met het aangegeven oplaadschema van ofwel intraveneus
ofwel oraal toegediend Voriconazol om op dag 1 concentraties in het plasma te bereiken die
in de buurt van de steady-state waarde liggen. Op basis van de hoge orale biologische
beschikbaarheid (96%; zie rubriek 5.2), wordt aanbevolen om over te schakelen tussen
intraveneuze en orale toediening wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doses is weergegeven in onderstaande tabel:
Intraveneus
Oplaadschema
(eerste 24 uur)
Onderhoudsdosering
(na de eerste 24 uur)
Oraal*
Patiënten van minder
dan 40 kg**
200 mg om de 12
uur
Patiënten van 40 kg
en zwaarder**
6 mg/kg om de 12 uur 400 mg om de 12 uur
4 mg/kg tweemaal
daags
200 mg tweemaal
daags
100 mg tweemaal
daags
*orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten
** Dit is ook van toepassing op patiënten van 15 jaar en ouder
Duur van behandeling
De behandelduur moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van de klinische en mycologische
respons van de patiënt. Langetermijnblootstelling aan voriconazol gedurende meer dan 180
dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding van voordelen en
risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Dosisaanpassing (Volwassenen)
Indien de patiënt een intraveneuze behandeling met 4 mg/kg tweemaal daags niet kan
verdragen, verminder dan de toegediende dosering tot tweemaal daags 3 mg/kg.
Als de patiënt niet adequaat reageert op de behandeling, kan voor orale toediening de
onderhoudsdosis verhoogd worden naar 300 mg tweemaal daags. Bij patiënten met een
gewicht van minder dan 40 kg kan de orale dosis verhoogd worden naar 150 mg tweemaal
daags.
3
Als de patiënt de behandeling met deze hogere doseringen niet kan tolereren, verlaag dan
de orale dosis met stappen van 50 mg tot de onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags
(of 100 mg tweemaal daags voor patiënten met een gewicht van minder dan 40 kg).
Raadpleeg onderstaande informatie voor profylactisch gebruik.
Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht (12 tot en
met 14 jaar en <50 kg)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij kinderen aangezien de metabolisatie van
voriconazol
door deze jonge adolescenten meer vergelijkbaar is met die bij kinderen dan met die bij
volwassenen.
Het aanbevolen doseringsschema is als volgt:
Intraveneus
Oplaadschema
(eerste 24 uur)
Onderhoudsdosering
(na de eerste 24 uur)
9 mg/kg om de 12 uur
8 mg/kg tweemaal daags
Oraal*
Niet aanbevolen
9 mg/kg tweemaal daags
(maximaal 350 mg
tweemaal daags)
* orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten
NB: gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 112 immunogecompromitteerde
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescenten van 12
tot <17 jaar.
Het wordt aanbevolen om de therapie te starten met het intraveneuze schema, en het orale
schema alleen in overweging te nemen nadat er significante klinische verbetering opgetreden
is. Het dient vermeld te worden dat een 8 mg/kg intraveneuze dosis een ongeveer 2 keer
hogere voriconazolblootstelling bewerkstelligt dan een 9 mg/kg orale dosis.
Alle andere adolescenten (12 tot en met 14 jaar en ≥ 50 kg; 15 tot en met 17 jaar ongeacht het
lichaamsgewicht)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij volwassenen.
Dosisaanpassing (Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag
lichaamsgewicht (12 tot en met 14 jaar en <50 kg)
Als de patiëntrespons op de behandeling onvoldoende is, kan de intraveneuze dosis in stappen
van 1 mg/kg verhoogd worden. Als de patiënt de behandeling niet kan verdragen, dient de
intraveneuze dosis in stappen van 1 mg/kg verlaagd te worden.
Het gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet
onderzocht (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Profylaxe bij volwassenen en kinderen
De profylaxe moet op de dag van transplantatie worden gestart en kan tot 100 dagen worden
toegediend. De profylaxe moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van het risico op het
ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties (IFI), zoals bepaald door neutropenie of
immunosuppressie. De behandeling mag alleen voortgezet worden tot 180 dagen na
transplantatie in het geval van een voortgezette immunosuppressie of graft-versus-host-ziekte
(GvHD) (zie rubriek 5.1).
Dosering
Het aanbevolen doseringsregime bij profylaxe is hetzelfde als voor de behandeling bij de
4
verschillende leeftijdsgroepen. Raadpleeg de bovenstaande behandelingstabellen.
Duur van profylaxe
De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol-gebruik gedurende langer dan 180 dagen is
niet voldoende onderzocht in klinische studies.
Het gebruik van voriconazol gedurende meer dan 180 dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige
beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De volgende instructies gelden zowel voor behandeling als profylaxe
Dosisaanpassing
Bij gebruik voor profylaxe wordt geen aanpassing van de dosis geadviseerd in het geval van
een gebrek aan werkzaamheid of behandelinggerelateerde bijwerkingen. In het geval van
behandelinggerelateerde bijwerkingen moet worden overwogen de behandeling met
voriconazol te discontinueren en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen moet
overwogen worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Dosisaanpassing in geval van gelijktijdige toediening
Rifabutine of fenytoïne kunnen gelijktijdig toegediend worden met voriconazol indien de
onderhoudsdosering van voriconazol wordt verhoogd naar 5 mg/kg intraveneus, tweemaal
daags, zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Efavirenz kan gelijktijdig toegediend worden met voriconazol indien de onderhoudsdosering
van voriconazol wordt verhoogd naar 400 mg elke 12 uur en de dosering van efavirenz wordt
verlaagd met 50%, d.w.z. naar 300 mg, eenmaal daags. Wanneer behandeling met
voriconazol wordt gestopt, dient de initiële dosering van efavirenz te worden hersteld (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Ouderen
Voor ouderen is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min)
treedt een accumulatie van de intraveneuze hulpstof, SBECD, op. Het wordt aanbevolen om aan
deze patiënten oraal voriconazol toe te dienen, tenzij een beoordeling van het risico t.o.v. het
voordeel voor de patiënt het gebruik van intraveneus voriconazol rechtvaardigt. Bij deze
patiënten dienen de serumcreatininewaarden nauwkeurig gecontroleerd te worden en, indien
deze stijgen, dient overwogen te worden om over te schakelen naar een orale behandeling met
voriconazol (zie rubriek 5.2).
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. Een 4 uur durende
hemodialysesessie verwijdert niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te
rechtvaardigen.
De intraveneuze hulpstof, SBECD, wordt gehemodialyseerd met een klaring van 55 ml/min.
Verminderde leverfunctie
Het wordt aanbevolen de standaard oplaadschema's toe te passen, maar de onderhoudsdosis
te halveren bij patiënten met een lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B), als zij
voriconazol toegediend krijgen (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van voriconazol bij patiënten met een ernstige chronische levercirrose (Child-
Pugh C) is niet onderzocht.
5
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid van voriconazol bij patiënten met
afwijkende leverfunctietesten (aspartaattransaminase [ASAT], alaninetransaminase
[ALAT], alkalinefosfatase [AF] of totaal bilirubine >5 keer de bovengrens van normaal).
Voriconazol is geassocieerd met verhoogde waarden in de leverfunctietesten en met klinische
tekens van leverschade, zoals geelzucht, en mag bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie alleen gebruikt worden als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden
op medicamenteuze toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol bij kinderen jonger dan 2 jaar is niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1,
maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Alvorens voriconazol toe te dienen als intraveneuze infusievloeistof, dient het te worden
gereconstitueerd en verdund (zie rubriek 6.6). Niet geschikt voor bolusinjectie.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
kinidine of ivabradine. Verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
namelijk leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid,
aangezien deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk
significant zullen doen dalen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van standaard doses voriconazol met efavirenz doses van 400 mg
eenmaal daags of hoger is gecontra-indiceerd omdat efavirenz in deze doses de
plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen.
Voriconazol verhoogt ook significant de efavirenz plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, voor
lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) omdat
ritonavir in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij
gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die
CYP3A4- substraten zijn, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
ergotisme kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met sirolimus, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van
sirolimus waarschijnlijk significant zal doen stijgen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met naloxegol, een CYP3A4-substraat, aangezien
verhoogde plasmaconcentraties van naloxegol opioïde ontwenningsverschijnselen kunnen
versnellen (zie rubriek 4.5).
6
Gelijktijdige toediening van voriconazol met tolvaptan, aangezien sterke CYP3A4-remmers
zoals voriconazol de plasmaconcentraties van tolvaptan significant verhogen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met lurasidon, aangezien bij significante stijgingen
van lurasidonblootstelling de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met venetoclax bij het instellen en tijdens de dosistitratiefase van
venetoclax, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van venetoclax waarschijnlijk
significant zal doen stijgen en het risico van tumorlysissyndroom zal verhogen (zie rubriek
4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Voriconazol Hikma aan patiënten met een
overgevoeligheid voor andere producten uit de groep van de azolen (zie ook rubriek 4.8).
Behandelduur
De behandelduur met de intraveneuze formulering dient niet langer dan 6 maanden te zijn (zie
rubriek 5.3).
Cardiovasculair
Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Er deden zich zeldzame
gevallen voor van
torsades de pointes
bij patiënten behandeld met voriconazol, die
risicofactoren vertoonden zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie,
cardiomyopathie, hypokaliëmie en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die
mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel
pro-aritmische factoren, zoals:
•
congenitale of verworven QTc-verlenging.
•
cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen.
•
sinus-bradycardie.
•
bestaande symptomatische aritmieën.
•
concomitant geneesmiddel waarvan bekend is dat dit het QTc-interval verlengt.
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen
vóór het
instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien
nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.2). Er is een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers
die het effect op het QTc-interval onderzocht van enkelvoudige doses voriconazol, tot 4
maal de gebruikelijke dagdosis. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de
potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec (zie rubriek 5.1).
Infusie-gerelateerde reacties
Infusie-gerelateerde reacties, hoofdzakelijk blozen en misselijkheid, zijn waargenomen tijdens
toediening van de intraveneuze formulering van voriconazol. Afhankelijk van de ernst van de
symptomen dient overwogen te worden de behandeling te staken (zie rubriek 4.8).
Levertoxiciteit
7
In klinische studies hebben zich gevallen voorgedaan van ernstige hepatische reacties tijdens de
behandeling met voriconazol (waaronder klinische hepatitis, cholestase en acuut leverfalen, ook
met dodelijke afloop). Er werd vastgesteld dat hepatische reacties hoofdzakelijk optraden bij
patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen (overwegend hematologische
maligniteit). Voorbijgaande hepatische reacties, zoals hepatitis en geelzucht, traden op bij
patiënten zonder andere identificeerbare risicofactoren. De leverdisfunctie was meestal
reversibel na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Controle van de leverfunctie
Patiënten die voriconazol krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische
toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de
leverfunctie (specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met voriconazol en
tenminste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandelduur dient zo
kort mogelijk te zijn, maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling
wordt voortgezet (zie rubriek 4.2), kan de
controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de
leverfunctietesten.
Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient voriconazol te worden gestopt, tenzij
de medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt
voortzetting van het gebruik rechtvaardigt.
Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden
uitgevoerd.
Ernstige dermatologische bijwerkingen
•
Fototoxiciteit
Daarnaast is Voriconazole Hikma geassocieerd met fototoxiciteit, inclusief reacties
zoals efeliden, lentigo en actinische keratose en pseudoporfyrie. Het wordt aanbevolen
dat alle patiënten, inclusief kinderen, tijdens een behandeling met Voriconazole Hikma
blootstelling aan direct zonlicht mijden en maatregelen nemen zoals beschermende
kleding en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor (SPF).
Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC)
Bij patiënten werd plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in
situ of ziekte van Bowen) gemeld; sommige van deze patiënten hebben eerdere
fototoxische reacties gemeld. Als fototoxische reacties optreden, dient multidisciplinair
advies te worden ingewonnen en de patiënt doorverwezen te worden naar een
dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met Voriconazole Hikma en het gebruik
van alternatieve antischimmelmiddelen dient overwogen te worden. Er dient
systematisch en regelmatig dermatologische beoordeling plaats te vinden wanneer de
behandeling met Voriconazole Hikma wordt voortgezet om premaligne laesies
vroegtijdig te kunnen detecteren en
behandelen. De behandeling met Voriconazole
Hikma dient te worden gestopt indien premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom
worden vastgesteld (zie hieronder het gedeelte onder Langetermijnbehandeling).
Ernstige bijwerkingen van de huid
Bijwerkingen met ernstige huidreacties (aangeduid als
severe cutaneous adverse
reactions;
SCAR’s), zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met het gebruik van
voriconazolWanneer zich bij een patiënt huiduitslag voordoet, dient hij zorgvuldig te
•
•
8
worden gevolgd en dient de toediening van Voriconazole Hikma te worden stopgezet in
geval laesies verergeren.
Voorvallen van de bijnieren
Reversibele gevallen van bijnierinsufficiëntie zijn gemeld bij patiënten die azolen,
waaronder voriconazol kregen. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die azolen
kregen met of zonder gelijktijdige corticosteroïden. Bij patiënten die azolen zonder
corticosteroïden kregen, is bijnierinsufficiëntie gerelateerd aan directe remming van
steroïdogenese door azolen. Bij patiënten die corticosteroïden innemen, kan de aan de
voriconazol gerelateerde CYP3A4-remming van hun metabolisme leiden tot een
overmaat aan corticosteroïden en bijnieronderdrukking (zie rubriek 4.5). Cushing-
syndroom met en zonder daaropvolgende bijnierinsufficiëntie is ook gemeld bij patiënten
die voriconazol gelijktijdig met corticosteroïden kregen.
Patiënten die een langdurige behandeling met voriconazol en corticosteroïden (met
inbegrip van inhalatiecorticosteroïden, bijv. budesonide en intranasale corticosteroïden)
krijgen, dienen nauwlettend te worden bewaakt op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens
de behandeling als wanneer de behandeling met voriconazol wordt gestaakt (zie rubriek
4.5). Patiënten dienen geïnstrueerd te worden onmiddellijk medische hulp in te roepen als
zij verschijnselen en klachten van Cushing-syndroom of bijnierinsufficiëntie krijgen.
Langetermijnbehandeling
Langetermijn-blootstelling (behandeling of profylaxe) langer dan 180 dagen (6 maanden)
vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s en artsen
dienen daarom de noodzaak te overwegen om de blootstelling aan Voriconazole Hikma te
beperken (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van
Bowen) is gerapporteerd in relatie tot langetermijnbehandeling met Voriconazole Hikma.
Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride
en alkalische fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen
ontwikkelt die passen bij periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van
de behandeling met Voriconazole Hikma overwogen te worden.
Visuele bijwerkingen
Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht,
inclusief troebel zicht, optische neuritis en papiloedeem (zie rubriek 4.8).
Renale bijwerkingen
Acuut nierfalen werd waargenomen bij ernstig zieke patiënten die met voriconazol
behandeld werden. Het is waarschijnlijk dat patiënten die behandeld worden met
voriconazol gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen toegediend krijgen en lijden aan
gelijktijdig optredende aandoeningen die een verminderde nierfunctie kunnen
veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Controle van de nierfunctie
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een abnormale nierfunctie.
Deze controle dient een laboratoriumbeoordeling te omvatten, in het bijzonder van
serumcreatinine.
Controle van de pancreasfunctie
9
Patiënten, vooral kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis (bijv. recente
chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]) dienen nauwkeurig
gecontroleerd te worden tijdens behandeling met voriconazol. Controle van serumamylase of -
lipase kan worden overwogen bij dit klinisch beeld.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van twee jaar zijn
niet aangetoond (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische
patiënten van twee jaar of ouder. Er werd een hogere frequentie van verhoogde leverenzymen
waargenomen bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). De leverfunctie dient zowel bij
kinderen als bij volwassenen te worden gecontroleerd. De orale biologische beschikbaarheid
kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met malabsorptie en een voor de
leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van voriconazol
aanbevolen.
•
Ernstige dermatologische bijwerkingen (inclusief SCC)
De frequentie van fototoxische reacties is hoger bij pediatrische patiënten. Omdat een
ontwikkeling naar SCC is gerapporteerd, zijn voor deze groep patiënten stringente
maatregelen voor bescherming tegen licht gerechtvaardigd. Kinderen met letsel door
veroudering door licht, zoals lentigines of efeliden, worden vermijding van zon en
dermatologische controle aanbevolen, zelfs na het stoppen van de behandeling.
Profylaxe
In het geval van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige
huidreacties inclusief fototoxiciteit en SCC, ernstige of aanhoudende visuele stoornissen en
periostitis) moet het gebruik van voriconazol gediscontinueerd worden en het gebruik van
alternatieve antischimmelmiddelen moet overwogen worden.
Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor)
Een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels wordt aanbevolen wanneer fenytoïne samen
met voriconazol toegediend wordt. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne dient
vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
Wanneer voriconazol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz dient de dosis voriconazol
verhoogd te worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden
tot 300 mg om de 24 uur (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).
Glasdegib (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol de plasmaconcentraties
van glasdegib zullen stijgen en het risico van QTc-verlenging hoger zal verhogenworden (zie
rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een frequente
controle van het ECG aanbevolen.
Tyrosinekinaseremmers (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol met
tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, de plasmaconcentraties
van tyrosinekinaseremmers zullen stijgen en het risico van bijwerkingen hoger zal
wordenverhogen. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een
dosisvermindering van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
10
Rifabutine (een krachtige CYP450-inductor)
Een zorgvuldige controle van de volledige bloedceltelling en van bijwerkingen van rifabutine
(bijv. uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine samen met voriconazol wordt toegediend.
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het
voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Ritonavir (een krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags)
dient vermeden te worden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen de mogelijke
risico’s (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Everolimus (CYP3A4-substraat; P-gp-substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen aangezien
verwacht wordt dat door het gebruik van voriconazol de everolimusconcentratie significant
zal stijgen. Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens om voor deze situatie aanbevelingen
voor dosering te geven (zie rubriek 4.5).
Methadon (CYP3A4-substraat)
Een frequente controle op methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-
verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met voriconazol omdat
methadonspiegels na gelijktijdige toediening met voriconazol verhoogd waren. Een
dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Kortwerkende opiaten(CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op
alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv.
sufentanil), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie
rubriek 4.5). Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil 4-voudig verlengd wordt wanneer
alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend en aangezien in een onafhankelijk
gepubliceerd onderzoek het gelijktijdig gebruik van voriconazol met fentanyl in een
verhoging van de gemiddelde AUC0-∞ van fentanyl resulteerde, kan het nodig zijn de
opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op de
ademhaling).
Langwerkende opiaten(CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden (bijv. hydrocodon), dient te worden overwogen bij gelijktijdige
toediening met voriconazol. Het kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen
regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer)
De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een
significante verhoging van de C
max
en AUCτ van voriconazol bij gezonde proefpersonen. De
verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zou kunnen
elimineren, werd niet vastgesteld. Controle van de met voriconazol geassocieerde
bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt (zie
11
rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 217,6 mg natrium per injectieflacon, vereenkomend met 10,9% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Cyclodextrines
Het poeder voor oplossing voor infusie bevat cyclodextrines (3.200 mg cyclodextrines in elke
injectieflacon, overeenkomend met 160 mg/ml indien gereconstitueerd in 20 ml, zie rubriek 2
en 6.1) die invloed kunnen hebben op de eigenschappen (zoals toxiciteit) van de werkzame
stof en andere geneesmiddelen. De veiligheidsaspecten van cyclodextrines zijn in overweging
genomen tijdens de ontwikkeling en veiligheidsbeoordeling van het geneesmiddel.
Aangezien cyclodextrines worden uitgescheiden door de nieren kan accumulatie van
cyclodextrines optreden bij patiënten met matige tot ernstige nierdisfunctie.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door, en remt de activiteit van, cytochroom P450 iso-
enzymen CYP2C19, CYP2C9, en CYP3A4. Remmers en inductoren van deze iso-
enzymen kunnen de plasmaconcentraties van voriconazol respectievelijk verhogen of
verlagen. Ook is het mogelijk dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van
stoffen die door deze CYP450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, vooral van stoffen
die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 omdat voriconazol een krachtige CYP3A4-
remmer is, hoewel de mate waarin de AUC verhoogd wordt substraatafhankelijk is (zie
onderstaande tabel).
Tenzij anders wordt aangegeven zijn onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd
bij gezonde volwassen mannen bij wie meervoudige toedieningen tot steady state hebben
plaatsgevonden, met oraal toegediende voriconazol tweemaal daags (BID) 200 mg. Deze
resultaten zijn relevant voor andere populaties en toedieningswijzen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer voriconazol wordt toegediend bij patiënten die
gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze het QTc-interval
verlengen. Wanneer ook de mogelijkheid bestaat dat voriconazol de plasmaconcentraties
verhoogt van stoffen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 iso-enzymen (bepaalde
antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide) is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie
hieronder en in rubriek 4.3).
Tabel interacties
Interacties tussen voriconazol en andere geneesmiddelen zijn hieronder in een tabel opgesteld
(eenmaal daags als “QD”, tweemaal daags als “BID”, driemaal daags als “TID” en niet
vastgesteld als “ND”). De richting van de pijl voor elke farmacokinetische parameter is
gebaseerd op het 90% betrouwbaarheidsinterval van het meetkundig gemiddelde dat binnen
(↔), onder
(↓)
of boven
(↑) het
bereik van 80-125% ligt. De asterisk (*) geeft een interactie
in twee richtingen aan. AUC
τ
, AUC
t
en AUC
0-∞
staan voor oppervlakte onder de curve van
een doseringsinterval, respectievelijk van tijdstip nul tot het moment met waarneembare
metingen en van tijdstip nul tot oneindig.
De interacties in de tabel worden in de volgende volgorde gepresenteerd: contra-indicaties,
12
interacties waarbij een aanpassing van de dosis en zorgvuldige klinische en/of biologische
controle vereist is en uiteindelijk de interacties die geen significante farmacokinetische
interactie zijn maar die mogelijk wel klinisch interessant zijn voor dit behandelgebied.
Geneesmiddel
[Interactiemechanisme]
Astemizol, cisapride, pimozide,
Kinidine, terfenadine en
ivabradine
[CYP3A4-substraten]
Carbamazepine en langwerkende
barbituraten (bijv. fenobarbital,
mefobarbital)
[krachtige
CYP450-inductoren]
Interactie veranderingen in
meetkundig gemiddelde (%)
Hoewel niet onderzocht, kunnen
verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen leiden
tot verlenging van het QTc-
interval en zeldzame gevallen van
torsade de pointes.
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat carbamazepine
en langwerkende barbituraten de
plasmaconcentraties van
voriconazol significant laten
dalen.
Aanbevelingen
betreffende gelijktijdige
toediening
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Efavirenz (een niet-nucleoside
reverse-transcriptaseremmer)
[CYP450-inductor; CYP3A4-
remmer en -substraat]
Efavirenz 400 mg QD,
gelijktijdig toegediend met
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz C
max
↑
38%
Efavirenz AUCτ
↑
44%
Voriconazol C
max
61%
Voriconazol AUCτ
↓
77%
In vergelijking met efavirenz
600 mg QD,
Efavirenz C
max
↔
Efavirenz AUCτ
↑
17%
Efavirenz 300 mg QD,
gelijktijdige toediening met
voriconazol 400 mg BID*
In vergelijking met voriconazol
200 mg BID,
Voriconazol C
max
↑
23%
Voriconazol AUCτ
↓
7%
Het gebruik van
standaarddoses
voriconazol met efavirenz
doses van 400 mg QD of
hoger is
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek
4.3)
Voriconazol kan
gelijktijdig met efavirenz
toegediend worden als de
onderhoudsdosis
voriconazol verhoogd
wordt tot 400 mg BID en
de dosis efavirenz
verlaagd wordt tot 300 mg
QD. Wanneer de
behandeling met
voriconazol stopt, dient de
aanvangsdosis efavirenz
hervat te worden (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Ergotalkaloïden (bijv.
ergotamine, dihydro-ergotamine)
[CYP3A4 substraten]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot stijging van de
plasmaconcentraties van
ergotalkaloïden en ergotisme
veroorzaakt.
13
Lurasidon
[CYP3A4-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
lurasidon.
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
naloxegol.
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Naloxegol
[CYP3A4-substraat]
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Rifabutine
[krachtige CYP450-inductor]
300 mg QD
Voriconazol C
max
69%
Voriconazol AUCτ
↓
78%
300 mg QD (gelijktijdig
toegediend met 350 mg
voriconazol BID)*
In vergelijking met voriconazol
200 mg BID,
Voriconazol C
max
↓
4%
Voriconazol AUCτ
↓
32%
Rifabutine C
max
↑
195%
Rifabutine AUCτ
↑
331%
In vergelijking met voriconazol
200 mg BID,
Voriconazol C
max
↑
104%
Voriconazol AUCτ
↑
87%
300 mg QD (gelijktijdig
toegediend met 400 mg
voriconazol BID)*
Gelijktijdig gebruik van
voriconazol en rifabutine
dient vermeden te worden
tenzij de voordelen
opwegen tegen de risico’s.
De onderhoudsdosis van
voriconazol kan verhoogd
worden tot 5 mg/kg
intraveneus BID of van
200 mg tot 350 mg oraal
BID (100 mg tot 200 mg
oraal BID bij patiënten
van minder dan 40 kg) (zie
rubriek 4.2). Nauwgezet
monitoren van de
volledige bloedwaarden en
bijwerkingen op rifabutine
(bijv. uveїtis) wordt
aanbevolen wanneer
rifabutine gelijktijdig
wordt toegediend et
voriconazol.
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Rifampicine (600 mg QD)
[krachtige CYP450-inductor]
Voriconazol C
max
↓
93%
Voriconazol AUCτ
↓
96%
Ritonavir (proteaseremmer)
[krachtige CYP450-inductor;
CYP3A4-remmer en –substraat]
Hoge dosis (400 mg BID)
Ritonavir C
max
en AUCτ
↔
Voriconazol C
max
↓
66%
Voriconazol AUCτ
↓
82%
Gelijktijdige toediening
van voriconazol en hoge
doses ritonavir (400 mg en
hoger BID) is
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening
van voriconazol en een
lage dosis ritonavir (100
mg BID) dient vermeden
te worden, tenzij een
beoordeling van het
voordeel/risico het gebruik
Lage dosis (100 mg BID)*
Ritonavir C
max
↓
25%
Ritonavir AUCτ
↓13%
Voriconazol C
max
↓
24%
Voriconazol AUCτ
↓
39%
14
van voriconazol bij de
patiënt
rechtvaardigt.
Sint-janskruid
[CYP450-inductor; P-gp-
inductor]
300 mg TID (gelijktijdig
toegediend met een
enkelvoudige dosis 400 mg
voriconazol)
Tolvaptan
[CYP3A-substraat]
In een onafhankelijk
gepubliceerd onderzoek,
Voriconazol AUC
0-∞
↓
59%
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Venetoclax
[CYP3A4-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot significante stijging van de
plasmaconcentraties van
tolvaptan.
Hoewel niet klinisch onderzocht,
wordt verwacht dat voriconazol
de plasmaconcentraties van
venetoclax significant laat stijgen.
Gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van
voriconazol is bij het
instellen en tijdens de
dosistitratiefase van
venetoclax
gecontraindiceerd
(zie rubriek 4.3).
Verlaging van de dosis
venetoclax is nodig volgens
de instructies in de
voorschrijfinformatie van
venetoclax tijdens
doorlopende dagelijkse
dosering; zorgvuldige
controle op tekenen van
toxiciteit wordt aanbevolen.
De verlaagde dosis en/of
frequentie van voriconazol
en fluconazol die dit effect
zou kunnen elimineren,
werd niet vastgesteld.
Controle van de met
voriconazol geassocieerde
bijwerkingen wordt
aanbevolen alsvoriconazol
opeenvolgend na
fluconazol wordt gebruikt.
Gelijktijdig gebruik van
voriconazol en fenytoïne
dient vermeden te worden,
tenzij het voordeel opweegt
tegen het risico.
Zorgvuldige controle
van plasmaspiegels van
fenytoïne wordt
aanbevolen.
Fenytoïne kan gelijktijdig
met voriconazol
Fluconazol (200 mg QD)
[CYP2C9-, CYP2C19- en
CYP3A4-remmer]
Voriconazol C
max
↑
57%
Voriconazol AUCτ
↑
79%
Fluconazol C
max
ND
Fluconazol AUCτ ND
Fenytoïne
[CYP2C9-substraat
en
krachtige CYP450-inductor]
300 mg QD
Voriconazol C
max
↓
49%
Voriconazol AUCτ
↓
69%
Fenytoïne C
max
↑
67%
15
300 mg QD (gelijktijdig
toegediend met 400 mg
voriconazol BID)*
Fenytoïne AUCτ
↑
81%
In vergelijking met voriconazol
200 mg BID,
Voriconazol C
max
↑
34%
Voriconazol AUCτ
↑
39%
Letermovir
[CYP2C9- en
CYP2C19-inductor]
Voriconazol C
max
↓
39%
Voriconazol AUC
0-12
↓
44%
Voriconazol C
12
↓
51%
Glasdegib
[CYP3A4-substraat]
Tyrosinekinaseremmers (bijv.
axitinib, bosutinib, cabozantinib,
ceritinib, cobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib, ribociclib)
[CYP3A4-substraten]
Anticoagulantia
Warfarine (30 mg
enkelvoudige dosis,
gelijktijdig toegediend met
300 mg voriconazol BID)
[CYP2C9-substraat]
Ander orale
cumarinepreparaten (bijv.
fenprocoumon en
acenocoumarol)
[CYP2C9- en CYP3A4-
substraten]
Ivacaftor
[CYP3A4-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot stijging van de
plasmaconcentraties van
glasdegib en verhoogd risico van
QTc-verlenging.
Hoewel niet onderzocht, kan
voriconazol de
plasmaconcentraties van
tyrosinekinaseremmers die door
CYP3A4 worden
gemetaboliseerd, laten stijgen.
toegediend worden mits de
onderhoudsdosis
voriconazol is verhoogd
tot 5 mg/kg IV BID of van
200 mg tot 400 mg oraal
BID (100 mg tot 200 mg
oraal BID bij patiënten van
minder dan 40 kg) (zie
rubriek 4.2).
Indien gelijktijdige
toediening van voriconazol
met letermovir niet kan
worden vermeden,
controleer dan op
verminderde effectiviteit
van voriconazol.
Indien gelijktijdig gebruik
niet kan worden vermeden,
wordt een frequente
controle van het ECG
aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik
niet kan worden vermeden,
wordt een verlaging van de
dosis tyrosinekinaseremmer
aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Maximale toename in
protrombinetijd was
ongeveer tweevoudig.
Benzodiazepinen
[CYP3A4-
substraten]
Midazolam (0,05 mg/kg IV
enkelvoudige dosis)
Hoewel niet onderzocht, kan
voriconazol de
plasmaconcentraties van
cumarinepreparaten laten stijgen
die op hun beurt een toename
van de protrombinetijd kunnen
veroorzaken.
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot toegenomen
plasmaconcentraties van
ivacaftor, met een risico op
ernstiger bijwerkingen.
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Midazolam AUC
0-∞
↑
3,7-voudig
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Zorgvuldige controle van
de protrombinetijd of
andere geschikte
anticoagulatietesten wordt
aanbevolen en de dosis
anticoagulantia dient
dienovereenkomstig
aangepast te worden.
Verlaging van de dosis
ivacaftor wordt aanbevolen.
Verlaging van de dosis
benzodiazepinen dient
overwogen te worden.
16
Midazolam (7,5 mg orale
enkelvoudige dosis)
Midazolam C
max
↑
3,8-voudig
Midazolam AUC
0-∞
↑
10,3-
voudig
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot toegenomen
plasmaconcentraties van andere
benzodiazepinen, die worden
gemetaboliseerd door CYP3A4
en een verlenging van het
sedatieve effect veroorzaken.
Andere benzodiazepinen
(bijv. triazolam,
alprazolam)
Immunosuppressiva
[CYP3A4-substraten]
Sirolimus (2 mg enkelvoudige
dosis)
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Sirolimus C
max
↑
6,6-voudig
Sirolimus AUC
0-∞
↑
11-voudig
Gelijktijdige toediening
van voriconazol en
sirolimus is
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Everolimus
[ook P-gp-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt
tot significante stijging van de
plasmaconcentraties van
everolimus.
Gelijktijdige toediening van
voriconazol met everolimus
wordt niet aanbevolen
aangezien verwacht wordt
dat door het gebruik van
voriconazol de
everolimusconcentraties
significant zullen stijgen
(zie rubriek 4.4).
Ciclosporine (bij stabiele
niertransplantatiepatiënten die
langdurig met ciclosporine
worden behandeld)
Ciclosporine C
max
↑
13%
Ciclosporine AUCτ
↑
70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg
enkelvoudige dosis)
Tacrolimus C
max
↑
117%
Tacrolimus AUC
t
↑
221%
Wanneer voriconazol
wordt gestart bij patiënten
die al ciclosporine
gebruiken,wordt
aanbevolen om de dosis
ciclosporine te halveren en
de ciclosporinespiegel
zorgvuldig in de gaten te
houden. Verhoogde
ciclosporinespiegels zijn in
verband gebracht met
nefrotoxiciteit. Wanneer
voriconazol wordt
gestaakt, dienen de
ciclosporinespiegels
zorgvuldig gecontroleerd
te worden en de dosis
verhoogd te worden
indien nodig.
Wanneer voriconazol wordt
gestart bij patiënten die al
17
Langwerkende opiaten
[CYP3A4-substraten]
Oxycodon (10 mg eenmalige
dosis)
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Oxycodon C
max
↑
1,7-voudig
Oxycodon AUC
0-∞
↑
3,6-voudig
tacrolimus gebruiken wordt
aanbevolen om de dosis
tacrolimus te verlagen tot
een derde van de originele
dosis en om de
tacrolimusspiegels
nauwgezet in de gaten te
houden. Verhoogde
tacrolimusspiegels zijn in
verband gebracht met
nefrotoxiciteit. Wanneer het
gebruik van voriconazol
gestaakt wordt dienen de
tacrolimusspiegels
nauwgezet te worden
gecontroleerd en de dosis
zo nodig verhoogd.
Verlaging van de dosis
oxycodon en andere
langwerkende opiaten die
door
CYP3A4 worden
gemetaboliseerd (bijv.
hydrocodon) dient
overwogen te worden.
Regelmatige controle op
bijwerkingen die
geassocieerd worden met
het gebruik van opiaten kan
noodzakelijk zijn.
Regelmatige controle op
bijwerkingen en toxiciteit
die geassocieerd worden
met het
gebruik van methadon,
waaronder verlenging van
het QTc-interval, is
aanbevolen.
Verlaging van de dosis
methadon kan nodig zijn.
Methadon (32-100 mg QD)
[CYP3A4 -substraat]
R-methadon (actief) C
max
↑
31%
R-methadon (actief)
AUCτ
↑
47%
R-methadon C
max
↑
65%
S-methadon AUCτ
↑
103%
Niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID’s)
[CYP2C9-substraten]
Ibuprofen (400 mg
enkelvoudige dosis)
Diclofenac (50 mg
enkelvoudige dosis)
S-ibuprofen C
max
↑
20%
S-ibuprofen AUC
0-∞
↑
100%
Diclofenac C
max
↑
114% Diclofenac
AUC
0-∞
↑
78%
Regelmatige controle op
bijwerkingen en toxiciteit
die gerelateerd zijn aan
het gebruik van NSAID’s,
wordt aanbevolen.
Verlaging van de dosering
NSAID’s kan nodig zijn.
18
Omeprazol (40 mg QD)
*
[CYP2C19-remmer;
CYP2C19-
en CYP3A4-substraat]
Omeprazol C
max
↑
116%
Omeprazol AUCτ
↑
280%
Voriconazol C
max
↑
15%
Voriconazol AUCτ
↑
41%
Andere protonpompremmers die
een CYP2C19-substraat zijn
kunnen ook geremd worden door
voriconazol en dit kan leiden tot
stijging van de
plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Ethinylestradiol C
max
↑
36%
Ethinylestradiol
AUCτ
↑
61%
Norethisteron C
max
↑
15%
Norethisteron AUCτ
↑
53%
Voriconazol C
max
↑
14%
Voriconazol AUCτ
↑
46%
Aanpassing van de
dosering van voriconazol
wordt niet aanbevolen.
Wanneer voriconazol
wordt gestart bij patiënten
die al een omeprazoldosis
van 40 mg of hoger
gebruiken, wordt
aanbevolen de
omeprazoldosering te
halveren.
Controle op de
bijwerkingen die
gerelateerd zijn aan het
gebruik van orale
anticonceptiva, naast
controle op de
bijwerkingen van
voriconazol, wordt
aanbevolen.
Verlaging van de dosis
alfentanil, fentanyl en ander
kortwerkende opiaten die in
structuur lijken op
alfentanil en die door
CYP3A4 worden
gemetaboliseerd (bijv.
sufentanil) dient
overwogen te worden.
Langdurige en regelmatige
controle op
ademhalingsdepressie en
andere aan opiaten
gerelateerde bijwerkingen
wordt aanbevolen.
Indien gelijktijdige
toediening van
voriconazol met statinen
die worden
gemetaboliseerd door
CYP3A4 niet kan worden
vermeden, dient verlaging
van de dosis
statinen overwogen te
worden.
Zorgvuldige controle van
bloedglucose wordt
aanbevolen. Verlaging
van de dosis
sulfonylureumderivaten
dient overwogen te
worden.
Verlaging van de dosis
vinca-
Orale anticonceptiva*
[CYP3A4-substraat; CYP2C19-
remmer]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Kortwerkende opiaten
[CYP3A4-substraten]
Alfentanil (20
μg/kg
enkelvoudige dosis, met
gelijktijdig gebruik van
naloxone)
Fentanyl (5
µg/kg
enkelvoudige dosis)
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Alfentanil AUC
0-∞
↑
6-voudig
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
Fentanyl AUC
0-∞
↑
1,34-voudig
Statinen (bijv. lovastatine
[CYP3A4-substraten]
Hoewel niet onderzocht, wordt
verwacht dat voriconazol de
plasmaconcentraties van statinen,
die worden gemetaboliseerd door
CYP3A4, laat stijgen en kan
leiden
tot rabdomyolyse.
Sulfonylureumderivaten (bijv.
tolbutamide, glipizide,
glyburide)
[CYP2C9-substraten]
Hoewel niet onderzocht, wordt
verwacht dat voriconazol de
plasmaconcentraties van
sulfonylureumderivaten laat
stijgen en kan leiden tot
hypoglykemie.
Hoewel niet onderzocht, wordt
verwacht dat voriconazol de
Vinca-alkaloïden (bijv.
vincristine en vinblastine)
19
[CYP3A4-substraten]
Andere hiv-proteaseremmers
(bijv. saquinavir, amprenavir en
nelfinavir)*
[CYP3A4-substraten en
remmers]
Andere niet-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers
(NNRTR’s) (bijv. delavirdine,
nevirapine)*
[CYP3A4-substraten, remmers
of CYP450-inductoren]
Tretinoïne
[CYP3A4-substraat]
Cimetidine (400 mg BID)
[niet-specifieke- CYP450-
remmer en verhoogt pH in de
maag]
Digoxine (0,25 mg QD)
[P-gp-substraat]
Indinavir (800 mg TID)
[CYP3A4-remmer en –
substraat]
Macroliden
Erytromycine (1 g BID)
[CYP3A4-remmer]
Azitromycine (500 mg QD)
plasmaconcentraties van vinca-
alkaloïden laat stijgen en kan
leiden tot neurotoxiciteit.
Niet klinisch onderzocht.
In
vitro-onderzoek
laat zien dat
voriconazol het metabolisme van
hiv-proteaseremmers kan
remmen en het metabolisme van
voriconazol kan ook geremd
worden door de hiv-
proteaseremmers.
Niet klinisch onderzocht.
In vitro
onderzoek laat zien dat het
metabolisme van voriconazol
geremd kan worden door
NNRTI's en voriconazol kan het
metabolism van NNRTR’s
remmen.
De bevindingen van het effect
van efavirenz op voriconazol
suggereren dat het metabolisme
van voriconazol in gang kan
worden gezet door een NNRTI.
Hoewel niet onderzocht, kan
voriconazol de concentraties van
tretinoïne laten stijgen en het
risico op bijwerkingen
(pseudotumor cerebri,
hypercalciëmie) verhogen.
Voriconazol C
max
↑
18%
Voriconazol AUCτ
↑
23%
Digoxine C
max
↔
Digoxine AUCτ
↔
Indinavir C
max
↔
Indinavir AUCτ
↔
Voriconazol C
max
↔
Voriconazol AUCτ
↔
Voriconazol C
max
en AUCτ
↔
Voriconazol C
max
en AUCτ
↔
Het effect van voriconazol op
erytromycine en azitromycine is
niet bekend.
Mycofenolzuur C
max
↔
Mycofenolzuur AUC
t
↔
Prednisolon C
max
↑11%
Prednisolon AUC
0-∞
↑34%
alkaloïden dient overwogen
te worden.
Zorgvuldige controle op
ieder optreden van
medicamenteuze toxiciteit
en/of verlies van
werkzaamheid en
aanpassing van de dosering
kan nodig zijn.
Zorgvuldige controle op
ieder optreden van
medicamenteuze toxiciteit
en/of verlies van
werkzaamheid en
aanpassing van de dosering
kan nodig zijn.
Aanpassing van de
dosering tretinoïne wordt
aanbevolen tijdens de
behandeling met
voriconazol en na
stopzetting ervan.
Geen aanpassing van
dosering nodig
Geen aanpassing van
dosering nodig
Geen aanpassing van
dosering nodig
Geen aanpassing van
dosering nodig
Mycofenolzuur (1 g
enkelvoudige dosis
[UDP-
glucuronyltransferase-
substraat]
Corticosteroïden
Geen aanpassing van
dosering nodig
Geen aanpassing van
dosering nodig
20
Prednisolon (60 mg
enkelvoudige dosis)
[CYP3A4-
substraat]
Ranitidine (150 mg BID)
[verhoogt de pH in de maag]
4.6
Voriconazol C
max
en AUCτ
↔
Patiënten die een
langdurige behandeling met
voriconazol en
corticosteroïden (met
inbegrip van
inhalatiecorticosteroïden,
bijv. budesonide en
intranasale
corticosteroïden) krijgen,
dienen nauwlettend te
worden bewaakt op
bijnierschorsdisfunctie,
zowel tijdens de
behandeling als wanneer de
behandeling met
voriconazol wordt gestaakt
(zie rubriek 4.4).
Geen aanpassing van
dosering nodig
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van voriconazol bij zwangere vrouwen
beschikbaar.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico
voor de mens is niet bekend.
Voriconazol Hikma mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen
voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken tijdens
de behandeling.
Borstvoeding
De uitscheiding van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding moet
worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met Voriconazol Hikma.
Vruchtbaarheid
In een dierstudie was geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij mannelijke en
vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Voriconazol Hikma heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Het kan aanleiding geven tot voorbijgaande en reversibele
veranderingen van het gezichtsvermogen met inbegrip van wazig zien, veranderde of
verhoogde visuele waarneming en/of fotofobie. Patiënten met deze symptomen dienen dan
21
ook mogelijk gevaarlijke handelingen te vermijden, zoals het besturen van een voertuig of het
bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij volwassenen is gebaseerd op een geïntegreerde
database met veiligheidsgegevens van meer dan 2.000 personen (inclusief 1.603 volwassen
patiënten in therapeutische studies) en nog eens 270 volwassenen in profylaxe studies. Ze
vertegenwoordigen een heterogene populatie waaronder patiënten met hematologische
maligniteit, HIV-geïnfecteerde patiënten met oesofageale candidiasis en therapieresistente
schimmelinfecties, niet-neutropene patiënten met candidemie of aspergillose en gezonde
vrijwilligers.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken,
misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, afwijkingen in leverfunctietesten, ademnood en
abdominale pijn.
De ernst van deze bijwerkingen was meestal weinig ernstig tot matig ernstig. Er werden geen
klinisch significante verschillen gezien bij analyse van de veiligheidsgegevens naar leeftijd, ras
of geslacht.
Lijst in tabelvorm van bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek
betrof, de bijwerkingen ongeacht de oorzaak en hun frequentiecategorieën bij 1.873
volwassenen uit gepoolde therapeutische (1.603) en profylaxe (270) studies opgesomd en
ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
Frequentiecategorieën worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10);
soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol:
Systeem/or-
gaanklasse
Zeer vaak
≥ 1/10
Vaak
≥ 1/100, < 1/10
Soms
≥ 1/1.000, <
1/100
Zelden
≥ 1/10.000,
<
1/1.000
Frequenti
e niet
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
22
Systeem/or-
gaanklasse
Zeer vaak
≥ 1/10
Vaak
≥ 1/100, < 1/10
Soms
≥ 1/1.000, <
1/100
Zelden
≥ 1/10.000,
<
1/1.000
Frequenti
e niet
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata,
benigne,
maligne en
niet-
gespecificeerd
(inclusief
cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
sinusitis
pseudomembraneu-
ze colitis
plaveisel-
celcarci-
noom
(waaronder
cutane
SCC in situ
of ziekte
van
Bowen)*
agranulocytose
1
,
pancytopenie,
trombocytopenie
2
,
leukopenie, anemie
beenmergfalen,
lymfadenopathie,
eosinofilie
diffuse
intravasculaire
coagulatie
Immuunsys-
teemaandoe-
ningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings
-stoornissen
Psychische
stoornissen
perifeer
oedeem
hypoglykemie,
hypokaliëmie,
hyponatriëmie
depressie,
hallucinatie, angst,
insomnia, agitatie,
verwardheid
convulsie, syncope,
tremor, hypertonie
3
,
paresthesie,
slaperigheid,
duizeligheid
overgevoeligheid
anafylactoïde
reactie
hyperthyreoïdie
bijnierschorsinsuf-
ficiëntie,
hypothyreoïdie
Zenuwstelse-
laandoeningen
hoofdpijn
Oogaandoe-
ningen
visuele
stoornis
6
retinale bloeding
hersenoedeem,
encefalopathie
4
,
extrapiramidale
stoornis
5
, perifere
neuropathie, ataxie,
hypesthesie,
dysgeusie
oogzenuwstoornis
7
,
papiloedeem
8
,
oculogyre crisis,
diplopie, scleritis,
leverencefalopa-
thie, syndroom
van Guillain-
Barré,
nystagmus
optische atrofie,
corneatroebeling
23
Systeem/or-
gaanklasse
Zeer vaak
≥ 1/10
Vaak
≥ 1/100, < 1/10
Soms
≥ 1/1.000, <
1/100
Zelden
≥ 1/10.000,
<
1/1.000
Frequenti
e niet
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
blefaritis
Evenwichts-
orgaan- en
ooraandoe-
ningen
Hartaandoe-
ningen
hypoacusis,
vertigo, tinnitus
supraventriculaire
aritmie,
tachycardie,
bradycardie
Bloedvataan-
doeningen
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelselaandoe-
ningen
ademnood
9
hypotensie, flebitis
ventrikelfibrillatie,
ventriculaire
extrasystolen,
ventriculaire
tachycardie,
verlengde QT op
het
elektrocardiogram,
supraventriculaire
tachycardie
tromboflebitis,
lymfangitis
torsade de
pointes, volledig
atrioventriculair
blok,
bundeltakblok,
nodaal ritme
‘acute respiratory
distress’-syndroom,
longoedeem
diarree, braken,
buikpijn,
misselijkheid
cheilitis, dyspepsie,
obstipatie,
gingivitis
Lever- en
galaandoe-
ningen
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
afwijkingen in
leverfunctie
testen
huiduitslag
geelzucht,
cholestatische
geelzucht,
hepatitis
10
exfoliatieve
dermatitis,
alopecia, maculo-
papulaire
huiduitslag,
pruritus, erytheem
peritonitis,
pancreatitis,
gezwollen tong,
duodenitis, gastro-
enteritis, glossitis
leverfalen,
hepatomegalie,
cholecystitis,
cholelithiasis
syndroom van
Stevens-Johnson
8
,
fototoxiciteit,
purpura, urticaria,
allergische
dermatitis,
papulaire
huiduitslag,
toxische
epidermale
necrolyse
8
,
geneesmiddelenr
eactie met
eosinofilie en
systemische
symptomen
cutane
lupus
erythema-
todes*,
efeliden
*
,
lentigo
*
24
Systeem/or-
gaanklasse
Zeer vaak
≥ 1/10
Vaak
≥ 1/100, < 1/10
Soms
≥ 1/1.000, <
1/100
Zelden
≥ 1/10.000,
<
1/1.000
Frequenti
e niet
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
maculaire
huiduitslag, eczeem
(DRESS)
8
,
angio-oedeem,
actinische
keratose
*
,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriasis,
geneesmiddel-
overgevoelig-
heid
periostitis*
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urinewegaan-
doeningen
Algemene
aandoeningen
en
toedienings-
plaatsstoornis-
sen
Onderzoeken
rugpijn
artritis
acuut nierfalen,
hematurie
pyrexie
pijn op de borst,
aangezichtsoedeem
11
, asthenie,
rillingen
tubulaire necrose
van de nier,
proteïnurie, nefritis
reactie op de
infuusplaats,
grieperigheid
verhoogde
bloedcreatinine-
spiegel
verhoogde
bloedureumspiegel,
verhoogde
bloedcholesterol-
spiegel
*bijwerking geïdentificeerd na het op de markt brengen
1
Inclusief febriele neutropenie en neutropenie.
2
Inclusief immuun trombocytopenische purpura.
3
Inclusief nekstijfheid en tetanie.
4
Inclusief hypoxisch-ischemische encefalopathie en metabole encefalopathie.
5
Inclusief acathisie en parkinsonisme.
6
Zie de paragraaf “Visuele stoornissen” in rubriek 4.8.
7
Na het op de markt brengen zijn er meldingen geweest van langdurige optische neuritis. Zie rubriek 4.4.
8
Zie rubriek 4.4.
9
Inclusief dyspneu en inspanningskortademigheid.
10
Inclusief leverletsel veroorzaakt door geneesmiddelengebruik, toxische hepatitis, hepatocellulair letsel
en hepatotoxiciteit.
11
Inclusief periorbitaal oedeem, lipoedeem en mondoedeem.
25
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Visuele stoornissen
In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen (inclusief wazig zien, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, kleurenblindheid, cyanopsie, oogaandoeningen, halogezicht, nachtblindheid,
oscillopsie, fotopsie, flikkerscotoom, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen,
gezichtsvelduitval, glasvochtinsluitsels en xanthopsie) met voriconazol zeer vaak voor. Deze
visuele stoornissen waren van voorbijgaande aard en volledig reversibel, waarbij het grootste
deel spontaan binnen 60 minuten verdween en er werden geen klinisch significante langdurige
visuele effecten waargenomen. Er waren aanwijzingen dat dit afneemt bij herhaalde toediening
van voriconazol. De visuele stoornissen waren meestal mild en gaven slechts zelden aanleiding
tot stopzetten van de behandeling en waren niet in verband gebracht met blijvende letsels op
lange termijn. Visuele stoornissen kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties
en/of doseringen.
Het werkingsmechanisme is onbekend; het aangrijpingspunt ligt zeer waarschijnlijk binnen
de retina. In een studie waarin bij gezonde vrijwilligers de impact van voriconazol op de
retinale functie werd onderzocht, veroorzaakte voriconazol een daling in de amplitude van
de electroretinogram (ERG) golf. Het ERG meet elektrische stromen in de retina. De ERG-
veranderingen verergerden niet tijdens 29 behandelingsdagen en waren volledig reversibel
wanneer de toediening van voriconazol werd stopgezet.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Huidreacties
Huidreacties kwamen zeer vaak voor bij patiënten die behandeld worden met voriconazol in
klinische studies. Deze patiënten vertoonden echter ernstige onderliggende aandoeningen en
kregen tegelijkertijd verscheidene geneesmiddelen toegediend. De meerderheid van de
gevallen van huiduitslag was licht tot matig ernstig. Tijdens een behandeling met voriconazol
hebben zich bij patiënten bijwerkingen met ernstige huidreacties (SCAR’s) voorgedaan,
waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) (soms), toxische epidermale necrolyse
(TN) (zelden), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)
(zelden) en erythema multiforme (zelden) (zie rubriek 4.4).
Een patiënt die huiduitslag ontwikkelt, dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. De
behandeling met Voriconazol Hikma dient te worden stopgezet wanneer de uitslag zich
uitbreidt. Huidreacties als gevolg van overgevoeligheid voor licht zoals efeliden, lentigo en
actinische keratose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij langdurige therapie (zie rubriek
4.4).
Er zijn gevallen gemeld van plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder cutane SCC in situ
of ziekte van Bowen) bij patiënten die langere tijd worden behandeld met voriconazol; het
mechanisme is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Leverfunctietesten
Over het algemeen bedroeg in het klinisch onderzoeksprogramma met voriconazol de
incidentie van >3 x ULN verhoogde transaminasewaarden (niet noodzakelijkerwijs een
bijwerking) 18,% (319/1.768) bij volwassenen en 25,8% (73/283) bij pediatrische patiënten
die voriconazol kregen voor gepoold therapeutisch en profylactisch gebruik. Afwijkingen in
de leverfunctiewaarden kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of
doseringen. De meerderheid van de afwijkende leverfunctiewaarden normaliseerde ofwel
gedurende de behandeling zonder aanpassen van de dosering, ofwel na aanpassen van de
dosering, met inbegrip van stopzetten van de behandeling.
26
Voriconazol werd in verband gebracht met gevallen van ernstige levertoxiciteit bij patiënten
met andere ernstige, onderliggende aandoeningen. Hier zijn gevallen inbegrepen van
geelzucht, hepatitis en leverfalen met de dood tot gevolg (zie rubriek 4.4).
Infusie-gerelateerde reacties
Tijdens infusie van de intraveneuze formulering van voriconazolbij gezonde personen, zijn
anafylactoïd-achtige reacties, waaronder blozen, koorts, zweten, tachycardie, beklemd gevoel
op de
borst, dyspnoe, flauwte, misselijkheid, jeuk en huiduitslag voorgekomen. De symptomen
verschenen onmiddellijk na het starten van de infusie (zie rubriek 4.4).
Profylaxe
In een open-label, vergelijkende, multicenter studie waarin voriconazol en itraconazol werden
vergeleken als primaire profylaxe bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI, werd als gevolg van bijwerkingen bij 39,3%
van de proefpersonen permanent discontinueren van voriconazol gerapporteerd, tegen 39,6%
van de proefpersonen in de itraconazol-groep. Bij de behandeling optredende hepatische
bijwerkingen resulteerden in het permanent discontinueren van de onderzoeksmedicatie bij 50
proefpersonen (21,4%) behandeld met voriconazol en bij 18 proefpersonen (7,1%) behandeld
met itraconazol.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van voriconazol werd onderzocht bij 288 pediatrische patiënten van 2 tot <12
jaar (169) en van 12 tot < 18 jaar (119) die in klinische studies voriconazol kregen voor
profylaxe (183) en therapeutisch gebruik (105). De veiligheid van voriconazol werd
daarnaast onderzocht bij nog eens 158 pediatrische patiënten van 2 tot < 12 jaar in
"compassionate use"-programma's. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van
voriconazol bij de pediatrische populatie vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Bij
pediatrische patiënten werd echter een trend van een hogere frequentie waargenomen van
verhoogde leverenzymen die werden gemeld als bijwerking in klinische studies dan bij
volwassenen (verhoogde transaminasewaarden bij 14,2% van de pediatrische patiënten en bij
5,3% van de volwassenen). Post-marketing gegevens wijzen erop dat huidreacties (met name
erytheem) mogelijk vaker voorkomen bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Bij de
22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol toegediend kregen in een “compassionate use”
programma, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd (waarbij een verband met
voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie (1), pancreatitis
(1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1), huiduitslag (1)
en papiloedeem (1).
Er zijn postmarketing meldingen van pancreatitis bij pediatrische patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te
melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel
voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische studies deden zich 3 gevallen van accidentele overdosering voor. Al deze
gevallen kwamen voor bij pediatrische patiënten die tot het vijfvoudige van de aanbevolen
intraveneuze dosis van voriconazol kregen toegediend. In één geval werd als bijwerking
fotofobie gedurende 10 minuten gerapporteerd.
27
Er is geen antidotum bekend tegen voriconazol.
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. De intraveneuze
hulpstof, SBECD, wordt gehemodialyseerd met een klaring van 55 ml/min. Bij een overdosis
kan hemodialyse helpen om voriconazol en SBECD uit het lichaam te verwijderen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02A C03
Werkingsmechanisme
Voriconazol behoort tot de antimycotica uit de triazolen-groep. Het primaire
werkingsmechanisme van voriconazol berust op remming van - door het fungale cytochroom
P450 gemedieerde - 14α-lanosterol demethylering, een essentiële stap in de fungale
biosynthese van ergosterol. De opstapeling van 14-α- methylsterolen correleert met
daaropvolgende depletie van ergosterol in de schimmelcelmembraan en is mogelijk
verantwoordelijk voor de antimycotische werking van voriconazol. Onderzoek heeft
aangetoond dat voriconazol selectiever is voor de fungale cytochroom P450-enzymen van
schimmels dan voor verschillende cytochroom P450-enzymsystemen van zoogdieren.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
In 10 therapeutische studies bedroeg de mediaan voor de gemiddelde en maximale
plasmaconcentraties in individuele patiënten in alle studies respectievelijk 2425 ng/ml
(interkwartielbereik 1193 tot 4380 ng/ml) en 3742 ng/ml (interkwartielbereik 2027 tot 6302
ng/ml). Er werd geen positief verband gevonden tussen de gemiddelde, maximale of
minimale plasmaconcentraties van voriconazol en de werkzaamheid in behandelstudies, en dit
verband is niet in profylaxe studies onderzocht.
Farmacokinetische-farmacodynamische analyses van klinische onderzoeksgegevens toonden
een positief verband aan tussen de plasmaconcentraties van voriconazol enerzijds en zowel
afwijkingen in de leverfunctietesten als gezichtsstoornissen anderzijds. Er zijn geen
dosisaanpassingen onderzocht in profylaxe studies.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij in vitro-onderzoek laat voriconazol een breed antimycotisch werkingsspectrum zien
met antifungale potentie tegen
Candida-soorten
(waaronder
C. krusei
die resistent is
tegen fluconazol, en resistente stammen van
C. glabrata
en
C. albicans)
en fungicide
werking tegen alle
Aspergillus-soorten
die zijn onderzocht. Daarnaast laat voriconazol
in
vitro
een fungicide werking zien tegen opkomende fungale pathogenen, zoals
Scedosporium
of
Fusarium
die beide een beperkte gevoeligheid hebben voor bestaande
antimycotica.
Klinische werkzaamheid gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons werd
aangetoond voor
Aspergillus
spp., waaronder
A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,
A. nidulans;
voor
Candida
spp., waaronder
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis
en
C. tropicalis;
en een beperkt aantal van
C. dubliniensis, C. inconspicua
en
C. guilliermondii,
voor
Scedosporium
spp., waaronder
S. apiospermum, S. prolificans;
en
voor
Fusarium
spp.
28
Andere behandelde schimmelinfecties (vaak met ofwel gedeeltelijke of volledige respons,
zie verder onder ‘Klinische ervaring’) omvatten geïsoleerde gevallen van infectie met
Alternaria
spp.,
Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium
spp. waaronder
P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis
en
Trichosporon
spp., waaronder
T.
beigelii.
Er werd
in vitro
werking waargenomen tegen klinische isolaten van
Acremonium
spp.,
Alternaria
spp.,
Bipolaris
spp.,
Cladophialophora
spp. en
Histoplasma capsulatum,
waarbij
de meeste stammen geremd werden door concentraties van voriconazol tussen 0,05 en 2
µg/ml.
Er werd
in vitro
werking waargenomen tegen de volgende pathogenen, maar de klinische
betekenis ervan is onbekend:
Curvularia
spp. en
Sporothrix
spp.
Breekpunten
Alvorens de therapie te starten, dient men monsters te nemen om de schimmels in cultuur te
brengen en om andere relevante laboratoriumonderzoeken (serologie, histopathologie) te
verrichten teneinde de ziekteverwekkende organismen te isoleren en te identificeren. De
therapie mag ingesteld worden voordat de kweekresultaten en de resultaten van andere
laboratoriumonderzoeken bekend zijn. Wanneer deze resultaten echter beschikbaar komen,
dient de anti-infectieuze behandeling daaraan aangepast te worden.
De soorten die meestal betrokken zijn bij menselijke infecties omvatten
C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata
en
C. krusei.
Al deze soorten tonen gewoonlijk
minimale inhiberende concentraties (MIC’s) van minder dan 1 mg/l voor voriconazol.
De
in vitro
activiteit van voriconazol tegen
Candida-soorten
is nochtans niet uniform. Voor
C. glabrata
zijn met name de MIC’s van voriconazol voor fluconazol-resistente isolaten
proportioneel hoger dan die van fluconazol-gevoelige isolaten. Daarom moet elke poging
ondernomen worden om
Candida
tot op soortniveau te identificeren. Als een antifungale
gevoeligheidsbepaling beschikbaar is, kunnen de MIC-resultaten worden geïnterpreteerd met
gebruik van de breekpunt-criteria die door de European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST) zijn vastgesteld.
EUCAST breekpunten
Candida- en Aspergillus-soorten
Candida albicans
1
Candida dubliniensis
1
Candida glabrata
Candida krusei
Candida parapsilosis
1
Candida tropicalis
1
Candida guilliermondii
2
Niet-soortgebonden breekpunten voor
Candida
3
Aspergillus fumigatus
4
MIC breekpunt (mg/l)
≤G
(Gevoelig)
>R (Resistent)
0,06
0,25
0,06
0,25
IE (Insufficient
IE
Evidence)
IE
IE
0,125
0,25
0,125
0,25
IE
IE
IE
IE
1
1
29
Aspergillus nidulans
4
1
1
5
Aspergillus flavus
IE
IE
5
Aspergillus niger
IE
5
IE
5
Aspergillus terreus
IE
5
IE
5
Niet-soortgebonden breekpunten
6
IE
IE
1
Stammen met MIC-waarden boven het S/I (Susceptible/Intermediate)-breekpunt zijn zeldzaam,
of nog niet gerapporteerd. De identificatie en antifungale gevoeligheidsbepalingen van deze
isolaten moeten herhaald worden en als het resultaat wordt bevestigd, moet het isolaat naar een
referentielaboratorium gestuurd worden. Totdat er bewijs is voor een klinische respons voor
bevestigde isolaten met MIC boven het huidige resistentiebreekpunt, dient het isolaat te worden
gerapporteerd als resistent. Een klinische respons van 76% werd bereikt bij infecties veroorzaakt
door de hieronder vermelde soorten wanneer de MIC’s lager waren dan
of gelijk aan de epidemiologische
cut-offs.
Daarom worden de wildtype populaties van
C.
albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis
en
C. tropicalis
als gevoelig beschouwd.
2
De ECOFF’s (epidemiological
cut-off-waarden)
voor deze soorten zijn over het algemeen
hoger dan voor
C. albicans.
3
Niet-soortgebonden breekpunten zijn hoofdzakelijk bepaald op basis van
farmacokinetische/farmacodynamische gegevens en zijn onafhankelijk van de MIC-distributies
van specifieke
Candida-soorten.
Ze zijn enkel te gebruiken voor organismen die geen specifieke
breekpunten hebben.
4
ATU (Area
of Technical Uncertainty)
is 2. Rapporteer als R met de volgende opmerking: "In
sommige klinische situaties (niet-invasieve vormen van infectie) kan voriconazol worden
gebruikt mits voldoende blootstelling kan worden verzekerd".
5
De ECOFF’s voor deze soorten zijn over het algemeen één tweevoudige verdunning hoger dan
voor
A. fumigatus.
6
Niet-soortgebonden breekpunten zijn niet vastgesteld.
Klinische ervaring
In deze sectie wordt een succesvolle afloop gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke
respons.
Aspergillus-infecties–werkzaamheid
bij aspergillose-patiënten met een slechte prognose
Voriconazol vertoont
in vitro
een fungicide werking tegen
Aspergillus
spp. De
doeltreffendheid en de overlevingswinst van voriconazol versus conventionele behandeling
met amfotericine B in de eerstelijnsbehandeling van acute invasieve aspergillose werd
aangetoond in een open, gerandomiseerde, multicentrische studie bij 277
immunogecompromitteerde patiënten die gedurende 12 weken behandeld werden.
Voriconazol werd intraveneus toegediend met een oplaaddosis van 6 mg/kg elke 12 uur
tijdens de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 4 mg/kg elke 12 uur
gedurende minimaal 7 dagen. De behandeling kon daarna omgezet worden naar de orale
formulering met een dosis van 200 mg elke 12 uur. De mediane duur van een IV
voriconazolbehandeling was 10 dagen (bereik 2 – 85 dagen). Na afloop van de IV
voriconazolbehandeling was de mediane duur van de orale voriconazolbehandeling 76 dagen
(bereik 2 – 232 dagen).
Een bevredigende globale respons (volledige of gedeeltelijke genezing van alle aan de infectie
toe te schrijven symptomen, tekens, radiografische/bronchoscopische afwijkingen die
aanvankelijk aanwezig waren) werd vastgesteld bij 53% van de met voriconazol behandelde
patiënten versus 31% van de patiënten die het vergelijkende geneesmiddel toegediend kregen.
Het overlevingspercentage op 84 dagen lag voor voriconazol statistisch significant hoger dan
voor het vergelijkende geneesmiddel en er werd een klinisch en statistisch significante winst
aangetoond in het voordeel van voriconazol voor
wat betreft de tijd tot overlijden en de tijd tot het staken van de medicatie wegens toxiciteit.
Deze studie bevestigde de resultaten van een vroeger prospectief onderzoek, waar er positieve
30
resultaten werden geboekt bij personen met risicofactoren voor een slechte prognose,
inclusief graft- versus-host-ziekte en, in het bijzonder, cerebrale infecties (normaal
geassocieerd met bijna 100% mortaliteit).
In de studies waren cerebrale, sinusale, pulmonaire en gedissemineerde aspergillose bij
patiënten met beenmerg- en vaste orgaantransplantaten, hematologische maligniteiten, kanker
en AIDS opgenomen.
Candidemie bij niet-neutropenische patiënten
De werkzaamheid van voriconazol in vergelijking met het behandelingsschema bestaande uit
amfotericine B gevolgd door fluconazol in de primaire behandeling van candidemie werd
aangetoond in een open, vergelijkende studie. Driehonderdzeventig niet-neutropenische
patiënten (ouder dan 12 jaar) met een gedocumenteerde candidemie werden in de studie
geïncludeerd; 248 van deze patiënten werden behandeld met voriconazol. Negen personen in
de voriconazolgroep en 5 in de groep behandeld met amfotericine B gevolgd door fluconazol
hadden ook een mycologisch aangetoonde infectie van diep weefsel. Patiënten met
nierinsufficiëntie werden van deze studie uitgesloten. De mediane behandelduur bedroeg 15
dagen in beide behandelingsarmen. In de primaire analyse werd een succesvolle respons,
geëvalueerd door een Data Review Committee (DRC) dat geblindeerd was voor de
studiemedicatie, gedefinieerd als het verdwijnen/verbeteren van alle klinische tekens en
symptomen van de infectie, met eradicatie van
Candida
uit het bloed en uit de geïnfecteerde
diepe weefsels 12 weken na het einde van de behandeling (EOT, end of therapy). Bij de
patiënten die 12 weken na EOT niet geëvalueerd werden, werd de behandeling als een
mislukking beschouwd. In deze analyse werd een succesvolle respons vastgesteld bij 41% van
de patiënten in beide behandelingsarmen.
In een secundaire analyse, die rekening hield met de
DRC-evaluaties
van het laatste
evalueerbare tijdstip (EOT of 2, 6 of 12 weken na EOT) resulteerden voriconazol en het
behandelingsschema bestaande uit amfotericine B gevolgd door fluconazol in succesvolle
responspercentages van respectievelijk 65% en 71%. De onderzoeker’s evaluatie van een
succesvolle afloop op elk van deze tijdstippen wordt in de volgende tabel getoond.
Tijdstip
EOT
2 weken na EOT
6 weken na EOT
12 weken na EOT
Voriconazol
(N=248)
178 (72%)
125 (50%)
104 (42%)
104 (42%)
Amfotericine B
→
fluconazol (N=122)
88 (72%)
62 (51%)
55 (45%)
51 (42%)
Ernstige refractaire
Candida-infecties
De studie omvatte 55 patiënten met ernstige refractaire systemische
Candida
infecties
(waaronder candidemie, gedissemineerde en andere invasieve candidiasis), waarbij eerdere
antischimmelbehandeling, in het bijzonder met fluconazol, niet effectief was. Er werden
succesvolle resultaten geboekt bij 24 patiënten (15 volledige, 9 gedeeltelijke responsen). Bij
fluconazol-resistente non
albicans
species werd een succesvol resultaat gezien in 3 op de 3
C.krusei
(volledige responsen) en 6 op de 8
C. glabrata
(5 volledige, 1 gedeeltelijke respons)
infecties. De klinische werkzaamheidgegevens werden ondersteund door beperkte
gevoeligheidsgegevens.
Scedosporium-
en
Fusarium-infecties
Voriconazol bleek werkzaam te zijn tegen de volgende zeldzame pathogene fungi:
Scedosporium
spp.: behandeling met voriconazol was succesvol bij 16 (6 volledige, 10
gedeeltelijke responsen) van de 28 patiënten geïnfecteerd met
S. apiospermum
en bij 2 (beide
gedeeltelijke responsen) van de 7 patiënten geïnfecteerd met
S. prolificans.
Bovendien was er
31
therapeutisch succes bij 1 op 3 patiënten met infecties veroorzaakt door meer dan 1 organisme,
waaronder
Scedosporium
spp.
Fusarium
spp.: 7 (3 volledige, 4 gedeeltelijke responsen) van de 17 patiënten werden
succesvol behandeld met voriconazol. Van deze 7 patiënten hadden er 3 een ooginfectie, 1
een sinusinfectie en 3 een gedissemineerde infectie. Vier additionele patiënten met fusariosis
hadden een menginfectie; 2 van hen vertoonden een gunstige afloop.
De meeste patiënten die met voriconazol behandeld werden voor de bovenvermelde zeldzame
infecties waren intolerant of ongevoelig voor een vroegere antifungale behandeling.
Primaire profylaxe van invasieve schimmelinfecties: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is met itraconazol vergeleken als primaire profylaxe in een open-label,
vergelijkende, multicenter studie bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI. Succes werd gedefinieerd als het vermogen de
profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten gedurende 100 dagen na HSCT
(zonder >14 dagen te stoppen) en overleving zonder bewezen of waarschijnlijke IFI
gedurende 180 dagen na HSCT. De modified-intent-to-treat-groep (MITT-groep) omvatte
465 allogene HSCT-ontvangers waarvan 45% van de patiënten AML had. Van alle patiënten
viel 58% onder myeloablatieve conditioneringsregimes. Profylaxe met het
onderzoeksgeneesmiddel werd direct na HSCT gestart: 224 patiënten ontvingen voriconazol
en 241 itraconazol. De mediane duur van profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel was
96 dagen voor voriconazol en 68 dagen voor itraconazol in de MITT-groep.
Het succespercentage en andere secundaire eindpunten zijn in de onderstaande tabel
weergegeven.
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole
N=224
Itraconazole
N=241
Verschil in
verhoudingen en het
95%
betrouwbaarheids-
interval (BI)
16.4% (7.7%, 25.1%)**
15.4% (6.6%, 24.2%)**
14.6% (5.6%, 23.5%)
p-waarde
Succes bij dag 180*
Succes bij dag 100
Ten minste 100 dagen profylaxe
met onderzoeksgeneesmiddel
voltooid
Overleving tot dag 180
Ontwikkeling bewezen of
waarschijnlijke IFI tot dag 180
Ontwikkeling bewezen of
waarschijnlijke IFI tot dag 100
Ontwikkeling bewezen of
waarschijnlijke IFI tijdens gebruik
onderzoeksgeneesmiddel
109 (48.7%)
121 (54.0%)
120 (53.6%)
80 (33.2%)
96 (39.8%)
94 (39.0%)
0.0002**
0.0006**
0.0015
184 (82.1%)
3 (1.3%)
2 (0.9%)
0
197 (81.7%)
5 (2.1%)
4 (1.7%)
3 (1.2%)
0.4% (-6.6%, 7.4%)
-0.7% (-3.1%, 1.6%)
-0.8% (-2.8%, 1.3%)
-1.2% (-2.6%, 0.2%)
0.9107
0.5390
0.4589
0.0813
* Primaire eindpunt van de studie
** Verschil in verhoudingen, 95% BI en p-waarden verkregen na correctie voor randomisering
De IFI-doorbraakfrequentie tot dag 180 en het primaire eindpunt van de studie (succes bij dag
180) voor patiënten met respectievelijk AML en myeloablatieve conditioneringsregimes
wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
32
AML
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole
N=98
Itraconazole
N=109
Verschil in verhoudingen
en het 95%
betrouwbaarheids-interval
(BI)
-0.8% (-4.0%, 2.4%) **
14.7% (1.7%, 27.7%)***
IFI-doorbraak, dag 180
Succesvol bij dag 180*
1 (1.0%)
55 (56.1%)
2 (1.8%)
45 (41.3%)
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering
Myeloablatieve conditioneringsregimes
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole
N=125
Itraconazole
N=143
Verschil in verhoudingen
en het 95%
betrouwbaarheids-
interval (BI)
-0.5% (-3.7%, 2.7%) **
20.1% (8.5%, 31.7%)***
IFI-doorbraak, dag 180
Succesvol bij dag 180*
2 (1.6%)
70 (56.0%)
3 (2.1%)
53 (37.1%)
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering
Secundaire profylaxe van IFI: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is onderzocht als secundaire profylaxe in een open-label, niet-vergelijkende,
multicenter onderzoek bij volwassen allogene HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI. Het primaire eindpunt was de incidentiefrequentie van bewezen of
waarschijnlijke IFI gedurende het eerste jaar na HSCT. De MITT-groep omvatte 40 patiënten
met eerdere IFI, waaronder 31 met aspergillose, 5 met candidiasis en 4 met een andere IFI.
De mediane duur van profylaxe met onderzoeksgeneesmiddel was in de MITT-groep 95,5
dagen.
Bewezen of waarschijnlijke IFI ontwikkelde zich gedurende het eerste jaar na HSCT bij 7,5%
(3/40) van de patiënten, waaronder één candidemie, één scedosporiose (beide terugkeer van
eerdere IFI) en één zygomycose. Het overlevingspercentage bij dag 180 was 80,0% (32/40)
en na 1 jaar 70,0% (28/40).
Duur van de behandeling
In klinische studies kregen 705 patiënten een behandeling met voriconazol gedurende een
periode van langer dan 12 weken, waarvan 164 patiënten voriconazol toegediend kregen
gedurende meer dan 6 maanden.
Pediatrische patiënten
53 pediatrische patiënten met een leeftijd van 2 tot <18 jaar werden behandeld met
voriconazol in twee prospectieve, open-label, niet-vergelijkende, multicenter klinische
onderzoeken. Bij het ene onderzoek werden 31 patiënten geïncludeerd met mogelijke,
33
aantoonbare of waarschijnlijke invasieve aspergillose (IA), van wie 14 patiënten
aantoonbare of waarschijnlijke IA hadden en werden geïncludeerd in de MITT-
werkzaamheidsanalyses. Bij het tweede onderzoek werden 22 patiënten geïncludeerd met
invasieve candidiasis, inclusief candidemie (ICC), en oesofageale candidiasis (EC)
waarvoor ofwel een primaire behandeling, ofwel een reddingstherapie nodig was; van hen
werden er 17 geïncludeerd in de MITT-werkzaamheidsanalyses. Voor patiënten met IA
waren de totale globale responspercentages na 6 weken 64,3% (9/14), en was het globale
responspercentage 40% (2/5) voor patiënten van 2 tot < 12 jaar en 77,8% (7/9) voor
patiënten van 12 tot < 18 jaar. Voor patiënten met ICC was het globale responspercentage
aan het einde van de behandeling 85,7% (6/7) en voor patiënten met EC was het globale
responspercentage aan het einde van de behandeling 70% (7/10). Het totale
responspercentage (zowel bij ICC als EC) was 88,9% (8/9) voor patiënten van 2 tot < 12
jaar en 62,5% (5/8) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar.
Klinische studies die het QTc-interval onderzoeken
Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, crossover studie met enkelvoudige doses, ter
evaluatie van het effect op het QTc-interval van gezonde vrijwilligers werd uitgevoerd met
drie orale doses van voriconazol en ketoconazole. De placebo-gecorrigeerde gemiddelde
maximale QTc-verlengingen ten opzichte van de basislijn bedroegen 5,1, 4,8 en 8,2 msec
na toediening van respectievelijk 800, 1200 en 1600 mg voriconazol, en 7,0 msec voor 800
mg ketoconazole. In geen enkele groep had iemand een QTc-verlenging
≥
60 msec ten
opzichte van de basislijn. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de potentieel
klinisch relevante drempel van 500 msec.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van voriconazol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij
bijzondere bevolkingsgroepen en bij patiënten. De waargenomen farmacokinetische
gegevens van snelle en consistente absorptie, accumulatie en niet-lineaire farmacokinetiek
tijdens een orale toediening van tweemaal daags 200 mg of 300 mg gedurende 14 dagen bij
risicopatiënten voor aspergillose (voornamelijk patiënten met maligne neoplasmen van
lymfatische of hemopoëtische weefsels) kwamen overeen met die waargenomen bij
gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van voriconazol verloopt niet-lineair ten gevolge van de verzadiging
van zijn metabolisme. Bij een grotere dosis wordt een meer dan evenredige toename in
blootstelling waargenomen. Naar schatting komt, gemiddeld genomen, een orale
dosisverhoging van tweemaal daags 200 mg naar tweemaal daags 300 mg overeen met een
2,5-voudige toename in blootstelling (AUC
τ
). De orale onderhoudsdosis van 200 mg (of
100 mg bij patiënten lichter dan 40 kg) bereikt een voriconazolblootstelling die gelijk is aan
3 mg/kg IV. Een orale onderhoudsdosis van 300 mg (of 150 mg bij patiënten lichter dan 40
kg) bereikt een blootstelling gelijk aan 4 mg/kg IV. Bij toepassing van de aanbevolen
intraveneuze of orale oplaadschema's, worden binnen de eerste 24 uur na de toediening
plasmaconcentraties bereikt die de steady-state waarden benaderen. Zonder oplaaddosis
treedt een accumulatie op bij tweemaal daags meervoudige dosering en worden bij het
merendeel van de patiënten tegen dag 6 steady-state plasmaconcentraties van voriconazol
bereikt.
Absorptie
Voriconazol wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd en bereikt zijn
maximale plasmaconcentratie (C
max
) 1 tot 2 uur na toediening. De absolute biologische
34
beschikbaarheid van voriconazol na orale toediening wordt geschat op 96%. Wanneer
meervoudige doses voriconazol worden toegediend samen met een vetrijke maaltijd,
verminderen de C
max
en de AUC
τ
met respectievelijk 34% en 24%. De absorptie van
voriconazol wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de maag.
Distributie
Het distributievolume van voriconazol bij steady-state wordt geschat op 4,6 l/kg. Dit wijst
op een uitgebreide distributie over de weefsels. De binding aan plasma-eiwit wordt geschat
op 58%. Onderzoek van het cerebrospinaal vocht bij 8 patiënten in een “compassionate
use” programma toonde te detecteren voriconazolconcentraties aan bij alle patiënten.
Biotransformatie
In vitro
studies toonden aan dat voriconazol wordt gemetaboliseerd door de hepatische
cytochroom P450 iso-enzymen, namelijk CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
De farmacokinetiek van voriconazol vertoont een grote interindividuele variabiliteit.
In vivo
studies toonden aan dat CYP2C19 in belangrijke mate betrokken is bij het
metabolisme van voriconazol. Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme. Men kan
bijvoorbeeld verwachten dat 15-20% van de Aziatische bevolking het geneesmiddel traag zal
metaboliseren. Bij blanken en zwarten is de prevalentie van trage metaboliseerders 3-5%.
Studies die werden uitgevoerd bij blanke en Japanse gezonde proefpersonen toonden aan dat
de trage metaboliseerders gemiddeld een 4 keer hogere voriconazolblootstelling (AUC
τ
)
vertonen dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers. Heterozygote, snelle
metaboliseerders vertonen gemiddeld een 2 keer hogere blootstelling aan voriconazol dan
hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.
De belangrijkste metaboliet van voriconazol is het N-oxide dat voor 72% van de radioactief
gemerkte metabolieten in het plasma staat. Deze metaboliet heeft een minimale antifungale
werking en draagt niet bij tot de totale werkzaamheid van voriconazol.
Eliminatie
Voriconazol wordt uitgescheiden door middel van metabolisatie in de lever. Minder dan
2% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na toediening van een radioactief gemerkte dosis voriconazol, vindt men ongeveer 80%
van de radioactiviteit terug in de urine na herhaalde intraveneuze toediening en ongeveer
83% na herhaalde orale toediening. Het merendeel van de totale radioactiviteit (> 94%)
wordt uitgescheiden binnen de eerste 96 uur zowel na orale als na intraveneuze toediening.
De terminale halfwaardetijd van voriconazol hangt af van de dosis en bedraagt ongeveer 6
uur bij 200 mg (oraal). Vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek is de terminale
halfwaardetijd niet bruikbaar in de voorspelling van de accumulatie of eliminatie van
voriconazol.
Farmacokinetiek bij speciale groepen patiënten
Geslacht
In een studie met meervoudige orale doses waren de C
max
en de AUC
τ
bij gezonde, jonge
vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).
In dezelfde studie konden geen significante verschillen in C
max
en AUC
τ
aangetoond
worden tussen gezonde oudere mannen en gezonde oudere vrouwen (≥ 65 jaar).
35
In het klinisch onderzoeksprogramma werd geen aanpassing van de dosering doorgevoerd
op basis van het geslacht. Het veiligheidsprofiel en de plasmaconcentraties die werden
waargenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten waren vergelijkbaar. Daarom
is een dosisaanpassing volgens het geslacht niet nodig.
Ouderen
In een studie met meervoudige orale toediening waren de Cmax en de AUC
τ
bij gezonde
oudere mannen (≥ 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge
mannen (18-45 jaar). Er werden geen significante verschillen in Cmax en AUC
τ
gevonden
tussen gezonde oudere vrouwen (≥ 65 jaar) en gezonde jonge vrouwen (18-45 jaar).
In de therapeutische studies werd de dosis niet aangepast op basis van de leeftijd. Er kon
een relatie tussen de plasmaconcentraties en de leeftijd vastgesteld worden. Het
veiligheidsprofiel van voriconazol was vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten en
daarom is er geen aanpassing van de dosis nodig voor ouderen (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De aanbevolen doseringen bij kinderen en adolescenten zijn gebaseerd op een populatie
farmacokinetische analyse van gegevens afkomstig van 112 immunogecompromitteerde
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescente
patiënten van 12 tot <17 jaar. Multipele intraveneuze doses van 3, 4, 6, 7 en 8 mg/kg
tweemaal daags en multipele orale doses (gebruikmakend van het poeder voor orale
suspensie) van 4 mg/kg, 6 mg/kg en 200 mg tweemaal daags werden geëvalueerd in drie
pediatrische farmacokinetische studies. Intraveneuze oplaaddoses van 6 mg/kg IV
tweemaal daags op dag 1 gevolgd door een 4 mg/kg intraveneuze dosis tweemaal daags en
300 mg orale tabletten tweemaal daags werden geëvalueerd in één farmacokinetische studie
bij adolescenten. Een grotere interindividuele variabiliteit werd waargenomen bij
pediatrische patiënten in vergelijking tot volwassenen.
Een vergelijking van de pediatrische en volwassen populatie farmacokinetische gegevens
toonde aan dat de voorspelde totale blootstelling (AUC
τ
) bij kinderen na toediening van
een 9 mg/kg IV oplaaddosis vergelijkbaar was met die bij volwassenen na een 6 mg/kg IV
oplaaddosis. De voorspelde totale blootstellingen bij kinderen na IV
onderhoudsdoseringen van 4 en 8 mg/kg tweemaal daags waren vergelijkbaar met die bij
volwassenen na orale onderhoudsdoseringen van respectievelijk 3 en 4 mg/kg tweemaal
daags. De voorspelde totale blootstelling bij kinderen na een orale onderhoudsdosis van 9
mg/kg (maximaal 350 mg) tweemaal daags was vergelijkbaar met die bij volwassenen na
200 mg oraal tweemaal daags. Na een 8 mg/kg intraveneuze dosis zal de
voriconazolblootstelling ongeveer 2 keer hoger zijn dan na een 9 mg/kg orale dosis.
De hogere intraveneuze onderhoudsdosering bij pediatrische patiënten in vergelijking met
volwassenen weerspiegelt de hogere eliminatiecapaciteit bij pediatrische patiënten als
gevolg van een grotere levermassa-lichaamsgewicht ratio. De orale biologische
beschikbaarheid kan echter beperkt zijn bij pediatrische patiënten met malabsorptie en een
voor hun leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van
voriconazol aanbevolen.
Voriconazolblootstellingen bij het merendeel van de adolescente patiënten waren
vergelijkbaar met die bij volwassenen die dezelfde doseringsschema’s kregen. Lagere
voriconazolblootstelling werd echter waargenomen bij sommige jonge adolescenten met
een laag lichaamsgewicht in vergelijking met volwassenen. Waarschijnlijk lijkt het
metabolisme van voriconazol bij deze adolescenten meer op dat van kinderen dan dat van
adolescenten/volwassenen. Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, dienen
12 tot en met 14 jaar oude adolescenten lichter dan 50 kg de doseringen voor kinderen te
36
krijgen (zie rubriek 4.2).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine > 2,5 mg/dl)
treedt een accumulatie van de intraveneuze hulpstof, SBECD, op (zie rubrieken 4.2 en 4.4
).
Verminderde leverfunctie
Na éénmalige orale toediening (200 mg) was de AUC 233% hoger bij patiënten met een
lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) in vergelijking met patiënten met een
normale leverfunctie. De eiwitbinding van voriconazol werd niet beïnvloed door deze
verminderde leverfunctie.
In een studie met meervoudige orale dosering bleek de AUC
τ
vergelijkbaar bij patiënten
met matige levercirrose (Child-Pugh B) die een onderhoudsdosis van tweemaal daags 100
mg kregen toegediend en bij patiënten met normale leverfunctie die tweemaal daags 200
mg kregen toegediend. Van patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh C) zijn geen
farmacokinetische gegevens bekend (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met voriconazol bij herhaalde dosering hebben aangetoond dat de lever
het doelorgaan is. Hepatotoxiciteit werd vastgesteld bij blootstellingen van het plasma die
vergelijkbaar zijn met die verkregen bij therapeutische doses bij de mens, net zoals bij
andere antimycotica het geval is. Bij ratten, muizen en honden bracht voriconazol ook
minimale adrenale veranderingen teweeg. Conventionele studies op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel brachten geen speciaal
risico voor de mens aan het licht.
In voortplantingsstudies bleek voriconazol teratogeen bij ratten en embryotoxisch bij
konijnen bij dezelfde systemische blootstellingen als die bij de mens verkregen met
therapeutische doses. In studies naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten bij lagere
blootstellingen dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, verlengde
voriconazol de draagtijd en de duur van de baring en veroorzaakte het dystocie met
daaropvolgende mortaliteit voor de moeder en een verminderde overlevingskans voor de
jongen. De effecten op de baring worden waarschijnlijk gemedieerd door soortspecifieke
mechanismen, die gepaard gaan met een reductie van de oestradiolspiegels, en ze komen
overeen met die van andere antimycotica uit de klasse der azoolderivaten. De toediening
van voriconazol induceerde geen stoornis van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid
van ratten bij blootstellingen gelijk aan die verkregen bij therapeutische doses bij mensen.
Preklinische gegevens over het intraveneuze hulpmiddel, SBECD toonden aan dat de
belangrijkste effecten in de toxiciteitstudies bij herhaalde doseringen vacuolisatie van het
epitheel van de urinewegen en activering van macrofagen in de lever en de longen waren.
Omdat het GPMT (guinea pig maximisation test) resultaat positief was, dienen
voorschrijvers zich bewust te zijn van de overgevoeligheidspotentie van de intraveneuze
formulering. Standaard genotoxische en reproductie studies met de hulpstof SBECD
toonden geen speciaal risico voor mensen aan. Carcinogeniteitstudies zijn niet uitgevoerd
met SBECD. Het is gebleken dat een onzuiverheid, aanwezig in SBECD, een alkylerend
mutageen agens is met een bewijsbare carcinogeniteit bij knaagdieren. Deze onzuiverheid
dient beschouwd te worden als een substantie met een carcinogene potentie bij mensen. In
het licht van deze gegevens dient de behandelduur met de intraveneuze formulering niet
langer te zijn dan 6 maanden.
37
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Voriconazole Hikma mag niet samen met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of
canule geïnfundeerd worden. De zak moet worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat
de infusie voltooid is. Na beëindiging van de Voriconazol Hikma infusie kan de lijn
gebruikt worden voor infusie van andere intraveneuze producten.
Bloedproducten en kortdurende infusie van geconcentreerde elektrolytoplossingen:
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór
het instellen van de voriconazolbehandeling te worden gecorrigeerd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Voriconazol Hikma mag met geen enkel bloedproduct of kortdurende infusie van
geconcentreerde elektrolytoplossingen gelijktijdig toegediend worden, zelfs niet als de twee
infusies via separate lijnen lopen.
Totale parenterale voeding:
Totale parenterale voeding (TPV) hoeft
niet
onderbroken te worden indien voorgeschreven
samen met Voriconazol Hikma gebruik, maar moet via een separate lijn worden
geïnfundeerd. Indien de infusie via een multi-lumen katheter gegeven wordt, moet TPV
geïnfundeerd worden via een andere toegangspoort dan voor Voriconazol Hikma wordt
gebruikt. Voriconazol Hikma mag niet verdund worden met 4,2% natriumbicarbonaat
infusievloeistof. De verenigbaarheid met andere concentraties is niet bekend.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld
onder rubriek 6.6.
6.3
2 jaar.
Houdbaarheid
Na reconstitutie:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werden aangetoond gedurende 36 uur
bij 2°C tot 8°C voor de gereconstitueerde oplossing.
Na verdunning:
Chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie werden
aangetoond gedurende 36 uur bij 2°C tot 8°C gevolgd door 3 uur bij kamertemperatuur.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product, eenmaal gereconstitueerd, onmiddellijk
gebruikt te worden. Wanneer het product niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijd tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden
voorafgaand aan het gebruik. De bewaartijd mag niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C
(in de koelkast), tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
38
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van 30 ml van helder type I-glas met chloorbutyl rubber stop en verzegeld
met een aluminium flip-off verzegeling met een matrode plastic bovenste knop.
Verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
Het poeder wordt gereconstitueerd met 19 ml water voor injecties, of met 19 ml 9
mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie zodat een extraheerbaar volume van 20 ml
helder concentraat met 10 mg/ml voriconazol wordt verkregen. Het wordt aanbevolen
een standaard (niet- automatische) spuit van 20 ml te gebruiken om er zeker van te zijn
dat de exacte hoeveelheid (19,0 ml) water voor injecties of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride voor infusie wordt gebruikt. Na reconstitutie met 19 ml water voor
injecties of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride wordt een heldere oplossing verkregen.
Dit geneesmiddel is alleen bedoeld voor éénmalig gebruik en iedere ongebruikte
oplossing dient te worden vernietigd. Alleen heldere oplossingen zonder
poederdeeltjes mogen gebruikt worden.
Alvorens het product toe te dienen, wordt het vereiste volume gereconstitueerd
concentraat toegevoegd aan een aanbevolen en verenigbare infuusoplossing (zie
hieronder voor details) om een uiteindelijke voriconazoloplossing van 0,5-5 mg/ml
te verkrijgen.
Vereiste volumes van het Voriconazol Hikma concentraat (10 mg/ml)
39
Lichaamsgewicht Volume van het Voriconazol Hikma concentraat (10 mg/ml) nodig voor:
een dosis
een dosis
een dosis
een dosis
een dosis
(kg)
van 3 mg/kg
(aantal
injectieflacons)
-
-
-
-
9,0 ml (1)
10,5 ml (1)
12,0 ml (1)
13,5 ml (1)
15,0 ml (1)
16,5 ml (1)
18,0 ml (1)
19,5 ml (1)
21,0 ml (2)
22,5 ml (2)
24,0 ml (2)
25,5 ml (2)
27,0 ml (2)
28,5 ml (2)
30,0 ml (2)
van 4 mg/kg
(aantal
injectieflacons)
4,0 ml (1)
6,0 ml (1)
8,0 ml (1)
10,0 ml (1)
12,0 ml (1)
14,0 ml (1)
16,0 ml (1)
18,0 ml (1)
20,0 ml (1)
22,0 ml (2)
24,0 ml (2)
26,0 ml (2)
28,0 ml (2)
30,0 ml (2)
32,0 ml (2)
34,0 ml (2)
36,0 ml (2)
38,0 ml (2)
40,0 ml (2)
van 6 mg/kg
(aantal
injectieflacons)
-
-
-
-
18,0 ml (1)
21,0 ml (2)
24,0 ml (2)
27,0 ml (2)
30,0 ml (2)
33,0 ml (2)
36,0 ml (2)
39,0 ml (2)
42,0 ml (3)
45,0 ml (3)
48,0 ml (3)
51,0 ml (3)
54,0 ml (3)
57,0 ml (3)
60,0 ml (3)
van 8 mg/kg
(aantal
injectieflacons)
8,0 ml (1)
12,0 ml (1)
16,0 ml (1)
20,0 ml (1)
24,0 ml (2)
28,0 ml (2)
32,0 ml (2)
36,0 ml (2)
40,0 ml (2)
44,0 ml (3)
48,0 ml (3)
52,0 ml (3)
-
-
-
-
-
-
-
van 9 mg/kg
(aantal
injectieflacons)
9,0 ml (1)
13,5 ml (1)
18,0 ml (1)
22,5 ml (2)
27,0 ml (2)
31,5 ml (2)
36,0 ml (2)
40,5 ml (3)
45,0 ml (3)
49,5 ml (3)
54,0 ml (3)
58,5 ml (3)
-
-
-
-
-
-
-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
De gereconstitueerde oplossing kan verdund worden met:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Samengestelde natriumlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en Ringerlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 20 mEq kaliumchloride intraveneuze infusievloeistof
0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,9% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE
40
VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 24 maart 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het
Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
41
BIJLAGE II
-
-
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
-
-
42
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italië
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het
RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s
tot een minimum) is bereikt.
43
Extra risicobeperkende maatregelen
•
Vraag- en antwoordbrochure voor medisch personeel over fototoxiciteit, SCC en
hepatotoxiciteit:
-
adviseert medisch personeel over de risico's van fototoxiciteit, huid SCC en
hepatotoxiciteit, die samenhangen met gebruik van voriconazol.
-
geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren
van deze risico's.
-
herinnert medisch personeel eraan de controlelijst voor medisch
personeel en de patiëntwaarschuwingskaart te gebruiken en hoe extra
exemplaren te verkrijgen.
Controlelijst voor medisch personeel voor fototoxiciteit,SCC en hepatotoxiciteit:
-
herinnert medisch personeel aan de risico's van fototoxiciteit, huid
SCC en hepatotoxiciteit, die gerapporteerd zijn bij gebruik van
voriconazol.
-
geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren
van deze risico's.
-
herinnert medisch personeel eraan met de patiënt/verzorger de risico's van
fototoxiciteit/huid SCC en hepatotoxiciteit te bespreken, waarop gelet moet
worden en hoe en wanneer onmiddellijk medische hulp moet worden
ingeroepen.
-
herinnert medisch personeel eraan een patiëntwaarschuwingskaart aan de patiënt te
geven.
Patiëntwaarschuwingskaart voor fototoxiciteit en SCC:
-
herinnert patiënten aan het risico van fototoxiciteit en huid SCC.
-
herinnert patiënten eraan wanneer en hoe zij relevante tekenen en symptomen van
fototoxiciteit en huidkanker moeten melden.
-
herinnert patiënten aan de stappen voor het minimaliseren van de kans op
huidreacties en huid SCC (zoals het vermijden van blootstelling aan direct
zonlicht, het gebruik van anti- zonnebrandmiddelen en het dragen van
beschermende kleding) en aan het inlichten van medisch personeel als relevante
huidafwijkingen worden ervaren.
•
•
44
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
45
A. ETIKETTERING
46
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 1 (of 5) injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
voriconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 200 mg voriconazol.
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg voriconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: natriumsulfobutylether bèta-cyclodextrine (SBECD). Zie bijsluiter voor verdere
informative.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Enkel voor intraveneus gebruik.
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
voor enkelvoudig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
47
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN
VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE HANDEL BRENGEN
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
<Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar>
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
48
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN
MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor infusie
voriconazol
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Reconstitueer en verdun voor gebruik – zie bijsluiter
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
49
B. BIJSLUITER
50
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
voriconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Voriconazol Hikma
en
waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Voriconazol Hikma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Voriconazol Hikma bevat de werkzame stof voriconazol. Voriconazol Hikma is een
antischimmelmiddel. Het doodt de infectieveroorzakende schimmels of blokkeert de groei
ervan.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten (volwassenen en kinderen ouder dan 2
jaar) met:
•
invasieve aspergillose (een schimmelinfectie die veroorzaakt wordt door
Aspergillus sp.),
•
candidemie (een andere schimmelinfectie, die veroorzaakt wordt door
Candida sp.)
bij
niet- neutropenische patiënten (patiënten zonder een abnormaal lage hoeveelheid witte
bloedcellen),
•
ernstige invasieve
Candida sp.-infecties
wanneer de schimmel resistent is tegen
fluconazol (een ander antischimmelmiddel),
•
ernstige schimmelinfecties die veroorzaakt worden door
Scedosporium sp.
of
Fusarium
sp.
(twee verschillende schimmelsoorten).
Voriconazol Hikma is bedoeld voor patiënten met verslechtering van, mogelijk
levensbedreigende, schimmelinfecties.
Preventie van schimmelinfecties bij hoog risico ontvangers van een beenmergtransplantatie.
Dit geneesmiddel mag uitsluitend gebruikt worden onder toezicht van een arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor de werkzame stof voriconazol of voor natrium sulphobutylether
beta cyclodextrin. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
51
Het is heel belangrijk dat u uw arts of apotheker inlicht indien u andere geneesmiddelen
gebruikt of gebruikt heeft, zelfs als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt
krijgen of kruidengeneesmiddelen.
De geneesmiddelen uit onderstaande lijst mogen niet worden ingenomen terwijl u met
Voriconazol Hikma wordt behandeld:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Terfenadine (gebruikt bij allergie)
Astemizol (gebruikt bij allergie)
Cisapride (gebruikt bij maagproblemen)
Pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen)
Kinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag)
Ivabradine (gebruikt voor klachten van chronisch hartfalen, dat betekent dat het hart het
bloed minder goed rondpompt)
Rifampicine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose)
Efavirenz (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van eenmaal daags
400 mg en hoger
Carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epileptische aanvallen)
Fenobarbital (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en epileptische aanvallen).
Ergotamine-alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine; gebruikt bij migraine)
Sirolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van tweemaal daags
400 mg of meer
Sint-janskruid (kruidensupplement)
Naloxegol (gebruikt voor de behandeling van obstipatie, met name obstipatie
veroorzaakt door pijnmedicatie, opioïden genoemd (bijv. morfine, oxycodon, fentanyl,
tramadol, codeïne))
Tolvaptan (gebruikt voor de behandeling van hyponatriëmie (verlaagde hoeveelheden
natrium in uw bloed) of om de afname van de nierfunctie te vertragen bij patiënten met
polycystische nierziekte)
Lurasidon (gebruikt voor de behandeling van depressie)
Venetoclax (gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische
leukemie(CLL))
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als:
•
•
u een allergische reactie hebt gehad op andere azolen.
u lijdt of ooit geleden hebt aan een leveraandoening. Indien u een leveraandoening hebt,
kan uw arts u een lagere dosis Voriconazol Hikma voorschrijven. Tijdens de
behandeling met Voriconazol Hikma dient uw arts ook de functie van uw lever te
controleren door middel van bloedonderzoek.
bekend is dat u cardiomyopathie, een onregelmatige hartslag, een trage hartwerking
hebt of een afwijking op het elektrocardiogram (ECG) vertoont die “verlengd QTc-
syndroom” wordt genoemd.
•
Vermijd alle zonlicht en blootstelling aan de zon tijdens uw behandeling. Het is belangrijk
aan de zon blootgestelde delen van de huid te bedekken en zonnebrandcrème met een hoge
zonbeschermingsfactor (SPF) te gebruiken omdat een verhoogde gevoeligheid van de huid
voor UV stralen van de zon kan optreden. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor
kinderen.
Tijdens uw behandeling met Voriconazol Hikma:
•
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u:
52
o
o
o
zonnebrand
ernstige huiduitslag of blaren
botpijn krijgt.
Als u de bovengenoemde huidaandoeningen krijgt, kan uw arts u doorverwijzen naar een
dermatoloog, die na het consult kan beslissen dat het voor u van belang is om regelmatig voor
controle terug te komen. Er bestaat een kleine kans dat bij langdurig gebruik van Voriconazol
Hikma huidkanker kan ontstaan.
Vertel het uw arts als u tekenen van een ‘bijnierinsufficiëntie’ ontwikkelt waarbij de bijnieren
onvoldoende hoeveelheden van bepaalde steroïdhormonen zoals cortisol aanmaken. Dit kan
leiden tot klachten zoals: chronische of langdurige vermoeidheid, spierzwakte, verlies van
eetlust, gewichtsverlies, buikpijn.
Vertel het aan uw arts als u tekenen krijgt van ‘Cushing-syndroom’. Uw lichaam produceert dan
te veel van het hormoon cortisol. Dit kan leiden tot klachten als: gewichtstoename, vetbult
tussen de schouders, een rond gezicht, donkere verkleuring van de huid van buik, dijen, borsten
en armen, dunner worden van de huid, gemakkelijk blauwe plekken krijgen, hoog
bloedsuikergehalte, overmatige haargroei, overmatig zweten.
Uw arts dient de functie van uw lever en nieren te controleren door middel van bloedonderzoek.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voriconazol Hikma mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Voriconazol Hikma nog andere geneesmiddelen, h
eeft
u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen, wanneer ze samen met Voriconazol Hikma worden
gebruikt, de werking van Voriconazol Hikma beïnvloeden, of omgekeerd, kan Voriconazol
Hikma hun werking beïnvloeden.
Vertel uw arts als u het volgende geneesmiddel gebruikt, omdat gelijktijdige behandeling met
Voriconazol Hikma indien mogelijk vermeden moet worden:
•
•
Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in een dosering van tweemaal daags 100
mg
Glasdegib (gebruikt bij de behandeling van kanker) – als u beide geneesmiddelen moet
gebruiken, zal uw arts uw hartritme regelmatig controleren
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat gelijktijdige
behandeling met Voriconazol Hikma indien mogelijk vermeden moet worden en een
dosisaanpassing van voriconazol nodig kan zijn:
•
Rifabutine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose). Als u al behandeld
wordt met rifabutine moet uw bloed gecontroleerd worden en moet u
gecontroleerd worden op bijwerkingen van rifabutine.
•
Fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van epilepsie). Als u al behandeld wordt met
fenytoïne dient de concentratie van fenytoïne in uw bloed gecontroleerd te worden
tijdens de behandeling met Voriconazol Hikma en kan uw dosis worden aangepast.
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat een dosisaanpassing
53
of controle nodig kan zijn om te zien of de geneesmiddelen en/of Voriconazol Hikma nog steeds
het gewenste effect hebben:
•
Warfarine en andere anticoagulantia (bijv. fenprocoumon, acenocoumarol; gebruikt om de
bloedstolling te vertragen)
•
Ciclosporine (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
•
Tacrolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
•
Sulfonylureumderivaten (bijv. tolbutamide, glipizide en glyburide) (gebruikt bij de
behandeling van suikerziekte)
•
Statinen (bijv. atorvastatine, simvastatine) (gebruikt om het cholesterolgehalte te
verlagen)
•
Benzodiazepinen (bijv. midazolam, triazolam) (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en
stress)
•
Omeprazol (gebruikt bij de behandeling van zweren in het spijsverteringsstelsel)
•
Orale anticonceptiemiddelen (als u Voriconazol Hikma inneemt terwijl u orale
anticonceptiemiddelen gebruikt, kunnen bijwerkingen als misselijkheid en
menstruatiestoornissen optreden)
•
Vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) (gebruikt bij de behandeling van
kanker)
•
Tyrosinekinaseremmers (bijv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (gebruikt bij de
behandeling van kanker)
•
Tretinoïne (gebruikt bij de behandeling van leukemie)
•
Indinavir en andere HIV-proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV)
•
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (bijv. efavirenz, delavirdine en
nevirapine) (gebruikt bij de behandeling van HIV) (sommige dosissen efavirenz
kunnen NIET gelijktijdig met Voriconazol Hikma ingenomen worden)
•
Methadon (gebruikt bij de behandeling van heroïneverslaving)
•
Alfentanil en fentanyl en andere kortwerkende opiaten zoals sufentanil (pijnstillers die
gebruikt worden bij operatieve ingrepen)
•
Oxycodon en andere langwerkende opiaten zoals hydrocodon (gebruikt bij matige tot
ernstige pijn)
•
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen, diclofenac)
(gebruikt bij de behandeling van pijn en ontstekingen)
•
Fluconazol (gebruikt bij schimmelinfecties)
•
Everolimus (gebruikt bij de behandeling van gevorderde nierkanker en bij patiënten
die een transplantatie ondergaan)
•
Letermovir (gebruikt om cytomegalovirus (CMV) te voorkomen na
beenmergtransplantatie)
•
Ivacaftor: gebruikt voor de behandeling van taaislijmziekte.
Zwangerschap en borstvoeding
Voriconazol Hikma mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij uw arts dit nodig
acht. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een doeltreffend anticonceptiemiddel te
gebruiken. Waarschuw uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger wordt terwijl u Voriconazol
Hikma gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
54
Het kan voorkomen dat u door het gebruik van Voriconazol Hikma niet meer helder ziet of dat u
onaangenaam gevoelig voor licht wordt. Als dit zich voordoet, bestuur dan geen auto, gebruik geen
gereedschap en bedien geen machines. Waarschuw uw arts als u dit ondervindt.
Voriconazol Hikma bevat natrium
Dit middel bevat 217,6 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 10,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Voriconazole Hikma bevat cyclodextrines
Dit geneesmiddel bevat 3200 mg cyclodextrines per injectieflacon, overeenkomend met 160
mg/ml wanneer het wordt gereconstitueerd (opgelost) in 20 ml. Indien u een nieraandoening
heeft, raadpleeg uw arts alvorens u dit middel krijgt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw dosering bepalen aan de hand van uw gewicht en het soort infectie waaraan u
lijdt.
Uw arts kan uw dosering aanpassen aan de hand van uw conditie.
De gebruikelijke dosering bij volwassenen (ook bij ouderen) is:
Intraveneus
6 mg/kg elke 12 uur voor de
eerste 24 uur
4 mg/kg tweemaal per dag
Dosis voor de eerste 24 uur
(oplaaddosis)
Dosis na de eerste 24 uur
(Onderhoudsdosis)
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling, kan uw arts de dagelijkse dosering verlagen
tot 3 mg/kg tweemaal per dag.
De arts kan besluiten de dosis te verminderen indien u lichte tot matige cirrhosis heeft.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen en tieners is:
Intraveneus
Kinderen van 2 tot jonger
Tieners van 12 tot en met 14
dan 12 jaar en tieners van
jaar met een lichaamsgewicht
12 tot en met 14 jaar die
van 50 kg of meer, en alle
minder wegen dan 50 kg
tieners ouder dan 14 jaar
Dosis voor de eerste 24 uur
(oplaaddosis)
Dosis na de eerste 24 uur
(Onderhoudsdosis)
9 mg/kg elke 12 uur voor de
eerste 24 uur
8 mg/kg tweemaal per dag
6 mg/kg elke 12 uur voor de
eerste 24 uur
4 mg/kg tweemaal per dag
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts de dagelijkse dosering verhogen of
verlagen.
55
Voriconazol Hikma poeder voor oplossing voor infusie zal worden gereconstitueerd en verdunt
tot de correcte concentratie door uw ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. (zie het einde van
deze bijsluiter voor verdere informatie).
Dit zal u worden gegeven via een intraveneuze infusie (in een ader) met een maximale
toedieningssnelheid van 3 mg/kg per uur gedurende 1 tot 3 uur.
Als u of uw kind Voriconazole Hikma gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen, kan uw arts
stoppen met het toedienen van Voriconazole Hikma als u of uw kind bijwerkingen krijgt die met
de behandeling samenhangen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Aangezien u dit toegediend krijgt tijdens nauwkeurig medisch toezicht, is het onwaarschijnlijk
dat een dosis vergeten wordt. Vertel het uw arts of apotheker als u denkt dat er een dosis
vergeten is.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De behandeling met Voriconazol Hikma zal doorgaan zolang uw arts dit adviseert, maar de duur
van de behandeling met voriconazol dient niet langer te zijn dan 6 maanden.
Patiënten met een verzwakt immuunsysteem of patiënten met moeilijk te behandelen infecties
kunnen een behandeling op lange termijn nodig hebben om te voorkomen dat de infectie
opnieuw optreedt. U kan overgaan van de intraveneuze infusie op tabletten eens uw conditie
verbeterd.
Wanneer uw arts de behandeling met Voriconazol Hikma stopzet, zal u normaal gesproken geen
bijwerkingen ervaren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als er al bijwerkingen zijn, zijn deze meestal licht en van voorbijgaande aard. Sommige
bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en medische behandeling vereisen.
Ernstige bijwerkingen – Stop met het nemen van Voriconazol Hikma en ga onmiddellijk
naar een arts
•
Huiduitslag
•
Geelzucht; veranderingen in bloedonderzoek naar leverfunctie
•
Pancreatitis.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
•
Visuele stoornissen (verandering in gezichtsvermogen
, met inbegrip van wazig zien,
veranderingen in het zien van kleuren, minder of geen licht in ogen kunnen
verdragen, kleurenblindheid, oogaandoeningen, halo’s zien, nachtblindheid,
beweging van het zicht zodra het hoofd wordt bewogen, lichtflikkeringen zien,
56
•
•
•
•
•
•
•
•
visuele aura, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen, uitval van
een deel van het gebruikelijke gezichtsveld, vlekken voor de ogen
)
Koorts
Huiduitslag
Misselijkheid, braken, diarree
Hoofdpijn
Zwelling van de extremiteiten;
Buikpijn
Ademhalingsmoeilijkheden
Verhoogde leverenzymen
Vaak: kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden
•
Ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking van de neusbijholten, ontstoken
tandvlees, rillingen, zwakte
•
Lage aantallen, waaronder ernstige gevallen, van bepaalde soorten rode (soms
immuungerelateerd) en/ of witte bloedcellen (soms met koorts), lage aantallen van
cellen die bloedplaatjes genoemd worden en die het bloed helpen stollen
•
Lage bloedsuiker, laag kaliumgehalte van het bloed, laag natriumgehalte in het bloed
•
Angst, depressie, verwardheid, agitatie, slapeloosheid, hallucinaties
•
Epileptische aanvallen, trillen of ongecontroleerde spierbewegingen, tintelingen of
abnormal gevoel van de huid, verhoogde spierspanning, slaperigheid, duizeligheid
•
Bloeding in het oog
•
Hartritmeproblemen, waaronder zeer snelle hartslag, zeer langzame hartslag,
flauwvallen
•
Lage bloeddruk, ontsteking van een bloedvat (mogelijk geassocieerd met de vorming
van een bloedstolsel)
•
Acute ademhalingsmoeilijkheden, pijn ter hoogte van de borst, zwelling van het
aangezicht
(mond, lippen en rondom de ogen)
, vochtophoping in de longen;
•
Obstipatie, indigestie, ontsteking van de lippen
•
Geelzucht, ontsteking van de lever en leverletsel
•
Huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaarvorming en loslaten van de huid, gekenmerkt
door een plat, rood gebied op de huid dat met kleine, samenvloeiende bobbels is bedekt,
roodheid van de huid
•
Jeuk
•
Haaruitval
•
Rugpijn
•
Nierfalen, bloed in de urine, veranderingen in nierfunctietesten
Soms: kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden:
•
Griepachtige symptomen, irritatie en ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking
van het maagdarmkanaal met als resultaat antibioticumgerelateerde diarree, ontsteking
van de lymfevaten
•
Ontsteking van het dunne weefsel dat de binnenwand van de buik en de organen in de
buik bekleedt
•
Vergrote lymfeklieren (soms pijnlijk), uitvallen van het bloedvormende beenmerg,
verhoogde aantallen
•
Verminderde werking van de bijnier, te langzaam werkende schildklier
•
Abnormale hersenfunctie, Parkinson-achtige symptomen, zenuwbeschadiging die leidt
tot een verdoofd gevoel, pijn, tintelingen of brandend gevoel in handen of voeten
•
Evenwichts- of coördinatieproblemen
•
Zwelling van de hersenen
•
Dubbel zien, ernstige oogaandoeningen inclusief pijn en ontsteking van de ogen en
oogleden, abnormale oogbewegingen, beschadiging van de oogzenuw die leidt tot
verminderd gezichtsvermogen, papiloedeem
57
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Verminderde gevoeligheid voor aanraking
Abnormale smaakbeleving
Moeilijkheden met horen, oorsuizen, duizeligheid
Ontsteking van bepaalde interne organen (pancreas en twaalfvingerige darm), zwelling
en ontsteking van de tong
Vergrote lever, leverfalen, ziekte van de galblaas, galstenen
Gewrichtsontsteking, ontsteking van de aderen onder de huid (wat gepaard kan gaan met
vorming van een bloedprop)
Nierontsteking, eiwit in de urine, nierschade
Zeer snelle hartslag of overgeslagen hartslagen, soms met onregelmatige elektrische
impulsen
Abnormaal elektrocardiogram (ECG)
Verhoogd cholersterol gehalte in het bloed, verhoogd ureum gehalte in het bloed
Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder een levensbedreigende
huidaandoening die pijnlijke blaren en zweren op de huid en slijmvliezen, met name in
de mond, veroorzaakt, ontsteking van de huid, netelroos, zonnebrand of ernstige reactie
van de huid na blootstelling aan licht of zon, roodheid en irritatie van de huid, rode of
paarse verkleuring van de huid die door een lage bloedplaatjeswaarde veroorzaakt kan
zijn, eczeem
Reactie op de infuusplaats
Allergische reactie of bovenmatige immuunreactie
Zelden: kunnen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen optreden
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Overactieve schildklier
Achteruitgaan van functioneren van de hersenen als ernstige complicatie van leverziekte
Verlies van het merendeel van de vezels in de oogzenuw, vertroebeling van het
hoornvlies, onwillekeurige bewegingen van het oog
Bulleuze lichtgevoeligheid
Een afwijking waarbij het immuunsysteem van het lichaam delen van het perifere
zenuwstelsel aanvalt
Hartritme- of geleidingsproblemen (soms levensbedreigend)
Levensbedreigende allergische reactie
Aandoening van het bloedstollingssysteem
Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder snelle zwelling (oedeem) van de
huid, het onderhuids weefsel, slijmvlies en weefsels onder het slijmvlies, jeukende of
pijnlijke stukken dikke, rode huid met zilverkleurige huidschubben, irritatie van de
huid en slijmvliezen, levensbedreigende huidaandoening die ervoor zorgt dat grote
delen van de epidermis (buitenste laag van de huid) loslaten van de huidlagen eronder
Kleine droge schubachtige stukjes huid, soms dik met stekels of “hoorns”
•
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
•
Zomersproeten en pigmentvlekken
Andere significante bijwerkingen waarvan de frequentie onbekend is, maar die direct aan uw
arts moeten worden gemeld:
•
Huidkanker
•
Ontsteking van weefsel rond het bot
•
Rode, schubachtige plekken of ringvormige huidbeschadigingen, die symptomen
kunnen zijn van een auto-immuunziekte die cutane lupus erythematosus wordt genoemd
Reacties gedurende de infusie komen soms voor met Voriconazol Hikma (waaronder opvliegers,
koorts, zweten, versneld hartritme en kortademigheid). Uw arts kan stoppen met de infusie
indien dit voorvalt.
Aangezien Voriconazol Hikma schadelijk voor de lever en de nieren kan zijn, dient uw arts de
58
werking van uw lever en uw nieren te controleren door middel van bloedonderzoek.
Waarschuw uw arts als u maagpijn heeft of als uw ontlasting van consistentie verandert.
Er zijn gevallen gemeld van huidkanker bij patiënten die langere tijd worden behandeld met
voriconazol.
Kinderen ervaarden vaker zonnebrand of ernstige reactie van de huid na blootstelling aan licht of
zon. Als bij u of bij uw kind afwijkingen van de huid ontstaan, kan uw arts u naar een
dermatoloog verwijzen die kan besluiten dat het voor u of uw kind belangrijk is om regelmatig
voor controle te komen. Ook werden bij kinderen vaker verhoogde leverenzymen gezien.
Waarschuw uw arts wanneer één van deze bijwerkingen aanhoudt of hinderlijk is.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.Door
bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het
etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is voriconazol. Elke injectieflacon bevat 200 mg
voriconazol, equivalent met 10 mg/ml oplossing wanneer gereconstitueerd zoals
voorgeschreven door uw ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
-
De andere stof in dit middel is natrium sulphobutylether beta cyclodextrin
Hoe ziet Voriconazol Hikma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voriconazol Hikma is een witte tot bleek-witte gelyofiliseerde cake.
Voriconazol Hikma is verkrijgbaar in dozen van 1 of 5 glazen injectieflacons als een poeder
voor oplossing voor infusie. Niet alle verpakkingsgroottes zullen op de markt gebracht worden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
59
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
Fabrikanten
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italië
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT / BE / DE / NL
Hikma Pharma GmbH
Tel: +49 89-45450-302
BG / CY / CZ / DK / EE / ES / EL / FI / HR /
HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL
/ PT / RO / SE / SI / SK
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Tel.: +351 219 608 410
FR
Hikma France
Tel.: +33(0) 1 87 69 98 43
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
IT
Hikma Italia S.p.A.
Tél/Tel: + 39 0382 1751801
UK
Consilient Health Ltd
Tel.: +44(0)203 751 1888
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Informatie over reconstitutie en verdunning
Het Voriconazol Hikma poeder voor oplossing voor infusie moet eerst met 19 ml water
voor injecties, of met 19 ml, 9 mg/ml (0,9%), natriumchloride voor infusie
gereconstitueerd worden teneinde een extraheerbaar volume van 20 ml helder
concentraat te verkrijgen, dat 10 mg/ml voriconazol bevat.
Het wordt aanbevolen een standaard (niet-automatische) spuit van 20 ml te gebruiken
om er zeker van te zijn dat de exacte hoeveelheid (19,0 ml) water voor injecties, of 9
mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie wordt gebruikt.
Na reconstitutie met 19 ml water voor injecties of 0.9% natriumchloride voor infusie,
wordt een heldere en kleurloze oplossing bekomen.
60
Vervolgens wordt het vereiste volume van het gereconstitueerde concentraat toegevoegd
aan een aanbevolen verenigbaar verdunningsmiddel uit onderstaande lijst om een
uiteindelijke Voriconazol Hikma oplossing te verkrijgen die 0,5 tot 5 mg/ml voriconazol
bevat.
Het zo verkregen product is slechts voor éénmalig gebruik en iedere niet gebruikte
oplossing dient te worden vernietigd. Slechts heldere oplossingen die geen deeltjes
bevatten mogen worden gebruikt.
Niet geschikt voor toediening als bolusinjectie.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Vereiste volumes van het Voriconazol Hikma concentraat à 10 mg/ml
Lichaamsgewicht
Volume van het Voriconazol Hikma concentraat (10 mg/ml) nodig voor:
(kg)
Een dosis van
Een dosis van
Een dosis van
Een dosis van
Een dosis van
3 mg/kg
4 mg/kg
6 mg/kg
8 mg/kg
9 mg/kg
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons)
10
-
4.0 ml (1)
-
8.0 ml (1)
9.0 ml (1)
15
-
6.0 ml (1)
-
12.0 ml (1)
13.5 ml (1)
20
-
8.0 ml (1)
-
16.0 ml (1)
18.0 ml (1)
25
-
10.0 ml (1)
-
20.0 ml (1)
22.5 ml (2)
30
9.0 ml (1)
12.0 ml (1)
18.0 ml (1)
24.0 ml (2)
27.0 ml (2)
35
10.5 ml (1)
14.0 ml (1)
21.0 ml (2)
28.0 ml (2)
31.5 ml (2)
40
12.0 ml (1)
16.0 ml (1)
24.0 ml (2)
32.0 ml (2)
36.0 ml (2)
45
13.5 ml (1)
18.0 ml (1)
27.0 ml (2)
36.0 ml (2)
40.5 ml (3)
50
15.0 ml (1)
20.0 ml (1)
30.0 ml (2)
40.0 ml (2)
45.0 ml (3)
55
16.5 ml (1)
22.0 ml (2)
33.0 ml (2)
44.0 ml (3)
49.5 ml (3)
60
18.0 ml (1)
24.0 ml (2)
36.0 ml (2)
48.0 ml (3)
54.0 ml (3)
65
19.5 ml (1)
26.0 ml (2)
39.0 ml (2)
52.0 ml (3)
58.5 ml (3)
70
21.0 ml (2)
28.0 ml (2)
42.0 ml (3)
-
-
75
22.5 ml (2)
30.0 ml (2)
45.0 ml (3)
-
-
80
24.0 ml (2)
32.0 ml (2)
48.0 ml (3)
-
-
85
25.5 ml (2)
34.0 ml (2)
51.0 ml (3)
-
-
90
27.0 ml (2)
36.0 ml (2)
54.0 ml (3)
-
-
95
28.5 ml (2)
38.0 ml (2)
57.0 ml (3)
-
-
100
30.0 ml (2)
40.0 ml (2)
60.0 ml (3)
-
-
Voriconazol Hikma is een steriel lyofilisaat zonder conserveermiddelen voor
éénmalig gebruik.
Stabiliteit na reconstitutie:
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond gedurende 36
uur bij 2°C tot 8°C voor de gereconstitueerde oplossing.
Stabiliteit na verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossingen voor infusie
werden aangetoond gedurende 36 uur bij 2°C tot 8°C, gevolgd door 3 uur bij
kamertemperatuur.
61
Uit microbiologisch oogpunt dient de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk
gebruikt te worden. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de
bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik. De bewaartijd mag in principe
niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C (in een koelkast), tenzij reconstitutie onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Verenigbare verdunningsmiddelen:
De gereconstitueerde oplossing kan verdund worden met:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Samengestelde natriumlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en Ringerlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose intraveneuze infusievloeistof
5% glucose in 20 mEq kaliumchloride intraveneuze infusievloeistof
0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,9% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof.
De verenigbaarheid van Voriconazol Hikma met andere verdunningsmiddelen dan de
expliciet hierboven vermelde verdunningsmiddelen (of hieronder vermeld bij
‘Onverenigbaarheden’) is niet bekend.
Onverenigbaarheden:
Voriconazol Hikma mag niet gelijktijdig toegediend worden in dezelfde lijn of canule samen
met andere geneesmiddelen met inbegrip van parenterale voeding (bijv. Aminofusin 10%
Plus).
Infusies van bloedproducten mogen niet gelijktijdig met Voriconazol Hikma gebeuren.
Infusie van totale parenterale voeding kan gelijktijdig met Voriconazol Hikma gebeuren, maar
niet in dezelfde lijn of canule.
Voriconazol Hikma mag niet verdund worden met een 4,2%
natriumbicarbonaatinfusievloeistof.
62
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 200 mg voriconazol.
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg voriconazol. Na reconstitutie is verdere verdunning
nodig vóór toediening.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 217,6 mg natrium.
Elke injectieflacon bevat 3.200 mg cyclodextrine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie (poeder voor infusie)
Wit tot gebroken wit, gelyofiliseerd poeder.
pH van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 tot 7.0.
osmolaliteit: 500 ± 50 mOsm/kg
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voriconazol is een breedspectrum antimycoticum uit de groep van de triazolen en is
geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder voor:
· Behandeling van invasieve aspergillose.
· Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
· Behandeling van fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder
ook C. krusei).
· Behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en
Fusarium spp.
Voriconazol dient in eerste instantie te worden toegediend aan patiënten met progressieve,
mogelijk levensbedreigende infecties.
2
stamceltransplantatie (HSCT) ontvangers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór
het instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien
nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen maximale infusiesnelheid voor voriconazol bedraagt 3 mg/kg per uur, toe te
dienen gedurende 1 tot 3 uur.
Behandeling
Volwassenen
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie is enkel voor intravenous
gebruik. Orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten.
Men moet de therapie beginnen met het aangegeven oplaadschema van ofwel intraveneus
ofwel oraal toegediend Voriconazol om op dag 1 concentraties in het plasma te bereiken die
in de buurt van de steady-state waarde liggen. Op basis van de hoge orale biologische
beschikbaarheid (96%; zie rubriek 5.2), wordt aanbevolen om over te schakelen tussen
intraveneuze en orale toediening wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doses is weergegeven in onderstaande tabel:
Intraveneus
Oraal*
Patiënten van 40 kg
Patiënten van minder
en zwaarder**
dan 40 kg**
Oplaadschema
6 mg/kg om de 12 uur 400 mg om de 12 uur 200 mg om de 12
(eerste 24 uur)
uur
Onderhoudsdosering 4 mg/kg tweemaal 200 mg tweemaal
100 mg tweemaal
(na de eerste 24 uur) daags
daags
daags
*orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten
** Dit is ook van toepassing op patiënten van 15 jaar en ouder
Duur van behandeling
De behandelduur moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van de klinische en mycologische
respons van de patiënt. Langetermijnblootstelling aan voriconazol gedurende meer dan 180
dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding van voordelen en
risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Dosisaanpassing (Volwassenen)
Indien de patiënt een intraveneuze behandeling met 4 mg/kg tweemaal daags niet kan
verdragen, verminder dan de toegediende dosering tot tweemaal daags 3 mg/kg.
Als de patiënt niet adequaat reageert op de behandeling, kan voor orale toediening de
onderhoudsdosis verhoogd worden naar 300 mg tweemaal daags. Bij patiënten met een
gewicht van minder dan 40 kg kan de orale dosis verhoogd worden naar 150 mg tweemaal
daags.
3
de orale dosis met stappen van 50 mg tot de onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags
(of 100 mg tweemaal daags voor patiënten met een gewicht van minder dan 40 kg).
Raadpleeg onderstaande informatie voor profylactisch gebruik.
Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht (12 tot en
met 14 jaar en <50 kg)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij kinderen aangezien de metabolisatie van
voriconazol
door deze jonge adolescenten meer vergelijkbaar is met die bij kinderen dan met die bij
volwassenen.
Het aanbevolen doseringsschema is als volgt:
Intraveneus
Oraal*
Oplaadschema
9 mg/kg om de 12 uur
Niet aanbevolen
(eerste 24 uur)
Onderhoudsdosering
8 mg/kg tweemaal daags 9 mg/kg tweemaal daags
(na de eerste 24 uur)
(maximaal 350 mg
tweemaal daags)
* orale vormen van voriconazol zijn beschikbaar bij andere fabrikanten
NB: gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse bij 112 immunogecompromitteerde
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescenten van 12
tot <17 jaar.
Het wordt aanbevolen om de therapie te starten met het intraveneuze schema, en het orale
schema alleen in overweging te nemen nadat er significante klinische verbetering opgetreden
is. Het dient vermeld te worden dat een 8 mg/kg intraveneuze dosis een ongeveer 2 keer
hogere voriconazolblootstelling bewerkstelligt dan een 9 mg/kg orale dosis.
Alle andere adolescenten (12 tot en met 14 jaar en 50 kg; 15 tot en met 17 jaar ongeacht het
lichaamsgewicht)
Voriconazol dient gedoseerd te worden zoals bij volwassenen.
Dosisaanpassing (Kinderen (2 tot <12 jaar) en jonge adolescenten met een laag
lichaamsgewicht (12 tot en met 14 jaar en <50 kg)
Als de patiëntrespons op de behandeling onvoldoende is, kan de intraveneuze dosis in stappen
van 1 mg/kg verhoogd worden. Als de patiënt de behandeling niet kan verdragen, dient de
intraveneuze dosis in stappen van 1 mg/kg verlaagd te worden.
Het gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet
onderzocht (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Profylaxe bij volwassenen en kinderen
De profylaxe moet op de dag van transplantatie worden gestart en kan tot 100 dagen worden
toegediend. De profylaxe moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van het risico op het
ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties (IFI), zoals bepaald door neutropenie of
immunosuppressie. De behandeling mag alleen voortgezet worden tot 180 dagen na
transplantatie in het geval van een voortgezette immunosuppressie of graft-versus-host-ziekte
(GvHD) (zie rubriek 5.1).
Dosering
Het aanbevolen doseringsregime bij profylaxe is hetzelfde als voor de behandeling bij de
4
Duur van profylaxe
De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol-gebruik gedurende langer dan 180 dagen is
niet voldoende onderzocht in klinische studies.
Het gebruik van voriconazol gedurende meer dan 180 dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige
beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De volgende instructies gelden zowel voor behandeling als profylaxe
Dosisaanpassing
Bij gebruik voor profylaxe wordt geen aanpassing van de dosis geadviseerd in het geval van
een gebrek aan werkzaamheid of behandelinggerelateerde bijwerkingen. In het geval van
behandelinggerelateerde bijwerkingen moet worden overwogen de behandeling met
voriconazol te discontinueren en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen moet
overwogen worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Dosisaanpassing in geval van gelijktijdige toediening
Rifabutine of fenytoïne kunnen gelijktijdig toegediend worden met voriconazol indien de
onderhoudsdosering van voriconazol wordt verhoogd naar 5 mg/kg intraveneus, tweemaal
daags, zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Efavirenz kan gelijktijdig toegediend worden met voriconazol indien de onderhoudsdosering
van voriconazol wordt verhoogd naar 400 mg elke 12 uur en de dosering van efavirenz wordt
verlaagd met 50%, d.w.z. naar 300 mg, eenmaal daags. Wanneer behandeling met
voriconazol wordt gestopt, dient de initiële dosering van efavirenz te worden hersteld (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Ouderen
Voor ouderen is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min)
treedt een accumulatie van de intraveneuze hulpstof, SBECD, op. Het wordt aanbevolen om aan
deze patiënten oraal voriconazol toe te dienen, tenzij een beoordeling van het risico t.o.v. het
voordeel voor de patiënt het gebruik van intraveneus voriconazol rechtvaardigt. Bij deze
patiënten dienen de serumcreatininewaarden nauwkeurig gecontroleerd te worden en, indien
deze stijgen, dient overwogen te worden om over te schakelen naar een orale behandeling met
voriconazol (zie rubriek 5.2).
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. Een 4 uur durende
hemodialysesessie verwijdert niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te
rechtvaardigen.
De intraveneuze hulpstof, SBECD, wordt gehemodialyseerd met een klaring van 55 ml/min.
Verminderde leverfunctie
Het wordt aanbevolen de standaard oplaadschema's toe te passen, maar de onderhoudsdosis
te halveren bij patiënten met een lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B), als zij
voriconazol toegediend krijgen (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van voriconazol bij patiënten met een ernstige chronische levercirrose (Child-
Pugh C) is niet onderzocht.
5
afwijkende leverfunctietesten (aspartaattransaminase [ASAT], alaninetransaminase
[ALAT], alkalinefosfatase [AF] of totaal bilirubine >5 keer de bovengrens van normaal).
Voriconazol is geassocieerd met verhoogde waarden in de leverfunctietesten en met klinische
tekens van leverschade, zoals geelzucht, en mag bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie alleen gebruikt worden als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden
op medicamenteuze toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol bij kinderen jonger dan 2 jaar is niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1,
maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Alvorens voriconazol toe te dienen als intraveneuze infusievloeistof, dient het te worden
gereconstitueerd en verdund (zie rubriek 6.6). Niet geschikt voor bolusinjectie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
kinidine of ivabradine. Verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen
namelijk leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid,
aangezien deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk
significant zullen doen dalen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van standaard doses voriconazol met efavirenz doses van 400 mg
eenmaal daags of hoger is gecontra-indiceerd omdat efavirenz in deze doses de
plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen.
Voriconazol verhoogt ook significant de efavirenz plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, voor
lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) omdat
ritonavir in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij
gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die
CYP3A4- substraten zijn, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
ergotisme kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met sirolimus, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van
sirolimus waarschijnlijk significant zal doen stijgen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met naloxegol, een CYP3A4-substraat, aangezien
verhoogde plasmaconcentraties van naloxegol opioïde ontwenningsverschijnselen kunnen
versnellen (zie rubriek 4.5).
6
zoals voriconazol de plasmaconcentraties van tolvaptan significant verhogen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol met lurasidon, aangezien bij significante stijgingen
van lurasidonblootstelling de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met venetoclax bij het instellen en tijdens de dosistitratiefase van
venetoclax, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van venetoclax waarschijnlijk
significant zal doen stijgen en het risico van tumorlysissyndroom zal verhogen (zie rubriek
4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Voriconazol Hikma aan patiënten met een
overgevoeligheid voor andere producten uit de groep van de azolen (zie ook rubriek 4.8).
Behandelduur
De behandelduur met de intraveneuze formulering dient niet langer dan 6 maanden te zijn (zie
rubriek 5.3).
Cardiovasculair
Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Er deden zich zeldzame
gevallen voor van torsades de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die
risicofactoren vertoonden zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie,
cardiomyopathie, hypokaliëmie en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die
mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel
pro-aritmische factoren, zoals:
·
congenitale of verworven QTc-verlenging.
·
cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen.
·
sinus-bradycardie.
·
bestaande symptomatische aritmieën.
·
concomitant geneesmiddel waarvan bekend is dat dit het QTc-interval verlengt.
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen
vóór het
instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien
nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.2). Er is een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers
die het effect op het QTc-interval onderzocht van enkelvoudige doses voriconazol, tot 4
maal de gebruikelijke dagdosis. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de
potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec (zie rubriek 5.1).
Infusie-gerelateerde reacties
Infusie-gerelateerde reacties, hoofdzakelijk blozen en misselijkheid, zijn waargenomen tijdens
toediening van de intraveneuze formulering van voriconazol. Afhankelijk van de ernst van de
symptomen dient overwogen te worden de behandeling te staken (zie rubriek 4.8).
Levertoxiciteit
7
behandeling met voriconazol (waaronder klinische hepatitis, cholestase en acuut leverfalen, ook
met dodelijke afloop). Er werd vastgesteld dat hepatische reacties hoofdzakelijk optraden bij
patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen (overwegend hematologische
maligniteit). Voorbijgaande hepatische reacties, zoals hepatitis en geelzucht, traden op bij
patiënten zonder andere identificeerbare risicofactoren. De leverdisfunctie was meestal
reversibel na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Controle van de leverfunctie
Patiënten die voriconazol krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische
toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de
leverfunctie (specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met voriconazol en
tenminste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandelduur dient zo
kort mogelijk te zijn, maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling
wordt voortgezet (zie rubriek 4.2), kan de
controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de
leverfunctietesten.
Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient voriconazol te worden gestopt, tenzij
de medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt
voortzetting van het gebruik rechtvaardigt.
Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden
uitgevoerd.
Ernstige dermatologische bijwerkingen
· Fototoxiciteit
Daarnaast is Voriconazole Hikma geassocieerd met fototoxiciteit, inclusief reacties
zoals efeliden, lentigo en actinische keratose en pseudoporfyrie. Het wordt aanbevolen
dat alle patiënten, inclusief kinderen, tijdens een behandeling met Voriconazole Hikma
blootstelling aan direct zonlicht mijden en maatregelen nemen zoals beschermende
kleding en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor (SPF).
· Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC)
Bij patiënten werd plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in
situ of ziekte van Bowen) gemeld; sommige van deze patiënten hebben eerdere
fototoxische reacties gemeld. Als fototoxische reacties optreden, dient multidisciplinair
advies te worden ingewonnen en de patiënt doorverwezen te worden naar een
dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met Voriconazole Hikma en het gebruik
van alternatieve antischimmelmiddelen dient overwogen te worden. Er dient
systematisch en regelmatig dermatologische beoordeling plaats te vinden wanneer de
behandeling met Voriconazole Hikma wordt voortgezet om premaligne laesies
vroegtijdig te kunnen detecteren en
behandelen. De behandeling met Voriconazole
Hikma dient te worden gestopt indien premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom
worden vastgesteld (zie hieronder het gedeelte onder Langetermijnbehandeling).
· Ernstige bijwerkingen van de huid
Bijwerkingen met ernstige huidreacties (aangeduid als severe cutaneous adverse
reactions; SCAR's), zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met het gebruik van
voriconazolWanneer zich bij een patiënt huiduitslag voordoet, dient hij zorgvuldig te
8
geval laesies verergeren.
Voorvallen van de bijnieren
Reversibele gevallen van bijnierinsufficiëntie zijn gemeld bij patiënten die azolen,
waaronder voriconazol kregen. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die azolen
kregen met of zonder gelijktijdige corticosteroïden. Bij patiënten die azolen zonder
corticosteroïden kregen, is bijnierinsufficiëntie gerelateerd aan directe remming van
steroïdogenese door azolen. Bij patiënten die corticosteroïden innemen, kan de aan de
voriconazol gerelateerde CYP3A4-remming van hun metabolisme leiden tot een
overmaat aan corticosteroïden en bijnieronderdrukking (zie rubriek 4.5). Cushing-
syndroom met en zonder daaropvolgende bijnierinsufficiëntie is ook gemeld bij patiënten
die voriconazol gelijktijdig met corticosteroïden kregen.
Patiënten die een langdurige behandeling met voriconazol en corticosteroïden (met
inbegrip van inhalatiecorticosteroïden, bijv. budesonide en intranasale corticosteroïden)
krijgen, dienen nauwlettend te worden bewaakt op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens
de behandeling als wanneer de behandeling met voriconazol wordt gestaakt (zie rubriek
4.5). Patiënten dienen geïnstrueerd te worden onmiddellijk medische hulp in te roepen als
zij verschijnselen en klachten van Cushing-syndroom of bijnierinsufficiëntie krijgen.
Langetermijnbehandeling
Langetermijn-blootstelling (behandeling of profylaxe) langer dan 180 dagen (6 maanden)
vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's en artsen
dienen daarom de noodzaak te overwegen om de blootstelling aan Voriconazole Hikma te
beperken (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van
Bowen) is gerapporteerd in relatie tot langetermijnbehandeling met Voriconazole Hikma.
Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride
en alkalische fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen
ontwikkelt die passen bij periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van
de behandeling met Voriconazole Hikma overwogen te worden.
Visuele bijwerkingen
Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht,
inclusief troebel zicht, optische neuritis en papiloedeem (zie rubriek 4.8).
Renale bijwerkingen
Acuut nierfalen werd waargenomen bij ernstig zieke patiënten die met voriconazol
behandeld werden. Het is waarschijnlijk dat patiënten die behandeld worden met
voriconazol gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen toegediend krijgen en lijden aan
gelijktijdig optredende aandoeningen die een verminderde nierfunctie kunnen
veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Controle van de nierfunctie
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een abnormale nierfunctie.
Deze controle dient een laboratoriumbeoordeling te omvatten, in het bijzonder van
serumcreatinine.
Controle van de pancreasfunctie
9
chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]) dienen nauwkeurig
gecontroleerd te worden tijdens behandeling met voriconazol. Controle van serumamylase of -
lipase kan worden overwogen bij dit klinisch beeld.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van twee jaar zijn
niet aangetoond (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische
patiënten van twee jaar of ouder. Er werd een hogere frequentie van verhoogde leverenzymen
waargenomen bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). De leverfunctie dient zowel bij
kinderen als bij volwassenen te worden gecontroleerd. De orale biologische beschikbaarheid
kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met malabsorptie en een voor de
leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van voriconazol
aanbevolen.
· Ernstige dermatologische bijwerkingen (inclusief SCC)
De frequentie van fototoxische reacties is hoger bij pediatrische patiënten. Omdat een
ontwikkeling naar SCC is gerapporteerd, zijn voor deze groep patiënten stringente
maatregelen voor bescherming tegen licht gerechtvaardigd. Kinderen met letsel door
veroudering door licht, zoals lentigines of efeliden, worden vermijding van zon en
dermatologische controle aanbevolen, zelfs na het stoppen van de behandeling.
Profylaxe
In het geval van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige
huidreacties inclusief fototoxiciteit en SCC, ernstige of aanhoudende visuele stoornissen en
periostitis) moet het gebruik van voriconazol gediscontinueerd worden en het gebruik van
alternatieve antischimmelmiddelen moet overwogen worden.
Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor)
Een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels wordt aanbevolen wanneer fenytoïne samen
met voriconazol toegediend wordt. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne dient
vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
Wanneer voriconazol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz dient de dosis voriconazol
verhoogd te worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden
tot 300 mg om de 24 uur (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).
Glasdegib (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol de plasmaconcentraties
van glasdegib zullen stijgen en het risico van QTc-verlenging hoger zal verhogenworden (zie
rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een frequente
controle van het ECG aanbevolen.
Tyrosinekinaseremmers (CYP3A4-substraat)
Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol met
tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, de plasmaconcentraties
van tyrosinekinaseremmers zullen stijgen en het risico van bijwerkingen hoger zal
wordenverhogen. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een
dosisvermindering van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
10
Een zorgvuldige controle van de volledige bloedceltelling en van bijwerkingen van rifabutine
(bijv. uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine samen met voriconazol wordt toegediend.
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het
voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Ritonavir (een krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags)
dient vermeden te worden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen de mogelijke
risico's (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Everolimus (CYP3A4-substraat; P-gp-substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen aangezien
verwacht wordt dat door het gebruik van voriconazol de everolimusconcentratie significant
zal stijgen. Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens om voor deze situatie aanbevelingen
voor dosering te geven (zie rubriek 4.5).
Methadon (CYP3A4-substraat)
Een frequente controle op methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-
verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met voriconazol omdat
methadonspiegels na gelijktijdige toediening met voriconazol verhoogd waren. Een
dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Kortwerkende opiaten(CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op
alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv.
sufentanil), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie
rubriek 4.5). Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil 4-voudig verlengd wordt wanneer
alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend en aangezien in een onafhankelijk
gepubliceerd onderzoek het gelijktijdig gebruik van voriconazol met fentanyl in een
verhoging van de gemiddelde AUC0- van fentanyl resulteerde, kan het nodig zijn de
opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op de
ademhaling).
Langwerkende opiaten(CYP3A4-substraat)
Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden (bijv. hydrocodon), dient te worden overwogen bij gelijktijdige
toediening met voriconazol. Het kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen
regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer)
De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een
significante verhoging van de Cmax en AUC van voriconazol bij gezonde proefpersonen. De
verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zou kunnen
elimineren, werd niet vastgesteld. Controle van de met voriconazol geassocieerde
bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt (zie
11
Hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 217,6 mg natrium per injectieflacon, vereenkomend met 10,9% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Cyclodextrines
Het poeder voor oplossing voor infusie bevat cyclodextrines (3.200 mg cyclodextrines in elke
injectieflacon, overeenkomend met 160 mg/ml indien gereconstitueerd in 20 ml, zie rubriek 2
en 6.1) die invloed kunnen hebben op de eigenschappen (zoals toxiciteit) van de werkzame
stof en andere geneesmiddelen. De veiligheidsaspecten van cyclodextrines zijn in overweging
genomen tijdens de ontwikkeling en veiligheidsbeoordeling van het geneesmiddel.
Aangezien cyclodextrines worden uitgescheiden door de nieren kan accumulatie van
cyclodextrines optreden bij patiënten met matige tot ernstige nierdisfunctie.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door, en remt de activiteit van, cytochroom P450 iso-
enzymen CYP2C19, CYP2C9, en CYP3A4. Remmers en inductoren van deze iso-
enzymen kunnen de plasmaconcentraties van voriconazol respectievelijk verhogen of
verlagen. Ook is het mogelijk dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van
stoffen die door deze CYP450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, vooral van stoffen
die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 omdat voriconazol een krachtige CYP3A4-
remmer is, hoewel de mate waarin de AUC verhoogd wordt substraatafhankelijk is (zie
onderstaande tabel).
Tenzij anders wordt aangegeven zijn onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd
bij gezonde volwassen mannen bij wie meervoudige toedieningen tot steady state hebben
plaatsgevonden, met oraal toegediende voriconazol tweemaal daags (BID) 200 mg. Deze
resultaten zijn relevant voor andere populaties en toedieningswijzen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer voriconazol wordt toegediend bij patiënten die
gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze het QTc-interval
verlengen. Wanneer ook de mogelijkheid bestaat dat voriconazol de plasmaconcentraties
verhoogt van stoffen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 iso-enzymen (bepaalde
antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide) is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie
hieronder en in rubriek 4.3).
Tabel interacties
Interacties tussen voriconazol en andere geneesmiddelen zijn hieronder in een tabel opgesteld
(eenmaal daags als 'QD', tweemaal daags als 'BID', driemaal daags als 'TID' en niet
vastgesteld als 'ND'). De richting van de pijl voor elke farmacokinetische parameter is
gebaseerd op het 90% betrouwbaarheidsinterval van het meetkundig gemiddelde dat binnen
(), onder () of boven () het bereik van 80-125% ligt. De asterisk (*) geeft een interactie
in twee richtingen aan. AUC, AUCt en AUC0- staan voor oppervlakte onder de curve van
een doseringsinterval, respectievelijk van tijdstip nul tot het moment met waarneembare
metingen en van tijdstip nul tot oneindig.
De interacties in de tabel worden in de volgende volgorde gepresenteerd: contra-indicaties,
12
controle vereist is en uiteindelijk de interacties die geen significante farmacokinetische
interactie zijn maar die mogelijk wel klinisch interessant zijn voor dit behandelgebied.
Geneesmiddel
Interactie veranderingen in
Aanbevelingen
[Interactiemechanisme]
meetkundig gemiddelde (%)
betreffende gelijktijdige
toediening
Astemizol, cisapride, pimozide,
Hoewel niet onderzocht, kunnen
Kinidine, terfenadine en
verhoogde plasmaconcentraties
Gecontra-indiceerd (zie
ivabradine
van deze geneesmiddelen leiden
rubriek 4.3)
[CYP3A4-substraten]
tot verlenging van het QTc-
interval en zeldzame gevallen van
torsade de pointes.
Carbamazepine en langwerkende Hoewel niet onderzocht, is het
barbituraten (bijv. fenobarbital,
aannemelijk dat carbamazepine
Gecontra-indiceerd (zie
mefobarbital)
en langwerkende barbituraten de
rubriek 4.3)
[krachtige CYP450-inductoren] plasmaconcentraties van
voriconazol significant laten
dalen.
Efavirenz (een niet-nucleoside
reverse-transcriptaseremmer)
[CYP450-inductor; CYP3A4-
remmer en -substraat]
Het gebruik van
Efavirenz Cmax 38%
standaarddoses
Efavirenz 400 mg QD,
Efavirenz AUC 44%
voriconazol met efavirenz
gelijktijdig toegediend met
Voriconazol C
doses van 400 mg QD of
voriconazol 200 mg BID*
max 61%
Voriconazol AUC 77%
hoger is
gecontra-
indiceerd (zie rubriek
In vergelijking met efavirenz
4.3)
600 mg QD,
Efavirenz Cmax
Voriconazol kan
Efavirenz AUC 17%
gelijktijdig met efavirenz
toegediend worden als de
Efavirenz 300 mg QD,
In vergelijking met voriconazol
onderhoudsdosis
gelijktijdige toediening met
200 mg BID,
voriconazol verhoogd
voriconazol 400 mg BID*
Voriconazol C
wordt tot 400 mg BID en
max 23%
Voriconazol AUC 7%
de dosis efavirenz
verlaagd wordt tot 300 mg
QD. Wanneer de
behandeling met
voriconazol stopt, dient de
aanvangsdosis efavirenz
hervat te worden (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Ergotalkaloïden (bijv.
Hoewel niet onderzocht, is het
ergotamine, dihydro-ergotamine) aannemelijk dat voriconazol leidt
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A4 substraten]
tot stijging van de
rubriek 4.3)
plasmaconcentraties van
ergotalkaloïden en ergotisme
veroorzaakt.
13
Hoewel niet onderzocht, is het
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
rubriek 4.3)
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
lurasidon.
Naloxegol
Hoewel niet onderzocht, is het
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol
rubriek 4.3)
leidt tot significante stijging van
de plasmaconcentraties van
naloxegol.
Rifabutine
Gelijktijdig gebruik van
[krachtige CYP450-inductor]
voriconazol en rifabutine
dient vermeden te worden
300 mg QD
tenzij de voordelen
Voriconazol Cmax 69%
opwegen tegen de risico's.
Voriconazol AUC 78%
De onderhoudsdosis van
voriconazol kan verhoogd
300 mg QD (gelijktijdig
In vergelijking met voriconazol
worden tot 5 mg/kg
toegediend met 350 mg
200 mg BID,
intraveneus BID of van
voriconazol BID)*
Voriconazol C
200 mg tot 350 mg oraal
max 4%
Voriconazol AUC 32%
BID (100 mg tot 200 mg
oraal BID bij patiënten
300 mg QD (gelijktijdig
Rifabutine C
van minder dan 40 kg) (zie
toegediend met 400 mg
max 195%
rubriek 4.2). Nauwgezet
voriconazol BID)*
Rifabutine AUC 331%
In vergelijking met voriconazol
monitoren van de
200 mg BID,
volledige bloedwaarden en
Voriconazol C
bijwerkingen op rifabutine
max 104%
Voriconazol AUC 87%
(bijv. uvetis) wordt
aanbevolen wanneer
rifabutine gelijktijdig
wordt toegediend et
voriconazol.
Rifampicine (600 mg QD)
Voriconazol C
Gecontra-indiceerd (zie
max 93%
[krachtige CYP450-inductor]
Voriconazol AUC 96%
rubriek 4.3)
Ritonavir (proteaseremmer)
[krachtige CYP450-inductor;
CYP3A4-remmer en substraat]
Gelijktijdige toediening
Hoge dosis (400 mg BID)
Ritonavir C
van voriconazol en hoge
max en AUC
Voriconazol C
doses ritonavir (400 mg en
max 66%
Voriconazol AUC 82%
hoger BID) is
gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening
Lage dosis (100 mg BID)*
Ritonavir C
van voriconazol en een
max 25%
Ritonavir AUC 13%
lage dosis ritonavir (100
Voriconazol C
mg BID) dient vermeden
max 24%
Voriconazol AUC 39%
te worden, tenzij een
beoordeling van het
voordeel/risico het gebruik
14
patiënt
rechtvaardigt.
Sint-janskruid
[CYP450-inductor; P-gp-
In een onafhankelijk
Gecontra-indiceerd (zie
inductor]
gepubliceerd onderzoek,
rubriek 4.3)
300 mg TID (gelijktijdig
Voriconazol AUC
toegediend met een
0- 59%
enkelvoudige dosis 400 mg
voriconazol)
Tolvaptan
Gecontra-indiceerd (zie
[CYP3A-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
aannemelijk dat voriconazol leidt rubriek 4.3)
tot significante stijging van de
plasmaconcentraties van
tolvaptan.
Venetoclax
Hoewel niet klinisch onderzocht, Gelijktijdige toediening van
[CYP3A4-substraat]
wordt verwacht dat voriconazol
voriconazol is bij het
de plasmaconcentraties van
instellen en tijdens de
venetoclax significant laat stijgen. dosistitratiefase van
venetoclax
gecontraindiceerd
(zie rubriek 4.3).
Verlaging van de dosis
venetoclax is nodig volgens
de instructies in de
voorschrijfinformatie van
venetoclax tijdens
doorlopende dagelijkse
dosering; zorgvuldige
controle op tekenen van
toxiciteit wordt aanbevolen.
Fluconazol (200 mg QD)
Voriconazol Cmax 57%
[CYP2C9-, CYP2C19- en
Voriconazol AUC 79%
De verlaagde dosis en/of
CYP3A4-remmer]
Fluconazol C
frequentie van voriconazol
max ND
Fluconazol AUC ND
en fluconazol die dit effect
zou kunnen elimineren,
werd niet vastgesteld.
Controle van de met
voriconazol geassocieerde
bijwerkingen wordt
aanbevolen alsvoriconazol
opeenvolgend na
fluconazol wordt gebruikt.
Fenytoïne
Gelijktijdig gebruik van
[CYP2C9-substraat en
voriconazol en fenytoïne
krachtige CYP450-inductor]
dient vermeden te worden,
tenzij het voordeel opweegt
300 mg QD
Voriconazol Cmax 49%
tegen het risico.
Zorgvuldige controle
Voriconazol AUC 69%
van plasmaspiegels van
fenytoïne wordt
aanbevolen.
Fenytoïne C
Fenytoïne kan gelijktijdig
max 67%
met voriconazol
15
Fenytoïne AUC 81%
toegediend worden mits de
toegediend met 400 mg
In vergelijking met voriconazol
onderhoudsdosis
voriconazol BID)*
200 mg BID,
voriconazol is verhoogd
Voriconazol Cmax 34%
tot 5 mg/kg IV BID of van
Voriconazol AUC 39%
200 mg tot 400 mg oraal
BID (100 mg tot 200 mg
oraal BID bij patiënten van
minder dan 40 kg) (zie
rubriek 4.2).
Letermovir
Voriconazol Cmax 39%
Indien gelijktijdige
[CYP2C9- en
Voriconazol AUC0-12 44%
toediening van voriconazol
CYP2C19-inductor]
Voriconazol C12 51%
met letermovir niet kan
worden vermeden,
controleer dan op
verminderde effectiviteit
van voriconazol.
Glasdegib
Hoewel niet onderzocht, is het
Indien gelijktijdig gebruik
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol leidt niet kan worden vermeden,
tot stijging van de
wordt een frequente
plasmaconcentraties van
controle van het ECG
glasdegib en verhoogd risico van aanbevolen (zie
QTc-verlenging.
rubriek 4.4).
Tyrosinekinaseremmers (bijv.
Hoewel niet onderzocht, kan
Indien gelijktijdig gebruik
axitinib, bosutinib, cabozantinib, voriconazol de
niet kan worden vermeden,
ceritinib, cobimetinib,
plasmaconcentraties van
wordt een verlaging van de
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
tyrosinekinaseremmers die door
dosis tyrosinekinaseremmer
sunitinib, ibrutinib, ribociclib)
CYP3A4 worden
aanbevolen (zie
[CYP3A4-substraten]
gemetaboliseerd, laten stijgen.
rubriek 4.4).
Anticoagulantia
Warfarine (30 mg
Maximale toename in
Zorgvuldige controle van
enkelvoudige dosis,
protrombinetijd was
de protrombinetijd of
gelijktijdig toegediend met
ongeveer tweevoudig.
andere geschikte
300 mg voriconazol BID)
anticoagulatietesten wordt
[CYP2C9-substraat]
aanbevolen en de dosis
anticoagulantia dient
Ander orale
Hoewel niet onderzocht, kan
dienovereenkomstig
cumarinepreparaten (bijv.
voriconazol de
aangepast te worden.
fenprocoumon en
plasmaconcentraties van
acenocoumarol)
cumarinepreparaten laten stijgen
[CYP2C9- en CYP3A4-
die op hun beurt een toename
substraten]
van de protrombinetijd kunnen
veroorzaken.
Ivacaftor
Hoewel niet onderzocht, is het
Verlaging van de dosis
[CYP3A4-substraat]
aannemelijk dat voriconazol leidt ivacaftor wordt aanbevolen.
tot toegenomen
plasmaconcentraties van
ivacaftor, met een risico op
ernstiger bijwerkingen.
Benzodiazepinen [CYP3A4-
In een onafhankelijk gepubliceerd Verlaging van de dosis
substraten]
onderzoek,
benzodiazepinen dient
Midazolam (0,05 mg/kg IV Midazolam AUC0- 3,7-voudig overwogen te worden.
enkelvoudige dosis)
In een onafhankelijk gepubliceerd
onderzoek,
16
Midazolam Cmax 3,8-voudig
enkelvoudige dosis)
Midazolam AUC0- 10,3-
voudig
Andere benzodiazepinen
Hoewel niet onderzocht, is het
(bijv. triazolam,
aannemelijk dat voriconazol leidt
alprazolam)
tot toegenomen
plasmaconcentraties van andere
benzodiazepinen, die worden
gemetaboliseerd door CYP3A4
en een verlenging van het
sedatieve effect veroorzaken.
Immunosuppressiva
[CYP3A4-substraten]
In een onafhankelijk gepubliceerd Gelijktijdige toediening
Sirolimus (2 mg enkelvoudige onderzoek,
van voriconazol en
dosis)
Sirolimus C
sirolimus is
gecontra-
max 6,6-voudig
Sirolimus AUC
indiceerd (zie rubriek 4.3).
0- 11-voudig
Everolimus
[ook P-gp-substraat]
Hoewel niet onderzocht, is het
Gelijktijdige toediening van
aannemelijk dat voriconazol leidt voriconazol met everolimus
tot significante stijging van de
wordt niet aanbevolen
plasmaconcentraties van
aangezien verwacht wordt
everolimus.
dat door het gebruik van
voriconazol de
everolimusconcentraties
significant zullen stijgen
(zie rubriek 4.4).
Ciclosporine (bij stabiele
niertransplantatiepatiënten die Ciclosporine C
Wanneer voriconazol
max 13%
langdurig met ciclosporine
Ciclosporine AUC 70%
wordt gestart bij patiënten
worden behandeld)
die al ciclosporine
gebruiken,wordt
aanbevolen om de dosis
ciclosporine te halveren en
de ciclosporinespiegel
zorgvuldig in de gaten te
houden. Verhoogde
ciclosporinespiegels zijn in
verband gebracht met
nefrotoxiciteit. Wanneer
voriconazol wordt
gestaakt, dienen de
ciclosporinespiegels
Tacrolimus (0,1 mg/kg
zorgvuldig gecontroleerd
enkelvoudige dosis)
Tacrolimus Cmax 117%
te worden en de dosis
Tacrolimus AUCt 221%
verhoogd te worden
indien nodig.
Wanneer voriconazol wordt
gestart bij patiënten die al
17
aanbevolen om de dosis
tacrolimus te verlagen tot
een derde van de originele
dosis en om de
tacrolimusspiegels
nauwgezet in de gaten te
houden. Verhoogde
tacrolimusspiegels zijn in
verband gebracht met
nefrotoxiciteit. Wanneer het
gebruik van voriconazol
gestaakt wordt dienen de
tacrolimusspiegels
nauwgezet te worden
gecontroleerd en de dosis
zo nodig verhoogd.
Langwerkende opiaten
Verlaging van de dosis
[CYP3A4-substraten]
oxycodon en andere
In een onafhankelijk gepubliceerd langwerkende opiaten die
Oxycodon (10 mg eenmalige
onderzoek,
door
dosis)
Oxycodon Cmax 1,7-voudig
CYP3A4 worden
Oxycodon AUC
gemetaboliseerd (bijv.
0- 3,6-voudig
hydrocodon) dient
overwogen te worden.
Regelmatige controle op
bijwerkingen die
geassocieerd worden met
het gebruik van opiaten kan
noodzakelijk zijn.
R-methadon (actief) Cmax 31%
Methadon (32-100 mg QD)
R-methadon (actief)
Regelmatige controle op
[CYP3A4 -substraat]
AUC 47%
bijwerkingen en toxiciteit
R-methadon C
die geassocieerd worden
max 65%
S-methadon AUC 103%
met het
gebruik van methadon,
waaronder verlenging van
het QTc-interval, is
aanbevolen.
Verlaging van de dosis
methadon kan nodig zijn.
Niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's)
[CYP2C9-substraten]
Ibuprofen (400 mg
S-ibuprofen Cmax 20%
Regelmatige controle op
enkelvoudige dosis)
S-ibuprofen AUC0- 100%
bijwerkingen en toxiciteit
die gerelateerd zijn aan
Diclofenac (50 mg
Diclofenac Cmax
het gebruik van NSAID's,
enkelvoudige dosis)
114% Diclofenac
wordt aanbevolen.
AUC
Verlaging van de dosering
0- 78%
NSAID's kan nodig zijn.
18
Omeprazol Cmax 116%
Aanpassing van de
[CYP2C19-remmer; CYP2C19- Omeprazol AUC 280%
dosering van voriconazol
en CYP3A4-substraat]
Voriconazol C
wordt niet aanbevolen.
max 15%
Voriconazol AUC 41%
Wanneer voriconazol
Andere protonpompremmers die
wordt gestart bij patiënten
een CYP2C19-substraat zijn
die al een omeprazoldosis
kunnen ook geremd worden door van 40 mg of hoger
voriconazol en dit kan leiden tot
gebruiken, wordt
stijging van de
aanbevolen de
plasmaconcentraties
omeprazoldosering te
van deze geneesmiddelen.
halveren.
Orale anticonceptiva*
Ethinylestradiol Cmax 36%
Controle op de
[CYP3A4-substraat; CYP2C19- Ethinylestradiol
bijwerkingen die
remmer]
AUC 61%
gerelateerd zijn aan het
Norethisteron/ethinylestradiol
Norethisteron C
gebruik van orale
(1 mg/0,035 mg QD)
max 15%
Norethisteron AUC 53%
anticonceptiva, naast
Voriconazol C
controle op de
max 14%
bijwerkingen van
Voriconazol AUC 46%
voriconazol, wordt
aanbevolen.
Kortwerkende opiaten
Verlaging van de dosis
[CYP3A4-substraten]
alfentanil, fentanyl en ander
kortwerkende opiaten die in
Alfentanil (20 g/kg
In een onafhankelijk gepubliceerd structuur lijken op
enkelvoudige dosis, met
onderzoek,
alfentanil en die door
gelijktijdig gebruik van
Alfentanil AUC
CYP3A4 worden
0- 6-voudig
naloxone)
gemetaboliseerd (bijv.
sufentanil) dient
Fentanyl (5 µg/kg
In een onafhankelijk gepubliceerd overwogen te worden.
enkelvoudige dosis)
onderzoek,
Langdurige en regelmatige
Fentanyl AUC
controle op
0- 1,34-voudig
ademhalingsdepressie en
andere aan opiaten
gerelateerde bijwerkingen
wordt aanbevolen.
Statinen (bijv. lovastatine
Hoewel niet onderzocht, wordt
Indien gelijktijdige
[CYP3A4-substraten]
verwacht dat voriconazol de
toediening van
plasmaconcentraties van statinen, voriconazol met statinen
die worden gemetaboliseerd door die worden
CYP3A4, laat stijgen en kan
gemetaboliseerd door
leiden
CYP3A4 niet kan worden
tot rabdomyolyse.
vermeden, dient verlaging
van de dosis
statinen overwogen te
worden.
Sulfonylureumderivaten (bijv.
Hoewel niet onderzocht, wordt
Zorgvuldige controle van
tolbutamide, glipizide,
verwacht dat voriconazol de
bloedglucose wordt
glyburide)
plasmaconcentraties van
aanbevolen. Verlaging
[CYP2C9-substraten]
sulfonylureumderivaten laat
van de dosis
stijgen en kan leiden tot
sulfonylureumderivaten
hypoglykemie.
dient overwogen te
worden.
Vinca-alkaloïden (bijv.
Hoewel niet onderzocht, wordt
Verlaging van de dosis
vincristine en vinblastine)
verwacht dat voriconazol de
vinca-
19
plasmaconcentraties van vinca-
alkaloïden dient overwogen
alkaloïden laat stijgen en kan
te worden.
leiden tot neurotoxiciteit.
Andere hiv-proteaseremmers
Niet klinisch onderzocht. In
Zorgvuldige controle op
(bijv. saquinavir, amprenavir en vitro-onderzoek laat zien dat
ieder optreden van
nelfinavir)*
voriconazol het metabolisme van medicamenteuze toxiciteit
[CYP3A4-substraten en
hiv-proteaseremmers kan
en/of verlies van
remmers]
remmen en het metabolisme van
werkzaamheid en
voriconazol kan ook geremd
aanpassing van de dosering
worden door de hiv-
kan nodig zijn.
proteaseremmers.
Andere niet-nucleoside reverse- Niet klinisch onderzocht. In vitro Zorgvuldige controle op
transcriptaseremmers
onderzoek laat zien dat het
ieder optreden van
(NNRTR's) (bijv. delavirdine,
metabolisme van voriconazol
medicamenteuze toxiciteit
nevirapine)*
geremd kan worden door
en/of verlies van
[CYP3A4-substraten, remmers
NNRTI's en voriconazol kan het
werkzaamheid en
of CYP450-inductoren]
metabolism van NNRTR's
aanpassing van de dosering
remmen.
kan nodig zijn.
De bevindingen van het effect
van efavirenz op voriconazol
suggereren dat het metabolisme
van voriconazol in gang kan
worden gezet door een NNRTI.
Tretinoïne
Hoewel niet onderzocht, kan
Aanpassing van de
[CYP3A4-substraat]
voriconazol de concentraties van dosering tretinoïne wordt
tretinoïne laten stijgen en het
aanbevolen tijdens de
risico op bijwerkingen
behandeling met
(pseudotumor cerebri,
voriconazol en na
hypercalciëmie) verhogen.
stopzetting ervan.
Cimetidine (400 mg BID)
Voriconazol Cmax 18%
Geen aanpassing van
[niet-specifieke- CYP450-
Voriconazol AUC 23%
dosering nodig
remmer en verhoogt pH in de
maag]
Digoxine (0,25 mg QD)
Digoxine Cmax
Geen aanpassing van
[P-gp-substraat]
Digoxine AUC
dosering nodig
Indinavir (800 mg TID)
Indinavir Cmax
Geen aanpassing van
[CYP3A4-remmer en
Indinavir AUC
dosering nodig
substraat]
Voriconazol Cmax
Voriconazol AUC
Macroliden
Erytromycine (1 g BID)
Voriconazol Cmax en AUC
Geen aanpassing van
[CYP3A4-remmer]
dosering nodig
Azitromycine (500 mg QD) Voriconazol Cmax en AUC
Het effect van voriconazol op
erytromycine en azitromycine is
niet bekend.
Mycofenolzuur (1 g
Mycofenolzuur Cmax
Geen aanpassing van
enkelvoudige dosis [UDP-
Mycofenolzuur AUCt
dosering nodig
glucuronyltransferase-
substraat]
Corticosteroïden
Prednisolon Cmax 11%
Geen aanpassing van
Prednisolon AUC0- 34%
dosering nodig
20
enkelvoudige dosis) [CYP3A4-
Patiënten die een
substraat]
langdurige behandeling met
voriconazol en
corticosteroïden (met
inbegrip van
inhalatiecorticosteroïden,
bijv. budesonide en
intranasale
corticosteroïden) krijgen,
dienen nauwlettend te
worden bewaakt op
bijnierschorsdisfunctie,
zowel tijdens de
behandeling als wanneer de
behandeling met
voriconazol wordt gestaakt
(zie rubriek 4.4).
Ranitidine (150 mg BID)
Voriconazol Cmax en AUC
Geen aanpassing van
[verhoogt de pH in de maag]
dosering nodig
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van voriconazol bij zwangere vrouwen
beschikbaar.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico
voor de mens is niet bekend.
Voriconazol Hikma mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen
voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken tijdens
de behandeling.
Borstvoeding
De uitscheiding van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding moet
worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met Voriconazol Hikma.
Vruchtbaarheid
In een dierstudie was geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij mannelijke en
vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Voriconazol Hikma heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Het kan aanleiding geven tot voorbijgaande en reversibele
veranderingen van het gezichtsvermogen met inbegrip van wazig zien, veranderde of
verhoogde visuele waarneming en/of fotofobie. Patiënten met deze symptomen dienen dan
21
bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij volwassenen is gebaseerd op een geïntegreerde
database met veiligheidsgegevens van meer dan 2.000 personen (inclusief 1.603 volwassen
patiënten in therapeutische studies) en nog eens 270 volwassenen in profylaxe studies. Ze
vertegenwoordigen een heterogene populatie waaronder patiënten met hematologische
maligniteit, HIV-geïnfecteerde patiënten met oesofageale candidiasis en therapieresistente
schimmelinfecties, niet-neutropene patiënten met candidemie of aspergillose en gezonde
vrijwilligers.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken,
misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, afwijkingen in leverfunctietesten, ademnood en
abdominale pijn.
De ernst van deze bijwerkingen was meestal weinig ernstig tot matig ernstig. Er werden geen
klinisch significante verschillen gezien bij analyse van de veiligheidsgegevens naar leeftijd, ras
of geslacht.
Lijst in tabelvorm van bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek
betrof, de bijwerkingen ongeacht de oorzaak en hun frequentiecategorieën bij 1.873
volwassenen uit gepoolde therapeutische (1.603) en profylaxe (270) studies opgesomd en
ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
Frequentiecategorieën worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10);
soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol:
Systeem/or- Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequenti
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
e niet
1/100
1/1.000
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
22
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequenti
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
e niet
1/100
1/1.000
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
Infecties en
sinusitis
pseudomembraneu-
parasitaire
ze colitis
aandoeningen
Neoplasmata,
plaveisel-
benigne,
celcarci-
maligne en
noom
niet-
(waaronder
gespecificeerd
cutane
(inclusief
SCC in situ
cysten en
of ziekte
poliepen)
van
Bowen)*
Bloed- en
agranulocytose1,
beenmergfalen,
diffuse
lymfestelsel-
pancytopenie,
lymfadenopathie,
intravasculaire
aandoeningen
trombocytopenie2,
eosinofilie
coagulatie
leukopenie, anemie
Immuunsys-
overgevoeligheid
anafylactoïde
teemaandoe-
reactie
ningen
Endocriene
bijnierschorsinsuf-
hyperthyreoïdie
aandoeningen
ficiëntie,
hypothyreoïdie
Voedings- en perifeer
hypoglykemie,
stofwisselings oedeem
hypokaliëmie,
-stoornissen
hyponatriëmie
Psychische
depressie,
stoornissen
hallucinatie, angst,
insomnia, agitatie,
verwardheid
Zenuwstelse-
hoofdpijn
convulsie, syncope, hersenoedeem,
leverencefalopa-
laandoeningen
tremor, hypertonie3, encefalopathie4,
thie, syndroom
paresthesie,
extrapiramidale
van Guillain-
slaperigheid,
stoornis5, perifere
Barré,
duizeligheid
neuropathie, ataxie, nystagmus
hypesthesie,
dysgeusie
Oogaandoe-
visuele
retinale bloeding
oogzenuwstoornis7, optische atrofie,
ningen
stoornis6
papiloedeem8,
corneatroebeling
oculogyre crisis,
diplopie, scleritis,
23
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequenti
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
e niet
1/100
1/1.000
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
blefaritis
Evenwichts-
hypoacusis,
orgaan- en
vertigo, tinnitus
ooraandoe-
ningen
Hartaandoe-
supraventriculaire
ventrikelfibrillatie, torsade de
ningen
aritmie,
ventriculaire
pointes, volledig
tachycardie,
extrasystolen,
atrioventriculair
bradycardie
ventriculaire
blok,
tachycardie,
bundeltakblok,
verlengde QT op
nodaal ritme
het
elektrocardiogram,
supraventriculaire
tachycardie
Bloedvataan-
hypotensie, flebitis tromboflebitis,
doeningen
lymfangitis
Ademhalings- ademnood9
`acute respiratory
stelsel-,
distress'-syndroom,
borstkas- en
longoedeem
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
diarree, braken, cheilitis, dyspepsie, peritonitis,
stelselaandoe- buikpijn,
obstipatie,
pancreatitis,
ningen
misselijkheid
gingivitis
gezwollen tong,
duodenitis, gastro-
enteritis, glossitis
Lever- en
afwijkingen in geelzucht,
leverfalen,
galaandoe-
leverfunctie
cholestatische
hepatomegalie,
ningen
testen
geelzucht,
cholecystitis,
hepatitis10
cholelithiasis
Huid- en
huiduitslag
exfoliatieve
syndroom van
toxische
cutane
onderhuidaan-
dermatitis,
Stevens-Johnson8,
epidermale
lupus
doeningen
alopecia, maculo-
fototoxiciteit,
necrolyse8,
erythema-
papulaire
purpura, urticaria,
geneesmiddelenr todes*,
huiduitslag,
allergische
eactie met
efeliden*,
pruritus, erytheem
dermatitis,
eosinofilie en
lentigo*
papulaire
systemische
huiduitslag,
symptomen
24
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequenti
gaanklasse
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, <
1/10.000, <
e niet
1/100
1/1.000
bekend
(kan met
de
beschikba
-re
gegevens
niet
worden
bepaald)
maculaire
(DRESS)8,
huiduitslag, eczeem angio-oedeem,
actinische
keratose*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriasis,
geneesmiddel-
overgevoelig-
heid
Skeletspier-
rugpijn
artritis
periostitis*
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
acuut nierfalen,
tubulaire necrose
urinewegaan-
hematurie
van de nier,
doeningen
proteïnurie, nefritis
Algemene
pyrexie
pijn op de borst,
reactie op de
aandoeningen
aangezichtsoedeem infuusplaats,
en
11, asthenie,
grieperigheid
toedienings-
rillingen
plaatsstoornis-
sen
Onderzoeken
verhoogde
verhoogde
bloedcreatinine-
bloedureumspiegel,
spiegel
verhoogde
bloedcholesterol-
spiegel
*bijwerking geïdentificeerd na het op de markt brengen
1 Inclusief febriele neutropenie en neutropenie.
2 Inclusief immuun trombocytopenische purpura.
3 Inclusief nekstijfheid en tetanie.
4 Inclusief hypoxisch-ischemische encefalopathie en metabole encefalopathie.
5 Inclusief acathisie en parkinsonisme.
6 Zie de paragraaf 'Visuele stoornissen' in rubriek 4.8.
7 Na het op de markt brengen zijn er meldingen geweest van langdurige optische neuritis. Zie rubriek 4.4.
8 Zie rubriek 4.4.
9 Inclusief dyspneu en inspanningskortademigheid.
10 Inclusief leverletsel veroorzaakt door geneesmiddelengebruik, toxische hepatitis, hepatocellulair letsel
en hepatotoxiciteit.
11 Inclusief periorbitaal oedeem, lipoedeem en mondoedeem.
25
Visuele stoornissen
In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen (inclusief wazig zien, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, kleurenblindheid, cyanopsie, oogaandoeningen, halogezicht, nachtblindheid,
oscillopsie, fotopsie, flikkerscotoom, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen,
gezichtsvelduitval, glasvochtinsluitsels en xanthopsie) met voriconazol zeer vaak voor. Deze
visuele stoornissen waren van voorbijgaande aard en volledig reversibel, waarbij het grootste
deel spontaan binnen 60 minuten verdween en er werden geen klinisch significante langdurige
visuele effecten waargenomen. Er waren aanwijzingen dat dit afneemt bij herhaalde toediening
van voriconazol. De visuele stoornissen waren meestal mild en gaven slechts zelden aanleiding
tot stopzetten van de behandeling en waren niet in verband gebracht met blijvende letsels op
lange termijn. Visuele stoornissen kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties
en/of doseringen.
Het werkingsmechanisme is onbekend; het aangrijpingspunt ligt zeer waarschijnlijk binnen
de retina. In een studie waarin bij gezonde vrijwilligers de impact van voriconazol op de
retinale functie werd onderzocht, veroorzaakte voriconazol een daling in de amplitude van
de electroretinogram (ERG) golf. Het ERG meet elektrische stromen in de retina. De ERG-
veranderingen verergerden niet tijdens 29 behandelingsdagen en waren volledig reversibel
wanneer de toediening van voriconazol werd stopgezet.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Huidreacties
Huidreacties kwamen zeer vaak voor bij patiënten die behandeld worden met voriconazol in
klinische studies. Deze patiënten vertoonden echter ernstige onderliggende aandoeningen en
kregen tegelijkertijd verscheidene geneesmiddelen toegediend. De meerderheid van de
gevallen van huiduitslag was licht tot matig ernstig. Tijdens een behandeling met voriconazol
hebben zich bij patiënten bijwerkingen met ernstige huidreacties (SCAR's) voorgedaan,
waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) (soms), toxische epidermale necrolyse
(TN) (zelden), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)
(zelden) en erythema multiforme (zelden) (zie rubriek 4.4).
Een patiënt die huiduitslag ontwikkelt, dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. De
behandeling met Voriconazol Hikma dient te worden stopgezet wanneer de uitslag zich
uitbreidt. Huidreacties als gevolg van overgevoeligheid voor licht zoals efeliden, lentigo en
actinische keratose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij langdurige therapie (zie rubriek
4.4).
Er zijn gevallen gemeld van plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder cutane SCC in situ
of ziekte van Bowen) bij patiënten die langere tijd worden behandeld met voriconazol; het
mechanisme is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Leverfunctietesten
Over het algemeen bedroeg in het klinisch onderzoeksprogramma met voriconazol de
incidentie van >3 x ULN verhoogde transaminasewaarden (niet noodzakelijkerwijs een
bijwerking) 18,% (319/1.768) bij volwassenen en 25,8% (73/283) bij pediatrische patiënten
die voriconazol kregen voor gepoold therapeutisch en profylactisch gebruik. Afwijkingen in
de leverfunctiewaarden kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of
doseringen. De meerderheid van de afwijkende leverfunctiewaarden normaliseerde ofwel
gedurende de behandeling zonder aanpassen van de dosering, ofwel na aanpassen van de
dosering, met inbegrip van stopzetten van de behandeling.
26
met andere ernstige, onderliggende aandoeningen. Hier zijn gevallen inbegrepen van
geelzucht, hepatitis en leverfalen met de dood tot gevolg (zie rubriek 4.4).
Infusie-gerelateerde reacties
Tijdens infusie van de intraveneuze formulering van voriconazolbij gezonde personen, zijn
anafylactoïd-achtige reacties, waaronder blozen, koorts, zweten, tachycardie, beklemd gevoel
op de
borst, dyspnoe, flauwte, misselijkheid, jeuk en huiduitslag voorgekomen. De symptomen
verschenen onmiddellijk na het starten van de infusie (zie rubriek 4.4).
Profylaxe
In een open-label, vergelijkende, multicenter studie waarin voriconazol en itraconazol werden
vergeleken als primaire profylaxe bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI, werd als gevolg van bijwerkingen bij 39,3%
van de proefpersonen permanent discontinueren van voriconazol gerapporteerd, tegen 39,6%
van de proefpersonen in de itraconazol-groep. Bij de behandeling optredende hepatische
bijwerkingen resulteerden in het permanent discontinueren van de onderzoeksmedicatie bij 50
proefpersonen (21,4%) behandeld met voriconazol en bij 18 proefpersonen (7,1%) behandeld
met itraconazol.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van voriconazol werd onderzocht bij 288 pediatrische patiënten van 2 tot <12
jaar (169) en van 12 tot < 18 jaar (119)
die in klinische studies voriconazol kregen voor
profylaxe (183) en therapeutisch gebruik (105). De veiligheid van voriconazol werd
daarnaast onderzocht bij nog eens 158 pediatrische patiënten van 2 tot < 12 jaar in
"compassionate use"-programma's. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van
voriconazol bij de pediatrische populatie vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Bij
pediatrische patiënten werd echter een trend van een hogere frequentie waargenomen van
verhoogde leverenzymen die werden gemeld als bijwerking in klinische studies dan bij
volwassenen (verhoogde transaminasewaarden bij 14,2% van de pediatrische patiënten en bij
5,3% van de volwassenen). Post-marketing gegevens wijzen erop dat huidreacties (met name
erytheem) mogelijk vaker voorkomen bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Bij de
22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol toegediend kregen in een 'compassionate use'
programma, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd (waarbij een verband met
voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie (1), pancreatitis
(1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1), huiduitslag (1)
en papiloedeem (1).
Er zijn postmarketing meldingen van pancreatitis bij pediatrische patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te
melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel
voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In klinische studies deden zich 3 gevallen van accidentele overdosering voor. Al deze
gevallen kwamen voor bij pediatrische patiënten die tot het vijfvoudige van de aanbevolen
intraveneuze dosis van voriconazol kregen toegediend. In één geval werd als bijwerking
fotofobie gedurende 10 minuten gerapporteerd.
27
Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. De intraveneuze
hulpstof, SBECD, wordt gehemodialyseerd met een klaring van 55 ml/min. Bij een overdosis
kan hemodialyse helpen om voriconazol en SBECD uit het lichaam te verwijderen.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02A C03
Werkingsmechanisme
Voriconazol behoort tot de antimycotica uit de triazolen-groep. Het primaire
werkingsmechanisme van voriconazol berust op remming van - door het fungale cytochroom
P450 gemedieerde - 14-lanosterol demethylering, een essentiële stap in de fungale
biosynthese van ergosterol. De opstapeling van 14-- methylsterolen correleert met
daaropvolgende depletie van ergosterol in de schimmelcelmembraan en is mogelijk
verantwoordelijk voor de antimycotische werking van voriconazol. Onderzoek heeft
aangetoond dat voriconazol selectiever is voor de fungale cytochroom P450-enzymen van
schimmels dan voor verschillende cytochroom P450-enzymsystemen van zoogdieren.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
In 10 therapeutische studies bedroeg de mediaan voor de gemiddelde en maximale
plasmaconcentraties in individuele patiënten in alle studies respectievelijk 2425 ng/ml
(interkwartielbereik 1193 tot 4380 ng/ml) en 3742 ng/ml (interkwartielbereik 2027 tot 6302
ng/ml). Er werd geen positief verband gevonden tussen de gemiddelde, maximale of
minimale plasmaconcentraties van voriconazol en de werkzaamheid in behandelstudies, en dit
verband is niet in profylaxe studies onderzocht.
Farmacokinetische-farmacodynamische analyses van klinische onderzoeksgegevens toonden
een positief verband aan tussen de plasmaconcentraties van voriconazol enerzijds en zowel
afwijkingen in de leverfunctietesten als gezichtsstoornissen anderzijds. Er zijn geen
dosisaanpassingen onderzocht in profylaxe studies.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij in vitro-onderzoek laat voriconazol een breed antimycotisch werkingsspectrum zien
met antifungale potentie tegen Candida-soorten (waaronder C. krusei die resistent is
tegen fluconazol, en resistente stammen van C. glabrata en C. albicans) en fungicide
werking tegen alle Aspergillus-soorten die zijn onderzocht. Daarnaast laat voriconazol in
vitro een fungicide werking zien tegen opkomende fungale pathogenen, zoals
Scedosporium of Fusarium die beide een beperkte gevoeligheid hebben voor bestaande
antimycotica.
Klinische werkzaamheid gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons werd
aangetoond voor Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,
A. nidulans; voor Candida spp., waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis en C. tropicalis; en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en
C. guilliermondii, voor Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum, S. prolificans; en
voor Fusarium spp.
28
zie verder onder `Klinische ervaring') omvatten geïsoleerde gevallen van infectie met
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. waaronder P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp., waaronder T.
beigelii.
Er werd in vitro werking waargenomen tegen klinische isolaten van Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. en Histoplasma capsulatum, waarbij
de meeste stammen geremd werden door concentraties van voriconazol tussen 0,05 en 2
µg/ml.
Er werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende pathogenen, maar de klinische
betekenis ervan is onbekend: Curvularia spp. en Sporothrix spp.
Breekpunten
Alvorens de therapie te starten, dient men monsters te nemen om de schimmels in cultuur te
brengen en om andere relevante laboratoriumonderzoeken (serologie, histopathologie) te
verrichten teneinde de ziekteverwekkende organismen te isoleren en te identificeren. De
therapie mag ingesteld worden voordat de kweekresultaten en de resultaten van andere
laboratoriumonderzoeken bekend zijn. Wanneer deze resultaten echter beschikbaar komen,
dient de anti-infectieuze behandeling daaraan aangepast te worden.
De soorten die meestal betrokken zijn bij menselijke infecties omvatten C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata en C. krusei. Al deze soorten tonen gewoonlijk
minimale inhiberende concentraties (MIC's) van minder dan 1 mg/l voor voriconazol.
De in vitro activiteit van voriconazol tegen Candida-soorten is nochtans niet uniform. Voor
C. glabrata zijn met name de MIC's van voriconazol voor fluconazol-resistente isolaten
proportioneel hoger dan die van fluconazol-gevoelige isolaten. Daarom moet elke poging
ondernomen worden om Candida tot op soortniveau te identificeren. Als een antifungale
gevoeligheidsbepaling beschikbaar is, kunnen de MIC-resultaten worden geïnterpreteerd met
gebruik van de breekpunt-criteria die door de European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST) zijn vastgesteld.
EUCAST breekpunten
Candida- en Aspergil us-soorten
MIC breekpunt (mg/l)
G (Gevoelig)
>R (Resistent)
Candida albicans1
0,06
0,25
Candida dubliniensis1
0,06
0,25
Candida glabrata
IE (Insufficient
IE
Evidence)
Candida krusei
IE
IE
Candida parapsilosis1
0,125
0,25
Candida tropicalis1
0,125
0,25
Candida guilliermondii2
IE
IE
Niet-soortgebonden breekpunten voor
IE
IE
Candida3
Aspergillus fumigatus4
1
1
29
1
1
Aspergillus flavus
IE5
IE5
Aspergillus niger
IE5
IE5
Aspergillus terreus
IE5
IE5
Niet-soortgebonden breekpunten6
IE
IE
1
Stammen met MIC-waarden boven het S/I (Susceptible/Intermediate)-breekpunt zijn zeldzaam,
of nog niet gerapporteerd. De identificatie en antifungale gevoeligheidsbepalingen van deze
isolaten moeten herhaald worden en als het resultaat wordt bevestigd, moet het isolaat naar een
referentielaboratorium gestuurd worden. Totdat er bewijs is voor een klinische respons voor
bevestigde isolaten met MIC boven het huidige resistentiebreekpunt, dient het isolaat te worden
gerapporteerd als resistent. Een klinische respons van 76% werd bereikt bij infecties veroorzaakt
door de hieronder vermelde soorten wanneer de MIC's lager waren dan
of gelijk aan de epidemiologische cut-offs. Daarom worden de wildtype populaties van C.
albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis en C. tropicalis als gevoelig beschouwd.
2 De ECOFF's (epidemiological cut-off-waarden) voor deze soorten zijn over het algemeen
hoger dan voor C. albicans.
3 Niet-soortgebonden breekpunten zijn hoofdzakelijk bepaald op basis van
farmacokinetische/farmacodynamische gegevens en zijn onafhankelijk van de MIC-distributies
van specifieke Candida-soorten. Ze zijn enkel te gebruiken voor organismen die geen specifieke
breekpunten hebben.
4 ATU (Area of Technical Uncertainty) is 2. Rapporteer als R met de volgende opmerking: "In
sommige klinische situaties (niet-invasieve vormen van infectie) kan voriconazol worden
gebruikt mits voldoende blootstelling kan worden verzekerd".
5 De ECOFF's voor deze soorten zijn over het algemeen één tweevoudige verdunning hoger dan
voor A. fumigatus.
6 Niet-soortgebonden breekpunten zijn niet vastgesteld.
Klinische ervaring
In deze sectie wordt een succesvolle afloop gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke
respons.
Aspergillus-infectieswerkzaamheid bij aspergillose-patiënten met een slechte prognose
Voriconazol vertoont in vitro een fungicide werking tegen Aspergillus spp. De
doeltreffendheid en de overlevingswinst van voriconazol versus conventionele behandeling
met amfotericine B in de eerstelijnsbehandeling van acute invasieve aspergillose werd
aangetoond in een open, gerandomiseerde, multicentrische studie bij 277
immunogecompromitteerde patiënten die gedurende 12 weken behandeld werden.
Voriconazol werd intraveneus toegediend met een oplaaddosis van 6 mg/kg elke 12 uur
tijdens de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 4 mg/kg elke 12 uur
gedurende minimaal 7 dagen. De behandeling kon daarna omgezet worden naar de orale
formulering met een dosis van 200 mg elke 12 uur. De mediane duur van een IV
voriconazolbehandeling was 10 dagen (bereik 2 85 dagen). Na afloop van de IV
voriconazolbehandeling was de mediane duur van de orale voriconazolbehandeling 76 dagen
(bereik 2 232 dagen).
Een bevredigende globale respons (volledige of gedeeltelijke genezing van alle aan de infectie
toe te schrijven symptomen, tekens, radiografische/bronchoscopische afwijkingen die
aanvankelijk aanwezig waren) werd vastgesteld bij 53% van de met voriconazol behandelde
patiënten versus 31% van de patiënten die het vergelijkende geneesmiddel toegediend kregen.
Het overlevingspercentage op 84 dagen lag voor voriconazol statistisch significant hoger dan
voor het vergelijkende geneesmiddel en er werd een klinisch en statistisch significante winst
aangetoond in het voordeel van voriconazol voor
wat betreft de tijd tot overlijden en de tijd tot het staken van de medicatie wegens toxiciteit.
Deze studie bevestigde de resultaten van een vroeger prospectief onderzoek, waar er positieve
30
inclusief graft- versus-host-ziekte en, in het bijzonder, cerebrale infecties (normaal
geassocieerd met bijna 100% mortaliteit).
In de studies waren cerebrale, sinusale, pulmonaire en gedissemineerde aspergillose bij
patiënten met beenmerg- en vaste orgaantransplantaten, hematologische maligniteiten, kanker
en AIDS opgenomen.
Candidemie bij niet-neutropenische patiënten
De werkzaamheid van voriconazol in vergelijking met het behandelingsschema bestaande uit
amfotericine B gevolgd door fluconazol in de primaire behandeling van candidemie werd
aangetoond in een open, vergelijkende studie. Driehonderdzeventig niet-neutropenische
patiënten (ouder dan 12 jaar) met een gedocumenteerde candidemie werden in de studie
geïncludeerd; 248 van deze patiënten werden behandeld met voriconazol. Negen personen in
de voriconazolgroep en 5 in de groep behandeld met amfotericine B gevolgd door fluconazol
hadden ook een mycologisch aangetoonde infectie van diep weefsel. Patiënten met
nierinsufficiëntie werden van deze studie uitgesloten. De mediane behandelduur bedroeg 15
dagen in beide behandelingsarmen. In de primaire analyse werd een succesvolle respons,
geëvalueerd door een Data Review Committee (DRC) dat geblindeerd was voor de
studiemedicatie, gedefinieerd als het verdwijnen/verbeteren van alle klinische tekens en
symptomen van de infectie, met eradicatie van Candida uit het bloed en uit de geïnfecteerde
diepe weefsels 12 weken na het einde van de behandeling (EOT, end of therapy). Bij de
patiënten die 12 weken na EOT niet geëvalueerd werden, werd de behandeling als een
mislukking beschouwd. In deze analyse werd een succesvolle respons vastgesteld bij 41% van
de patiënten in beide behandelingsarmen.
In een secundaire analyse, die rekening hield met de DRC-evaluaties van het laatste
evalueerbare tijdstip (EOT of 2, 6 of 12 weken na EOT) resulteerden voriconazol en het
behandelingsschema bestaande uit amfotericine B gevolgd door fluconazol in succesvolle
responspercentages van respectievelijk 65% en 71%. De onderzoeker's evaluatie van een
succesvolle afloop op elk van deze tijdstippen wordt in de volgende tabel getoond.
Tijdstip
Voriconazol
Amfotericine B
(N=248)
fluconazol (N=122)
EOT
178 (72%)
88 (72%)
2 weken na EOT
125 (50%)
62 (51%)
6 weken na EOT
104 (42%)
55 (45%)
12 weken na EOT
104 (42%)
51 (42%)
Ernstige refractaire Candida-infecties
De studie omvatte 55 patiënten met ernstige refractaire systemische Candida infecties
(waaronder candidemie, gedissemineerde en andere invasieve candidiasis), waarbij eerdere
antischimmelbehandeling, in het bijzonder met fluconazol, niet effectief was. Er werden
succesvolle resultaten geboekt bij 24 patiënten (15 volledige, 9 gedeeltelijke responsen). Bij
fluconazol-resistente non albicans species werd een succesvol resultaat gezien in 3 op de 3
C.krusei (volledige responsen) en 6 op de 8 C. glabrata (5 volledige, 1 gedeeltelijke respons)
infecties. De klinische werkzaamheidgegevens werden ondersteund door beperkte
gevoeligheidsgegevens.
Scedosporium- en Fusarium-infecties
Voriconazol bleek werkzaam te zijn tegen de volgende zeldzame pathogene fungi:
Scedosporium spp.: behandeling met voriconazol was succesvol bij 16 (6 volledige, 10
gedeeltelijke responsen) van de 28 patiënten geïnfecteerd met S. apiospermum en bij 2 (beide
gedeeltelijke responsen) van de 7 patiënten geïnfecteerd met S. prolificans. Bovendien was er
31
waaronder Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 (3 volledige, 4 gedeeltelijke responsen) van de 17 patiënten werden
succesvol behandeld met voriconazol. Van deze 7 patiënten hadden er 3 een ooginfectie, 1
een sinusinfectie en 3 een gedissemineerde infectie. Vier additionele patiënten met fusariosis
hadden een menginfectie; 2 van hen vertoonden een gunstige afloop.
De meeste patiënten die met voriconazol behandeld werden voor de bovenvermelde zeldzame
infecties waren intolerant of ongevoelig voor een vroegere antifungale behandeling.
Primaire profylaxe van invasieve schimmelinfecties: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is met itraconazol vergeleken als primaire profylaxe in een open-label,
vergelijkende, multicenter studie bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers
zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI. Succes werd gedefinieerd als het vermogen de
profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten gedurende 100 dagen na HSCT
(zonder >14 dagen te stoppen) en overleving zonder bewezen of waarschijnlijke IFI
gedurende 180 dagen na HSCT. De modified-intent-to-treat-groep (MITT-groep) omvatte
465 allogene HSCT-ontvangers waarvan 45% van de patiënten AML had. Van alle patiënten
viel 58% onder myeloablatieve conditioneringsregimes. Profylaxe met het
onderzoeksgeneesmiddel werd direct na HSCT gestart: 224 patiënten ontvingen voriconazol
en 241 itraconazol. De mediane duur van profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel was
96 dagen voor voriconazol en 68 dagen voor itraconazol in de MITT-groep.
Het succespercentage en andere secundaire eindpunten zijn in de onderstaande tabel
weergegeven.
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole Itraconazole Verschil in
p-waarde
N=224
N=241
verhoudingen en het
95%
betrouwbaarheids-
interval (BI)
Succes bij dag 180*
109 (48.7%)
80 (33.2%)
16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002**
Succes bij dag 100
121 (54.0%)
96 (39.8%)
15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006**
Ten minste 100 dagen profylaxe 120 (53.6%)
94 (39.0%)
14.6% (5.6%, 23.5%)
0.0015
met onderzoeksgeneesmiddel
voltooid
Overleving tot dag 180
184 (82.1%)
197 (81.7%)
0.4% (-6.6%, 7.4%)
0.9107
Ontwikkeling bewezen of
3 (1.3%)
5 (2.1%)
-0.7% (-3.1%, 1.6%)
0.5390
waarschijnlijke IFI tot dag 180
Ontwikkeling bewezen of
2 (0.9%)
4 (1.7%)
-0.8% (-2.8%, 1.3%)
0.4589
waarschijnlijke IFI tot dag 100
Ontwikkeling bewezen of
0
3 (1.2%)
-1.2% (-2.6%, 0.2%)
0.0813
waarschijnlijke IFI tijdens gebruik
onderzoeksgeneesmiddel
* Primaire eindpunt van de studie
** Verschil in verhoudingen, 95% BI en p-waarden verkregen na correctie voor randomisering
De IFI-doorbraakfrequentie tot dag 180 en het primaire eindpunt van de studie (succes bij dag
180) voor patiënten met respectievelijk AML en myeloablatieve conditioneringsregimes
wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
32
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole
Itraconazole
Verschil in verhoudingen
N=98
N=109
en het 95%
betrouwbaarheids-interval
(BI)
IFI-doorbraak, dag 180
1 (1.0%)
2 (1.8%)
-0.8% (-4.0%, 2.4%) **
Succesvol bij dag 180*
55 (56.1%)
45 (41.3%)
14.7% (1.7%, 27.7%)***
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering
Myeloablatieve conditioneringsregimes
Eindpunten van onderzoek
Voriconazole
Itraconazole
Verschil in verhoudingen
N=125
N=143
en het 95%
betrouwbaarheids-
interval (BI)
IFI-doorbraak, dag 180
2 (1.6%)
3 (2.1%)
-0.5% (-3.7%, 2.7%) **
Succesvol bij dag 180*
70 (56.0%)
53 (37.1%)
20.1% (8.5%, 31.7%)***
* Primaire eindpunt van de studie
** Bij gebruik van een marge van 5% is niet-inferioriteit aangetoond
*** Verschil in verhoudingen, 95% BI verkregen na correctie voor randomisering
Secundaire profylaxe van IFI: werkzaamheid bij HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI.
Voriconazol is onderzocht als secundaire profylaxe in een open-label, niet-vergelijkende,
multicenter onderzoek bij volwassen allogene HSCT-ontvangers met eerdere bewezen of
waarschijnlijke IFI. Het primaire eindpunt was de incidentiefrequentie van bewezen of
waarschijnlijke IFI gedurende het eerste jaar na HSCT. De MITT-groep omvatte 40 patiënten
met eerdere IFI, waaronder 31 met aspergillose, 5 met candidiasis en 4 met een andere IFI.
De mediane duur van profylaxe met onderzoeksgeneesmiddel was in de MITT-groep 95,5
dagen.
Bewezen of waarschijnlijke IFI ontwikkelde zich gedurende het eerste jaar na HSCT bij 7,5%
(3/40) van de patiënten, waaronder één candidemie, één scedosporiose (beide terugkeer van
eerdere IFI) en één zygomycose. Het overlevingspercentage bij dag 180 was 80,0% (32/40)
en na 1 jaar 70,0% (28/40).
Duur van de behandeling
In klinische studies kregen 705 patiënten een behandeling met voriconazol gedurende een
periode van langer dan 12 weken, waarvan 164 patiënten voriconazol toegediend kregen
gedurende meer dan 6 maanden.
Pediatrische patiënten
53 pediatrische patiënten met een leeftijd van 2 tot <18 jaar werden behandeld met
voriconazol in twee prospectieve, open-label, niet-vergelijkende, multicenter klinische
onderzoeken. Bij het ene onderzoek werden 31 patiënten geïncludeerd met mogelijke,
33
aantoonbare of waarschijnlijke IA hadden en werden geïncludeerd in de MITT-
werkzaamheidsanalyses. Bij het tweede onderzoek werden 22 patiënten geïncludeerd met
invasieve candidiasis, inclusief candidemie (ICC), en oesofageale candidiasis (EC)
waarvoor ofwel een primaire behandeling, ofwel een reddingstherapie nodig was; van hen
werden er 17 geïncludeerd in de MITT-werkzaamheidsanalyses. Voor patiënten met IA
waren de totale globale responspercentages na 6 weken 64,3% (9/14), en was het globale
responspercentage 40% (2/5) voor patiënten van 2 tot < 12 jaar en 77,8% (7/9) voor
patiënten van 12 tot < 18 jaar. Voor patiënten met ICC was het globale responspercentage
aan het einde van de behandeling 85,7% (6/7) en voor patiënten met EC was het globale
responspercentage aan het einde van de behandeling 70% (7/10). Het totale
responspercentage (zowel bij ICC als EC) was 88,9% (8/9) voor patiënten van 2 tot < 12
jaar en 62,5% (5/8) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar.
Klinische studies die het QTc-interval onderzoeken
Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, crossover studie met enkelvoudige doses, ter
evaluatie van het effect op het QTc-interval van gezonde vrijwilligers werd uitgevoerd met
drie orale doses van voriconazol en ketoconazole. De placebo-gecorrigeerde gemiddelde
maximale QTc-verlengingen ten opzichte van de basislijn bedroegen 5,1, 4,8 en 8,2 msec
na toediening van respectievelijk 800, 1200 en 1600 mg voriconazol, en 7,0 msec voor 800
mg ketoconazole. In geen enkele groep had iemand een QTc-verlenging 60 msec ten
opzichte van de basislijn. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de potentieel
klinisch relevante drempel van 500 msec.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van voriconazol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij
bijzondere bevolkingsgroepen en bij patiënten. De waargenomen farmacokinetische
gegevens van snelle en consistente absorptie, accumulatie en niet-lineaire farmacokinetiek
tijdens een orale toediening van tweemaal daags 200 mg of 300 mg gedurende 14 dagen bij
risicopatiënten voor aspergillose (voornamelijk patiënten met maligne neoplasmen van
lymfatische of hemopoëtische weefsels) kwamen overeen met die waargenomen bij
gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van voriconazol verloopt niet-lineair ten gevolge van de verzadiging
van zijn metabolisme. Bij een grotere dosis wordt een meer dan evenredige toename in
blootstelling waargenomen. Naar schatting komt, gemiddeld genomen, een orale
dosisverhoging van tweemaal daags 200 mg naar tweemaal daags 300 mg overeen met een
2,5-voudige toename in blootstelling (AUC). De orale onderhoudsdosis van 200 mg (of
100 mg bij patiënten lichter dan 40 kg) bereikt een voriconazolblootstelling die gelijk is aan
3 mg/kg IV. Een orale onderhoudsdosis van 300 mg (of 150 mg bij patiënten lichter dan 40
kg) bereikt een blootstelling gelijk aan 4 mg/kg IV. Bij toepassing van de aanbevolen
intraveneuze of orale oplaadschema's, worden binnen de eerste 24 uur na de toediening
plasmaconcentraties bereikt die de steady-state waarden benaderen. Zonder oplaaddosis
treedt een accumulatie op bij tweemaal daags meervoudige dosering en worden bij het
merendeel van de patiënten tegen dag 6 steady-state plasmaconcentraties van voriconazol
bereikt.
Absorptie
Voriconazol wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd en bereikt zijn
maximale plasmaconcentratie (Cmax) 1 tot 2 uur na toediening. De absolute biologische
34
meervoudige doses voriconazol worden toegediend samen met een vetrijke maaltijd,
verminderen de Cmax en de AUC met respectievelijk 34% en 24%. De absorptie van
voriconazol wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de maag.
Distributie
Het distributievolume van voriconazol bij steady-state wordt geschat op 4,6 l/kg. Dit wijst
op een uitgebreide distributie over de weefsels. De binding aan plasma-eiwit wordt geschat
op 58%. Onderzoek van het cerebrospinaal vocht bij 8 patiënten in een 'compassionate
use' programma toonde te detecteren voriconazolconcentraties aan bij alle patiënten.
Biotransformatie
In vitro studies toonden aan dat voriconazol wordt gemetaboliseerd door de hepatische
cytochroom P450 iso-enzymen, namelijk CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
De farmacokinetiek van voriconazol vertoont een grote interindividuele variabiliteit.
In vivo studies toonden aan dat CYP2C19 in belangrijke mate betrokken is bij het
metabolisme van voriconazol. Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme. Men kan
bijvoorbeeld verwachten dat 15-20% van de Aziatische bevolking het geneesmiddel traag zal
metaboliseren. Bij blanken en zwarten is de prevalentie van trage metaboliseerders 3-5%.
Studies die werden uitgevoerd bij blanke en Japanse gezonde proefpersonen toonden aan dat
de trage metaboliseerders gemiddeld een 4 keer hogere voriconazolblootstelling (AUC)
vertonen dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers. Heterozygote, snelle
metaboliseerders vertonen gemiddeld een 2 keer hogere blootstelling aan voriconazol dan
hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.
De belangrijkste metaboliet van voriconazol is het N-oxide dat voor 72% van de radioactief
gemerkte metabolieten in het plasma staat. Deze metaboliet heeft een minimale antifungale
werking en draagt niet bij tot de totale werkzaamheid van voriconazol.
Eliminatie
Voriconazol wordt uitgescheiden door middel van metabolisatie in de lever. Minder dan
2% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na toediening van een radioactief gemerkte dosis voriconazol, vindt men ongeveer 80%
van de radioactiviteit terug in de urine na herhaalde intraveneuze toediening en ongeveer
83% na herhaalde orale toediening. Het merendeel van de totale radioactiviteit (> 94%)
wordt uitgescheiden binnen de eerste 96 uur zowel na orale als na intraveneuze toediening.
De terminale halfwaardetijd van voriconazol hangt af van de dosis en bedraagt ongeveer 6
uur bij 200 mg (oraal). Vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek is de terminale
halfwaardetijd niet bruikbaar in de voorspelling van de accumulatie of eliminatie van
voriconazol.
Farmacokinetiek bij speciale groepen patiënten
Geslacht
In een studie met meervoudige orale doses waren de Cmax en de AUC bij gezonde, jonge
vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).
In dezelfde studie konden geen significante verschillen in Cmax en AUC aangetoond
worden tussen gezonde oudere mannen en gezonde oudere vrouwen ( 65 jaar).
35
op basis van het geslacht. Het veiligheidsprofiel en de plasmaconcentraties die werden
waargenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten waren vergelijkbaar. Daarom
is een dosisaanpassing volgens het geslacht niet nodig.
Ouderen
In een studie met meervoudige orale toediening waren de Cmax en de AUC bij gezonde
oudere mannen ( 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge
mannen (18-45 jaar). Er werden geen significante verschillen in Cmax en AUC gevonden
tussen gezonde oudere vrouwen ( 65 jaar) en gezonde jonge vrouwen (18-45 jaar).
In de therapeutische studies werd de dosis niet aangepast op basis van de leeftijd. Er kon
een relatie tussen de plasmaconcentraties en de leeftijd vastgesteld worden. Het
veiligheidsprofiel van voriconazol was vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten en
daarom is er geen aanpassing van de dosis nodig voor ouderen (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De aanbevolen doseringen bij kinderen en adolescenten zijn gebaseerd op een populatie
farmacokinetische analyse van gegevens afkomstig van 112 immunogecompromitteerde
pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar en 26 immunogecompromitteerde adolescente
patiënten van 12 tot <17 jaar. Multipele intraveneuze doses van 3, 4, 6, 7 en 8 mg/kg
tweemaal daags en multipele orale doses (gebruikmakend van het poeder voor orale
suspensie) van 4 mg/kg, 6 mg/kg en 200 mg tweemaal daags werden geëvalueerd in drie
pediatrische farmacokinetische studies. Intraveneuze oplaaddoses van 6 mg/kg IV
tweemaal daags op dag 1 gevolgd door een 4 mg/kg intraveneuze dosis tweemaal daags en
300 mg orale tabletten tweemaal daags werden geëvalueerd in één farmacokinetische studie
bij adolescenten. Een grotere interindividuele variabiliteit werd waargenomen bij
pediatrische patiënten in vergelijking tot volwassenen.
Een vergelijking van de pediatrische en volwassen populatie farmacokinetische gegevens
toonde aan dat de voorspelde totale blootstelling (AUC) bij kinderen na toediening van
een 9 mg/kg IV oplaaddosis vergelijkbaar was met die bij volwassenen na een 6 mg/kg IV
oplaaddosis. De voorspelde totale blootstellingen bij kinderen na IV
onderhoudsdoseringen van 4 en 8 mg/kg tweemaal daags waren vergelijkbaar met die bij
volwassenen na orale onderhoudsdoseringen van respectievelijk 3 en 4 mg/kg tweemaal
daags. De voorspelde totale blootstelling bij kinderen na een orale onderhoudsdosis van 9
mg/kg (maximaal 350 mg) tweemaal daags was vergelijkbaar met die bij volwassenen na
200 mg oraal tweemaal daags. Na een 8 mg/kg intraveneuze dosis zal de
voriconazolblootstelling ongeveer 2 keer hoger zijn dan na een 9 mg/kg orale dosis.
De hogere intraveneuze onderhoudsdosering bij pediatrische patiënten in vergelijking met
volwassenen weerspiegelt de hogere eliminatiecapaciteit bij pediatrische patiënten als
gevolg van een grotere levermassa-lichaamsgewicht ratio. De orale biologische
beschikbaarheid kan echter beperkt zijn bij pediatrische patiënten met malabsorptie en een
voor hun leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van
voriconazol aanbevolen.
Voriconazolblootstellingen bij het merendeel van de adolescente patiënten waren
vergelijkbaar met die bij volwassenen die dezelfde doseringsschema's kregen. Lagere
voriconazolblootstelling werd echter waargenomen bij sommige jonge adolescenten met
een laag lichaamsgewicht in vergelijking met volwassenen. Waarschijnlijk lijkt het
metabolisme van voriconazol bij deze adolescenten meer op dat van kinderen dan dat van
adolescenten/volwassenen. Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, dienen
12 tot en met 14 jaar oude adolescenten lichter dan 50 kg de doseringen voor kinderen te
36
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine > 2,5 mg/dl)
treedt een accumulatie van de intraveneuze hulpstof, SBECD, op (zie rubrieken 4.2 en 4.4
).
Verminderde leverfunctie
Na éénmalige orale toediening (200 mg) was de AUC 233% hoger bij patiënten met een
lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) in vergelijking met patiënten met een
normale leverfunctie. De eiwitbinding van voriconazol werd niet beïnvloed door deze
verminderde leverfunctie.
In een studie met meervoudige orale dosering bleek de AUC vergelijkbaar bij patiënten
met matige levercirrose (Child-Pugh B) die een onderhoudsdosis van tweemaal daags 100
mg kregen toegediend en bij patiënten met normale leverfunctie die tweemaal daags 200
mg kregen toegediend. Van patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh C) zijn geen
farmacokinetische gegevens bekend (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met voriconazol bij herhaalde dosering hebben aangetoond dat de lever
het doelorgaan is. Hepatotoxiciteit werd vastgesteld bij blootstellingen van het plasma die
vergelijkbaar zijn met die verkregen bij therapeutische doses bij de mens, net zoals bij
andere antimycotica het geval is. Bij ratten, muizen en honden bracht voriconazol ook
minimale adrenale veranderingen teweeg. Conventionele studies op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel brachten geen speciaal
risico voor de mens aan het licht.
In voortplantingsstudies bleek voriconazol teratogeen bij ratten en embryotoxisch bij
konijnen bij dezelfde systemische blootstellingen als die bij de mens verkregen met
therapeutische doses. In studies naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten bij lagere
blootstellingen dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, verlengde
voriconazol de draagtijd en de duur van de baring en veroorzaakte het dystocie met
daaropvolgende mortaliteit voor de moeder en een verminderde overlevingskans voor de
jongen. De effecten op de baring worden waarschijnlijk gemedieerd door soortspecifieke
mechanismen, die gepaard gaan met een reductie van de oestradiolspiegels, en ze komen
overeen met die van andere antimycotica uit de klasse der azoolderivaten. De toediening
van voriconazol induceerde geen stoornis van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid
van ratten bij blootstellingen gelijk aan die verkregen bij therapeutische doses bij mensen.
Preklinische gegevens over het intraveneuze hulpmiddel, SBECD toonden aan dat de
belangrijkste effecten in de toxiciteitstudies bij herhaalde doseringen vacuolisatie van het
epitheel van de urinewegen en activering van macrofagen in de lever en de longen waren.
Omdat het GPMT (guinea pig maximisation test) resultaat positief was, dienen
voorschrijvers zich bewust te zijn van de overgevoeligheidspotentie van de intraveneuze
formulering. Standaard genotoxische en reproductie studies met de hulpstof SBECD
toonden geen speciaal risico voor mensen aan. Carcinogeniteitstudies zijn niet uitgevoerd
met SBECD. Het is gebleken dat een onzuiverheid, aanwezig in SBECD, een alkylerend
mutageen agens is met een bewijsbare carcinogeniteit bij knaagdieren. Deze onzuiverheid
dient beschouwd te worden als een substantie met een carcinogene potentie bij mensen. In
het licht van deze gegevens dient de behandelduur met de intraveneuze formulering niet
langer te zijn dan 6 maanden.
37
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Voriconazole Hikma mag niet samen met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of
canule geïnfundeerd worden. De zak moet worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat
de infusie voltooid is. Na beëindiging van de Voriconazol Hikma infusie kan de lijn
gebruikt worden voor infusie van andere intraveneuze producten.
Bloedproducten en kortdurende infusie van geconcentreerde elektrolytoplossingen:
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór
het instellen van de voriconazolbehandeling te worden gecorrigeerd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Voriconazol Hikma mag met geen enkel bloedproduct of kortdurende infusie van
geconcentreerde elektrolytoplossingen gelijktijdig toegediend worden, zelfs niet als de twee
infusies via separate lijnen lopen.
Totale parenterale voeding:
Totale parenterale voeding (TPV) hoeft niet onderbroken te worden indien voorgeschreven
samen met Voriconazol Hikma gebruik, maar moet via een separate lijn worden
geïnfundeerd. Indien de infusie via een multi-lumen katheter gegeven wordt, moet TPV
geïnfundeerd worden via een andere toegangspoort dan voor Voriconazol Hikma wordt
gebruikt. Voriconazol Hikma mag niet verdund worden met 4,2% natriumbicarbonaat
infusievloeistof. De verenigbaarheid met andere concentraties is niet bekend.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld
onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werden aangetoond gedurende 36 uur
bij 2°C tot 8°C voor de gereconstitueerde oplossing.
Na verdunning:
Chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie werden
aangetoond gedurende 36 uur bij 2°C tot 8°C gevolgd door 3 uur bij kamertemperatuur.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product, eenmaal gereconstitueerd, onmiddellijk
gebruikt te worden. Wanneer het product niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijd tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden
voorafgaand aan het gebruik. De bewaartijd mag niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C
(in de koelkast), tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
38
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van 30 ml van helder type I-glas met chloorbutyl rubber stop en verzegeld
met een aluminium flip-off verzegeling met een matrode plastic bovenste knop.
Verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
Het poeder wordt gereconstitueerd met 19 ml water voor injecties, of met 19 ml 9
mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie zodat een extraheerbaar volume van 20 ml
helder concentraat met 10 mg/ml voriconazol wordt verkregen. Het wordt aanbevolen
een standaard (niet- automatische) spuit van 20 ml te gebruiken om er zeker van te zijn
dat de exacte hoeveelheid (19,0 ml) water voor injecties of 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride voor infusie wordt gebruikt. Na reconstitutie met 19 ml water voor
injecties of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride wordt een heldere oplossing verkregen.
Dit geneesmiddel is alleen bedoeld voor éénmalig gebruik en iedere ongebruikte
oplossing dient te worden vernietigd. Alleen heldere oplossingen zonder
poederdeeltjes mogen gebruikt worden.
Alvorens het product toe te dienen, wordt het vereiste volume gereconstitueerd
concentraat toegevoegd aan een aanbevolen en verenigbare infuusoplossing (zie
hieronder voor details) om een uiteindelijke voriconazoloplossing van 0,5-5 mg/ml
te verkrijgen.
Vereiste volumes van het Voriconazol Hikma concentraat (10 mg/ml)
39
(kg)
een dosis
een dosis
een dosis
een dosis
een dosis
van 3 mg/kg
van 4 mg/kg
van 6 mg/kg
van 8 mg/kg
van 9 mg/kg
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
injectieflacons)
injectieflacons)
injectieflacons)
injectieflacons)
injectieflacons)
10
-
4,0 ml (1)
-
8,0 ml (1)
9,0 ml (1)
15
-
6,0 ml (1)
-
12,0 ml (1)
13,5 ml (1)
20
-
8,0 ml (1)
-
16,0 ml (1)
18,0 ml (1)
25
-
10,0 ml (1)
-
20,0 ml (1)
22,5 ml (2)
30
9,0 ml (1)
12,0 ml (1)
18,0 ml (1)
24,0 ml (2)
27,0 ml (2)
35
10,5 ml (1)
14,0 ml (1)
21,0 ml (2)
28,0 ml (2)
31,5 ml (2)
40
12,0 ml (1)
16,0 ml (1)
24,0 ml (2)
32,0 ml (2)
36,0 ml (2)
45
13,5 ml (1)
18,0 ml (1)
27,0 ml (2)
36,0 ml (2)
40,5 ml (3)
50
15,0 ml (1)
20,0 ml (1)
30,0 ml (2)
40,0 ml (2)
45,0 ml (3)
55
16,5 ml (1)
22,0 ml (2)
33,0 ml (2)
44,0 ml (3)
49,5 ml (3)
60
18,0 ml (1)
24,0 ml (2)
36,0 ml (2)
48,0 ml (3)
54,0 ml (3)
65
19,5 ml (1)
26,0 ml (2)
39,0 ml (2)
52,0 ml (3)
58,5 ml (3)
70
21,0 ml (2)
28,0 ml (2)
42,0 ml (3)
-
-
75
22,5 ml (2)
30,0 ml (2)
45,0 ml (3)
-
-
80
24,0 ml (2)
32,0 ml (2)
48,0 ml (3)
-
-
85
25,5 ml (2)
34,0 ml (2)
51,0 ml (3)
-
-
90
27,0 ml (2)
36,0 ml (2)
54,0 ml (3)
-
-
95
28,5 ml (2)
38,0 ml (2)
57,0 ml (3)
-
-
100
30,0 ml (2)
40,0 ml (2)
60,0 ml (3)
-
-
De gereconstitueerde oplossing kan verdund worden met:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Samengestelde natriumlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en Ringerlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 20 mEq kaliumchloride intraveneuze infusievloeistof
0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,9% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE
40
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 24 maart 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het
Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
41
BIJLAGE II
-
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
-
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
-
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
-
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
42
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italië
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's
tot een minimum) is bereikt.
43
Extra risicobeperkende maatregelen
· Vraag- en antwoordbrochure voor medisch personeel over fototoxiciteit, SCC en
hepatotoxiciteit:
- adviseert medisch personeel over de risico's van fototoxiciteit, huid SCC en
hepatotoxiciteit, die samenhangen met gebruik van voriconazol.
- geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren
van deze risico's.
- herinnert medisch personeel eraan de controlelijst voor medisch
personeel en de patiëntwaarschuwingskaart te gebruiken en hoe extra
exemplaren te verkrijgen.
· Controlelijst voor medisch personeel voor fototoxiciteit,SCC en hepatotoxiciteit:
- herinnert medisch personeel aan de risico's van fototoxiciteit, huid
SCC en hepatotoxiciteit, die gerapporteerd zijn bij gebruik van
voriconazol.
- geeft medisch personeel de actuele aanbevelingen voor het bewaken en beheren
van deze risico's.
- herinnert medisch personeel eraan met de patiënt/verzorger de risico's van
fototoxiciteit/huid SCC en hepatotoxiciteit te bespreken, waarop gelet moet
worden en hoe en wanneer onmiddellijk medische hulp moet worden
ingeroepen.
- herinnert medisch personeel eraan een patiëntwaarschuwingskaart aan de patiënt te
geven.
· Patiëntwaarschuwingskaart voor fototoxiciteit en SCC:
- herinnert patiënten aan het risico van fototoxiciteit en huid SCC.
- herinnert patiënten eraan wanneer en hoe zij relevante tekenen en symptomen van
fototoxiciteit en huidkanker moeten melden.
- herinnert patiënten aan de stappen voor het minimaliseren van de kans op
huidreacties en huid SCC (zoals het vermijden van blootstelling aan direct
zonlicht, het gebruik van anti- zonnebrandmiddelen en het dragen van
beschermende kleding) en aan het inlichten van medisch personeel als relevante
huidafwijkingen worden ervaren.
44
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
45
A. ETIKETTERING
46
Doos 1 (of 5) injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
voriconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 200 mg voriconazol.
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg voriconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: natriumsulfobutylether bèta-cyclodextrine (SBECD). Zie bijsluiter voor verdere
informative.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Enkel voor intraveneus gebruik.
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
voor enkelvoudig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
47
VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE HANDEL BRENGEN
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002
13.
BATCHNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
<Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar>
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
48
MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor infusie
voriconazol
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Reconstitueer en verdun voor gebruik zie bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
49
B. BIJSLUITER
50
Voriconazol Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor infusie
voriconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Voriconazol Hikma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Voriconazol Hikma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Voriconazol Hikma bevat de werkzame stof voriconazol. Voriconazol Hikma is een
antischimmelmiddel. Het doodt de infectieveroorzakende schimmels of blokkeert de groei
ervan.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten (volwassenen en kinderen ouder dan 2
jaar) met:
· invasieve aspergillose (een schimmelinfectie die veroorzaakt wordt door Aspergillus sp.),
· candidemie (een andere schimmelinfectie, die veroorzaakt wordt door Candida sp.) bij
niet- neutropenische patiënten (patiënten zonder een abnormaal lage hoeveelheid witte
bloedcellen),
· ernstige invasieve Candida sp.-infecties wanneer de schimmel resistent is tegen
fluconazol (een ander antischimmelmiddel),
· ernstige schimmelinfecties die veroorzaakt worden door Scedosporium sp. of Fusarium
sp. (twee verschillende schimmelsoorten).
Voriconazol Hikma is bedoeld voor patiënten met verslechtering van, mogelijk
levensbedreigende, schimmelinfecties.
Preventie van schimmelinfecties bij hoog risico ontvangers van een beenmergtransplantatie.
Dit geneesmiddel mag uitsluitend gebruikt worden onder toezicht van een arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor de werkzame stof voriconazol of voor natrium sulphobutylether
beta cyclodextrin. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
51
gebruikt of gebruikt heeft, zelfs als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt
krijgen of kruidengeneesmiddelen.
De geneesmiddelen uit onderstaande lijst mogen niet worden ingenomen terwijl u met
Voriconazol Hikma wordt behandeld:
· Terfenadine (gebruikt bij alergie)
· Astemizol (gebruikt bij al ergie)
· Cisapride (gebruikt bij maagproblemen)
· Pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen)
· Kinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag)
· Ivabradine (gebruikt voor klachten van chronisch hartfalen, dat betekent dat het hart het
bloed minder goed rondpompt)
· Rifampicine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose)
· Efavirenz (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van eenmaal daags
400 mg en hoger
· Carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epileptische aanvallen)
· Fenobarbital (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en epileptische aanval en).
· Ergotamine-alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine; gebruikt bij migraine)
· Sirolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
· Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in dosissen van tweemaal daags
400 mg of meer
· Sint-janskruid (kruidensupplement)
· Naloxegol (gebruikt voor de behandeling van obstipatie, met name obstipatie
veroorzaakt door pijnmedicatie, opioïden genoemd (bijv. morfine, oxycodon, fentanyl,
tramadol, codeïne))
· Tolvaptan (gebruikt voor de behandeling van hyponatriëmie (verlaagde hoeveelheden
natrium in uw bloed) of om de afname van de nierfunctie te vertragen bij patiënten met
polycystische nierziekte)
· Lurasidon (gebruikt voor de behandeling van depressie)
· Venetoclax (gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische
leukemie(CLL))
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als:
· u een allergische reactie hebt gehad op andere azolen.
· u lijdt of ooit geleden hebt aan een leveraandoening. Indien u een leveraandoening hebt,
kan uw arts u een lagere dosis Voriconazol Hikma voorschrijven. Tijdens de
behandeling met Voriconazol Hikma dient uw arts ook de functie van uw lever te
controleren door middel van bloedonderzoek.
· bekend is dat u cardiomyopathie, een onregelmatige hartslag, een trage hartwerking
hebt of een afwijking op het elektrocardiogram (ECG) vertoont die 'verlengd QTc-
syndroom' wordt genoemd.
Vermijd alle zonlicht en blootstelling aan de zon tijdens uw behandeling. Het is belangrijk
aan de zon blootgestelde delen van de huid te bedekken en zonnebrandcrème met een hoge
zonbeschermingsfactor (SPF) te gebruiken omdat een verhoogde gevoeligheid van de huid
voor UV stralen van de zon kan optreden. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor
kinderen.
Tijdens uw behandeling met Voriconazol Hikma:
· moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u:
52
zonnebrand
o
ernstige huiduitslag of blaren
o
botpijn krijgt.
Als u de bovengenoemde huidaandoeningen krijgt, kan uw arts u doorverwijzen naar een
dermatoloog, die na het consult kan beslissen dat het voor u van belang is om regelmatig voor
controle terug te komen. Er bestaat een kleine kans dat bij langdurig gebruik van Voriconazol
Hikma huidkanker kan ontstaan.
Vertel het uw arts als u tekenen van een `bijnierinsufficiëntie' ontwikkelt waarbij de bijnieren
onvoldoende hoeveelheden van bepaalde steroïdhormonen zoals cortisol aanmaken. Dit kan
leiden tot klachten zoals: chronische of langdurige vermoeidheid, spierzwakte, verlies van
eetlust, gewichtsverlies, buikpijn.
Vertel het aan uw arts als u tekenen krijgt van `Cushing-syndroom'. Uw lichaam produceert dan
te veel van het hormoon cortisol. Dit kan leiden tot klachten als: gewichtstoename, vetbult
tussen de schouders, een rond gezicht, donkere verkleuring van de huid van buik, dijen, borsten
en armen, dunner worden van de huid, gemakkelijk blauwe plekken krijgen, hoog
bloedsuikergehalte, overmatige haargroei, overmatig zweten.
Uw arts dient de functie van uw lever en nieren te controleren door middel van bloedonderzoek.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voriconazol Hikma mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Voriconazol Hikma nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen, wanneer ze samen met Voriconazol Hikma worden
gebruikt, de werking van Voriconazol Hikma beïnvloeden, of omgekeerd, kan Voriconazol
Hikma hun werking beïnvloeden.
Vertel uw arts als u het volgende geneesmiddel gebruikt, omdat gelijktijdige behandeling met
Voriconazol Hikma indien mogelijk vermeden moet worden:
· Ritonavir (gebruikt bij de behandeling van HIV) in een dosering van tweemaal daags 100
mg
· Glasdegib (gebruikt bij de behandeling van kanker) als u beide geneesmiddelen moet
gebruiken, zal uw arts uw hartritme regelmatig controleren
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat gelijktijdige
behandeling met Voriconazol Hikma indien mogelijk vermeden moet worden en een
dosisaanpassing van voriconazol nodig kan zijn:
· Rifabutine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose). Als u al behandeld
wordt met rifabutine moet uw bloed gecontroleerd worden en moet u
gecontroleerd worden op bijwerkingen van rifabutine.
· Fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van epilepsie). Als u al behandeld wordt met
fenytoïne dient de concentratie van fenytoïne in uw bloed gecontroleerd te worden
tijdens de behandeling met Voriconazol Hikma en kan uw dosis worden aangepast.
Vertel uw arts als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat een dosisaanpassing
53
het gewenste effect hebben:
· Warfarine en andere anticoagulantia (bijv. fenprocoumon, acenocoumarol; gebruikt om de
bloedstolling te vertragen)
· Ciclosporine (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
· Tacrolimus (gebruikt bij transplantatiepatiënten)
· Sulfonylureumderivaten (bijv. tolbutamide, glipizide en glyburide) (gebruikt bij de
behandeling van suikerziekte)
· Statinen (bijv. atorvastatine, simvastatine) (gebruikt om het cholesterolgehalte te
verlagen)
· Benzodiazepinen (bijv. midazolam, triazolam) (gebruikt bij ernstige slaapstoornissen en
stress)
· Omeprazol (gebruikt bij de behandeling van zweren in het spijsverteringsstelsel)
· Orale anticonceptiemiddelen (als u Voriconazol Hikma inneemt terwijl u orale
anticonceptiemiddelen gebruikt, kunnen bijwerkingen als misselijkheid en
menstruatiestoornissen optreden)
· Vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) (gebruikt bij de behandeling van
kanker)
· Tyrosinekinaseremmers (bijv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (gebruikt bij de
behandeling van kanker)
· Tretinoïne (gebruikt bij de behandeling van leukemie)
· Indinavir en andere HIV-proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV)
· Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (bijv. efavirenz, delavirdine en
nevirapine) (gebruikt bij de behandeling van HIV) (sommige dosissen efavirenz
kunnen NIET gelijktijdig met Voriconazol Hikma ingenomen worden)
· Methadon (gebruikt bij de behandeling van heroïneverslaving)
· Alfentanil en fentanyl en andere kortwerkende opiaten zoals sufentanil (pijnstil ers die
gebruikt worden bij operatieve ingrepen)
· Oxycodon en andere langwerkende opiaten zoals hydrocodon (gebruikt bij matige tot
ernstige pijn)
· Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen, diclofenac)
(gebruikt bij de behandeling van pijn en ontstekingen)
· Fluconazol (gebruikt bij schimmelinfecties)
· Everolimus (gebruikt bij de behandeling van gevorderde nierkanker en bij patiënten
die een transplantatie ondergaan)
· Letermovir (gebruikt om cytomegalovirus (CMV) te voorkomen na
beenmergtransplantatie)
· Ivacaftor: gebruikt voor de behandeling van taaislijmziekte.
Zwangerschap en borstvoeding
Voriconazol Hikma mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij uw arts dit nodig
acht. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een doeltreffend anticonceptiemiddel te
gebruiken. Waarschuw uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger wordt terwijl u Voriconazol
Hikma gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
54
onaangenaam gevoelig voor licht wordt. Als dit zich voordoet, bestuur dan geen auto, gebruik geen
gereedschap en bedien geen machines. Waarschuw uw arts als u dit ondervindt.
Voriconazol Hikma bevat natrium
Dit middel bevat 217,6 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 10,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Voriconazole Hikma bevat cyclodextrines
Dit geneesmiddel bevat 3200 mg cyclodextrines per injectieflacon, overeenkomend met 160
mg/ml wanneer het wordt gereconstitueerd (opgelost) in 20 ml. Indien u een nieraandoening
heeft, raadpleeg uw arts alvorens u dit middel krijgt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw dosering bepalen aan de hand van uw gewicht en het soort infectie waaraan u
lijdt.
Uw arts kan uw dosering aanpassen aan de hand van uw conditie.
De gebruikelijke dosering bij volwassenen (ook bij ouderen) is:
Intraveneus
Dosis voor de eerste 24 uur
6 mg/kg elke 12 uur voor de
(oplaaddosis)
eerste 24 uur
Dosis na de eerste 24 uur
4 mg/kg tweemaal per dag
(Onderhoudsdosis)
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling, kan uw arts de dagelijkse dosering verlagen
tot 3 mg/kg tweemaal per dag.
De arts kan besluiten de dosis te verminderen indien u lichte tot matige cirrhosis heeft.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen en tieners is:
Intraveneus
Kinderen van 2 tot jonger
Tieners van 12 tot en met 14
dan 12 jaar en tieners van
jaar met een lichaamsgewicht
12 tot en met 14 jaar die
van 50 kg of meer, en alle
minder wegen dan 50 kg
tieners ouder dan 14 jaar
Dosis voor de eerste 24 uur
9 mg/kg elke 12 uur voor de
6 mg/kg elke 12 uur voor de
(oplaaddosis)
eerste 24 uur
eerste 24 uur
Dosis na de eerste 24 uur
8 mg/kg tweemaal per dag
4 mg/kg tweemaal per dag
(Onderhoudsdosis)
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts de dagelijkse dosering verhogen of
verlagen.
55
tot de correcte concentratie door uw ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. (zie het einde van
deze bijsluiter voor verdere informatie).
Dit zal u worden gegeven via een intraveneuze infusie (in een ader) met een maximale
toedieningssnelheid van 3 mg/kg per uur gedurende 1 tot 3 uur.
Als u of uw kind Voriconazole Hikma gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen, kan uw arts
stoppen met het toedienen van Voriconazole Hikma als u of uw kind bijwerkingen krijgt die met
de behandeling samenhangen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Aangezien u dit toegediend krijgt tijdens nauwkeurig medisch toezicht, is het onwaarschijnlijk
dat een dosis vergeten wordt. Vertel het uw arts of apotheker als u denkt dat er een dosis
vergeten is.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De behandeling met Voriconazol Hikma zal doorgaan zolang uw arts dit adviseert, maar de duur
van de behandeling met voriconazol dient niet langer te zijn dan 6 maanden.
Patiënten met een verzwakt immuunsysteem of patiënten met moeilijk te behandelen infecties
kunnen een behandeling op lange termijn nodig hebben om te voorkomen dat de infectie
opnieuw optreedt. U kan overgaan van de intraveneuze infusie op tabletten eens uw conditie
verbeterd.
Wanneer uw arts de behandeling met Voriconazol Hikma stopzet, zal u normaal gesproken geen
bijwerkingen ervaren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als er al bijwerkingen zijn, zijn deze meestal licht en van voorbijgaande aard. Sommige
bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en medische behandeling vereisen.
Ernstige bijwerkingen Stop met het nemen van Voriconazol Hikma en ga onmiddel ijk
naar een arts
· Huiduitslag
· Geelzucht; veranderingen in bloedonderzoek naar leverfunctie
· Pancreatitis.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
· Visuele stoornissen (verandering in gezichtsvermogen, met inbegrip van wazig zien,
veranderingen in het zien van kleuren, minder of geen licht in ogen kunnen
verdragen, kleurenblindheid, oogaandoeningen, halo's zien, nachtblindheid,
beweging van het zicht zodra het hoofd wordt bewogen, lichtflikkeringen zien,
56
een deel van het gebruikelijke gezichtsveld, vlekken voor de ogen)
· Koorts
· Huiduitslag
· Misselijkheid, braken, diarree
· Hoofdpijn
· Zwelling van de extremiteiten;
· Buikpijn
· Ademhalingsmoeilijkheden
· Verhoogde leverenzymen
Vaak: kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden
· Ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking van de neusbijholten, ontstoken
tandvlees, rillingen, zwakte
· Lage aantallen, waaronder ernstige gevallen, van bepaalde soorten rode (soms
immuungerelateerd) en/ of witte bloedcellen (soms met koorts), lage aantallen van
cellen die bloedplaatjes genoemd worden en die het bloed helpen stollen
· Lage bloedsuiker, laag kaliumgehalte van het bloed, laag natriumgehalte in het bloed
· Angst, depressie, verwardheid, agitatie, slapeloosheid, hallucinaties
· Epileptische aanvallen, trillen of ongecontroleerde spierbewegingen, tintelingen of
abnormal gevoel van de huid, verhoogde spierspanning, slaperigheid, duizeligheid
· Bloeding in het oog
· Hartritmeproblemen, waaronder zeer snelle hartslag, zeer langzame hartslag,
flauwvallen
· Lage bloeddruk, ontsteking van een bloedvat (mogelijk geassocieerd met de vorming
van een bloedstolsel)
· Acute ademhalingsmoeilijkheden, pijn ter hoogte van de borst, zwelling van het
aangezicht (mond, lippen en rondom de ogen), vochtophoping in de longen;
· Obstipatie, indigestie, ontsteking van de lippen
· Geelzucht, ontsteking van de lever en leverletsel
· Huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaarvorming en loslaten van de huid, gekenmerkt
door een plat, rood gebied op de huid dat met kleine, samenvloeiende bobbels is bedekt,
roodheid van de huid
· Jeuk
· Haaruitval
· Rugpijn
· Nierfalen, bloed in de urine, veranderingen in nierfunctietesten
Soms: kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden:
· Griepachtige symptomen, irritatie en ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking
van het maagdarmkanaal met als resultaat antibioticumgerelateerde diarree, ontsteking
van de lymfevaten
· Ontsteking van het dunne weefsel dat de binnenwand van de buik en de organen in de
buik bekleedt
· Vergrote lymfeklieren (soms pijnlijk), uitvallen van het bloedvormende beenmerg,
verhoogde aantallen
· Verminderde werking van de bijnier, te langzaam werkende schildklier
· Abnormale hersenfunctie, Parkinson-achtige symptomen, zenuwbeschadiging die leidt
tot een verdoofd gevoel, pijn, tintelingen of brandend gevoel in handen of voeten
· Evenwichts- of coördinatieproblemen
· Zwelling van de hersenen
· Dubbel zien, ernstige oogaandoeningen inclusief pijn en ontsteking van de ogen en
oogleden, abnormale oogbewegingen, beschadiging van de oogzenuw die leidt tot
verminderd gezichtsvermogen, papiloedeem
57
· Abnormale smaakbeleving
· Moeilijkheden met horen, oorsuizen, duizeligheid
· Ontsteking van bepaalde interne organen (pancreas en twaalfvingerige darm), zwelling
en ontsteking van de tong
· Vergrote lever, leverfalen, ziekte van de galblaas, galstenen
· Gewrichtsontsteking, ontsteking van de aderen onder de huid (wat gepaard kan gaan met
vorming van een bloedprop)
· Nierontsteking, eiwit in de urine, nierschade
· Zeer snelle hartslag of overgeslagen hartslagen, soms met onregelmatige elektrische
impulsen
· Abnormaal elektrocardiogram (ECG)
· Verhoogd cholersterol gehalte in het bloed, verhoogd ureum gehalte in het bloed
· Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder een levensbedreigende
huidaandoening die pijnlijke blaren en zweren op de huid en slijmvliezen, met name in
de mond, veroorzaakt, ontsteking van de huid, netelroos, zonnebrand of ernstige reactie
van de huid na blootstelling aan licht of zon, roodheid en irritatie van de huid, rode of
paarse verkleuring van de huid die door een lage bloedplaatjeswaarde veroorzaakt kan
zijn, eczeem
· Reactie op de infuusplaats
· Allergische reactie of bovenmatige immuunreactie
Zelden: kunnen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen optreden
· Overactieve schildklier
· Achteruitgaan van functioneren van de hersenen als ernstige complicatie van leverziekte
· Verlies van het merendeel van de vezels in de oogzenuw, vertroebeling van het
hoornvlies, onwillekeurige bewegingen van het oog
· Bulleuze lichtgevoeligheid
· Een afwijking waarbij het immuunsysteem van het lichaam delen van het perifere
zenuwstelsel aanvalt
· Hartritme- of geleidingsproblemen (soms levensbedreigend)
· Levensbedreigende allergische reactie
· Aandoening van het bloedstollingssysteem
· Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder snelle zwelling (oedeem) van de
huid, het onderhuids weefsel, slijmvlies en weefsels onder het slijmvlies, jeukende of
pijnlijke stukken dikke, rode huid met zilverkleurige huidschubben, irritatie van de
huid en slijmvliezen, levensbedreigende huidaandoening die ervoor zorgt dat grote
delen van de epidermis (buitenste laag van de huid) loslaten van de huidlagen eronder
· Kleine droge schubachtige stukjes huid, soms dik met stekels of 'hoorns'
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
· Zomersproeten en pigmentvlekken
Andere significante bijwerkingen waarvan de frequentie onbekend is, maar die direct aan uw
arts moeten worden gemeld:
· Huidkanker
· Ontsteking van weefsel rond het bot
· Rode, schubachtige plekken of ringvormige huidbeschadigingen, die symptomen
kunnen zijn van een auto-immuunziekte die cutane lupus erythematosus wordt genoemd
Reacties gedurende de infusie komen soms voor met Voriconazol Hikma (waaronder opvliegers,
koorts, zweten, versneld hartritme en kortademigheid). Uw arts kan stoppen met de infusie
indien dit voorvalt.
Aangezien Voriconazol Hikma schadelijk voor de lever en de nieren kan zijn, dient uw arts de
58
Waarschuw uw arts als u maagpijn heeft of als uw ontlasting van consistentie verandert.
Er zijn gevallen gemeld van huidkanker bij patiënten die langere tijd worden behandeld met
voriconazol.
Kinderen ervaarden vaker zonnebrand of ernstige reactie van de huid na blootstelling aan licht of
zon. Als bij u of bij uw kind afwijkingen van de huid ontstaan, kan uw arts u naar een
dermatoloog verwijzen die kan besluiten dat het voor u of uw kind belangrijk is om regelmatig
voor controle te komen. Ook werden bij kinderen vaker verhoogde leverenzymen gezien.
Waarschuw uw arts wanneer één van deze bijwerkingen aanhoudt of hinderlijk is.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het
etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is voriconazol. Elke injectieflacon bevat 200 mg
voriconazol, equivalent met 10 mg/ml oplossing wanneer gereconstitueerd zoals
voorgeschreven door uw ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
-
De andere stof in dit middel is natrium sulphobutylether beta cyclodextrin
Hoe ziet Voriconazol Hikma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voriconazol Hikma is een witte tot bleek-witte gelyofiliseerde cake.
Voriconazol Hikma is verkrijgbaar in dozen van 1 of 5 glazen injectieflacons als een poeder
voor oplossing voor infusie. Niet alle verpakkingsgroottes zullen op de markt gebracht worden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
59
Portugal
Fabrikanten
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italië
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT / BE / DE / NL
IT
Hikma Pharma GmbH
Hikma Italia S.p.A.
Tel: +49 89-45450-302
Tél/Tel: + 39 0382 1751801
BG / CY / CZ / DK / EE / ES / EL / FI / HR /
UK
HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL Consilient Health Ltd
/ PT / RO / SE / SI / SK
Tel.: +44(0)203 751 1888
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Tel.: +351 219 608 410
FR
Hikma France
Tel.: +33(0) 1 87 69 98 43
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Informatie over reconstitutie en verdunning
Het Voriconazol Hikma poeder voor oplossing voor infusie moet eerst met 19 ml water
voor injecties, of met 19 ml, 9 mg/ml (0,9%), natriumchloride voor infusie
gereconstitueerd worden teneinde een extraheerbaar volume van 20 ml helder
concentraat te verkrijgen, dat 10 mg/ml voriconazol bevat.
Het wordt aanbevolen een standaard (niet-automatische) spuit van 20 ml te gebruiken
om er zeker van te zijn dat de exacte hoeveelheid (19,0 ml) water voor injecties, of 9
mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie wordt gebruikt.
Na reconstitutie met 19 ml water voor injecties of 0.9% natriumchloride voor infusie,
wordt een heldere en kleurloze oplossing bekomen.
60
aan een aanbevolen verenigbaar verdunningsmiddel uit onderstaande lijst om een
uiteindelijke Voriconazol Hikma oplossing te verkrijgen die 0,5 tot 5 mg/ml voriconazol
bevat.
Het zo verkregen product is slechts voor éénmalig gebruik en iedere niet gebruikte
oplossing dient te worden vernietigd. Slechts heldere oplossingen die geen deeltjes
bevatten mogen worden gebruikt.
Niet geschikt voor toediening als bolusinjectie.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Vereiste volumes van het Voriconazol Hikma concentraat à 10 mg/ml
Lichaamsgewicht
Volume van het Voriconazol Hikma concentraat (10 mg/ml) nodig voor:
(kg)
Een dosis van Een dosis van Een dosis van Een dosis van Een dosis van
3 mg/kg
4 mg/kg
6 mg/kg
8 mg/kg
9 mg/kg
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
(aantal
injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons) injectieflacons)
10
-
4.0 ml (1)
-
8.0 ml (1)
9.0 ml (1)
15
-
6.0 ml (1)
-
12.0 ml (1)
13.5 ml (1)
20
-
8.0 ml (1)
-
16.0 ml (1)
18.0 ml (1)
25
-
10.0 ml (1)
-
20.0 ml (1)
22.5 ml (2)
30
9.0 ml (1)
12.0 ml (1)
18.0 ml (1)
24.0 ml (2)
27.0 ml (2)
35
10.5 ml (1)
14.0 ml (1)
21.0 ml (2)
28.0 ml (2)
31.5 ml (2)
40
12.0 ml (1)
16.0 ml (1)
24.0 ml (2)
32.0 ml (2)
36.0 ml (2)
45
13.5 ml (1)
18.0 ml (1)
27.0 ml (2)
36.0 ml (2)
40.5 ml (3)
50
15.0 ml (1)
20.0 ml (1)
30.0 ml (2)
40.0 ml (2)
45.0 ml (3)
55
16.5 ml (1)
22.0 ml (2)
33.0 ml (2)
44.0 ml (3)
49.5 ml (3)
60
18.0 ml (1)
24.0 ml (2)
36.0 ml (2)
48.0 ml (3)
54.0 ml (3)
65
19.5 ml (1)
26.0 ml (2)
39.0 ml (2)
52.0 ml (3)
58.5 ml (3)
70
21.0 ml (2)
28.0 ml (2)
42.0 ml (3)
-
-
75
22.5 ml (2)
30.0 ml (2)
45.0 ml (3)
-
-
80
24.0 ml (2)
32.0 ml (2)
48.0 ml (3)
-
-
85
25.5 ml (2)
34.0 ml (2)
51.0 ml (3)
-
-
90
27.0 ml (2)
36.0 ml (2)
54.0 ml (3)
-
-
95
28.5 ml (2)
38.0 ml (2)
57.0 ml (3)
-
-
100
30.0 ml (2)
40.0 ml (2)
60.0 ml (3)
-
-
Voriconazol Hikma is een steriel lyofilisaat zonder conserveermiddelen voor
éénmalig gebruik.
Stabiliteit na reconstitutie:
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond gedurende 36
uur bij 2°C tot 8°C voor de gereconstitueerde oplossing.
Stabiliteit na verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossingen voor infusie
werden aangetoond gedurende 36 uur bij 2°C tot 8°C, gevolgd door 3 uur bij
kamertemperatuur.
61
gebruikt te worden. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de
bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik. De bewaartijd mag in principe
niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C (in een koelkast), tenzij reconstitutie onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Verenigbare verdunningsmiddelen:
De gereconstitueerde oplossing kan verdund worden met:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Samengestelde natriumlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en Ringerlactaat intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose intraveneuze infusievloeistof
5% glucose in 20 mEq kaliumchloride intraveneuze infusievloeistof
0,45% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof
5% glucose en 0,9% natriumchloride intraveneuze infusievloeistof.
De verenigbaarheid van Voriconazol Hikma met andere verdunningsmiddelen dan de
expliciet hierboven vermelde verdunningsmiddelen (of hieronder vermeld bij
`Onverenigbaarheden') is niet bekend.
Onverenigbaarheden:
Voriconazol Hikma mag niet gelijktijdig toegediend worden in dezelfde lijn of canule samen
met andere geneesmiddelen met inbegrip van parenterale voeding (bijv. Aminofusin 10%
Plus).
Infusies van bloedproducten mogen niet gelijktijdig met Voriconazol Hikma gebeuren.
Infusie van totale parenterale voeding kan gelijktijdig met Voriconazol Hikma gebeuren, maar
niet in dezelfde lijn of canule.
Voriconazol Hikma mag niet verdund worden met een 4,2%
natriumbicarbonaatinfusievloeistof.
62
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
