Vumerity 231 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke maagsapresistente capsule, hard bevat 231 mg diroximelfumaraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente capsule, hard
Witte capsule, maat 0 (ongeveer 18 mm lang), bedrukt met `DRF 231 mg' in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Vumerity is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting
multiple sclerose (zie rubriek 5.1 voor belangrijke informatie over de populaties waarvoor
werkzaamheid is vastgesteld).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen
van multiple sclerose.
Dosering
De startdosering is 231 mg tweemaal per dag. Na 7 dagen dient de dosis te worden verhoogd tot de
aanbevolen onderhoudsdosis van 462 mg tweemaal per dag (zie rubriek 4.4).
Tijdelijke verlagingen van de dosis tot 231 mg tweemaal per dag kunnen het optreden van flushing en
maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 462 mg tweemaal per dag dient
binnen 1 maand te worden hervat.
Als een patiënt een dosis heeft overgeslagen, mag geen dubbele dosis worden ingenomen. De patiënt
mag de overgeslagen dosis alleen maar innemen als er 4 uur tussen de doses in is gelaten. Anders moet
de patiënt wachten tot de volgende geplande dosis.
Speciale populaties
Ouderen

Op basis van gegevens van ongecontroleerde onderzoeken lijkt het veiligheidsprofiel van
diroximelfumaraat bij patiënten van 55 jaar vergelijkbaar te zijn met dat bij patiënten van < 55 jaar.
In klinische onderzoeken met diroximelfumaraat was er beperkte blootstelling aan patiënten van
65 jaar en ouder en was het aantal patiënten van 65 jaar en ouder te laag om te bepalen of deze anders
reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2). Op basis van het werkingsmechanisme van de
werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen.


Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2). De
veiligheid van diroximelfumaraat op lange termijn is niet onderzocht bij patiënten met een matige of
ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.4. en 5.2).
Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Vumerity bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 10 tot
18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er is geen relevante toepassing van Vumerity bij kinderen jonger dan 10 jaar voor de indicatie
relapsing-remitting multiple sclerose.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Vumerity moet in zijn geheel en intact worden doorgeslikt. De capsules mogen niet worden
fijngemaakt of gekauwd en de inhoud mag niet over voedsel worden gestrooid, omdat de
maagzuurbestendige omhulling van de capsule-inhoud het irriteren van de darmen voorkomt.
Vumerity kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Voor patiënten die last
kunnen krijgen van flushing of maag-darmbijwerkingen, kan inname met voedsel de verdraagbaarheid
verbeteren (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
andere fumaarzuuresters (zie rubriek 4.5).
Vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Diroximelfumaraat en dimethylfumaraat worden bij orale toediening gemetaboliseerd tot
monomethylfumaraat (zie rubriek 5.2). De risico's die gepaard gaan met diroximelfumaraat zijn naar
verwachting vergelijkbaar met de risico's die zijn gemeld voor dimethylfumaraat, hoewel niet alle
hieronder genoemde risico's specifiek voor diroximelfumaraat zijn waargenomen.
Bloed-/laboratoriumonderzoeken
In klinische onderzoeken bij met dimethylfumaraat behandelde proefpersonen zijn veranderingen in
laboratoriumonderzoeken naar de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 4.8). De klinische implicaties
van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine,
ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te
initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en indien klinisch
geïndiceerd.
Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van leverenzymgehaltes ( 3 bovenste limiet
van normaal (ULN)) en stijging van totaalbilirubinegehaltes ( 2 × ULN), kan het gevolg zijn van
behandeling met dimethylfumaraat. Dit kan onmiddellijk optreden of pas na enkele weken of nog
later. Er is waargenomen dat de bijwerkingen verdwenen nadat de behandeling was stopgezet.
aspartaataminotransferase (ASAT)) en totaalbilirubine wordt aanbevolen voor de aanvang van de
behandeling en tijdens de behandeling, indien klinisch geïndiceerd.
Patiënten die worden behandeld met diroximelfumaraat kunnen lymfopenie ontwikkelen (zie
rubriek 4.8). Alvorens een behandeling te initiëren, dient het huidige volledige bloedbeeld, inclusief
lymfocyten, te worden bepaald. Indien het aantal lymfocyten onder het normale bereik blijkt te liggen,
moet vóór het starten van de behandeling een grondige beoordeling van de mogelijke oorzaken
worden uitgevoerd. Vumerity is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal
lymfocyten en daarom moet bij het behandelen van deze patiënten met voorzichtigheid worden
gehandeld. Een behandeling mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met ernstige lymfopenie
(lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l).
Na het starten van de behandeling moet om de 3 maanden het volledige bloedbeeld, inclusief
lymfocyten, worden bepaald.
Door een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) wordt extra
waakzaamheid aangeraden bij patiënten met lymfopenie, en wel als volgt:
·
De behandeling moet worden gestaakt bij patiënten met ernstige, langdurige lymfopenie
(lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l) die gedurende meer dan 6 maanden aanhoudt.
·
Bij patiënten met een aanhoudende matige vermindering van het aantal lymfocyten 0,5 × 109/l
tot < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico's van een
behandeling opnieuw te worden overwogen.
·
Bij patiënten met een lymfocytenaantal lager dan LLN zoals gedefinieerd door het
referentiebereik van plaatselijke laboratoria, wordt het regelmatig bewaken van absolute
lymfocytenaantallen aangeraden. Er moet rekening worden gehouden met bijkomende factoren
die het individuele risico op PML kunnen vergroten (zie de subrubriek over PML hieronder).
Lymfocytenaantallen moeten tot aan herstel worden gevolgd (zie rubriek 5.1). Bij herstel en in de
afwezigheid van alternatieve behandelingsopties moeten beslissingen over het wel of niet herstarten
van Vumerity na het onderbreken van de behandeling worden gebaseerd op een klinische beoordeling.
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Voordat de behandeling wordt gestart, moet een baseline MRI beschikbaar zijn (meestal binnen
3 maanden) als referentie. De behoefte aan verdere MRI-scans moet overeenkomstig landelijke en
plaatselijke aanbevelingen worden overwogen. MRI-scans kunnen worden overwogen als onderdeel
van toegenomen waakzaamheid bij patiënten van wie wordt gedacht dat zij een hoger risico op PML
hebben. In geval van een klinisch vermoeden van PML moet de MRI om diagnostische redenen
onmiddellijk worden verricht.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat (zie rubriek 4.8) is melding gemaakt van
PML. PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het John Cunningham-virus (JCV), die
fataal kan zijn of ernstige invaliditeit tot gevolg kan hebben.
Gevallen van PML hebben zich voorgedaan met dimethylfumaraat en andere fumaraat bevattende
geneesmiddelen in de context van lymfopenie (lymfocytenaantallen lager dan de ondergrens van
normaal [LLN]). Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van
dimethylfumaraat te vergroten; het risico kan echter niet worden uitgesloten bij patiënten met lichte
lymfopenie.
Bijkomende factoren die mogelijk kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op PML bij lymfopenie
zijn:
duur van behandeling met Vumerity. Gevallen van PML kwamen voor na ongeveer 1 tot 5 jaar
behandeling met dimethylfumaraat, hoewel de precieze relatie met de duur van de behandeling
onbekend is.
·
ernstige afname van CD4+- en vooral CD8+-T-celaantallen, die belangrijk zijn voor
immunologische weerstand (zie rubriek 4.8) en
·
eerdere immunosuppressieve en immunomodulerende behandeling (zie hieronder).
Artsen moeten hun patiënten beoordelen om te bepalen of de symptomen indicatief zijn voor
neurologische disfunctie en, indien dit het geval is, of deze symptomen typisch zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML.
Bij de eerste tekenen die duiden op PML dient de behandeling met Vumerity te worden gestaakt en
moeten geschikte diagnostische evaluaties worden uitgevoerd, waaronder het bepalen van het JCV-
DNA in het cerebrospinaal vocht (CSV) met de kwantitatieve polymerase kettingreactiemethodologie
(PCR). De symptomen van PML kunnen op die van een MS-relaps lijken. Specifieke symptomen die
verband houden met PML zijn divers, kunnen zich gedurende dagen of weken verder ontwikkelen en
omvatten progressieve zwakte aan één kant van het lichaam of onhandigheid van ledematen,
stoornissen in het gezichtsvermogen, en veranderingen in denken, geheugen en oriëntatie die leiden tot
verwardheid en persoonlijkheidsveranderingen. Artsen dienen in het bijzonder alert te zijn op
symptomen die duiden op PML die de patiënt wellicht niet opvallen. Patiënten moet ook worden
geadviseerd om hun partners of zorgverleners te informeren over hun behandeling, omdat zij
symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.
PML kan zich alleen voordoen in de aanwezigheid van een JCV-infectie. Als er op JCV wordt
onderzocht, moet in overweging worden genomen dat de invloed van lymfopenie op de
nauwkeurigheid van anti-JCV-antilichaamonderzoek niet is onderzocht bij patiënten behandeld met
dimethylfumaraat of Vumerity. Verder moet worden opgemerkt dat een negatieve anti-JCV-
antilichamentest (in aanwezigheid van een normaal lymfocytenaantal) de mogelijkheid op een
daaropvolgende JCV-infectie niet uitsluit.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de behandeling met Vumerity permanent worden gestaakt.
Voorafgaande behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Er zijn geen onderzoeken verricht waarin de werkzaamheid en veiligheid van diroximelfumaraat zijn
geëvalueerd wanneer patiënten van andere ziektemodificerende therapieën overschakelen. Het is
mogelijk dat eerdere immunosuppressieve therapie bijdraagt aan de ontwikkeling van PML.
Er zijn gevallen van PML bekend bij patiënten die eerder werden behandeld met natalizumab,
waarvoor PML een vastgesteld risico vormt. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat bij gevallen van
PML die zich voordoen na het recent staken van een behandeling met natalizumab wellicht geen
sprake is van lymfopenie.
Daarnaast is het merendeel van bevestigde PML-gevallen met dimethylfumaraat opgetreden bij
patiënten met een eerdere immunomodulerende behandeling.
Wanneer patiënten van een andere ziektemodificerende therapie op Vumerity worden overgeschakeld,
moeten de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie in overweging worden
genomen teneinde een additief immuuneffect te voorkomen bij het tegelijkertijd verminderen van het
risico op reactivatie van MS. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen alvorens de behandeling te
initiëren en regelmatig tijdens de behandeling (zie Bloed-/laboratoriumonderzoeken hierboven).

De veiligheid van diroximelfumaraat op de lange termijn is niet onderzocht bij patiënten met een
matige of ernstige nierfunctiestoornis. Daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden
gehandeld wanneer behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Ernstige leverfunctiestoornis
Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom moet
bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld wanneer behandeling wordt overwogen (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Ernstige actieve maag-darmaandoening
Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.
Daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld wanneer behandeling wordt
overwogen.
Flushing
In klinische registratieonderzoeken met dimethylfumaraat ervoeren 3 van de in totaal 2.560 patiënten
behandeld met dimethylfumaraat ernstige flushingsymptomen die waarschijnlijk overgevoeligheids- of
anafylactoïde reacties waren. Deze bijwerkingen waren niet levensbedreigend, maar leidden wel tot
ziekenhuisopname. Voorschrijvers en patiënten moeten hier alert op zijn in het geval van ernstige
flushingreacties met Vumerity (zie rubriek 4.2, 4.5 en 4.8).
Gegevens afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers suggereren dat flushing gerelateerd
aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. Een korte
behandelingskuur met 75 mg acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling kan gunstig zijn
bij patiënten met ondraaglijke flushing (zie rubriek 4.5). In twee onderzoeken met gezonde
vrijwilligers was het optreden en de ernst van flushing gedurende de doseringsperiode verminderd.
Anafylactische reacties
In de post-marketingsetting zijn er gevallen van anafylaxie/anafylactoïde reactie gemeld na toediening
van dimethylfumaraat. Mogelijke symptomen zijn dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rash
of urticaria. Het mechanisme van door dimethylfumaraat geïnduceerde anafylaxie is niet bekend. Deze
reacties treden doorgaans na de eerste dosis op, maar kunnen zich ook op elk moment tijdens de
behandeling voordoen, en kunnen ernstig en levensbedreigend zijn. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om met Vumerity te stoppen en onmiddellijk medische zorg te zoeken wanneer zij
klachten of symptomen van anafylaxie ervaren. De behandeling mag niet worden hervat (zie
rubriek 4.8).
Infecties
In de fase 3 placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat was de incidentie van infecties
(60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met
respectievelijk dimethylfumaraat of placebo.
Diroximelfumaraat heeft immunomodulerende eigenschappen (zie rubriek 5.1).
Patiënten die Vumerity krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts
te melden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met
Vumerity worden overwogen en moeten de voordelen en risico's opnieuw worden beoordeeld
voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten met ernstige infecties mogen
behandeling pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen.
werden met dimethylfumaraat met een lymfocytenaantal < 0,8 × 109/l of < 0,5 × 109/l. Indien
behandeling met Vumerity in aanwezigheid van matige tot ernstige langdurige lymfopenie wordt
voortgezet, kan het risico op een opportunistische infectie, waaronder PML, niet worden uitgesloten
(zie subrubriek over PML).
Herpes zoster-infecties
Gevallen van herpes zoster hebben zich voorgedaan met diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. De
meerderheid van de gevallen met dimethylfumaraat was niet ernstig, maar er zijn wel ernstige gevallen
gemeld, waaronder verspreide herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, herpes
zoster-infectie neurologisch, herpes zoster-meningo-encefalitis en herpes zoster-meningomyelitis. Dit
kan zich op elk moment tijdens de behandeling voordoen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van herpes zoster, vooral wanneer gelijktijdige lymfocytopenie is gemeld. Als
herpes zoster zich voordoet, dient passende behandeling voor herpes zoster te worden toegepast.
Overweeg bij patiënten met ernstige infecties de behandeling te staken totdat de infectie is genezen
(zie rubriek 4.8).
Behandeling initiëren
Behandeling moet geleidelijk aan worden gestart om het optreden van flushing en
maag-darmbijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.2).
Syndroom van Fanconi
Er zijn gevallen van het syndroom van Fanconi gemeld voor een geneesmiddel dat dimethylfumaraat
bevat, in combinatie met andere fumaarzuuresters. Om een verminderde nierfunctie en osteomalacie te
voorkomen, is het belangrijk het syndroom van Fanconi vroeg te diagnosticeren en de behandeling
met Vumerity te stoppen, omdat het syndroom doorgaans reversibel is. De belangrijkste tekenen zijn
proteïnurie, glycosurie (met normale bloedsuikerspiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk
gelijktijdig met hypofosfatemie). Bij progressie kan er sprake zijn van symptomen zoals polyurie,
polydipsie en proximale spierzwakte. In zeldzame gevallen kunnen hypofosfatemische osteomalacie
met niet-gelokaliseerde botpijn, stijging van alkalische fosfatase in het serum en stressfracturen
optreden. Belangrijk is dat het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoogde niveaus van
creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. In het geval van onduidelijke symptomen dient
rekening te worden gehouden met het syndroom van Fanconi en moeten gepaste onderzoeken worden
uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tijdens behandeling dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuuresters (topisch of systemisch)
te worden vermeden.
Vumerity mag niet tegelijkertijd met dimethylfumaraat worden toegediend.
Potentiële risico's op interactie zijn niet geïdentificeerd in in-vitro- en/of in-vivo-inhibitieonderzoeken
van transporteiwitten, in in-vitro-CYP-inhibitie- en inductieonderzoeken of onderzoeken naar de
eiwitbinding van diroximelfumaraat en zijn belangrijkste metabolieten, actieve metaboliet
monomethylfumaraat (MMF) en inactieve metaboliet 2-hydroxyethylsuccinimide (HES).
Hoewel er met diroximelfumaraat geen onderzoek is gedaan, lieten in-vitro-CYP-inductieonderzoeken
geen interactie zien tussen dimethylfumaraat en orale anticonceptiemiddelen. In een in-
vivo-onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van dimethylfumaraat en een oraal
combinatie-anticonceptivum (norgestimaat en ethinylestradiol) geen relevante verandering in
blootstelling aan het orale anticonceptivum. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interacties met orale
anticonceptiva die andere progestagenen bevatten; een effect van diroximelfumaraat op de
blootstelling eraan wordt echter niet verwacht.
therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. In
klinische MS-onderzoeken werd de gelijktijdige behandeling van relapses met een korte intraveneuze
corticosteroïdenkuur niet geassocieerd met een klinisch relevante toename in infectie.
Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan worden
overwogen tijdens de behandeling met Vumerity. In een klinisch onderzoek waaraan in totaal
71 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) deelnamen, bereikten de patiënten die
gedurende ten minste 6 maanden tweemaal daags 240 mg dimethylfumaraat (n=38) of gedurende ten
minste 3 maanden niet-gepegyleerd interferon (n=33) gebruikten, een vergelijkbare immuunrespons
(gedefinieerd als een 2-voudige verhoging vanaf de pre- tot de postvaccinatietiter) op tetanustoxoïd
(`recall'-antigeen) en een geconjugeerd meningokokken C-polysacharidevaccin (neoantigeen), terwijl
de immuunrespons op verschillende serotypen van een ongeconjugeerd 23-valent
pneumokokkenpolysacharidevaccin (T-cel onafhankelijk antigeen) in beide behandelingsgroepen
varieerde. Een positieve immuunrespons gedefinieerd als een 4-voudige verhoging van de
antilichaamtiter op de drie vaccins, werd in beide behandelingsgroepen door minder patiënten bereikt.
Er werden kleine numerieke verschillen in de respons op tetanustoxoïd en
pneumokokkenpolysacharide serotype 3 opgemerkt in het voordeel van niet-gepegyleerd interferon.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van levende
verzwakte vaccins bij patiënten die Vumerity innemen. Levende vaccins kunnen een verhoogd risico
met zich meebrengen op klinische infectie en mogen niet worden gegeven aan patiënten tenzij men, in
uitzonderlijke gevallen, van mening is dat dit mogelijke risico niet opweegt tegen het risico van niet
vaccineren.
Aanwijzingen afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers duiden erop dat flushing
gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. In twee
onderzoeken met gezonde vrijwilligers met dimethylfumaraat veranderde de toediening van 325 mg
(of equivalent) acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling, 30 minuten vóór
dimethylfumaraat, dosering gedurende respectievelijk 4 dagen en 4 weken, het farmacokinetische
profiel van dimethylfumaraat niet. Bij patiënten met relapsing-remitting MS moeten mogelijke risico's
verbonden aan de behandeling met acetylsalicylzuur worden overwogen voorafgaand aan gelijktijdige
toediening met Vumerity. Langdurig (> 4 weken) continu gebruik van acetylsalicylzuur is niet
onderzocht (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica,
niet-steroïde ontstekingsremmers of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv.
proteïnurie; zie rubriek 4.8) vergroten bij patiënten die Vumerity innemen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van diroximelfumaraat bij
zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vumerity
wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.5). Vumerity mag tijdens de zwangerschap
alleen worden gebruikt indien het duidelijk nodig is en indien het potentiële voordeel opweegt tegen
het potentiële risico voor de foetus.

Het is niet bekend of diroximelfumaraat of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Vumerity moet worden gestaakt, waarbij
het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van Vumerity op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit
dieronderzoek met diroximelfumaraat toonden geen verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke of
vrouwelijke dieren (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vumerity heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij orale toediening worden diroximelfumaraat en dimethylfumaraat snel gemetaboliseerd tot
monomethylfumaraat voordat ze de systemische circulatie bereiken, na metabolisering zijn de
bijwerkingen vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen voor dimethylfumaraat waren flushing (35%) en
maag-darmbijwerkingen (d.w.z. diarree 14%, misselijkheid 12%, buikpijn 10% en pijn in de
bovenbuik 10%). De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden bij met
dimethylfumaraat behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die frequenter werden gemeld bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat dan bij
patiënten behandeld met placebo uit twee fase 3, placebogecontroleerde klinische
registratieonderzoeken en postmarketingervaring staan vermeld in Tabel 1.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de MedDRA-gegevensbank. De
frequentie van de onderstaande bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)
en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen
MedDRA-
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire
Gastro-enteritis
Vaak
aandoeningen
Progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML)1
Niet bekend
Herpes zoster1
Niet bekend
Bloed- en
Lymfopenie1,2
Vaak
lymfestelselaandoeningen
Leukopenie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Soms
Anafylaxie
Niet bekend
Dyspneu
Niet bekend
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentiecategorie
Hypoxie
Niet bekend
Hypotensie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Brandend gevoel
Vaak
Bloedvataandoeningen
Flushing1
Zeer vaak
Opvlieger
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Rhinorroe
Niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Pijn in de bovenbuik
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Braken
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Gastritis
Vaak
Maag-darmstoornis
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Aspartaataminotransferase verhoogd1 Vaak
Alanineaminotransferase verhoogd1
Vaak
Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus
Vaak
Uitslag
Vaak
Erytheem
Vaak
Alopecia
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Proteïnurie
Vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Warm aanvoelen
Vaak
Onderzoeken
Ketonen in de urine
Zeer vaak
Albumine aanwezig in de urine
Vaak
Aantal witte bloedcellen verlaagd
Vaak
1 Zie `Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' voor nadere informatie
2 Lymfopenie werd gemeld met de frequentie 'zeer vaak' in een fase 3, open-label, ongecontroleerd onderzoek
met diroximelfumaraat
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Flushing
In de placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat was de incidentie van flushing
(34% versus 5%) en opvliegers (7% versus 2%) hoger bij patiënten die met dimethylfumaraat 240 mg
tweemaal daags werden behandeld vergeleken bij die met placebo waren behandeld. Flushing wordt
meestal beschreven als roodheid of opvliegers, maar kan ook warmte, roodheid, jeuk en brandend
gevoel omvatten. Flushing komt vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende
de eerste maand) en bij patiënten die flushing ondervinden kan dit tijdens de gehele behandeling met
dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij patiënten met flushing had de meerderheid
flushingverschijnselen die qua ernst licht of matig waren. In totaal is 3% van de met dimethylfumaraat
behandelde patiënten gestopt met de behandeling wegens flushing. De incidentie van ernstige flushing,
die kan worden gekarakteriseerd door gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of pruritus, werd
waargenomen bij minder dan 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie
rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).
In het fase 3 dubbelblinde onderzoek met diroximelfumaraat (zie rubriek 5.1) werden flushing en
opvliegers gemeld bij 32,8% en 1,6% van de met diroximelfumaraat behandelde patiënten en bij
40,6% en 0,8% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Er waren geen ernstige voorvallen
van flushing of stopzettingen vanwege flushing.
De incidentie van maag-darmvoorvallen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid
[12% versus 9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken
[8% versus 5%] en dyspepsie [5% versus 3%]) was hoger bij patiënten behandeld met
dimethylfumaraat vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Maag-darmbijwerkingen komen
vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij
patiënten die maag-darmbijwerkingen ondervinden kan dit gedurende de gehele behandeling met
dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij de meeste patiënten die
maag-darmbijwerkingen ervoeren, waren deze licht tot matig van ernst. Vier procent (4%) van met
dimethylfumaraat behandelde patiënten heeft de behandeling stopgezet wegens
maag-darmbijwerkingen. De incidentie van ernstige maag-darmbijwerkingen, waaronder
gastro-enteritis en gastritis, werd waargenomen bij 1% van de met dimethylfumaraat behandelde
patiënten (zie rubriek 4.4).
Maag-darmbijwerkingen die zijn gemeld in het klinisch onderzoek met diroximelfumaraat en
dimethylfumaraat worden weergegeven in rubriek 5.1.
Leverfunctie
Op basis van gegevens van placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat had de
meerderheid van patiënten met een stijging levertransaminasen die < 3 keer zo hoog waren als de
bovenste limiet van normaal (ULN). De toegenomen incidentie van stijgingen van levertransaminasen
bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo werd voornamelijk
waargenomen gedurende de eerste 6 maanden van behandeling. Stijgingen in respectievelijk
alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase 3 keer ULN werden waargenomen bij 5% en
2% van de met placebo behandelde patiënten en bij 6% en 2% van de met dimethylfumaraat
behandelde patiënten. Stopzetting wegens verhoogde levertransaminasen bedroeg < 1% en was
vergelijkbaar bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat of placebo. Stijgingen in transaminasen
3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in totaalbilirubine > 2 keer ULN die duiden op
geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel werden tijdens placebogecontroleerde onderzoeken niet
waargenomen, maar zijn gemeld tijdens postmarketingervaring na toediening van dimethylfumaraat,
die verdwenen na stopzetting van de behandeling.
Lymfopenie
In het fase 3, open-label, ongecontroleerde onderzoek met diroximelfumaraat werd de behandeling
stopgezet bij patiënten met bevestigde lymfocytenaantallen < 0,5 × 109/l die gedurende 4 weken
aanhielden.
In de placebogecontroleerde onderzoeken naar dimethylfumaraat hadden de meeste patiënten (> 98%)
normale lymfocytwaarden voordat de behandeling werd geïnitieerd. Bij behandeling met
dimethylfumaraat nam het gemiddelde aantal lymfocyten gedurende het eerste jaar af en bleef daarna
stabiel. Gemiddeld nam het aantal lymfocyten met ongeveer 30% af t.o.v. uitgangssituatie. Het
gemiddelde en mediane aantal lymfocyten bleef binnen de normale limieten. Lymfocytenaantallen
< 0,5 × 109/l werden waargenomen bij < 1% van de patiënten behandeld met placebo en 6% van de
patiënten behandeld met dimethylfumaraat. Een lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l werd waargenomen bij
1 patiënt behandeld met dimethylfumaraat en bij geen patiënten behandeld met placebo.
In klinische onderzoeken (zowel gecontroleerde als ongecontroleerde) had 41% van de patiënten die
werden behandeld met dimethylfumaraat lymfopenie (in deze onderzoeken gedefinieerd als
< 0,91 × 109/l). Lichte lymfopenie (aantallen van 0,8 × 109/l tot < 0,91 × 109/l) werd waargenomen
bij 28% van de patiënten; matige lymfopenie (aantallen 0,5 × 109/l tot < 0,8 × 109/l) die gedurende
minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 11% van de patiënten; ernstige lymfopenie
(aantallen < 0,5 × 109/l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 2% van
< 0,5 × 109/l bij voortzetting van de behandeling.
Daarnaast is gebleken dat in een ongecontroleerd, prospectief post-marketingonderzoek op week 48
van de behandeling met dimethylfumaraat (n=185) CD4+-T-cellen matig (aantallen 0,2 × 109/l tot
< 0,4 × 109/l) of sterk (< 0,2 × 109/l) waren verminderd bij maximaal 37% of respectievelijk 6% van
de patiënten, terwijl CD8+-T-cellen vaker verminderd waren bij maximaal 59% van de patiënten bij
aantallen < 0,2 × 109/l en 25% van de patiënten bij aantallen < 0,1 × 109/l.
In gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten die de behandeling
met dimethylfumaraat stopzetten en die een lymfocytenaantal lager dan de LLN hadden, gevolgd tot
aan herstel van de lymfocytenaantallen tot de LLN (zie rubriek 5.1).
Infecties, waaronder PML en opportunistische infecties

Bij behandeling met dimethylfumaraat zijn gevallen gemeld van infecties met JCV die PML
veroorzaakten (zie rubriek 4.4). PML kan fataal aflopen of leiden tot ernstige invaliditeit. In een van
de klinische onderzoeken heeft één patiënt die dimethylfumaraat innam PML ontwikkeld in
combinatie met langdurige ernstige lymfopenie (lymfocytenaantallen van < 0,5 × 109/l gedurende
3,5 jaar) met fatale afloop. In de postmarketingsetting is ook PML opgetreden in de aanwezigheid van
matige en lichte lymfopenie (> 0,5 × 109/l bij < LLN zoals gedefinieerd door het referentiebereik van
plaatselijke laboratoria).
In meerdere PML-gevallen waarbij de subreeksen van T-cellen zijn gedetermineerd op het moment dat
PML is vastgesteld, bleken CD8+-T-celaantallen tot < 0,1×109/l te zijn afgenomen, terwijl
verminderingen in CD4+-T-celaantallen variabel waren (variërend van < 0,05 tot 0,5 × 109/l) en
sterker correleerden met de algemene ernst van lymfopenie (< 0,5 × 109/l tot < LLN). Als resultaat
was de CD4+/CD8+-verhouding bij deze patiënten verhoogd.
Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat
en ook van diroximelfumaraat te vergroten; bij patiënten met lichte lymfopenie die met
dimethylfumaraat werden behandeld, is ook PML opgetreden. Bovendien zijn de meeste gevallen van
PML in de postmarketingsetting opgetreden bij patiënten > 50 jaar.
Herpes zoster-infecties zijn gemeld bij het gebruik van dimethylfumaraat. In het langdurige
extensieonderzoek waarin 1.736 MS-patiënten behandeld werden met dimethylfumaraat kreeg 5% te
maken met een of meer infecties met herpes zoster. De meerderheid van deze infecties was licht of
matig van ernst. Bij de meeste patiënten, waaronder de patiënten die een ernstige infectie met herpes
zoster hadden, lagen de lymfocytenaantallen hoger dan de ondergrens van normaal. Bij de meeste
patiënten met gelijktijdig lymfocytenaantallen lager dan de LLN werd de lymfopenie geclassificeerd
als matig of ernstig. In de postmarketingsetting waren de meeste gevallen van infectie met herpes
zoster niet ernstig en genazen na behandeling. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over absolute
lymfocytenaantallen (ALC) bij patiënten met herpes zoster infectie in de postmarketingsetting. Bij
melding hadden de meeste patiënten echter matige ( 0,5 × 109/l tot < 0,8 × 109/l) of ernstige
(< 0,5 × 109/l tot 0,2 × 109/l) lymfopenie (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
In de placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat werden meer urineketonen (1+ of
groter) gemeten bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat (45%) vergeleken met die behandeld
met placebo (10%). In klinische onderzoeken werden geen ongewenste klinische gevolgen
waargenomen.
1,25-dihydroxyvitamine D-gehaltes namen af bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten
vergeleken met placebo (mediaan percentage afname t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was
25% versus 15%) en parathyroïdhormoon (PTH)-gehaltes namen toe bij de met dimethylfumaraat
behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage toename t.o.v. de uitgangswaarde
normale bereik.
Een tijdelijke toename in het gemiddelde aantal eosinofielen werd gedurende de eerste 2 maanden van
de behandeling met dimethylfumaraat waargenomen.
Pediatrische patiënten

De veiligheid van Vumerity bij pediatrische patiënten is nog niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
In de gemelde gevallen met een overdosering waren de beschreven symptomen consistent met het
bekende bijwerkingenprofiel van het product. Er zijn geen bekende therapeutische interventies om de
eliminatie van diroximelfumaraat te bevorderen, en er is ook geen antidotum bekend. In geval van een
overdosis wordt aanbevolen om symptomatische ondersteunende behandeling te starten zoals klinisch
geïndiceerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, overige immunosuppressiva. ATC-code:
L04AX09
Werkingsmechanisme
Het mechanisme waardoor diroximelfumaraat therapeutisch effect heeft bij MS wordt niet volledig
begrepen. Diroximelfumaraat werkt via monomethylfumaraat, de belangrijkste actieve metaboliet.
Preklinische onderzoeken laten zien dat de farmacodynamische reacties van monomethylfumaraat
lijken te worden gemedieerd, in ieder geval deels, door activering van de transcriptiefactor nuclear
factor erythroid-derived 2-like 2 (Nrf2). Van dimethylfumaraat is aangetoond dat het
Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen bij patiënten opwaarts reguleert.
Farmacodynamische effecten
Effecten op het immuunsysteem


In klinische onderzoeken heeft dimethylfumaraat anti-inflammatoire en immunomodulerende
eigenschappen getoond. Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat (de actieve metaboliet van
diroximelfumaraat en dimethylfumaraat) zorgen voor een aanzienlijke vermindering van
immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op
inflammatoire stimuli. Bovendien hadden ze invloed op de lymfocytenfenotypen door
down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17) en zorgden ze voor een
verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-onderzoeken bij MS-patiënten
(DEFINE, CONFIRM en ENDORSE) daalden bij behandeling met dimethylfumaraat de gemiddelde
aantallen lymfocyten met gemiddeld ongeveer 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar
en bereikten vervolgens een stabiel niveau. In deze onderzoeken werden patiënten die de behandeling
met dimethylfumaraat stopzetten en een lymfocytenaantal lager dan de LLN (910 cellen/mm3) hadden,
Figuur 1 toont het percentage patiënten dat volgens de Kaplan-Meier methode de LLN zal bereiken
zonder langdurige ernstige lymfopenie. De uitgangswaarde voor herstel (recovery baseline, RBL)
werd gedefinieerd als de laatste ALC tijdens de behandeling voordat de behandeling met
dimethylfumaraat wordt stopgezet. Het geschatte percentage patiënten met herstel tot aan de LLN
(ALC 0,9 × 109/L) in Week 12 en Week 24, die milde, matige of ernstige lymfopenie hadden als
RBL wordt weergegeven in Tabel 2, Tabel 3 en Tabel 4 met puntsgewijze 95%
betrouwbaarheidsintervallen. De standaardfout van de Kaplan-Meierschatter van de overlevingsfunctie
wordt berekend met behulp van de formule van Greenwood.

Figuur 1:
Kaplan-Meier methode; percentage patiënten met herstel tot LLN van
910 cel en/mm3 vanaf de uitgangswaarde voor herstel (RBL)


Tabel 2:
De
Kaplan-Meier methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken,
milde lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met
langdurige ernstige lymfopenie
Aantal risicopatiënten met milde
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
lymfopeniea
N=86
N=12
N=4
Percentage dat de LLN zal bereiken
0,81
0,90
(95%-BI)
(0,71, 0,89)
(0,81, 0,96)
a Patiënten met ALC < 910 en 800 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige
ernstige lymfopenie.

Tabel 3: De
Kaplan-Meier methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken,
matige lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met
langdurige ernstige lymfopenie
Aantal risicopatiënten met
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
matige lymfopeniea
N=124
N=33
N=17
Percentage dat de LLN zal
0,57
0,70
bereiken
(0,46, 0,67)
(0,60, 0,80)
(95%-BI)
a Patiënten met ALC < 800 en 500 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige
ernstige lymfopenie.

ernstige lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met
langdurige ernstige lymfopenie
Aantal risiocopatiënten met
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
ernstige lymfopeniea
N=18
N=6
N=4
Percentage dat de LLN zal
0,43
0,62
bereiken
(0,20, 0,75)
(0,35, 0,88)
(95%-BI)
a Patiënten met ALC < 500 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige
lymfopenie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij orale toediening worden diroximelfumaraat en dimethylfumaraat, voordat ze de systemische
circulatie bereiken, snel door esterasen gemetaboliseerd tot dezelfde actieve metaboliet,
monomethylfumaraat. De FK-vergelijkbaarheid van diroximelfumaraat met dimethylfumaraat via de
analyse van blootstelling aan monomethylfumaraat is aangetoond (zie rubriek 5.2), dus wordt
verwacht dat de werkzaamheidsprofielen vergelijkbaar zijn.
Klinische onderzoeken met dimethylfumaraat
Twee 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (DEFINE
met 1.234 patiënten en CONFIRM met 1.417 patiënten) bij patiënten met RRMS werden uitgevoerd.
Patiënten met progressieve vormen van MS waren niet in deze onderzoeken opgenomen.
Werkzaamheid (zie onderstaande tabel) en veiligheid werden aangetoond bij patiënten met Expanded
Disability Status Scale (EDSS)-scores uiteenlopend van 0 tot en met 5 die gedurende het jaar
voorafgaand aan randomisatie minstens 1 relaps hadden gehad, of die in de 6 weken vóór randomisatie
een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen hadden gehad waarmee minstens één
gadolinium-aankleurende (Gd+) laesie werd aangetoond. Onderzoek CONFIRM bevatte een
beoordelaar-geblindeerde (d.w.z. de studiearts/onderzoeker die de reactie op de
onderzoeksbehandeling beoordeelde, wist niet wie welke behandeling kreeg) referentie comparator,
glatirameeracetaat.
In DEFINE hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 39 jaar,
ziekteduur 7,0 jaar, EDSS-score 2,0. Bovendien had 16% van de patiënten een EDSS-score van > 3,5,
28% had 2 relapses in het voorafgaande jaar en 42% had eerder andere goedgekeurde
MS-behandelingen ondergaan. In het MRI-cohort had 36% van de patiënten die aan het onderzoek
gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 1,4).
In CONFIRM hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 37 jaar,
ziekteduur 6,0 jaar, EDSS-score 2,5. Bovendien had 17% van de patiënten een EDSS-score van > 3,5,
32% had 2 relapses in het voorafgaande jaar en 30% had eerder andere goedgekeurde
MS-behandelingen ondergaan. In het MRI-cohort had 45% van de patiënten die aan het onderzoek
gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 2,4).
Vergeleken met placebo hadden de met dimethylfumaraat behandelde patiënten een klinisch
betekenisvolle en statistisch significante vermindering op: het primaire eindpunt in onderzoek
DEFINE, het percentage van patiënten met relaps na 2 jaar; en het primaire eindpunt in onderzoek
CONFIRM, de relapsfrequentie berekend op jaarbasis (ARR) na 2 jaar.
De ARR voor glatirameeracetaat en placebo was respectievelijk 0,286 en 0,401 in onderzoek
CONFIRM, overeenkomend met een vermindering van 29% (p=0,013).

DEFINE
CONFIRM

Placebo dimethylfuma Placebo dimethylfuma Glatiramee
raat
raat
racetaat
240 mg
240 mg
tweemaal per
tweemaal per
dag
dag
Klinische eindpuntena


Aantal patiënten
408
410
363
359
350
Relapspercentage berekend
0,364
0,172***
0,401
0,224***
0,286*
op jaarbasis
Percentage ratio
0,47
0,56
0,71
(95%-BI)
(0,37, 0,61)
(0,42, 0,74)
(0,55, 0,93)
Proportie met relaps
0,461
0,270***
0,410
0,291**
0,321**
Hazardratio
0,51
0,66
0,71
(95%-BI)
(0,40, 0,66)
(0,51, 0,86)
(0,55, 0,92)
Proportie met 12-weken
0,271
0,164**
0,169
0,128#
0,156#
bevestigde
invaliditeitsprogressie
Hazardratio
0,62
0,79
0,93
(95%-BI)
(0,44, 0,87)
(0,52, 1,19)
(0,63, 1,37)
Proportie met 24-weken
0,169
0,128#
0,125
0,078#
0,108#
bevestigde
invaliditeitsprogressie
Hazardratio
0,77
0,62
0,87
(95%-BI)
(0,52, 1,14)
(0,37, 1,03)
(0,55, 1,38)
MRI-eindpuntenb



Aantal patiënten
165
152
144
147
161
Gemiddeld (mediaan) aantal
16,5
3,2
19,9
5,7
9,6
nieuwe of opnieuw vergrote
(7,0)
(1,0)***
(11,0)
(2,0)***
(3,0)***
T2-laesies gedurende 2 jaar
Gemiddeld ratio
0,15
0,29
0,46
laesies
(0,10, 0,23)
(0,21, 0,41)
(0,33, 0,63)
(95%-BI)
Gemiddeld (mediaan) aantal
1,8
0,1
2,0
0,5
0,7
Gd-laesies na 2 jaar
(0)
(0)***
(0,0)
(0,0)***
(0,0)**
Oddsratio
0,10
0,26
0,39
(95%-BI)
(0,05, 0,22)
(0,15, 0,46)
(0,24, 0,65)
Gemiddeld (mediaan) aantal
5,7
2,0
8,1
3,8
4,5
nieuwe T1-hypo-intense
(2,0)
(1,0)***
(4,0)
(1,0)***
(2,0)**
laesies gedurende 2 jaar
Gemiddeld ratio
0,28
0,43
0,59
laesies
(0,20, 0,39)
(0,30, 0,61)
(0,42, 0,82)
(95%-BI)
aAlle analyses van klinische eindpunten waren intent-to-treat analyses; bMRI-analyse gebruikte het MRI-cohort
*P-waarde < 0,05; **P-waarde < 0,01; ***P-waarde < 0,0001; #niet statistisch significant
In een open, niet-gecontroleerd extensieonderzoek van 8 jaar (ENDORSE) waren 1.736 geschikte
RRMS-patiënten uit de registratieonderzoeken opgenomen (DEFINE en CONFIRM). Het primaire
doel van het onderzoek was het beoordelen van de veiligheid op lange termijn van dimethylfumaraat
bij patiënten met RRMS. Van de 1.736 patiënten werd ongeveer de helft (909, 52%) gedurende 6 jaar
of langer behandeld. 501 patiënten werden in alle 3 onderzoeken continu behandeld met
dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags en 249 patiënten die eerder in de onderzoeken DEFINE en
CONFIRM met placebo waren behandeld, werden in onderzoek ENDORSE behandeld met 240 mg
tweemaal daags. Patiënten die continu tweemaal daags een behandeling kregen, werden maximaal
12 jaar behandeld.
dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags geen relaps. De gecorrigeerde ARR bij patiënten die in alle
3 onderzoeken continu tweemaal daags werden behandeld, was 0,187 (95%-BI: 0,156, 0,224) in de
onderzoeken DEFINE en CONFIRM en 0,141 (95-BI: 0,119, 0,167) in het onderzoek ENDORSE. De
gecorrigeerde ARR bij patiënten die eerder met placebo waren behandeld, daalde van 0,330 (95%-BI:
0,266, 0,408) in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM naar 0,149 (95%-BI: 0,116, 0,190) in het
onderzoek ENDORSE.
In het ENDORSE onderzoek had de meerderheid van de patiënten (> 75%) geen bevestigde
invaliditeitsprogressie (gemeten als invaliditeitsprogressie die aanhield gedurende 6 maanden). De
gepoolde resultaten van de drie onderzoeken toonden aan dat met dimethylfumaraat behandelde
patiënten consistente en lage percentages bevestigde invaliditeitsprogressie hadden met een lichte
stijging van de gemiddelde EDSS-scores in ENDORSE. MRI-beoordelingen (tot jaar 6) bij
752 patiënten die eerder waren opgenomen in het MRI-cohort van de onderzoeken DEFINE en
CONFIRM lieten zien dat de meerderheid van de patiënten (ongeveer 90%) geen Gd-aankleurende
laesies had. Gedurende de 6 jaar bleef het jaarlijks gecorrigeerde gemiddelde aantal nieuwe of
opnieuw vergrote T2-laesies en nieuwe T1-laesies laag.
Werkzaamheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit:
In de DEFINE en CONFORM onderzoeken werd een consistent behandelingseffect op relapses in een
subgroep patiënten met hoge ziekteactiviteit waargenomen, terwijl het effect op de tijd tot 3 maanden
aanhoudende invaliditeitsprogressie niet duidelijk werd vastgesteld. Door het ontwerp van de
onderzoeken werd hoge ziekteactiviteit als volgt gedefinieerd:
-
Patiënten met 2 of meer relapses in één jaar en met één of meer Gd-aankleurende laesies op een
MRI van de hersenen (n=42 in DEFINE; n=51 in CONFIRM) of
-
Patiënten die niet reageren op een volledige en adequate kuur (ten minste één jaar behandeling)
met bèta-interferon, die ten minste 1 relaps hadden gehad in het voorafgaande jaar terwijl ze
behandeld werden, en ten minste 9 T2-hyperintense laesies op een craniale MRI of ten minste
1 Gd-aankleurende laesie, of patiënten met een onveranderd of verhoogd relapspercentage in het
voorafgaande jaar, in vergelijking met de voorafgaande 2 jaar (n=177 in DEFINE; n=141 in
CONFIRM).
Klinische onderzoeken met Vumerity
De maag-darmverdraagbaarheid van diroximelfumaraat werd geëvalueerd in een gerandomiseerd,
multicentrisch fase 3-onderzoek (EVOLVE-MS-2) bij 504 volwassen patiënten met RRMS. Het
onderzoek omvatte een dubbelblinde behandelingsperiode van 5 weken met twee behandelgroepen. De
patiënten hadden een titratieperiode van 1 week en werden gerandomiseerd (1:1) naar de ontvangst
van diroximelfumaraat 462 mg tweemaal daags (n=253) of dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags
(n=251). De patiënten hadden de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 44 jaar,
ziekteduur 6,0 jaar en EDSS-score 2,5. In dit onderzoek werd de GI-verdraagbaarheid onderzocht met
behulp van de Individual GI Symptom and Impact Scale (IGISIS), die de incidentie, intensiteit,
aanvang, duur en functionele impact van vijf individuele GI-symptomen evalueerde: nausea, braken,
bovenbuikpijn, lage abdominale pijn en diarree.
Het totale aantal maag-darmbijwerkingen werd geobserveerd bij 34,8% van de met diroximelfumaraat
behandelde patiënten en bij 49,0% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Het aantal
stopzettingen van de behandeling bedroeg in totaal respectievelijk 1,6% en 6,0% voor
diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. De stopzettingen vanwege maag-darmverdraagbaarheid
waren respectievelijk 0,8% en 4,8% voor diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. Tijdens de
behandeling optredende maag-darmbijwerkingen van 5% voor respectievelijk diroximelfumaraat en
dimethylfumaraat waren diarree (15,4% en 22,3%), nausea (14,6% en 20,7%), bovenbuikpijn (6,7%
en 15,5%), buikpijn (6,3% en 9,6%), lage abdominale pijn (5,9% en 6,8%) en braken (3,6% en 8,8%).

De werkzaamheid van Vumerity bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vumerity in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met MS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Oraal toegediend diroximelfumaraat ondergaat snelle presystemische hydrolyse door esterasen en
wordt voornamelijk omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat en de belangrijkste
inactieve metaboliet HES. Diroximelfumaraat is niet kwantificeerbaar in plasma na orale toediening.
Daarom werden alle farmacokinetische analyses met betrekking tot diroximelfumaraat uitgevoerd met
plasma monomethylfumaraatconcentraties. Farmacokinetische gegevens werden verkregen uit
10 klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers, 2 onderzoeken met MS-patiënten en FK-
populatieanalyses. Farmacokinetische beoordeling heeft aangetoond dat de blootstelling aan
monomethylfumaraat na orale toediening van 462 mg diroximelfumaraat en 240 mg dimethylfumaraat
bij volwassenen bio-equivalent is; daarom wordt verwacht dat diroximelfumaraat een vergelijkbaar
algemeen werkzaamheids- en veiligheidsprofiel biedt als dimethylfumaraat.
Absorptie
De mediane Tmax van monomethylfumaraat is 2,5 tot 3 uur. De piekplasmaconcentratie (Cmax) en de
algehele blootstelling (AUC) namen in het bestudeerde dosisbereik (met 49 mg tot 980 mg)
dosisproportioneel toe. Na toediening van diroximelfumaraat 462 mg tweemaal daags bij MS-
patiënten in EVOLVE-MS-1, was de gemiddelde Cmax van monomethylfumaraat 2,11 mg/l. De
gemiddelde AUClast na een ochtenddosis was 4,15 mg.u/l. De gemiddelde dagelijkse AUC (AUCss) bij
steady state van monomethylfumaraat werd bij MS-patiënten geschat op 8,32 mg.u/l.
Gelijktijdige toediening van diroximelfumaraat met een vetrijke, calorierijke maaltijd had geen
invloed op de AUC van monomethylfumaraat, maar leidde tot een verlaging van ongeveer 44% in
Cmax vergeleken met de nuchtere toestand. De Cmax van monomethylfumaraat bij vetarme en
middelvette maaltijden was met ongeveer respectievelijk 12% en 25% verlaagd.
Voedsel heeft geen klinisch significant effect op blootstelling aan monomethylfumaraat. Daarom mag
Vumerity met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het schijnbare distributievolume (Vd) voor monomethylfumaraat ligt bij gezonde proefpersonen na
toediening van diroximelfumaraat tussen 72 l en 83 l. De plasma-eiwitbinding van
monomethylfumaraat bij de mens was minder dan 25% en was niet afhankelijk van de concentratie.
Biotransformatie
Bij de mens wordt diroximelfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd door esterasen, die
alomtegenwoordig zijn in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel voordat het de systemische
circulatie bereikt. Esterasemetabolisme van diroximelfumaraat produceert hoofdzakelijk zowel
monomethylfumaraat, de actieve metaboliet, als HES, een inactieve metaboliet.
Verder metabolisme van monomethylfumaraat treedt op via esterasen gevolgd door de tricarboxylzuur
(TCA)-cyclus, zonder betrokkenheid van het cytochroom P450 (CYP)-systeem. Fumaarzuur,
citroenzuur en glucose zijn de resulterende metabolieten van monomethylfumaraat in plasma.

Monomethylfumaraat wordt voornamelijk als koolstofdioxide in de uitgeademde lucht geëlimineerd,
waarbij slechts sporen in de urine worden teruggevonden. De terminale halfwaardetijd (t1/2) van
monomethylfumaraat is ongeveer 1 uur en er vond in plasma bij blootstelling aan
monomethylfumaraat geen accumulatie plaats bij meerdere doses diroximelfumaraat. In een
onderzoek met dimethylfumaraat werd vastgesteld dat uitademing van CO2 de primaire eliminatieroute
was van ongeveer 60% van de dosis. Eliminatie via de nieren en de feces zijn secundaire
eliminatieroutes en bedragen respectievelijk 15,5% en 0,9% van de dosis.
HES wordt uit plasma geëlimineerd met een t1/2 van 10,7 uur tot 14,8 uur. HES wordt voornamelijk
geëlimineerd in urine.
Lineariteit
De blootstelling aan monomethylfumaraat neemt ongeveer dosisproportioneel toe bij enkelvoudige en
meervoudige doses in het bestudeerde dosisbereik van 49 mg tot 980 mg.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Lichaamsgewicht is de voornaamste covariaat, waarbij de Cmax en AUC door blootstelling aan
monomethylfumaraat bij deelnemers met een lager lichaamsgewicht stijgen na toediening van
diroximelfumaraat. Er werd geen invloed gezien op de veiligheids- en werkzaamheidsmetingen die in
de klinische onderzoeken werden onderzocht. Daarom zijn er geen dosisaanpassingen op basis van
lichaamsgewicht nodig.
Geslacht en leeftijd hadden geen statistisch significant effect op de Cmax en AUC van
diroximelfumaraat. De farmacokinetiek bij patiënten van 65 jaar en ouder is niet onderzocht.
Pediatrische patiënten

Het farmacokinetisch profiel van monomethylfumaraat na toediening van diroximelfumaraat is niet
onderzocht. De farmacokinetische parameters van monomethylfumaraat na toediening van
diroximelfumaraat hangen samen met het lichaamsgewicht. Daarom is de verwachting dat dezelfde
dosis leidt tot een hogere blootstelling bij pediatrische patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij
volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van 240 mg dimethylfumaraat tweemaal per dag werd
onderzocht in een klein, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij patiënten met RRMS in de leeftijd
van 13 tot en met 17 jaar (n=21). De farmacokinetiek van dimethylfumaraat bij deze adolescente
patiënten was vergelijkbaar met de farmacokinetiek die eerder bij volwassen patiënten werd
waargenomen.
Ras en etniciteit
Ras en etniciteit hebben geen effect op het farmacokinetisch profiel van monomethylfumaraat of HES
na toediening van diroximelfumaraat.
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek waarin het effect van een nierfunctiestoornis op het farmacokinetisch profiel van
diroximelfumaraat werd onderzocht, hadden deelnemers met een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60-
89 ml/min/1,73 cm3), matige nierfunctiestoornis (eGFR 30-59 ml/min/1,73 cm3) of ernstige
nierfunctiestoornis (eGFR <30 ml/min/1,73 cm3) geen klinisch relevante veranderingen bij
blootstelling aan MMF. Blootstelling aan HES nam echter 1,3-, 1,8- en 2,7-voudig toe bij
respectievelijk een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.8). Er zijn geen
gegevens beschikbaar over gebruik van diroximelfumaraat op lange termijn bij patiënten met een
matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Aangezien diroximelfumaraat en monomethylfumaraat door esterasen worden gemetaboliseerd zonder
dat het CYP450-systeem daarbij betrokken is, werd de farmacokinetiek bij personen met
leverfunctiestoornis niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologie
Niertoxiciteit bij ratten en apen omvatte tubulaire degeneratie/necrose met regeneratie, tubulaire
hypertrofie en/of interstitiële fibrose, verhoogd niergewicht en veranderingen in klinische
pathologische parameters (urinevolume, soortelijk gewicht en biomarkers van nierschade). In
onderzoeken naar chronische toxicologie traden bij blootstelling aan monomethylfumaraat ongunstige
renale bevindingen op die gelijk waren aan de AUC bij de maximaal aanbevolen dosis voor de mens
(MRHD) van diroximelfumaraat.
De maag-darmtoxiciteit bij muizen en ratten bestond uit mucosale hyperplasie en hyperkeratose van
de niet-glandulaire maag (voormaag) en het duodenum. Bij apen werd de slechte maag-
darmverdraagbaarheid gekenmerkt door dosisafhankelijke emesis/vomitus, maagirritatie, hemorragie
en ontsteking alsmede diarree. Deze bevindingen ontwikkelden bij blootstelling aan
monomethylfumaraat die ten minste 2 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat.
In het 91 dagen durende toxiciteitsonderzoek werden bij drie mannetjesratten hartontsteking en
necrose waargenomen bij blootstelling aan monomethylfumaraat die 4 × de AUC was bij de MRHD
van diroximelfumaraat. Deze hartbevindingen werden ook waargenomen in andere onderzoeken naar
toxiciteit bij ratten waaronder onbehandelde controlewaarden, maar niet bij apen. Deze
hartontstekingen wijzen daarom waarschijnlijk op de exacerbatie van vaak voorkomende
achtergrondlaesies bij ratten zonder relevantie voor de mens.
Gedeeltelijk omkeerbare groeiplaat dysplasia van de proximale en distale femur en proximale tibia
werd gezien bij apen in het 91 dagen durende toxiciteitsonderzoek bij blootstelling aan
monomethylfumaraat die 15 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat. De bottoxiciteit zou
verband kunnen houden met de prepuberale leeftijd van de apen, omdat de botontwikkeling ook bij
jonge ratten verstoord was (zie hieronder), maar niet bij lagere doses in het onderzoek met chronische
apen of bij volgroeide volwassen ratten. De botbevindingen zijn van beperkte relevantie voor
volwassen patiënten bij de therapeutische dosis.
Testiculaire toxiciteit bestaande uit minimale degeneratie van het kiemepitheel, toegenomen incidentie
van reuzenspermatiden, lichte afname van het aantal spermatiden in het tubulair epitheel en afname
van het testesgewicht werd waargenomen bij wild-type nestgenoten van rasH2-muizen. Deze
bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan monomethylfumaraat die 15 × de AUC was bij de
MRHD van diroximelfumaraat, wat wijst op beperkte relevantie voor de mens bij de therapeutische
dosis.
Genotoxiciteit

In-vitro-onderzoeken en in-vivo-onderzoeken met diroximelfumaraat leverden geen bewijs op voor
een klinisch relevant genotoxisch potentieel.
Carcinogenese
Diroximelfumaraat werd getest in een transgene bioassay bij rasH2-muizen en een 2 jaar durende
bioassay bij ratten. Diroximelfumaraat was niet carcinogeen bij transgene muizen en bij
vrouwtjesratten, maar verhoogde de incidentie van testiculaire leydigceladenomen bij 150 mg/kg/dag
bij de MRHD). De relevantie van deze bevindingen voor het menselijk risico is niet bekend.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Diroximelfumaraat tastte de vruchtbaarheid bij mannetjes- of vrouwtjesratten niet aan bij blootstelling
aan monomethylfumaraat die ongeveer 7 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat.
Bij ratten die gedurende de periode van organogenese oraal diroximelfumaraat kregen toegediend bij
doses van 40, 100 en 400 mg/kg/dag, werden een lager foetaal lichaamsgewicht en verschillen in
foetale skeletossificatie waargenomen bij een maternaal toxische dosis diroximelfumaraat van
400 mg/kg/dag. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 2 × de AUC van monomethylfumaraat
bij de MRHD van diroximelfumaraat.
Bij konijnen die tijdens de organogenese oraal diroximelfumaraat kregen toegediend bij doses van 50,
150 en 350 mg/kg/dag, werden toenames in het aantal skeletmisvormingen (centrale wervelanomalie,
ernstige verkeerde uitlijning van de sternebra[e] en wervelanomalie gepaard gaande met ribanomalie)
waargenomen bij 150 mg/kg/dag. Bij 350 mg/kg/dag traden ook verhoogde skeletvariaties,
abortussen, groter verlies na implantatie en de bijbehorende afnames in foetale levensvatbaarheid op,
mogelijk gepaard gaande met maternale toxiciteit. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 2 ×
de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat. De relevantie van de
skeletmisvormingen voor mensen is momenteel niet bekend.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij drachtige ratten die diroximelfumaraat
kregen toegediend tijdens de dracht, de worp en de lactatie in orale doses van 40, 100 of
400 mg/kg/dag, werden een lager maternaal lichaamsgewicht/verminderde gewichtstoename en
voedselconsumptie gepaard gaan met een lager geboortegewicht en een lager
lichaamsgewicht/verminderde gewichtstoename van de pups waargenomen. De blootstelling bij de
NOAEL was ongeveer 3 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat.
Toxiciteit bij jonge dieren
In een toxiciteitsonderzoek met jonge ratten werd diroximelfumaraat oraal toegediend vanaf postnatale
dag (PND) 25 tot en met PND 63, wat overeenkomt met een leeftijd van ongeveer 2-3 jaar tot en met
de puberteit bij de mens. Naast de doelorgaantoxiciteiten in de nieren en niet-glandulaire maag werden
bijwerkingen op de botten waargenomen, waaronder een afname van de omvang, massa en dichtheid
van het dijbeen en veranderingen in de botgeometrie. Een relatie tussen de boteffecten en een lager
lichaamsgewicht is mogelijk, maar de betrokkenheid van een direct effect kan niet worden uitgesloten.
De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 1,4 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD
van diroximelfumaraat voor volwassen patiënten. De relevantie voor pediatrische patiënten is niet
bekend.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Methacrylzuur-ethylacrylaat copolymeer (1:1) type A
Crospovidon type A
Microkristallijne cellulose
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Triethylcitraat
Talk
Magnesiumstearaat

Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Kaliumchloride
Carrageen
Bedrukking op de capsule (zwarte inkt)
Schellak
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles met kindveilige polypropyleen sluiting en een droogmiddel van silicagel.
Verpakkingsgrootte:
Verpakkingen van 120 (1 fles) of 360 (3 flessen) maagsapresistente capsules, hard.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1585/001
EU/1/21/1585/002
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Alkermes Pharma Ireland Limited
Monksland
Athlone
Co. Westmeath
Ierland
N37 EA09
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING
MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard
diroximelfumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 231 mg diroximelfumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 maagsapresistente capsules, hard
360 maagsapresistente capsules, hard (3x120)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmaken of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1585/001 120 maagsapresistente capsules, hard
EU/1/21/1585/002 360 maagsapresistente capsules, hard
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Vumerity
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

MOETEN WORDEN VERMELD

FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard
diroximelfumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 231 mg diroximelfumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 maagsapresistente capsules, hard
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmaken of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1585/001 120 maagsapresistente capsules, hard
EU/1/21/1585/002 360 maagsapresistente capsules, hard
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS




B. BIJSLUITER

Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard
diroximelfumaraat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Vumerity en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Vumerity en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Vumerity?
Vumerity bevat de werkzame stof diroximelfumaraat.

Waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (MS) bij
volwassenen.
MS is een langdurige aandoening waarbij het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het
lichaam) niet goed werkt en delen van het centrale zenuwstelsel aanvalt (de hersenen, het ruggenmerg
en de oogzenuw), waardoor er ontsteking ontstaat die de zenuwen en de isolatie eromheen beschadigt.
Relapsing-remitting MS wordt gekenmerkt door herhaalde aanvallen (relapses) op het zenuwstelsel.
De verschijnselen verschillen van patiënt tot patiënt, maar bestaan meestal uit loopproblemen, zich
onvast op de benen voelen en problemen met zien (bijvoorbeeld wazig of dubbel zien). Deze
verschijnselen kunnen volledig verdwijnen wanneer de relaps achter de rug is, maar sommige
problemen kunnen voortduren.

Hoe werkt dit middel?
Het geneesmiddel zou werken door de werking van een eiwit genaamd `Nrf2' te vergroten, dat
bepaalde genen reguleert die `anti-oxidanten' produceren die betrokken zijn bij het beschermen van
cellen tegen schade. Dit helpt de activiteit van het immuunsysteem onder controle te houden en de
schade aan de hersenen en het ruggenmerg te verminderen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

-
U bent allergisch voor diroximelfumaraat, verwante stoffen (fumaraten of
fumaarzuuresters genoemd) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
-
Als er een vermoeden bestaat dat u aan een zeldzame herseninfectie lijdt met de naam
progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) of als PML bevestigd is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Dit middel kan het
aantal witte bloedcellen verlagen en uw
nieren en uw
lever aantasten. Voordat u
dit middel gaat innemen, zal uw arts een bloedonderzoek doen om uw witte bloedcellen te meten en
zal uw arts nagaan of uw nieren en lever goed functioneren. Uw arts zal deze onderzoeken tijdens de
behandeling van tijd tot tijd uitvoeren. Als uw witte bloedcellen tijdens de behandeling afnemen, kan
uw arts aanvullende onderzoeken overwegen of de behandeling stoppen.
Als u denkt dat uw MS verergert (bijvoorbeeld zwakte of veranderingen in uw gezichtsvermogen) of
als u nieuwe verschijnselen opmerkt, praat dan onmiddellijk met uw arts omdat dit verschijnselen
kunnen zijn van een zeldzame herseninfectie met de naam progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML). PML is een ernstige aandoening die kan leiden tot ernstige invaliditeit of
overlijden. Lees de informatie over `PML en lager aantal lymfocyten' in rubriek 4 van deze bijsluiter.

Praat met uw arts voordat u dit middel inneemt als u last heeft van:
-
een ernstige
infectie (zoals longontsteking)

-
een ernstige
nieraandoening
-
een ernstige
leveraandoening
-
een aandoening van de
maag of
darm
Flushing (rood worden van het gezicht of lichaam) is een vaak voorkomende bijwerking. Hevige
flushing met bijkomende verschijnselen kan een teken zijn van een ernstige allergische reactie en is bij
een klein aantal patiënten waargenomen - zie 'Ernstige allergische reacties' in rubriek 4 van deze
bijsluiter. Praat met uw arts als flushing u problemen geeft, omdat uw arts u misschien
geneesmiddelen kan geven om dit te behandelen.
Dit middel kan een ernstige allergische reactie veroorzaken, ook wel bekend als een
overgevoeligheidsreactie. U moet op de hoogte zijn van alle belangrijke klachten en verschijnselen
waarop u tijdens gebruik van dit middel moet letten. Lees de informatie over `Ernstige allergische
reacties' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gordelroos (herpes zoster) kan voorkomen bij behandeling met dit middel. In sommige gevallen
hebben zich ernstige complicaties voorgedaan.
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts als u
vermoedt dat u verschijnselen van gordelroos heeft. Deze staan vermeld in rubriek 4 van deze
bijsluiter.
Er is een zeldzame maar ernstige nieraandoening (het syndroom van Fanconi) gemeld voor een
geneesmiddel dat verwante actieve stoffen (dimethylfumaraat in combinatie met andere
fumaarzuuresters) bevat. Als u merkt dat u meer plast, meer dorst heeft en meer drinkt dan normaal, of
als uw spieren zwakker lijken, u een bot breekt of u simpelweg pijn heeft, overleg dan zo snel
mogelijk met uw arts zodat dit verder onderzocht kan worden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik dit geneesmiddel niet bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat er onvoldoende ervaring is
om te weten hoe veilig en doeltreffend dit middel is bij deze patiënten.

Gebruikt u naast Vumerity nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker, met name als u de volgende middelen gebruikt:
-
geneesmiddelen die
fumaarzuuresters (fumaraten) bevatten
-
geneesmiddelen die inwerken op het immuunsysteem van het lichaam, waaronder
chemotherapie, immunosuppressiva of
andere geneesmiddelen die worden gebruikt om
MS te behandelen
-
geneesmiddelen die inwerken op de nieren, waaronder een aantal
antibiotica (zoals
aminoglucosiden die worden gebruikt om infecties te behandelen), '
plastabletten' (diuretica),
bepaalde soorten pijnstil ers (zoals ibuprofen en andere soortgelijke ontstekingsremmers en
geneesmiddelen die zonder voorschrift van de arts zijn gekocht) en geneesmiddelen die
lithium
bevatten
-
Het gebruik van dit middel met bepaalde vaccintypes (levende vaccins) kan ertoe leiden dat u
een infectie krijgt en moet daarom worden vermeden. Uw arts zal u adviseren of andere
vaccintypes (niet-levende vaccins) kunnen worden toegediend.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Gebruik dit middel niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken. Dit is omdat dit
middel schade bij uw ongeboren baby zou kunnen veroorzaken. Als u zwanger kunt worden, moet u
gebruik maken van effectieve anticonceptie.
Borstvoeding

Het is niet bekend of diroximelfumaraat of zijn stofwisselingsproducten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uw arts zal u helpen beslissen of u moet stoppen met borstvoeding of moet stoppen met
dit middel. Dit betekent dat het voordeel van borstvoeding voor uw kind en het voordeel van de
behandeling voor uzelf moeten worden afgewogen.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit middel heeft naar verwachting geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.

Startdosering

De aanbevolen startdosering is 231 mg (één capsule) tweemaal per dag.
Neem deze startdosering de eerste 7 dagen in en neem daarna de onderhoudsdosis in.

Onderhoudsdosis

De aanbevolen onderhoudsdosis is 462 mg (twee capsules) tweemaal per dag.
Dit middel is bestemd voor oraal gebruik (inname via de mond).
ervan op voedsel strooien, omdat dit een aantal bijwerkingen kan verergeren.
U kunt dit middel innemen met een maaltijd of op een lege maag. Als u bijwerkingen heeft zoals
flushing of maagproblemen, kan inname met voedsel deze klachten verminderen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u te veel capsules heeft ingenomen,
neem dan onmiddel ijk contact op met uw arts. Het is
mogelijk dat u bijwerkingen ondervindt die lijken op de bijwerkingen die zijn beschreven in rubriek 4
hieronder.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als er nog minstens 4 uur tot uw volgende geplande dosis zit, kunt u de gemiste dosis innemen.
Anders slaat u de gemiste dosis over en neemt u uw volgende geplande dosis op het normale tijdstip
in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen

PML en lager aantal lymfocyten
De frequentie van PML kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald (niet bekend).
Dit middel kan het aantal lymfocyten (een soort witte bloedcel) verlagen. Als u een verminderd aantal
witte bloedcellen heeft, kunt u een grotere kans op infectie hebben, waaronder het risico op een
zeldzame herseninfectie genaamd progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). PML kan
leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden. Gevallen van PML kwamen voor na 1 tot 5 jaar
behandeling met het verwante geneesmiddel dimethylfumaraat. Daarom moet uw arts uw witte
bloedcellen blijven controleren tijdens uw behandeling en moet u letten op mogelijke verschijnselen
van PML, zoals hieronder beschreven. Het risico op PML kan hoger zijn als u eerder een
geneesmiddel heeft gebruikt dat het afweersysteem van uw lichaam onderdrukt.
De verschijnselen van PML kunnen op die van een MS-relaps lijken. Verschijnselen kunnen omvatten:
nieuwe of verergerende zwakte aan één zijde van het lichaam, onhandigheid, veranderingen in uw
gezichtsvermogen, denkvermogen of geheugen, verwardheid of veranderingen in persoonlijkheid of
problemen met spraak en communiceren die langer dan een paar dagen duren.
Daarom is het zeer belangrijk dat u, als u denkt dat uw MS verslechtert of als u nieuwe verschijnselen
opvallen gedurende de behandeling met dit middel, zo snel mogelijk contact opneemt met uw arts.
Overleg ook met uw partner of zorgverleners en vertel hen over uw behandeling. Er kunnen zich
verschijnselen ontwikkelen die u zelf niet opmerkt.
Bel onmiddel ijk uw arts als u een of meer van deze verschijnselen krijgt
De frequentie van ernstige allergische reacties kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
(niet bekend).
Flushing is een zeer vaak voorkomende bijwerking. Als rood worden echter gepaard gaat met een rode
huiduitslag of netelroos (galbulten)
en u daarbij ook nog een van de volgende verschijnselen krijgt:
-
opzwellen van het gezicht, de lippen, mond of tong (angio-oedeem)
-
fluitende ademhaling, moeite met ademhalen of kortademigheid (dyspneu, hypoxie)
-
duizeligheid of bewustzijnsverlies (hypotensie)
kan het om een ernstige allergische reactie (anafylaxie) gaan.
Stop met het gebruik van dit middel en bel onmiddellijk een arts

Andere bijwerkingen

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
rood worden van het gezicht of een warm, heet, brandend gevoel of jeuk van het lichaam
(flushing)
-
stoelgang met dunne ontlasting (diarree)
-
misselijkheid
-
maagpijn of maagkrampen
Bijwerkingen die in bloed- of urineonderzoeken te zien kunnen zijn
-
stoffen die ketonen worden genoemd, die van nature in het lichaam worden aangemaakt,
worden zeer vaak aangetroffen in urineonderzoek tijdens het gebruik van dit middel
-
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie, leukopenie) in het bloed. Een vermindering van het
aantal witte bloedcellen kan betekenen dat uw lichaam minder goed in staat is om een infectie te
bestrijden. Als u een ernstige infectie heeft (zoals longontsteking), moet u dit onmiddellijk met
uw arts bespreken

Praat met uw arts over manieren om met deze bijwerkingen om te gaan. Uw arts kan uw dosis
verlagen. Verlaag uw dosis echter alleen als uw arts u dat heeft gezegd.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
ontsteking van de bekleding van de darmen (gastro-enteritis)
-
overgeven
-
het verteren van eten in uw lichaam gaat niet goed (indigestie, dyspepsie)
-
ontsteking van de bekleding van de maag (gastritis)
-
problemen met het spijsverteringsstelsel (maag-darmaandoening)
-
brandend gevoel
-
opvlieger, zich warm voelen
-
jeukende huid (pruritus)
-
huiduitslag
-
roze of rode vlekken op de huid (erytheem)
-
haaruitval (alopecia)
Bijwerkingen die in bloed- of urineonderzoeken te zien kunnen zijn
-
eiwit (albumine) in de urine (proteïnurie)
-
stijging van leverenzymgehaltes (ALAT, ASAT) in het bloed

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
allergische reacties (overgevoeligheid)
-
daling van het aantal bloedplaatjes
-
leverletsel door geneesmiddel en stijging van leverenzymgehaltes gemeten in bloedonderzoek
(ALAT of ASAT in combinatie met bilirubine)
-
gordelroos (herpes zoster) met verschijnselen zoals blaasjes, een brandende, jeukende of
pijnlijke huid, meestal aan één kant van het bovenlichaam of het gezicht, en andere
verschijnselen zoals koorts en zwakheid in de vroege fases van infectie, gevolgd door
gevoelloosheid, jeuk of rode vlekken met ernstige pijn
-
loopneus (rinorroe)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na 'EXP'.
Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is diroximelfumaraat.
Elke capsule bevat 231 mg diroximelfumaraat.

De andere stoffen in dit middel zijn: inhoud van de capsule: methacrylzuur-ethylacrylaat copolymeer
(1:1) type A, crospovidon type A, microkristallijne cellulose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
triethylcitraat, talk, magnesiumstearaat; omhulsel van de capsule: hypromellose, titaniumdioxide
(E171), kaliumchloride, carrageen; bedrukking op de capsule: zwart ijzeroxide (E172), schellak,
kaliumhydroxide.

Hoe ziet Vumerity eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard zijn wit met opdruk `DRF 231 mg' in zwarte inkt.
Vumerity is beschikbaar in verpakkingen met 120 of 360 (3x120) capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Nederland

Fabrikant
Alkermes Pharma Ireland Limited
Monksland
Athlone
Co. Westmeath
Ierland
N37 EA09
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Biogen Belgium NV/SA
Biogen Lithuania UAB
Tél/Tel: +32 2 2191218
Tel: +370 5 259 6176


Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium NV/SA
Te: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +32 2 2191218

Ceská republika
Magyarország
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Biogen Hungary Kft.
Tel: +420 255 706 200
Tel: + 36 1 899 9883
Danmark
Malta
Biogen (Denmark) A/S
Pharma. MT Ltd.
Tlf: +45 77 41 57 57
Tel: +356 21337008

Deutschland
Nederland
Biogen GmbH
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Tel: +31 20 542 2000

Eesti
Norge
Biogen Estonia OÜ
Biogen Norway AS
Tel: +372 618 9551
Tlf: +47 23 40 01 00


Österreich
Genesis Pharma SA
Biogen Austria GmbH
T: +30 210 8771500
Tel: +43 1 484 46 13

España
Polska
Biogen Spain, S.L.
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 310 7110
Tel: +48 22 351 51 00

France
Portugal
Biogen France SAS
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Unipessoal, Lda.

Tel: +351 21 318 8450

România
Biogen Pharma d.o.o.
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +385 (0) 1 775 73 22
Tel: +40 21 207 18 00

Ireland
Slovenija
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Tel: +386 1 511 02 90

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Biogen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel: +421 2 323 340 08


Italia
Suomi/Finland
Biogen Italia s.r.l.
Biogen Finland Oy
Tel: +39 02 5849901
Puh/Tel: +358 207 401 200


Sverige
Genesis Pharma Cyprus Ltd
Biogen Sweden AB
T: +357 22765715
Tel: +46 8 594 113 60

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Latvia SIA
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +371 68 688 158
Tel: +44 (0) 1628 50 1000


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.