Votubia 1 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
Votubia 5 mg tabletten
Votubia 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Votubia 2,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 74 mg lactose.
Votubia 5 mg tabletten
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 149 mg lactose.
Votubia 10 mg tabletten
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 297 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Tablet
FARMACEUTISCHE VORM
Votubia 2,5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 10,1 mm lang en 4,1 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “LCL” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere
zijde.
Votubia 5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 12,1 mm lang en 4,9 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “5” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Votubia 10 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 15,1 mm lang en 6,0 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “UHE” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere
zijde.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC)
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met renaal angiomyolipoom,
geassocieerd met TSC die een risico lopen op complicaties (gebaseerd op factoren zoals grootte van de
tumor of aanwezigheid van een aneurysma of aanwezigheid van meerdere of bilaterale tumoren), maar
bij wie onmiddellijke chirurgie niet noodzakelijk is.
Het bewijs is gebaseerd op een analyse van de verandering van de som van de volumes van de
angiomyolipomen.
Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met TSC
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met SEGA,
geassocieerd met TSC, die een therapeutische interventie nodig hebben, maar niet ontvankelijk zijn voor
een chirurgische ingreep.
Het bewijs is gebaseerd op de analyse van de verandering in SEGA-volume. Bijkomend klinisch
voordeel, zoals verbetering van aandoeninggerelateerde symptomen, is niet aangetoond.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Votubia dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van patiënten met TSC en met therapeutische “drugmonitoring” (TDM).
Dosering
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC
De aanbevolen dosis is 10 mg everolimus eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet
zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
SEGA geassocieerd met TSC
Voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Doses die
verdragen worden en doeltreffend zijn, variëren per patiënt. Gelijktijdige anti-epileptische behandeling
kan het metabolisme van everolimus beïnvloeden en kan bijdragen aan deze variatie (zie rubriek 4.5).
De dosering wordt geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) gebruik makend van
de formule van Dubois, waarbij het gewicht (W) in kilogrammen en de lengte (L) in centimeters wordt
aangegeven:
BSA = (W
0,425
x L
0,725
) x 0,007184
De aanbevolen startdosis van Votubia voor de behandeling van patiënten met SEGA is 4,5 mg/m
2
. Op
basis van farmacokinetische simulaties (zie rubriek 5.2) wordt voor patiënten in de leeftijd van 1 tot nog
geen 3 jaar een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m
2
aanbevolen. Verschillende sterktes van Votubia
tabletten kunnen worden gecombineerd om de gewenste dosis te bereiken.
De volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen ten minste 1 week na het starten van de
behandeling te worden geëvalueerd. De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te
bereiken van 5 tot 15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te
bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend
met de verdraagbaarheid.
3
Een geïndividualiseerde dosering moet getitreerd worden door de dosis in stappen van 2,5 mg te
verhogen om de doel-dalconcentratie voor een optimale klinische respons te bereiken. Bij het plannen
van de dosistitratie moet rekening gehouden worden met de werkzaamheid, veiligheid, gelijktijdig
gebruikte behandeling en de huidige dalconcentratie. De geïndividualiseerde dosistitratie kan gebaseerd
worden op een eenvoudige evenredigheid:
Nieuwe everolimusdosis = huidige dosis x (doelconcentratie / huidige concentratie)
Bijvoorbeeld de huidige dosis van een patiënt op basis van BSA is 2,5 mg met een
‘steady-state’-concentratie van 4 ng/ml. Om een doelconcentratie boven de onderste C
min
-limiet van
5 ng/ml te behalen, bijv. 8 ng/ml, moet de nieuwe everolimusdosis 5 mg zijn (een verhoging van 2,5 mg
ten opzichte van de huidige dagelijkse dosis). Indien de herziene dosis geen veelvoud is van 2,5 mg,
moet worden afgerond op de eerstvolgende beschikbare tabletsterkte.
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met SEGA komen overeen met deze voor de volwassen
populatie met SEGA, met uitzondering van patiënten in de leeftijd van 1 tot nog geen 3 jaar en patiënten
met leverfunctiestoornissen (zie rubriek “Leverfunctiestoornissen” hieronder en rubriek 5.2).
Het SEGA volume moet ongeveer 3 maanden na het starten van de behandeling met Votubia worden
geëvalueerd. Bij opeenvolgende dosisaanpassingen dient rekening te worden gehouden met verandering
in het SEGA volume, de bijbehorende dalconcentratie en verdraagbaarheid.
Als eenmaal een stabiele dosis is bereikt, moeten de dalconcentraties elke 3 tot 6 maanden worden
gecontroleerd bij patiënten met een veranderende lichaamsoppervlakte of elke 6 tot 12 maanden bij
patiënten met een stabiele lichaamsoppervlakte, gedurende de hele behandeling.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
Dosisaanpassingen in geval van bijwerkingen
In geval van ernstige en/of ondraaglijke vermoede bijwerkingen kan een verlaging van de dosis en/of
een tijdelijke onderbreking van de behandeling met Votubia nodig zijn. Voor bijwerkingen van Graad 1
is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als een dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagdosis. Voor dosisverlagingen lager dan de laagste
beschikbare sterkte, moet een dosering op alternerende dagen worden overwogen.
Tabel 1 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen voor specifieke bijwerkingen
(zie ook rubriek 4.4).
4
Tabel 1
Aanbevelingen voor Votubia dosisaanpassingen
Ernst
1
Graad 2
Votubia dosisaanpassing
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
klachten verbeteren tot Graad
1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Onderbreek Votubia tot de symptomen verbeteren tot
Graad
1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Stop met Votubia.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart Votubia met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
onderbreken tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met
een dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Stop met Votubia.
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
vereist.
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
dan tijdelijk tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met
dezelfde dosis.
I
n geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek
Votubia tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met een
dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Stop met Votubia.
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Bijwerking
Niet-infectieuze
pneumonitis
Graad 3
Stomatitis
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Andere
niet-hematologisch
e toxiciteit
(met uitsluiting
van metabole
voorvallen)
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Metabole
voorvallen (bijv.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Graad 4
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Stop met Votubia.
5
Trombocytopenie
Graad 2
(<75, ≥50x10
9
/l)
Graad 3 & 4
(<50x10
9
/l)
Neutropenie
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Febriele
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 3
neutropenie
Graad
2
(≥1,25x10
9
/l) en geen koorts.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
1
Gradering op basis van de
National Cancer Institute
(NCI)
Common Terminology Criteria for
Adverse Events
(CTCAE) v3.0
Therapeutische “drugmonitoring”
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is
noodzakelijk
voor patiënten die behandeld worden voor SEGA. Dalconcentraties
moeten ten minste 1 week na de initiële dosis geëvalueerd worden, na iedere dosiswijziging of wijziging
van farmaceutische vorm, na de eventuele start of wijziging van gelijktijdig toe te dienen
CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie
rubriek “Leverfunctiestoornissen” hieronder en rubriek 5.2). Dalconcentraties moeten 2 tot 4 weken na
het starten of wijzigen van gelijktijdig toegediende CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.4 en 4.5)
geëvalueerd worden omdat er rekening moet worden gehouden met de natuurlijke degradatietijd van de
geïnduceerde enzymen.
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is een te overwegen
optie
voor patiënten die behandeld worden voor renaal
angiomyolipoom geassocieerd met TSC (zie rubriek 5.1), na het starten van of verandering in
gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren of -remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie rubriek “Leverfunctiestoornissen” hieronder en
rubriek 5.2).
Waar mogelijk moet dezelfde test en hetzelfde laboratorium voor therapeutische drugmonitoring
gebruikt worden gedurende de hele behandeling.
Overschakelen tussen farmaceutische vormen
Votubia is beschikbaar in twee farmaceutische vormen: tabletten en dispergeerbare tabletten. Votubia
tabletten en Votubia dispergeerbare tabletten mogen
niet
afwisselend gebruikt worden. De twee
farmaceutische vormen mogen niet gecombineerd worden om de gewenste dosis te bereiken. De
geschikte farmaceutische vorm voor de te behandelen indicatie moet worden gekozen en dezelfde vorm
moet consistent worden gebruikt.
Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm moet de dosis aangepast worden
naar de dichtstbijzijnde milligramsterke van de nieuwe farmaceutische vorm en moet de everolimus
dalconcentratie ten minste 1 week later gecontroleerd worden (zie rubriek “Therapeutische
drugmonitoring” hierboven).
Graad 2
(≥1x10
9
/l)
Graad 3
(<1, ≥0,5x10
9
/l)
Graad 4
(<0,5x10
9
/l)
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
6
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met renale angiomyolipomen geassocieerd met TSC:
•
Lichte
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A): de aanbevolen dosis is 7,5 mg per dag.
•
Matige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh B): de aanbevolen dosis is 5 mg per dag.
•
Ernstige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C): Votubia is alleen aanbevolen indien de
nagestreefde gunstige effecten opwegen tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg
per dag niet worden overschreden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling
verandert.
Patiënten met SEGA geassocieerd met TSC:
Patiënten <18 jaar:
Votubia wordt niet aanbevolen voor patiënten <18 jaar met SEGA en een leverfunctiestoornis.
Patiënten ≥18 jaar:
•
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A): 75% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
•
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B): 50% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
•
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): Votubia wordt alleen aanbevolen als het gewenste
voordeel opweegt tegen het risico. In dit geval mag 25% van de dosis berekend op basis van BSA
(afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte) niet worden overschreden.
Volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen te worden beoordeeld ten minste1 week na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Votubia bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar met renaal
angiomyolipoom geassocieerd met TSC in afwezigheid van SEGA zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
1 jaar met TSC die SEGA hebben zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
In klinische studies werd geen invloed van Votubia op de groei en puberteitsontwikkeling gevonden.
Wijze van toediening
Votubia moet eenmaal daags oraal worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of
zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Votubia tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met een
glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Voor patiënten met TSC die
SEGA hebben en die geen tabletten kunnen doorslikken, kan (kunnen) de Votubia-tablet (of tabletten)
volledig gedispergeerd worden in een glas met ongeveer 30 ml water door zacht te roeren tot de
tablet(ten) volledig uiteengevallen is(zijn) (ongeveer 7 minuten) onmiddellijk voor het opdrinken. Na
het doorslikken van de dispersie, moet elk residu opnieuw gedispergeerd worden in hetzelfde volume
water en doorgeslikt worden (zie rubriek 5.2).
7
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Niet-infectieuze pneumonitis
Niet-infectieuze pneumonitis is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus.
Niet-infectieuze pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte) is zeer vaak beschreven bij patiënten
die everolimus nemen voor gevorderd niercelcarcinoom (zie rubriek 4.8). Sommige gevallen waren
ernstig en in zeldzame gevallen is een fatale afloop waargenomen. De diagnose niet-infectieuze
pneumonitis moet worden overwogen bij patiënten met niet-specifieke respiratoire klachten en
symptomen zoals hypoxie, pleurale effusie, hoest of dyspneu, en bij wie infectieuze, neoplastische en
andere niet-geneesmiddelgerelateerde oorzaken zijn uitgesloten door middel van daarvoor geschikt
onderzoek. Opportunistische infecties zoals pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP)
moeten worden uitgesloten in de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonitis (zie rubriek
“Infecties” hieronder). Patiënten moeten worden geadviseerd nieuwe respiratoire symptomen of
verergering ervan onmiddellijk te melden.
Patiënten bij wie zich radiologische veranderingen ontwikkelen die duiden op niet-infectieuze
pneumonitis en die weinig of geen symptomen hebben, mogen de behandeling met Votubia voorzetten
zonder dosisaanpassingen. Als de symptomen matig zijn, dient onderbreking van de behandeling te
worden overwogen totdat verbetering van de symptomen optreedt. Het gebruik van corticosteroïden kan
geïndiceerd zijn. Votubia mag opnieuw worden gestart met een dosis die ongeveer 50% lager is dan de
dosis die voorheen werd toegediend.
In gevallen waarin de symptomen van niet-infectieuze pneumonitis ernstig zijn, dient de behandeling
met Votubia te worden gestaakt en kan het gebruik van corticosteroïden geïndiceerd zijn totdat de
klinische symptomen verdwijnen. Votubia mag opnieuw opgestart worden met een dosis die ongeveer
50% lager is dan de dosis die voorheen werd toegediend, afhankelijk van de individuele klinische
omstandigheden.
Voor patiënten die corticosteroïden nodig hebben voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonitis
kan profylaxe voor pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) overwogen worden.
Infecties
Everolimus heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor bacteriële,
fungale, virale of protozoale infecties, inclusief infecties met opportunistische ziekteverwekkers (zie
rubriek 4.8). Lokale en systemische infecties, waaronder pneumonie, andere bacteriële infecties,
invasieve schimmelinfecties, zoals aspergillose, candidiasis of pneumocystis jirovecii (carinii)
pneumonie (PJP, PCP) en virale infecties, zoals reactivatie van het hepatitis B-virus, zijn beschreven
bij patiënten die everolimus gebruiken. Sommige van deze infecties waren ernstig (bijv. met sepsis (met
inbegrip van septische shock), respiratoire of leverinsufficiëntie als gevolg) en soms fataal bij volwassen
en pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten dienen zich bewust te zijn van het verhoogde risico op infectie bij gebruik van
Votubia. Reeds bestaande infecties dienen op een juiste manier behandeld te worden en dienen
helemaal genezen te zijn voordat behandeling met Votubia mag worden gestart. Wees alert op
infectieverschijnselen tijdens het gebruik van Votubia; stel onmiddellijk een geschikte behandeling in
als een infectieuze oorzaak is vastgesteld en overweeg onderbreking of beëindiging van de behandeling
met Votubia.
8
Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Votubia onmiddellijk
en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte
antischimmelbehandeling.
Gevallen van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop,
werden gemeld bij patiënten die everolimus kregen. PJP/PCP kan geassocieerd zijn met het gelijktijdig
gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve stoffen. Profylaxe voor PJP/PCP moet
worden overwogen wanneer gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve
stoffen vereist zijn.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties die zich openbaarden in symptomen, waaronder onder andere anafylaxie,
dyspneu, blozen, pijn op de borst of angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of
zonder ademhalingsstoornissen) zijn waargenomen met everolimus (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een verhoogd
risico hebben op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder
ademhalingsstoornissen) (zie rubriek 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, waaronder mondzweren en orale mucositis, is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met Votubia (zie rubriek 4.8). Stomatitis treedt meestal op tijdens de eerste
8 weken van de behandeling. Een studie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
borstkankerpatiënten die behandeld werden met Afinitor (everolimus) en exemestaan doet vermoeden
dat een alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd, die als mondspoeling werd gebruikt tijdens
de eerste 8 weken van de behandeling, de incidentie en ernst van stomatitis kan doen afnemen (zie
rubriek 5.1). Het behandelen van stomatitis kan daarom profylactisch (bij volwassenen) en/of
therapeutisch gebruik van lokale behandelingen omvatten, zoals een alcoholvrije orale oplossing met
een corticosteroïd als mondspoeling. Producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium en tijmderivaten
bevatten, dienen echter te worden vermeden omdat deze de aandoening kunnen verergeren. Controle op
en behandeling van een schimmelinfectie wordt aanbevolen, vooral bij patiënten die behandeld worden
met geneesmiddelen op basis van een steroïd. Antischimmelmiddelen mogen niet worden gebruikt
tenzij een schimmelinfectie is gediagnosticeerd (zie rubriek 4.5).
Bloedingen
Ernstige gevallen van bloedingen, waarvan sommige met een fatale afloop, werden gemeld bij patiënten
die behandeld werden met everolimus in het kader van oncologische aandoeningen. Er zijn geen
ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld worden met Votubia, in het bijzonder bij
gelijktijdige behandeling met actieve stoffen die de trombocytenfunctie beïnvloeden of die het risico op
bloedingen kunnen verhogen, evenals bij patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingstoornissen.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen en klachten
van bloeden tijdens de behandelingsperiode, vooral als er een combinatie van risicofactoren voor
bloedingen bestaat.
Gevallen van nierfalen
Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen bij
patiënten behandeld met Votubia (zie rubriek 4.8). Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren
die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd.
9
Laboratoriumtesten en controles
Nierfunctie
Serumcreatininestijgingen, die doorgaans mild zijn, en proteïnurie zijn gemeld bij patiënten behandeld
met Votubia (zie rubriek 4.8). Controle van de nierfunctie, waaronder meting van bloed ureum-stikstof
(BUN), urine-eiwit of serumcreatinine, wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling met Votubia
en daarna op regelmatige tijdstippen.
Bloedglucose
Hyperglykemie is gemeld bij patiënten behandeld met Votubia (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om
de nuchtere serumglucose vóór de start van de behandeling met Votubia en daarna regelmatig te
controleren. Frequentere monitoring is aanbevolen wanneer Votubia wordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen die hyperglykemie kunnen induceren. Indien mogelijk dient optimale
glykemische controle te worden bereikt voordat een patiënt op Votubia wordt ingesteld.
Bloedlipiden
Dyslipidemie (met inbegrip van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie) is gemeld bij patiënten
die Votubia gebruiken. Monitoring van cholesterol en triglyceriden in het bloed voorafgaand aan het
starten met een behandeling met Votubia en daarna op regelmatige tijdstippen, alsook behandeling met
de juiste medische therapie is ook aanbevolen.
Hematologische parameters
Verlaagd hemoglobine en verlaagde aantallen lymfocyten, neutrofielen en bloedplaatjes zijn gemeld bij
patiënten behandeld met Votubia (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om het complete bloedbeeld vóór
de start van de behandeling met Votubia en daarna regelmatig te controleren.
Interacties
Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp
P-glycoproteïne (PgP) dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening van een
matige
CYP3A4- en/of PgP-remmer of -inductor niet kan worden vermeden, moet de klinische toestand van de
patiënt nauwlettend worden gecontroleerd. Controle van de dalconcentraties van everolimus en
dosisaanpassingen van Votubia kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling met
sterke
CYP3A4-/PgP-remmers leidt tot drastisch verhoogde
bloedconcentraties van everolimus (zie rubriek 4.5). Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om
dosisaanbevelingen te doen in deze situatie. Daarom wordt gelijktijdige behandeling van Votubia en
sterke
remmers niet aanbevolen.
Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van Votubia in combinatie met oraal toegediende
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index omwille van de kans op
geneesmiddeleninteracties. Als Votubia wordt gebruikt met oraal toegediende CYP3A4-substraten
met een smalle therapeutische index (zoals pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine,
ergotalkaloïdderivaten of carbamazepine), moet de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen zoals
beschreven in de productinformatie van het oraal toegediende CYP3A4-substraat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen
Votubia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten:
•
≥18 jaar
met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), tenzij het mogelijke voordeel
opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
•
<18 met SEGA
en gelijktijdig een leverfunctiestoornis (Child-Pugh A, B en C) (zie rubrieken 4.2
en 5.2).
10
Vaccinaties
Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling met Votubia te worden vermeden (zie
rubriek 4.5). Voor pediatrische patiënten met SEGA die geen onmiddellijke behandeling nodig hebben,
wordt het aangeraden om het aanbevolen kindervaccinatieschema met levende virusvaccins af te ronden
voor de start van de therapie in overeenstemming met de lokale behandelingsrichtlijnen.
Complicaties bij wondgenezing
Verstoorde wondgenezing is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder Votubia. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Votubia in de perioperatieve periode.
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Complicaties bij bestralingstherapie
Ernstige en hevige stralingsreacties (zoals bestralingsoesofagitis, bestralingspneumonitis en
bestralingshuidletsel) waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen
tijdens of kort na bestralingstherapie. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het versterken van
radiotherapie-toxiciteit bij patiënten die everolimus gebruiken in nauwe temporele relatie met
bestralingstherapie.
Bovendien is het
radiatie-recallfenomeen
(radiation
recall syndrome,
RSS) gemeld bij patiënten die
everolimus gebruikten en in het verleden bestralingstherapie hadden ondergaan. In geval van RRS dient
het onderbreken of stopzetten van de behandeling met everolimus te worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Everolimus is een CYP3A4-substraat en ook een substraat en matige remmer van PgP. Daarom kunnen
de absorptie en daaropvolgende eliminatie van everolimus worden beïnvloed door producten die op
CYP3A4 en/of PgP inwerken. Everolimus is
in vitro
een competitieve CYP3A4-remmer en een
non-competitieve CYP2D6-remmer.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde remmers en inductoren van CYP3A4 en PgP zijn
vermeld in onderstaande Tabel 2.
CYP3A4- en PgP-remmers die everolimusconcentraties verhogen
Stoffen die remmers zijn van CYP3A4 of PgP kunnen everolimus bloedconcentraties verhogen door
verlaging van het metabolisme of de efflux van everolimus uit darmcellen.
CYP3A4- en PgP-inductoren die everolimusconcentraties verlagen
Stoffen die CYP3A4 of PgP induceren, kunnen everolimus bloedconcentraties verlagen door verhoging
van het metabolisme of door de efflux van everolimus uit darmcellen.
11
Tabel 2
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Interactie – Verandering in
everolimus AUC/C
max
Geometrisch gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
AUC ↑15,3-voudig
(bereik 11,2-22,5)
C
max
↑4,1-voudig
(bereik 2,6-7,0)
Niet onderzocht. Grote
toename in
everolimusconcentratie is te
verwachten.
Aanbevelingen met betrekking tot
gelijktijdige toediening
Actieve stof per interactie
Sterke
CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
Gelijktijdige behandeling van
Votubia en sterke remmers wordt
niet aanbevolen.
Itraconazol, posaconazol,
voriconazol
Telitromycine, claritromycine
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige
CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC ↑4,4-voudig
(bereik 2,0-12,6)
C
max
↑2,0-voudig
(bereik 0,9-3,5)
Imatinib
AUC ↑3,7-voudig
C
max
↑2,2-voudig
Verapamil
AUC ↑3,5-voudig
(bereik 2,2-6,3)
C
max
↑2,3-voudig
(bereik 1,3-3,8)
Ciclosporine oraal
AUC ↑2,7-voudig
(bereik 1,5-4,7)
C
max
↑1,8-voudig
(bereik 1,3-2,6)
Cannabidiol (PgP-remmer)
AUC ↑2,5-voudig
C
max
↑2,5-voudig
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Diltiazem
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Amprenavir, fosamprenavir
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Voorzichtigheid is geboden
wanneer gelijktijdige toediening van
matige CYP3A4- of PgP-remmers
niet kan worden vermeden.
Voor patiënten met renaal
angiomyolipoom geassocieerd met
TSC:
Indien patiënten gelijktijdige
toediening met een matige
CYP3A4- of PgP-remmer nodig
hebben, kan dosisreductie naar 5 mg
of 2,5 mg per dag worden
overwogen. Er zijn echter geen
klinische gegevens over deze
dosisaanpassing. Als gevolg van de
intersubjectvariabiliteit zijn de
aanbevolen dosisaanpassingen
mogelijk niet optimaal bij alle
personen. Daarom wordt
nauwlettende controle op
bijwerkingen aanbevolen. Als de
matige remmer wordt gestaakt,
overweeg dan een wash-outperiode
van ten minste 2 tot 3 dagen
(gemiddelde eliminatietijd voor de
meest gangbare matige remmers)
vóórdat de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die
werd gebruikt vóór de start van de
gelijktijdige toediening (zie ook
Therapeutische “drugmonitoring” in
rubriek 4.2).
12
Grapefruit-/pompelmoessap of
ander voedsel dat
CYP3A4/PgP beïnvloedt
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten
(effect varieert sterk).
Voor patiënten met SEGA
geassocieerd met TSC:
Verminder de dagelijkse dosis met
ongeveer 50% indien patiënten
gelijktijdige toediening met een
matige CYP3A4- of PgP-remmer
nodig hebben. Verdere
dosisverminderingen kunnen nodig
zijn om bijwerkingen te beheersen
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Dalconcentraties van everolimus
moeten ten minste 1 week na het
toevoegen van een matige
CYP3A4- of PgP-remmer bepaald
worden. Als de matige remmer
gestopt wordt, overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 2
tot 3 dagen (gemiddelde
eliminatietijd voor de meest
gangbare matige remmers) vóórdat
de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die
gebruikt werd vóór de initiatie van
de gelijktijdige toediening. De
everolimus dalconcentratie moet ten
minste 1 week later bepaald worden
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Combinatie dient te worden
vermeden.
13
Sterke en matige
CYP3A4-inductoren
Rifampicine
AUC ↓63%
(bereik 0-80%)
C
max
↓58%
(bereik 10-70%)
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Anti-epileptica (bv.
Niet onderzocht. Verlaging in
carbamazepine, fenobarbital,
blootstelling te verwachten.
fenytoïne)
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Vermijd het gelijktijdig gebruik met
sterke CYP3A4-inductoren.
Voor patiënten met renaal
angiomyolipoom geassocieerd met
TSC:
Als patiënten gelijktijdige
toediening van een sterke
CYP3A4-inductor nodig hebben,
dient een dosisverhoging van
Votubia van 10 mg/dag tot
maximaal 20 mg/dag te worden
overwogen, met verhogingen van
5 mg of minder op dag 4 en dag 8
volgend op de start van de inductor.
De verwachting is dat deze dosis
Votubia de AUC aanpast aan het
bereik dat is waargenomen zonder
inductoren. Er zijn echter geen
klinische gegevens over deze
dosisaanpassing. Als behandeling
met de inductor wordt gestaakt,
overweeg dan een wash-outperiode
van ten minste 3 tot 5 dagen
(redelijke termijn voor significante
afname in enzyminductie), vóórdat
de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die is
gebruikt vóór de start van de
gelijktijdige toediening (zie ook
Therapeutische “drugmonitoring” in
rubriek 4.2).
Voor patiënten met SEGA
geassocieerd met TSC:
Patiënten die gelijktijdig sterke
CYP3A4-inductoren krijgen,
kunnen een hogere dosis Votubia
nodig hebben om dezelfde
blootstelling te bereiken als
patiënten die geen sterke inductoren
innemen. De dosering moet
getitreerd worden om
dalconcentraties te bereiken van 5
tot 15 ng/ml. Als de concentraties
lager zijn dan 5 ng/ml, mag de
dagelijkse dosis elke 2 weken
verhoogd worden met 2,5 mg,
waarbij het dalniveau gecontroleerd
en de verdraagbaarheid geëvalueerd
moet worden vóór het verhogen van
de dosis.
14
Bij toevoeging van een andere
gelijktijdige krachtige
CYP3A4-inductor hoeft de dosis
niet altijd te worden aangepast.
Beoordeel de
everolimus-dalconcentratie 2 weken
na het starten met de aanvullende
inductor. Pas de dosis aan in
stappen van 2,5 mg als nodig om de
doel-dalconcentratie te handhaven.
Bij het stoppen met een van
meerdere krachtige
CYP3A4-inductoren hoeft de dosis
niet altijd te worden aangepast.
Beoordeel de
everolimus-dalconcentratie 2 weken
na het stoppen met een van
meerdere krachtige
CYP3A4-inductoren. Als alle
krachtige inductoren gestopt
worden, overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 3
tot 5 dagen (redelijke termijn voor
significante afname in
enzyminductie), vóórdat de dosis
Votubia teruggebracht wordt naar
de dosis die gebruikt werd vóór de
initiatie van de gelijktijdige
toediening. De dalconcentraties van
everolimus moeten 2 tot 4 weken
later bepaald worden omdat er
rekening moet worden gehouden
met de natuurlijke degradatietijd
van de geïnduceerde enzymen (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Preparaten die sint-janskruid
bevatten, dienen niet te worden
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
Sint-janskruid (Hypericum
Perforatum)
Niet onderzocht. Grote
verlaging in blootstelling te
verwachten.
15
Stoffen waarvan de plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van
in vitro
resultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties, die zijn
verkregen na orale dagelijkse doses van 10 mg, zorgen voor remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6.
Remming van CYP3A4 en PgP in het darmkanaal kan echter niet worden uitgesloten. Een
interactiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale
dosis van midazolam, een gevoelige CYP3A-substraatprobe, met everolimus resulteerde in een toename
van 25% van de midazolam C
max
en een toename van 30% van de midazolam AUC
(0-inf)
. Het effect is
waarschijnlijk te wijten aan de remming van intestinale CYP3A4 door everolimus. Everolimus kan
daardoor de biologische beschikbaarheid beïnvloeden van gelijktijdig oraal toegediende
CYP3A4-substraten. Er is echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan systemisch
toegediende CYP3A4-substraten te verwachten (zie rubriek 4.4).
In EXIST-3 (studie CRAD001M2304) verhoogde everolimus de pre-doseringsconcentratie van de
anti-epileptica carbamazepine, clobazam en de clobazammetaboliet N-desmethylclobazam met
ongeveer 10%. De verhoging van de pre-doseringsconcentratie van deze anti-epileptica is mogelijk niet
klinisch significant, maar een dosisaanpassing voor anti-epileptica met een smalle therapeutische index,
bijv. carbamazepine, kan worden overwogen. Everolimus had geen impact op de
pre-doseringsconcentraties van anti-epileptica die een substraat zijn van CYP3A4 (clonazepam,
diazepam, felbamaat en zonisamide).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een verhoogd
risico hebben op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Vaccinaties
De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam
zijn tijdens de behandeling met Votubia. Het gebruik van levende vaccins dient te worden vermeden
tijdens behandeling met Votubia. Voorbeelden van levende vaccins zijn: intranasale influenza, mazelen,
bof, rode hond, orale polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gele koorts, waterpokken en TY21a
tyfusvaccins.
Stralingsbehandeling
Versterking van de toxiciteit van de bestralingsbehandeling is gemeld bij patiënten die everolimus
kregen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. orale,
geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie zonder oestrogenen, anticonceptiva op basis
van progesteron, hysterectomie, afbinding van eileiders, volledige onthouding, barrièremethoden,
intra-uteriene anticonceptie [IUD] en/of sterilisatie van de vrouw/man) terwijl ze everolimus krijgen
en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling.
Mannelijke patiënten moet niet belet worden om kinderen te verwekken.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van everolimus bij zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren heeft reproductieve toxiciteitseffecten aangetoond, waaronder embryotoxiciteit en
foetustoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
16
Everolimus wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of everolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Bij ratten gaan
everolimus en/of zijn metabolieten echter gemakkelijk over in de melk (zie rubriek 5.3). Vrouwen die
everolimus gebruiken, dienen daarom geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en tot 2 weken
na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Het potentieel van everolimus om onvruchtbaarheid te veroorzaken bij mannelijke en vrouwelijke
patiënten is onbekend. Secundaire amenorroe en een geassocieerde onevenwichtige verdeling van
luteïniserend hormoon (LH)/follikelstimulerend hormoon (FSH) werd echter waargenomen bij
vrouwelijke patiënten (zie ook rubriek 5.3 voor preklinische waarnemingen bij het mannelijke en
vrouwelijke voortplantingssysteem). Op basis van niet-klinische bevindingen, kan de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetast worden door een behandeling met everolimus (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Votubia heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dient te worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of
bij het bedienen van machines als zij vermoeidheid ervaren tijdens de behandeling met Votubia.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pivotale fase III-studies, waaronder
dubbelblinde en open-label behandelingsperiodes, en een niet-gerandomiseerde, open-label, eenarmige
fase II-studie dragen bij aan het veiligheidsprofiel van Votubia (n=612, waaronder 409 patiënten
< 18 jaar; mediane blootstellingsduur 36,8 maanden [bereik 0,5 tot 83,2]).
•
EXIST-3 (CRAD001M2304): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
waarbij een aanvullende behandeling van lage en hoge everolimus-blootstelling (laag dalbereik
[LT] van 3-7 ng/ml [n=117] en hoog dalbereik [HT] van 9-15 ng/ml [n=130]) werd vergeleken
met placebo (n=119) bij patiënten met TSC en refractaire partiële epilepsieaanvallen die 1 tot
3 anti-epileptica gebruikten. De mediane duur van de dubbelblinde periode was 18 weken. De
cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (361 patiënten die ten minste één dosis
everolimus ingenomen hebben) was 30,4 maanden (bereik 0,5 tot 48,8).
•
EXIST-2 (CRAD001M2302): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=79) versus placebo (n=39) bij patiënten met TSC plus renale angiomyolipomen
(n=113) of sporadische lymfangioleiomyomatose (LAM) plus renale angiomyolipomen (n=5). De
mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 48,1 weken (bereik 2 tot 115) voor
patiënten die behandeld werden met Votubia en 45,0 weken (bereik 9 tot 115) voor de patiënten in
de placebogroep. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (112 patiënten die ten
minste 1 dosis everolimus namen) was 46,9 maanden (bereik 0,5 tot 63,9).
•
EXIST-1 (CRAD001M2301): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=78) versus placebo (n=39) bij patiënten met een TSC die SEGA hebben,
ongeacht de leeftijd. De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 52,2 weken
(bereik 24 tot 89) bij de patiënten die Votubia kregen, en 46,6 weken (bereik 14 tot 88) bij de
patiënten die placebo kregen. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia
(111 patiënten die ten minste 1 dosis everolimus namen) was 47,1 maanden (bereik 1,9 tot 58,3).
•
CRAD001C2485: Dit was een prospectieve, open-label en eenarmige fase II-studie van everolimus
bij patiënten met SEGA (n=28). De mediane duur van de blootstelling was 67,8 maanden (bereik
4,7 tot 83,2).
17
De ongewenste effecten die beschouwd worden geassocieerd te zijn met het gebruik van Votubia
(bijwerkingen), gebaseerd op de evaluatie en medische beoordeling van alle gemelde ongewenste
effecten uit bovengenoemde studies, worden hieronder beschreven.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥1/10) van de gepoolde veiligheidsgegevens zijn (in
afnemende volgorde): stomatitis, pyrexie, nasofaryngitis, diarree, infectie van de bovenste luchtwegen,
braken, hoesten, rash, hoofdpijn, amenorroe, acne, pneumonie, urineweginfectie, sinusitis,
onregelmatige menstruatie, faryngitis, verminderde eetlust, vermoeidheid, hypercholesterolemie en
hypertensie.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (incidentie ≥1%) waren pneumonie, stomatitis,
amenorroe, neutropenie, pyrexie, onregelmatige menstruatie, hypofosfatemie, diarree en cellulitis. De
graden volgen CTCAE Versie 3.0 en 4.03.
Getabuleerde lijst van de bijwerkingen
Tabel 3 toont de incidentie van bijwerkingen gebaseerd op samengevoegde gegevens van patiënten die
blootgesteld werden aan everolimus in de drie TSC-studies (waaronder zowel de dubbelblinde studies
als de open-label vervolgstudie, waar van toepassing). Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de
MedDRA systeem/orgaanclassificatie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd aan de hand van de
volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden
(≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld in TSC-studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie
a
, urineweginfectie,
sinusitis, faryngitis
Vaak
Middenoorontsteking, cellulitis, streptokokkenfaryngitis, virale gastro-enteritis,
gingivitis
Soms
Herpes zoster, sepsis, virale bronchitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia, agressie, prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Soms
Dysgeusie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten
Vaak
Epistaxis, pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis
b
, diarree, braken
Vaak
Constipatie, nausea, buikpijn, flatulentie, pijn in de mond, gastritis
18
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash
c
, acne
Vaak
Droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, alopecia
Soms
Angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak
Amenorroe
d
, onregelmatige menstruatie
d
Vaak
Menorragie, ovariumcyste, vaginale hemorragie
Soms
Uitgestelde menstruatie
d
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd luteïniserend hormoon,
gewichtstoename
Soms
Verhoogd follikelstimulerend hormoon in het bloed
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekend
e
Radiatie-recallfenomeen,
versterking van de stralingsreactie
a
Omvat pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP/PCP)
b
Omvat (zeer vaak) stomatitis, mondzweren, aften,(vaak) zweren op de tong, zweren op de
lippen en (soms) pijnlijk tandvlees, glossitis
c
Omvat (zeer vaak) rash; (vaak) erythemateuze rash, erytheem en (soms) gegeneraliseerde rash,
maculopapuleuze rash, maculaire rash.
d
Frequentie gebaseerd op een aantal vrouwen tussen 10 en 55 jaar in de gepoolde gegevens
terwijl ze werden behandeld
e
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie,
waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een infectie is een te verwachten reactie
gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met
gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), proteïnurie en verhoogd serumcreatinine. Opvolging
van de nierfunctie wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
In klinische studies werd everolimus geassocieerd met gevallen van bloedingen. In zeldzame gevallen
werd, bij behandeling van oncologische aandoeningen, een fatale afloop vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Er werden geen ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Aanvullende relevante bijwerkingen die werden waargenomen in oncologische klinische studies en in
spontane postmarketingrapporten, waren hartfalen, longembolie, diepe veneuze trombose, verstoorde
wondgenezing en hyperglykemie.
In klinische studies en bij spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
19
Pediatrische patiënten
In de fase II-sleutelstudie waren 22 van de 28 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar en in de fase
III-sleutelstudie waren 101 van de 117 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar. In de fase III-sleutelstudie
bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen waren 299 van de 366 patiënten jonger dan
18 jaar. De algemene aard, de frequentie en de ernst van de waargenomen bijwerkingen waren bij
kinderen en adolescenten over het algemeen in overeenstemming met deze waargenomen bij
volwassenen, met uitzondering van infecties die met een hogere frequentie en grotere ernst gemeld
werden bij kinderen jonger dan 6 jaar. Een totaal van 49 van de 137 patiënten (36%) jonger dan 6 jaar
had Graad 3/4 infecties, in vergelijking met 53 van de 272 patiënten (19%) in de leeftijd van 6 tot
18 jaar en 27 van de 203 patiënten (13%) van 18 jaar of ouder. In een groep van 409 patiënten jonger
dan 18 jaar die everolimus kregen, werden twee fatale gevallen gemeld die te wijten waren aan een
infectie.
Ouderen
In de oncologische veiligheidspooling was 37% van de patiënten behandeld met everolimus ≥65 jaar.
Het aantal oncologische patiënten met een bijwerking die geleid heeft tot het stoppen met everolimus
was groter bij patiënten ≥65 jaar (20% versus 13%). De meest voorkomende bijwerkingen die leidden
tot het stoppen van de behandeling waren pneumonitis (inclusief interstitiële longaandoeningen),
vermoeidheid, dyspneu en stomatitis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Gemelde ervaringen met overdosering bij de mens zijn zeer beperkt. Enkelvoudige doses van maximaal
70 mg werden gegeven met aanvaardbare acute verdraagbaarheid bij volwassenen.
Het is noodzakelijk om de bloedspiegels van everolimus te controleren bij het vermoeden van een
overdosering. Algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden geïnitieerd in alle gevallen van
een overdosis. Everolimus wordt niet als voldoende dialyseerbaar beschouwd (minder dan 10% werd
verwijderd binnen 6 uur hemodialyse).
Pediatrische patiënten
Een beperkt aantal pediatrische patiënten werd blootgesteld aan doses hoger dan 10 mg/m
2
/dag.
Er werden geen verschijnselen van acute toxiciteit gemeld in deze gevallen.
20
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EG02
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR (“mammalian target of rapamycin”). mTOR is een
belangrijk serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een aantal
humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex gevormd
wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1 signaleringsroute
interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de activiteit van S6
ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit (4EBP-1) dat
eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Everolimus kan het
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-gehalte verlagen. Bij patiënten met TSC verhoogt
behandeling met everolimus VEGF-A-gehalten en verlaagt de VEGF-D-gehalten. Everolimus is
een sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft
in vitro
en
in vivo
laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
Twee primaire regulatoren van de mTORC1 signalering zijn de oncogene suppressoren tubereuze
sclerose complex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Verlies van ofwel TSC1 ofwel TSC2 leidt tot verhoogde
rheb-GTP niveaus, een GTP-ase van de RAS-familie, die een activering van mTOR C1 bewerkstelligt.
mTORC1 activering leidt tot een “downstream” signaaltransductie cascade van kinase, met inbegrip van
de activering van de S6 kinasen. Bij het TSC-syndroom leiden inactiveringsmutaties in het TSC1- of
TSC2-gen tot de vorming van hamartomen door het hele lichaam.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC
EXIST-2 (studie CRAD001M2302), een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie ter evaluatie
van de werkzaamheid en de veiligheid van Votubia werd uitgevoerd bij patiënten met TSC plus renale
angiomyolipomen. Aanwezigheid van minstens één angiomyolipoom met een grootste diameter van
≥3 cm bij CT/MRI (gebaseerd op een evaluatie door de lokale radioloog) was vereist voor inclusie.
Het primaire eindpunt van werkzaamheid was het angiomyolipoomresponspercentage op basis van
onafhankelijke centrale radiologische beoordeling. De analyse werd gestratificeerd naar het gebruik van
enzyminducerende anti-epileptica bij randomisatie (ja/nee).
Belangrijke secundaire eindpunten waren de tijd tot progressie van het angiomyolipoom en het
huidlaesieresponspercentage.
In totaal werden 118 patiënten gerandomiseerd, 79 naar Votubia 10 mg per dag en 39 naar placebo. De
mediane leeftijd was 31 jaar (spreiding: 18 tot 61 jaar; 46,6% was <30 jaar bij inclusie), 33,9% waren
mannen en 89,0% waren Kaukasisch. 83,1% van de geïncludeerde patiënten had angiomyolipomen
≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% had bilaterale angiomyolipomen en 39,0% had voorheen een embolisatie
van de nieren/nefrectomie ondergaan; 96,6% had huidlaesies bij de start van de studie en 44,1% had
doel-SEGA’s (minstens één SEGA met een grootste diameter ≥1 cm).
De resultaten toonden aan dat het primaire doel, de beste algehele angiomyolipoomrespons, bereikt
werd met een percentage voor de beste algehele respons van 41,8% (95% BI: 30,8 - 53,4) in de
Votubiagroep en 0% (95% BI: 0,0 - 9,0) in de placebogroep (p<0,0001) (Tabel 4).
21
Voor patiënten die in eerste instantie met placebo werden behandeld was cross-over naar de
everolimusgroep toegestaan bij progressie van de angiomyolipomen en bij onderkenning van
superioriteit van behandeling met everolimus ten opzichte van behandeling met placebo. Bij de
uiteindelijke analyse (4 jaar na de randomisatie van de laatste patiënt) was de mediane duur van
blootstelling aan everolimus 204,1 weken (bereik 2 tot 278). Het percentage voor de beste algehele
angiomyolipoomrespons was toegenomen tot 58,0% (95% BI: 48,3; 67,3), met een percentage voor
stabiele ziekte van 30,4% (Tabel 4).
Bij patiënten die tijdens de studie met everolimus zijn behandeld, zijn geen gevallen van nefrectomie en
slechts één geval van nier-embolisatie in verband met angiomyolipomen gemeld.
Tabel 4
EXIST-2 – Angiomyolipoomrespons
Primaire analyse
3
Uiteindelijke
analyse
4
Votubia
n=79
Placebo
n=39
p-waarde
Votubia
n=112
Primaire analyse
Angiomyolipoomresponspercentage
1,2
41,8
0
<0,0001
58,0
–%
95% BI
30,8; 53,4
0,0; 9,0
48,3; 67,3
Beste algehele angiomyolipoomresponspercentage – %
Respons
41,8
0
58,0
Stabiele ziekte
40,5
79,5
30,4
Progressie
1,3
5,1
0,9
Niet te evalueren
16,5
15,4
10,7
1
Op basis van onafhankelijke centrale radiologische beoordeling
2
Angiomyolipoomresponsen werd bevestigd met een herhalingsscan. Respons werd
gedefinieerd als een daling van de som van de volumes van de angiomyolipomen ≥50% ten
opzichte van de beginwaarde, plus afwezigheid van nieuwe angiomyolipomen met een
grootste diameter ≥1,0 cm, plus geen toename van niervolume >20% ten opzichte van de
laagste waarde, plus geen graad ≥2 angiomyolipoomgerelateerde bloeding.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde periode
4
Uiteindelijke analyse inclusief de cross-over patiënten uit de placebogroep; mediane duur van
blootstelling aan everolimus was 204,1 weken.
Consistente behandelingseffecten betreffende angiomyolipoomresponspercentages werden
waargenomen in alle onderzochte subgroepen (d.w.z. gebruik van enzyminducerende anti-epileptica
versus niet-gebruik van enzyminducerende anti-epileptica, geslacht, leeftijd en ras) bij de primaire
werkzaamheidsanalyse.
Bij de uiteindelijke analyse bleek dat de hoeveelheid angiomyolipoomweefsel verder afnam naarmate de
behandeling met Votubia langer duurde. Bij week 12, 96 en 192 werd een afname van ≥30% van de
hoeveelheid tumorweefsel gezien bij respectievelijk 75,0%, 80,6%, en 85,2% van de behandelde
patiënten. Vergelijkbaar werd op dezelfde tijdstippen een afname van ≥50% van de hoeveelheid
tumorweefsel gezien bij respectievelijk 44,2%, 63,3%, en 68,9% van de behandelde patiënten.
De mediane tijd tot progressie van angiomyolipomen was 11,4 maanden in de placebogroep en was nog
niet bereikt in de everolimusgroep (HR 0,08; 95% BI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progressies werden
waargenomen bij 3,8% van de patiënten in de everolimusgroep versus 20,5% in de placebogroep. Het
geschatte percentage progressievrije patiënten na 6 maanden was 98,4% in de everolimusgroep en
83,4% in de placebogroep. Bij de uiteindelijke analyse was de mediane tijd tot progressie van
angiomyolipomen nog niet bereikt. Progressie van angiomyolipomen werd gezien bij 14,3% van de
patiënten. Het geschatte angiomyolipoomprogressievrije percentage op 24 maanden en 48 maanden was
respectievelijk 91,6% en 83,1%.
22
Bij de primaire analyse werden responspercentages voor huidlaesies gezien van 26,0% (95% BI: 16,6;
37,2) voor de Votubiagroep en 0% (95% BI: 0,0; 9,5) voor de placebogroep (p=0,0002). Bij de
uiteindelijke analyse was het responspercentage voor huidlaesies toegenomen tot 68,2% (95% BI: 58,5;
76,9), waarbij één patiënt melding maakte van een bevestigde volledige klinische respons voor
huidlaesies en er geen patiënten waren met progressie van de ziekte als hun beste respons.
In een voorlopige analyse met betrekking tot patiënten met TSC met angiomyolipomen die ook SEGA
hadden, was het responspercentage voor SEGA (percentage patiënten met een vermindering van ≥50%
in de hoeveelheid tumorweefsel van de relevante laesies ten opzichte van de start van het onderzoek bij
afwezigheid van progressie) voor de everolimusgroep in de primaire analyse 10,3% (tegenover geen
gemelde gevallen van respons bij de 13 patiënten die bij de start van het onderzoek een SEGA-laesie
hadden en naar placebo werden gerandomiseerd) en in de uiteindelijke analyse toegenomen tot 48,0%.
In een bij de primaire analyse uitgevoerde post-hoc subgroepanalyse van EXIST-2 (studie
CRA001M2302) is aangetoond dat het angiomyolipoomresponspercentage afneemt tot onder de
drempelwaarde van 5 ng/ml (Tabel 5).
Tabel 5
EXIST-2 – Angiomyolipoomresponspercentages naar voor tijd gemiddelde
C
min
-categorie bij de primaire analyse
95%
betrouwbaarheidsinterval
0,099; 0,501
0,373; 0,675
-0,475; 0,027
Naar tijd gemiddelde
Aantal
Responspercentage
C
min
-categorie
patiënten
≤5 ng/ml
20
0,300
>5 ng/ml
42
0,524
Verschil
1
-0,224
1
Verschil bedraagt “≤5 ng/ml” verminderd met “>5 ng/ml”
SEGA geassocieerd met TSC
Fase III-studie bij SEGA-patiënten
EXIST-1 (studie CRAD001M2301), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische,
placebogecontroleerde fase III-studie met Votubia werd uitgevoerd bij patiënten met SEGA, ongeacht
de leeftijd. De patiënten werden in een 2:1-verhouding gerandomiseerd naar Votubia of een
overeenstemmende placebo. Aanwezigheid van minstens één SEGA-laesie met een langste diameter van
≥1,0 cm bij meting met MRI (op basis van lokale radiologische beoordeling) was vereist voor inclusie.
Bovendien waren serieel radiologisch bewijs van groei van SEGA, aanwezigheid van een nieuwe
SEGA-laesie met een langste diameter van ≥1,0 cm of optreden of verergering van hydrocefalie vereist
voor inclusie in de studie.
Het primaire eindpunt van werkzaamheid was de mate van respons van SEGA bij evaluatie door een
onafhankelijke, centrale radioloog. De analyse werd gestratificeerd volgens het gebruik van
enzyminducerende anti-epileptica bij randomisatie (ja/nee).
Belangrijke secundaire eindpunten in hiërarchische volgorde waren de absolute verandering van de
totale frequentie van epilepsieaanvallen op een 24-uurs EEG vanaf het begin van de studie tot week 24,
de tijd tot progressie van SEGA en de mate van respons van de huidlaesies.
In totaal werden 117 patiënten gerandomiseerd, 78 naar Votubia en 39 naar placebo. De twee
behandelingsgroepen waren evenwichtig qua demografische en initiële ziektekenmerken en
geschiedenis van voorgaande anti-SEGA behandelingen. In de totale populatie was 57,3% mannelijk
en 93,2% van het Kaukasische ras. De mediane leeftijd voor de totale populatie was 9,5 jaar
(leeftijdsspreiding voor de Votubia-arm: 1,0 tot 23,9; leeftijdsspreiding voor de placebo-arm: 0,8 tot
26,6), 69,2% van de patiënten was 3 tot <18 jaar oud en 17,1% was < 3 jaar bij inclusie.
23
Van de deelnemende patiënten had 79,5% bilaterale SEGA’s, 42,7% had ≥2 SEGA-doellaesies, 25,6%
had een lagere groei, 9,4% had bewijs van diepe parenchymale invasie, 6,8% had radiologisch bewijs
van hydrocefalus en 6,8% had eerder een SEGA-gerelateerde operatie ondergaan. 94,0% had
huidlaesies bij de start van de studie en 37,6% had renale angiomyolipoomlaesies (minstens één
angiomyolipoom met een langste diameter van ≥1 cm).
De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 9,6 maanden (spreiding 5,5 tot 18,1) bij de
patiënten die Votubia kregen en 8,3 maanden (spreiding 3,2 tot 18,3) bij de patiënten die placebo kregen.
De resultaten toonden aan dat Votubia superieur was ten opzichte van placebo voor het primaire
eindpunt van beste totale SEGA-respons (p<0,0001). Het responspercentage was 34,6% (95% BI:
24,2 - 46,2) in de Votubiagroep vergeleken met 0% (95% BI: 0,0 - 9,0) in de placebogroep (Tabel 6).
Bovendien hadden alle 8 patiënten in de Votubiagroep die bij de start van de studie radiologisch bewijs
van hydrocefalus vertoonden een afname in het ventrikelvolume.
Patiënten die aanvankelijk werden behandeld met placebo kregen de mogelijkheid om over te schakelen
op everolimus wanneer progressie van SEGA optrad en zodra duidelijk werd dat behandeling met
everolimus superieur was aan behandeling met placebo. Alle patiënten die ten minste één dosis
everolimus hadden ontvangen, werden gevolgd tot stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel of
tot voltooiing van de studie. In de uiteindelijke analyse was de mediane duur van de blootstelling onder
al deze patiënten 204,9 weken (bereik: 8,1 tot 253,7). Het beste totale SEGA-responspercentage was in
de uiteindelijke analyse gestegen tot 57,7% (95% BI: 47,9; 67,0).
Gedurende het gehele verloop van de studie was bij geen enkele patiënt een chirurgische ingreep
vanwege SEGA noodzakelijk.
Tabel 6
EXIST-1 - SEGA-respons
Primaire analyse
3
Votubia
n=78
34,6
24,2; 46,2
Placebo
n=39
0
0,0; 9,0
p-waarde
Uiteindelijke
analyse
4
Votubia
n=111
57,7
47,9; 67,0
SEGA-responspercentage
1,2
- (%)
<0,0001
95% BI
Beste totale SEGA-respons (%)
Respons
34,6
0
57,7
Stabiele ziekte
62,8
92,3
39,6
Progressie
0
7,7
0
Niet te evalueren
2,6
0
2,7
1
Volgens onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.
2
Een SEGA-respons werd bevestigd met een herhaalde scan. Een respons werd gedefinieerd als een
daling ≥50% van de som van SEGA-volume ten opzichte van de beginwaarde, plus geen
eenduidige verergering van non-target SEGA-laesies, plus afwezigheid van nieuwe SEGA met een
langste diameter van ≥1 cm, plus geen nieuwe of verergering van hydrocefalus.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde fase
4
In de uiteindelijke analyse werden patiënten opgenomen die overschakelden vanuit de
placebogroep; de mediane duur van blootstelling aan everolimus bedroeg 204,9 weken
In alle geëvalueerde subgroepen werden consistente therapeutische effecten waargenomen (d.w.z.
gebruik van enzyminducerende anti-epileptica versus niet-gebruik van enzyminducerende
anti-epileptica, geslacht en leeftijd) in de primaire analyse.
Tijdens de dubbelblinde fase was een afname van SEGA-volume duidelijk binnen 12 weken
behandeling met Votubia: 29,7% (22/74) van de patiënten vertoonde een afname van het volume met
≥50% en 73,0% (54/74) vertoonde een afname van het volume met ≥30%. Een aanhoudende afname
was duidelijk na 24 weken, 41,9% (31/74) van de patiënten vertoonde een afname van het
SEGA-volume met ≥50% en 78,4% (58/74) van de patiënten vertoonde een afname van ≥30%.
24
In de studiepopulatie die werd behandeld met everolimus (n=111), inclusief patiënten die
overschakelden vanuit de placebogroep, bleef de tumorrespons die al na 12 weken behandeling met
everolimus optrad, op latere tijdstippen aanhouden. Het deel van de patiënten dat ten minste 50%
afname in SEGA-volume vertoonde, bedroeg in week 96 en 192 na het starten van de behandeling met
everolimus respectievelijk 45,9% (45/98) en 62,1% (41/66). Evenzo bedroeg het deel van de patiënten
dat ten minste 30% afname in SEGA-volume vertoonde in week 96 en 192 na het starten van de
behandeling met everolimus respectievelijk 71,4% (70/98) en 77,3% (51/66).
Een analyse van het eerste belangrijke secundaire eindpunt, een verandering van de epilepsiefrequentie,
was niet overtuigend; hoewel positieve resultaten werden waargenomen wat de twee andere secundaire
eindpunten betreft (tijd tot progressie van SEGA en responspercentage van de huidlaesies), was het
verschil formeel niet statistisch significant.
De mediane tijd tot progressie van SEGA volgens de centrale radiologische beoordeling werd in beide
behandelingsgroepen niet bereikt. Progressies werden alleen waargenomen in de placebogroep (15,4%;
p=0,0002). Geschatte progressievrije percentages na 6 maanden waren 100% in de Votubiagroep en
85,7% in de placebogroep. De langetermijn-follow-up van patiënten die waren gerandomiseerd naar
everolimus en patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo en daarna overschakelden op
everolimus, vertoonde duurzame responses.
Op het moment van de primaire analyse gaf Votubia een klinisch betekenisvolle verbetering in de
respons van huidlaesies (p=0,0004): het responspercentage was 41,7% (95% BI: 30,2 - 53,9) in de
Votubiagroep en 10,5% (95% BI: 2,9 - 24,8) in de placebogroep. In de uiteindelijke analyse was het
responspercentage voor huidlaesies gestegen tot 58,1% (95% BI: 48,1; 67,7).
Fase II-studie bij patiënten met SEGA
Een prospectieve, open-label, fase II-studie (studie CRAD001C2485) met één behandelingsarm werd
uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid van Votubia na te gaan bij patiënten met SEGA.
Radiologisch bewijs van opeenvolgende SEGA-groei was een inclusiecriterium voor deelname aan de
studie.
De verandering van het SEGA-volume gedurende de primaire behandeling van 6 maanden, volgens
onafhankelijke centrale radiologische beoordeling, was het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Na
de primaire behandelingsfase konden patiënten worden opgenomen in een extensiefase waarbij het
SEGA-volume elke 6 maanden werd beoordeeld.
In totaal kregen 28 patiënten een behandeling met Votubia; de mediane leeftijd was 11 jaar (spreiding
3 tot 34), 61% mannelijk, 86% Indo-Europees. Dertien patiënten (46%) hadden een secundaire, kleinere
SEGA, waarvan 12 in de contralaterale ventrikel.
Het primaire SEGA-volume was gereduceerd na 6 maanden in vergelijking met baseline (p<0,001 [zie
Tabel 7]). Geen van de patiënten ontwikkelde nieuwe SEGA-laesies, verslechterende hydrocefalie of
verhoogde intracraniale druk en bij geen enkele patiënt was chirurgische resectie of een andere therapie
vereist voor SEGA.
25
Tabel 7
Verandering van het primaire SEGA-volume in de tijd
Onafhankelijke centrale beoordeling
Maand 6
n=27
1,33
(1,497)
0,93
0,31 -
7,98
1,19
(1,433)
Maand 12
n=26
1,26
(1,526)
0,84
0,29 - 8,18
Maand 24
n=24
1,19
(1,042)
0,94
0,20 - 4,63
Maand 36
n=23
1,26
(1,298)
1,12
0,22 - 6,52
Maand 48
n=24
1,16
(0,961)
1,02
0,18 - 4,19
Maand 60
n=23
1,24
(0,959)
1,17
0,21 - 4,39
SEGA
volume (cm
3
)
Baseline
n=28
Primair tumorvolume
Gemiddelde
2,45
(standaard- af
(2,813)
wijking)
Mediaan
1,74
Spreiding
0,49 -
14,23
Reductie t.o.v. baseline
Gemiddelde
(standaard- af
wijking)
Mediaan
Spreiding
1,07
(1,276)
1,25
(1,994)
0,71
-0,55 -
9,60
12 (50,0)
19 (79,2)
23 (95,8)
0
1 (4,2)
1,41
(1,814)
0,71
0,15 - 7,71
1,43
(2,267)
0,83
0,00 -
10,96
14 (58,3)
19 (79,2)
23
(95,8)
1 (4,2)
0
1,44
(2,230)
0,50
-0,74 - 9,8
4
12 (52,2)
14 (60,9)
21
(91,3)
0
2 (8,7)
0,83
0,85
0,06 -
0,02 - 6,05
6,25
Percentage reductie t.o.v. baseline, n (%)
≥50%
9 (33,3)
9 (34,6)
≥30%
21 (77,8)
20 (76,9)
>0%
27
26 (100,0)
(100,0)
Geen
0
0
wijziging
Toename
0
0
10 (43,5)
18 (78,3)
23 (100,0)
0
0
De betrouwbaarheid en consistentie van de primaire analyse werd ondersteund door de:
−
verandering van het primaire SEGA-volume volgens de beoordeling door de lokale onderzoeker
(p<0,001), met 75,0% en 39,3% van de patiënten die een vermindering toonden van
respectievelijk ≥30% en ≥50%
−
verandering van het totale SEGA-volume volgens de onafhankelijke centrale beoordeling
(p<0,001) of de beoordeling door de lokale onderzoeker (p<0,001).
Eén patiënt voldeed aan het vooraf bepaalde criterium voor het slagen van de behandeling (>75%
vermindering van het SEGA-volume). De studietherapie werd tijdelijk onderbroken, maar
SEGA-recidief was duidelijk bij de volgende evaluatie na 4,5 maanden, waarna de behandeling opnieuw
werd gestart.
Langetermijnfollow-up tot een mediane duur van 67,8 maanden (spreiding: 4,7 tot 83,2) toonde een
aanhoudende werkzaamheid.
26
Overige studies
Stomatitis is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met Votubia (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). In een postmarketingstudie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
vrouwen met gevorderde borstkanker (n=92) werd een lokale behandeling van een alcoholvrije orale
oplossing met dexamethason 0,5 mg/5 ml toegediend. Deze mondspoeling (4 keer per dag gedurende de
eerste 8 weken van de behandeling) werd toegediend aan patiënten vanaf de start van de behandeling
met Afinitor (everolimus, 10 mg/dag) en exemestaan (25 mg/dag) om de incidentie en de ernst van
stomatitis te verminderen. De incidentie van stomatitis van Graad 2 of hoger na 8 weken was 2,4%
(n=2/85 beoordeelde patiënten) wat lager is dan gemeld in het verleden. De incidentie van Graad 1
stomatitis was 18,8% (n=16/85) en er werden geen gevallen van Graad 3 of 4 stomatatis gemeld. Het
algehele veiligheidsprofiel in deze studie was consistent met het profiel van everolimus dat is
vastgesteld bij oncologie- en TSC-toepassingen, met uitzondering van een licht verhoogde frequentie
van orale candidiasis, dat gemeld werd bij 2,2% (n=2/92) van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om
de resultaten in te dienen van onderzoek met Votubia in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
angiomyolipoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Votubia in een of meerdere
subgroepen van pediatrische patiënten met refractaire epilepsieaanvallen die worden
geassocieerd met TSC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik
).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten met gevorderde solide tumoren, worden everolimus piekconcentraties (C
max
) bereikt op
een mediane tijd van 1 uur na dagelijkse toediening van 5 en 10 mg everolimus in nuchtere toestand of
met een kleine vetvrije versnapering. C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Everolimus is een
substraat van PgP en een matige PgP-remmer.
Voedseleffecten
Bij gezonde personen verminderden vetrijke maaltijden de systemische blootstelling aan Votubia 10 mg
tabletten (zoals gemeten door de AUC) met 22% en de piekbloedconcentratie C
max
met 54%. Vetarme
maaltijden verminderden de AUC met 32% en de C
max
met 42%.
Bij gezonde personen die een enkelvoudige dosis van 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergeerbare tabletten
in suspensie namen, verminderden vetrijke maaltijden de AUC met 11,7% en de piekbloedconcentratie
C
max
met 59,8%. Vetarme maaltijden verminderden de AUC met 29,5% en de C
max
met 50,2%.
Voedsel had echter geen duidelijk effect op het concentratie-tijdsprofiel in de postabsorptiefase 24 uur
na de dosis van één van beide doseervormen.
Relatieve biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie
In een relatieve biologischebeschikbaarheidsstudie was de AUC
0-inf
van 5 x 1 mg everolimus tabletten
toegediend als een suspensie in water equivalent aan 5 x 1 mg everolimus tabletten toegediend als
intacte tabletten en C
max
van 5 x 1 mg everolimus tabletten in suspensie was 72% van 5 x 1 mg intacte
everolimus tabletten.
In een bio-equivalentiestudie was de AUC
0-inf
van de 5 mg dispergeerbare tablet toegediend als een
suspensie in water equivalent aan 5 x 1 mg intacte everolimus tabletten en C
max
van de 5 mg
dispergeerbare tablet in suspensie was 64% van 5 x 1 mg intacte everolimus tabletten.
27
Distributie
De bloed/plasma-ratio van everolimus, die concentratieafhankelijk is over het bereik van 5 tot
5.000 ng/ml, bedraagt 17% tot 73%. Ongeveer 20% van de everolimusconcentratie in volbloed is alleen
te vinden in het plasma van patiënten met kanker die Votubia 10 mg/dag kregen. De
plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 74% bij zowel gezonde personen als bij patiënten met matige
leverfunctiestoornissen. In patiënten met gevorderde solide tumoren, bedroeg de V
d
191 l voor het
schijnbare centrale compartiment en 517 l voor het schijnbare perifere compartiment.
Niet-klinische studies bij ratten wijzen erop dat:
•
er een snelle opname is van everolimus in de hersenen gevolgd door een trage uitvloeiing
•
de radioactieve metabolieten van [3H]everolimus de bloed-hersenbarrière niet significant
passeren
•
er een dosisafhankelijke hersenpenetratie is van everolimus, wat overeenstemt met de hypothese
van verzadiging van een effluxpomp aanwezig in de capillaire endotheelcellen in de hersenen
•
de gelijktijdige toediening van de PgP-remmer cyclosporine de blootstelling aan everolimus in de
hersencortex verhoogt, wat overeenstemt met de remming van PgP ter hoogte van de
bloed-hersenbarrière.
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van everolimus in de menselijke hersenen.
Niet-klinische studies bij ratten toonden de distributie in de hersenen aan na zowel intraveneuze als
orale toediening.
Biotransformatie
Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste
component die in menselijk bloed circuleert. Zes hoofdmetabolieten van everolimus zijn waargenomen
in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee hydrolyseproducten met geopende
ring, en een fosfatidylcholine-conjugaat van everolimus. Deze metabolieten waren ook geïdentificeerd
in diersoorten die gebruikt waren in toxiciteitsonderzoeken, en hadden ongeveer 100 keer minder
activiteit dan everolimus. Daarom wordt verondersteld dat everolimus de grootste bijdrage levert aan de
algehele farmacologische activiteit.
Eliminatie
Gemiddelde CL/F van everolimus na 10 mg dagelijkse dosis bij patiënten met gevorderde solide
tumoren was 24,5 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is ongeveer 30 uur.
Er is geen specifiek excretie-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker; echter, er zijn gegevens
beschikbaar uit onderzoek bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkelvoudige dosis van
radioactief-gemerkte everolimus in combinatie met ciclosporine, werd 80% van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine. Het ongewijzigde geneesmiddel
werd niet gevonden in urine of feces.
‘Steady-state’ farmacokinetiek
Na toediening van everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren, was de ‘steady-state’
AUC
0-τ
dosisproportioneel over het bereik van een 5 tot 10 mg dagelijkse dosis. ‘Steady-state’ werd
bereikt binnen 2 weken. De C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. De t
max
trad 1 tot 2 uur na de
toediening op. Er was een significante correlatie tussen AUC
0-τ
en dalconcentraties vóór de dosis op
‘steady-state’.
28
Speciale patiëntgroepen
Leverfunctiestoornissen
De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Votubia werden onderzocht in twee orale
dosisstudies van Votubia tabletten bij 8 en 34 volwassen personen met een leverfunctiestoornis in
vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
In de eerste studie was de gemiddelde AUC van everolimus bij 8 personen met matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) twee keer zo hoog als bij 8 personen met een normale leverfunctie.
In de tweede studie bij 34 personen met een verschillende mate van leverinsufficiëntie in vergelijking
met normale personen, was er een 1,6-voudige, een 3,3-voudige en een 3,6-voudige toename van de
blootstelling (i.e. AUC
0-inf
) bij personen met respectievelijk een lichte (Child-Pugh A), matige
(Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Simulaties van de farmacokinetiek van meervoudige doses ondersteunen de dosisaanbevelingen bij
personen met een leverfunctiestoornis op basis van hun Child-Pugh status.
Op basis van de resultaten van deze twee studies is dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen
In een populatiefarmacokinetische analyse van 170 patiënten met gevorderde solide tumoren, is er geen
significante invloed van creatinineklaring (25-178 ml/min) op CL/F van everolimus waargenomen.
Posttransplantatie nierfunctiestoornissen (bereik van creatinineklaring 11-107 ml/min) hadden geen
invloed op de farmacokinetiek van everolimus bij transplantatiepatiënten.
Pediatrische patiënten
Bij patiënten met SEGA was de everolimus C
min
ongeveer dosisproportioneel binnen het dosisbereik
van 1,35 mg/m
2
tot 14,4 mg/m
2
.
Bij patiënten met SEGA waren de geometrisch gemiddelde C
min
-waarden, genormaliseerd naar een
mg/m
2
dosis, respectievelijk 54% en 40% lager bij patiënten in de leeftijd <10 jaar en 10-18 jaar dan die
werden waargenomen bij volwassenen (leeftijd >18 jaar), wat erop wijst dat de everolimusklaring hoger
was bij jongere patiënten. Beperkte gegevens bij patiënten <3 jaar oud (n=13) wijzen erop dat
BSA-genormaliseerde klaring ongeveer tweemaal hoger is bij patiënten met een klein
lichaamsoppervlak (BSA van 0,556 m²) dan bij volwassenen. Daarom wordt er aangenomen dat
steady-state eerder bereikt kan worden bij patiënten <3 jaar oud (zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen).
De farmacokinetiek van everolimus bij patiënten jonger dan 1 jaar is niet onderzocht. Er zijn echter
gegevens bekend dat de CYP3A4-activiteit verlaagd is bij de geboorte en toeneemt gedurende het eerste
levensjaar, wat invloed zou kunnen hebben op de klaring in deze patiëntenpopulatie.
Een populatiefarmacokinetische analyse van 111 patiënten met SEGA met een leeftijd variërend van 1,0
tot 27,4 jaar (inclusief 18 patiënten met een leeftijd van 1 jaar tot minder dan 3 jaar met een BSA van
0,42 m
2
tot 0,74 m
2
) toonde aan dat de BSA-genormaliseerde klaring in het algemeen hoger is bij
jongere patiënten. Modelsimulaties van populatiefarmacokinetiek toonden aan dat een aanvangsdosis
van 7 mg/m
2
nodig zou zijn om een C
min
te behalen binnen het 5 tot 15 ng/ml gebied bij patiënten jonger
dan 3 jaar. Een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m
2
wordt daarom aanbevolen voor patiënten met een
leeftijd van 1 jaar tot minder dan 3 jaar met SEGA (zie rubriek 4.2).
Ouderen
In een evaluatie naar de populatie farmacokinetiek bij patiënten met kanker, is er geen significante
invloed van de leeftijd (27-85 jaar) op de orale klaring van everolimus waargenomen.
29
Etniciteit
Orale klaring (CL/F) is vergelijkbaar bij Japanse en Indo-Europese patiënten met kanker met een
vergelijkbare leverfunctie. Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse is de orale klaring
(CL/F) gemiddeld 20% hoger bij zwarte transplantatiepatiënten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van everolimus werd onderzocht bij muizen, ratten, minivarkens,
apen en konijnen. De belangrijkste doelorganen waren mannelijke en vrouwelijke reproductiesystemen
(testiculaire tubulaire degeneratie, verminderd spermagehalte epididymis, en uterus-atrofie) bij diverse
diersoorten; longen (toegenomen alveolaire macrofagen) bij ratten en muizen; pancreas (degranulatie en
vacuolisatie van exocriene cellen, bij respectievelijk apen en minivarkens, en degeneratie van
eilandjescellen bij apen), en ogen (anterieure segment lensopaciteiten) alleen bij ratten. Bij ratten en
muizen werden geringe renale veranderingen waargenomen (zoals exacerbatie van het
leeftijdgerelateerde lipofuscine in tubulair epitheel en toename in hydronefrose, respectievelijk
exacerbatie van onderliggende laesies). Er waren geen aanwijzingen voor nefrotoxiciteit bij de aap of
het minivarken.
Everolimus bleek onderliggende ziekten spontaan te verergeren (chronische myocarditis bij ratten,
coxsackie virusinfectie van plasma en hart bij apen, coccidiosis in het maagdarmkanaal bij minivarkens,
huidlaesies bij muizen en apen). Deze bevindingen werden in het algemeen waargenomen bij
systemische blootstellingsniveaus binnen de therapeutische range of daarboven, met uitzondering van de
bevindingen bij ratten, welke optraden bij therapeutische blootstelling als gevolg van een hoge
distributie naar weefsel.
In een fertiliteitsonderzoek bij mannelijke ratten werd de testiculaire morfologie beïnvloed bij 0,5 mg/kg
en hoger. De beweeglijkheid van sperma, de hoeveelheid sperma en de testosteron plasmaconcentraties
waren afgenomen bij 5 mg/kg. Deze waarde ligt binnen de therapeutische range en veroorzaakte een
mogelijk reversibele afname van de mannelijke vruchtbaarheid.
In reproductiestudies bij dieren werd de vrouwelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed. Orale doses van
everolimus van ≥0,1 mg/kg (ongeveer 4% van de AUC
0-24u
bij patiënten die de 10 mg dagelijkse dosis
kregen) bij vrouwtjesratten resulteerden echter in een toename van pre-implantatieverlies.
Everolimus passeerde de placenta en toonde foetotoxiciteit. Bij ratten veroorzaakte everolimus
embryo-en foetotoxiciteit bij systemische blootstelling onder therapeutische plasmaspiegels. Dit
manifesteerde zich in mortaliteit en afgenomen gewicht van de foetus. De incidentie van skeletvariaties
en malformaties (bijv. gespleten borstbeen) was toegenomen bij doses van 0,3 en 0,9 mg/kg. Bij
konijnen bleek duidelijke embryotoxiciteit door toegenomen incidentie van late resorptie.
In toxiciteitstudies bij juveniele ratten, omvatte de systemische toxiciteit onder andere verminderde
voedselconsumptie en gewichtstoename, evenals vertraagde (mijlpaalgerelateerde) groei en
ontwikkeling, met volledig of gedeeltelijk herstel hiervan na het staken van de toediening. Met de
mogelijke uitzondering van de rat-specifieke lens-bevindingen (waarbij jonge dieren meer vatbaar
lijken), lijkt er in vergelijking met volwassen dieren geen significant verschil te zijn in de gevoeligheid
van juveniele dieren voor de bijwerkingen van everolimus. Toxiciteitstudies met juveniele apen toonden
geen enkele relevante toxiciteit aan.
Genotoxiciteitsonderzoek naar relevante genotoxiciteitseindpunten liet geen bewijs van clastogene of
mutagene activiteit zien. Toediening van everolimus gedurende een periode tot 2 jaar liet geen oncogeen
potentieel zien bij muizen en ratten tot de hoogste doses, die overeenkwamen met respectievelijk 4,3 en
0,2 keer de geschatte klinische blootstelling.
30
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen (E321)
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Lactose watervrij
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking met
10 x 1 tabletten.
Votubia 2,5 mg tabletten
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten.
Votubia 5 mg tabletten
Verpakkingen van 30 x 1 of 100 x 1 tabletten
Votubia 10 mg tabletten
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De mate van absorptie van everolimus bij topicale blootstelling is niet bekend. Daarom wordt
zorgverleners aanbevolen om contact met de suspensie te vermijden. De handen moeten zorgvuldig
gewassen worden voor en na bereiding van de suspensie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
31
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Votubia 2,5 mg tabletten
EU/1/11/710/001-003
Votubia 5 mg tabletten
EU/1/11/710/004-005
Votubia 10 mg tabletten
EU/1/11/710/006-008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 september 2011
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
32
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 0,98 mg lactose.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 1,96 mg lactose.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 2,94 mg lactose.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 4,90 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 7,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “D1” aan de ene zijde en “NVR” aan de
andere zijde.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 9,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “D2” aan de ene zijde en “NVR” aan de
andere zijde.
33
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 10,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “D3” aan de ene zijde en “NVR” aan de
andere zijde.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 12,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “D5” aan de ene zijde en “NVR” aan de
andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Refractaire epilepsieaanvallen geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC)
Votubia is geïndiceerd als aanvullende behandeling van patiënten van 2 jaar en ouder waarvan de
refractaire partiële epilepsieaanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, geassocieerd worden met
TSC.
Subependymale reuscelastrocytomen (SEGA) geassocieerd met TSC
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met SEGA,
geassocieerd met TSC, die een therapeutische interventie nodig hebben, maar niet ontvankelijk zijn voor
een chirurgische ingreep.
Het bewijs is gebaseerd op de analyse van de verandering in SEGA-volume. Bijkomend klinisch
voordeel, zoals verbetering van aandoeninggerelateerde symptomen, is niet aangetoond.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Votubia dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van patiënten met TSC en met therapeutische “drugmonitoring” (TDM).
Dosering
Voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Doses die
verdragen worden en doeltreffend zijn, variëren per patiënt. Gelijktijdige anti-epileptische behandeling
kan het metabolisme van everolimus beïnvloeden en kan bijdragen aan deze variatie (zie rubriek 4.5).
De dosering wordt geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) gebruik makend van
de formule van Dubois, waarbij het gewicht (W) in kilogrammen en de lengte (L) in centimeters wordt
aangegeven:
BSA = (W
0,425
x L
0,725
) x 0,007184
Startdosis en doel-dalconcentraties bij SEGA geassocieerd met TSC
De aanbevolen startdosis van Votubia voor de behandeling van patiënten met SEGA is 4,5 mg/m
2
. Op
basis van farmacokinetische simulaties (zie rubriek 5.2) wordt voor patiënten in de leeftijd van 1 tot nog
geen 3 jaar een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m
2
aanbevolen. Verschillende sterktes van Votubia
dispergeerbare tabletten kunnen worden gecombineerd om de gewenste dosis te bereiken.
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met SEGA komen overeen met deze voor de volwassen
populatie met SEGA, met uitzondering van patiënten in de leeftijd van 1 tot nog geen 3 jaar en patiënten
met leverfunctiestoornissen (zie rubriek “Leverfunctiestoornissen” hieronder en rubriek 5.2).
34
Startdosis en doel-dalconcentraties bij TSC met refractaire epilepsieaanvallen
De aanbevolen startdosis van Votubia voor de behandeling van patiënten met epilepsieaanvallen wordt
weergegeven in tabel 1. Verschillende sterktes van Votubia dispergeerbare tabletten kunnen worden
gecombineerd om de gewenste dosis te bereiken.
Tabel 1
Leeftijd
Votubia startdosis voor patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen
Startdosis zonder gelijktijdige
toediening van
CYP3A4/PgP- inductor
6 mg/m
2
5 mg/m
2
Startdosis met
gelijktijdige toediening van
CYP3A4/PgP-inductor
9 mg/m
2
8 mg/m
2
<6 jaar
≥6 jaar
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met epilepsieaanvallen zijn consistent met die voor de
volwassen populatie, met uitzondering van patiënten van 2 jaar tot 6 jaar (zie tabel 1 hierboven) en
patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek “Leverfunctiestoornissen” hieronder en rubriek 5.2).
Dosiscontrole
De volbloed-dalconcentraties van everolimus moeten ten minste 1 week na het starten van de
behandeling worden geëvalueerd. De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken
van 5 tot 15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere dalconcentratie te bereiken binnen
het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de
verdraagbaarheid.
Titratie
Een geïndividualiseerde dosering moet getitreerd worden door de dosis in stappen van 1 tot 4 mg te
verhogen om de doel-dalconcentratie voor een optimale klinische respons te bereiken. Bij het plannen
van de dosistitratie moet rekening gehouden worden met de werkzaamheid, veiligheid, gelijktijdig
gebruikte behandeling en de huidige dalconcentratie.
De geïndividualiseerde dosistitratie kan gebaseerd worden op een eenvoudige evenredigheid:
Nieuwe everolimusdosis = huidige dosis x (doelconcentratie / huidige concentratie)
Bijvoorbeeld de huidige dosis van een patiënt op basis van BSA is 4 mg met een
‘steady-state’-concentratie van 4 ng/ml. Om een doelconcentratie boven de onderste C
min
-limiet van
5 ng/ml te behalen, bijv. 8 ng/ml, moet de nieuwe everolimusdosis 8 mg zijn (een verhoging van 4 mg
ten opzichte van de huidige dagelijkse dosis).
Langetermijnmonitoring
Voor patiënten met TSC die SEGA hebben, moet het SEGA-volume ongeveer 3 maanden na het starten
van de behandeling met Votubia worden geëvalueerd. Bij opeenvolgende dosisaanpassingen dient
rekening te worden gehouden met verandering in het SEGA-volume, de bijbehorende dalconcentratie en
verdraagbaarheid.
Voor patiënten met TSC die SEGA hebben en patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen geldt
dat als eenmaal een stabiele dosis is bereikt, de dalconcentraties elke 3 tot 6 maanden moeten worden
gecontroleerd bij patiënten met een veranderende lichaamsoppervlakte of elke 6 tot 12 maanden bij
patiënten met een stabiele lichaamsoppervlakte, gedurende de hele behandeling.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
35
Dosisaanpassingen in geval van bijwerkingen
In geval van ernstige en/of ondraaglijke vermoede bijwerkingen kan een verlaging van de dosis en/of
een tijdelijke onderbreking van de behandeling met Votubia nodig zijn. Voor bijwerkingen van Graad 1
is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als een dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagdosis. Voor dosisverlagingen lager dan de laagste
beschikbare sterkte, moet een dosering op alternerende dagen worden overwogen.
Tabel 2 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen voor specifieke bijwerkingen
(zie ook rubriek 4.4).
Tabel 2
Aanbevelingen voor Votubia dosisaanpassingen
Ernst
1
Graad 2
Votubia dosisaanpassing
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
klachten verbeteren tot Graad
1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Onderbreek Votubia tot de symptomen verbeteren tot
Graad
1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Stop met Votubia.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart Votubia met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
onderbreken tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met
een dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Stop met Votubia.
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
vereist.
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
dan tijdelijk tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met
dezelfde dosis.
I
n geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek
Votubia tot herstel tot Graad
1.
Herstart Votubia met een
dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Stop met Votubia.
Bijwerking
Niet-infectieuze
pneumonitis
Graad 3
Stomatitis
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Andere
niet-hematologisch
e toxiciteit
(met uitsluiting
van metabole
voorvallen)
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Graad 4
36
Metabole
voorvallen (bijv.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Graad 3
Trombocytopenie
Graad 4
Graad 2
(<75, ≥50x10
9
/l)
Graad 3 & 4
(<50x10
9
/l)
Neutropenie
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Febriele
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 3
neutropenie
Graad
2
(≥1,25x10
9
/l) en geen koorts.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
1
Gradering op basis van de
National Cancer Institute
(NCI)
Common Terminology Criteria for
Adverse Events
(CTCAE) v3.0
Therapeutische “drugmonitoring”
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is
noodzakelijk.
Dalconcentraties moeten ten minste 1 week na de initiële dosis
geëvalueerd worden, na iedere dosiswijziging of wijziging van farmaceutische vorm, na de eventuele
start of wijziging van gelijktijdig toe te dienen CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie “Leverfunctiestoornissen” hieronder en rubriek 5.2).
Dalconcentraties moeten 2 tot 4 weken na het starten of wijzigen van gelijktijdig toegediende
CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.4 en 4.5) geëvalueerd worden omdat er rekening moet worden
gehouden met de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen. Waar mogelijk moet dezelfde
test en hetzelfde laboratorium voor therapeutische drugmonitoring gebruikt worden gedurende de hele
behandeling.
Overschakelen tussen farmaceutische vormen
Votubia is beschikbaar in twee farmaceutische vormen: tabletten en dispergeerbare tabletten. Votubia
tabletten en Votubia dispergeerbare tabletten mogen
niet
afwisselend gebruikt worden. De twee
farmaceutische vormen mogen niet gecombineerd worden om de gewenste dosis te bereiken. De
geschikte farmaceutische vorm voor de te behandelen indicatie moet worden gekozen en dezelfde vorm
moet consistent worden gebruikt.
Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm moet de dosis aangepast worden
naar de dichtstbijzijnde milligramsterke van de nieuwe farmaceutische vorm en moet de everolimus
dalconcentratie ten minste 1 week later gecontroleerd worden (zie rubriek “Therapeutische
drugmonitoring” hierboven).
Graad 2
(≥1x10
9
/l)
Graad 3
(<1, ≥0,5x10
9
/l)
Graad 4
(<0,5x10
9
/l)
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Stop met Votubia.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
37
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Patiënten <18 jaar:
Votubia wordt niet aanbevolen voor patiënten <18 jaar met SEGA of refractaire epilepsieaanvallen en
een leverfunctiestoornis.
Patiënten ≥18 jaar:
•
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A): 75% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
•
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B): 50% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
•
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): Votubia wordt alleen aanbevolen als het gewenste
voordeel opweegt tegen het risico. In dit geval mag 25% van de dosis berekend op basis van BSA
(afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte) niet worden overschreden.
Volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen te worden beoordeeld ten minste 1 week na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh).
Pediatrische patiënten
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
1 jaar met TSC die SEGA hebben zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
2 jaar met TSC en refractaire epilepsieaanvallen zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare
gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
In klinische studies werd geen invloed van Votubia op de groei en puberteitsontwikkeling gevonden.
Wijze van toediening
Votubia moet eenmaal daags oraal worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of
zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Votubia dispergeerbare tabletten mogen alleen als een suspensie worden ingenomen en mogen niet in
hun geheel doorgeslikt, gekauwd of fijngemalen worden. De suspensie kan ofwel in een doseerspuit
voor orale toediening ofwel in een klein glas bereid worden. Er moet op worden gelet dat de volledige
dosis wordt ingenomen.
De suspensie moet onmiddellijk na de bereiding worden toegediend. Indien de suspensie niet is
toegediend binnen 30 minuten na de bereiding wanneer een orale spuit gebruikt wordt of 60 minuten
wanneer een klein glas gebruikt wordt, moet de suspensie worden weggegooid en moet een nieuwe
suspensie bereid worden (zie rubriek 6.3). Alleen water mag gebruikt worden als vehiculum.
Voor bijkomende details over de bereiding, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
38
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Niet-infectieuze pneumonitis
Niet-infectieuze pneumonitis is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus.
Niet-infectieuze pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte) is zeer vaak beschreven bij patiënten
die everolimus nemen voor gevorderd niercelcarcinoom (zie rubriek 4.8). Sommige gevallen waren
ernstig en in zeldzame gevallen is een fatale afloop waargenomen. De diagnose niet-infectieuze
pneumonitis moet worden overwogen bij patiënten met niet-specifieke respiratoire klachten en
symptomen zoals hypoxie, pleurale effusie, hoest of dyspneu, en bij wie infectieuze, neoplastische en
andere niet-geneesmiddelgerelateerde oorzaken zijn uitgesloten door middel van daarvoor geschikt
onderzoek. Opportunistische infecties zoals pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP)
moeten worden uitgesloten in de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonitis (zie rubriek
“Infecties” hieronder). Patiënten moeten worden geadviseerd nieuwe respiratoire symptomen of
verergering ervan onmiddellijk te melden.
Patiënten bij wie zich radiologische veranderingen ontwikkelen die duiden op niet-infectieuze
pneumonitis en die weinig of geen symptomen hebben, mogen de behandeling met Votubia voorzetten
zonder dosisaanpassingen. Als de symptomen matig zijn, dient onderbreking van de behandeling te
worden overwogen totdat verbetering van de symptomen optreedt. Het gebruik van corticosteroïden kan
geïndiceerd zijn. Votubia mag opnieuw worden gestart met een dosis die ongeveer 50% lager is dan de
dosis die voorheen werd toegediend.
In gevallen waarin de symptomen van niet-infectieuze pneumonitis ernstig zijn, dient de behandeling
met Votubia te worden gestaakt en kan het gebruik van corticosteroïden geïndiceerd zijn totdat de
klinische symptomen verdwijnen. Votubia mag opnieuw opgestart worden met een dosis die ongeveer
50% lager is dan de dosis die voorheen werd toegediend, afhankelijk van de individuele klinische
omstandigheden.
Voor patiënten die corticosteroïden nodig hebben voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonitis
kan profylaxe voor pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) overwogen worden.
Infecties
Everolimus heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor bacteriële,
fungale, virale of protozoale infecties, inclusief infecties met opportunistische ziekteverwekkers (zie
rubriek 4.8). Lokale en systemische infecties, waaronder pneumonie, andere bacteriële infecties,
invasieve schimmelinfecties, zoals aspergillose, candidiasis of pneumocystis jirovecii (carinii)
pneumonie (PJP, PCP) en virale infecties, zoals reactivatie van het hepatitis B-virus, zijn beschreven bij
patiënten die everolimus gebruiken. Sommige van deze infecties waren ernstig (bijv. met sepsis (met
inbegrip van septische shock), respiratoire of leverinsufficiëntie als gevolg) en soms fataal bij volwassen
en pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten dienen zich bewust te zijn van het verhoogde risico op infectie bij gebruik van
Votubia. Reeds bestaande infecties dienen op een juiste manier behandeld te worden en dienen helemaal
genezen te zijn voordat behandeling met Votubia mag worden gestart. Wees alert op
infectieverschijnselen tijdens het gebruik van Votubia; stel onmiddellijk een geschikte behandeling in
als een infectieuze oorzaak is vastgesteld en overweeg onderbreking of beëindiging van de behandeling
met Votubia.
Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Votubia onmiddellijk
en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte
antischimmelbehandeling.
39
Gevallen van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop,
werden gemeld bij patiënten die everolimus kregen. PJP/PCP kan geassocieerd zijn met het gelijktijdig
gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve stoffen. Profylaxe voor PJP/PCP moet
worden overwogen wanneer gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve
stoffen vereist zijn.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties die zich openbaarden in symptomen, waaronder onder andere anafylaxie,
dyspneu, blozen, pijn op de borst of angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of
zonder ademhalingsstoornissen) zijn waargenomen met everolimus (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een verhoogd
risico hebben op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder
ademhalingsstoornissen) (zie rubriek 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, waaronder mondzweren en orale mucositis, is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met Votubia (zie rubriek 4.8). Stomatitis treedt meestal op tijdens de eerste
8 weken van de behandeling. Een studie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
borstkankerpatiënten die behandeld werden met Afinitor (everolimus) en exemestaan doet vermoeden
dat een alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd, die als mondspoeling werd gebruikt tijdens
de eerste 8 weken van de behandeling, de incidentie en ernst van stomatitis kan doen afnemen (zie
rubriek 5.1). Het behandelen van stomatitis kan daarom profylactisch (bij volwassenen) en/of
therapeutisch gebruik van lokale behandelingen omvatten, zoals een alcoholvrije orale oplossing met
een corticosteroïd als mondspoeling. Producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium en tijmderivaten
bevatten, dienen echter te worden vermeden omdat deze de aandoening kunnen verergeren. Controle op
en behandeling van een schimmelinfectie wordt aanbevolen, vooral bij patiënten die behandeld worden
met geneesmiddelen op basis van een steroïd. Antischimmelmiddelen mogen niet worden gebruikt
tenzij een schimmelinfectie is gediagnosticeerd (zie rubriek 4.5).
Bloedingen
Ernstige gevallen van bloedingen, waarvan sommige met een fatale afloop, werden gemeld bij patiënten
die behandeld werden met everolimus in het kader van oncologische aandoeningen. Er zijn geen
ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld worden met Votubia, in het bijzonder bij
gelijktijdige behandeling met actieve stoffen die de trombocytenfunctie beïnvloeden of die het risico op
bloedingen kunnen verhogen, evenals bij patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingstoornissen.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen en klachten
van bloeden tijdens de behandelingsperiode, vooral als er een combinatie van risicofactoren voor
bloedingen bestaat.
Gevallen van nierfalen
Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen bij
patiënten behandeld met Votubia (zie rubriek 4.8). Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren
die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd.
40
Laboratoriumtesten en controles
Nierfunctie
Serumcreatininestijgingen, die doorgaans mild zijn, en proteïnurie zijn gemeld bij patiënten behandeld
met Votubia (zie rubriek 4.8). Controle van de nierfunctie, waaronder meting van bloed ureum-stikstof
(BUN), urine-eiwit of serumcreatinine, wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling met Votubia
en daarna op regelmatige tijdstippen.
Bloedglucose
Hyperglykemie is gemeld bij patiënten die Votubia gebruiken (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om
de nuchtere serumglucose vóór de start van de behandeling met Votubia en daarna regelmatig te
controleren. Frequentere monitoring is aanbevolen wanneer Votubia wordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen die hyperglykemie kunnen induceren. Indien mogelijk dient optimale
glykemische controle te worden bereikt voordat een patiënt op Votubia wordt ingesteld.
Bloedlipiden
Dyslipidemie (met inbegrip van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie) is gemeld bij patiënten
die Votubia gebruiken. Monitoring van cholesterol en triglyceriden in het bloed voorafgaand aan het
starten met een behandeling met Votubia en daarna op regelmatige tijdstippen, alsook behandeling met
de juiste medische therapie is ook aanbevolen.
Hematologische parameters
Verlaagd hemoglobine en verlaagde aantallen lymfocyten, neutrofielen en bloedplaatjes zijn gemeld bij
patiënten behandeld met Votubia (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om het complete bloedbeeld vóór
de start van de behandeling met Votubia en daarna regelmatig te controleren.
Interacties
Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp
P-glycoproteïne (PgP) dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening van een
matige
CYP3A4- en/of PgP-remmer of -inductor niet kan worden vermeden, moet de klinische toestand van de
patiënt nauwlettend worden gecontroleerd. Controle van de dalconcentraties van everolimus en
dosisaanpassingen van Votubia kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling met
sterke
CYP3A4-/PgP-remmers leidt tot drastisch verhoogde
bloedconcentraties van everolimus (zie rubriek 4.5). Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om
dosisaanbevelingen te doen in deze situatie. Daarom wordt gelijktijdige behandeling van Votubia en
sterke
remmers niet aanbevolen.
Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van Votubia in combinatie met oraal toegediende
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index omwille van de kans op
geneesmiddeleninteracties. Als Votubia wordt gebruikt met oraal toegediende CYP3A4-substraten met
een smalle therapeutische index (zoals pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine,
ergotalkaloïdderivaten of carbamazepine), moet de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen zoals
beschreven in de productinformatie van het oraal toegediende CYP3A4-substraat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen
Votubia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten:
•
≥18 jaar met SEGA of refractaire epilepsieaanvallen
en gelijktijdig een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
•
<18 met SEGA of refractaire epilepsieaanvallen
en gelijktijdig een leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A, B en C) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
41
Vaccinaties
Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling met Votubia te worden vermeden (zie
rubriek 4.5). Voor pediatrische patiënten die geen onmiddellijke behandeling nodig hebben, wordt het
aangeraden om het aanbevolen kindervaccinatieschema met levende virusvaccins af te ronden voor de
start van de therapie in overeenstemming met de lokale behandelingsrichtlijnen.
Complicaties bij wondgenezing
Verstoorde wondgenezing is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder Votubia. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Votubia in de perioperatieve periode.
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Complicaties bij bestralingstherapie
Ernstige en hevige stralingsreacties (zoals bestralingsoesofagitis, bestralingspneumonitis en
bestralingshuidletsel) waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen
tijdens of kort na bestralingstherapie. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het versterken van
radiotherapie-toxiciteit bij patiënten die everolimus gebruiken in nauwe temporele relatie met
bestralingstherapie.
Bovendien is het
radiatie-recallfenomeen
(radiation
recall syndrome,
RSS) gemeld bij patiënten die
everolimus gebruikten en in het verleden bestralingstherapie hadden ondergaan. In geval van RRS dient
het onderbreken of stopzetten van de behandeling met everolimus te worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Everolimus is een CYP3A4-substraat en ook een substraat en matige remmer van PgP. Daarom kunnen
de absorptie en daaropvolgende eliminatie van everolimus worden beïnvloed door producten die op
CYP3A4 en/of PgP inwerken. Everolimus is
in vitro
een competitieve CYP3A4-remmer en een
non-competitieve CYP2D6-remmer.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde remmers en inductoren van CYP3A4 en PgP zijn
vermeld in onderstaande Tabel 3.
CYP3A4- en PgP-remmers die everolimusconcentraties verhogen
Stoffen die remmers zijn van CYP3A4 of PgP kunnen everolimus bloedconcentraties verhogen door
verlaging van het metabolisme of de efflux van everolimus uit darmcellen.
CYP3A4- en PgP-inductoren die everolimusconcentraties verlagen
Stoffen die CYP3A4 of PgP induceren, kunnen everolimus bloedconcentraties verlagen door verhoging
van het metabolisme of door de efflux van everolimus uit darmcellen.
42
Tabel 3
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Interactie – Verandering in
everolimus AUC/C
max
Geometrisch gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
AUC ↑15,3-voudig
(bereik 11,2-22,5)
C
max
↑4,1-voudig
(bereik 2,6-7,0)
Niet onderzocht. Grote
toename in
everolimusconcentratie is te
verwachten.
Aanbevelingen met betrekking tot
gelijktijdige toediening
Actieve stof per interactie
Sterke
CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
Gelijktijdige behandeling van
Votubia en sterke remmers wordt
niet aanbevolen.
Itraconazol, posaconazol,
voriconazol
Telitromycine, claritromycine
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige
CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC ↑4,4-voudig
(bereik 2,0-12,6)
C
max
↑2,0-voudig
(bereik 0,9-3,5)
Imatinib
AUC ↑3,7-voudig
C
max
↑2,2-voudig
Verapamil
AUC ↑3,5-voudig
(bereik 2,2-6,3)
C
max
↑2,3-voudig
(bereik 1,3-3,8)
Ciclosporine oraal
AUC ↑2,7-voudig
(bereik 1,5-4,7)
C
max
↑1,8-voudig
(bereik 1,3-2,6)
Cannabidiol (PgP-remmer)
AUC ↑2.5-voudig
C
max
↑2.5-voudig
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Diltiazem
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Amprenavir, fosamprenavir
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Voorzichtigheid is geboden
wanneer gelijktijdige toediening van
matige CYP3A4- of PgP-remmers
niet kan worden vermeden.
Verminder de dagelijkse dosis met
ongeveer 50% indien patiënten
gelijktijdige toediening met een
matige CYP3A4- of PgP-remmer
nodig hebben. Verdere
dosisverminderingen kunnen nodig
zijn om bijwerkingen te beheersen
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Dalconcentraties van everolimus
moeten ten minste 1 week na het
toevoegen van een matige
CYP3A4- of PgP-remmer bepaald
worden. Als de matige remmer
gestopt wordt, overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 2
tot 3 dagen (gemiddelde
eliminatietijd voor de meest
gangbare matige remmers) vóórdat
de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die
gebruikt werd vóór de initiatie van
de gelijktijdige toediening. De
everolimus dalconcentratie moet ten
minste 1 week later bepaald worden
(zie rubrieken 4.2 en 4.4)
Combinatie dient te worden
vermeden.
Grapefruit-/pompelmoessap of
ander voedsel dat
CYP3A4/PgP beïnvloedt
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten
(effect varieert sterk).
43
Sterke en matige
CYP3A4-inductoren
Rifampicine
AUC ↓63%
(bereik 0-80%)
C
max
↓58%
(bereik 10-70%)
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Anti-epileptica (bv.
Niet onderzocht. Verlaging in
carbamazepine, fenobarbital,
blootstelling te verwachten.
fenytoïne)
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Vermijd het gelijktijdig gebruik met
sterke CYP3A4-inductoren.
SEGA-patiënten die gelijktijdig
sterke CYP3A4-inductoren krijgen,
kunnen een hogere dosis Votubia
nodig hebben om dezelfde
blootstelling te bereiken als
patiënten die geen sterke inductoren
innemen. De dosering moet
getitreerd worden om
dalconcentraties te bereiken van 5
tot 15 ng/ml zoals hieronder
beschreven.
Patiënten met epilepsieaanvallen die
bij aanvang van de behandeling met
everolimus gelijktijdig krachtige
CYP3A4-inductoren krijgen (bijv.
enzyminducerende anti-epileptica
carbamazepine, fenobarbital en
fenytoïne) moeten een verhoogde
startdosis krijgen om een
dalconcentratie van 5 tot 15 ng/ml te
bereiken (zie tabel 1).
Voor patiënten die bij aanvang van
de behandeling met everolimus niet
gelijktijdig krachtige inductoren
krijgen, kan een verhoogde
Votubia-dosis nodig zijn bij
gelijktijdige toediening. Als de
concentratie lager is dan 5 ng/ml,
kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd in stappen van 1 tot 4 mg,
waarbij de dalconcentratie en de
verdraagbaarheid moeten worden
gecontroleerd alvorens de dosis te
verhogen.
Bij toevoeging van een andere
gelijktijdige krachtige
CYP3A4-inductor hoeft de dosis
niet altijd te worden aangepast.
Beoordeel de
everolimus-dalconcentratie 2 weken
na het starten met de aanvullende
inductor. Pas de dosis aan in
stappen van 1 tot 4 mg als nodig om
de doel-dalconcentratie te
handhaven.
44
Sint-janskruid (Hypericum
Perforatum)
Niet onderzocht. Grote
verlaging in blootstelling te
verwachten.
Bij het stoppen met een van
meerdere krachtige
CYP3A4-inductoren hoeft de dosis
niet altijd te worden aangepast.
Beoordeel de
everolimus-dalconcentratie 2 weken
na het stoppen met een van
meerdere krachtige
CYP3A4-inductoren. Als alle
krachtige inductoren gestopt
worden, overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 3
tot 5 dagen (redelijke termijn voor
significante afname in
enzyminductie), vóórdat de dosis
Votubia teruggebracht wordt naar
de dosis die gebruikt werd vóór de
initiatie van de gelijktijdige
toediening. De dalconcentraties van
everolimus moeten 2 tot 4 weken
later bepaald worden omdat er
rekening moet worden gehouden
met de natuurlijke degradatietijd
van de geïnduceerde enzymen (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Preparaten die sint-janskruid
bevatten, dienen niet te worden
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
Stoffen waarvan de plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van
in vitro
resultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties, die zijn
verkregen na orale dagelijkse doses van 10 mg, zorgen voor remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6.
Remming van CYP3A4 en PgP in het darmkanaal kan echter niet worden uitgesloten. Een
interactiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale
dosis van midazolam, een gevoelige CYP3A-substraatprobe, met everolimus resulteerde in een toename
van 25% van de midazolam C
max
en een toename van 30% van de midazolam AUC
(0-inf)
. Het effect is
waarschijnlijk te wijten aan de remming van intestinale CYP3A4 door everolimus. Everolimus kan
daardoor de biologische beschikbaarheid beïnvloeden van gelijktijdig oraal toegediende
CYP3A4-substraten. Er is echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan systemisch
toegediende CYP3A4-substraten te verwachten (zie rubriek 4.4).
In EXIST-3 (studie CRAD001M2304) verhoogde everolimus de pre-doseringsconcentratie van de
anti-epileptica carbamazepine, clobazam en de clobazammetaboliet N-desmethylclobazam met
ongeveer 10%. De verhoging van de pre-doseringsconcentratie van deze anti-epileptica is mogelijk niet
klinisch significant, maar een dosisaanpassing voor anti-epileptica met een smalle therapeutische index,
bijv. carbamazepine, kan worden overwogen. Everolimus had geen impact op de
pre-doseringsconcentraties van anti-epileptica die een substraat zijn van CYP3A4 (clonazepam,
diazepam, felbamaat en zonisamide).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een verhoogd
risico hebben op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
45
Gelijktijdig ketogeen dieet
Het effect van een ketogeen dieet kan gemedieerd worden door mTOR inhibitie. Door het ontbreken van
klinische gegevens kan de mogelijkheid van een bijkomend effect op de bijwerkingen niet worden
uitgesloten wanneer everolimus wordt gegeven in combinatie met een ketogeen dieet.
Vaccinaties
De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam
zijn tijdens de behandeling met Votubia. Het gebruik van levende vaccins dient te worden vermeden
tijdens behandeling met Votubia. Voorbeelden van levende vaccins zijn: intranasale influenza, mazelen,
bof, rode hond, orale polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gele koorts, waterpokken en TY21a
tyfusvaccins.
Stralingsbehandeling
Versterking van de toxiciteit van de bestralingsbehandeling is gemeld bij patiënten die everolimus
kregen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. orale,
geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie zonder oestrogenen, anticonceptiva op basis
van progesteron, hysterectomie, afbinding van eileiders, volledige onthouding, barrièremethoden,
intra-uteriene anticonceptie [IUD] en/of sterilisatie van de vrouw/man) terwijl ze everolimus krijgen en
tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling.
Mannelijke patiënten moet niet belet worden om kinderen te verwekken.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van everolimus bij zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren heeft reproductieve toxiciteitseffecten aangetoond, waaronder embryotoxiciteit en
foetustoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Everolimus wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of everolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Bij ratten gaan
everolimus en/of zijn metabolieten echter gemakkelijk over in de melk (zie rubriek 5.3). Vrouwen die
everolimus gebruiken, dienen daarom geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en tot 2 weken
na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Het potentieel van everolimus om onvruchtbaarheid te veroorzaken bij mannelijke en vrouwelijke
patiënten is onbekend. Secundaire amenorroe en een geassocieerde onevenwichtige verdeling van
luteïniserend hormoon (LH)/follikelstimulerend hormoon (FSH) werd echter waargenomen bij
vrouwelijke patiënten (zie ook rubriek 5.3 voor preklinische waarnemingen bij het mannelijke en
vrouwelijke voortplantingssysteem). Op basis van niet-klinische bevindingen, kan de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetast worden door een behandeling met everolimus (zie rubriek 5.3).
46
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Votubia heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dient te worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of
bij het bedienen van machines als zij vermoeidheid ervaren tijdens de behandeling met Votubia.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pivotale fase III-studies, waaronder
dubbelblinde en open-label behandelingsperiodes, en een niet-gerandomiseerde, open-label, eenarmige
fase II-studie dragen bij aan het veiligheidsprofiel van Votubia (n=612, waaronder 409 patiënten
< 18 jaar; mediane blootstellingsduur 36,8 maanden [bereik 0,5 tot 83,2]).
•
EXIST-3 (CRAD001M2304): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
waarbij een aanvullende behandeling van lage en hoge everolimus-blootstelling (laag dalbereik
[LT] van 3-7 ng/ml [n=117] en hoog dalbereik [HT] van 9-15 ng/ml [n=130]) werd vergeleken
met placebo (n=119) bij patiënten met TSC en refractaire partiële epilepsieaanvallen die 1 tot
3 anti-epileptica gebruikten. De mediane duur van de dubbelblinde periode was 18 weken. De
cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (361 patiënten die ten minste één dosis
everolimus ingenomen hebben) was 30,4 maanden (bereik 0,5 tot 48,8).
•
EXIST-2 (CRAD001M2302): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=79) versus placebo (n=39) bij patiënten met TSC plus renale angiomyolipomen
(n=113) of sporadische lymfangioleiomyomatose (LAM) plus renale angiomyolipomen (n=5). De
mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 48,1 weken (bereik 2 tot 115) voor
patiënten die behandeld werden met Votubia en 45,0 weken (bereik 9 tot 115) voor de patiënten in
de placebogroep. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (112 patiënten die ten
minste 1 dosis everolimus namen) was 46,9 maanden (bereik 0,5 tot 63,9).
•
EXIST-1 (CRAD001M2301): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=78) versus placebo (n=39) bij patiënten met een TSC die SEGA hebben,
ongeacht de leeftijd. De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 52,2 weken
(bereik 24 tot 89) bij de patiënten die Votubia kregen, en 46,6 weken (bereik 14 tot 88) bij de
patiënten die placebo kregen. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia
(111 patiënten die ten minste 1 dosis everolimus namen) was 47,1 maanden (bereik 1,9 tot 58,3).
•
CRAD001C2485: Dit was een prospectieve, open-label en eenarmige fase II-studie van everolimus
bij patiënten met SEGA (n=28). De mediane duur van de blootstelling was 67,8 maanden (bereik
4,7 tot 83,2).
De ongewenste effecten die beschouwd worden geassocieerd te zijn met het gebruik van Votubia
(bijwerkingen), gebaseerd op de evaluatie en medische beoordeling van alle gemelde ongewenste
effecten uit bovengenoemde studies, worden hieronder beschreven.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥1/10) van de gepoolde veiligheidsgegevens zijn (in
afnemende volgorde): stomatitis, pyrexie, nasofaryngitis, diarree, infectie van de bovenste luchtwegen,
braken, hoesten, rash, hoofdpijn, amenorroe, acne, pneumonie, urineweginfectie, sinusitis,
onregelmatige menstruatie, faryngitis, verminderde eetlust, vermoeidheid, hypercholesterolemie en
hypertensie.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (incidentie ≥1%) waren pneumonie, stomatitis,
amenorroe, neutropenie, pyrexie, onregelmatige menstruatie, hypofosfatemie, diarree en cellulitis. De
graden volgen CTCAE Versie 3.0 en 4.03.
47
Getabuleerde lijst van de bijwerkingen
Tabel 4 toont de incidentie van bijwerkingen gebaseerd op samengevoegde gegevens van patiënten die
blootgesteld werden aan everolimus in de drie TSC-studies (waaronder zowel de dubbelblinde studies
als de open-label vervolgstudie, waar van toepassing). Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de
MedDRA systeem/orgaanclassificatie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd aan de hand van de
volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden
(≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld in TSC-studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie
a
, urineweginfectie,
sinusitis, faryngitis
Vaak
Middenoorontsteking, cellulitis, streptokokkenfaryngitis, virale gastro-enteritis,
gingivitis
Soms
Herpes zoster, sepsis, virale bronchitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia, agressie, prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Soms
Dysgeusie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten
Vaak
Epistaxis, pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis
b
, diarree, braken
Vaak
Constipatie, nausea, buikpijn, flatulentie, pijn in de mond, gastritis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash
c
, acne
Vaak
Droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, alopecia
Soms
Angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak
Amenorroe
d
, onregelmatige menstruatie
d
Vaak
Menorragie, ovariumcyste, vaginale hemorragie
Soms
Uitgestelde menstruatie
d
48
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd luteïniserend hormoon,
gewichtstoename
Soms
Verhoogd follikelstimulerend hormoon in het bloed
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekend
e
Radiatie-recallfenomeen,
versterking van de stralingsreactie
a
Omvat pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP/PCP)
b
Omvat (zeer vaak) stomatitis, mondzweren, aften,(vaak) zweren op de tong, zweren op de
lippen en (soms) pijnlijk tandvlees, glossitis
c
Omvat (zeer vaak) rash; (vaak) erythemateuze rash, erytheem en (soms) gegeneraliseerde rash,
maculopapuleuze rash, maculaire rash.
d
Frequentie gebaseerd op een aantal vrouwen tussen 10 en 55 jaar in de gepoolde gegevens
terwijl ze werden behandeld
e
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie,
waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een infectie is een te verwachten reactie
gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met
gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), proteïnurie en verhoogd serumcreatinine. Opvolging
van de nierfunctie wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
In klinische studies werd everolimus geassocieerd met gevallen van bloedingen. In zeldzame gevallen
werd, bij behandeling van oncologische aandoeningen, een fatale afloop vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Er werden geen ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Aanvullende relevante bijwerkingen die werden waargenomen in oncologische klinische studies en in
spontane postmarketingrapporten, waren hartfalen, longembolie, diepe veneuze trombose, verstoorde
wondgenezing en hyperglykemie.
In klinische studies en bij spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
In de fase II-sleutelstudie waren 22 van de 28 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar en in de fase
III-sleutelstudie waren 101 van de 117 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar. In de fase III-sleutelstudie
bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen waren 299 van de 366 patiënten jonger dan
18 jaar. De algemene aard, de frequentie en de ernst van de waargenomen bijwerkingen waren bij
kinderen en adolescenten over het algemeen in overeenstemming met deze waargenomen bij
volwassenen, met uitzondering van infecties die met een hogere frequentie en grotere ernst gemeld
werden bij kinderen jonger dan 6 jaar. Een totaal van 49 van de 137 patiënten (36%) jonger dan 6 jaar
had Graad 3/4 infecties, in vergelijking met 53 van de 272 patiënten (19%) in de leeftijd van 6 tot
18 jaar en 27 van de 203 patiënten (13%) van 18 jaar of ouder. In een groep van 409 patiënten jonger
dan 18 jaar die everolimus kregen, werden twee fatale gevallen gemeld die te wijten waren aan een
infectie.
49
Ouderen
In de oncologische veiligheidspooling was 37% van de patiënten behandeld met everolimus ≥65 jaar.
Het aantal oncologische patiënten met een bijwerking die geleid heeft tot het stoppen met everolimus
was groter bij patiënten ≥65 jaar (20% versus 13%). De meest voorkomende bijwerkingen die leidden
tot het stoppen van de behandeling waren pneumonitis (inclusief interstitiële longaandoeningen),
vermoeidheid, dyspneu en stomatitis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Gemelde ervaringen met overdosering bij de mens zijn zeer beperkt. Enkelvoudige doses van maximaal
70 mg werden gegeven met aanvaardbare acute verdraagbaarheid bij volwassenen.
Het is noodzakelijk om de bloedspiegels van everolimus te controleren bij het vermoeden van een
overdosering. Algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden geïnitieerd in alle gevallen van
een overdosis. Everolimus wordt niet als voldoende dialyseerbaar beschouwd (minder dan 10% werd
verwijderd binnen 6 uur hemodialyse).
Pediatrische patiënten
Een beperkt aantal pediatrische patiënten werd blootgesteld aan doses hoger dan 10 mg/m
2
/dag. Er
werden geen verschijnselen van acute toxiciteit gemeld in deze gevallen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, andere anti-neoplastische agentia,
proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE10
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR (“mammalian target of rapamycin”). mTOR is een
belangrijk serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een aantal
humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex gevormd
wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1 signaleringsroute
interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de activiteit van S6
ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit (4EBP-1) dat
eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Everolimus kan het
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-gehalte verlagen. Bij patiënten met TSC verhoogt
behandeling met everolimus VEGF-A-gehalten en verlaagt de VEGF-D-gehalten. Everolimus is een
sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft
in vitro
en
in vivo
laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
50
Twee primaire regulatoren van de mTORC1 signalering zijn de oncogene suppressoren tubereuze
sclerose complex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Verlies van ofwel TSC1 ofwel TSC2 leidt tot verhoogde
rheb-GTP niveaus, een GTP-ase van de RAS-familie, die een activering van mTOR C1 bewerkstelligt.
mTORC1 activering leidt tot een “downstream” signaaltransductie cascade van kinase, met inbegrip van
de activering van de S6 kinasen. Bij het TSC-syndroom leiden inactiveringsmutaties in het TSC1- of
TSC2-gen tot de vorming van hamartomen door het hele lichaam. Naast pathologische veranderingen in
het hersenweefsel (zoals corticale tubers) die epilepsieaanvallen kunnen veroorzaken, is de mTOR-route
ook betrokken bij de pathogenese van epilepsie in TSC. De mTOR reguleert de eiwitsynthese en
meerdere ‘downstream’ celfuncties die van invloed kunnen zijn op het neuronale vermogen tot excitatie
en de epileptogenese. Overactivering van mTOR resulteert in neuronale dysplasie, afwijkende
axonogenese en vorming van dendrieten, verhoogde exciterende synapsstromen, afgenomen
myelinisatie en verstoring van de corticale laminaire structuur, wat afwijkingen in de neuronale
ontwikkeling en functie veroorzaakt. Uit preklinische studies met modellen van mTOR-dysregulatie in
de hersenen is gebleken dat een behandeling met een mTOR-remmer, zoals everolimus, de overleving
kan verlengen, epilepsieaanvallen kan onderdrukken, de ontwikkeling van nieuwe epilepsieaanvallen en
vroegtijdig overlijden kan voorkomen. Samengevat: everolimus is zeer actief in dit neuronale model van
TSC met voordelen die blijkbaar kunnen worden toegeschreven aan de effecten op de
mTORC1-remming. Het exacte werkingsmechanisme van de daling van epilepsieaanvallen geassocieerd
met TSC is echter niet volledig opgehelderd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Fase III-studie bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen
EXIST-3 (studie CRAD001M2304), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, driearmige
fase III-studie met parallele groepen naar Votubia versus placebo als aanvullende behandeling werd
uitgevoerd bij TSC-patiënten met refractaire partiële epilepsieaanvallen. In de studie werden partiële
epilepsieaanvallen gedefinieerd als alle door een elektro-encefalogram (EEG) bevestigde sensorische
epilepsieaanvallen of motorische epilepsieaanvallen waarin geen gegeneraliseerd begin werd
aangetoond bij een eerder EEG. De patiënten werden voorafgaand aan opname in de studie behandeld
met een gelijktijdige en stabiele dosis van 1 tot 3 anti-epileptica. De studie bestond uit drie fasen: een
baseline-observatiefase van 8 weken; een dubbelblinde, placebogecontroleerde kernbehandelingsfase
van 18 weken (bestaande uit titratie- en onderhoudsperioden), een verlengingsfase van ≥48 weken
waarbij alle patiënten Votubia kregen en een post-verlengingsfase van ≤48 weken waarbij alle patiënten
Votubia kregen.
Bij deze studie werden twee verschillende primaire eindpunten onafhankelijk getest: 1) het
responspercentage, gedefinieerd als een afname van de frequentie van partiële epilepsieaanvallen van
ten minste 50% ten opzichte van baseline tijdens de onderhoudsperiode van de kernfase; en 2) het
percentage afname van de frequentie van partiële epilepsieaanvallen ten opzichte van baseline tijdens de
onderhoudsperiode van de kernfase.
De secundaire eindpunten waren het uitblijven van epilepsieaanvallen, het deel van de patiënten met een
afname van de aanvalsfrequentie van ≥25% ten opzichte van baseline, verdeling van de afname van de
aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline (≤-25%, >-25% tot <25%; ≥25% tot <50%; ≥50% tot <75%;
≥75% tot <100%; 100%), langetermijnevaluatie van de aanvalsfrequentie en de totale kwaliteit van
leven.
Er werden in totaal 366 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1,09:1 naar Votubia (n=117)
laag dalbereik (LT) (3 tot 7 ng/ml), Votubia (n=130) hoog dalbereik (HT) (9 tot 15 ng/ml) of placebo
(n=119). De mediane leeftijd voor de totale populatie was 10,1 jaar (bereik: 2,2-56,3; 28,4% <6 jaar,
30,9% 6 tot <12 jaar, 22,4% 12 tot <18 jaar en 18,3% >18 jaar). De mediane duur van de behandeling
voor alle drie armen was 18 weken in de kernfase en 90 weken (21 maanden) als het gaat om zowel de
kernfase als de verlengingsfase.
51
Bij baseline had 19,4% van de patiënten last van focale epilepsieaanvallen met behoud van bewustzijn
(sensorisch eerder bevestigd via EEG of motorisch), 45,1% had focale epilepsieaanvallen met
verminderd bewustzijn (voornamelijk niet-motorisch), 69,1% had focale motorische epilepsieaanvallen
(d.w.z. focale motorische epilepsieaanvallen met verminderd bewustzijn en/of secundaire
gegeneraliseerde epilepsieaanvallen) en 1,6% had gegeneraliseerde epilepsieaanvallen (eerder bevestigd
middels EEG). De mediane baseline-aanvalsfrequenties over alle behandelingsarmen waren 35, 38 en
42 epilepsieaanvallen per 28 dagen voor respectievelijk de Votubia LT-, Votubia HT- en placebogroep.
De meerderheid van de patiënten (67%) faalde op 5 of meer anti-epileptica voorafgaand aan de studie en
41,0% en 47,8% van de patiënten gebruikten respectievelijk 2 en ≥3 anti-epileptica tijdens de studie. Uit
de baselinegegevens blijkt een lichte tot matige mentale retardatie bij patiënten in de leeftijd van
6-18 jaar (scores van 60-70 op de
Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living
Skills, and Socialization Domain-scores).
De werkzaamheidsresultaten van het primaire eindpunt worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
EXIST-3 – Responspercentage aanvalsfrequentie (primaire eindpunt)
Votubia
LT-doel van
HT-doel van
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
N=117
N=130
33 (28,2)
52 (40,0)
20,3; 37,3
31,5; 49,0
2,21
3,93
1,16; 4,20
2,10; 7,32
0,008
< 0,001
Ja
Ja
Placebo
Statistisch
N=119
Responders – n (%)
18 (15,1)
a
Responspercentage 95% BI
9,2; 22,8
b
Odds ratio (versus placebo)
95% BI
p-waarde (versus placebo)
c
Statistisch significant volgens
Bonferroni-Holm procedure
d
Niet-responders – n (%)
84 (71,8)
78 (60,0)
101 (84,9)
a
Exacte 95% BI verkregen met Clopper-Pearson methode
b
Odds ratio en de bijbehorende 95% BI verkregen met logistische regressie, gestratificeerd op
leeftijdsubgroep. Odds ratio > 1 is ten gunste van de everolimus-arm.
c
p-waarden berekend op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd op
leeftijd-subgroep
d
Groepsgewijs foutpercentage (FWER) van 2,5% eenzijdig
Er werden consistente resultaten gevonden bij de ondersteunende analyse van het mediane percentage
afname van de aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline (ander primair eindpunt): 29,3% (95% BI:
18,8; 41,9) in de Votubia LT-arm, 39,6% (95% BI: 35,0; 48,7) in de Votubia HT-arm en 14,9%
(95% BI: 0,1; 21,7) in de placebo-arm. De p-waarden van de superioriteit versus placebo bedroegen
0,003 (LT) en <0,001 (HT).
Het percentage aanvalsvrij (het aandeel van patiënten dat aanvalsvrij werd gedurende de
onderhoudsperiode van de kernfase) was 5,1% (95% BI: 1,9; 10,8) en 3,8% (95% BI: 1,3; 8,7) in
respectievelijk de Votubia LT- en HT-arm versus 0,8% (95% BI: 0,0; 4,6) van de patiënten in de
placebo-arm.
Er werden hogere percentages responders gezien voor alle responscategorieën in de Votubia LT- en HT
armen vergeleken met placebo (afbeelding 1). Daarnaast hadden bijna tweemaal zo veel patiënten in de
placebo-arm last van een exacerbatie van epilepsieaanvallen vergeleken met de Votubia LT- en
HT-armen.
52
Afbeelding 1
EXIST-3 – Verdeling van de afname van aanvalsfrequentie ten opzichte van
baseline
Votubia 3-7 ng/ml
Votubia 9-15 ng/ml
Placebo
41,2
50
Deel van de patiënten (%)
40
35,0
30
23,9
30,0
22,7
20,8
17,1
20
12,8
11,5
20,2
18,5
15,4
9,2
6,0
5,0
5,1
3,8
0,8
0,8
10
0
Exacerbatie
≤-25
Geen
verandering
>-25 tot <25
25% resp.
25 tot <50
50% resp.
50 tot <75
75% resp.
75 tot <100
Aanvalsvrij
100
Ontbreekt
Afname in aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline (%)
Er werd een homogeen en consistent everolimus-effect waargenomen over alle subgroepen die werden
geëvalueerd voor de primaire werkzaamheidseindpunten op basis van: leeftijdscategorieën (tabel 6),
geslacht, ras en etniciteit, aanvalstypes, aanvalsfrequentie bij baseline, aantal en naam gelijktijdig
gebruikte anti-epileptica en TSC-kenmerken (angiomyolipoom, SEGA, corticale-tuberstatus). Het effect
van everolimus op infantiele/epileptische spasmen of op epilepsieaanvallen geassocieerd met het
Lennox-Gastaut-syndroom is niet onderzocht en is niet vastgesteld voor gegeneraliseerde
epilepsieaanvallen en proefpersonen zonder corticale tubers.
Tabel 6
EXIST-3 – Responspercentage aanvalsfrequentie per leeftijdscategorie
Placebo
Votubia
LT-doel van
HT-doel van
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Leeftijdscategorie
N=117
N=130
<6 jaar
n=33
n=37
a
Responspercentage (95% BI)
30,3 (15,6; 48,7)
59,5 (42,1; 75,2)
6 tot <12 jaar
n=37
n=39
a
Responspercentage (95% BI)
29,7 (15,9; 47,0)
28,2 (15,0; 44,9)
12 tot <18 jaar
n=26
n=31
a
Responspercentage (95% BI)
23,1 (9,0; 43,6)
32,3 (16,7; 51,4)
b
≥18 jaar
n=21
n=23
a
Responspercentage (95% BI)
28,6 (11,3; 52,2)
39,1 (19,7; 61,5)
a
Exact 95% BI verkregen met Clopper-Pearson methode
b
Geen werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij oudere patiënten
N=119
n=34
17,6 (6,8; 34,5)
n=37
10,8 (3,0; 25,4)
n=25
16,0 (4,5; 36,1)
n=23
17,4 (5,0; 38,8)
53
Op het einde van de kernfase werd de totale levenskwaliteit (‘quality
of life’)
bij patiënten in de leeftijd
van 2 tot <11 jaar (gemeten als de gemiddelde wijziging ten opzichte van baseline voor totale Quality
Of Life score [totale score] in de ‘Childhood
Epilepsy Questionnaire
[QOLCE]’) zowel in elke
Votubia-behandelingsarm als in de placebo-arm behouden.
Een vermindering van de frequentie van aanvallen werd in stand gehouden gedurende een
evaluatieperiode van ongeveer 2 jaar. Op basis van een sensitiviteitsanalyse rekening houdend met
patiënten die vroegtijdig gestopt zijn met everolimus als niet-responders, werd respectievelijk een
respons rate van 38,4% (95% BI: 33,4; 43,7) en 44,4% (95% BI: 38,2; 50,7) waargenomen na 1 en
2 jaar blootstelling aan everolimus.
Fase III-studie bij SEGA-patiënten
EXIST-1 (studie CRAD001M2301), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische,
placebogecontroleerde fase III-studie met Votubia werd uitgevoerd bij patiënten met SEGA, ongeacht
de leeftijd. De patiënten werden in een 2:1-verhouding gerandomiseerd naar Votubia of een
overeenstemmende placebo. Aanwezigheid van minstens één SEGA-laesie met een langste diameter van
≥1,0 cm bij meting met MRI (op basis van lokale radiologische beoordeling) was vereist voor inclusie.
Bovendien waren serieel radiologisch bewijs van groei van SEGA, aanwezigheid van een nieuwe
SEGA-laesie met een langste diameter van ≥1,0 cm of optreden of verergering van hydrocefalie vereist
voor inclusie in de studie.
Het primaire eindpunt van werkzaamheid was de mate van respons van SEGA bij evaluatie door een
onafhankelijke, centrale radioloog. De analyse werd gestratificeerd volgens het gebruik van
enzyminducerende anti-epileptica bij randomisatie (ja/nee).
Belangrijke secundaire eindpunten in hiërarchische volgorde waren de absolute verandering van de
totale frequentie van epilepsieaanvallen op een 24-uurs EEG vanaf het begin van de studie tot week 24,
de tijd tot progressie van SEGA en de mate van respons van de huidlaesies.
In totaal werden 117 patiënten gerandomiseerd, 78 naar Votubia en 39 naar placebo. De twee
behandelingsgroepen waren evenwichtig qua demografische en initiële ziektekenmerken en
geschiedenis van voorgaande anti-SEGA behandelingen. In de totale populatie was 57,3% mannelijk
en 93,2% van het Kaukasische ras. De mediane leeftijd voor de totale populatie was 9,5 jaar
(leeftijdsspreiding voor de Votubia-arm: 1,0 tot 23,9; leeftijdsspreiding voor de placebo-arm: 0,8 tot
26,6), 69,2% van de patiënten was 3 tot <18 jaar oud en 17,1% was < 3 jaar bij inclusie.
Van de deelnemende patiënten had 79,5% bilaterale SEGA’s, 42,7% had ≥2 SEGA-doellaesies, 25,6%
had een lagere groei, 9,4% had bewijs van diepe parenchymale invasie, 6,8% had radiologisch bewijs
van hydrocefalus en 6,8% had eerder een SEGA-gerelateerde operatie ondergaan. 94,0% had
huidlaesies bij de start van de studie en 37,6% had renale angiomyolipoomlaesies (minstens één
angiomyolipoom met een langste diameter van ≥1 cm).
De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 9,6 maanden (spreiding 5,5 tot 18,1) bij de
patiënten die Votubia kregen en 8,3 maanden (spreiding 3,2 tot 18,3) bij de patiënten die placebo
kregen.
De resultaten toonden aan dat Votubia superieur was ten opzichte van placebo voor het primaire
eindpunt van beste totale SEGA-respons (p<0,0001). Het responspercentage was 34,6% (95% BI:
24,2 - 46,2) in de Votubiagroep vergeleken met 0% (95% BI: 0,0 - 9,0) in de placebogroep (Tabel 7).
Bovendien hadden alle 8 patiënten in de Votubiagroep die bij de start van de studie radiologisch bewijs
van hydrocefalus vertoonden een afname in het ventrikelvolume.
54
Patiënten die aanvankelijk werden behandeld met placebo kregen de mogelijkheid om over te schakelen
op everolimus wanneer progressie van SEGA optrad en zodra duidelijk werd dat behandeling met
everolimus superieur was aan behandeling met placebo. Alle patiënten die ten minste één dosis
everolimus hadden ontvangen, werden gevolgd tot stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel of
tot voltooiing van de studie. In de uiteindelijke analyse was de mediane duur van de blootstelling onder
al deze patiënten 204,9 weken (bereik: 8,1 tot 253,7). Het beste totale SEGA-responspercentage was in
de uiteindelijke analyse gestegen tot 57,7% (95% BI: 47,9; 67,0).
Gedurende het gehele verloop van de studie was bij geen enkele patiënt een chirurgische ingreep
vanwege SEGA noodzakelijk.
Tabel 7
EXIST-1 - SEGA-respons
Primaire analyse³
Votubia
n=78
Placebo
n=39
p-waarde
Uiteindelijke
analyse
4
Votubia
n=111
SEGA-responspercentage
1,2
- (%)
34,6
0
<0,0001
57,7
95% BI
24,2; 46,2
0,0; 9,0
47,9; 67,0
Beste totale SEGA-respons (%)
Respons
34,6
0
57,7
Stabiele ziekte
62,8
92,3
39,6
Progressie
0
7,7
0
Niet te evalueren
2,6
0
2,7
1
Volgens onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.
2
Een SEGA-respons werd bevestigd met een herhaalde scan. Een respons werd gedefinieerd als een
daling ≥50% van de som van SEGA-volume ten opzichte van de beginwaarde, plus geen eenduidige
verergering van non-target SEGA-laesies, plus afwezigheid van nieuwe SEGA met een langste
diameter van ≥1 cm, plus geen nieuwe of verergering van hydrocefalus.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde fase
4
In de uiteindelijke analyse werden patiënten opgenomen die overschakelden vanuit de
placebogroep; de mediane duur van blootstelling aan everolimus bedroeg 204,9 weken
In alle geëvalueerde subgroepen werden consistente therapeutische effecten waargenomen (d.w.z.
gebruik van enzyminducerende anti-epileptica versus niet-gebruik van enzyminducerende
anti-epileptica, geslacht en leeftijd) in de primaire analyse.
Tijdens de dubbelblinde fase was een afname van SEGA-volume duidelijk binnen 12 weken
behandeling met Votubia: 29,7% (22/74) van de patiënten vertoonde een afname van het volume met
≥50% en 73,0% (54/74) vertoonde een afname van het volume met ≥30%. Een aanhoudende afname
was duidelijk na 24 weken, 41,9% (31/74) van de patiënten vertoonde een afname van het
SEGA-volume met ≥50% en 78,4% (58/74) van de patiënten vertoonde een afname van ≥30%.
In de studiepopulatie die werd behandeld met everolimus (n=111), inclusief patiënten die
overschakelden vanuit de placebogroep, bleef de tumorrespons die al na 12 weken behandeling met
everolimus optrad, op latere tijdstippen aanhouden. Het deel van de patiënten dat ten minste 50%
afname in SEGA-volume vertoonde, bedroeg in week 96 en 192 na het starten van de behandeling met
everolimus respectievelijk 45,9% (45/98) en 62,1% (41/66). Evenzo bedroeg het deel van de patiënten
dat ten minste 30% afname in SEGA-volume vertoonde in week 96 en 192 na het starten van de
behandeling met everolimus respectievelijk 71,4% (70/98) en 77,3% (51/66).
55
Een analyse van het eerste belangrijke secundaire eindpunt, een verandering van de epilepsiefrequentie,
was niet overtuigend; hoewel positieve resultaten werden waargenomen wat de twee andere secundaire
eindpunten betreft (tijd tot progressie van SEGA en responspercentage van de huidlaesies), was het
verschil formeel niet statistisch significant.
De mediane tijd tot progressie van SEGA volgens de centrale radiologische beoordeling werd in beide
behandelingsgroepen niet bereikt. Progressies werden alleen waargenomen in de placebogroep (15,4%;
p=0,0002). Geschatte progressievrije percentages na 6 maanden waren 100% in de Votubiagroep en
85,7% in de placebogroep. De langetermijn-follow-up van patiënten die waren gerandomiseerd naar
everolimus en patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo en daarna overschakelden op
everolimus, vertoonde duurzame responses.
Op het moment van de primaire analyse gaf Votubia een klinisch betekenisvolle verbetering in de
respons van huidlaesies (p=0,0004): het responspercentage was 41,7% (95% BI: 30,2 - 53,9) in de
Votubiagroep en 10,5% (95% BI: 2,9 - 24,8) in de placebogroep. In de uiteindelijke analyse was het
responspercentage voor huidlaesies gestegen tot 58,1% (95% BI: 48,1; 67,7).
Fase II-studie bij patiënten met SEGA
Een prospectieve, open-label, fase II-studie (studie CRAD001C2485) met één behandelingsarm werd
uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid van Votubia na te gaan bij patiënten met SEGA.
Radiologisch bewijs van opeenvolgende SEGA-groei was een inclusiecriterium voor deelname aan de
studie.
De verandering van het SEGA-volume gedurende de primaire behandeling van 6 maanden, volgens
onafhankelijke centrale radiologische beoordeling, was het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Na
de primaire behandelingsfase konden patiënten worden opgenomen in een extensiefase waarbij het
SEGA-volume elke 6 maanden werd beoordeeld.
In totaal kregen 28 patiënten een behandeling met Votubia; de mediane leeftijd was 11 jaar (spreiding 3
tot 34), 61% mannelijk, 86% Indo-Europees. Dertien patiënten (46%) hadden een secundaire, kleinere
SEGA, waarvan 12 in de contralaterale ventrikel.
Het primaire SEGA-volume was gereduceerd na 6 maanden in vergelijking met baseline (p<0,001[zie
Tabel 8]). Geen van de patiënten ontwikkelde nieuwe SEGA-laesies, verslechterende hydrocefalie of
verhoogde intracraniale druk en bij geen enkele patiënt was chirurgische resectie of een andere therapie
vereist voor SEGA.
56
Tabel 8
Verandering van het primaire SEGA-volume in de tijd
Onafhankelijke centrale beoordeling
Maand 6
n=27
1,33
(1,497)
0,93
0,31 -
7,98
1,19
(1,433)
Maand 12
n=26
1,26
(1,526)
0,84
0,29 -
8,18
1,07
(1,276)
Maand 24
n=24
1,19
(1,042)
0,94
0,20 -
4,63
1,25
(1,994)
0,71
-0,55 -
9,60
12 (50,0)
19 (79,2)
23
(95,8)
0
1 (4,2)
Maand 36
n=23
1,26
(1,298)
1,12
0,22 -
6,52
1,41
(1,814)
0,71
0,15 -
7,71
10 (43,5)
18 (78,3)
23
(100,0)
0
0
Maand 48
n=24
1,16
(0,961)
1,02
0,18 –
4,19
1,43
(2,267)
0,83
0,00 -
10,96
14 (58,3)
19 (79,2)
23
(95,8)
1 (4,2)
0
Maand 60
n=23
1,24
(0,959)
1,17
0,21 -
4,39
1,44
(2,230)
0,50
-0,74 -
9,84
12 (52,2)
14 (60,9)
21
(91,3)
0
2 (8,7)
SEGA
volume (cm
3
)
Baseline
n=28
Primair tumorvolume
Gemiddelde
2,45
(standaard- af
(2,813)
wijking)
Mediaan
1,74
Spreiding
0,49 -
14,23
Reductie t.o.v. baseline
Gemiddelde
(standaard- af
wijking)
Mediaan
Spreiding
0,83
0,85
0,06 -
0,02 -
6,25
6,05
Percentage reductie t.o.v. baseline, n (%)
≥50%
9 (33,3)
9 (34,6)
≥30%
21 (77,8)
20 (76,9)
>0%
27
26
(100,0)
(100,0)
Geen
0
0
wijziging
Toename
0
0
De betrouwbaarheid en consistentie van de primaire analyse werd ondersteund door de:
−
verandering van het primaire SEGA-volume volgens de beoordeling door de lokale onderzoeker
(p<0,001), met 75,0% en 39,3% van de patiënten die een vermindering toonden van
respectievelijk ≥30% en ≥50%
−
verandering van het totale SEGA-volume volgens de onafhankelijke centrale beoordeling
(p<0,001) of de beoordeling door de lokale onderzoeker (p<0,001).
Eén patiënt voldeed aan het vooraf bepaalde criterium voor het slagen van de behandeling (>75%
vermindering van het SEGA-volume). De studietherapie werd tijdelijk onderbroken, maar
SEGA-recidief was duidelijk bij de volgende evaluatie na 4,5 maanden, waarna de behandeling opnieuw
werd gestart.
Langetermijnfollow-up tot een mediane duur van 67,8 maanden (spreiding: 4,7 tot 83,2) toonde een
aanhoudende werkzaamheid.
57
Overige studies
Stomatitis is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met Votubia (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). In een postmarketingstudie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
vrouwen met gevorderde borstkanker (n=92) werd een lokale behandeling van een alcoholvrije orale
oplossing met dexamethason 0,5 mg/5 ml toegediend. De mondspoeling (4 keer per dag gedurende de
eerste 8 weken van de behandeling) werd toegediend aan patiënten vanaf de start van de behandeling
met Afinitor (everolimus, 10 mg/dag) en exemestaan (25 mg/dag) om de incidentie en de ernst van
stomatitis te verminderen. De incidentie van stomatitis van Graad 2 of hoger na 8 weken was 2,4%
(n=2/85 beoordeelde patiënten) wat lager is dan gemeld in het verleden. De incidentie van Graad 1
stomatitis was 18,8% (n=16/85) en er werden geen gevallen van Graad 3 of 4 stomatatis gemeld. Het
algehele veiligheidsprofiel in deze studie was consistent met het profiel van everolimus dat is
vastgesteld bij oncologie- en TSC-toepassingen, met uitzondering van een licht verhoogde frequentie
van orale candidiasis, dat gemeld werd bij 2,2% (n=2/92) van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om
de resultaten in te dienen van onderzoek met Votubia in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
angiomyolipoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
De vergunninghouder heeft het pediatrisch implementatieplan voor Votubia voor refractaire
epilepsieaanvallen afgerond. Deze samenvatting van de productkenmerken werd aangepast met de
resultaten van de studies met Votubia in de pediatrische populatie (zie rubriek 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten met gevorderde solide tumoren, worden everolimus piekconcentraties (C
max
) bereikt op
een mediane tijd van 1 uur na dagelijkse toediening van 5 en 10 mg everolimus in nuchtere toestand of
met een kleine vetvrije versnapering. C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Everolimus is een
substraat van PgP en een matige PgP-remmer.
Voedseleffecten
Bij gezonde personen verminderden vetrijke maaltijden de systemische blootstelling aan Votubia 10 mg
tabletten (zoals gemeten door de AUC) met 22% en de piekbloedconcentratie C
max
met 54%. Vetarme
maaltijden verminderden de AUC met 32% en de C
max
met 42%.
Bij gezonde personen die een enkelvoudige dosis van 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergeerbare tabletten
in suspensie namen, verminderden vetrijke maaltijden de AUC met 11,7% en de piekbloedconcentratie
C
max
met 59,8%. Vetarme maaltijden verminderden de AUC met 29,5% en de C
max
met 50,2%.
Voedsel had echter geen duidelijk effect op het concentratie-tijdsprofiel in de postabsorptiefase 24 uur
na de dosis van één van beide doseervormen.
Relatieve biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie
In een relatieve biologischebeschikbaarheidsstudie was de AUC
0-inf
van 5 x 1 mg everolimus tabletten
toegediend als een suspensie in water equivalent aan 5 x 1 mg everolimus tabletten toegediend als
intacte tabletten en C
max
van 5 x 1 mg everolimus tabletten in suspensie was 72% van 5 x 1 mg intacte
everolimus tabletten.
In een bio-equivalentiestudie was de AUC
0-inf
van de 5 mg dispergeerbare tablet toegediend als een
suspensie in water equivalent aan 5 x 1 mg intacte everolimus tabletten en C
max
van de 5 mg
dispergeerbare tablet in suspensie was 64% van 5 x 1 mg intacte everolimus tabletten.
58
Distributie
De bloed/plasma-ratio van everolimus, die concentratieafhankelijk is over het bereik van 5 tot
5.000 ng/ml, bedraagt 17% tot 73%. Ongeveer 20% van de everolimusconcentratie in volbloed is alleen te
vinden in het plasma van patiënten met kanker die Votubia 10 mg/dag kregen. De plasma-eiwitbinding
bedraagt ongeveer 74% bij zowel gezonde personen als bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen.
In patiënten met gevorderde solide tumoren, bedroeg de V
d
191 l voor het schijnbare centrale
compartiment en 517 l voor het schijnbare perifere compartiment.
Niet-klinische studies bij ratten wijzen erop dat:
•
er een snelle opname is van everolimus in de hersenen gevolgd door een trage uitvloeiing
•
de radioactieve metabolieten van [3H]everolimus de bloed-hersenbarrière niet significant
passeren
•
er een dosisafhankelijke hersenpenetratie is van everolimus, wat overeenstemt met de hypothese
van verzadiging van een effluxpomp aanwezig in de capillaire endotheelcellen in de hersenen
•
de gelijktijdige toediening van de PgP-remmer cyclosporine de blootstelling aan everolimus in de
hersencortex verhoogt, wat overeenstemt met de remming van PgP ter hoogte van de
bloed-hersenbarrière.
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van everolimus in de menselijke hersenen.
Niet-klinische studies bij ratten toonden de distributie in de hersenen aan na zowel intraveneuze als
orale toediening.
Biotransformatie
Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste
component die in menselijk bloed circuleert. Zes hoofdmetabolieten van everolimus zijn waargenomen
in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee hydrolyseproducten met geopende
ring, en een fosfatidylcholine-conjugaat van everolimus. Deze metabolieten waren ook geïdentificeerd
in diersoorten die gebruikt waren in toxiciteitsonderzoeken, en hadden ongeveer 100 keer minder
activiteit dan everolimus. Daarom wordt verondersteld dat everolimus de grootste bijdrage levert aan de
algehele farmacologische activiteit.
Eliminatie
Gemiddelde CL/F van everolimus na 10 mg dagelijkse dosis bij patiënten met gevorderde solide
tumoren was 24,5 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is ongeveer 30 uur.
Er is geen specifiek excretie-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker; echter, er zijn gegevens
beschikbaar uit onderzoek bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkelvoudige dosis van
radioactief-gemerkte everolimus in combinatie met ciclosporine, werd 80% van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine. Het ongewijzigde geneesmiddel
werd niet gevonden in urine of feces.
‘Steady-state’ farmacokinetiek
Na toediening van everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren, was de ‘steady-state’
AUC
0-τ
dosisproportioneel over het bereik van een 5 tot 10 mg dagelijkse dosis. ‘Steady-state’ werd
bereikt binnen 2 weken. De C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. De t
max
trad 1 tot 2 uur na de
toediening op. Er was een significante correlatie tussen AUC
0-τ
en dalconcentraties vóór de dosis op
‘steady-state’.
59
Speciale patiëntgroepen
Leverfunctiestoornissen
De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Votubia werden onderzocht in twee orale
dosisstudies van Votubia tabletten bij 8 en 34 volwassen personen met een leverfunctiestoornis in
vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
In de eerste studie was de gemiddelde AUC van everolimus bij 8 personen met matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) twee keer zo hoog als bij 8 personen met een normale leverfunctie.
In de tweede studie bij 34 personen met een verschillende mate van leverinsufficiëntie in vergelijking
met normale personen, was er een 1,6-voudige, een 3,3-voudige en een 3,6-voudige toename van de
blootstelling (i.e. AUC
0-inf
) bij personen met respectievelijk een lichte (Child-Pugh A), matige
(Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Simulaties van de farmacokinetiek van meervoudige doses ondersteunen de dosisaanbevelingen bij
personen met een leverfunctiestoornis op basis van hun Child-Pugh status.
Op basis van de resultaten van deze twee studies is dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen
In een populatiefarmacokinetische analyse van 170 patiënten met gevorderde solide tumoren, is er geen
significante invloed van creatinineklaring (25-178 ml/min) op CL/F van everolimus waargenomen.
Posttransplantatie nierfunctiestoornissen (bereik van creatinineklaring 11-107 ml/min) hadden geen
invloed op de farmacokinetiek van everolimus bij transplantatiepatiënten.
Pediatrische patiënten
Bij patiënten met SEGA was de everolimus C
min
ongeveer dosisproportioneel binnen het dosisbereik
van 1,35 mg/m
2
tot 14,4 mg/m
2
.
Bij patiënten met SEGA waren de geometrisch gemiddelde C
min
-waarden, genormaliseerd naar een
mg/m
2
dosis, respectievelijk 54% en 40% lager bij patiënten in de leeftijd <10 jaar en 10-18 jaar dan die
werden waargenomen bij volwassenen (leeftijd >18 jaar), wat erop wijst dat de everolimusklaring hoger
was bij jongere patiënten. Beperkte gegevens bij patiënten <3 jaar oud (n=13) wijzen erop dat
BSA-genormaliseerde klaring ongeveer tweemaal hoger is bij patiënten met een klein
lichaamsoppervlak (BSA van 0,556 m²) dan bij volwassenen. Daarom wordt er aangenomen dat
steady-state eerder bereikt kan worden bij patiënten <3 jaar oud (zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen).
De farmacokinetiek van everolimus bij patiënten jonger dan 1 jaar is niet onderzocht. Er zijn echter
gegevens bekend dat de CYP3A4-activiteit verlaagd is bij de geboorte en toeneemt gedurende het eerste
levensjaar, wat invloed zou kunnen hebben op de klaring in deze patiëntenpopulatie.
Een populatiefarmacokinetische analyse van 111 patiënten met SEGA met een leeftijd variërend van 1,0
tot 27,4 jaar (inclusief 18 patiënten met een leeftijd van 1 jaar tot minder dan 3 jaar met een BSA van
0,42 m
2
tot 0,74 m
2
) toonde aan dat de BSA-genormaliseerde klaring in het algemeen hoger is bij
jongere patiënten. Modelsimulaties van populatiefarmacokinetiek toonden aan dat een aanvangsdosis
van 7 mg/m
2
nodig zou zijn om een C
min
te behalen binnen het 5 tot 15 ng/ml gebied bij patiënten jonger
dan 3 jaar. Een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m
2
wordt daarom aanbevolen voor patiënten met een
leeftijd van 1 jaar tot minder dan 3 jaar met SEGA (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen die Votubia dispergeerbare tabletten krijgen,
werd bij jongere patiënten een trend gezien naar een lagere C
min
genormaliseerd naar dosis (als mg/m
2
).
De mediane C
min
genormaliseerd naar mg/m
2
dosis was lager voor de jongere leeftijdgroepen, hetgeen
erop duidt dat de everolimusklaring (genormaliseerd naar lichaamsoppervlak) hoger was bij jongere
patiënten.
60
Bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen werden concentraties van Votubia onderzocht
bij 9 patiënten in de leeftijd tussen 1 en 2 jaar. Doses van 6 mg/m
2
(absoluut dosesbereik 1-5 mg)
werden toegediend en resulteerden in minimale concentraties tussen 2 en 10 ng/ml (mediaan 5 ng/ml;
totaal van >50 metingen). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met TSC-aanvallen jonger
dan 1 jaar.
Ouderen
In een evaluatie naar de populatie farmacokinetiek bij patiënten met kanker, is er geen significante
invloed van de leeftijd (27-85 jaar) op de orale klaring van everolimus waargenomen.
Etniciteit
Orale klaring (CL/F) is vergelijkbaar bij Japanse en Indo-Europese patiënten met kanker met een
vergelijkbare leverfunctie. Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse is de orale klaring
(CL/F) gemiddeld 20% hoger bij zwarte transplantatiepatiënten.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen bleek uit een conditionele logistische
regressieanalyse op basis van de kernfase van studie CRAD001M2304 om de waarschijnlijkheid van
aanvalsrespons versus genormaliseerde tijd (TN)-C
min
, te schatten, gestratificeerd op leeftijdsubgroep,
dat een 2-voudige toename in TN-C
min
geassocieerd was met een 2,172-voudige toename (95% BI:
1,339; 3,524) van de kans op een aanvalsrespons over het waargenomen TN- C
min
-bereik van 0,97 ng/ml
tot 16,40 ng/ml. De baseline-aanvalsfrequentie was een significante factor in de aanvalsrespons (met
een odds ratio van 0,978 [95% BI: 0,959; 0,998]). Deze resultaten waren consistent met de resultaten
van een lineair regressiemodel dat de log van de absolute aanvalsfrequentie tijdens de
onderhoudsperiode van de kernfase voorspelt, dat er voor een 2-voudige toename in TN-C
min
sprake was
van een statistisch significante afname met 28% (95% BI: 12%, 42%) van de absolute
aanvalsfrequentie. Baseline-aanvalsfrequentie en TN-C
min
waren beide significante factoren (α=0,05)
voor het voorspellen van de absolute aanvalsfrequentie in het lineaire regressiemodel.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van everolimus werd onderzocht bij muizen, ratten, minivarkens,
apen en konijnen. De belangrijkste doelorganen waren mannelijke en vrouwelijke reproductiesystemen
(testiculaire tubulaire degeneratie, verminderd spermagehalte epididymis, en uterus-atrofie) bij diverse
diersoorten; longen (toegenomen alveolaire macrofagen) bij ratten en muizen; pancreas (degranulatie en
vacuolisatie van exocriene cellen, bij respectievelijk apen en minivarkens, en degeneratie van
eilandjescellen bij apen), en ogen (anterieure segment lensopaciteiten) alleen bij ratten. Bij ratten en
muizen werden geringe renale veranderingen waargenomen (zoals exacerbatie van het
leeftijdgerelateerde lipofuscine in tubulair epitheel en toename in hydronefrose, respectievelijk
exacerbatie van onderliggende laesies). Er waren geen aanwijzingen voor nefrotoxiciteit bij de aap of
het minivarken.
Everolimus bleek onderliggende ziekten spontaan te verergeren (chronische myocarditis bij ratten,
coxsackie virusinfectie van plasma en hart bij apen, coccidiosis in het maagdarmkanaal bij minivarkens,
huidlaesies bij muizen en apen). Deze bevindingen werden in het algemeen waargenomen bij
systemische blootstellingsniveaus binnen de therapeutische range of daarboven, met uitzondering van de
bevindingen bij ratten, welke optraden bij therapeutische blootstelling als gevolg van een hoge
distributie naar weefsel.
In een fertiliteitsonderzoek bij mannelijke ratten werd de testiculaire morfologie beïnvloed bij 0,5 mg/kg
en hoger. De beweeglijkheid van sperma, de hoeveelheid sperma en de testosteron plasmaconcentraties
waren afgenomen bij 5 mg/kg. Deze waarde ligt binnen de therapeutische range en veroorzaakte een
mogelijk reversibele afname van de mannelijke vruchtbaarheid.
61
In reproductiestudies bij dieren werd de vrouwelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed. Orale doses van
everolimus van ≥0,1 mg/kg (ongeveer 4% van de AUC
0-24u
bij patiënten die de 10 mg dagelijkse dosis
kregen) bij vrouwtjesratten resulteerden echter in een toename van pre-implantatieverlies.
Everolimus passeerde de placenta en toonde foetotoxiciteit. Bij ratten veroorzaakte everolimus
embryo- en foetotoxiciteit bij systemische blootstelling onder therapeutische plasmaspiegels. Dit
manifesteerde zich in mortaliteit en afgenomen gewicht van de foetus. De incidentie van skeletvariaties
en malformaties (bijv. gespleten borstbeen) was toegenomen bij doses van 0,3 en 0,9 mg/kg. Bij
konijnen bleek duidelijke embryotoxiciteit door toegenomen incidentie van late resorptie.
In toxiciteitstudies bij juveniele ratten, omvatte de systemische toxiciteit onder andere verminderde
voedselconsumptie en gewichtstoename, evenals vertraagde (mijlpaalgerelateerde) groei en
ontwikkeling, met volledig of gedeeltelijk herstel hiervan na het staken van de toediening. Met de
mogelijke uitzondering van de rat-specifieke lens-bevindingen (waarbij jonge dieren meer vatbaar
lijken), lijkt er in vergelijking met volwassen dieren geen significant verschil te zijn in de gevoeligheid
van juveniele dieren voor de bijwerkingen van everolimus. Toxiciteitstudies met juveniele apen toonden
geen enkele relevante toxiciteit aan.
Genotoxiciteitsonderzoek naar relevante genotoxiciteitseindpunten liet geen bewijs van clastogene of
mutagene activiteit zien. Toediening van everolimus gedurende een periode tot 2 jaar liet geen oncogeen
potentieel zien bij muizen en ratten tot de hoogste doses, die overeenkwamen met respectievelijk 4,3 en
0,2 keer de geschatte klinische blootstelling.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen (E321)
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Mannitol
Microkristallijn cellulose
Watervrij colloïdaal silicium
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
2 jaar.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
3 jaar.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
3 jaar.
62
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
3 jaar.
Er werd aangetoond dat de suspensie, klaar voor gebruik, gedurende 30 minuten stabiel is bij gebruik
van een orale spuit en 60 minuten bij gebruik van een klein glas. De suspensie moet onmiddellijk na de
bereiding worden toegediend. Indien de suspensie niet binnen 30 minuten na bereiding is toegediend bij
gebruik van een orale spuit en binnen 60 minuten bij gebruik van een klein glas, moet de suspensie
worden weggegooid en moet een nieuwe suspensie bereid worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de
oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC, geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking met
10 x 1 dispergeerbare tabletten.
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Verpakkingen van 30 x 1 dispergeerbare tabletten.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 dispergeerbare tabletten.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Verpakkingen van 30 x 1 of 100 x 1 dispergeerbare tabletten.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
Verpakkingen van 30 x 1 of 100 x 1 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en bereiding
Gebruik van een doseerspuit voor orale toediening
De voorgeschreven dosis Votubia dispergeerbare tabletten moet in een 10 ml doseerspuit voor orale
toediening met een schaalverdeling van 1 ml worden gebracht. Een totaal van 10 mg Votubia
dispergeerbare tabletten per spuit, waarbij maximaal 5 dispergeerbare tabletten gebruikt worden, mag
niet overschreden worden. Als een hogere dosis of een groter aantal tabletten vereist is, moet een tweede
spuit worden klaargemaakt. De dispergeerbare tabletten mogen niet gebroken of verpulverd worden.
Ongeveer 5 ml water en 4 ml lucht moeten in de spuit getrokken worden. De gevulde spuit moet
gedurende 3 minuten in een bakje geplaatst worden (met de spuitmond naar boven) tot de Votubia
dispergeerbare tabletten in suspensie zijn. Vlak voor de toediening moet de spuit voorzichtig 5 keer
worden omgekeerd. Na toediening van de bereide suspensie moet ongeveer 5 ml water en 4 ml lucht in
dezelfde spuit getrokken worden en moet de inhoud rondgedraaid worden om de resterende deeltjes in
suspensie te brengen. De volledige inhoud van de spuit moet worden toegediend.
63
Gebruik van een klein glas
De voorgeschreven dosis Votubia dispergeerbare tabletten moet in een klein glas (maximum inhoud
100 ml) gelegd worden met ongeveer 25 ml water. Een totaal van 10 mg Votubia dispergeerbare
tabletten per glas, waarbij maximaal 5 dispergeerbare tabletten gebruikt worden, mag niet overschreden
worden. Als een hogere dosis of een groter aantal tabletten vereist is, moet een tweede glas
klaargemaakt worden. De dispergeerbare tabletten mogen niet gebroken of verpulverd worden. Er
moeten 3 minuten verstrijken om de suspensie te vormen. De inhoud moet zachtjes met een lepel
geroerd worden en dan onmiddellijk worden toegediend. Na toediening van de bereide suspensie moet
25 ml water worden toegevoegd en met dezelfde lepel geroerd worden om alle resterende deeltjes weer
in suspensie te brengen. De volledige inhoud van het glas moet worden toegediend.
Volledige en geïllustreerde gebruiksinstructies zijn te vinden aan het eind van de bijsluiter
“Gebruiksaanwijzing”.
Belangrijke informatie voor zorgverleners
De mate van absorptie van everolimus bij topicale blootstelling is niet bekend. Daarom wordt
zorgverleners aanbevolen om contact met de suspensie te vermijden. De handen moeten zorgvuldig
gewassen worden voor en na bereiding van de suspensie.
Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/009-011
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/012-013
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/014-015
64
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 september 2011
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
66
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
67
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68
A. ETIKETTERING
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
Tablet
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 tabletten
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
70
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 x 1 tabletten
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
EU/1/11/710/001
EU/1/11/710/002
EU/1/11/710/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 2,5 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
Tablet
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
73
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
EU/1/11/710/004
EU/1/11/710/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 5 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
Tablet
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 tabletten
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
76
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
10 x 1 tabletten
EU/1/11/710/006
EU/1/11/710/007
EU/1/11/710/008
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 10 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/016
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
81
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
10 x 1 dispergeerbare tabletten
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
82
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 x 1 dispergeerbare tabletten
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/009
EU/1/11/710/010
EU/1/11/710/011
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/012
EU/1/11/710/013
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
88
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/014
EU/1/11/710/015
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
90
B. BIJSLUITER
91
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Votubia 2,5 mg tabletten
Votubia 5 mg tabletten
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Votubia is een geneesmiddel tegen tumoren dat de groei van bepaalde cellen in het lichaam kan
vertragen. De werkzame stof everolimus kan de grootte verminderen van niertumoren, renale
angiomyolipomen genaamd, en van hersentumoren, subependymale reuscelastrocytomen (SEGA)
genaamd. Deze tumoren worden veroorzaakt door een genetische aandoening, genaamd tubereuze
sclerose complex (TSC).
Votubia tabletten worden gebruikt voor de behandeling van:
−
TSC met angiomyolipoom van de nieren bij volwassenen die geen onmiddellijke chirurgische
ingreep vereisen.
−
SEGA samengaand met TSC bij volwassenen en kinderen die niet geopereerd kunnen worden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u wordt behandeld voor TSC met angiomyolipoom van de nieren, zal Votubia enkel aan u worden
voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met TSC.
Als u wordt behandeld voor SEGA samengaand met TSC, zal Votubia enkel worden voorgeschreven
door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met SEGA, die ook over laboratoriumtesten
beschikt om de hoeveelheid Votubia in uw bloed te testen.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in
deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen heeft over Votubia of als u wilt weten waarom het aan u
is voorgeschreven.
92
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
−
U bent allergisch
voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
Als u eerder al een allergische reactie heeft gehad, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
−
als u problemen heeft met uw lever of als u ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere dosis Votubia voorschrijven of
de behandeling stoppen, voor een korte periode of permanent.
−
als u suikerziekte heeft (hoge suikerspiegels in uw bloed). Votubia kan bloedsuikerspiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan erin resulteren dat u insuline en/of een oraal
geneesmiddel tegen suikerziekte nodig heeft. Informeer uw arts als u erge dorst heeft of vaker
moet plassen.
−
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Votubia gebruikt omdat de vaccinatie minder
werkzaam kan zijn. Voor kinderen met SEGA is het belangrijk om een gesprek te hebben met de
arts over het kindervaccinatieprogramma, vóór de behandeling met Votubia.
−
als u een hoog cholesterolgehalte heeft. Votubia kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
−
als u onlangs een grote operatie heeft ondergaan of als u een operatieve wond heeft die nog niet
genezen is. Votubia kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
−
als u een infectie heeft. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Votubia.
−
als u eerder hepatitis B heeft gehad, omdat dit weer kan optreden tijdens de behandeling met
Votubia (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
−
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Votubia kan ook:
−
zweren in de mond veroorzaken (orale zweren).
−
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Votubia gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben bij
volwassenen en kinderen.
−
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Votubia
gebruikt.
−
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
−
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees en
in de keel),
waaronder fatale gevallen
zijn waargenomen bij sommige patiënten die everolimus
gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna gebruikten. Ook
is
het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen
(bestaande uit roodheid van de huid of longontsteking
op
de plaats van eerdere bestralingstherapie)
gemeld bij patiënten die in het verleden
bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts onmiddellijk
als u deze symptomen ervaart.
U zult bloedonderzoeken ondergaan vóór en periodiek tijdens uw behandeling. Hierbij wordt de
hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam gecontroleerd (witte bloedcellen, rode bloedcellen en
bloedplaatjes) om te zien of Votubia ongewenste effecten heeft op deze cellen. Bloedonderzoek zal ook
worden uitgevoerd om uw nierfunctie (creatininespiegels, ureumstikstof in bloed, of eiwit in urine),
leverfunctie (aminotransferasespiegels), bloedglucose en -vetten te controleren, omdat Votubia deze ook
kan beïnvloeden.
93
Als u Votubia krijgt voor de behandeling van SEGA samengaand met TSC, zijn regelmatige bloedtesten
ook nodig om te meten hoeveel Votubia er in uw bloed zit, want dit zal uw arts helpen om te bepalen
hoeveel Votubia u moet innemen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Votubia kan gebruikt worden bij kinderen en jongeren met SEGA samengaand met TSC.
Votubia mag niet gebruikt worden bij kinderen of jongeren tot 18 jaar met TSC die angiomyolipomen
van de nieren hebben in de afwezigheid van SEGA, omdat dit niet onderzocht is bij dergelijke patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Votubia kan de manier waarop sommige geneesmiddelen werken beïnvloeden. Als u andere
geneesmiddelen naast Votubia gebruikt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van Votubia of van de
andere geneesmiddelen aanpast.
Gebruikt u naast Votubia nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
De volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen met Votubia verhogen:
−
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
−
claritromycine, telithromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
−
ritonavir en andere geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
−
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
−
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
−
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
−
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
−
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van hoge
bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
−
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Votubia verminderen:
−
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
−
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids
−
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenproduct voor de behandeling van depressie
en andere aandoeningen.
−
dexamethason, een corticosteroïd dat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
−
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Alle geneesmiddelen die hierboven vermeld staan, moeten worden vermeden tijdens uw behandeling
met Votubia. Als u een van deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel
voorschrijven of uw dosering Votubia veranderen.
Indien u geneesmiddelen tegen epilepsie (anti-epileptica) neemt, kan door een verandering van de dosis
van het anti-epilepticum (verhoging of verlaging) een verandering van de dosis van Votubia nodig zijn.
Uw arts zal hierover beslissen. Indien de dosis van uw anti-epilepticum verandert, neem dan contact op
met uw arts.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap terwijl u Votubia gebruikt. Het kan de
hoeveelheid Votubia in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk gehalte.
94
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Votubia kan schade toebrengen aan een ongeboren baby en wordt niet aanbevolen tijdens de
zwangerschap. Vertel uw arts als u zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.
Vrouwen die zwanger kunnen raken, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
8 weken na beëindiging van de behandeling. Als u, ondanks deze maatregelen, denkt dat u zwanger
bent, vraag uw arts dan om advies
voordat
u verder gaat met het gebruik van Votubia.
Borstvoeding
Votubia kan schade toebrengen aan een baby die borstvoeding krijgt. U mag geen borstvoeding geven
tijdens de behandeling en tot 2 weken na de laatste dosis van Votubia. Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft.
Vruchtbaarheid
Votubia kan de vruchtbaarheid bij de man en bij de vrouw beïnvloeden. Bespreek het met uw arts als u
kinderen wenst te krijgen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich ongewoon moe voelt (vermoeidheid is een vaak voorkomende bijwerking), wees dan
voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
Votubia bevat lactose
Votubia bevat lactose (melksuiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Votubia bestaat
als tabletten en als dispergeerbare tabletten. Neem steeds alleen de tabletten of alleen de dispergeerbare
tabletten in en nooit een combinatie van beide. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Hoeveel van Votubia moet u innemen?
Als u Votubia krijgt voor de behandeling van TSC met angiomyolipoom van de nieren, is de gebruikelijke
dosis 10 mg per dag, eenmaal daags in te nemen.
Een hogere of een lagere dosis kan worden aanbevolen door uw arts op basis van uw individuele
behandelingsbehoefte, bijvoorbeeld als u problemen heeft met uw lever of als u bepaalde andere
geneesmiddelen inneemt samen met Votubia.
Als u Votubia krijgt voor de behandeling van TSC met SEGA, zal uw arts bepalen welke dosis Votubia
u moet innemen afhankelijk van:
−
uw leeftijd
−
de grootte van uw lichaam
−
de gezondheid van uw lever
−
andere medicatie die u gebruikt.
Er zullen bloedtesten uitgevoerd worden gedurende de behandeling met Votubia. Dit is om de hoeveelheid
Votubia in uw bloed te meten en de beste dagelijkse dosis voor u te vinden.
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart (zie rubriek 4) terwijl u Votubia gebruikt, kan uw arts uw dosering
verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
95
Hoe moet u dit geneesmiddel innemen?
−
Neem Votubia tabletten eenmaal per dag in.
−
Neem ze elke dag op hetzelfde tijdstip in.
−
U kunt ze met of zonder voedsel innemen, maar u moet dit elke dag op dezelfde manier doen.
Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water. Kauw niet op de tablet(ten) en maak ze niet fijn.
Als u Votubia tabletten inneemt voor de behandeling van TSC met SEGA en indien u de tablet(ten) niet
kunt doorslikken, kunt u ze omroeren in een glas water:
−
Doe het benodigde aantal tabletten in een glas water (ongeveer 30 ml).
−
Roer de inhoud van het glas voorzichtig om tot de tabletten uit elkaar vallen (ongeveer 7 minuten)
en drink de inhoud dan onmiddellijk op.
−
Hervul het glas met dezelfde hoeveelheid water (ongeveer 30 ml), roer de overgebleven inhoud
voorzichtig om en drink alles op om zeker te zijn dat u de volledige dosis Votubia tabletten krijgt.
−
Indien nodig, drink extra water om het restant in uw mond door te slikken.
Bijzondere informatie voor zorgverleners
Zorgverleners worden aanbevolen om contact met de suspensies van Votubia tabletten te vermijden.
Was zorgvuldig uw handen voor en na de bereiding van de suspensie.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
−
Als u te veel Votubia heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft
ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een spoedbehandeling kan nodig
zijn.
−
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Votubia tabletten tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Votubia en zoek onmiddellijk medische hulp indien u of uw kind een van de
volgende tekenen van een allergische reactie vertoont:
•
moeilijk ademhalen of slikken
•
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel (verschijnselen van angio-oedeem)
•
ernstige jeuk aan de huid met een rode huiduitslag of kleine bultjes
96
Ernstige bijwerkingen van Votubia zijn onder andere:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
−
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
−
Zwelling, gevoel van zwaarte of benauwdheid, pijn, beperkte beweeglijkheid van lichaamsdelen
(dit kan overal in het lichaam voorkomen en is een mogelijk verschijnsel van een abnormale
opstapeling van vocht in zachte weefsels ten gevolge van een blokkering in het lymfesysteem,
ook wel lymfoedeem genoemd)
−
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeilijk ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van een
ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
−
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonitis)
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
−
Huiduitslag met kleine, met vocht gevulde blaasjes op een rode huid (verschijnselen van een
virale infectie die mogelijk ernstig kan zijn, ook bekend als herpes zoster)
−
Koorts, rillingen, snelle ademhaling en hartslag, huiduitslag en mogelijk verwardheid en
desoriëntatie (verschijnselen van een ernstige infectie, ook bekend als sepsis)
Als u een van deze bijwerkingen ervaart, zeg dit dan onmiddellijk aan uw arts, want dit kan
levensbedreigende gevolgen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Votubia zijn:
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
−
Infecties van de bovenste luchtwegen
−
Keelpijn en loopneus (nasofaryngitis)
−
Hoofdpijn, druk op de ogen, de neus of wangen (verschijnselen van ontsteking van de
voorhoofdsholten en de neusholten, ook bekend als sinusitis)
−
Urineweginfectie
−
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
−
Verminderde eetlust
−
Hoofdpijn
−
Hoest
−
Mondzweren
−
Diarree
−
Braken
−
Acne
−
Huiduitslag
−
Zich moe voelen
−
Koorts
−
Menstruatiestoornissen zoals geen menstruatie (amenorroe) of onregelmatige menstruatie
−
Keelpijn (faryngitis)
−
Hoofdpijn, duizeligheid, verschijnselen van een hoge bloeddruk (hypertensie)
97
Bijwerkingen die vaak optreden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
−
Middenoorontsteking
−
Gezwollen bloedend tandvlees (verschijnselen van tandvleesontsteking, ook bekend als
gingivitis)
−
Huidontsteking (cellulitis)
−
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogd gehalte triglyceriden)
−
Laag fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie)
−
Hoog bloedsuikergehalte (hyperglykemie)
−
Vermoeidheid, ademnood, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een laag aantal rode
bloedcellen, ook bekend als anemie)
−
Koorts, keelpijn of mondzweren door infecties (verschijnselen van een laag aantal witte
bloedcellen, ook bekend als leukopenie, lymfopenie, neutropenie)
−
Spontane bloedingen of blauwe plekken (verschijnselen van een laag aantal bloedplaatjes, ook
bekend als trombocytopenie)
−
Pijn in de mond
−
Neusbloedingen (epistaxis)
−
Maagklachten zoals misselijkheid (nausea)
−
Buikpijn
−
Ernstige pijn die scherp kan zijn in de onderbuik en het bekkengebied, met onregelmatige
menstruatie (eierstokcyste)
−
Te veel gas in de darmen (winderigheid)
−
Verstopping
−
Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, zwelling en opgeblazen gevoel van de buik
(verschijnselen van een ontsteking van het maagslijmvlies, ook bekend als gastrititis of virale
gastro-enteritis)
−
Droge huid, jeuk (pruritus)
−
Een ontsteking van de huid gekenmerkt door roodheid, jeuk en lekkende met vocht gevulde
cysten die schilferig, korstig of hard worden (acneïforme dermatitis)
−
Haaruitval (alopecia)
−
Eiwit in de urine
−
Menstruatiestoornissen zoals zware menstruatie (menorragie) of vaginaal bloedverlies
−
Slaapstoornissen (slapeloosheid)
−
Prikkelbaarheid
−
Agressie
−
Hoge bloedspiegel van het enzym lactaatdehydrogenase, dat informatie geeft over de gezondheid
van bepaalde organen
−
Hoog gehalte van het hormoon dat de eisprong uitlokt (verhoogd gehalte aan luteïniserend
hormoon in het bloed)
−
Gewichtsverlies
Bijwerkingen die soms optreden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
−
Spierspasmen, koorts, roodbruine urine, dat kunnen verschijnselen zijn van een spierziekte
(rabdomyolyse)
−
Hoest met slijm, pijn in de borstkas, koorts (verschijnselen van een ontsteking van de luchtwegen,
ook bekend als virale bronchitis)
−
Verstoorde smaakzin (dysgeusie)
−
Menstruatiestoornissen zoals uitgestelde menstruatie
−
Hoger gehalte aan vrouwelijke voortplantingshormonen (verhoogd gehalte follikelstimulerend
hormoon in het bloed)
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
−
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen)
−
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
98
Indien deze bijwerkingen ernstig worden, zeg dit dan aan uw arts en/of apotheker. De meeste
bijwerkingen zijn licht tot matig ernstig van aard en zullen gewoonlijk verdwijnen wanneer uw
behandeling gedurende enkele dagen onderbroken wordt.
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd bij patiënten die everolimus innamen voor de
behandeling van andere aandoeningen dan TSC:
−
Nieraandoeningen: gewijzigde frequentie van of geen urinelozing kunnen symptomen zijn van
nierfalen en werden waargenomen bij sommige patiënten die everolimus kregen. Andere
mogelijke symptomen zijn veranderde nierfunctietests (stijging van creatinine).
−
Symptomen van hartfalen zoals kortademigheid, ademhalingsmoeilijkheden bij het liggen,
zwelling van de voeten of de benen
−
Verstopping of obstructie van een bloedvat (ader) in het been (diepe veneuze trombose).
Mogelijke symptomen zijn zwelling en/of pijn in een van de benen, gewoonlijk in de kuit,
roodheid of warme huid in het aangetaste gebied
−
Problemen met wondgenezing
−
Hoog suikergehalte in het bloed (hyperglykemie)
Bij sommige patiënten die Votubia gebruiken, is hepatitis B reactivatie gezien. Vertel het uw arts als u
symptomen van hepatitis B ervaart tijdens de behandeling met Votubia. De eerste symptomen kunnen
koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en tekenen van ontsteking omvatten. Andere symptomen kunnen zijn:
vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid) en pijn rechts
boven in de buik. Lichtgekleurde ontlasting of donkergekleurde urine kunnen ook tekenen van hepatitis
zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
−
−
−
−
−
−
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Open de blister net voor het innemen van de Votubia tabletten.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
knoeien vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
99
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
−
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
Elke tablet Votubia 2,5 mg bevat 2,5 mg everolimus.
Elke tablet Votubia 5 mg bevat 5 mg everolimus.
Elke tablet Votubia 10 mg bevat 10 mg everolimus.
−
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A en lactose watervrij (zie rubriek 2 “Votubia
bevat lactose”).
Hoe zien Votubia tabletten eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Votubia 2,5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “LCL”
aan de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Votubia 5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “5” aan de
ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Votubia 10 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “UHE”
aan de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Votubia 2,5 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 5 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 10 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten of sterkten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
100
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
101
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
102
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Votubia dispergeerbare tabletten is everolimus. Het wordt gebruikt voor de
behandeling van kinderen van 2 jaar en ouder en volwassenen met partiële epilepsie-aanvallen met of
zonder secundaire generalisatie (epilepsie) die samengaan met een genetische aandoening die tubereuze
sclerose complex (TSC) wordt genoemd en waarbij die aanvallen niet met andere geneesmiddelen tegen
epilepsie onder controle kunnen worden gebracht. Partiële aanvallen tasten eerst alleen maar één helft
van de hersenen aan, maar kunnen zich verspreiden en uitbreiden naar grotere gebieden aan beide
kanten van de hersenen (de zogenaamde “secundaire generalisatie”). Votubia dispergeerbare tabletten
worden in combinatie met andere geneesmiddelen gegeven voor de behandeling van epilepsie.
Votubia is ook een geneesmiddel tegen tumoren dat de groei van bepaalde cellen in het lichaam kan
vertragen. Het kan de grootte verminderen van hersentumoren, subependymale reuscelastrocytomen
(SEGA) genaamd. Deze tumoren worden ook veroorzaakt door TSC.
Votubia dispergeerbare tabletten worden gebruikt voor de behandeling van SEGA samengaand met TSC
bij volwassenen en kinderen die niet geopereerd kunnen worden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Votubia zal enkel worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten
met SEGA of epilepsieaanvallen, die ook over laboratoriumtesten beschikt om de hoeveelheid Votubia
in uw bloed te testen.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in
deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen heeft over Votubia of als u wilt weten waarom het aan u
is voorgeschreven.
103
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
−
U bent allergisch
voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
Als u eerder al een allergische reactie heeft gehad, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
−
als u problemen heeft met uw lever of als u ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere dosis Votubia voorschrijven of
de behandeling stoppen, voor een korte periode of permanent.
−
als u suikerziekte heeft (hoge suikerspiegels in uw bloed). Votubia kan bloedsuikerspiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan erin resulteren dat u insuline en/of een oraal
geneesmiddel tegen suikerziekte nodig heeft. Informeer uw arts als u erge dorst heeft of vaker
moet plassen.
−
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Votubia gebruikt omdat de vaccinatie minder
werkzaam kan zijn. Voor kinderen met SEGA of epilepsieaanvallen is het belangrijk om een
gesprek te hebben met de arts over het kindervaccinatieprogramma, vóór de behandeling met
Votubia.
−
als u een hoog cholesterolgehalte heeft. Votubia kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
−
als u onlangs een grote operatie heeft ondergaan of als u een operatieve wond heeft die nog niet
genezen is. Votubia kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
−
als u een infectie heeft. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Votubia.
−
als u eerder hepatitis B heeft gehad, omdat dit weer kan optreden tijdens de behandeling met
Votubia (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
−
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Votubia kan ook:
−
zweren in de mond veroorzaken (orale zweren).
−
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Votubia gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben bij
volwassenen en kinderen.
−
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Votubia
gebruikt.
−
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
−
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees en
in de keel),
waaronder fatale gevallen
zijn waargenomen bij sommige patiënten die everolimus
gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna gebruikten. Ook
is
het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen
(bestaande uit roodheid van de huid of longontsteking
op
de plaats van eerdere bestralingstherapie)
gemeld bij patiënten die in het verleden
bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts onmiddellijk
als u deze symptomen ervaart.
U zult bloedonderzoeken ondergaan vóór en periodiek tijdens uw behandeling. Hierbij wordt de
hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam gecontroleerd (witte bloedcellen, rode bloedcellen en
bloedplaatjes) om te zien of Votubia ongewenste effecten heeft op deze cellen. Bloedonderzoek zal ook
worden uitgevoerd om uw nierfunctie (creatininespiegels, ureumstikstof in bloed, of eiwit in urine),
leverfunctie (aminotransferasespiegels), bloedglucose en -vetten te controleren, omdat Votubia deze ook
kan beïnvloeden.
104
Regelmatige bloedtesten zijn ook nodig om te meten hoeveel Votubia er in uw bloed zit, want dit zal uw
arts helpen om te bepalen hoeveel Votubia u moet innemen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Votubia kan gebruikt worden bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met SEGA samengaand met TSC.
Votubia mag niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met TSC en epilepsieaanvallen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Votubia kan de manier waarop sommige geneesmiddelen werken beïnvloeden. Als u andere
geneesmiddelen naast Votubia gebruikt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van Votubia of van de
andere geneesmiddelen aanpast.
Gebruikt u naast Votubia nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
De volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen met Votubia verhogen:
−
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
−
claritromycine, telithromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
−
ritonavir en andere geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
−
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
−
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
−
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
−
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
−
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van hoge
bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
−
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Votubia verminderen:
−
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
−
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids
−
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenproduct voor de behandeling van depressie en
andere aandoeningen.
−
dexamethason, een corticosteroïd dat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
−
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Alle geneesmiddelen die hierboven vermeld staan, moeten worden vermeden tijdens uw behandeling
met Votubia. Als u een van deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel
voorschrijven of uw dosering Votubia veranderen.
Indien u geneesmiddelen tegen epilepsie (anti-epileptica) neemt, kan door een verandering van de dosis
van het anti-epilepticum (verhoging of verlaging) een verandering van de dosis van Votubia nodig zijn.
Uw arts zal hierover beslissen. Indien de dosis van uw anti-epilepticum verandert, neem dan contact op
met uw arts.
Indien u een specifiek dieet volgt om de frequentie van de aanvallen te verminderen, vertel dit dan aan
uw arts voordat u Votubia inneemt.
105
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap terwijl u Votubia gebruikt. Het kan de
hoeveelheid Votubia in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk gehalte.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Votubia kan schade toebrengen aan een ongeboren baby en wordt niet aanbevolen tijdens de
zwangerschap. Vertel uw arts als u zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.
Vrouwen die zwanger kunnen raken, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
8 weken na beëindiging van de behandeling. Als u, ondanks deze maatregelen, denkt dat u zwanger
bent, vraag uw arts dan om advies
voordat
u verder gaat met het gebruik van Votubia.
Borstvoeding
Votubia kan schade toebrengen aan een baby die borstvoeding krijgt. U mag geen borstvoeding geven
tijdens de behandeling en tot 2 weken na de laatste dosis van Votubia. Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft.
Vruchtbaarheid
Votubia kan de vruchtbaarheid bij de man en bij de vrouw beïnvloeden. Bespreek het met uw arts als u
kinderen wenst te krijgen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich ongewoon moe voelt (vermoeidheid is een vaak voorkomende bijwerking), wees dan
voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
Votubia bevat lactose
Votubia bevat lactose (melksuiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Votubia bestaat
als tabletten en als dispergeerbare tabletten. Neem steeds alleen de tabletten of alleen de dispergeerbare
tabletten in en nooit een combinatie van beide. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Hoeveel van Votubia moet u innemen?
Uw arts zal bepalen welke dosis Votubia u moet innemen afhankelijk van:
−
uw leeftijd
−
de grootte van uw lichaam
−
de gezondheid van uw lever
−
andere medicatie die u gebruikt.
Er zullen bloedtesten uitgevoerd worden gedurende de behandeling met Votubia. Dit is om de
hoeveelheid Votubia in uw bloed te meten en de beste dagelijkse dosis voor u te vinden.
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart (zie rubriek 4) terwijl u Votubia gebruikt, kan uw arts uw dosering
verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
106
Hoe moet u dit geneesmiddel innemen?
−
Neem Votubia dispergeerbare tabletten eenmaal per dag in.
−
Neem ze elke dag op hetzelfde tijdstip in.
−
U kunt ze met of zonder voedsel innemen, maar u moet dit elke dag op dezelfde manier doen.
Neem Votubia dispergeerbare tabletten alleen in als een orale suspensie
Kauw niet op de dispergeerbare tabletten en maak ze niet fijn. Slik ze niet in hun geheel door. U moet
de dispergeerbare tabletten mengen met water om een troebele vloeistof te bereiden (bekend als een
orale suspensie).
Hoe moet u de orale suspensie bereiden en innemen?
Bereid de orale suspensie door de dispergeerbare tabletten in een orale spuit of in een klein glas te
mengen met water. U moet de suspensie onmiddellijk na de bereiding opdrinken. Als u het niet binnen
30 minuten opdrinkt bij gebruik van een orale spuit of binnen 60 minuten bij gebruik van een klein glas,
gooi de suspensie dan weg en bereid een nieuwe. Lees de gedetailleerde instructies aan het einde van
deze bijsluiter om te weten hoe u dit moet doen. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Bijzondere informatie voor zorgverleners
Zorgverleners worden aanbevolen om contact met de suspensies van Votubia dispergeerbare tabletten te
vermijden. Was zorgvuldig uw handen voor en na de bereiding van de suspensie.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
−
Als u te veel Votubia heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw dispergeerbare
tabletten heeft ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een
spoedbehandeling kan nodig zijn.
−
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dispergeerbare tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Votubia dispergeerbare tabletten, tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Votubia en zoek onmiddellijk medische hulp indien u of uw kind een van de
volgende tekenen van een allergische reactie vertoont:
•
moeilijk ademhalen of slikken
•
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel (verschijnselen van angio-oedeem)
•
ernstige jeuk aan de huid met een rode huiduitslag of kleine bultjes
107
Ernstige bijwerkingen van Votubia zijn onder andere:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
−
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
−
Zwelling, gevoel van zwaarte of benauwdheid, pijn, beperkte beweeglijkheid van lichaamsdelen
(dit kan overal in het lichaam voorkomen en is een mogelijk verschijnsel van een abnormale
opstapeling van vocht in zachte weefsels ten gevolge van een blokkering in het lymfesysteem,
ook wel lymfoedeem genoemd)
−
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeilijk ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van een
ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
−
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonitis)
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
−
Huiduitslag met kleine, met vocht gevulde blaasjes op een rode huid (verschijnselen van een
virale infectie die mogelijk ernstig kan zijn, ook bekend als herpes zoster)
−
Koorts, rillingen, snelle ademhaling en hartslag, huiduitslag en mogelijk verwardheid en
desoriëntatie (verschijnselen van een ernstige infectie, ook bekend als sepsis)
Als u een van deze bijwerkingen ervaart, zeg dit dan onmiddellijk aan uw arts, want dit kan
levensbedreigende gevolgen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Votubia zijn:
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
−
Infecties van de bovenste luchtwegen
−
Keelpijn en loopneus (nasofaryngitis)
−
Hoofdpijn, druk op de ogen, de neus of wangen (verschijnselen van ontsteking van de
voorhoofdsholten en de neusholten, ook bekend als sinusitis)
−
Urineweginfectie
−
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
−
Verminderde eetlust
−
Hoofdpijn
−
Hoest
−
Mondzweren
−
Diarree
−
Braken
−
Acne
−
Huiduitslag
−
Zich moe voelen
−
Koorts
−
Menstruatiestoornissen zoals geen menstruatie (amenorroe) of onregelmatige menstruatie
−
Keelpijn (faryngitis)
−
Hoofdpijn, duizeligheid, verschijnselen van een hoge bloeddruk (hypertensie)
108
Bijwerkingen die vaak optreden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
−
Middenoorontsteking
−
Gezwollen bloedend tandvlees (verschijnselen van tandvleesontsteking, ook bekend als
gingivitis)
−
Huidontsteking (cellulitis)
−
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogd gehalte triglyceriden)
−
Laag fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie)
−
Hoog bloedsuikergehalte (hyperglykemie)
−
Vermoeidheid, ademnood, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een laag aantal rode
bloedcellen, ook bekend als anemie)
−
Koorts, keelpijn of mondzweren door infecties (verschijnselen van een laag aantal witte
bloedcellen, ook bekend als leukopenie, lymfopenie, neutropenie)
−
Spontane bloedingen of blauwe plekken (verschijnselen van een laag aantal bloedplaatjes, ook
bekend als trombocytopenie)
−
Pijn in de mond
−
Neusbloedingen (epistaxis)
−
Maagklachten zoals misselijkheid (nausea)
−
Buikpijn
−
Ernstige pijn die scherp kan zijn in de onderbuik en het bekkengebied, met onregelmatige
menstruatie (eierstokcyste)
−
Te veel gas in de darmen (winderigheid)
−
Verstopping
−
Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, zwelling en opgeblazen gevoel van de buik
(verschijnselen van een ontsteking van het maagslijmvlies, ook bekend als gastritis of virale
gastro-enteritis)
−
Droge huid, jeuk (pruritus)
−
Een ontsteking van de huid gekenmerkt door roodheid, jeuk en lekkende met vocht gevulde
cysten die schilferig, korstig of hard worden (acneïforme dermatitis)
−
Haaruitval (alopecia)
−
Eiwit in de urine
−
Menstruatiestoornissen zoals zware menstruatie (menorragie) of vaginaal bloedverlies
−
Slaapstoornissen (slapeloosheid)
−
Prikkelbaarheid
−
Agressie
−
Hoge bloedspiegel van het enzym lactaatdehydrogenase, dat informatie geeft over de gezondheid
van bepaalde organen
−
Hoog gehalte van het hormoon dat de eisprong uitlokt (verhoogd gehalte aan luteïniserend
hormoon in het bloed)
−
Gewichtsverlies
Bijwerkingen die soms optreden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
−
Spierspasmen, koorts, roodbruine urine, dat kunnen verschijnselen zijn van een spierziekte
(rabdomyolyse)
−
Hoest met slijm, pijn in de borstkas, koorts (verschijnselen van een ontsteking van de luchtwegen,
ook bekend als virale bronchitis)
−
Verstoorde smaakzin (dysgeusie)
−
Menstruatiestoornissen zoals uitgestelde menstruatie
−
Hoger gehalte aan vrouwelijke voortplantingshormonen (verhoogd gehalte follikelstimulerend
hormoon in het bloed)
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
−
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen)
−
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
109
Indien deze bijwerkingen ernstig worden, zeg dit dan aan uw arts en/of apotheker. De meeste
bijwerkingen zijn licht tot matig ernstig van aard en zullen gewoonlijk verdwijnen wanneer uw
behandeling gedurende enkele dagen onderbroken wordt.
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd bij patiënten die everolimus innamen voor de
behandeling van andere aandoeningen dan TSC:
−
Nieraandoeningen: gewijzigde frequentie van of geen urinelozing kunnen symptomen zijn van
nierfalen en werden waargenomen bij sommige patiënten die everolimus kregen. Andere
mogelijke symptomen zijn veranderde nierfunctietests (stijging van creatinine).
−
Symptomen van hartfalen zoals kortademigheid, ademhalingsmoeilijkheden bij het liggen,
zwelling van de voeten of de benen
−
Verstopping of obstructie van een bloedvat (ader) in het been (diepe veneuze trombose).
Mogelijke symptomen zijn zwelling en/of pijn in een van de benen, gewoonlijk in de kuit,
roodheid of warme huid in het aangetaste gebied
−
Problemen met wondgenezing
−
Hoog suikergehalte in het bloed (hyperglykemie)
Bij sommige patiënten die Votubia gebruiken, is hepatitis B reactivatie gezien. Vertel het uw arts als u
symptomen van hepatitis B ervaart tijdens de behandeling met Votubia. De eerste symptomen kunnen
koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en tekenen van ontsteking omvatten. Andere symptomen kunnen zijn:
vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid) en pijn rechts
boven in de buik. Lichtgekleurde ontlasting of donkergekleurde urine kunnen ook tekenen van hepatitis
zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
−
−
−
−
−
−
−
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Open de blister net voor het innemen van de Votubia dispergeerbare tabletten.
Er werd aangetoond dat de suspensie, klaar voor gebruik, gedurende 60 minuten stabiel is. Na de
bereiding moet de suspensie onmiddellijk worden ingenomen. Indien u de suspensie niet binnen
60 minuten gebruikt, gooi deze dan weg en bereid een nieuwe suspensie.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
knoeien vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
110
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
−
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
Elke Votubia 1 mg dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
Elke Votubia 2 mg dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
Elke Votubia 3 mg dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
Elke Votubia 5 mg dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus.
−
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A, mannitol, microkristallijn cellulose en watervrij
colloïdaal silicium (zie rubriek 2 “Votubia bevat lactose”).
Hoe zien Votubia dispergeerbare tabletten eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie “D1” aan de ene zijde en “NVR”
aan de andere zijde.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie “D2” aan de ene zijde en “NVR”
aan de andere zijde.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie “D3” aan de ene zijde en “NVR”
aan de andere zijde.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie “D5” aan de ene zijde en “NVR”
aan de andere zijde.
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 dispergeerbare
tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of
100 x 1 dispergeerbare tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 3 mg en Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 of
100 x 1 dispergeerbare tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of sterkten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
111
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
112
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
113
GEBRUIKSAANWIJZING
Lees en volg deze instructies zorgvuldig zodat u weet hoe u het geneesmiddel correct moet
bereiden. Het zal eruitzien als een troebele vloeistof (orale suspensie genoemd).
Gebruik een doseerspuit voor orale toediening of een glaasje alleen voor het bereiden en het
innemen van Votubia - gebruik het voor niets anders.
Belangrijke informatie:
Neem Votubia dispergeerbare tabletten alleen als een suspensie in.
Deze instructies zijn voor inname van een dosis van 1 mg tot 10 mg.
•
De grootste hoeveelheid die u per keer kunt innemen bij gebruik van de doseerspuit voor orale
toediening of een glaasje is 10 mg, gebruik makend van maximaal 5 dispergeerbare tabletten.
•
Als u een hogere dosis moet innemen of meer dan 5 dispergeerbare tabletten moet gebruiken,
moet u de dosis opsplitsen en de stappen herhalen met dezelfde doseerspuit voor orale toediening
of hetzelfde glaasje.
•
Vraag aan uw arts of apotheker hoe u de dosis moet opsplitsen als u twijfelt.
Hulpverleners moeten proberen om huidcontact met de suspensie voor oraal gebruik te vermijden. Houd
het geneesmiddel buiten het bereik van kinderen.
Gebruik alleen water (drinkbaar leidingwater of koolzuurvrij gebotteld water) om de suspensie voor
oraal gebruik te bereiden. Gebruik geen vruchtensap of andere vloeistoffen.
De patiënt moet de suspensie onmiddellijk nadat ze bereid is opdrinken. Als de patiënt de suspensie niet
opdrinkt binnen 30 minuten indien een orale spuit gebruikt werd of binnen 60 minuten indien een klein
glas gebruikt werd, gooi de suspensie dan weg en bereid een nieuwe.
Instructies voor zorgverleners bij het bereiden van de suspensie met een doseerspuit voor orale
toediening:
U heeft nodig:
•
De blister met Votubia dispergeerbare tabletten
•
Een schaar om de blister te openen
•
Een doseerspuit voor orale toediening van 10 ml met een schaalverdeling van 1 ml (voor
eenmalig gebruik): zie onderstaande figuur
•
2 schone glazen
•
Ongeveer 30 ml water
Schaalver-
deling
Cilinder
Zuiger
Tip
114
Voorbereiding
1.
2.
Was uw handen en droog ze af.
Neem de doseerspuit voor orale toediening van 10 ml en trek
de zuiger helemaal uit de cilinder van de spuit.
De dispergeerbare tabletten toevoegen
3.
Gebruik de schaar om de blister langs de stippellijn te
openen. Haal de dispergeerbare tabletten uit de blister. Stop
ze meteen in de cilinder van de doseerspuit voor orale
toediening.
4.
Steek de zuiger weer in de cilinder van de doseerspuit voor
orale toediening. Druk de zuiger erin tot tegen de
dispergeerbare tabletten.
Water toevoegen
5.
Vul een glaasje met water (drinkbaar leidingwater of
koolzuurvrij gebotteld water). Stop de opening van de spuit
in het water. Zuig ongeveer 5 ml water op door de zuiger
langzaam omhoog te trekken tot aan het maatstreepje van
5 ml op de spuit.
Opmerking: de hoeveelheid water in de doseerspuit voor
orale toediening hoeft niet precies te zijn, maar alle tabletten
moeten in het water liggen. Als er tabletten blijven vastzitten
in het droge bovenste gedeelte van de doseerspuit voor orale
toediening, moet u lichtjes op de doseerspuit voor orale
toediening tikken tot ze in het water vallen.
Het geneesmiddel mengen
6.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Trek de zuiger langzaam naar beneden
om lucht op te zuigen tot aan het maatstreepje van 9 ml op de
spuit.
7.
Zet de gevulde doseerspuit voor orale toediening in het
schone, lege glas, met de opening naar boven gericht. Wacht
3 minuten tot de dispergeerbare tabletten volledig uiteen zijn
gevallen.
3
Min
115
8.
Meng het geneesmiddel door de doseerspuit voor orale
toediening vijf keer langzaam ondersteboven te draaien en
dan weer terug, net voor de dosis wordt toegediend. Niet
schudden. Gebruik de suspensie voor oraal gebruik
onmiddellijk. Indien u de suspensie niet gebruikt binnen
30 minuten na het bereiden, gooi deze dan weg en bereid een
nieuwe suspensie.
5x
Lucht verwijderen
9.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Druk de zuiger langzaam naar boven om
het grootste gedeelte van de lucht te verwijderen (er mag nog
een kleine hoeveelheid lucht rond de opening blijven zitten).
Het geneesmiddel innemen
10.
Stop de doseerspuit voor orale toediening in de mond van de
patiënt. Druk de zuiger langzaam in om de volledige inhoud
van de doseerspuit voor orale toediening toe te dienen.
11.
Neem de doseerspuit voor orale toediening voorzichtig uit de
mond van de patiënt.
Ervoor zorgen dat al het geneesmiddel volledig is ingenomen
12.
Stop de opening van de doseerspuit voor orale toediening in
het met water gevulde glas. Trek de zuiger langzaam
omhoog om 5 ml water op te zuigen.
13.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Trek de zuiger langzaam naar beneden
om lucht op te zuigen tot het maatstreepje van 9 ml op de
spuit.
14.
Laat het water ronddraaien met de opening van de
doseerspuit voor orale toediening naar boven gericht, om
eventueel geneesmiddel dat achtergebleven is op te nemen.
116
15.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Druk de zuiger langzaam naar boven om
het grootste gedeelte van de lucht te verwijderen.
16.
Stop de doseerspuit voor orale toediening in de mond van de
patiënt. Druk de zuiger langzaam in om de volledige inhoud
van de doseerspuit voor orale toediening toe te dienen.
17.
Neem de doseerspuit voor orale toediening voorzichtig uit de
mond van de patiënt.
Als de totale voorgeschreven dosis meer dan 10 mg is of
bereid moet worden met meer dan 5 dispergeerbare
tabletten, herhaalt u stap 2 tot 17 om de gewenste dosis te
verkrijgen.
Schoonmaken
18.
Vraag uw apotheker hoe de doseerspuit voor orale toediening
moet worden weggegooid.
Was uw handen en droog ze af.
19.
Instructies voor patiënten of zorgverleners bij het bereiden van de suspensie in een glaasje:
U heeft nodig:
•
De blister met Votubia dispergeerbare tabletten
•
Een schaar om de blister te openen
•
1 glaasje (van hoogstens 100 ml)
•
Een maatbeker van 30 ml om water af te meten
•
Ongeveer 50 ml water om de suspensie te bereiden
•
Een lepel om te roeren
Voorbereiding
1.
Was uw handen en droog ze af.
Water toevoegen
2.
Voeg ongeveer 25 ml water toe met de maatbeker van 30 ml.
Het hoeft niet exact 25 ml te zijn.
25 ml
water
3.
Giet het water van de maatbeker in het glaasje.
117
De dispergeerbare tabletten toevoegen
4.
5.
Gebruik de schaar om de blister langs de stippellijn te
openen. Haal de dispergeerbare tabletten uit de blister.
Doe de dispergeerbare tabletten in het water.
Het geneesmiddel mengen
6.
Wacht 3 minuten tot de dispergeerbare tabletten volledig
uiteen zijn gevallen.
3
Min
7.
Roer de inhoud van het glas zachtjes met een lepel en ga dan
naar stap 8.
Het geneesmiddel innemen
8.
De patiënt moet onmiddellijk alle orale suspensie in het glas
opdrinken. Als de suspensie niet binnen 60 minuten gebruikt
wordt, gooi deze dan weg en bereid een nieuwe suspensie.
Ervoor zorgen dat al het geneesmiddel volledig is ingenomen
9.
Vul het glas opnieuw met dezelfde hoeveelheid water
(ongeveer 25 ml). Roer de inhoud met de lepel om eventueel
geneesmiddel dat op het glas en de lepel is achtergebleven op
te nemen.
De patiënt moet het glas met de suspensie voor oraal gebruik
volledig leegdrinken.
Als de totale voorgeschreven dosis meer dan 10 mg is of
bereid moet worden met meer dan 5 dispergeerbare
tabletten, herhaalt u stap 2 tot 10 om de volledige dosis te
verkrijgen.
10.
Schoonmaken
11.
Was het glas en de lepel grondig met schoon water. Veeg het
glas en de lepel af met een schone papieren handdoek.
Bewaar ze op een droge, schone plaats tot de volgende keer.
12.
Was uw handen en droog ze af.
118
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
Votubia 5 mg tabletten
Votubia 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Votubia 2,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 74 mg lactose.
Votubia 5 mg tabletten
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 149 mg lactose.
Votubia 10 mg tabletten
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 297 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Votubia 2,5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 10,1 mm lang en 4,1 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'LCL' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere
zijde.
Votubia 5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 12,1 mm lang en 4,9 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie '5' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde.
Votubia 10 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten, ongeveer 15,1 mm lang en 6,0 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'UHE' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere
zijde.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC)
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met renaal angiomyolipoom,
geassocieerd met TSC die een risico lopen op complicaties (gebaseerd op factoren zoals grootte van de
tumor of aanwezigheid van een aneurysma of aanwezigheid van meerdere of bilaterale tumoren), maar
bij wie onmiddellijke chirurgie niet noodzakelijk is.
Het bewijs is gebaseerd op een analyse van de verandering van de som van de volumes van de
angiomyolipomen.
Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met TSC
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met SEGA,
geassocieerd met TSC, die een therapeutische interventie nodig hebben, maar niet ontvankelijk zijn voor
een chirurgische ingreep.
Het bewijs is gebaseerd op de analyse van de verandering in SEGA-volume. Bijkomend klinisch
voordeel, zoals verbetering van aandoeninggerelateerde symptomen, is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Votubia dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van patiënten met TSC en met therapeutische 'drugmonitoring' (TDM).
Dosering
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC
De aanbevolen dosis is 10 mg everolimus eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet
zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
SEGA geassocieerd met TSC
Voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Doses die
verdragen worden en doeltreffend zijn, variëren per patiënt. Gelijktijdige anti-epileptische behandeling
kan het metabolisme van everolimus beïnvloeden en kan bijdragen aan deze variatie (zie rubriek 4.5).
De dosering wordt geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) gebruik makend van
de formule van Dubois, waarbij het gewicht (W) in kilogrammen en de lengte (L) in centimeters wordt
aangegeven:
BSA = (W0,425 x L0,725) x 0,007184
De aanbevolen startdosis van Votubia voor de behandeling van patiënten met SEGA is 4,5 mg/m2. Op
basis van farmacokinetische simulaties (zie rubriek 5.2) wordt voor patiënten in de leeftijd van 1 tot nog
geen 3 jaar een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m2 aanbevolen. Verschillende sterktes van Votubia
tabletten kunnen worden gecombineerd om de gewenste dosis te bereiken.
De volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen ten minste 1 week na het starten van de
behandeling te worden geëvalueerd. De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te
bereiken van 5 tot 15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te
bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend
met de verdraagbaarheid.
Nieuwe everolimusdosis = huidige dosis x (doelconcentratie / huidige concentratie)
Bijvoorbeeld de huidige dosis van een patiënt op basis van BSA is 2,5 mg met een
`steady-state'-concentratie van 4 ng/ml. Om een doelconcentratie boven de onderste Cmin-limiet van
5 ng/ml te behalen, bijv. 8 ng/ml, moet de nieuwe everolimusdosis 5 mg zijn (een verhoging van 2,5 mg
ten opzichte van de huidige dagelijkse dosis). Indien de herziene dosis geen veelvoud is van 2,5 mg,
moet worden afgerond op de eerstvolgende beschikbare tabletsterkte.
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met SEGA komen overeen met deze voor de volwassen
populatie met SEGA, met uitzondering van patiënten in de leeftijd van 1 tot nog geen 3 jaar en patiënten
met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en rubriek 5.2).
Het SEGA volume moet ongeveer 3 maanden na het starten van de behandeling met Votubia worden
geëvalueerd. Bij opeenvolgende dosisaanpassingen dient rekening te worden gehouden met verandering
in het SEGA volume, de bijbehorende dalconcentratie en verdraagbaarheid.
Als eenmaal een stabiele dosis is bereikt, moeten de dalconcentraties elke 3 tot 6 maanden worden
gecontroleerd bij patiënten met een veranderende lichaamsoppervlakte of elke 6 tot 12 maanden bij
patiënten met een stabiele lichaamsoppervlakte, gedurende de hele behandeling.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
Dosisaanpassingen in geval van bijwerkingen
In geval van ernstige en/of ondraaglijke vermoede bijwerkingen kan een verlaging van de dosis en/of
een tijdelijke onderbreking van de behandeling met Votubia nodig zijn. Voor bijwerkingen van Graad 1
is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als een dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagdosis. Voor dosisverlagingen lager dan de laagste
beschikbare sterkte, moet een dosering op alternerende dagen worden overwogen.
Tabel 1 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen voor specifieke bijwerkingen
(zie ook rubriek 4.4).
Aanbevelingen voor Votubia dosisaanpassingen
Bijwerking
Ernst1
Votubia dosisaanpassing
Niet-infectieuze
Graad 2
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
pneumonitis
klachten verbeteren tot Graad 1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Graad 3
Onderbreek Votubia tot de symptomen verbeteren tot
Graad 1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Graad 4
Stop met Votubia.
Stomatitis
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart Votubia met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
onderbreken tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met
een dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
Andere
Graad 2
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
niet-hematologisch
vereist.
e toxiciteit
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
(met uitsluiting
dan tijdelijk tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met
van metabole
dezelfde dosis.
voorvallen)
In geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek
Votubia tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met een
dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Graad 4
Stop met Votubia.
Metabole
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
voorvallen (bijv.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 3
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<75, 50x109/l) Graad 1 (75x109/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Graad 3 & 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<50x109/l)
Graad 1 (75x109/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Neutropenie
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
(1x109/l)
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<1, 0,5x109/l) Graad 2 (1x109/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Graad 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<0,5x109/l)
Graad 2 (1x109/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Febriele
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
neutropenie
Graad 2 (1,25x109/l) en geen koorts.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
1
Gradering op basis van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v3.0
Therapeutische 'drugmonitoring'
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is
noodzakelijk voor patiënten die behandeld worden voor SEGA. Dalconcentraties
moeten ten minste 1 week na de initiële dosis geëvalueerd worden, na iedere dosiswijziging of wijziging
van farmaceutische vorm, na de eventuele start of wijziging van gelijktijdig toe te dienen
CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie
rubriek 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en rubriek 5.2). Dalconcentraties moeten 2 tot 4 weken na
het starten of wijzigen van gelijktijdig toegediende CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.4 en 4.5)
geëvalueerd worden omdat er rekening moet worden gehouden met de natuurlijke degradatietijd van de
geïnduceerde enzymen.
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is een te overwegen
optie voor patiënten die behandeld worden voor renaal
angiomyolipoom geassocieerd met TSC (zie rubriek 5.1), na het starten van of verandering in
gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren of -remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie rubriek 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en
rubriek 5.2).
Waar mogelijk moet dezelfde test en hetzelfde laboratorium voor therapeutische drugmonitoring
gebruikt worden gedurende de hele behandeling.
Overschakelen tussen farmaceutische vormen
Votubia is beschikbaar in twee farmaceutische vormen: tabletten en dispergeerbare tabletten. Votubia
tabletten en Votubia dispergeerbare tabletten mogen
niet afwisselend gebruikt worden. De twee
farmaceutische vormen mogen niet gecombineerd worden om de gewenste dosis te bereiken. De
geschikte farmaceutische vorm voor de te behandelen indicatie moet worden gekozen en dezelfde vorm
moet consistent worden gebruikt.
Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm moet de dosis aangepast worden
naar de dichtstbijzijnde milligramsterke van de nieuwe farmaceutische vorm en moet de everolimus
dalconcentratie ten minste 1 week later gecontroleerd worden (zie rubriek 'Therapeutische
drugmonitoring' hierboven).
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A): de aanbevolen dosis is 7,5 mg per dag.
·
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B): de aanbevolen dosis is 5 mg per dag.
·
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): Votubia is alleen aanbevolen indien de
nagestreefde gunstige effecten opwegen tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg
per dag niet worden overschreden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling
verandert.
Patiënten met SEGA geassocieerd met TSC:
Patiënten <18 jaar:
Votubia wordt niet aanbevolen voor patiënten <18 jaar met SEGA en een leverfunctiestoornis.
Patiënten 18 jaar:
·
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A): 75% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
·
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B): 50% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
·
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): Votubia wordt alleen aanbevolen als het gewenste
voordeel opweegt tegen het risico. In dit geval mag 25% van de dosis berekend op basis van BSA
(afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte) niet worden overschreden.
Volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen te worden beoordeeld ten minste1 week na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Votubia bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar met renaal
angiomyolipoom geassocieerd met TSC in afwezigheid van SEGA zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
1 jaar met TSC die SEGA hebben zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
In klinische studies werd geen invloed van Votubia op de groei en puberteitsontwikkeling gevonden.
Wijze van toediening
Votubia moet eenmaal daags oraal worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of
zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Votubia tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met een
glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Voor patiënten met TSC die
SEGA hebben en die geen tabletten kunnen doorslikken, kan (kunnen) de Votubia-tablet (of tabletten)
volledig gedispergeerd worden in een glas met ongeveer 30 ml water door zacht te roeren tot de
tablet(ten) volledig uiteengevallen is(zijn) (ongeveer 7 minuten) onmiddellijk voor het opdrinken. Na
het doorslikken van de dispersie, moet elk residu opnieuw gedispergeerd worden in hetzelfde volume
water en doorgeslikt worden (zie rubriek 5.2).
18 jaar met
een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), tenzij het mogelijke voordeel
opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
·
<18 met SEGA en gelijktijdig een leverfunctiestoornis (Child-Pugh A, B en C) (zie rubrieken 4.2
en 5.2).
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Actieve stof per interactie
Interactie Verandering in
Aanbevelingen met betrekking tot
everolimus AUC/Cmax
gelijktijdige toediening
Geometrisch gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
Sterke CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
AUC 15,3-voudig
Gelijktijdige behandeling van
(bereik 11,2-22,5)
Votubia en sterke remmers wordt
Cmax 4,1-voudig
niet aanbevolen.
(bereik 2,6-7,0)
Itraconazol, posaconazol,
Niet onderzocht. Grote
voriconazol
toename in
Telitromycine, claritromycine
everolimusconcentratie is te
Nefazodon
verwachten.
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC 4,4-voudig
Voorzichtigheid is geboden
(bereik 2,0-12,6)
wanneer gelijktijdige toediening van
Cmax 2,0-voudig
matige CYP3A4- of PgP-remmers
(bereik 0,9-3,5)
niet kan worden vermeden.
Imatinib
AUC 3,7-voudig
Cmax 2,2-voudig
Voor patiënten met renaal
Verapamil
AUC 3,5-voudig
angiomyolipoom geassocieerd met
(bereik 2,2-6,3)
TSC:
Cmax 2,3-voudig
Indien patiënten gelijktijdige
(bereik 1,3-3,8)
toediening met een matige
Ciclosporine oraal
AUC 2,7-voudig
CYP3A4- of PgP-remmer nodig
(bereik 1,5-4,7)
hebben, kan dosisreductie naar 5 mg
Cmax 1,8-voudig
of 2,5 mg per dag worden
(bereik 1,3-2,6)
overwogen. Er zijn echter geen
Cannabidiol (PgP-remmer)
AUC 2,5-voudig
klinische gegevens over deze
C
dosisaanpassing. Als gevolg van de
max 2,5-voudig
intersubjectvariabiliteit zijn de
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
aanbevolen dosisaanpassingen
Diltiazem
blootstelling te verwachten.
mogelijk niet optimaal bij alle
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
personen. Daarom wordt
blootstelling te verwachten.
nauwlettende controle op
Amprenavir, fosamprenavir
Niet onderzocht. Toegenomen
bijwerkingen aanbevolen. Als de
blootstelling te verwachten.
matige remmer wordt gestaakt,
overweeg dan een wash-outperiode
van ten minste 2 tot 3 dagen
(gemiddelde eliminatietijd voor de
meest gangbare matige remmers)
vóórdat de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die
werd gebruikt vóór de start van de
gelijktijdige toediening (zie ook
Therapeutische 'drugmonitoring' in
rubriek 4.2).
Grapefruit-/pompelmoessap of Niet onderzocht. Toegenomen Combinatie dient te worden
ander voedsel dat
blootstelling te verwachten
vermeden.
CYP3A4/PgP beïnvloedt
(effect varieert sterk).
AUC 63%
Vermijd het gelijktijdig gebruik met
(bereik 0-80%)
sterke CYP3A4-inductoren.
Cmax 58%
(bereik 10-70%)
Voor patiënten met renaal
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in angiomyolipoom geassocieerd met
blootstelling te verwachten.
TSC:
Anti-epileptica (bv.
Niet onderzocht. Verlaging in Als patiënten gelijktijdige
carbamazepine, fenobarbital,
blootstelling te verwachten.
toediening van een sterke
fenytoïne)
CYP3A4-inductor nodig hebben,
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in dient een dosisverhoging van
blootstelling te verwachten.
Votubia van 10 mg/dag tot
maximaal 20 mg/dag te worden
overwogen, met verhogingen van
5 mg of minder op dag 4 en dag 8
volgend op de start van de inductor.
De verwachting is dat deze dosis
Votubia de AUC aanpast aan het
bereik dat is waargenomen zonder
inductoren. Er zijn echter geen
klinische gegevens over deze
dosisaanpassing. Als behandeling
met de inductor wordt gestaakt,
overweeg dan een wash-outperiode
van ten minste 3 tot 5 dagen
(redelijke termijn voor significante
afname in enzyminductie), vóórdat
de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die is
gebruikt vóór de start van de
gelijktijdige toediening (zie ook
Therapeutische 'drugmonitoring' in
rubriek 4.2).
Voor patiënten met SEGA
geassocieerd met TSC:
Patiënten die gelijktijdig sterke
CYP3A4-inductoren krijgen,
kunnen een hogere dosis Votubia
nodig hebben om dezelfde
blootstelling te bereiken als
patiënten die geen sterke inductoren
innemen. De dosering moet
getitreerd worden om
dalconcentraties te bereiken van 5
tot 15 ng/ml. Als de concentraties
lager zijn dan 5 ng/ml, mag de
dagelijkse dosis elke 2 weken
verhoogd worden met 2,5 mg,
waarbij het dalniveau gecontroleerd
en de verdraagbaarheid geëvalueerd
moet worden vóór het verhogen van
de dosis.
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Grote
Preparaten die sint-janskruid
Perforatum)
verlaging in blootstelling te
bevatten, dienen niet te worden
verwachten.
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
·
EXIST-3 (CRAD001M2304): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
waarbij een aanvullende behandeling van lage en hoge everolimus-blootstelling (laag dalbereik
[LT] van 3-7 ng/ml [n=117] en hoog dalbereik [HT] van 9-15 ng/ml [n=130]) werd vergeleken
met placebo (n=119) bij patiënten met TSC en refractaire partiële epilepsieaanvallen die 1 tot
3 anti-epileptica gebruikten. De mediane duur van de dubbelblinde periode was 18 weken. De
cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (361 patiënten die ten minste één dosis
everolimus ingenomen hebben) was 30,4 maanden (bereik 0,5 tot 48,8).
·
EXIST-2 (CRAD001M2302): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=79) versus placebo (n=39) bij patiënten met TSC plus renale angiomyolipomen
(n=113) of sporadische lymfangioleiomyomatose (LAM) plus renale angiomyolipomen (n=5). De
mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 48,1 weken (bereik 2 tot 115) voor
patiënten die behandeld werden met Votubia en 45,0 weken (bereik 9 tot 115) voor de patiënten in
de placebogroep. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (112 patiënten die ten
minste 1 dosis everolimus namen) was 46,9 maanden (bereik 0,5 tot 63,9).
·
EXIST-1 (CRAD001M2301): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=78) versus placebo (n=39) bij patiënten met een TSC die SEGA hebben,
ongeacht de leeftijd. De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 52,2 weken
(bereik 24 tot 89) bij de patiënten die Votubia kregen, en 46,6 weken (bereik 14 tot 88) bij de
patiënten die placebo kregen. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia
(111 patiënten die ten minste 1 dosis everolimus namen) was 47,1 maanden (bereik 1,9 tot 58,3).
·
CRAD001C2485: Dit was een prospectieve, open-label en eenarmige fase II-studie van everolimus
bij patiënten met SEGA (n=28). De mediane duur van de blootstelling was 67,8 maanden (bereik
4,7 tot 83,2).
Bijwerkingen gemeld in TSC-studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumoniea, urineweginfectie,
sinusitis, faryngitis
Vaak
Middenoorontsteking, cellulitis, streptokokkenfaryngitis, virale gastro-enteritis,
gingivitis
Soms
Herpes zoster, sepsis, virale bronchitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia, agressie, prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Soms
Dysgeusie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten
Vaak
Epistaxis, pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitisb, diarree, braken
Vaak
Constipatie, nausea, buikpijn, flatulentie, pijn in de mond, gastritis
Rashc, acne
Vaak
Droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, alopecia
Soms
Angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak
Amenorroed, onregelmatige menstruatied
Vaak
Menorragie, ovariumcyste, vaginale hemorragie
Soms
Uitgestelde menstruatied
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd luteïniserend hormoon,
gewichtstoename
Soms
Verhoogd follikelstimulerend hormoon in het bloed
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekende
Radiatie-recallfenomeen, versterking van de stralingsreactie
a
Omvat pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP/PCP)
b
Omvat (zeer vaak) stomatitis, mondzweren, aften,(vaak) zweren op de tong, zweren op de
lippen en (soms) pijnlijk tandvlees, glossitis
c
Omvat (zeer vaak) rash; (vaak) erythemateuze rash, erytheem en (soms) gegeneraliseerde rash,
maculopapuleuze rash, maculaire rash.
d
Frequentie gebaseerd op een aantal vrouwen tussen 10 en 55 jaar in de gepoolde gegevens
terwijl ze werden behandeld
e
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie,
waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een infectie is een te verwachten reactie
gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met
gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), proteïnurie en verhoogd serumcreatinine. Opvolging
van de nierfunctie wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
In klinische studies werd everolimus geassocieerd met gevallen van bloedingen. In zeldzame gevallen
werd, bij behandeling van oncologische aandoeningen, een fatale afloop vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Er werden geen ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Aanvullende relevante bijwerkingen die werden waargenomen in oncologische klinische studies en in
spontane postmarketingrapporten, waren hartfalen, longembolie, diepe veneuze trombose, verstoorde
wondgenezing en hyperglykemie.
In klinische studies en bij spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EG02
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR ('mammalian target of rapamycin'). mTOR is een
belangrijk serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een aantal
humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex gevormd
wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1 signaleringsroute
interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de activiteit van S6
ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit (4EBP-1) dat
eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Everolimus kan het
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-gehalte verlagen. Bij patiënten met TSC verhoogt
behandeling met everolimus VEGF-A-gehalten en verlaagt de VEGF-D-gehalten. Everolimus is
een sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft in vitro en in vivo laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
Twee primaire regulatoren van de mTORC1 signalering zijn de oncogene suppressoren tubereuze
sclerose complex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Verlies van ofwel TSC1 ofwel TSC2 leidt tot verhoogde
rheb-GTP niveaus, een GTP-ase van de RAS-familie, die een activering van mTOR C1 bewerkstelligt.
mTORC1 activering leidt tot een 'downstream' signaaltransductie cascade van kinase, met inbegrip van
de activering van de S6 kinasen. Bij het TSC-syndroom leiden inactiveringsmutaties in het TSC1- of
TSC2-gen tot de vorming van hamartomen door het hele lichaam.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC
EXIST-2 (studie CRAD001M2302), een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie ter evaluatie
van de werkzaamheid en de veiligheid van Votubia werd uitgevoerd bij patiënten met TSC plus renale
angiomyolipomen. Aanwezigheid van minstens één angiomyolipoom met een grootste diameter van
3 cm bij CT/MRI (gebaseerd op een evaluatie door de lokale radioloog) was vereist voor inclusie.
Het primaire eindpunt van werkzaamheid was het angiomyolipoomresponspercentage op basis van
onafhankelijke centrale radiologische beoordeling. De analyse werd gestratificeerd naar het gebruik van
enzyminducerende anti-epileptica bij randomisatie (ja/nee).
Belangrijke secundaire eindpunten waren de tijd tot progressie van het angiomyolipoom en het
huidlaesieresponspercentage.
In totaal werden 118 patiënten gerandomiseerd, 79 naar Votubia 10 mg per dag en 39 naar placebo. De
mediane leeftijd was 31 jaar (spreiding: 18 tot 61 jaar; 46,6% was <30 jaar bij inclusie), 33,9% waren
mannen en 89,0% waren Kaukasisch. 83,1% van de geïncludeerde patiënten had angiomyolipomen
4 cm (28,8% 8 cm), 78,0% had bilaterale angiomyolipomen en 39,0% had voorheen een embolisatie
van de nieren/nefrectomie ondergaan; 96,6% had huidlaesies bij de start van de studie en 44,1% had
doel-SEGA's (minstens één SEGA met een grootste diameter 1 cm).
De resultaten toonden aan dat het primaire doel, de beste algehele angiomyolipoomrespons, bereikt
werd met een percentage voor de beste algehele respons van 41,8% (95% BI: 30,8 - 53,4) in de
Votubiagroep en 0% (95% BI: 0,0 - 9,0) in de placebogroep (p<0,0001) (Tabel 4).
EXIST-2 Angiomyolipoomrespons
Primaire analyse3
Uiteindelijke
analyse4
Votubia
Placebo
p-waarde
Votubia
n=79
n=39
n=112
Primaire analyse
Angiomyolipoomresponspercentage1,2
41,8
0
<0,0001
58,0
%
95% BI
30,8; 53,4
0,0; 9,0
48,3; 67,3
Beste algehele angiomyolipoomresponspercentage %
Respons
41,8
0
58,0
Stabiele ziekte
40,5
79,5
30,4
Progressie
1,3
5,1
0,9
Niet te evalueren
16,5
15,4
10,7
1
Op basis van onafhankelijke centrale radiologische beoordeling
2
Angiomyolipoomresponsen werd bevestigd met een herhalingsscan. Respons werd
gedefinieerd als een daling van de som van de volumes van de angiomyolipomen 50% ten
opzichte van de beginwaarde, plus afwezigheid van nieuwe angiomyolipomen met een
grootste diameter 1,0 cm, plus geen toename van niervolume >20% ten opzichte van de
laagste waarde, plus geen graad 2 angiomyolipoomgerelateerde bloeding.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde periode
4
Uiteindelijke analyse inclusief de cross-over patiënten uit de placebogroep; mediane duur van
blootstelling aan everolimus was 204,1 weken.
Consistente behandelingseffecten betreffende angiomyolipoomresponspercentages werden
waargenomen in alle onderzochte subgroepen (d.w.z. gebruik van enzyminducerende anti-epileptica
versus niet-gebruik van enzyminducerende anti-epileptica, geslacht, leeftijd en ras) bij de primaire
werkzaamheidsanalyse.
Bij de uiteindelijke analyse bleek dat de hoeveelheid angiomyolipoomweefsel verder afnam naarmate de
behandeling met Votubia langer duurde. Bij week 12, 96 en 192 werd een afname van 30% van de
hoeveelheid tumorweefsel gezien bij respectievelijk 75,0%, 80,6%, en 85,2% van de behandelde
patiënten. Vergelijkbaar werd op dezelfde tijdstippen een afname van 50% van de hoeveelheid
tumorweefsel gezien bij respectievelijk 44,2%, 63,3%, en 68,9% van de behandelde patiënten.
De mediane tijd tot progressie van angiomyolipomen was 11,4 maanden in de placebogroep en was nog
niet bereikt in de everolimusgroep (HR 0,08; 95% BI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progressies werden
waargenomen bij 3,8% van de patiënten in de everolimusgroep versus 20,5% in de placebogroep. Het
geschatte percentage progressievrije patiënten na 6 maanden was 98,4% in de everolimusgroep en
83,4% in de placebogroep. Bij de uiteindelijke analyse was de mediane tijd tot progressie van
angiomyolipomen nog niet bereikt. Progressie van angiomyolipomen werd gezien bij 14,3% van de
patiënten. Het geschatte angiomyolipoomprogressievrije percentage op 24 maanden en 48 maanden was
respectievelijk 91,6% en 83,1%.
EXIST-2 Angiomyolipoomresponspercentages naar voor tijd gemiddelde
Cmin-categorie bij de primaire analyse
Naar tijd gemiddelde
Aantal
Responspercentage
95%
Cmin-categorie
patiënten
betrouwbaarheidsinterval
5 ng/ml
20
0,300
0,099; 0,501
>5 ng/ml
42
0,524
0,373; 0,675
Verschil1
-0,224
-0,475; 0,027
1 Verschil bedraagt '5 ng/ml' verminderd met '>5 ng/ml'
SEGA geassocieerd met TSC
Fase III-studie bij SEGA-patiënten
EXIST-1 (studie CRAD001M2301), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische,
placebogecontroleerde fase III-studie met Votubia werd uitgevoerd bij patiënten met SEGA, ongeacht
de leeftijd. De patiënten werden in een 2:1-verhouding gerandomiseerd naar Votubia of een
overeenstemmende placebo. Aanwezigheid van minstens één SEGA-laesie met een langste diameter van
1,0 cm bij meting met MRI (op basis van lokale radiologische beoordeling) was vereist voor inclusie.
Bovendien waren serieel radiologisch bewijs van groei van SEGA, aanwezigheid van een nieuwe
SEGA-laesie met een langste diameter van 1,0 cm of optreden of verergering van hydrocefalie vereist
voor inclusie in de studie.
Het primaire eindpunt van werkzaamheid was de mate van respons van SEGA bij evaluatie door een
onafhankelijke, centrale radioloog. De analyse werd gestratificeerd volgens het gebruik van
enzyminducerende anti-epileptica bij randomisatie (ja/nee).
Belangrijke secundaire eindpunten in hiërarchische volgorde waren de absolute verandering van de
totale frequentie van epilepsieaanvallen op een 24-uurs EEG vanaf het begin van de studie tot week 24,
de tijd tot progressie van SEGA en de mate van respons van de huidlaesies.
In totaal werden 117 patiënten gerandomiseerd, 78 naar Votubia en 39 naar placebo. De twee
behandelingsgroepen waren evenwichtig qua demografische en initiële ziektekenmerken en
geschiedenis van voorgaande anti-SEGA behandelingen. In de totale populatie was 57,3% mannelijk
en 93,2% van het Kaukasische ras. De mediane leeftijd voor de totale populatie was 9,5 jaar
(leeftijdsspreiding voor de Votubia-arm: 1,0 tot 23,9; leeftijdsspreiding voor de placebo-arm: 0,8 tot
26,6), 69,2% van de patiënten was 3 tot <18 jaar oud en 17,1% was < 3 jaar bij inclusie.
EXIST-1 - SEGA-respons
Primaire analyse3
Uiteindelijke
analyse4
Votubia
Placebo
p-waarde
Votubia
n=78
n=39
n=111
SEGA-responspercentage1,2 - (%)
34,6
0
<0,0001
57,7
95% BI
24,2; 46,2
0,0; 9,0
47,9; 67,0
Beste totale SEGA-respons (%)
Respons
34,6
0
57,7
Stabiele ziekte
62,8
92,3
39,6
Progressie
0
7,7
0
Niet te evalueren
2,6
0
2,7
1
Volgens onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.
2
Een SEGA-respons werd bevestigd met een herhaalde scan. Een respons werd gedefinieerd als een
daling 50% van de som van SEGA-volume ten opzichte van de beginwaarde, plus geen
eenduidige verergering van non-target SEGA-laesies, plus afwezigheid van nieuwe SEGA met een
langste diameter van 1 cm, plus geen nieuwe of verergering van hydrocefalus.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde fase
4
In de uiteindelijke analyse werden patiënten opgenomen die overschakelden vanuit de
placebogroep; de mediane duur van blootstelling aan everolimus bedroeg 204,9 weken
In alle geëvalueerde subgroepen werden consistente therapeutische effecten waargenomen (d.w.z.
gebruik van enzyminducerende anti-epileptica versus niet-gebruik van enzyminducerende
anti-epileptica, geslacht en leeftijd) in de primaire analyse.
Tijdens de dubbelblinde fase was een afname van SEGA-volume duidelijk binnen 12 weken
behandeling met Votubia: 29,7% (22/74) van de patiënten vertoonde een afname van het volume met
50% en 73,0% (54/74) vertoonde een afname van het volume met 30%. Een aanhoudende afname
was duidelijk na 24 weken, 41,9% (31/74) van de patiënten vertoonde een afname van het
SEGA-volume met 50% en 78,4% (58/74) van de patiënten vertoonde een afname van 30%.
Verandering van het primaire SEGA-volume in de tijd
SEGA
Onafhankelijke centrale beoordeling
volume (cm3)
Baseline Maand 6 Maand 12 Maand 24 Maand 36 Maand 48 Maand 60
n=28
n=27
n=26
n=24
n=23
n=24
n=23
Primair tumorvolume
Gemiddelde
2,45
1,33
1,26
1,19
1,26
1,16
1,24
(standaard- af
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
(1,298)
(0,961)
(0,959)
wijking)
Mediaan
1,74
0,93
0,84
0,94
1,12
1,02
1,17
Spreiding
0,49 -
0,31 -
0,29 - 8,18 0,20 - 4,63 0,22 - 6,52 0,18 - 4,19 0,21 - 4,39
14,23
7,98
Reductie t.o.v. baseline
Gemiddelde
1,19
1,07
1,25
1,41
1,43
1,44
(standaard- af
(1,433)
(1,276)
(1,994)
(1,814)
(2,267)
(2,230)
wijking)
Mediaan
0,83
0,85
0,71
0,71
0,83
0,50
Spreiding
0,06 -
0,02 - 6,05
-0,55 -
0,15 - 7,71
0,00 -
-0,74 - 9,8
6,25
9,60
10,96
4
Percentage reductie t.o.v. baseline, n (%)
50%
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0)
10 (43,5)
14 (58,3)
12 (52,2)
30%
21 (77,8)
20 (76,9)
19 (79,2)
18 (78,3)
19 (79,2)
14 (60,9)
>0%
27
26 (100,0)
23 (95,8)
23 (100,0)
23
21
(100,0)
(95,8)
(91,3)
Geen
0
0
0
0
1 (4,2)
0
wijziging
Toename
0
0
1 (4,2)
0
0
2 (8,7)
De betrouwbaarheid en consistentie van de primaire analyse werd ondersteund door de:
-
verandering van het primaire SEGA-volume volgens de beoordeling door de lokale onderzoeker
(p<0,001), met 75,0% en 39,3% van de patiënten die een vermindering toonden van
respectievelijk 30% en 50%
-
verandering van het totale SEGA-volume volgens de onafhankelijke centrale beoordeling
(p<0,001) of de beoordeling door de lokale onderzoeker (p<0,001).
Eén patiënt voldeed aan het vooraf bepaalde criterium voor het slagen van de behandeling (>75%
vermindering van het SEGA-volume). De studietherapie werd tijdelijk onderbroken, maar
SEGA-recidief was duidelijk bij de volgende evaluatie na 4,5 maanden, waarna de behandeling opnieuw
werd gestart.
Langetermijnfollow-up tot een mediane duur van 67,8 maanden (spreiding: 4,7 tot 83,2) toonde een
aanhoudende werkzaamheid.
er een snelle opname is van everolimus in de hersenen gevolgd door een trage uitvloeiing
·
de radioactieve metabolieten van [3H]everolimus de bloed-hersenbarrière niet significant
passeren
·
er een dosisafhankelijke hersenpenetratie is van everolimus, wat overeenstemt met de hypothese
van verzadiging van een effluxpomp aanwezig in de capillaire endotheelcellen in de hersenen
·
de gelijktijdige toediening van de PgP-remmer cyclosporine de blootstelling aan everolimus in de
hersencortex verhoogt, wat overeenstemt met de remming van PgP ter hoogte van de
bloed-hersenbarrière.
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van everolimus in de menselijke hersenen.
Niet-klinische studies bij ratten toonden de distributie in de hersenen aan na zowel intraveneuze als
orale toediening.
Biotransformatie
Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste
component die in menselijk bloed circuleert. Zes hoofdmetabolieten van everolimus zijn waargenomen
in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee hydrolyseproducten met geopende
ring, en een fosfatidylcholine-conjugaat van everolimus. Deze metabolieten waren ook geïdentificeerd
in diersoorten die gebruikt waren in toxiciteitsonderzoeken, en hadden ongeveer 100 keer minder
activiteit dan everolimus. Daarom wordt verondersteld dat everolimus de grootste bijdrage levert aan de
algehele farmacologische activiteit.
Eliminatie
Gemiddelde CL/F van everolimus na 10 mg dagelijkse dosis bij patiënten met gevorderde solide
tumoren was 24,5 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is ongeveer 30 uur.
Er is geen specifiek excretie-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker; echter, er zijn gegevens
beschikbaar uit onderzoek bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkelvoudige dosis van
radioactief-gemerkte everolimus in combinatie met ciclosporine, werd 80% van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine. Het ongewijzigde geneesmiddel
werd niet gevonden in urine of feces.
`Steady-state' farmacokinetiek
Na toediening van everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren, was de `steady-state'
AUC0- dosisproportioneel over het bereik van een 5 tot 10 mg dagelijkse dosis. `Steady-state' werd
bereikt binnen 2 weken. De Cmax is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. De tmax trad 1 tot 2 uur na de
toediening op. Er was een significante correlatie tussen AUC0- en dalconcentraties vóór de dosis op
`steady-state'.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen (E321)
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Lactose watervrij
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking met
10 x 1 tabletten.
Votubia 2,5 mg tabletten
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten.
Votubia 5 mg tabletten
Verpakkingen van 30 x 1 of 100 x 1 tabletten
Votubia 10 mg tabletten
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De mate van absorptie van everolimus bij topicale blootstelling is niet bekend. Daarom wordt
zorgverleners aanbevolen om contact met de suspensie te vermijden. De handen moeten zorgvuldig
gewassen worden voor en na bereiding van de suspensie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Votubia 2,5 mg tabletten
EU/1/11/710/001-003
Votubia 5 mg tabletten
EU/1/11/710/004-005
Votubia 10 mg tabletten
EU/1/11/710/006-008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 september 2011
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 0,98 mg lactose.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 1,96 mg lactose.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 2,94 mg lactose.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
Elke dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus
Hulpstof met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 4,90 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 7,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'D1' aan de ene zijde en 'NVR' aan de
andere zijde.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een diameter van ongeveer 9,1 mm, met een
schuin aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'D2' aan de ene zijde en 'NVR' aan de
andere zijde.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Refractaire epilepsieaanvallen geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC)
Votubia is geïndiceerd als aanvullende behandeling van patiënten van 2 jaar en ouder waarvan de
refractaire partiële epilepsieaanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, geassocieerd worden met
TSC.
Subependymale reuscelastrocytomen (SEGA) geassocieerd met TSC
Votubia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met SEGA,
geassocieerd met TSC, die een therapeutische interventie nodig hebben, maar niet ontvankelijk zijn voor
een chirurgische ingreep.
Het bewijs is gebaseerd op de analyse van de verandering in SEGA-volume. Bijkomend klinisch
voordeel, zoals verbetering van aandoeninggerelateerde symptomen, is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Votubia dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van patiënten met TSC en met therapeutische 'drugmonitoring' (TDM).
Dosering
Voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Doses die
verdragen worden en doeltreffend zijn, variëren per patiënt. Gelijktijdige anti-epileptische behandeling
kan het metabolisme van everolimus beïnvloeden en kan bijdragen aan deze variatie (zie rubriek 4.5).
De dosering wordt geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) gebruik makend van
de formule van Dubois, waarbij het gewicht (W) in kilogrammen en de lengte (L) in centimeters wordt
aangegeven:
BSA = (W0,425 x L0,725) x 0,007184
Startdosis en doel-dalconcentraties bij SEGA geassocieerd met TSC
De aanbevolen startdosis van Votubia voor de behandeling van patiënten met SEGA is 4,5 mg/m2. Op
basis van farmacokinetische simulaties (zie rubriek 5.2) wordt voor patiënten in de leeftijd van 1 tot nog
geen 3 jaar een hogere aanvangsdosis van 7 mg/m2 aanbevolen. Verschillende sterktes van Votubia
dispergeerbare tabletten kunnen worden gecombineerd om de gewenste dosis te bereiken.
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met SEGA komen overeen met deze voor de volwassen
populatie met SEGA, met uitzondering van patiënten in de leeftijd van 1 tot nog geen 3 jaar en patiënten
met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en rubriek 5.2).
Votubia startdosis voor patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen
Leeftijd
Startdosis zonder gelijktijdige
Startdosis met
toediening van
gelijktijdige toediening van
CYP3A4/PgP- inductor
CYP3A4/PgP-inductor
<6 jaar
6 mg/m2
9 mg/m2
6 jaar
5 mg/m2
8 mg/m2
Dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten met epilepsieaanvallen zijn consistent met die voor de
volwassen populatie, met uitzondering van patiënten van 2 jaar tot 6 jaar (zie tabel 1 hierboven) en
patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en rubriek 5.2).
Dosiscontrole
De volbloed-dalconcentraties van everolimus moeten ten minste 1 week na het starten van de
behandeling worden geëvalueerd. De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken
van 5 tot 15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere dalconcentratie te bereiken binnen
het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de
verdraagbaarheid.
Titratie
Een geïndividualiseerde dosering moet getitreerd worden door de dosis in stappen van 1 tot 4 mg te
verhogen om de doel-dalconcentratie voor een optimale klinische respons te bereiken. Bij het plannen
van de dosistitratie moet rekening gehouden worden met de werkzaamheid, veiligheid, gelijktijdig
gebruikte behandeling en de huidige dalconcentratie.
De geïndividualiseerde dosistitratie kan gebaseerd worden op een eenvoudige evenredigheid:
Nieuwe everolimusdosis = huidige dosis x (doelconcentratie / huidige concentratie)
Bijvoorbeeld de huidige dosis van een patiënt op basis van BSA is 4 mg met een
`steady-state'-concentratie van 4 ng/ml. Om een doelconcentratie boven de onderste Cmin-limiet van
5 ng/ml te behalen, bijv. 8 ng/ml, moet de nieuwe everolimusdosis 8 mg zijn (een verhoging van 4 mg
ten opzichte van de huidige dagelijkse dosis).
Langetermijnmonitoring
Voor patiënten met TSC die SEGA hebben, moet het SEGA-volume ongeveer 3 maanden na het starten
van de behandeling met Votubia worden geëvalueerd. Bij opeenvolgende dosisaanpassingen dient
rekening te worden gehouden met verandering in het SEGA-volume, de bijbehorende dalconcentratie en
verdraagbaarheid.
Voor patiënten met TSC die SEGA hebben en patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen geldt
dat als eenmaal een stabiele dosis is bereikt, de dalconcentraties elke 3 tot 6 maanden moeten worden
gecontroleerd bij patiënten met een veranderende lichaamsoppervlakte of elke 6 tot 12 maanden bij
patiënten met een stabiele lichaamsoppervlakte, gedurende de hele behandeling.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de gebruikelijke
voorgeschreven eerstvolgende dosis te nemen.
Aanbevelingen voor Votubia dosisaanpassingen
Bijwerking
Ernst1
Votubia dosisaanpassing
Niet-infectieuze
Graad 2
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
pneumonitis
klachten verbeteren tot Graad 1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Graad 3
Onderbreek Votubia tot de symptomen verbeteren tot
Graad 1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Graad 4
Stop met Votubia.
Stomatitis
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart Votubia met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
onderbreken tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met
een dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
Andere
Graad 2
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
niet-hematologisch
vereist.
e toxiciteit
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
(met uitsluiting
dan tijdelijk tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met
van metabole
dezelfde dosis.
voorvallen)
In geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek
Votubia tot herstel tot Graad 1. Herstart Votubia met een
dosis ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende
dagelijkse dosis.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Overweeg herstart van Votubia met een dosis ongeveer 50%
lager dan de voorheen toegediende dagelijkse dosis. Als de
toxiciteit met Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Graad 4
Stop met Votubia.
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
voorvallen (bijv.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 3
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
Trombocytopenie
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<75, 50x109/l) Graad 1 (75x109/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Graad 3 & 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<50x109/l)
Graad 1 (75x109/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Neutropenie
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
(1x109/l)
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<1, 0,5x109/l) Graad 2 (1x109/l). Herstart Votubia met dezelfde dosis.
Graad 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<0,5x109/l)
Graad 2 (1x109/l). Herstart Votubia met een dosis
ongeveer 50% lager dan de voorheen toegediende dagelijkse
dosis.
Febriele
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
neutropenie
Graad 2 (1,25x109/l) en geen koorts.
Herstart Votubia met een dosis ongeveer 50% lager dan de
voorheen toegediende dagelijkse dosis.
Graad 4
Stop met Votubia.
1
Gradering op basis van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v3.0
Therapeutische 'drugmonitoring'
Therapeutische drugmonitoring van de bloedconcentraties van everolimus, gebruikmakend van een
gevalideerde test, is
noodzakelijk. Dalconcentraties moeten ten minste 1 week na de initiële dosis
geëvalueerd worden, na iedere dosiswijziging of wijziging van farmaceutische vorm, na de eventuele
start of wijziging van gelijktijdig toe te dienen CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.4 en 4.5) of na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh) (zie 'Leverfunctiestoornissen' hieronder en rubriek 5.2).
Dalconcentraties moeten 2 tot 4 weken na het starten of wijzigen van gelijktijdig toegediende
CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.4 en 4.5) geëvalueerd worden omdat er rekening moet worden
gehouden met de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen. Waar mogelijk moet dezelfde
test en hetzelfde laboratorium voor therapeutische drugmonitoring gebruikt worden gedurende de hele
behandeling.
Overschakelen tussen farmaceutische vormen
Votubia is beschikbaar in twee farmaceutische vormen: tabletten en dispergeerbare tabletten. Votubia
tabletten en Votubia dispergeerbare tabletten mogen
niet afwisselend gebruikt worden. De twee
farmaceutische vormen mogen niet gecombineerd worden om de gewenste dosis te bereiken. De
geschikte farmaceutische vorm voor de te behandelen indicatie moet worden gekozen en dezelfde vorm
moet consistent worden gebruikt.
Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm moet de dosis aangepast worden
naar de dichtstbijzijnde milligramsterke van de nieuwe farmaceutische vorm en moet de everolimus
dalconcentratie ten minste 1 week later gecontroleerd worden (zie rubriek 'Therapeutische
drugmonitoring' hierboven).
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A): 75% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
·
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B): 50% van de aanbevolen startdosis berekend op basis
van BSA (afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte)
·
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): Votubia wordt alleen aanbevolen als het gewenste
voordeel opweegt tegen het risico. In dit geval mag 25% van de dosis berekend op basis van BSA
(afgerond tot de dichtstbijzijnde sterkte) niet worden overschreden.
Volbloed-dalconcentraties van everolimus dienen te worden beoordeeld ten minste 1 week na elke
verandering in de leverstatus (Child-Pugh).
Pediatrische patiënten
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
1 jaar met TSC die SEGA hebben zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
De veiligheid, de werkzaamheid en het farmacokinetisch profiel van Votubia bij kinderen jonger dan
2 jaar met TSC en refractaire epilepsieaanvallen zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare
gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
In klinische studies werd geen invloed van Votubia op de groei en puberteitsontwikkeling gevonden.
Wijze van toediening
Votubia moet eenmaal daags oraal worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of
zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Votubia dispergeerbare tabletten mogen alleen als een suspensie worden ingenomen en mogen niet in
hun geheel doorgeslikt, gekauwd of fijngemalen worden. De suspensie kan ofwel in een doseerspuit
voor orale toediening ofwel in een klein glas bereid worden. Er moet op worden gelet dat de volledige
dosis wordt ingenomen.
De suspensie moet onmiddellijk na de bereiding worden toegediend. Indien de suspensie niet is
toegediend binnen 30 minuten na de bereiding wanneer een orale spuit gebruikt wordt of 60 minuten
wanneer een klein glas gebruikt wordt, moet de suspensie worden weggegooid en moet een nieuwe
suspensie bereid worden (zie rubriek 6.3). Alleen water mag gebruikt worden als vehiculum.
Voor bijkomende details over de bereiding, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
18 jaar met SEGA of refractaire epilepsieaanvallen en gelijktijdig een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
·
<18 met SEGA of refractaire epilepsieaanvallen en gelijktijdig een leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A, B en C) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Actieve stof per interactie
Interactie Verandering in
Aanbevelingen met betrekking tot
everolimus AUC/Cmax
gelijktijdige toediening
Geometrisch gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
Sterke CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
AUC 15,3-voudig
Gelijktijdige behandeling van
(bereik 11,2-22,5)
Votubia en sterke remmers wordt
Cmax 4,1-voudig
niet aanbevolen.
(bereik 2,6-7,0)
Itraconazol, posaconazol,
Niet onderzocht. Grote
voriconazol
toename in
Telitromycine, claritromycine
everolimusconcentratie is te
Nefazodon
verwachten.
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC 4,4-voudig
Voorzichtigheid is geboden
(bereik 2,0-12,6)
wanneer gelijktijdige toediening van
Cmax 2,0-voudig
matige CYP3A4- of PgP-remmers
(bereik 0,9-3,5)
niet kan worden vermeden.
Imatinib
AUC 3,7-voudig
Cmax 2,2-voudig
Verminder de dagelijkse dosis met
Verapamil
AUC 3,5-voudig
ongeveer 50% indien patiënten
(bereik 2,2-6,3)
gelijktijdige toediening met een
Cmax 2,3-voudig
matige CYP3A4- of PgP-remmer
(bereik 1,3-3,8)
nodig hebben. Verdere
Ciclosporine oraal
AUC 2,7-voudig
dosisverminderingen kunnen nodig
(bereik 1,5-4,7)
zijn om bijwerkingen te beheersen
Cmax 1,8-voudig
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
(bereik 1,3-2,6)
Dalconcentraties van everolimus
Cannabidiol (PgP-remmer)
AUC 2.5-voudig
moeten ten minste 1 week na het
C
toevoegen van een matige
max 2.5-voudig
CYP3A4- of PgP-remmer bepaald
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
worden. Als de matige remmer
Diltiazem
blootstelling te verwachten.
gestopt wordt, overweeg dan een
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
wash-outperiode van ten minste 2
blootstelling te verwachten.
tot 3 dagen (gemiddelde
Amprenavir, fosamprenavir
Niet onderzocht. Toegenomen
eliminatietijd voor de meest
blootstelling te verwachten.
gangbare matige remmers) vóórdat
de dosis Votubia wordt
teruggebracht naar de dosis die
gebruikt werd vóór de initiatie van
de gelijktijdige toediening. De
everolimus dalconcentratie moet ten
minste 1 week later bepaald worden
(zie rubrieken 4.2 en 4.4)
Grapefruit-/pompelmoessap of Niet onderzocht. Toegenomen
Combinatie dient te worden
ander voedsel dat
blootstelling te verwachten
vermeden.
CYP3A4/PgP beïnvloedt
(effect varieert sterk).
AUC 63%
Vermijd het gelijktijdig gebruik met
(bereik 0-80%)
sterke CYP3A4-inductoren.
Cmax 58%
(bereik 10-70%)
SEGA-patiënten die gelijktijdig
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in sterke CYP3A4-inductoren krijgen,
blootstelling te verwachten.
kunnen een hogere dosis Votubia
Anti-epileptica (bv.
Niet onderzocht. Verlaging in nodig hebben om dezelfde
carbamazepine, fenobarbital,
blootstelling te verwachten.
blootstelling te bereiken als
fenytoïne)
patiënten die geen sterke inductoren
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in innemen. De dosering moet
blootstelling te verwachten.
getitreerd worden om
dalconcentraties te bereiken van 5
tot 15 ng/ml zoals hieronder
beschreven.
Patiënten met epilepsieaanvallen die
bij aanvang van de behandeling met
everolimus gelijktijdig krachtige
CYP3A4-inductoren krijgen (bijv.
enzyminducerende anti-epileptica
carbamazepine, fenobarbital en
fenytoïne) moeten een verhoogde
startdosis krijgen om een
dalconcentratie van 5 tot 15 ng/ml te
bereiken (zie tabel 1).
Voor patiënten die bij aanvang van
de behandeling met everolimus niet
gelijktijdig krachtige inductoren
krijgen, kan een verhoogde
Votubia-dosis nodig zijn bij
gelijktijdige toediening. Als de
concentratie lager is dan 5 ng/ml,
kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd in stappen van 1 tot 4 mg,
waarbij de dalconcentratie en de
verdraagbaarheid moeten worden
gecontroleerd alvorens de dosis te
verhogen.
Bij toevoeging van een andere
gelijktijdige krachtige
CYP3A4-inductor hoeft de dosis
niet altijd te worden aangepast.
Beoordeel de
everolimus-dalconcentratie 2 weken
na het starten met de aanvullende
inductor. Pas de dosis aan in
stappen van 1 tot 4 mg als nodig om
de doel-dalconcentratie te
handhaven.
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Grote
Preparaten die sint-janskruid
Perforatum)
verlaging in blootstelling te
bevatten, dienen niet te worden
verwachten.
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
Stoffen waarvan de plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van in vitro resultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties, die zijn
verkregen na orale dagelijkse doses van 10 mg, zorgen voor remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6.
Remming van CYP3A4 en PgP in het darmkanaal kan echter niet worden uitgesloten. Een
interactiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale
dosis van midazolam, een gevoelige CYP3A-substraatprobe, met everolimus resulteerde in een toename
van 25% van de midazolam Cmax en een toename van 30% van de midazolam AUC(0-inf). Het effect is
waarschijnlijk te wijten aan de remming van intestinale CYP3A4 door everolimus. Everolimus kan
daardoor de biologische beschikbaarheid beïnvloeden van gelijktijdig oraal toegediende
CYP3A4-substraten. Er is echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan systemisch
toegediende CYP3A4-substraten te verwachten (zie rubriek 4.4).
In EXIST-3 (studie CRAD001M2304) verhoogde everolimus de pre-doseringsconcentratie van de
anti-epileptica carbamazepine, clobazam en de clobazammetaboliet N-desmethylclobazam met
ongeveer 10%. De verhoging van de pre-doseringsconcentratie van deze anti-epileptica is mogelijk niet
klinisch significant, maar een dosisaanpassing voor anti-epileptica met een smalle therapeutische index,
bijv. carbamazepine, kan worden overwogen. Everolimus had geen impact op de
pre-doseringsconcentraties van anti-epileptica die een substraat zijn van CYP3A4 (clonazepam,
diazepam, felbamaat en zonisamide).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een verhoogd
risico hebben op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
·
EXIST-3 (CRAD001M2304): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
waarbij een aanvullende behandeling van lage en hoge everolimus-blootstelling (laag dalbereik
[LT] van 3-7 ng/ml [n=117] en hoog dalbereik [HT] van 9-15 ng/ml [n=130]) werd vergeleken
met placebo (n=119) bij patiënten met TSC en refractaire partiële epilepsieaanvallen die 1 tot
3 anti-epileptica gebruikten. De mediane duur van de dubbelblinde periode was 18 weken. De
cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (361 patiënten die ten minste één dosis
everolimus ingenomen hebben) was 30,4 maanden (bereik 0,5 tot 48,8).
·
EXIST-2 (CRAD001M2302): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=79) versus placebo (n=39) bij patiënten met TSC plus renale angiomyolipomen
(n=113) of sporadische lymfangioleiomyomatose (LAM) plus renale angiomyolipomen (n=5). De
mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 48,1 weken (bereik 2 tot 115) voor
patiënten die behandeld werden met Votubia en 45,0 weken (bereik 9 tot 115) voor de patiënten in
de placebogroep. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia (112 patiënten die ten
minste 1 dosis everolimus namen) was 46,9 maanden (bereik 0,5 tot 63,9).
·
EXIST-1 (CRAD001M2301): een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase III-studie
met everolimus (n=78) versus placebo (n=39) bij patiënten met een TSC die SEGA hebben,
ongeacht de leeftijd. De mediane duur van de geblindeerde studiebehandeling was 52,2 weken
(bereik 24 tot 89) bij de patiënten die Votubia kregen, en 46,6 weken (bereik 14 tot 88) bij de
patiënten die placebo kregen. De cumulatieve mediane blootstellingsduur aan Votubia
(111 patiënten die ten minste 1 dosis everolimus namen) was 47,1 maanden (bereik 1,9 tot 58,3).
·
CRAD001C2485: Dit was een prospectieve, open-label en eenarmige fase II-studie van everolimus
bij patiënten met SEGA (n=28). De mediane duur van de blootstelling was 67,8 maanden (bereik
4,7 tot 83,2).
De ongewenste effecten die beschouwd worden geassocieerd te zijn met het gebruik van Votubia
(bijwerkingen), gebaseerd op de evaluatie en medische beoordeling van alle gemelde ongewenste
effecten uit bovengenoemde studies, worden hieronder beschreven.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie 1/10) van de gepoolde veiligheidsgegevens zijn (in
afnemende volgorde): stomatitis, pyrexie, nasofaryngitis, diarree, infectie van de bovenste luchtwegen,
braken, hoesten, rash, hoofdpijn, amenorroe, acne, pneumonie, urineweginfectie, sinusitis,
onregelmatige menstruatie, faryngitis, verminderde eetlust, vermoeidheid, hypercholesterolemie en
hypertensie.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (incidentie 1%) waren pneumonie, stomatitis,
amenorroe, neutropenie, pyrexie, onregelmatige menstruatie, hypofosfatemie, diarree en cellulitis. De
graden volgen CTCAE Versie 3.0 en 4.03.
Bijwerkingen gemeld in TSC-studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumoniea, urineweginfectie,
sinusitis, faryngitis
Vaak
Middenoorontsteking, cellulitis, streptokokkenfaryngitis, virale gastro-enteritis,
gingivitis
Soms
Herpes zoster, sepsis, virale bronchitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia, agressie, prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Soms
Dysgeusie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten
Vaak
Epistaxis, pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitisb, diarree, braken
Vaak
Constipatie, nausea, buikpijn, flatulentie, pijn in de mond, gastritis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rashc, acne
Vaak
Droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, alopecia
Soms
Angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak
Amenorroed, onregelmatige menstruatied
Vaak
Menorragie, ovariumcyste, vaginale hemorragie
Soms
Uitgestelde menstruatied
Pyrexie, vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd luteïniserend hormoon,
gewichtstoename
Soms
Verhoogd follikelstimulerend hormoon in het bloed
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekende
Radiatie-recallfenomeen, versterking van de stralingsreactie
a
Omvat pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP/PCP)
b
Omvat (zeer vaak) stomatitis, mondzweren, aften,(vaak) zweren op de tong, zweren op de
lippen en (soms) pijnlijk tandvlees, glossitis
c
Omvat (zeer vaak) rash; (vaak) erythemateuze rash, erytheem en (soms) gegeneraliseerde rash,
maculopapuleuze rash, maculaire rash.
d
Frequentie gebaseerd op een aantal vrouwen tussen 10 en 55 jaar in de gepoolde gegevens
terwijl ze werden behandeld
e
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie,
waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een infectie is een te verwachten reactie
gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met
gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), proteïnurie en verhoogd serumcreatinine. Opvolging
van de nierfunctie wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
In klinische studies werd everolimus geassocieerd met gevallen van bloedingen. In zeldzame gevallen
werd, bij behandeling van oncologische aandoeningen, een fatale afloop vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Er werden geen ernstige gevallen van renale bloedingen gemeld in het kader van TSC.
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Aanvullende relevante bijwerkingen die werden waargenomen in oncologische klinische studies en in
spontane postmarketingrapporten, waren hartfalen, longembolie, diepe veneuze trombose, verstoorde
wondgenezing en hyperglykemie.
In klinische studies en bij spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
In de fase II-sleutelstudie waren 22 van de 28 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar en in de fase
III-sleutelstudie waren 101 van de 117 SEGA-patiënten jonger dan 18 jaar. In de fase III-sleutelstudie
bij patiënten met TSC en refractaire epilepsieaanvallen waren 299 van de 366 patiënten jonger dan
18 jaar. De algemene aard, de frequentie en de ernst van de waargenomen bijwerkingen waren bij
kinderen en adolescenten over het algemeen in overeenstemming met deze waargenomen bij
volwassenen, met uitzondering van infecties die met een hogere frequentie en grotere ernst gemeld
werden bij kinderen jonger dan 6 jaar. Een totaal van 49 van de 137 patiënten (36%) jonger dan 6 jaar
had Graad 3/4 infecties, in vergelijking met 53 van de 272 patiënten (19%) in de leeftijd van 6 tot
18 jaar en 27 van de 203 patiënten (13%) van 18 jaar of ouder. In een groep van 409 patiënten jonger
dan 18 jaar die everolimus kregen, werden twee fatale gevallen gemeld die te wijten waren aan een
infectie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, andere anti-neoplastische agentia,
proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE10
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR ('mammalian target of rapamycin'). mTOR is een
belangrijk serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een aantal
humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex gevormd
wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1 signaleringsroute
interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de activiteit van S6
ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit (4EBP-1) dat
eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Everolimus kan het
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-gehalte verlagen. Bij patiënten met TSC verhoogt
behandeling met everolimus VEGF-A-gehalten en verlaagt de VEGF-D-gehalten. Everolimus is een
sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft in vitro en in vivo laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
EXIST-3 Responspercentage aanvalsfrequentie (primaire eindpunt)
Votubia
Placebo
LT-doel van
HT-doel van
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Statistisch
N=117
N=130
N=119
Responders n (%)
33 (28,2)
52 (40,0)
18 (15,1)
Responspercentage 95% BI a
20,3; 37,3
31,5; 49,0
9,2; 22,8
Odds ratio (versus placebo) b
2,21
3,93
95% BI
1,16; 4,20
2,10; 7,32
p-waarde (versus placebo) c
0,008
< 0,001
Statistisch significant volgens
Ja
Ja
Bonferroni-Holm procedure d
Niet-responders n (%)
84 (71,8)
78 (60,0)
101 (84,9)
a Exacte 95% BI verkregen met Clopper-Pearson methode
b Odds ratio en de bijbehorende 95% BI verkregen met logistische regressie, gestratificeerd op
leeftijdsubgroep. Odds ratio > 1 is ten gunste van de everolimus-arm.
c p-waarden berekend op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd op
leeftijd-subgroep
d Groepsgewijs foutpercentage (FWER) van 2,5% eenzijdig
Er werden consistente resultaten gevonden bij de ondersteunende analyse van het mediane percentage
afname van de aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline (ander primair eindpunt): 29,3% (95% BI:
18,8; 41,9) in de Votubia LT-arm, 39,6% (95% BI: 35,0; 48,7) in de Votubia HT-arm en 14,9%
(95% BI: 0,1; 21,7) in de placebo-arm. De p-waarden van de superioriteit versus placebo bedroegen
0,003 (LT) en <0,001 (HT).
Het percentage aanvalsvrij (het aandeel van patiënten dat aanvalsvrij werd gedurende de
onderhoudsperiode van de kernfase) was 5,1% (95% BI: 1,9; 10,8) en 3,8% (95% BI: 1,3; 8,7) in
respectievelijk de Votubia LT- en HT-arm versus 0,8% (95% BI: 0,0; 4,6) van de patiënten in de
placebo-arm.
Er werden hogere percentages responders gezien voor alle responscategorieën in de Votubia LT- en HT
armen vergeleken met placebo (afbeelding 1). Daarnaast hadden bijna tweemaal zo veel patiënten in de
placebo-arm last van een exacerbatie van epilepsieaanvallen vergeleken met de Votubia LT- en
HT-armen.
EXIST-3 Verdeling van de afname van aanvalsfrequentie ten opzichte van
baseline
Votubia 3-7 ng/ml
50
Votubia 9-15 ng/ml
Placebo
41,2
40
%)(
35,0
ten
30,0
30
atiën
p
e
d
23,9
an
22,7
l v
20,2
20,8
20
18,5
Dee
17,1
15,4
12,8
11,5
10
9,2
6,0
5,0
5,1
3,8
0,8
0,8
0
Exacerbatie
Geen
25% resp.
50% resp.
75% resp.
Aanvalsvrij
Ontbreekt
-25
verandering 25 tot <50
50 tot <75
75 tot <100
100
>-25 tot <25
Afname in aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline (%)
Er werd een homogeen en consistent everolimus-effect waargenomen over alle subgroepen die werden
geëvalueerd voor de primaire werkzaamheidseindpunten op basis van: leeftijdscategorieën (tabel 6),
geslacht, ras en etniciteit, aanvalstypes, aanvalsfrequentie bij baseline, aantal en naam gelijktijdig
gebruikte anti-epileptica en TSC-kenmerken (angiomyolipoom, SEGA, corticale-tuberstatus). Het effect
van everolimus op infantiele/epileptische spasmen of op epilepsieaanvallen geassocieerd met het
Lennox-Gastaut-syndroom is niet onderzocht en is niet vastgesteld voor gegeneraliseerde
epilepsieaanvallen en proefpersonen zonder corticale tubers.
Tabel 6
EXIST-3 Responspercentage aanvalsfrequentie per leeftijdscategorie
Votubia
Placebo
LT-doel van
HT-doel van
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Leeftijdscategorie
N=117
N=130
N=119
<6 jaar
n=33
n=37
n=34
Responspercentage (95% BI) a
30,3 (15,6; 48,7)
59,5 (42,1; 75,2)
17,6 (6,8; 34,5)
6 tot <12 jaar
n=37
n=39
n=37
Responspercentage (95% BI) a
29,7 (15,9; 47,0)
28,2 (15,0; 44,9)
10,8 (3,0; 25,4)
12 tot <18 jaar
n=26
n=31
n=25
Responspercentage (95% BI) a
23,1 (9,0; 43,6)
32,3 (16,7; 51,4)
16,0 (4,5; 36,1)
18 jaar
b
n=21
n=23
n=23
Responspercentage (95% BI) a
28,6 (11,3; 52,2)
39,1 (19,7; 61,5)
17,4 (5,0; 38,8)
a Exact 95% BI verkregen met Clopper-Pearson methode
b Geen werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij oudere patiënten
EXIST-1 - SEGA-respons
Primaire analyse³
Uiteindelijke
analyse4
Votubia
Placebo
p-waarde
Votubia
n=111
n=78
n=39
SEGA-responspercentage1,2 - (%)
34,6
0
<0,0001
57,7
95% BI
24,2; 46,2
0,0; 9,0
47,9; 67,0
Beste totale SEGA-respons (%)
Respons
34,6
0
57,7
Stabiele ziekte
62,8
92,3
39,6
Progressie
0
7,7
0
Niet te evalueren
2,6
0
2,7
1
Volgens onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.
2
Een SEGA-respons werd bevestigd met een herhaalde scan. Een respons werd gedefinieerd als een
daling 50% van de som van SEGA-volume ten opzichte van de beginwaarde, plus geen eenduidige
verergering van non-target SEGA-laesies, plus afwezigheid van nieuwe SEGA met een langste
diameter van 1 cm, plus geen nieuwe of verergering van hydrocefalus.
3
Primaire analyse voor dubbelblinde fase
4
In de uiteindelijke analyse werden patiënten opgenomen die overschakelden vanuit de
placebogroep; de mediane duur van blootstelling aan everolimus bedroeg 204,9 weken
In alle geëvalueerde subgroepen werden consistente therapeutische effecten waargenomen (d.w.z.
gebruik van enzyminducerende anti-epileptica versus niet-gebruik van enzyminducerende
anti-epileptica, geslacht en leeftijd) in de primaire analyse.
Tijdens de dubbelblinde fase was een afname van SEGA-volume duidelijk binnen 12 weken
behandeling met Votubia: 29,7% (22/74) van de patiënten vertoonde een afname van het volume met
50% en 73,0% (54/74) vertoonde een afname van het volume met 30%. Een aanhoudende afname
was duidelijk na 24 weken, 41,9% (31/74) van de patiënten vertoonde een afname van het
SEGA-volume met 50% en 78,4% (58/74) van de patiënten vertoonde een afname van 30%.
In de studiepopulatie die werd behandeld met everolimus (n=111), inclusief patiënten die
overschakelden vanuit de placebogroep, bleef de tumorrespons die al na 12 weken behandeling met
everolimus optrad, op latere tijdstippen aanhouden. Het deel van de patiënten dat ten minste 50%
afname in SEGA-volume vertoonde, bedroeg in week 96 en 192 na het starten van de behandeling met
everolimus respectievelijk 45,9% (45/98) en 62,1% (41/66). Evenzo bedroeg het deel van de patiënten
dat ten minste 30% afname in SEGA-volume vertoonde in week 96 en 192 na het starten van de
behandeling met everolimus respectievelijk 71,4% (70/98) en 77,3% (51/66).
Verandering van het primaire SEGA-volume in de tijd
SEGA
Onafhankelijke centrale beoordeling
volume (cm3)
Baseline Maand 6 Maand 12 Maand 24 Maand 36 Maand 48 Maand 60
n=28
n=27
n=26
n=24
n=23
n=24
n=23
Primair tumorvolume
Gemiddelde
2,45
1,33
1,26
1,19
1,26
1,16
1,24
(standaard- af
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
(1,298)
(0,961)
(0,959)
wijking)
Mediaan
1,74
0,93
0,84
0,94
1,12
1,02
1,17
Spreiding
0,49 -
0,31 -
0,29 -
0,20 -
0,22 -
0,18
0,21 -
14,23
7,98
8,18
4,63
6,52
4,19
4,39
Reductie t.o.v. baseline
Gemiddelde
1,19
1,07
1,25
1,41
1,43
1,44
(standaard- af
(1,433)
(1,276)
(1,994)
(1,814)
(2,267)
(2,230)
wijking)
Mediaan
0,83
0,85
0,71
0,71
0,83
0,50
Spreiding
0,06 -
0,02 -
-0,55 -
0,15 -
0,00 -
-0,74 -
6,25
6,05
9,60
7,71
10,96
9,84
Percentage reductie t.o.v. baseline, n (%)
50%
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0)
10 (43,5)
14 (58,3)
12 (52,2)
30%
21 (77,8)
20 (76,9)
19 (79,2)
18 (78,3)
19 (79,2)
14 (60,9)
>0%
27
26
23
23
23
21
(100,0)
(100,0)
(95,8)
(100,0)
(95,8)
(91,3)
Geen
0
0
0
0
1 (4,2)
0
wijziging
Toename
0
0
1 (4,2)
0
0
2 (8,7)
De betrouwbaarheid en consistentie van de primaire analyse werd ondersteund door de:
-
verandering van het primaire SEGA-volume volgens de beoordeling door de lokale onderzoeker
(p<0,001), met 75,0% en 39,3% van de patiënten die een vermindering toonden van
respectievelijk 30% en 50%
-
verandering van het totale SEGA-volume volgens de onafhankelijke centrale beoordeling
(p<0,001) of de beoordeling door de lokale onderzoeker (p<0,001).
Eén patiënt voldeed aan het vooraf bepaalde criterium voor het slagen van de behandeling (>75%
vermindering van het SEGA-volume). De studietherapie werd tijdelijk onderbroken, maar
SEGA-recidief was duidelijk bij de volgende evaluatie na 4,5 maanden, waarna de behandeling opnieuw
werd gestart.
Langetermijnfollow-up tot een mediane duur van 67,8 maanden (spreiding: 4,7 tot 83,2) toonde een
aanhoudende werkzaamheid.
er een snelle opname is van everolimus in de hersenen gevolgd door een trage uitvloeiing
·
de radioactieve metabolieten van [3H]everolimus de bloed-hersenbarrière niet significant
passeren
·
er een dosisafhankelijke hersenpenetratie is van everolimus, wat overeenstemt met de hypothese
van verzadiging van een effluxpomp aanwezig in de capillaire endotheelcellen in de hersenen
·
de gelijktijdige toediening van de PgP-remmer cyclosporine de blootstelling aan everolimus in de
hersencortex verhoogt, wat overeenstemt met de remming van PgP ter hoogte van de
bloed-hersenbarrière.
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van everolimus in de menselijke hersenen.
Niet-klinische studies bij ratten toonden de distributie in de hersenen aan na zowel intraveneuze als
orale toediening.
Biotransformatie
Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste
component die in menselijk bloed circuleert. Zes hoofdmetabolieten van everolimus zijn waargenomen
in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee hydrolyseproducten met geopende
ring, en een fosfatidylcholine-conjugaat van everolimus. Deze metabolieten waren ook geïdentificeerd
in diersoorten die gebruikt waren in toxiciteitsonderzoeken, en hadden ongeveer 100 keer minder
activiteit dan everolimus. Daarom wordt verondersteld dat everolimus de grootste bijdrage levert aan de
algehele farmacologische activiteit.
Eliminatie
Gemiddelde CL/F van everolimus na 10 mg dagelijkse dosis bij patiënten met gevorderde solide
tumoren was 24,5 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is ongeveer 30 uur.
Er is geen specifiek excretie-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker; echter, er zijn gegevens
beschikbaar uit onderzoek bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkelvoudige dosis van
radioactief-gemerkte everolimus in combinatie met ciclosporine, werd 80% van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine. Het ongewijzigde geneesmiddel
werd niet gevonden in urine of feces.
`Steady-state' farmacokinetiek
Na toediening van everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren, was de `steady-state'
AUC0- dosisproportioneel over het bereik van een 5 tot 10 mg dagelijkse dosis. `Steady-state' werd
bereikt binnen 2 weken. De Cmax is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. De tmax trad 1 tot 2 uur na de
toediening op. Er was een significante correlatie tussen AUC0- en dalconcentraties vóór de dosis op
`steady-state'.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen (E321)
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Mannitol
Microkristallijn cellulose
Watervrij colloïdaal silicium
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
2 jaar.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
3 jaar.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
3 jaar.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/009-011
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/012-013
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/014-015
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 september 2011
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet
10 x 1 tabletten
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/001
10 x 1 tabletten
EU/1/11/710/002
30 x 1 tabletten
EU/1/11/710/003
100 x 1 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 2,5 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/004
30 x 1 tabletten
EU/1/11/710/005
100 x 1 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 5 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet
10 x 1 tabletten
30 x 1 tabletten
100 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en
vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/006
30 x 1 tabletten
EU/1/11/710/007
100 x 1 tabletten
EU/1/11/710/008
10 x 1 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 10 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/016
30 x 1 dispergeerbare tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
10 x 1 dispergeerbare tabletten
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/009
10 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/010
30 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/011
100 x 1 dispergeerbare tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/012
30 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/013
100 x 1 dispergeerbare tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispergeerbare tablet
30 x 1 dispergeerbare tabletten
100 x 1 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De tabletten moeten in water gedispergeerd worden voor de toediening.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/710/014
30 x 1 dispergeerbare tabletten
EU/1/11/710/015
100 x 1 dispergeerbare tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten, afkorting [Dispers] aanvaard, indien nodig om technische redenen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Votubia 2,5 mg tabletten
Votubia 5 mg tabletten
Votubia 10 mg tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Votubia is een geneesmiddel tegen tumoren dat de groei van bepaalde cellen in het lichaam kan
vertragen. De werkzame stof everolimus kan de grootte verminderen van niertumoren, renale
angiomyolipomen genaamd, en van hersentumoren, subependymale reuscelastrocytomen (SEGA)
genaamd. Deze tumoren worden veroorzaakt door een genetische aandoening, genaamd tubereuze
sclerose complex (TSC).
Votubia tabletten worden gebruikt voor de behandeling van:
-
TSC met angiomyolipoom van de nieren bij volwassenen die geen onmiddellijke chirurgische
ingreep vereisen.
-
SEGA samengaand met TSC bij volwassenen en kinderen die niet geopereerd kunnen worden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u wordt behandeld voor TSC met angiomyolipoom van de nieren, zal Votubia enkel aan u worden
voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met TSC.
Als u wordt behandeld voor SEGA samengaand met TSC, zal Votubia enkel worden voorgeschreven
door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met SEGA, die ook over laboratoriumtesten
beschikt om de hoeveelheid Votubia in uw bloed te testen.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in
deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen heeft over Votubia of als u wilt weten waarom het aan u
is voorgeschreven.
U bent allergisch voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
Als u eerder al een allergische reactie heeft gehad, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
-
als u problemen heeft met uw lever of als u ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere dosis Votubia voorschrijven of
de behandeling stoppen, voor een korte periode of permanent.
-
als u suikerziekte heeft (hoge suikerspiegels in uw bloed). Votubia kan bloedsuikerspiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan erin resulteren dat u insuline en/of een oraal
geneesmiddel tegen suikerziekte nodig heeft. Informeer uw arts als u erge dorst heeft of vaker
moet plassen.
-
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Votubia gebruikt omdat de vaccinatie minder
werkzaam kan zijn. Voor kinderen met SEGA is het belangrijk om een gesprek te hebben met de
arts over het kindervaccinatieprogramma, vóór de behandeling met Votubia.
-
als u een hoog cholesterolgehalte heeft. Votubia kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
-
als u onlangs een grote operatie heeft ondergaan of als u een operatieve wond heeft die nog niet
genezen is. Votubia kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
-
als u een infectie heeft. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Votubia.
-
als u eerder hepatitis B heeft gehad, omdat dit weer kan optreden tijdens de behandeling met
Votubia (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
-
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Votubia kan ook:
-
zweren in de mond veroorzaken (orale zweren).
-
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Votubia gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben bij
volwassenen en kinderen.
-
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Votubia
gebruikt.
-
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
-
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees en
in de keel), waaronder fatale gevallen zijn waargenomen bij sommige patiënten die everolimus
gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna gebruikten. Ook is
het zogenaamde radiatie-recallfenomeen (bestaande uit roodheid van de huid of longontsteking op
de plaats van eerdere bestralingstherapie) gemeld bij patiënten die in het verleden
bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts onmiddellijk als u deze symptomen ervaart.
U zult bloedonderzoeken ondergaan vóór en periodiek tijdens uw behandeling. Hierbij wordt de
hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam gecontroleerd (witte bloedcellen, rode bloedcellen en
bloedplaatjes) om te zien of Votubia ongewenste effecten heeft op deze cellen. Bloedonderzoek zal ook
worden uitgevoerd om uw nierfunctie (creatininespiegels, ureumstikstof in bloed, of eiwit in urine),
leverfunctie (aminotransferasespiegels), bloedglucose en -vetten te controleren, omdat Votubia deze ook
kan beïnvloeden.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
-
claritromycine, telithromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
-
ritonavir en andere geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
-
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
-
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
-
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
-
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
-
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van hoge
bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
-
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Votubia verminderen:
-
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
-
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenproduct voor de behandeling van depressie
en andere aandoeningen.
-
dexamethason, een corticosteroïd dat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
-
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Alle geneesmiddelen die hierboven vermeld staan, moeten worden vermeden tijdens uw behandeling
met Votubia. Als u een van deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel
voorschrijven of uw dosering Votubia veranderen.
Indien u geneesmiddelen tegen epilepsie (anti-epileptica) neemt, kan door een verandering van de dosis
van het anti-epilepticum (verhoging of verlaging) een verandering van de dosis van Votubia nodig zijn.
Uw arts zal hierover beslissen. Indien de dosis van uw anti-epilepticum verandert, neem dan contact op
met uw arts.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
terwijl u Votubia gebruikt. Het kan de
hoeveelheid Votubia in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk gehalte.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Votubia bestaat
als tabletten en als dispergeerbare tabletten. Neem steeds alleen de tabletten of alleen de dispergeerbare
tabletten in en nooit een combinatie van beide. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Hoeveel van Votubia moet u innemen?
Als u Votubia krijgt voor de behandeling van TSC met angiomyolipoom van de nieren, is de gebruikelijke
dosis 10 mg per dag, eenmaal daags in te nemen.
Een hogere of een lagere dosis kan worden aanbevolen door uw arts op basis van uw individuele
behandelingsbehoefte, bijvoorbeeld als u problemen heeft met uw lever of als u bepaalde andere
geneesmiddelen inneemt samen met Votubia.
Als u Votubia krijgt voor de behandeling van TSC met SEGA, zal uw arts bepalen welke dosis Votubia
u moet innemen afhankelijk van:
-
uw leeftijd
-
de grootte van uw lichaam
-
de gezondheid van uw lever
-
andere medicatie die u gebruikt.
Er zullen bloedtesten uitgevoerd worden gedurende de behandeling met Votubia. Dit is om de hoeveelheid
Votubia in uw bloed te meten en de beste dagelijkse dosis voor u te vinden.
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart (zie rubriek 4) terwijl u Votubia gebruikt, kan uw arts uw dosering
verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
Neem Votubia tabletten eenmaal per dag in.
-
Neem ze elke dag op hetzelfde tijdstip in.
-
U kunt ze met of zonder voedsel innemen, maar u moet dit elke dag op dezelfde manier doen.
Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water. Kauw niet op de tablet(ten) en maak ze niet fijn.
Als u Votubia tabletten inneemt voor de behandeling van TSC met SEGA en indien u de tablet(ten) niet
kunt doorslikken, kunt u ze omroeren in een glas water:
-
Doe het benodigde aantal tabletten in een glas water (ongeveer 30 ml).
-
Roer de inhoud van het glas voorzichtig om tot de tabletten uit elkaar vallen (ongeveer 7 minuten)
en drink de inhoud dan onmiddellijk op.
-
Hervul het glas met dezelfde hoeveelheid water (ongeveer 30 ml), roer de overgebleven inhoud
voorzichtig om en drink alles op om zeker te zijn dat u de volledige dosis Votubia tabletten krijgt.
-
Indien nodig, drink extra water om het restant in uw mond door te slikken.
Bijzondere informatie voor zorgverleners
Zorgverleners worden aanbevolen om contact met de suspensies van Votubia tabletten te vermijden.
Was zorgvuldig uw handen voor en na de bereiding van de suspensie.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
-
Als u te veel Votubia heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft
ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een spoedbehandeling kan nodig
zijn.
-
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Votubia tabletten tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Votubia en zoek onmiddellijk medische hulp indien u of uw kind een van de
volgende tekenen van een allergische reactie vertoont:
·
moeilijk ademhalen of slikken
·
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel (verschijnselen van angio-oedeem)
·
ernstige jeuk aan de huid met een rode huiduitslag of kleine bultjes
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonie)
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
-
Zwelling, gevoel van zwaarte of benauwdheid, pijn, beperkte beweeglijkheid van lichaamsdelen
(dit kan overal in het lichaam voorkomen en is een mogelijk verschijnsel van een abnormale
opstapeling van vocht in zachte weefsels ten gevolge van een blokkering in het lymfesysteem,
ook wel lymfoedeem genoemd)
-
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeilijk ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van een
ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
-
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonitis)
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
-
Huiduitslag met kleine, met vocht gevulde blaasjes op een rode huid (verschijnselen van een
virale infectie die mogelijk ernstig kan zijn, ook bekend als herpes zoster)
-
Koorts, rillingen, snelle ademhaling en hartslag, huiduitslag en mogelijk verwardheid en
desoriëntatie (verschijnselen van een ernstige infectie, ook bekend als sepsis)
Als u een van deze bijwerkingen ervaart, zeg dit dan onmiddellijk aan uw arts, want dit kan
levensbedreigende gevolgen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Votubia zijn:
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
Infecties van de bovenste luchtwegen
-
Keelpijn en loopneus (nasofaryngitis)
-
Hoofdpijn, druk op de ogen, de neus of wangen (verschijnselen van ontsteking van de
voorhoofdsholten en de neusholten, ook bekend als sinusitis)
-
Urineweginfectie
-
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
-
Verminderde eetlust
-
Hoofdpijn
-
Hoest
-
Mondzweren
-
Diarree
-
Braken
-
Acne
-
Huiduitslag
-
Zich moe voelen
-
Koorts
-
Menstruatiestoornissen zoals geen menstruatie (amenorroe) of onregelmatige menstruatie
-
Keelpijn (faryngitis)
-
Hoofdpijn, duizeligheid, verschijnselen van een hoge bloeddruk (hypertensie)
Middenoorontsteking
-
Gezwollen bloedend tandvlees (verschijnselen van tandvleesontsteking, ook bekend als
gingivitis)
-
Huidontsteking (cellulitis)
-
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogd gehalte triglyceriden)
-
Laag fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie)
-
Hoog bloedsuikergehalte (hyperglykemie)
-
Vermoeidheid, ademnood, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een laag aantal rode
bloedcellen, ook bekend als anemie)
-
Koorts, keelpijn of mondzweren door infecties (verschijnselen van een laag aantal witte
bloedcellen, ook bekend als leukopenie, lymfopenie, neutropenie)
-
Spontane bloedingen of blauwe plekken (verschijnselen van een laag aantal bloedplaatjes, ook
bekend als trombocytopenie)
-
Pijn in de mond
-
Neusbloedingen (epistaxis)
-
Maagklachten zoals misselijkheid (nausea)
-
Buikpijn
-
Ernstige pijn die scherp kan zijn in de onderbuik en het bekkengebied, met onregelmatige
menstruatie (eierstokcyste)
-
Te veel gas in de darmen (winderigheid)
-
Verstopping
-
Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, zwelling en opgeblazen gevoel van de buik
(verschijnselen van een ontsteking van het maagslijmvlies, ook bekend als gastrititis of virale
gastro-enteritis)
-
Droge huid, jeuk (pruritus)
-
Een ontsteking van de huid gekenmerkt door roodheid, jeuk en lekkende met vocht gevulde
cysten die schilferig, korstig of hard worden (acneïforme dermatitis)
-
Haaruitval (alopecia)
-
Eiwit in de urine
-
Menstruatiestoornissen zoals zware menstruatie (menorragie) of vaginaal bloedverlies
-
Slaapstoornissen (slapeloosheid)
-
Prikkelbaarheid
-
Agressie
-
Hoge bloedspiegel van het enzym lactaatdehydrogenase, dat informatie geeft over de gezondheid
van bepaalde organen
-
Hoog gehalte van het hormoon dat de eisprong uitlokt (verhoogd gehalte aan luteïniserend
hormoon in het bloed)
-
Gewichtsverlies
Bijwerkingen die soms optreden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
-
Spierspasmen, koorts, roodbruine urine, dat kunnen verschijnselen zijn van een spierziekte
(rabdomyolyse)
-
Hoest met slijm, pijn in de borstkas, koorts (verschijnselen van een ontsteking van de luchtwegen,
ook bekend als virale bronchitis)
-
Verstoorde smaakzin (dysgeusie)
-
Menstruatiestoornissen zoals uitgestelde menstruatie
-
Hoger gehalte aan vrouwelijke voortplantingshormonen (verhoogd gehalte follikelstimulerend
hormoon in het bloed)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde radiatie-recallfenomeen)
-
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
-
Nieraandoeningen: gewijzigde frequentie van of geen urinelozing kunnen symptomen zijn van
nierfalen en werden waargenomen bij sommige patiënten die everolimus kregen. Andere
mogelijke symptomen zijn veranderde nierfunctietests (stijging van creatinine).
-
Symptomen van hartfalen zoals kortademigheid, ademhalingsmoeilijkheden bij het liggen,
zwelling van de voeten of de benen
-
Verstopping of obstructie van een bloedvat (ader) in het been (diepe veneuze trombose).
Mogelijke symptomen zijn zwelling en/of pijn in een van de benen, gewoonlijk in de kuit,
roodheid of warme huid in het aangetaste gebied
-
Problemen met wondgenezing
-
Hoog suikergehalte in het bloed (hyperglykemie)
Bij sommige patiënten die Votubia gebruiken, is hepatitis B reactivatie gezien. Vertel het uw arts als u
symptomen van hepatitis B ervaart tijdens de behandeling met Votubia. De eerste symptomen kunnen
koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en tekenen van ontsteking omvatten. Andere symptomen kunnen zijn:
vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid) en pijn rechts
boven in de buik. Lichtgekleurde ontlasting of donkergekleurde urine kunnen ook tekenen van hepatitis
zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Bewaren beneden 25°C.
-
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
-
Open de blister net voor het innemen van de Votubia tabletten.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
knoeien vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
Elke tablet Votubia 2,5 mg bevat 2,5 mg everolimus.
Elke tablet Votubia 5 mg bevat 5 mg everolimus.
Elke tablet Votubia 10 mg bevat 10 mg everolimus.
-
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A en lactose watervrij (zie rubriek 2 'Votubia
bevat lactose').
Hoe zien Votubia tabletten eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Votubia 2,5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie 'LCL'
aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde.
Votubia 5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie '5' aan de
ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde.
Votubia 10 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie 'UHE'
aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde.
Votubia 2,5 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 5 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 10 mg tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 100 x 1 tabletten in
geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten of sterkten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Votubia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Votubia dispergeerbare tabletten is everolimus. Het wordt gebruikt voor de
behandeling van kinderen van 2 jaar en ouder en volwassenen met partiële epilepsie-aanvallen met of
zonder secundaire generalisatie (epilepsie) die samengaan met een genetische aandoening die tubereuze
sclerose complex (TSC) wordt genoemd en waarbij die aanvallen niet met andere geneesmiddelen tegen
epilepsie onder controle kunnen worden gebracht. Partiële aanvallen tasten eerst alleen maar één helft
van de hersenen aan, maar kunnen zich verspreiden en uitbreiden naar grotere gebieden aan beide
kanten van de hersenen (de zogenaamde 'secundaire generalisatie'). Votubia dispergeerbare tabletten
worden in combinatie met andere geneesmiddelen gegeven voor de behandeling van epilepsie.
Votubia is ook een geneesmiddel tegen tumoren dat de groei van bepaalde cellen in het lichaam kan
vertragen. Het kan de grootte verminderen van hersentumoren, subependymale reuscelastrocytomen
(SEGA) genaamd. Deze tumoren worden ook veroorzaakt door TSC.
Votubia dispergeerbare tabletten worden gebruikt voor de behandeling van SEGA samengaand met TSC
bij volwassenen en kinderen die niet geopereerd kunnen worden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Votubia zal enkel worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten
met SEGA of epilepsieaanvallen, die ook over laboratoriumtesten beschikt om de hoeveelheid Votubia
in uw bloed te testen.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in
deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen heeft over Votubia of als u wilt weten waarom het aan u
is voorgeschreven.
U bent allergisch voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
Als u eerder al een allergische reactie heeft gehad, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
-
als u problemen heeft met uw lever of als u ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere dosis Votubia voorschrijven of
de behandeling stoppen, voor een korte periode of permanent.
-
als u suikerziekte heeft (hoge suikerspiegels in uw bloed). Votubia kan bloedsuikerspiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan erin resulteren dat u insuline en/of een oraal
geneesmiddel tegen suikerziekte nodig heeft. Informeer uw arts als u erge dorst heeft of vaker
moet plassen.
-
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Votubia gebruikt omdat de vaccinatie minder
werkzaam kan zijn. Voor kinderen met SEGA of epilepsieaanvallen is het belangrijk om een
gesprek te hebben met de arts over het kindervaccinatieprogramma, vóór de behandeling met
Votubia.
-
als u een hoog cholesterolgehalte heeft. Votubia kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
-
als u onlangs een grote operatie heeft ondergaan of als u een operatieve wond heeft die nog niet
genezen is. Votubia kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
-
als u een infectie heeft. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Votubia.
-
als u eerder hepatitis B heeft gehad, omdat dit weer kan optreden tijdens de behandeling met
Votubia (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
-
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Votubia kan ook:
-
zweren in de mond veroorzaken (orale zweren).
-
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Votubia gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben bij
volwassenen en kinderen.
-
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Votubia
gebruikt.
-
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
-
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees en
in de keel), waaronder fatale gevallen zijn waargenomen bij sommige patiënten die everolimus
gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna gebruikten. Ook is
het zogenaamde radiatie-recallfenomeen (bestaande uit roodheid van de huid of longontsteking op
de plaats van eerdere bestralingstherapie) gemeld bij patiënten die in het verleden
bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts onmiddellijk als u deze symptomen ervaart.
U zult bloedonderzoeken ondergaan vóór en periodiek tijdens uw behandeling. Hierbij wordt de
hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam gecontroleerd (witte bloedcellen, rode bloedcellen en
bloedplaatjes) om te zien of Votubia ongewenste effecten heeft op deze cellen. Bloedonderzoek zal ook
worden uitgevoerd om uw nierfunctie (creatininespiegels, ureumstikstof in bloed, of eiwit in urine),
leverfunctie (aminotransferasespiegels), bloedglucose en -vetten te controleren, omdat Votubia deze ook
kan beïnvloeden.
-
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
-
claritromycine, telithromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
-
ritonavir en andere geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
-
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
-
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
-
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
-
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
-
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van hoge
bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
-
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Votubia verminderen:
-
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
-
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenproduct voor de behandeling van depressie en
andere aandoeningen.
-
dexamethason, een corticosteroïd dat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
-
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Alle geneesmiddelen die hierboven vermeld staan, moeten worden vermeden tijdens uw behandeling
met Votubia. Als u een van deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel
voorschrijven of uw dosering Votubia veranderen.
Indien u geneesmiddelen tegen epilepsie (anti-epileptica) neemt, kan door een verandering van de dosis
van het anti-epilepticum (verhoging of verlaging) een verandering van de dosis van Votubia nodig zijn.
Uw arts zal hierover beslissen. Indien de dosis van uw anti-epilepticum verandert, neem dan contact op
met uw arts.
Indien u een specifiek dieet volgt om de frequentie van de aanvallen te verminderen, vertel dit dan aan
uw arts voordat u Votubia inneemt.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Votubia bestaat
als tabletten en als dispergeerbare tabletten. Neem steeds alleen de tabletten of alleen de dispergeerbare
tabletten in en nooit een combinatie van beide. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Hoeveel van Votubia moet u innemen?
Uw arts zal bepalen welke dosis Votubia u moet innemen afhankelijk van:
-
uw leeftijd
-
de grootte van uw lichaam
-
de gezondheid van uw lever
-
andere medicatie die u gebruikt.
Er zullen bloedtesten uitgevoerd worden gedurende de behandeling met Votubia. Dit is om de
hoeveelheid Votubia in uw bloed te meten en de beste dagelijkse dosis voor u te vinden.
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart (zie rubriek 4) terwijl u Votubia gebruikt, kan uw arts uw dosering
verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
Neem Votubia dispergeerbare tabletten eenmaal per dag in.
-
Neem ze elke dag op hetzelfde tijdstip in.
-
U kunt ze met of zonder voedsel innemen, maar u moet dit elke dag op dezelfde manier doen.
Neem Votubia dispergeerbare tabletten alleen in als een orale suspensie
Kauw niet op de dispergeerbare tabletten en maak ze niet fijn. Slik ze niet in hun geheel door. U moet
de dispergeerbare tabletten mengen met water om een troebele vloeistof te bereiden (bekend als een
orale suspensie).
Hoe moet u de orale suspensie bereiden en innemen?
Bereid de orale suspensie door de dispergeerbare tabletten in een orale spuit of in een klein glas te
mengen met water. U moet de suspensie onmiddellijk na de bereiding opdrinken. Als u het niet binnen
30 minuten opdrinkt bij gebruik van een orale spuit of binnen 60 minuten bij gebruik van een klein glas,
gooi de suspensie dan weg en bereid een nieuwe. Lees de gedetailleerde instructies aan het einde van
deze bijsluiter om te weten hoe u dit moet doen. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Bijzondere informatie voor zorgverleners
Zorgverleners worden aanbevolen om contact met de suspensies van Votubia dispergeerbare tabletten te
vermijden. Was zorgvuldig uw handen voor en na de bereiding van de suspensie.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
-
Als u te veel Votubia heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw dispergeerbare
tabletten heeft ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een
spoedbehandeling kan nodig zijn.
-
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dispergeerbare tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Votubia dispergeerbare tabletten, tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Votubia en zoek onmiddellijk medische hulp indien u of uw kind een van de
volgende tekenen van een allergische reactie vertoont:
·
moeilijk ademhalen of slikken
·
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel (verschijnselen van angio-oedeem)
·
ernstige jeuk aan de huid met een rode huiduitslag of kleine bultjes
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonie)
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
-
Zwelling, gevoel van zwaarte of benauwdheid, pijn, beperkte beweeglijkheid van lichaamsdelen
(dit kan overal in het lichaam voorkomen en is een mogelijk verschijnsel van een abnormale
opstapeling van vocht in zachte weefsels ten gevolge van een blokkering in het lymfesysteem,
ook wel lymfoedeem genoemd)
-
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeilijk ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van een
ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
-
Koorts, hoesten, moeilijk ademhalen, piepend ademhalen (verschijnselen van een longontsteking
als gevolg van een infectie, ook bekend als pneumonitis)
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
-
Huiduitslag met kleine, met vocht gevulde blaasjes op een rode huid (verschijnselen van een
virale infectie die mogelijk ernstig kan zijn, ook bekend als herpes zoster)
-
Koorts, rillingen, snelle ademhaling en hartslag, huiduitslag en mogelijk verwardheid en
desoriëntatie (verschijnselen van een ernstige infectie, ook bekend als sepsis)
Als u een van deze bijwerkingen ervaart, zeg dit dan onmiddellijk aan uw arts, want dit kan
levensbedreigende gevolgen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Votubia zijn:
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
Infecties van de bovenste luchtwegen
-
Keelpijn en loopneus (nasofaryngitis)
-
Hoofdpijn, druk op de ogen, de neus of wangen (verschijnselen van ontsteking van de
voorhoofdsholten en de neusholten, ook bekend als sinusitis)
-
Urineweginfectie
-
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
-
Verminderde eetlust
-
Hoofdpijn
-
Hoest
-
Mondzweren
-
Diarree
-
Braken
-
Acne
-
Huiduitslag
-
Zich moe voelen
-
Koorts
-
Menstruatiestoornissen zoals geen menstruatie (amenorroe) of onregelmatige menstruatie
-
Keelpijn (faryngitis)
-
Hoofdpijn, duizeligheid, verschijnselen van een hoge bloeddruk (hypertensie)
Middenoorontsteking
-
Gezwollen bloedend tandvlees (verschijnselen van tandvleesontsteking, ook bekend als
gingivitis)
-
Huidontsteking (cellulitis)
-
Hoog lipidengehalte (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogd gehalte triglyceriden)
-
Laag fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie)
-
Hoog bloedsuikergehalte (hyperglykemie)
-
Vermoeidheid, ademnood, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een laag aantal rode
bloedcellen, ook bekend als anemie)
-
Koorts, keelpijn of mondzweren door infecties (verschijnselen van een laag aantal witte
bloedcellen, ook bekend als leukopenie, lymfopenie, neutropenie)
-
Spontane bloedingen of blauwe plekken (verschijnselen van een laag aantal bloedplaatjes, ook
bekend als trombocytopenie)
-
Pijn in de mond
-
Neusbloedingen (epistaxis)
-
Maagklachten zoals misselijkheid (nausea)
-
Buikpijn
-
Ernstige pijn die scherp kan zijn in de onderbuik en het bekkengebied, met onregelmatige
menstruatie (eierstokcyste)
-
Te veel gas in de darmen (winderigheid)
-
Verstopping
-
Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, zwelling en opgeblazen gevoel van de buik
(verschijnselen van een ontsteking van het maagslijmvlies, ook bekend als gastritis of virale
gastro-enteritis)
-
Droge huid, jeuk (pruritus)
-
Een ontsteking van de huid gekenmerkt door roodheid, jeuk en lekkende met vocht gevulde
cysten die schilferig, korstig of hard worden (acneïforme dermatitis)
-
Haaruitval (alopecia)
-
Eiwit in de urine
-
Menstruatiestoornissen zoals zware menstruatie (menorragie) of vaginaal bloedverlies
-
Slaapstoornissen (slapeloosheid)
-
Prikkelbaarheid
-
Agressie
-
Hoge bloedspiegel van het enzym lactaatdehydrogenase, dat informatie geeft over de gezondheid
van bepaalde organen
-
Hoog gehalte van het hormoon dat de eisprong uitlokt (verhoogd gehalte aan luteïniserend
hormoon in het bloed)
-
Gewichtsverlies
Bijwerkingen die soms optreden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
-
Spierspasmen, koorts, roodbruine urine, dat kunnen verschijnselen zijn van een spierziekte
(rabdomyolyse)
-
Hoest met slijm, pijn in de borstkas, koorts (verschijnselen van een ontsteking van de luchtwegen,
ook bekend als virale bronchitis)
-
Verstoorde smaakzin (dysgeusie)
-
Menstruatiestoornissen zoals uitgestelde menstruatie
-
Hoger gehalte aan vrouwelijke voortplantingshormonen (verhoogd gehalte follikelstimulerend
hormoon in het bloed)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde radiatie-recallfenomeen)
-
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
-
Nieraandoeningen: gewijzigde frequentie van of geen urinelozing kunnen symptomen zijn van
nierfalen en werden waargenomen bij sommige patiënten die everolimus kregen. Andere
mogelijke symptomen zijn veranderde nierfunctietests (stijging van creatinine).
-
Symptomen van hartfalen zoals kortademigheid, ademhalingsmoeilijkheden bij het liggen,
zwelling van de voeten of de benen
-
Verstopping of obstructie van een bloedvat (ader) in het been (diepe veneuze trombose).
Mogelijke symptomen zijn zwelling en/of pijn in een van de benen, gewoonlijk in de kuit,
roodheid of warme huid in het aangetaste gebied
-
Problemen met wondgenezing
-
Hoog suikergehalte in het bloed (hyperglykemie)
Bij sommige patiënten die Votubia gebruiken, is hepatitis B reactivatie gezien. Vertel het uw arts als u
symptomen van hepatitis B ervaart tijdens de behandeling met Votubia. De eerste symptomen kunnen
koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en tekenen van ontsteking omvatten. Andere symptomen kunnen zijn:
vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid) en pijn rechts
boven in de buik. Lichtgekleurde ontlasting of donkergekleurde urine kunnen ook tekenen van hepatitis
zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
-
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
-
Open de blister net voor het innemen van de Votubia dispergeerbare tabletten.
-
Er werd aangetoond dat de suspensie, klaar voor gebruik, gedurende 60 minuten stabiel is. Na de
bereiding moet de suspensie onmiddellijk worden ingenomen. Indien u de suspensie niet binnen
60 minuten gebruikt, gooi deze dan weg en bereid een nieuwe suspensie.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
knoeien vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
Elke Votubia 1 mg dispergeerbare tablet bevat 1 mg everolimus.
Elke Votubia 2 mg dispergeerbare tablet bevat 2 mg everolimus.
Elke Votubia 3 mg dispergeerbare tablet bevat 3 mg everolimus.
Elke Votubia 5 mg dispergeerbare tablet bevat 5 mg everolimus.
-
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A, mannitol, microkristallijn cellulose en watervrij
colloïdaal silicium (zie rubriek 2 'Votubia bevat lactose').
Hoe zien Votubia dispergeerbare tabletten eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie 'D1' aan de ene zijde en 'NVR'
aan de andere zijde.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie 'D2' aan de ene zijde en 'NVR'
aan de andere zijde.
Votubia 3 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie 'D3' aan de ene zijde en 'NVR'
aan de andere zijde.
Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten zijn witte tot licht geelachtige, ronde, platte tabletten met een
schuin aflopende rand en zonder breukgleuf. Ze hebben de inscriptie 'D5' aan de ene zijde en 'NVR'
aan de andere zijde.
Votubia 1 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 dispergeerbare
tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 2 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of
100 x 1 dispergeerbare tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Votubia 3 mg en Votubia 5 mg dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 of
100 x 1 dispergeerbare tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters met elk 10 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of sterkten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Lees en volg deze instructies zorgvuldig zodat u weet hoe u het geneesmiddel correct moet
bereiden. Het zal eruitzien als een troebele vloeistof (orale suspensie genoemd).
Gebruik een doseerspuit voor orale toediening of een glaasje alleen voor het bereiden en het
innemen van Votubia - gebruik het voor niets anders.
Belangrijke informatie:
Neem Votubia dispergeerbare tabletten alleen als een suspensie in.
Deze instructies zijn voor inname van een dosis van 1 mg tot 10 mg.
·
De grootste hoeveelheid die u per keer kunt innemen bij gebruik van de doseerspuit voor orale
toediening of een glaasje is 10 mg, gebruik makend van maximaal 5 dispergeerbare tabletten.
·
Als u een hogere dosis moet innemen of meer dan 5 dispergeerbare tabletten moet gebruiken,
moet u de dosis opsplitsen en de stappen herhalen met dezelfde doseerspuit voor orale toediening
of hetzelfde glaasje.
·
Vraag aan uw arts of apotheker hoe u de dosis moet opsplitsen als u twijfelt.
Hulpverleners moeten proberen om huidcontact met de suspensie voor oraal gebruik te vermijden. Houd
het geneesmiddel buiten het bereik van kinderen.
Gebruik alleen water (drinkbaar leidingwater of koolzuurvrij gebotteld water) om de suspensie voor
oraal gebruik te bereiden. Gebruik geen vruchtensap of andere vloeistoffen.
De patiënt moet de suspensie onmiddellijk nadat ze bereid is opdrinken. Als de patiënt de suspensie niet
opdrinkt binnen 30 minuten indien een orale spuit gebruikt werd of binnen 60 minuten indien een klein
glas gebruikt werd, gooi de suspensie dan weg en bereid een nieuwe.
Instructies voor zorgverleners bij het bereiden van de suspensie met een doseerspuit voor orale
toediening:
U heeft nodig:
·
De blister met Votubia dispergeerbare tabletten
·
Een schaar om de blister te openen
·
Een doseerspuit voor orale toediening van 10 ml met een schaalverdeling van 1 ml (voor
eenmalig gebruik): zie onderstaande figuur
·
2 schone glazen
·
Ongeveer 30 ml water
Zuiger
Cilinder
Schaalver-
deling
Tip
Voorbereiding
1.
Was uw handen en droog ze af.
2.
Neem de doseerspuit voor orale toediening van 10 ml en trek
de zuiger helemaal uit de cilinder van de spuit.
De dispergeerbare tabletten toevoegen
3.
Gebruik de schaar om de blister langs de stippellijn te
openen. Haal de dispergeerbare tabletten uit de blister. Stop
ze meteen in de cilinder van de doseerspuit voor orale
toediening.
4.
Steek de zuiger weer in de cilinder van de doseerspuit voor
orale toediening. Druk de zuiger erin tot tegen de
dispergeerbare tabletten.
Water toevoegen
5.
Vul een glaasje met water (drinkbaar leidingwater of
koolzuurvrij gebotteld water). Stop de opening van de spuit
in het water. Zuig ongeveer 5 ml water op door de zuiger
langzaam omhoog te trekken tot aan het maatstreepje van
5 ml op de spuit.
Opmerking: de hoeveelheid water in de doseerspuit voor
orale toediening hoeft niet precies te zijn, maar alle tabletten
moeten in het water liggen. Als er tabletten blijven vastzitten
in het droge bovenste gedeelte van de doseerspuit voor orale
toediening, moet u lichtjes op de doseerspuit voor orale
toediening tikken tot ze in het water vallen.
Het geneesmiddel mengen
6.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Trek de zuiger langzaam naar beneden
om lucht op te zuigen tot aan het maatstreepje van 9 ml op de
spuit.
7.
Zet de gevulde doseerspuit voor orale toediening in het
schone, lege glas, met de opening naar boven gericht. Wacht
3 minuten tot de dispergeerbare tabletten volledig uiteen zijn
gevallen.
3
Min
8.
Meng het geneesmiddel door de doseerspuit voor orale
toediening vijf keer langzaam ondersteboven te draaien en
dan weer terug, net voor de dosis wordt toegediend. Niet
schudden. Gebruik de suspensie voor oraal gebruik
onmiddellijk. Indien u de suspensie niet gebruikt binnen
30 minuten na het bereiden, gooi deze dan weg en bereid een
5x
nieuwe suspensie.
Lucht verwijderen
9.
Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Druk de zuiger langzaam naar boven om
het grootste gedeelte van de lucht te verwijderen (er mag nog
een kleine hoeveelheid lucht rond de opening blijven zitten).
Het geneesmiddel innemen
10. Stop de doseerspuit voor orale toediening in de mond van de
patiënt. Druk de zuiger langzaam in om de volledige inhoud
van de doseerspuit voor orale toediening toe te dienen.
11. Neem de doseerspuit voor orale toediening voorzichtig uit de
mond van de patiënt.
Ervoor zorgen dat al het geneesmiddel volledig is ingenomen
12. Stop de opening van de doseerspuit voor orale toediening in
het met water gevulde glas. Trek de zuiger langzaam
omhoog om 5 ml water op te zuigen.
13. Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Trek de zuiger langzaam naar beneden
om lucht op te zuigen tot het maatstreepje van 9 ml op de
spuit.
14. Laat het water ronddraaien met de opening van de
doseerspuit voor orale toediening naar boven gericht, om
eventueel geneesmiddel dat achtergebleven is op te nemen.
15. Houd de doseerspuit voor orale toediening met de opening
naar boven gericht. Druk de zuiger langzaam naar boven om
het grootste gedeelte van de lucht te verwijderen.
16. Stop de doseerspuit voor orale toediening in de mond van de
patiënt. Druk de zuiger langzaam in om de volledige inhoud
van de doseerspuit voor orale toediening toe te dienen.
17. Neem de doseerspuit voor orale toediening voorzichtig uit de
mond van de patiënt.
Als de totale voorgeschreven dosis meer dan 10 mg is of
bereid moet worden met meer dan 5 dispergeerbare
tabletten, herhaalt u stap 2 tot 17 om de gewenste dosis te
verkrijgen.
Schoonmaken
18. Vraag uw apotheker hoe de doseerspuit voor orale toediening
moet worden weggegooid.
19. Was uw handen en droog ze af.
Instructies voor patiënten of zorgverleners bij het bereiden van de suspensie in een glaasje:
U heeft nodig:
·
De blister met Votubia dispergeerbare tabletten
·
Een schaar om de blister te openen
·
1 glaasje (van hoogstens 100 ml)
·
Een maatbeker van 30 ml om water af te meten
·
Ongeveer 50 ml water om de suspensie te bereiden
·
Een lepel om te roeren
Voorbereiding
1.
Was uw handen en droog ze af.
Water toevoegen
2.
Voeg ongeveer 25 ml water toe met de maatbeker van 30 ml.
Het hoeft niet exact 25 ml te zijn.
25 ml
water
3.
Giet het water van de maatbeker in het glaasje.
De dispergeerbare tabletten toevoegen
4.
Gebruik de schaar om de blister langs de stippellijn te
openen. Haal de dispergeerbare tabletten uit de blister.
5.
Doe de dispergeerbare tabletten in het water.
Het geneesmiddel mengen
6.
Wacht 3 minuten tot de dispergeerbare tabletten volledig
uiteen zijn gevallen.
3 Min
7.
Roer de inhoud van het glas zachtjes met een lepel en ga dan
naar stap 8.
Het geneesmiddel innemen
8.
De patiënt moet onmiddellijk alle orale suspensie in het glas
opdrinken. Als de suspensie niet binnen 60 minuten gebruikt
wordt, gooi deze dan weg en bereid een nieuwe suspensie.
Ervoor zorgen dat al het geneesmiddel volledig is ingenomen
9.
Vul het glas opnieuw met dezelfde hoeveelheid water
(ongeveer 25 ml). Roer de inhoud met de lepel om eventueel
geneesmiddel dat op het glas en de lepel is achtergebleven op
te nemen.
10. De patiënt moet het glas met de suspensie voor oraal gebruik
volledig leegdrinken.
Als de totale voorgeschreven dosis meer dan 10 mg is of
bereid moet worden met meer dan 5 dispergeerbare
tabletten, herhaalt u stap 2 tot 10 om de volledige dosis te
verkrijgen.
Schoonmaken
11. Was het glas en de lepel grondig met schoon water. Veeg het
glas en de lepel af met een schone papieren handdoek.
Bewaar ze op een droge, schone plaats tot de volgende keer.
12. Was uw handen en droog ze af.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
