Xalkori 250 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 200 mg harde capsules
XALKORI 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
XALKORI 200 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg crizotinib.
XALKORI 250 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 250 mg crizotinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
XALKORI 200 mg harde capsules
Opaak wit en opaak roze, harde capsule, met 'Pfizer' gedrukt op het kapje van de capsule en 'CRZ 200'
op de romp van de capsule.
XALKORI 250 mg harde capsules
Opaak roze, harde capsule, met 'Pfizer' gedrukt op het kapje van de capsule en 'CRZ 250' op de romp
van de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
XALKORI als monotherapie is geïndiceerd voor:
De eerstelijns behandeling bij volwassenen met ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief,
gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
De behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom
kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
De behandeling bij volwassenen met ROS1-positief, gevorderd/gemetastaseerd
niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met XALKORI dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring
heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Om patiënten voor behandeling met XALKORI te selecteren is een nauwkeurige en gevalideerde test
voor ALK of ROS1 nodig (zie rubriek 5.1 voor informatie over de bij de klinische onderzoeken
gebruikte tests).
Voordat de behandeling met crizotinib wordt gestart, dient de ALK-positieve of de ROS1-positieve
status voor NSCLC te worden vastgesteld. De beoordeling dient te worden uitgevoerd door laboratoria
die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast (zie
rubriek 4.4).
Dosering
Het aanbevolen doseringsschema van XALKORI is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag)
continu.
Als er een dosis wordt gemist, dient deze meteen te worden ingenomen zodra de patiënt dit beseft,
tenzij het minder dan 6 uur is tot de volgende dosis, in dat geval mag de patiënt de gemiste dosis niet
innemen. Patiënten mogen niet twee doses tegelijk innemen om een gemiste dosis in te halen.
Dosisaanpassingen
Op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kan doseringsonderbreking en/of
dosisverlaging vereist zijn. Bij 1722 met crizotinib behandelde patiënten met ALK-positieve of
ROS1-positieve NSCLC in klinische onderzoeken, waren de meest voorkomende bijwerkingen ( 3%)
die verband hielden met doseringsonderbrekingen, neutropenie, verhoogde transaminases, braken en
misselijkheid. De meest voorkomende bijwerkingen ( 3%) die verband hielden met dosisverlagingen
waren verhoogde transaminases en neutropenie. Als dosisverlaging nodig is bij patiënten die
behandeld worden met crizotinib tweemaal daags 250 mg oraal dient de dosis crizotinib te worden
verlaagd zoals hieronder weergegeven:
Eerste dosisverlaging: XALKORI tweemaal daags 200 mg oraal ingenomen
Tweede dosisverlaging: XALKORI eenmaal daags 250 mg oraal ingenomen
Permanent stopzetten indien XALKORI eenmaal daags 250 mg oraal ingenomen niet verdragen
wordt
In tabellen 1 en 2 zijn richtlijnen aangegeven voor dosisverlaging bij hematologische en niet-
hematologische toxiciteiten. Bij patiënten die behandeld worden met een lagere dosis crizotinib dan
tweemaal daags 250 mg dienen de richtlijnen voor dosisverlaging in tabellen 1 en 2
dienovereenkomstig te worden gevolgd.
Tabel 1.
Verandering van de XALKORI-
dosis bij hematologische toxiciteitena, b
CTCAEc-
graad
XALKORI-behandeling
Graad 3
Behandeling staken totdat herstel tot graad 2
optreedt, daarna hervatten met hetzelfde
doseringsschema
Graad 4
Behandeling staken totdat herstel tot graad 2
optreedt, daarna hervatten met de volgende lagere
dosisd,e
a Met uitzondering van lymfopenie (behalve indien geassocieerd met klinische voorvallen, bijv. opportunistische
infecties).
b Voor patiënten die neutropenie en leukopenie ontwikkelen, zie ook rubrieken 4.4 en 4.8.
c National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
d In geval van recidief dient 3de behandeling gestaakt te worden totdat herstel tot graad 2 optreedt, daarna dient
de behandeling hervat te worden met eenmaal daags 250 mg. XALKORI dient permanent stopgezet te worden
wanneer opnieuw een recidief met graad 4 optreedt.
e Voor patiënten die behandeld worden met eenmaal daags 250 mg of bij wie de dosis werd verlaagd tot eenmaal
daags 250 mg, de behandeling tijdens de beoordeling stopzetten.
Verandering van XALKORI-
dosis bij niet-hematologische toxiciteiten
CTCAEa -graad
XALKORI-behandeling
Verhoging van alanineaminotransferase
Behandeling staken totdat herstel tot graad 1 of
(ALAT) of aspartaataminotransferase
baseline optreedt, daarna hervatten met eenmaal
(ASAT) graad 3 of 4 met totaal bilirubine
daags 250 mg en verhogen tot tweemaal daags
graad 1
200 mg indien dit klinisch verdragen wordtb,c
ALAT- of ASAT-verhoging graad 2, 3 of 4 Behandeling permanent stopzetten
met begeleidende verhoging van totaal
bilirubine graad 2, 3 of 4 (bij afwezigheid
van cholestase of hemolyse)
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis
Behandeling staken als ILD/pneumonitis wordt
van elke graad
vermoed en behandeling permanent stopzetten als
behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is
vastgesteldd
QTc-verlenging graad 3
Behandeling staken totdat herstel tot graad 1
optreedt, elektrolyten controleren en indien nodig
corrigeren, daarna hervatten met de volgende lagere
dosisb,c
QTc-verlenging graad 4
Behandeling permanent stopzetten
Bradycardied,e graad 2, 3
Behandeling staken totdat herstel tot graad 1
optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt
bereikt
Symptomatisch, kan ernstig en medisch
De gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
significant zijn, medische interventie
evalueren waarvan bekend is dat deze bradycardie
geïndiceerd
veroorzaken, evenals geneesmiddelen tegen
hypertensie
Als bepaald is dat er een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel bijdraagt en dit is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, de voorafgaande dosis
hervatten nadat herstel tot graad 1 optreedt of een
hartritme van 60 of hoger wordt bereikt
Als bepaald is dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel bijdraagt, of als gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die bijdragen niet zijn
stopgezet of de dosis ervan niet is aangepast,
hervatten met de verlaagde dosisc nadat herstel tot
graad 1 optreedt of een hartritme van 60 of hoger
wordt bereikt
Bradycardie d,e,f graad 4
Behandeling permanent stopzetten als bepaald is dat
er geen gelijktijdig toegediend geneesmiddel
bijdraagt
Levensbedreigende gevolgen, dringende
interventie geïndiceerd
Als bepaald is dat er een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel bijdraagt en dit is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, de dosis van 250 mg
eenmaal daagsc hervatten nadat herstel tot graad 1
optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt
bereikt, met frequente controles
Oogaandoening graad 4 (verlies van
Behandeling stopzetten tijdens beoordeling van
gezichtsvermogen)
ernstig verlies van gezichtsvermogen
a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
b XALKORI dient permanent stopgezet te worden wanneer opnieuw een recidief graad 3 optreedt. Zie
rubriek 4.4 en 4.8.
Leverinsufficiëntie
Crizotinib wordt extensief gemetaboliseerd in de lever. Behandeling met crizotinib dient met
voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie tabel 2 en rubriek 4.4,
4.8 en 5.2).
Op basis van de classificatie van het National Cancer Institute (NCI) wordt er geen aanpassing van de
aanvangsdosis crizotinib aanbevolen voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie (ofwel
ASAT > bovengrens van normaalwaarde (ULN) en totaal bilirubine ULN, of elke ASAT-waarde en
totaal bilirubine > ULN maar 1,5 × ULN). De aanbevolen aanvangsdosis crizotinib voor patiënten
met matige leverinsufficiëntie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en 3 × ULN) is
200 mg tweemaal daags. De aanbevolen aanvangsdosis crizotinib voor patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 3 × ULN) is 250 mg eenmaal daags (zie
rubriek 5.2). Aanpassing van de crizotinibdosis volgens Child-Pugh classificatie is niet onderzocht bij
patiënten met leverinsufficientie.
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte (60 creatinineklaring [CLcr] < 90 ml/min) of matig ernstige
(30 CLcr < 60 ml/min) nierinsufficiëntie wordt geen aanpassing van de aanvangsdosis aangeraden,
omdat de populatiefarmacokinetiekanalyse bij deze patiënten geen klinisch belangrijke veranderingen
aangaf in steady-state crizotinibblootstelling. Crizotinib plasmaconcentraties kunnen verhoogd zijn bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min). De startdosering crizotinib dient verlaagd
te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen
peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal
daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste vier weken behandeling
(zie rubriek 4.4 en 5.2).
Ouderen
Aanpassing van de startdosering is niet vereist (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van crizotinib bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De capsules dienen in hun geheel en bij voorkeur met water te worden doorgeslikt en mogen niet
worden fijngemaakt, opgelost of geopend. Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Grapefruit of grapefruitsap dient te worden vermeden aangezien dit de plasmaconcentratie van
crizotinib kan verhogen; sint-janskruid dient te worden vermeden aangezien dit de plasmaconcentratie
van crizotinib kan verlagen (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Beoordeling van ALK- en ROS1-status
Bij de beoordeling van ALK- of ROS1-status van de patiënt is het belangrijk een goed gevalideerde en
degelijke methodologie te kiezen om vals-negatieve of vals-positieve bepalingen te vermijden.
In klinische onderzoeken is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit gemeld (waaronder gevallen met
fatale afloop) bij patiënten die werden behandeld met crizotinib (zie rubriek 4.8). Leverfunctietests
inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de
eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen,
met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Voor patiënten die
transaminaseverhogingen ontwikkelen, zie rubriek 4.2.
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij
patiënten die behandeld worden met crizotinib. Patiënten met longklachten die wijzen op
ILD/pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met crizotinib dient gestaakt te
worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de
differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen zoals
pneumonitis, bestralingspneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonitis,
longfibrose, `Acute respiratory distress'-syndroom (ARDS), alveolitis, longinfiltratie, pneumonie,
pulmonair oedeem, chronische obstructieve longziekte, pleurale effusie, aspiratie pneumonie,
bronchitis, bronchiolitis obliterans en bronchiëctasie. Andere mogelijke oorzaken van
ILD/pneumonitis dienen uitgesloten te worden en crizotinib dient permanent gestopt te worden bij
patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Verlenging van het QT-interval
QTc-verlenging werd waargenomen in klinische onderzoeken bij patiënten behandeld met crizotinib
(zie rubrieken 4.8 en 5.2) wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën
(bijv. torsade de pointes) of plotseling overlijden. De voordelen en mogelijke risico's van crizotinib
dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande
bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica
gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij
patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de
elektrolytenhuishouding. Crizotinib dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze
patiënten en regelmatige controle van elektrocardiogrammen (ECG), elektrolyten en nierfunctie is
vereist. Als crizotinib wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling (bijv. calcium, magnesium,
kalium) zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met
ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken,
diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Corrigeer zo nodig de elektrolyten. Als het QTc met
60 msec of meer stijgt ten opzichte van baseline, maar het QTc < 500 msec, dan dient crizotinib te
worden gestaakt en dient een cardioloog te worden geraadpleegd. Als het QTc tot 500 msec of meer
stijgt dan dient onmiddellijk een cardioloog te worden geraadpleegd. Voor patiënten die
QTc-verlenging ontwikkelen, zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2.
Bradycardie
In klinische onderzoeken werd bij 13% van de patiënten die werden behandeld met crizotinib,
bradycardie door alle oorzaken gerapporteerd. Symptomatische bradycardie (bijv. syncope,
duizeligheid, hypotensie) kan optreden bij patiënten die crizotinib krijgen toegediend. Het effect van
crizotinib op het dalen van de hartslag ontwikkelt zich mogelijk pas enkele weken na het starten van
de behandeling volledig. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van crizotinib in combinatie met
andere geneesmiddelen tegen bradycardie (bijv. bètablokkers,
niet-dihydropyridine-calciumkanaalblokkers zoals verapamil en diltiazem, clonidine, digoxine)
vanwege het verhoogde risico op symptomatische bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en
bloeddruk. Er is geen dosisaanpassing vereist in het geval van asymptomatische bradycardie. Voor
Hartfalen
Tijdens klinische onderzoeken met crizotinib en tijdens het gebruik nadat het middel op de markt was
gebracht zijn ernstige, levensbedreigende of fatale gevallen van hartfalen gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten met of zonder reeds bestaande hartaandoeningen die crizotinib krijgen, dienen te worden
gecontroleerd op symptomen van hartfalen (dyspneu, oedeem, snelle gewichtstoename door
vochtretentie). Dosisonderbreking, dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met crizotinib
dienen zo nodig te worden overwogen indien dergelijke symptomen worden waargenomen.
Neutropenie en leukopenie
Neutropenie graad 3 of 4 werd zeer vaak (12%) gerapporteerd in klinische onderzoeken met crizotinib
bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC. Leukopenie graad 3 of 4 werd vaak (3%)
gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Minder dan 0,5% van de patiënten kreeg febriele neutropenie in
klinische onderzoeken met crizotinib. Een compleet bloedbeeld inclusief differentiële telling van
leukocyten dient te worden gecontroleerd op basis van klinische indicatie, met vaker herhaling van de
testen indien afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen of bij het optreden van koorts of
infectie (zie rubriek 4.2).
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens klinische onderzoeken met crizotinib zijn gevallen van gastro-intestinale perforaties gemeld.
Er zijn meldingen geweest van gastro-intestinale perforatie met fatale afloop tijdens het gebruik van
crizotinib nadat het middel op de markt was gebracht (zie rubriek 4.8).
Crizotinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op gastro-intestinale
perforatie (bijvoorbeeld met een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen op de
gastro-intestinale tractus of gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel met een bekend risico op
gastro-intestinale perforatie).
Het gebruik van crizotinib dient te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie
ontwikkelen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van
gastro-intestinale perforaties en geadviseerd te worden om snel medisch advies in te winnen wanneer
deze verschijnselen optreden.
Effecten op de nier
Een verhoogd creatininegehalte in bloed en een verminderde creatinineklaring zijn waargenomen bij
patiënten in klinische onderzoeken met crizotinib. Nierfalen en acuut nierfalen zijn gemeld bij
patiënten die met crizotinib werden behandeld in klinische onderzoeken en nadat het middel op de
markt was gebracht. Gevallen met fatale afloop, gevallen waarbij hemodialyse nodig is en gevallen
van hyperkaliëmie graad 4 zijn ook waargenomen. Aanbevolen wordt om de nierfunctie van patiënten
bij baseline en tijdens behandeling met crizotinib te controleren, met bijzondere aandacht voor
patiënten met risicofactoren of een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).
Nierinsufficiëntie
Indien patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geen peritoneale of hemodialyse nodig hebben, dient
de dosis crizotinib aangepast te worden (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Tijdens klinische onderzoeken met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve
NSCLC (N=1722) werd bij vier patiënten (0,2%) een gezichtsveldstoornis graad 4 met verlies van het
gezichtsvermogen gemeld. Opticusatrofie en stoornis van de nervus opticus zijn gemeld als mogelijke
oorzaken voor verlies van het gezichtsvermogen.
Bij patiënten met een nieuw optreden van ernstig verlies van het gezichtsvermogen (best gecorrigeerde
gezichtsscherpte minder dan 6/60 in één of beide ogen) dient de behandeling met crizotinib te worden
gestopt (zie rubriek 4.2). Er dient oogheelkundig onderzoek te worden uitgevoerd, bestaande uit het
bepalen van best gecorrigeerde gezichtsscherpte, netvliesfotografie, gezichtsveldonderzoeken,
optische coherentietomografie (OCT) en andere geschikte onderzoeken bij nieuw optreden van ernstig
verlies van gezichtsvermogen. Er is onvoldoende informatie om iets te kunnen zeggen over het risico
van hervatting van behandeling met crizotinib bij patiënten met een ernstig verlies van het
gezichtsvermogen. Bij het besluit om de behandeling met crizotinib te hervatten dient het mogelijke
voordeel voor de patiënt te worden overwogen.
Oogheelkundig onderzoek is aanbevolen indien de visusstoornis aanhoudt of verergert (zie
rubriek 4.8).
Fotosensitiviteit
Fotosensitiviteit is gemeld bij met XALKORI behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen
het advies te krijgen om langdurige blootstelling aan de zon te vermijden terwijl ze XALKORI
innemen en beschermende maatregelen te nemen wanneer ze buitenshuis zijn (bijv. beschermende
kleding dragen en/of zonnebrandcrème gebruiken).
Interacties met andere geneesmiddelen
Het gelijktijdige gebruik van crizotinib en sterke CYP3A4-remmers of sterke en gematigde
CYP3A4-inductoren dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Het gelijktijdige gebruik van crizotinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Vermijd het gebruik van crizotinib in combinatie met
andere geneesmiddelen tegen bradycardie, geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het
QT-interval verlengen en/of antiaritmica (zie rubriek 4.4 Verlenging van het QT-interval, Bradycardie,
en rubriek 4.5).
Interactie met voeding
Grapefruit of grapefruitsap dienen te worden vermeden tijdens behandeling met crizotinib (zie
rubriek 4.2 en 4.5).
Histologie van niet-adenocarcinoom
Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief en ROS1-positief NSCLC met
histologie van niet-adenocarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom (PCC) (zie rubriek 5.1).
Natriumdieet
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 200 mg of 250 mg harde capsule, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische interacties
Gelijktijdige toediening van herhaalde doses crizotinib (eenmaal daags 250 mg) met herhaalde doses
itraconazol (eenmaal daags 200 mg), een sterke CYP3A-remmer, resulteerde in toename van de
steady-state AUCtau en Cmax van crizotinib van respectievelijk circa 1,6 en 1,3 maal de waarden die
werden waargenomen wanneer crizotinib alleen werd toegediend.
Daarom dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers (waaronder, maar niet beperkt tot,
atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine,
telitromycine en erytromycine) te worden vermeden. Tenzij het mogelijke voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico, in welk geval patiënten nauwlettend dienen te worden gecontroleerd op
bijwerkingen van crizotinib (zie rubriek 4.4).
Fysiologie-gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties voorspelden een toename van 17% in
crizotinib steady-state AUC na behandeling met de matige CYP3A-remmers diltiazem of verapamil.
Daarom is voorzichtigheid geboden als crizotinib gelijktijdig wordt toegediend met matige
CYP3A-remmers.
Ook grapefruit en grapefruitsap kunnen de plasmaconcentratie van crizotinib verhogen en dienen te
worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Middelen die de plasmaconcentratie van crizotinib kunnen verlagen
Gelijktijdige toediening van herhaalde doses crizotinib (250 mg tweemaal daags) en herhaalde doses
rifampicine (600 mg eenmaal daags), een sterke CYP3A4-inductor, resulteerde in afnames van 84% en
79% in respectievelijk de steady-state AUCtau en Cmax van crizotinib, vergeleken met wanneer
crizotinib alleen werd toegediend. Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, inclusief
maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Het effect van een gematigde inductor, inclusief maar niet beperkt tot efavirenz of rifabutine, is niet
duidelijk vastgesteld. Daarom dient die combinatie met crizotinib ook te worden vermeden (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen
De oplosbaarheid van crizotinib in water is pH-afhankelijk, waarbij geldt dat een lage (zure) pH leidt
tot een hogere oplosbaarheid. Toediening van een enkelvoudige dosis van 250 mg crizotinib na
behandeling met esomeprazol 40 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen leidde tot een daling van de
totale crizotinibblootstelling (AUCinf) van ongeveer 10% en niet tot verandering in piekblootstelling
(Cmax); de mate van verandering van de totale blootstelling was niet van klinische betekenis. Daarom is
aanpassing van de aanvangsdosis niet vereist als crizotinib gelijktijdig wordt toegediend met stoffen
die de maag-pH verhogen (zoals protonpompremmers, H2-blokkers of antacida).
Middelen waarvan de plasmaconcentratie door crizotinib kan worden veranderd
Na 28 dagen toediening van crizotinib in een dosering van tweemaal daags 250 mg bij
kankerpatiënten, was de AUCinf van oraal midazolam 3,7 maal de waarde die werd waargenomen
wanneer midazolam alleen werd toegediend, wat erop wijst dat crizotinib een matige remmer is van
CYP3A. Daarom dient gelijktijdige toediening van crizotinib met CYP3A-substraten die een smalle
therapeutische breedte hebben, inclusief maar niet beperkt tot alfentanil, cisapride, ciclosporine,
ergot-derivaten, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus, vermeden te worden (zie
In vitro-onderzoeken toonden aan dat crizotinib een remmer van CYP2B6 is. Daardoor kan crizotinib
de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP2B6
worden gemetaboliseerd (bijv. bupropion, efavirenz).
In vitro-onderzoeken met humane hepatocyten toonden aan dat crizotinib
PXR (pregnaan-X-receptor)- en CAR (constitutieve androstaan receptor)-gereguleerde enzymen kan
induceren (bijv. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Er werd tijdens
in vivo-onderzoeken echter geen inductie waargenomen bij de gelijktijdige toediening van crizotinib
met midazolam (een CYP3A4 'probe'-substraat). Voorzichtigheid is geboden bij toediening van
crizotinib in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door deze enzymen worden
gemetaboliseerd. N.B.: De werkzaamheid van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiemiddelen
kan verminderen.
In vitro-onderzoeken toonden aan dat crizotinib een zwakke remmer van
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 en UGT2B7 is. Daarom kan crizotinib mogelijk de
plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhogen die voornamelijk door
UGT1A1 (bijv. raltegravir, irinotecan) of UGT2B7 (morfine, naloxon) gemetaboliseerd worden.
Een in vitro-onderzoek geeft aan dat crizotinib waarschijnlijk een P-gp-remmer in de darm is. Daarom
kan toediening van crizotinib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine,
dabigatran, colchicine, pravastatine) hun therapeutische effect en bijwerkingen doen toenemen.
Nauwkeurige klinische controle wordt aanbevolen wanneer crizotinib wordt toegediend met deze
geneesmiddelen.
Crizotinib is een remmer van OCT1 en OCT2 in vitro. Daarom kan crizotinib mogelijk de
plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhogen die substraten zijn van
OCT1 of OCT2 (bijv. metformine, procaïnamide).
Farmacodynamische interacties
In klinische onderzoeken werd verlenging van het QT-interval waargenomen met crizotinib. Daarom
dient het gelijktijdige gebruik van crizotinib met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het
QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren (bijv. klasse IA
[kinidine, disopyramide] of klasse III [bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide], methadon,
cisapride, moxifloxacine, antipsychotica, enz.) zorgvuldig te worden afgewogen. Bij combinatie van
dergelijke geneesmiddelen dient het QT-interval te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken is bradycardie gemeld; daarom dient crizotinib vanwege het risico op
overmatige bradycardie met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met andere
bradycardiale middelen (bijv. niet-dihydropyridine calciumantagonisten zoals verapamil en diltiazem,
bètablokkers, clonidine, guanfacine, digoxine, mefloquine, anticholinesterases, pilocarpine) (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om een zwangerschap te vermijden
terwijl ze XALKORI krijgen.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na afloop van de behandeling dient
effectieve anticonceptie te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
XALKORI kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere
vrouw. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen gegevens over het gebruik van crizotinib bij zwangere vrouwen. Dit geneesmiddel dient
niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische conditie van de moeder
behandeling noodzakelijk maakt. Zwangere vrouwen, vrouwen die zwanger raken tijdens het gebruik
van crizotinib of behandelde mannelijke partners van zwangere vrouwen dienen te worden ingelicht
over het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of crizotinib/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege de
mogelijke schadelijke effecten voor de zuigeling dient moeders te worden geadviseerd geen
borstvoeding te geven terwijl ze XALKORI gebruiken (zie rubriek 5.3).
Vruchtbaarheid
Volgens niet-klinische veiligheidsbevindingen kunnen de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid
worden aangetast door behandeling met XALKORI (zie rubriek 5.3). Zowel mannen als vrouwen
dienen voorafgaand aan behandeling advies in te winnen over behoud van vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
XALKORI heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines is voorzichtigheid geboden, aangezien
patiënten tijdens het gebruik van XALKORI last kunnen krijgen van symptomatische bradycardie
(bijv. syncope, duizeligheid, hypotensie), visusstoornis of vermoeidheid (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De onderstaande gegevens hebben betrekking op blootstelling aan XALKORI bij 1669 patiënten met
ALK-positief, gevorderd NSCLC die deelnamen aan 2 gerandomiseerde fase 3-onderzoeken
(onderzoeken 1007 en 1014) en aan 2 eenarmige onderzoeken (onderzoeken 1001 en 1005) en bij
53 patiënten met ROS1-positief, gevorderd NSCLC die deelnamen aan eenarmig onderzoek 1001,
voor een totaal van 1722 patiënten (zie rubriek 5.1). Deze patiënten kregen een orale aanvangsdosis
van 250 mg die tweemaal daags continu werd ingenomen. In onderzoek 1014 was de mediane duur
van de onderzoeksbehandeling 47 weken voor patiënten in de crizotinib-arm (N=171); de mediane
duur van de behandeling was 23 weken voor patiënten die overstapten van de chemotherapie-arm om
behandeling met crizotinib te ontvangen (N=109). In onderzoek 1007 was de mediane duur van de
onderzoeksbehandeling 48 weken voor patiënten in de crizotinib-arm (N=172). Voor ALK-positieve
NSCLC-patiënten in onderzoeken 1001 (N=154) en 1005 (N=1063) was de mediane duur van de
behandeling respectievelijk 57 en 45 weken. Voor ROS1-positieve NSCLC-patiënten in
onderzoek 1001 (N=53) was de mediane duur van de behandeling 101 weken.
De ernstigste bijwerkingen bij 1722 patiënten met ALK-positief of ROS1-positief, gevorderd NSCLC
waren hepatotoxiciteit, ILD/pneumonitis, neutropenie en verlenging van het QT-interval (zie
rubriek 4.4). De meest voorkomende bijwerkingen ( 25%) bij patiënten met ALK-positief of
ROS1-positief NSCLC waren visusstoornis, misselijkheid, diarree, braken, oedeem, obstipatie,
verhoogde transaminasewaarden, vermoeidheid, verminderde eetlust, duizeligheid en neuropathie.
Getabelleerd overzicht van bijwerkingen
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gemeld bij 1722 patiënten met ALK-positief
of ROS1-positief, gevorderd NSCLC en die crizotinib kregen toegediend in 2 gerandomiseerde
fase 3-onderzoeken (1007 en 1014) en 2 eenarmige klinische onderzoeken (1001 en 1005) (zie
rubriek 5.1).
De bijwerkingen die worden weergegeven in tabel 3 zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorieën, gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden de ongewenste voorvallen weergegeven in volgorde van afnemende
ernst.
Tabel 3.
In klinische onderzoeken met crizotinib gemelde bijwerkingen (N=1722)
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaan- Neutropeniea (22%)
doeningen
Anemieb (15%)
Leukopeniec (15%)
Voedings- en
Verminderde eetlust
Hypofosfatemie (6%)
stofwisselingsstoornissen (30%)
Zenuwstelselaandoeningen Neuropathied (25%)
Dysgeusie (21%)
Oogaandoeningen
Visusstoornise (63%)
Hartaandoeningen
Duizeligheidf (26%)
Hartfalenh (1%)
Bradycardieg (13%)
Verlenging van het
QT-interval op ECG
(4%)
Flauwte (3%)
Ademhalingsstelsel-,
Interstitiële longziektei
borstkas- en
(3%)
mediastinumaandoeningen
Maag-
Braken (51%)
Oesofagitisk (2%)
Gastro-intestinale
darmstelselaandoeningen Diarree (54%)
Dyspepsie (8%)
perforatiel (< 1%)
Misselijkheid (57%)
Obstipatie (43%)
Buikpijnj (21%)
Lever- en
Verhoogde
Verhoogd alkalische
Leverfalen (< 1%)
galaandoeningen
transaminasewaardenm fosfatase in bloed (7%)
(32%)
Huid- en
Huiduitslag (13%)
Fotosensitiviteit
onderhuidaandoeningen
(< 1%)
Nier- en urineweg-
Niercysten (4%)
Acuut nierfalen
aandoeningen
Verhoogd
(< 1%)
creatininegehalte in
Nierfalen (< 1%)
bloedo (8%)
Algemene aandoeningen Oedeemp (47%)
en
Vermoeidheid (30%)
Zeer vaak
Vaak
Soms
toedieningsplaatsstoornis-
sen
Onderzoeken
Verlaagd testosteron in Verhoogd
bloedq (2%)
creatinefosfokinase in
bloed (< 1%)*
Termen van bijwerkingen die hetzelfde medische concept of dezelfde medische aandoening weergeven, zijn
samengebracht en gemeld als een enkele bijwerking in Tabel 3. Termen die in het onderzoek tot op de `data
cutoff'-datum werden gemeld en die bijdragen tot de relevante bijwerking worden, zoals hieronder, tussen
haakjes weergegeven.
* Creatinefosfokinase was geen standaard laboratoriumtest bij de klinische onderzoeken met crizotinib.
a Neutropenie (febriele neutropenie, neutropenie, verminderd aantal neutrofielen).
b Anemie (anemie, gedaald hemoglobinegehalte, hypochrome anemie).
c Leukopenie (leukopenie, wittebloedceltelling verlaagd).
d Neuropathie (brandend gevoel, dysesthesie, formicatio, verstoring van het lopen, hyperesthesie, hypo-esthesie,
hypotonie, motorische disfunctie, spieratrofie, spierzwakte, neuralgie, neuritis, perifere neuropathie,
neurotoxiciteit, paresthesie, perifere motorische neuropathie, perifere sensomotorische neuropathie, perifere
sensorische neuropathie, peroneale zenuwverlamming, polyneuropathie, sensorische stoornis, brandend gevoel
van huid).
e Visusstoornis (diplopie, zien van halo's, fotofobie, fotopsie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte,
helderheid gezichtsvermogen, verminderd gezichtsvermogen, visuele perseveratie, zwevende deeltjes in het
oog).
f Duizeligheid (evenwichtsstoornis, duizeligheid, posturale duizeligheid, presyncope).
g Bradycardie (bradycardie, hartfrequentie verlaagd, sinusbradycardie).
h Hartfalen (hartfalen, congestief hartfalen, ejectiefractie verlaagd, linker ventrikel falen, pulmonaal oedeem). In
verschillende klinische onderzoeken (n=1722) hadden 19 (1,1%) met crizotinib behandelde patiënten hartfalen
van enige graad, 8 (0,5%) patiënten graad 3 of 4 hartfalen en 3 (0,2%) patiënten hadden hartfalen met een
fatale afloop.
i Interstitiële longziekte (`Acute respiratory distress'-syndroom, alveolitis, interstitiële longziekte, pneumonitis).
j Buikpijn (abdominaal ongemak, buikpijn, pijn in de onderbuik, pijn in de bovenbuik, buikgevoeligheid).
k Oesofagitis (oesofagitis, oesofageale zweer).
l Gastro-intestinale perforatie (gastro-intestinale perforatie, intestinale perforatie, dikkedarmperforatie).
mVerhoogde transaminasewaarden (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd,
gamma-glutamyltransferase verhoogd, leverenzym verhoogd, abnormale leverfunctie, leverfunctietests
abnormaal, transaminases verhoogd) .
n Niercyste (nierabces, niercyste, bloeding van niercyste, niercyste-infectie).
o Verhoogd creatininegehalte in bloed (verhoogd creatininegehalte in bloed, verminderde renale
creatinineklaring).
p Oedeem (gezichtsoedeem, gegeneraliseerd oedeem, lokale zwelling, gelokaliseerd oedeem, oedeem, perifeer
oedeem, periorbitaal oedeem).
q Verlaagd testosteron in bloed (verlaagd testosteron in bloed, hypogonadisme, secundair hypogonadisme).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop trad op bij 0,1% van de 1722 met
crizotinib behandelde patiënten in klinische onderzoeken. Bij minder dan 1% van de met crizotinib
behandelde patiënten zijn gelijktijdige verhogingen van ALAT en/of ASAT > 3 × ULN en totaal
bilirubine 2 × ULN zonder significante verhogingen van alkalische fosfatase ( 2 × ULN)
waargenomen.
Bij respectievelijk 187 (11%) en 95 (6%) van de patiënten werden toenames tot graad 3 of 4 van
ALAT of ASAT waargenomen. Bij 17 (1%) van de patiënten moest de behandeling permanent worden
stopgezet in verband met verhoogde transaminasewaarden, hetgeen erop wijst dat deze voorvallen
doorgaans beheersbaar waren door aanpassingen van de dosis zoals is gedefinieerd in tabel 2 (zie
rubriek 4.2). In het gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1014 werden toenames tot graad 3 of 4 van
ALAT of ASAT waargenomen bij 15% en 8% van de patiënten die crizotinib ontvingen, tegen 2% en
1% van de patiënten die chemotherapie ontvingen. In het gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1007
Transaminaseverhogingen kwamen over het algemeen binnen de eerste 2 maanden van de behandeling
voor. In onderzoeken met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC was
de mediane tijd tot aanvang van verhoogde transaminasewaarden van graad 1 of 2 23 dagen. De
mediane tijd tot aanvang van verhoogde transaminasewaarden van graad 3 of 4 was 43 dagen.
Transaminaseverhogingen tot graad 3 en 4 waren over het algemeen reversibel na onderbreking van de
toediening. In studies met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC
(N=1722) kwamen dosisverminderingen gerelateerd aan transaminaseverhogingen voor bij
76 (4%) patiënten. Bij 17 (1%) patiënten moest de behandeling permanent worden stopgezet.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op levertoxiciteit en dit dient te worden behandeld zoals
aanbevolen in rubriek 4.2 en 4.4.
Maag-darmeffecten
Misselijkheid (57%), diarree (54%), braken (51%) en obstipatie (43%) waren de vaakst gemelde
gastro-intestinale bijwerkingen door alle oorzaken. De meeste voorvallen waren licht tot matig ernstig
van aard. De mediane tijd tot aanvang van misselijkheid en braken was 3 dagen en deze bijwerkingen
namen na 3 weken behandeling in frequentie af. Ondersteunende zorg dient het gebruik van
anti-emetica te omvatten. De mediane tijd tot aanvang van diarree en obstipatie was respectievelijk
13 en 17 dagen. Ondersteunende zorg bij diarree en obstipatie dient het gebruik van respectievelijk
standaard antidiarrhoica en laxeermiddelen te omvatten.
Tijdens klinische onderzoeken met crizotinib zijn er gevallen van gastro-intestinale perforaties
gemeld. Er zijn meldingen geweest van gastro-intestinale perforatie met fatale afloop tijdens gebruik
van crizotinib nadat het middel op de markt was gebracht (zie rubriek 4.4).
Verlenging van het QT-interval
In onderzoeken bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderde NSCLC werd een
QTcF (gecorrigeerd QT met de Fridericia-methode) 500 msec geregistreerd bij 34 (2,1%) van
1619 patiënten met ten minste 1 postbaseline ECG-beoordeling en werd een maximale toename van
QTcF 60 msec ten opzichte van baseline waargenomen bij 79 (5,0%) van 1585 patiënten met een
baseline en ten minste 1 postbaseline ECG-beoordeling. Bij 27 (1,6%) van de 1722 patiënten werd
verlenging van het QT-interval graad 3 of 4 door alle oorzaken op het ECG gerapporteerd (zie
rubriek 4.2, 4.4, 4.5 en 5.2).
In een eenarmig ECG-subonderzoek (zie rubriek 5.2) met geblindeerde, handmatige ECG-metingen
werd bij 11 (21%) patiënten een toename van de QTcF-waarde van 30 tot < 60 msec ten opzichte
van baseline vastgesteld en was bij één patiënt (2%) sprake van een toename van de QTcF-waarde van
60 msec ten opzichte van baseline. Geen patiënt had een maximum QTcF van 480 msec. Centrale
tendensanalyse wees uit dat de grootste gemiddelde verandering in QTcF ten opzichte van baseline
12,3 msec bedroeg (95%-BI 5,1-19,5 msec, kleinste kwadratengemiddelde met variantieanalyse
[ANOVA]) en 6 uur na toediening van de dosis op dag 1 van cyclus 2 ontstond. Alle bovengrenzen
van het 90%-BI voor het kleinste kwadratengemiddelde voor de verandering in QTcF ten opzichte van
baseline bedroegen < 20 msec op alle tijdpunten op dag 1 van cyclus 2.
Verlenging van het QT-interval kan leiden tot aritmieën en is een risicofactor voor plotselinge dood.
Verlenging van het QT-interval kan zich klinisch manifesteren als bradycardie, duizeligheid en
syncope. Elektrolytverstoringen, uitdroging en bradycardie kunnen het risico op verlenging van het
QTc-interval verder vergroten en daarom wordt periodieke controle van het ECG en elektrolytspiegels
aanbevolen bij patiënten met gastro-intestinale toxiciteit (zie rubriek 4.4).
Bradycardie
In onderzoeken met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderde
Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen geassocieerd met bradycardie dient
zorgvuldig te worden geëvalueerd. Patiënten die symptomatische bradycardie ontwikkelen, dienen te
worden behandeld zoals aanbevolen in de rubrieken Dosisaanpassingen en Bijzondere
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld
worden met crizotinib. In onderzoeken bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC
(N=1722) hadden 50 (3%) van de patiënten onder behandeling met crizotinib een willekeurige graad
van ILD door alle oorzaken, onder wie 18 (1%) van de patiënten ILD met graad 3 of 4 en
8 (< 1%) van de patiënten met fatale afloop. Volgens het oordeel van een onafhankelijke
beoordelingscommissie (IRC) van patiënten met ALK-positieve NSCLC (N=1669) hadden
20 (1,2%) patiënten ILD/pneumonitis, onder wie 10 (< 1%) patiënten bij wie sprake was van een fatale
afloop. Deze gevallen deden zich gewoonlijk voor binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling.
Patiënten met longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis dienen te worden gecontroleerd. Andere
mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen te worden uitgesloten (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Effecten op het gezichtsvermogen
In klinische onderzoeken met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve,
gevorderde NSCLC (N=1722) werd bij vier patiënten (0,2%) een gezichtsveldstoornis graad 4 met
verlies van het gezichtsvermogen gemeld. Opticusatrofie en stoornis van de nervus opticus zijn
gemeld als mogelijke oorzaken voor verlies van het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.4).
Bij 1084 (63%) van de 1722 met crizotinib behandelde patiënten werd visusstoornis door alle
oorzaken en van elke graad ervaren, waarbij verminderd gezichtsvermogen, fotopsie, wazig zien en
zwevende deeltjes in het oog het meest voorkwamen. Van de 1084 patiënten die last hadden van
visusstoornis had 95% voorvallen die licht van aard waren. Bij 7 (0,4%) van de patiënten moest de
behandeling tijdelijk worden stopgezet en bij 2 (0,1%) van de patiënten werd de dosis verminderd in
verband met een visusstoornis. Bij geen van de 1722 met crizotinib behandelde patiënten werd de
behandeling permanent stopgezet in verband met een visusstoornis.
Op basis van de vragenlijst Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK) rapporteerden
patiënten behandeld met crizotinib in onderzoeken 1007 en 1014 een hogere incidentie van
visusstoornissen in vergelijking met patiënten behandeld met chemotherapie. De visusstoornissen
begonnen gewoonlijk binnen de eerste week van toediening van het geneesmiddel. Het merendeel van
de patiënten uit de arm met crizotinib in de gerandomiseerde fase 3-onderzoeken 1007 en 1014
(> 50%) rapporteerde visusstoornissen; deze traden op met een frequentie van 4 tot 7 dagen in de
week, duurden tot 1 minuut en hadden een lichte of geen invloed (scores 0 tot 3 bij een maximumscore
van 10) op de dagelijkse activiteiten, wat werd vastgelegd aan de hand van de
VSAQ-ALK-vragenlijst.
Er werd een oogheelkundig subonderzoek uitgevoerd door middel van specifieke oogheelkundige
beoordelingen op gespecificeerde tijdstippen bij 54 patiënten met NSCLC die tweemaal daags
crizotinib 250 mg kregen. Van de 54 patiënten kregen er 38 (70,4%) een tijdens de
behandelingsperiode optredende, tot de systeem/orgaanklasse Oogaandoeningen behorende bijwerking
door alle oorzaken, onder wie 30 patiënten die oogheelkundige onderzoeken ondergingen. Bij
14 (36,8%) van deze 30 patiënten werd een oogheelkundige afwijking gemeld, ongeacht het type, en
bij 16 (42,1%) patiënten waren er geen oogheelkundige bevindingen. De vaakst voorkomende
bevindingen betroffen spleetlampbiomicroscopie (21,1%), fundoscopie (15,8%) en
gezichtsscherpte (13,2%). Bij veel patiënten werden reeds bestaande oogheelkundige afwijkingen en
gelijktijdige medische aandoeningen, die zouden kunnen bijdragen aan oogheelkundige bevindingen,
Bij patiënten met nieuw optreden van verlies van gezichtsvermogen graad 4 dient behandeling met
crizotinib te worden stopgezet en oogheelkundig onderzoek te worden uitgevoerd. Als de visusstoornis
aanhoudt of verergert wordt oogheelkundig onderzoek aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Effecten op het zenuwstelsel
Door 435 (25%) van de 1722 met crizotinib behandelde patiënten werd neuropathie door alle oorzaken
ervaren, zoals gedefinieerd in tabel 3. Dysgeusie werd ook zeer vaak gemeld bij deze onderzoeken en
was hoofdzakelijk graad 1 van ernst.
Niercyste
Tweeënvijftig (3%) van de 1722 met crizotinib behandelde patiënten hadden last van complexe
niercysten door alle oorzaken. Bij sommige patiënten werd lokale invasie van de cyste tot buiten de
nier waargenomen. Bij patiënten die niercysten ontwikkelen, dient periodieke controle met
beeldvormend onderzoek en urineonderzoek overwogen te worden.
Neutropenie en leukopenie
In onderzoeken bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderde NSCLC (N=1722)
werd neutropenie graad 3 of 4 waargenomen bij 212 (12%) van de patiënten behandeld met crizotinib.
De mediane tijd tot aanvang van neutropenie van elke graad was 89 dagen. Neutropenie was
gerelateerd aan dosisvermindering of permanente stopzetting bij respectievelijk 3% en < 1% van de
patiënten. Minder dan 0,5% van de patiënten kreeg febriele neutropenie in klinische onderzoeken met
crizotinib.
In onderzoeken bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderde NSCLC (N=1722)
werd leukopenie graad 3 of 4 waargenomen bij 48 (3%) van de patiënten behandeld met crizotinib. De
mediane tijd tot aanvang leukopenie van elke graad was 85 dagen.
Leukopenie was gerelateerd aan dosisvermindering bij < 0,5% van de patiënten, en leukopenie was
voor geen enkele patiënt gerelateerd aan permanente stopzetting van de behandeling met crizotinib.
In klinische onderzoeken van crizotinib bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve,
gevorderde NSCLC werden verschuivingen naar graad 3 of 4 in afnamen van leukocyten en
neutrofielen waargenomen met een frequentie van respectievelijk 4% en 13%.
Volledig bloedbeeld inclusief differentiatie van witte bloedcellen dient gecontroleerd te worden indien
klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen als afwijkingen van graad 3 of 4 worden
waargenomen, of bij koorts of infectie. Voor patiënten die hematologische laboratoriumafwijkingen
ontwikkelen, zie rubriek 4.2.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De behandeling van overdosering met het geneesmiddel bestaat uit algemene ondersteunende
maatregelen. Er bestaat geen antidotum voor XALKORI.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01ED01.
Werkingsmechanisme
Crizotinib is een selectieve kleinmoleculaire remmer van de ALK-receptor-tyrosinekinase (RTK) en
de oncogene varianten hiervan (te weten ALK-fusies en bepaalde ALK-mutaties). Crizotinib is ook
een remmer van de hepatocyt-groeifactorreceptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) en `Recepteur
d'Origine Nantais` (RON) RTK. Crizotinib zorgde voor concentratie-afhankelijke remming van de
kinase-activiteit van ALK, ROS1 en c-Met in biochemische tests en remde fosforylering en
moduleerde kinase-afhankelijke fenotypes in celgebaseerde tests. Crizotinib vertoonde krachtige en
selectieve groeiremmende activiteit en induceerde apoptose in tumorcellijnen met expressie van
ALK-fusie (waaronder echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4]-ALK en
nucleofosmine [NPM]-ALK), ROS1-fusies of met amplificatie van het ALK- of MET-genlocus.
Crizotinib vertoonde antitumorwerkzaamheid, waaronder duidelijke cytoreductieve
antitumoractiviteit, bij muizen met tumorxenograften waarin ALK-fusie-eiwitten tot expressie
kwamen. De antitumorwerkzaamheid van crizotinib was dosisafhankelijk en ging in vivo samen met
farmacodynamische remming van fosforylering van ALK-fusie-eiwitten (waaronder EML4-ALK en
NPM-ALK) in tumoren. Crizotinib vertoonde ook duidelijke antitumoractiviteit in
xenograftonderzoeken bij muizen, waarbij tumoren gegenereerd werden met behulp van een panel van
NIH-3T3-cellijnen die gemanipuleerd waren om belangrijke, in menselijke tumoren geïdentificeerde
ROS1-fusies tot expressie te brengen. De antitumorwerkzaamheid van crizotinib was dosisafhankelijk
en vertoonde een correlatie met remming van ROS1-fosforylering in vivo.
Klinische onderzoeken
Eerder onbehandeld ALK-positief, gevorderd NSCLC ­ gerandomiseerd fase 3-onderzoek 1014
De werkzaamheid en veiligheid van crizotinib voor de behandeling van patiënten met ALK-positief
gemetastaseerd NSCLC die niet eerder een systemische behandeling voor een gevorderde aandoening
hadden ontvangen, werden aangetoond in een globaal, gerandomiseerd open-label onderzoek 1014.
De volledige onderzoekspopulatie omvatte 343 patiënten met ALK-positief, gevorderd NSCLC, zoals
vastgesteld met de FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation)-techniek vóór randomisatie:
172 patiënten werden gerandomiseerd naar crizotinib en 171 patiënten werden gerandomiseerd naar
chemotherapie (pemetrexed + carboplatine of cisplatine; maximaal zes behandelcycli). De
demografische en ziektegebonden kenmerken voor de totale onderzoekspopulatie waren: 62% vrouw,
mediane leeftijd van 53 jaar, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus bij
baseline 0 of 1 (95%), 51% blank en 46% Aziatisch, 4% huidige roker, 32% ex-roker en 64% nooit
gerookt. De ziektekenmerken van de totale onderzoekspopulatie waren: gemetastaseerde ziekte bij
98% van de patiënten, de tumoren werden histologisch geclassificeerd als adenocarcinoom bij 92%
van de patiënten en hersenmetastases bij 27% van de patiënten.
Patiënten konden de behandeling met crizotinib na de via evaluatiecriteria voor respons in vaste
tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) vastgestelde ziekteprogressie
voortzetten, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker, als de patiënt nog steeds klinisch
voordeel ondervond. Vijfenzestig van de 89 (73%) met crizotinib behandelde patiënten en 11 van de
132 (8,3%) patiënten die met chemotherapie werden behandeld, bleven de behandeling tot ten minste
3 weken na objectieve ziekteprogressie voortzetten. Patiënten die naar chemotherapie waren
gerandomiseerd konden overstappen om crizotinib te ontvangen nadat via RECIST vastgestelde
ziekteprogressie was bevestigd op basis van een onafhankelijk radiologisch onderzoek (IRR).
Honderdvierenveertig (84%) patiënten in de chemotherapie-arm ontvingen vervolgens een
behandeling met crizotinib.
Tabel 4.
Werkzaamheidresultaten van gerandomiseerd fase 3-onderzoek 1014 (volledige
onderzoekspopulatie) bij patiënten met eerder onbehandeld ALK-positief,
gevorderd NSCLC*
Responsparameter
Crizotinib
Chemotherapie
N=172
N=171
Progressievrije overleving (gebaseerd op IRR)
Aantal met voorval, n (%)
100 (58%)
137 (80%)
Mediane PFS in maanden (95%-BI)
10,9 (8,3; 13,9)
7,0a (6,8; 8,2)
HR (95%-BI)b
0,45 (0,35, 0,60)
p-waardec
< 0,0001
Algehele overlevingd
Aantal sterfgevallen, n (%)
71 (41%)
81 (47%)
Mediane OS in maanden (95%-BI)
NB (45,8; NB)
47,5 (32,2; NB)
HR (95%-BI)b
0,76 (0,55, 1,05)
p-waardec
0,0489
Overlevingswaarschijnlijkheid na
83,5 (77,0;, 88,3)
78,4 (71,3; 83,9)
12 maanden,d % (95%-BI)
Overlevingswaarschijnlijkheid na
71,5 (64,0; 77,7)
66,6 (58,8; 73,2)
18 maanden,d % (95%-BI)
Overlevingswaarschijnlijkheid na
56,6 (48,3; 64,1)
49,1 (40,5; 57,1)
48 maanden,d % (95%-BI)
Objectief responspercentage (gebaseerd op IRR)
Objectief responspercentage % (95%-BI)
74% (67; 81)
45%e (37; 53)
p-waardef
< 0,0001
Duur van respons
Maandeng (95%-BI)
11,3 (8,1; 13,8)
5,3 (4,1; 5,8)
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; HR=hazardratio; IRR=independent radiology review (onafhankelijk
radiologisch onderzoek); N/n=aantal patiënten; NB=niet bereikt; PFS=progression-free survival (progressievrije
overleving); ORR=objective response rate (objectief responspercentage); OS=overall survival (algehele
overleving).
* De PFS, het objectieve responspercentage en de duur van de respons zijn gebaseerd op de `data cutoff'-datum
van 30 november 2013; de OS is gebaseerd op de datum van het laatste bezoek van de laatste patiënt op
30 november 2016 en is gebaseerd op een mediane follow-up van ongeveer 46 maanden.
a. De mediane PFS-tijd was 6,9 maanden (95%-BI: 6,6, 8,3) voor pemetrexed/cisplatine (HR=0,49;
p-waarde < 0,0001 voor crizotinib vergeleken met pemetrexed/cisplatine) en 7,0 maanden (95%-BI: 5,9, 8,3)
voor pemetrexed/carboplatine (HR=0,45; p-waarde < 0,0001 voor crizotinib vergeleken met
pemetrexed/carboplatine).
b. Gebaseerd op het `Cox proportional hazards stratified analysis'-model.
c. Gebaseerd op de gestratificeerde logranktest (1-zijdig).
d. Geactualiseerd op basis van de eindanalyse van de OS. De OS-analyse was niet gecorrigeerd voor het
potentieel verstorende effect van overstappen (144 [84%] patiënten in de chemotherapie-arm ontvingen
vervolgens een behandeling met crizotinib).
e. Het ORR was 47% (95%-BI: 37, 58) voor pemetrexed/cisplatine (p-waarde < 0,0001 vergeleken met
crizotinib) en 44% (95%-BI: 32, 55) voor pemetrexed/carboplatine (p-waarde < 0,0001 vergeleken met
crizotinib).
f. Gebaseerd op de gestratificeerde cochran-mantel-haenszel-test (2-zijdig).
g. Geschat met behulp van de kaplan-meier-methode.
Kaplan-meier-curves voor progressievrije overleving (gebaseerd op IRR) per
behandelarm in het gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1014 (volledige
onderzoekspopulatie) bij patiënten met eerder onbehandeld ALK-positief,
gevorderd NSCLC
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval, N=aantal patiënten; p=p-waarde.
Figuur 2. Kaplan-meier-curves voor algehele overleving per behandelarm in het
gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1014 (volledige onderzoekspopulatie) bij
patiënten met eerder onbehandeld ALK-positief, gevorderd NSCLC
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval, N=aantal patiënten; p=p-waarde.
Voor patiënten met bij baseline eerder behandelde hersenmetastases was de mediane intracraniële tijd
tot progressie (IC-TTP) 15,7 maanden in de crizotinib-arm (N=39) en 12,5 maanden in de
chemotherapie-arm (N=40) (HR=0,45 [95%-BI: 0,19, 1,07]; 1-zijdige p-waarde=0,0315). Voor
patiënten zonder hersenmetastases bij baseline werd de mediane IC-TTP niet bereikt, noch in de
Door patiënten gemelde symptomen en algehele kwaliteit van leven werden verzameld op basis van de
EORTC QLQ-C30 en de bijbehorende longkankermodule (EORTC QLQ-LC13). In totaal
166 patiënten in de crizotinib-arm en 163 patiënten in de chemotherapie-arm hadden de vragenlijsten
EORTC QLQ-C30 en LC13 bij baseline ingevuld en bij minstens één bezoek postbaseline. Een
significant grotere verbetering in algehele kwaliteit van leven werd waargenomen in de crizotinib-arm
vergeleken met de chemotherapie-arm (algeheel verschil in veranderingen ten opzichte van
baselinescores 13,8; p-waarde < 0,0001).
Duur tot verslechtering werd vooraf gespecificeerd als het eerste optreden van een toename van
10 punten in de scores ten opzichte van baseline voor de symptomen pijn in de borst, hoest of
dyspneu, zoals bepaald op basis van EORTC QLQ-LC13.
Crizotinib leidde tot verbetering van klachten door significante verlenging van de duur tot
verslechtering vergeleken met chemotherapie (mediaan 2,1 maanden tegen 0,5 maanden; HR=0,59;
95%-BI: 0,45, 0,77; Hochberg-aangepaste logrank 2-zijdige p-waarde=0,0005).
Eerder behandeld ALK-positief, gevorderd NSCLC - gerandomiseerd fase 3-onderzoek 1007
De werkzaamheid en veiligheid van crizotinib voor de behandeling van patiënten met ALK-positief,
gemetastaseerd NSCLC die eerder systemische behandeling voor een gevorderde aandoening hadden
ontvangen, werden aangetoond in een globaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek 1007.
De volledige onderzoekspopulatie omvatte 347 patiënten met ALK-positief, gevorderd NSCLC, zoals
vastgesteld op basis van FISH vóór randomisatie. Honderddrieënzeventig (173) patiënten werden
gerandomiseerd naar crizotinib en 174 patiënten werden gerandomiseerd naar chemotherapie
(pemetrexed of docetaxel). De demografische en ziektegebonden kenmerken van de algehele
onderzoekspopulatie waren: 56% vrouw, mediane leeftijd 50 jaar, ECOG-prestatiestatus bij
baseline 0 (39%) of 1 (52%), 52% blank en 45% Aziatisch, 4% huidige roker, 33% ex-roker en
63% nooit gerookt, 93% metastatisch en 93% van de tumoren was histologisch geclassificeerd als
adenocarcinoom.
Patiënten konden de behandeling na de via RECIST vastgestelde ziekteprogressie voorzetten,
afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker, als de patiënt hiervan klinisch voordeel ondervond.
Achtenvijftig van de 84 (69%) patiënten behandeld met crizotinib en 17 van de 119 (14%) patiënten
behandeld met chemotherapie werden gedurende minstens 3 weken verder behandeld na objectieve
ziekteprogressie. Patiënten die naar chemotherapie waren gerandomiseerd, konden overstappen op
crizotinib na via RECIST vastgestelde ziekteprogressie, bevestigd door IRR.
Crizotinib verlengde significant de PFS, de primaire doelstelling van het onderzoek, in vergelijking
met chemotherapie zoals bepaald door IRR. Het PFS-voordeel van crizotinib was consistent in de
subgroepen van baseline-patiëntenkenmerken zoals leeftijd, geslacht, ras, rokersclassificatie, duur
sinds diagnose, ECOG-prestatiestatus, aanwezigheid van hersenmetastases en voorafgaande
EGFR-TKI-behandeling.
Werkzaamheidsgegevens uit onderzoek 1007 worden weergegeven in tabel 5 en de
kaplan-meier-curves voor PFS en OS worden weergegeven in respectievelijk figuur 3 en 4.
Werkzaamheidsresultaten van het gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1007 m.b.t.
ALK-positief gevorderd NSCLC (volledige onderzoekspopulatie) bij patiënten met
eerder behandeld ALK-positief, gevorderd NSCLC*
Responsparameter
crizotinib
chemotherapie
N=173
N=174
Progressievrije overleving (gebaseerd op IRR)
Aantal met voorval, n (%)
100 (58%)
127 (73%)
Type voorval, n (%)
Progressieve ziekte
84 (49%)
119 (68%)
Overlijden zonder objectieve progressie
16 (9%)
8 (5%)
Mediane PFS in maanden (95%-BI)
7,7 (6,0; 8,8)
3,0a (2,6; 4,3)
HR (95%-BI)b
0,49 (0,37; 0,64)
p-waardec
< 0,0001
Algehele overlevingd
Aantal sterfgevallen, n (%)
116 (67%)
126 (72%)
Mediane OS in maanden (95%-BI)
21,7 (18,9; 30,5)
21,9 (16,8; 26,0)
HR (95%-BI)b
0,85 (0,66; 1,10)
p-waardec
0,1145
Overlevingswaarschijnlijkheid na 6 maanden,e
86,6 (80,5; 90,9)
83,8 (77,4; 88,5)
% (95%-BI)
Overlevingswaarschijnlijkheid na 1 jaar,e
70,4 (62,9; 76,7)
66,7 (59,1; 73,2)
% (95%-BI)
Objectief responspercentage (gebaseerd op IRR)
Objectieve responspercentage % (95%-BI)
65% (58; 72)
20%f (14; 26)
p-waardeg
< 0,0001
Duur van respons
Mediaane, maanden (95%-BI)
7,4 (6,1; 9,7)
5,6 (3,4; 8,3)
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; HR=hazardratio; IRR=independent radiology review (onafhankelijk
radiolosche ondeerzoek); N/n=aantal patiënten; PFS=progression-free survival (progressievrije overleving);
ORR=objective response rate (objectief responspercentage); OS=overall survival (algehele overleving).
* De PFS, het objectieve responspercentage en de duur van de respons zijn gebaseerd op de `data cutoff'-datum
van 30 maart 2012; de OS is gebaseerd op de `data cutoff'-datum van 31 augustus 2015.
a De mediane PFS-duur was 4,2 maanden (95%-BI: 2,8; 5,7) voor pemetrexed (HR=0,59; p-waarde=0,0004
voor crizotinib in vergelijking met pemetrexed) en 2,6 maanden (95%-BI: 1,6; 4,0) voor docetaxel (HR=0,30;
p-waarde < 0,0001 voor crizotinib in vergelijking met docetaxel).
b Gebaseerd op het `Cox proportional hazards stratified analysis'-model.
c Gebaseerd op de gestratificeerde logranktest (1-zijdig).
d Geactualiseerd op basis van de eindanalyse van de OS. De eindanalyse van de OS was niet gecorrigeerd voor
het potentieel verstorende effect van `cross-over' (154 [89%] patiënten ontvingen vervolgens behandeling met
crizotinib).
e Geschat met behulp van de kaplan-meier-methode.
f Het ORR bedroeg 29% (95%-BI: 21, 39) voor pemetrexed (p-waarde < 0,0001 in vergelijking met crizotinib) en
7% (95%-BI: 2, 16) voor docetaxel (p-waarde < 0,0001 in vergelijking met crizotinib).
g Gebaseerd op de gestratificeerde cochran-mantel-haenszel-test (2-zijdig).
Kaplan-meier-curves voor progressievrije overleving (gebaseerd op IRR) per
behandelarm in het gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1007 (volledige
onderzoekspopulatie) bij patiënten met eerder behandeld ALK-positief,
gevorderd NSCLC
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval, N=aantal patiënten; p=p-waarde.
Figuur 4.
Kaplan-meier-curves voor algehele overleving per behandelarm in het
gerandomiseerde fase 3-onderzoek 1007 (volledige onderzoekspopulatie) bij
patiënten met eerder behandeld ALK-positief, gevorderd NSCLC
)
g
(
%

o
v
e
r
l
e
v
i
n
e
i
d
h
XALKORI (N=173)
l
i
j
k
Mediaan 21,7 maanden
i
j
n
Chemotherapie (N=174)
Mediaan 21,9 maanden
a
a
r
s
c
h
W
Hazardratio=0,85
95%-BI (0,66, 1,10)
p=0,1145
Aantal met verhoogd risico
XALKORI
Duur (maanden)
Chemotherapie
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval, N=aantal patiënten; p=p-waarde.
Door patiënten gemelde symptomen en algehele kwaliteit van leven werden verzameld op basis van de
EORTC QLQ-C30 en de bijbehorende longkankermodule (EORTC QLQ-LC13) bij baseline (dag 1
cyclus 1) en op dag 1 van iedere volgende behandelingscyclus. Een totaal van 162 patiënten in de
crizotinib-arm en 151 patiënten in de chemotherapiearm had de EORTC QLQ-C30 en LC-13
vragenlijsten ingevuld bij baseline en bij minstens één postbaseline bezoek.
Crizotinib gaf symptoomvoordeel door de duur tot verslechtering significant te verlengen (mediaan
4,5 maanden t.o.v. 1,4 maanden) bij patiëntgerapporteerde symptomen van pijn in de borst, dyspneu of
hoest, in vergelijking met chemotherapie (HR 0,50; 95%-BI: 0,37, 0,66; Hochberg-aangepaste logrank
tweezijdige p-waarde < 0,0001).
Crizotinib toonde een significant grotere verbetering ten opzichte van baseline dan chemotherapie
voor alopecia (cycli 2 tot 15; p-waarde < 0,05), hoest (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,0001), dyspneu
(cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,0001), haemoptoë (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,05), pijn in arm of
schouder (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,0001), pijn in de borst (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,0001) en
pijn in andere delen (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,05). Crizotinib leidde tot een significant mindere
verslechtering ten opzichte van baseline voor perifere neuropathie (cycli 6 tot 20; p-waarde < 0,05),
dysfagie (cycli 5 tot 11; p-waarde < 0,05) en mondzweren (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,05) dan
chemotherapie.
Crizotinib resulteerde in voordelen voor de totale algehele kwaliteit van leven met een significant
grotere verbetering ten opzichte van baseline, waargenomen in de crizotinib-arm dan in de
chemotherapiearm (cycli 2 tot 20; p-waarde < 0,05).
ALK-positief, gevorderd NSCLC studies met één onderzoeksarm
Het gebruik van crizotinib als monotherapie bij de behandeling van ALK-positief, gevorderd NSCLC
is onderzocht in 2 multinationale, eenarmige onderzoeken (onderzoeken 1001 en 1005). Van de
patiënten die aan deze onderzoeken deelnamen, was bij de hieronder beschreven patiënten sprake van
eerdere systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Het primaire
werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was het objectieve responspercentage (ORR) volgens
RECIST.
Op het moment van 'data cutoff' voor PFS- en ORR-analyse waren in totaal 149 patiënten met
ALK-positief, gevorderd NSCLC, waaronder 125 patiënten met eerder behandelde ALK-positief,
gevorderd NSCLC, geïncludeerd in onderzoek 1001. De demografische en ziektegebonden kenmerken
waren: 50% vrouwen, mediane leeftijd van 51 jaar, ECOG-prestatiestatus bij baseline 0 (32%) of
1 (55%), 61% blank en 30% Aziatisch, minder dan 1% huidige roker, 27% ex-roker en 72% nooit
gerookt, 94% metastatisch en 98% van de tumoren was histologisch geclassificeerd als
adenocarcinoom. De mediane duur van de behandeling was 42 weken.
Op het moment van 'data cutoff' voor PFS- en ORR-analyse werden in totaal 934 patiënten met
ALK-positief, gevorderd NSCLC behandeld met crizotinib in onderzoek 1005. De demografische en
ziektegebonden kenmerken waren: 57% vrouw, mediane leeftijd van 53 jaar, ECOG-prestatiestatus bij
baseline 0/1 (82%) of 2/3 (18%), 52% blank en 44% Aziatisch, 4% huidige roker, 30% ex-roker,
66% nooit gerookt, 92% metastatisch en 94% van de tumoren was histologisch geclassificeerd als
adenocarcinoom. De mediane duur van de behandeling voor deze patiënten was 23 weken. Patiënten
konden doorgaan met de behandeling na het tijdstip van de via RECIST vastgestelde ziekteprogressie,
naar het oordeel van de onderzoeker. 77 van de 106 patiënten (73%) zetten de behandeling met
crizotinib gedurende minstens 3 weken na objectieve ziekteprogressie voort.
Werkzaamheidsgegevens van onderzoeken 1001 en 1005 zijn weergegeven in tabel 6.
Werkzaamheidsresultaten van onderzoeken 1001 en 1005 m.b.t. ALK-positief,
gevorderd NSCLC
Werkzaamheidsparameter
Onderzoek 1001
Onderzoek 1005
N=125 a
N=765 a
Objectieve responspercentageb [%
60 (51; 69)
48 (44; 51)
(95%-BI)]
Tijd tot tumorrespons [mediaan (bereik)]
7,9 (2,1; 39,6)
6,1 (3;49)
weken
Duur van responsc [mediaan (95%-BI)]
48,1 (35,7; 64,1)
47,3 (36; 54)
weken
Progressievrije overlevingc [mediaan
9,2 (7,3; 12,7)
7,8 (6,9; 9,5)c
(95%-BI)] maanden
N=154e
N=905e
Aantal sterfgevallen, n (%)
83 (54%)
504 (56%)
Algehele overlevingc [mediaan (95%-BI)]
28,9 (21,1; 40,1)
21,5 (19,3; 23,6)
maanden
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval;. N/n=aantal patiënten; PFS=progression-free survival
(progressievrije overleving).
a Per datum `data cutoff' 1 juni 2011 (onderzoek 1001) en 15 februari 2012 (onderzoek 1005).
b In onderzoek 1001 kon bij 3 patiënten de respons niet worden beoordeeld en in onderzoek 1005 kon bij
42 patiënten de respons niet worden beoordeeld.
c Geschat met behulp van de kaplan-meier-methode.
d In de PFS-gegevens uit onderzoek 1005 waren 807 patiënten, die met de FISH techniek waren geïdentificeerd,
in de veiligheidsanalysepopulatie opgenomen (datum `data cutoff' 15 februari 2012).
e Per datum `data cutoff' 30 november 2013.
ROS1-positief, gevorderd NSCLC
Het gebruik van crizotinib als monotherapie bij de behandeling van ROS1-positief, gevorderd NSCLC
is onderzocht in multicenter, multinationaal, eenarmig onderzoek 1001. Op het moment van 'data
cutoff' waren er in totaal 53 patiënten met ROS1-positief, gevorderd NSCLC geïncludeerd in het
onderzoek, waaronder 46 patiënten met eerder behandeld ROS1-positief, gevorderd NSCLC en een
beperkt aantal patiënten (N=7) die geen voorafgaande systemische behandeling hadden ondergaan.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was ORR volgens RECIST. Secundaire eindpunten betroffen
tijd tot tumorrespons (TTR), duur van respons (DR), PFS en OS. Patiënten kregen crizotinib 250 mg
tweemaal daags oraal.
De demografische kenmerken waren: 57% vrouw; mediane leeftijd 55 jaar; ECOG-prestatiestatus bij
baseline 0 of 1 (98%) of 2 (2%), 57% blank en 40% Aziatisch; 25% ex-roker en 75% nooit gerookt.
De ziektegebonden kenmerken waren: 94% metastatisch, 96% histologie van adenocarcinoom en 13%
zonder eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte.
In onderzoek 1001 moesten de patiënten ROS1-positief, gevorderd NSCLC hebben voorafgaand aan
deelname aan het klinisch onderzoek. Bij de meeste patiënten was ROS1-positief NSCLC vastgesteld
op basis van FISH. De mediane duur van de behandeling was 22,4 maanden (95%-BI: 15,0; 35,9). Er
waren 6 volledige responsen en 32 gedeeltelijke responsen voor een ORR van
72% (95%-BI: 58%, 83%). De mediane DR was 24,7 maanden (95%-BI: 15,2; 45,3). Vijftig procent
van de objectieve tumorresponsen werd bereikt tijdens de eerste 8 weken van de behandeling. Op het
moment van 'data cutoff' was de mediane PFS 19,3 maanden (95%-BI: 15,2; 39,1). Op het moment
van `data cutoff' was de mediane OS 51,4 maanden (95%-BI: 29,3; NB).
Werkzaamheidsgegevens van patiënten met ROS1-positief, gevorderd NSCLC van onderzoek 1001
zijn weergegeven in tabel 7.
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek 1001 m.b.t. ROS1-positief, gevorderd
NSCLC
Onderzoek 1001
Werkzaamheidsparameter
N=53a
Objectief responspercentage [% (95%-BI)]
72 (58; 83)
Tijd tot tumorrespons [mediaan (bereik)] weken
8 (4; 104)
Duur van responsb [mediaan (95%-BI)] maanden
24,7 (15,2; 45,3)
Progressievrije overlevingb [mediaan (95%-BI)]
19,3 (15,2; 39,1)
maanden
OSb [mediaan (95%-BI)] maanden
51,4 (29,3; NB)
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal patiënten; NB=niet bereikt; OS=algehele overleving.
De OS is gebaseerd op een mediane follow-up van ongeveer 63 maanden.
a. Per datum `data cutoff' 30 juni 2018.
b. Geschat met behulp van de kaplan-meier-methode.
Histologie van niet-adenocarcinoom
Eenentwintig patiënten met eerder onbehandeld en 12 patiënten met eerder behandeld ALK-positief,
gevorderd NSCLC met een histologie van niet-adenocarcinoom werden respectievelijk geïncludeerd in
de gerandomiseerde fase 3-onderzoeken 1014 en 1017. De subgroepen in deze onderzoeken waren te
klein om betrouwbare conclusies te kunnen trekken. Opvallend is dat in onderzoek 1007 geen enkele
patiënt met histologisch vastgesteld plaveiselcelcarcinoom naar de crizotinib-arm werd
gerandomiseerd en dat in onderzoek 1014 geen enkele patiënt met plaveiselcelcarcinoom werd
geïncludeerd, als gevolg van de als comparator gebruikte behandeling op basis van pemetrexed.
De beschikbare informatie is afkomstig van 45 patiënten met een eerder behandeld
niet-adenocarcinoom NSCLC (met inbegrip van 22 patiënten met plaveiselcelcarcinoom) die een
evalueerbare respons hadden in onderzoek 1005. Gedeeltelijke responsen werden geobserveerd bij
20 van de 45 patiënten met NSCLC waarbij geen adenocarcinoom optrad voor een ORR van 44%, en
9 van de 22 patiënten met plaveiselcelcarcinoom NSCLC voor een ORR van 41%, welke beide minder
waren dan de ORR gerapporteerd in onderzoek 1005 (54%) voor alle patiënten.
Herbehandeling met crizotinib
Er zijn geen veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar over herbehandeling met crizotinib
van patiënten die in eerdere therapielijnen crizotinib hadden ontvangen.
Ouderen
Van 171 ALK-positieve NSCLC-patiënten behandeld met crizotinib in het gerandomiseerde
fase 3-onderzoek 1014 waren er 22 (13%) 65 jaar of ouder en van 109 ALK-positieve patiënten
behandeld met crizotinib die van de chemotherapie-arm waren overgestapt, waren er 26 (24%) 65 jaar
of ouder. Van 172 ALK-positieve patiënten behandeld met crizotinib in het gerandomiseerde
fase 3-onderzoek 1007 waren er 27 (16%) 65 jaar of ouder. Van 154 en 1063 ALK-positieve
NSCLC-patiënten in eenarmige onderzoeken 1001 en 1005 waren er respectievelijk 22 (14%) en
173 (16%) 65 jaar of ouder. Bij ALK-positieve NSCLC-patiënten was de frequentie van bijwerkingen
doorgaans gelijk voor patiënten < 65 jaar en patiënten 65 jaar, met uitzondering van oedeem en
obstipatie, waarvoor een hogere frequentie ( 15% verschil) werd gemeld in onderzoek 1014 bij
patiënten 65 jaar die met crizotinib waren behandeld. In de crizotinib-arm van gerandomiseerde
fase 3-onderzoeken 1007 en 1014, en eenarmig onderzoek 1005, waren er geen patiënten van
> 85 jaar. Er was één ALK-positieve patiënt > 85 jaar van de 154 patiënten in het eenarmige
onderzoek 1001 (zie ook rubrieken 4.2 en 5.2). Van de 53 ROS1-positieve NSCLC-patiënten in
eenarmig onderzoek 1001 waren er 15 (28%) 65 jaar of ouder. Er waren geen ROS1-positieve
patiënten > 85 jaar oud in onderzoek 1001.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met XALKORI in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met NSCLC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis in nuchtere toestand wordt crizotinib geabsorbeerd
met een mediane tijd tot het bereiken van maximale concentraties van 4 tot 6 uur. Bij dosering
tweemaal daags wordt binnen 15 dagen de steady-state-concentratie bereikt. De absolute biologische
beschikbaarheid van crizotinib is vastgesteld op 43% (na toediening van een enkelvoudige orale dosis
van 250 mg).
Een vetrijke maaltijd verminderde de AUCinf en Cmax van crizotinib met circa 14% toen gezonde
proefpersonen een enkelvoudige dosis van 250 mg kregen. Crizotinib kan met of zonder voedsel
worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het geometrisch gemiddelde distributievolume (Vss) van crizotinib was 1772 l na intraveneuze
toediening van een dosis van 50 mg, wat op uitgebreide distributie naar de weefsels vanuit het plasma
wijst.
De binding van crizotinib aan humane plasma-eiwitten is in vitro 91% en is onafhankelijk van de
geneesmiddelconcentratie. In vitro-onderzoeken wijzen erop dat crizotinib een substraat is voor
P-glycoproteïne (P-gp).
Biotransformatie
In vitro-onderzoeken lieten zien dat CYP3A4/5 de belangrijkste enzymen waren die een rol spelen bij
de metabole klaring van crizotinib. De voornaamste metabole routes bij mensen waren oxidatie van de
piperidine-ring tot crizotinib lactam en O-dealkylering, met daaropvolgende fase 2-conjugering van
O-gedealkyleerde metabolieten.
In vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen lieten zien dat crizotinib een tijdsafhankelijke
remmer van CYP2B6 en CYP3A is (zie rubriek 4.5). In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat
klinische geneesmiddelinteracties onwaarschijnlijk zijn als gevolg van door crizotinib-gemedieerde
remming van het metabolisme van geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6.
In vitro-onderzoeken toonden aan dat crizotinib een zwakke remmer is van UGT1A1 en UGT2B7
(zie rubriek 4.5) In vitro-onderzoeken gaven echter aan dat klinische geneesmiddelinteracties als
gevolg van door crizotinibgemedieerde remming van het metabolisme van geneesmiddelen die
substraten zijn voor UGT1A4, UGT1A6 of UGT1A9 onwaarschijnlijk zijn.
In vitro-onderzoeken met humane hepatocyten toonden aan dat klinische geneesmiddelinteracties
als gevolg van door crizotinib gemedieerde inductie van het metabolisme van geneesmiddelen die
substraten zijn voor CYP1A2 onwaarschijnlijk zijn.
Eliminatie
Na enkelvoudige doses crizotinib was bij patiënten de schijnbare terminale halfwaardetijd van
crizotinib in plasma 42 uur.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraten van transporteiwitten zijn
Crizotinib is in vitro een remmer van P-glycoproteïne (P-gp). Daarom bestaat de mogelijkheid dat
crizotinib de plasmaconcentraties verhoogt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten
zijn van P-gp (zie rubriek 4.5).
Crizotinib is een remmer van OCT1 en OCT2 in vitro. Daarom kan crizotinib mogelijk de
plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn van OCT1 of
OCT2 verhogen (zie rubriek 4.5).
In vitro remde crizotinib de humane transporteiwitten verantwoordelijk voor de opname in de lever
organisch anion-transporterende polypeptide (OATP)1B1 of OATP1B3 of de transporteiwitten
verantwoordelijk voor de opname in de nieren organische anion-transporter (OAT)1 of OAT3 bij
klinisch relevante concentraties niet. Daarom zijn klinische geneesmiddelinteracties als gevolg van
door crizotinib gemedieerde remming van de opname in de lever of de nieren van geneesmiddelen die
substraten voor deze transporteiwitten zijn onwaarschijnlijk.
Effect op andere transporteiwitten
In vitro is crizotinib geen remmer van BSEP bij klinisch relevante concentraties.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Leverinsufficiëntie
Crizotinib wordt extensief gemetaboliseerd in de lever. Patiënten met lichte (ofwel ASAT > ULN en
totaal bilirubine ULN, of elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > ULN maar 1,5 × ULN), matige
(elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en 3 × ULN) of ernstige (elke ASAT-waarde
en totaal bilirubine > 3 × ULN) leverinsufficiëntie of normale leverfunctie (ASAT-waarde en totaal
bilirubine ULN), die dienden als gematchte controle voor lichte of matige leverinsufficiëntie,
werden opgenomen in een open-label, niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek (onderzoek 1012),
gebaseerd op de classificatie van het NCI.
Na toediening van 250 mg crizotinib tweemaal daags vertoonden patiënten met lichte
leverinsufficiëntie (N=10) bij steady-state een vergelijkbare systemische blootstelling aan crizotinib
als patiënten met normale leverfunctie (N=8), met geometrisch gemiddelde percentages voor de
oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd-curve als dagelijkse blootstelling bij steady-state
(AUCdag.) en Cmax van respectievelijk 91,1% en 91,2%. Er wordt geen aanpassing van de
aanvangsdosis aanbevolen voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie.
Na toediening van 200 mg crizotinib tweemaal daags vertoonden patiënten met matige
leverinsufficiëntie (N=8) een hogere systemische blootstelling aan crizotinib dan patiënten met
normale leverfunctie (N=9) bij hetzelfde dosisniveau, met geometrisch gemiddelde percentages voor
de AUCdag. en Cmax van respectievelijk 150% en 144%. De systemische blootstelling aan crizotinib bij
patiënten met matige leverinsufficiëntie was bij de dosis van 200 mg tweemaal daags echter
vergelijkbaar met de systemische blootstelling die werd waargenomen bij patiënten met een normale
leverfunctie bij een dosis van 250 mg tweemaal daags, met geometrisch gemiddelde percentages voor
de AUCdag. en Cmax van respectievelijk 114% en 109%.
De parameters voor systemische blootstelling aan crizotinib AUCdag. en Cmax bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (N=6) die een dosis crizotinib van 250 mg eenmaal daags kregen, waren
respectievelijk ongeveer 64,7% en 72,6% van deze waarden bij patiënten met normale leverfunctie die
een dosis van 250 mg tweemaal daags kregen.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met lichte (60 CLcr < 90 ml/min) en matig ernstige (30 CLcr < 60 ml/min)
nierinsufficiëntie werden geïncludeerd in de eenarmige onderzoeken 1001 en 1005. Het effect van de
nierfunctie, zoals gemeten door de baseline CLcr, op de waargenomen laagste steady-state
concentraties (Ctrough, ss) van crizotinib werd beoordeeld. In onderzoek 1001 waren de aangepaste
geometrische gemiddelden van plasma Ctrough, ss bij patiënten met lichte (N=35) en matig ernstige
(N=8) nierinsufficiëntie respectievelijk 5,1% en 11% hoger dan die bij patiënten met een normale
nierfunctie. In onderzoek 1005 waren de aangepaste geometrische gemiddelden van Ctrough, ss van
crizotinib bij de groepen met lichte (N=191) en matig ernstige (N=65) nierinsufficiëntie respectievelijk
9,1% en 15% hoger dan die bij patiënten met een normale nierfunctie. Bovendien bleek uit de
populatiefarmacokinetiekanalyse met gebruikmaking van gegevens uit de onderzoeken 1001, 1005 en
1007 dat CLcr geen klinisch belangrijk effect had op de farmacokinetiek van crizotinib. Als gevolg van
de geringe omvang van de stijgingen in crizotinibblootstelling (5%-15%), wordt geen aanpassing van
de aanvangsdosis aanbevolen voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie.
Na een enkelvoudige dosis van 250 mg bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min)
die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben, stegen de AUCinf en Cmax met respectievelijk 79%
en 34% in vergelijking met degenen die een normale nierfunctie hebben. Een aanpassing van de dosis
van crizotinib wordt aanbevolen wanneer crizotinib aan patiënten wordt gegeven die ernstige
nierinsufficiëntie hebben en geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leeftijd
Op basis van de populatiefarmacokinetiekanalyse van gegevens uit de onderzoeken 1001, 1005 en
1007 heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek van crizotinib (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Lichaamsgewicht en geslacht
Op basis van de populatiefarmacokinetiekanalyse van gegevens uit de onderzoeken 1001, 1005 en
1007 was er geen klinisch belangrijk effect van het lichaamsgewicht of het geslacht op de
farmacokinetiek van crizotinib.
Etnische afkomst
Op basis van de populatiefarmacokinetiekanalyse van gegevens uit de onderzoeken 1001, 1005 en
1007 lag de voorspelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd-curve bij steady-state (AUCss)
(95%-BI) 23%-37% hoger bij Aziatische patiënten (N=523) dan bij niet-Aziatische patiënten (N=691).
In onderzoeken bij patiënten met ALK-positief, gevorderd NSCLC (N=1669) werden de volgende
bijwerkingen met een absoluut verschil van 10% gerapporteerd bij Aziatische patiënten (N=753) ten
opzichte van niet-Aziatische patiënten (N=916): verhoogde transaminasewaarden, verminderde
eetlust, neutropenie en leukopenie. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd met een absoluut
verschil van 15%.
Ouderen
Beperkte gegevens zijn beschikbaar bij deze subpopulatie van patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.1). Op
basis van de populatiefarmacokinetiekanalyse van gegevens uit de onderzoeken 1001, 1005 en 1007
heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek van crizotinib.
Cardiale elektrofysiologie
Bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC die tweemaal daags 250 mg crizotinib
kregen, werd de mogelijkheid van verlenging van het QT-interval door crizotinib onderzocht. Om het
effect van crizotinib op QT-intervallen te beoordelen werd na een enkelvoudige dosis en bij
steady-state een serie ecg's (3 stuks) gemaakt. Vierendertig van de 1619 patiënten (2,1%) met ten
Een ECG-subonderzoek met geblindeerde, handmatige ECG-metingen werd uitgevoerd bij
52 ALK-positieve NSCLC-patiënten die tweemaal daags 250 mg crizotinib kregen toegediend. Bij
11 (21%) patiënten werd een toename van de QTcF-waarde van 30 tot < 60 msec ten opzichte van
baseline vastgesteld en bij één patiënt (2%) was sprake van een toename van de QTcF-waarde van
60 msec ten opzichte van baseline. Geen patiënt had een maximum QTcF van 480 msec. Centrale
tendensanalyse wees uit dat alle bovengrenzen van het 90%-BI voor het kleinste kwadratengemiddelde
voor de verandering in QTcF ten opzichte van baseline op alle tijdpunten op dag 1 van cyclus 2
< 20 msec bedroegen. Een farmacokinetische/farmacodynamische analyse duidde op een verband
tussen de plasmaconcentratie van crizotinib en QTc. Bovendien werd een daling in hartfrequentie
gerapporteerd als gerelateerd aan stijgende plasmaconcentraties van crizotinib (zie rubriek 4.4), met
een maximale gemiddelde daling van 17,8 slagen per minuut (bpm) na 8 uur op dag 1 van cyclus 2.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten en honden die maximaal 3 maanden
duurden, hadden de voornaamste doelorgaaneffecten betrekking op de volgende systemen:
gastro-intestinaal (braken, fecale veranderingen, verstopping), hematopoëtisch
(beenmerghypocellulariteit), cardiovasculair (gemengde ionkanaalblokker, afname van hartfrequentie
en bloeddruk, toename van LVEDP, QRS- en PR-intervallen en afname van myocardcontractiliteit) of
reproductie (testiculaire degeneratie van pachytene spermatocyten, eencellige necrose van
ovariumfollikels). De 'No Observed Adverse Effect Levels (NOAEL)' voor deze bevindingen waren
subtherapeutisch of maximaal 2,6 keer de klinische blootstelling bij de mens (op basis van AUC).
Andere bevindingen betroffen een effect op de lever (verhoging van levertransaminasen) en de
retinafunctie, en kans op fosfolipidose in meerdere organen zonder correlatieve toxiciteiten.
Crizotinib was in vitro niet mutageen bij de bacteriële reverse-mutatie-test (Ames-assay). Crizotinib
had een aneugeen effect in een in vitro-micronucleus-test met ovariumcellen van de Chinese hamster
en in een in vitro-chromosoomafwijkingstest met humane lymfocyten. In humane lymfocyten werd
een geringe toename van structurele chromosomale afwijkingen waargenomen bij cytotoxische
concentraties. Op basis van de AUC was de NOAEL voor aneugeniciteit circa 1,8 keer de klinische
blootstelling bij de mens.
Er zijn geen onderzoeken naar de carcinogeniteit van crizotinib uitgevoerd.
Er zijn geen specifieke onderzoeken met crizotinib bij dieren uitgevoerd om het effect op de
vruchtbaarheid te beoordelen; van crizotinib wordt echter op basis van bevindingen in onderzoeken
naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten aangenomen dat het de voortplantingsfunctie en de
vruchtbaarheid bij mensen kan aantasten. In het mannelijke voortplantingsstelsel werd o.a. testiculaire
degeneratie van pachytene spermatocyten waargenomen bij ratten die gedurende 28 dagen
50 mg/kg/dag kregen (circa 1,1 keer de klinische blootstelling bij de mens op basis van AUC). In het
vrouwelijke voortplantingsstelsel werd o.a. eencellige necrose waargenomen van ovariumfollikels van
een rat die gedurende 3 dagen 500 mg/kg/dag kreeg.
Het is niet gebleken dat crizotinib teratogeen was bij zwangere ratten of konijnen.
Postimplantatieverlies was bij ratten toegenomen bij doseringen 50 mg/kg/dag (ongeveer 0,4 keer de
AUC bij de aanbevolen humane dosis) en afgenomen foetale lichaamsgewichten werden bij ratten en
konijnen beschouwd als bijwerking bij respectievelijk 200 en 60 mg/kg/dag (circa 1,2 keer de
klinische blootstelling bij de mens op basis van AUC).
Bij onvolgroeide ratten werd verminderde botvorming in groeiende lange botten waargenomen bij
150 mg/kg/dag na eenmaal daagse toediening gedurende 28 dagen (circa 3,3 keer de klinische
De resultaten van een in vitro-fototoxiciteitsonderzoek lieten zien dat crizotinib mogelijk fototoxisch
is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Watervrije colloïdale silica
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Capsule-omhulsel
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen-afsluiting met 60 harde capsules.
Blisterverpakkingen van PVC/folie met 10 harde capsules.
Elke doos bevat 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
XALKORI 200 mg harde capsules
EU/1/12/793/001
EU/1/12/793/002
XALKORI 250 mg harde capsules
EU/1/12/793/003
EU/1/12/793/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 oktober 2012
Datum van laatste verlenging: 16 juli 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal de inhoud en het format van het voorlichtingsmateriaal met de bevoegde
instanties in iedere lidstaat afstemmen. De uiteindelijke bewoording van het voorlichtingsmateriaal
dient overeen te komen met de goedgekeurde productinformatie.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat, als het geneesmiddel op de markt komt en wanneer
het op de markt is, al het medisch personeel van wie verwacht wordt dat ze XALKORI gebruiken
en/of voorschrijven voorzien zijn van een voorlichtingsprogramma.
1.
Samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter
2.
Brochure voor patiënten, met onder andere een waarschuwingskaart voor patiënten (tekst zoals
afgestemd met het CHMP)
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
ETIKET VOOR FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 200 mg harde capsules
crizotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg crizotinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/793/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XALKORI 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING VAN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 200 mg harde capsules
crizotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg crizotinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/793/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XALKORI 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 200 mg harde capsules
crizotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 250 mg harde capsules
crizotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg crizotinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/793/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XALKORI 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING VAN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 250 mg harde capsules
crizotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 250 mg crizotinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/793/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XALKORI 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XALKORI 250 mg harde capsules
crizotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJ NUMMER
Lot
5.
OVERIGE
XALKORI 200 mg harde capsules
XALKORI 250 mg harde capsules
crizotinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XALKORI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XALKORI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XALKORI is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof crizotinib bevat. Deze stof wordt
gebruikt voor de behandeling bij volwassenen van een type longkanker, genaamd niet-kleincellige
longkanker, welke wordt gekenmerkt door een specifieke herschikking (een defect) in ofwel een gen
met de naam anaplastisch lymfoomkinase (ALK) ofwel een gen met de naam ROS1.
XALKORI kan als eerste behandeling aan u worden voorgeschreven als uw longkanker in een
gevorderd stadium is.
XALKORI kan aan u worden voorgeschreven als uw ziekte in een gevorderd stadium is en eerdere
behandeling niet heeft geholpen om uw ziekte te stoppen.
XALKORI kan de groei van longkanker vertragen of stoppen. Het middel kan helpen om tumoren te
laten slinken.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van XALKORI of als u wilt weten
waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
Als u een matige of ernstige leverziekte heeft.
Als u ooit andere longproblemen heeft gehad. Sommige longproblemen kunnen tijdens
behandeling met XALKORI erger worden, omdat XALKORI tijdens behandeling ontsteking
van de longen kan veroorzaken. De symptomen kunnen vergelijkbaar zijn met die van
longkanker. Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u nieuwe of verergerende klachten heeft,
waaronder ademhalingsproblemen, kortademigheid of hoesten met of zonder slijm of koorts.
Als u is verteld dat uw elektrocardiogram (ecg) een afwijking met de naam verlengd
QT-interval vertoont.
Als u ooit problemen met uw maag of darmen heeft gehad, zoals gaatjes (perforaties), of als u
een aandoening heeft die ontstekingen in de buik veroorzaakt (diverticulitis) of als u kanker
heeft met uitzaaiingen (metastasen) in de buik.
Als u een verlaagde hartslag heeft.
Als u stoornissen in het gezichtsvermogen heeft (lichtflitsen zien, wazig zien en dubbel zien).
Als u een ernstige nierziekte heeft.
Als u op dit moment wordt behandeld met één van de geneesmiddelen die zijn vermeld in de
rubriek 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'
Neem onmiddellijk contact op met uw arts nadat u XALKORI heeft genomen:
Als u last krijgt van ernstige pijn in de buik of onderbuik, koorts, rillingen, kortademigheid,
snelle hartslag, gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen (in één of beide ogen)
of veranderingen in uw stoelgang.
De meeste informatie is beschikbaar voor patiënten met een specifiek histologisch type van
ALK-positieve NSCLC (adenocarcinoom) en beperkte informatie is beschikbaar voor patiënten met
een ander histologisch type.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De behandeling van kinderen en jongeren tot 18 jaar met dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen. De
indicatie heeft geen betrekking op kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XALKORI nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Met name de volgende geneesmiddelen kunnen de kans op bijwerkingen met XALKORI verhogen:
Claritromycine, telitromycine, erytromycine, antibiotica die worden gebruikt voor de
behandeling van bacteriële infecties
Ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, gebruikt voor de behandeling van
schimmelinfecties
Atazanavir, ritonavir, cobicistat, gebruikt voor de behandeling van hiv-infecties/aids
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van XALKORI verminderen:
Fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, anti-epileptica die worden gebruikt voor de
behandeling van epileptische aanvallen of stuipen
Rifabutine, rifampicine, worden gebruikt voor de behandeling van tuberculose
Sint-janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig product dat wordt gebruikt voor de
behandeling van depressie
Alfentanil en andere kortwerkende opiaten zoals fentanyl, pijnstillers die worden gebruikt bij
chirurgische ingrepen
Kinidine, digoxine, disopyramide, amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem,
worden gebruikt voor de behandeling van hartproblemen
Geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk genaamd bètablokkers zoals atenolol, propranolol,
labetolol
Pimozide, wordt gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen
Metformine, wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes
Procaïnamide, wordt gebruikt voor de behandeling van hartritmestoornissen
Cisapride, wordt gebruikt voor de behandeling van maagproblemen
Ciclosporine, sirolimus en tacrolimus, worden gebruikt bij transplantatiepatiënten
Ergot-alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine), worden gebruikt voor de behandeling
van migraine
Dabigatran, antistollingsmiddel dat wordt gebruikt om de bloedstolling te vertragen
Colchicine, wordt gebruikt voor de behandeling van jicht
Pravastatine, wordt gebruikt om cholesterolspiegels te verlagen
Clonidine, guanfacine, worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie
Mefloquine, wordt gebruikt ter preventie van malaria
Pilocarpine, wordt gebruikt bij de behandeling van glaucoom (een ernstige oogziekte)
Anticholinesterases, worden gebruikt om spierfunctie te herstellen
Antipsychotica, worden gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen
Moxifloxacine, wordt gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties
Methadon, wordt gebruikt voor de behandeling van pijn en voor de behandeling van
opioïdverslaving
Bupropion, wordt gebruikt voor de behandeling van depressie en bij het stoppen met roken
Efavirenz, raltegravir, worden gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie
Irinotecan, een chemotherapie geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van kanker
van de dikke darm en het rectum
Morfine, wordt gebruikt voor de behandeling van acute pijn en pijn bij kanker
Naloxon, wordt gebruikt voor de behandeling van verschijnselen bij verslaving aan en
ontwenning van opiaten
Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens uw behandeling met XALKORI.
Orale anticonceptiemiddelen
Als u XALKORI inneemt terwijl u orale anticonceptiemiddelen gebruikt, kunnen de orale
anticonceptiemiddelen onwerkzaam zijn.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U kunt XALKORI met of zonder voedsel innemen; u moet echter het drinken van grapefruitsap of het
eten van grapefruit vermijden tijdens uw behandeling met XALKORI, omdat dit de hoeveelheid
XALKORI in uw lichaam kan veranderen.
Bescherming tegen de zon
Vermijd langdurige blootstelling aan zonlicht. XALKORI kan uw huid gevoelig maken voor de zon
(fotosensitiviteit), en u kunt gemakkelijker verbranden. Draag beschermende kleding en/of gebruik een
zonnebrandcrème die uw huid bedekt om u te beschermen tegen zonnebrand als u in het zonlicht moet
zijn tijdens de behandeling met XALKORI.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Omdat XALKORI schadelijk voor de baby kan zijn, wordt vrouwen afgeraden zwanger te worden en
mannen afgeraden een kind te verwekken tijdens behandeling met dit geneesmiddel. Als de kans
bestaat dat de persoon die dit geneesmiddel gebruikt zwanger wordt of een kind verwekt, moet hij/zij
geschikte anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na afloop
van de behandeling omdat orale anticonceptiemiddelen onwerkzaam kunnen zijn tijdens het gebruik
van XALKORI.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met XALKORI. XALKORI kan schadelijk zijn voor
een zuigeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U moet extra voorzichtig zijn als u auto rijdt en machines gebruikt, omdat patiënten die XALKORI
gebruiken last kunnen krijgen van stoornissen in het gezichtsvermogen, duizeligheid en vermoeidheid.
XALKORI bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 200 mg of 250 mg capsule, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één capsule van 250 mg (totale dosis 500 mg per
dag) die oraal wordt ingenomen.
Neem 's ochtends en 's avonds een capsule.
Neem de capsules elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
U kunt de capsules met of zonder voedsel innemen, waarbij u altijd grapefruit moet vermijden.
Slik de capsules in hun geheel door. Ze mogen niet worden fijngemaakt, opgelost of geopend.
Indien nodig kan uw arts besluiten om de dosis te verlagen naar tweemaal daags oraal 200 mg (totale
dosis 400 mg per dag) en, als verdere dosisverlaging nodig is, deze te verlagen naar eenmaal daags
oraal 250 mg. Uw arts kan besluiten uw behandeling permanent stop te zetten indien u XALKORI
eenmaal daags 250 mg oraal ingenomen niet verdraagt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts of apotheker als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen.
Misschien heeft u medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wat u moet doen als u een capsule vergeet in te nemen hangt af van hoe lang het duurt tot uw
volgende dosis.
Als uw volgende dosis
ten minste 6 uur later is, neemt u de gemiste capsule in zodra u eraan
denkt. Daarna moet de volgende dosis op het normale tijdstip worden genomen.
Als uw volgende dosis
minder dan 6 uur later is, slaat u de gemiste capsule over.
Vertel uw arts bij uw volgende bezoek over de gemiste dosis.
Neem geen dubbele dosis (twee capsules tegelijk) om een vergeten capsule in te halen.
Als u moet braken nadat u een dosis XALKORI heeft ingenomen, neem dan geen extra dosis in maar
neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is belangrijk dat u XALKORI elke dag gebruikt zolang uw arts het middel aan u voorschrijft. Als u
dit middel niet kunt gebruiken zoals uw arts heeft voorgeschreven of als u denkt dat u het niet meer
nodig heeft, neemt u dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter
staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Informeer uw arts onmiddellijk als u een van de onderstaande bijwerkingen krijgt (zie ook rubriek 2
'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?'):

Leverfalen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zich vermoeider voelt dan normaal, uw huid en oogwit
geel worden, uw urine donker of bruin (theekleurig) wordt, u misselijk bent, moet braken of een
verminderde eetlust heeft, u pijn aan de rechterzijde van uw maag heeft, u jeuk heeft of sneller
blauwe plekken krijgt dan normaal. Uw arts kan bloedtests doen om uw leverfunctie te
controleren. Als de waarden van deze bloedtests afwijken, kan uw arts besluiten om de dosis
XALKORI te verlagen of om uw behandeling stop te zetten.

Longontsteking
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u ademhalingsproblemen heeft, vooral in combinatie met
hoesten of koorts.

Afname in het aantal witte bloedcellen (waaronder neutrofielen)
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u koorts of een infectie heeft. Uw arts kan
bloedonderzoek doen en als de resultaten afwijken, kan uw arts besluiten om de dosis
XALKORI te verlagen.

Een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een onaangenaam gevoel in de borstkas
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze klachten heeft. Ze kunnen namelijk wijzen op
veranderingen in de elektrische activiteit (te zien op een elektrocardiogram) of een abnormaal
ritme van het hart. Uw arts kan elektrocardiogrammen laten maken om te controleren of er geen
problemen met uw hart zijn tijdens de behandeling met XALKORI.

Gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen in één of beide ogen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u merkt dat uw gezichtsvermogen achteruit gaat of als u
andere veranderingen in het gezichtsvermogen merkt, zoals moeilijk zien uit één of beide ogen.
Uw arts kan de behandeling met XALKORI stopzetten en u doorverwijzen naar een oogarts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Effecten op het gezichtsvermogen (lichtflitsen zien, wazig zien en dubbelzien; deze beginnen
vaak snel nadat de behandeling met XALKORI is begonnen)
Maag-darmklachten, waaronder braken, diarree, misselijkheid
Oedeem (vochtophoping in lichaamsweefsels die opzwelling van de handen en voeten
veroorzaakt)
Verstopping (obstipatie)
Abnormale waarden bij bloedtests van de leverfunctie
Verminderde eetlust
Vermoeidheid
Duizeligheid
Neuropathie (verdoofd of tintelend gevoel in de gewrichten of ledematen)
Verandering in de smaakwaarneming
Buikpijn
Te weinig rode bloedcellen in het bloed (bloedarmoede)
Huiduitslag
Verlaagde hartfrequentie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Spijsverteringsklachten
Verhoogde creatininewaarden in het bloed (kan erop wijzen dat de nieren niet goed werken)
Verhoogde waarden van het enzym alkalische fosfatase in het bloed (duidt op verstoorde
orgaanfunctie of op orgaanletsel, met name van de lever, alvleesklier, schildklier of galblaas)
Hypofosfatemie (lage fosfaatspiegels in het bloed, wat verwardheid of spierzwakte kan
veroorzaken)
Blaasjes met vloeistof in de nieren (niercysten)
Flauwvallen
Ontsteking van de oesofagus (slokdarm)
Afname in testosteronspiegels, een mannelijk geslachtshormoon
Hartfalen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Gaatje (perforatie) in de maag of darmen
Gevoeligheid voor zonlicht (fotosensitiviteit)
Verhoogde waarden bij bloedonderzoek om te controleren op spierschade (hoge
creatinefosfokinasespiegels).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het flesje
of de blisterfolie en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of dat hiermee is
geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is crizotinib.
XALKORI 200 mg: elke capsule bevat 200 mg crizotinib
XALKORI 250 mg: elke capsule bevat 250 mg crizotinib
De andere stoffen in dit middel zijn (zie ook rubriek 2: 'XALKORI bevat natrium'):
Capsule-inhoud: watervrije colloïdale silica, microkristallijne cellulose, watervrij
calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat (type A), magnesiumstearaat.
Capsule-omhulsel: gelatine, titaniumdioxide (E171) en rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet XALKORI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XALKORI 200 mg wordt geleverd als harde gelatinecapsules met een roze bovenste capsulehelft en
witte onderste capsulehelft, waarop met zwarte inkt ´Pfizer´ op de bovenste capsulehelft en ´CRZ 200´
op de onderste capsulehelft is gedrukt.
XALKORI 250 mg wordt geleverd als harde gelatinecapsules met een roze bovenste en onderste
capsulehelft, waarop met zwarte inkt ´Pfizer´ op de bovenste capsulehelft en ´CRZ 250´ op de
onderste capsulehelft is gedrukt.
Het middel is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 60 harde capsules en in plastic flesjes van
60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel: +370 5 251 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh./Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor crizotinib,
heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over
fotosensitiviteit uit een fototoxiciteitsonderzoek in vitro
(waaruit bleek dat crizotinib fototoxisch potentieel kan hebben), klinische onderzoeken, de literatuur,
spontane meldingen, waaronder drie gevallen met een nauw temporeel verband, een positieve
wegname van de provocatie en herprovocatie, twee gevallen met een positieve wegname van de
provocatie bij zowel een volledige als een gereduceerde dosis en twee gevallen die onderstrepen dat
crizotinib bij sommige patiënten zonder dosiswijziging kan worden voortgezet met passende
profylactische maatregelen tegen de zon, is het PRAC van mening dat een causaal verband tussen
crizotinib en fotosensitiviteit op zijn minst een redelijke mogelijkheid is. Het PRAC heeft
geconcludeerd dat de productinformatie van producten die crizotinib bevatten dienovereenkomstig
dient te worden gewijzigd.
Gezien de beschikbare gegevens over
verhoogd bloedcreatinefosfokinase uit spontane meldingen,
waaronder vijf gevallen met een nauw temporeel verband en een positieve herprovocatie, en gezien
een mogelijk klasse-effect, is het PRAC van mening dat een causaal verband tussen crizotinib en
verhoogd bloedcreatinefosfokinase op zijn minst een redelijke mogelijkheid is. Het PRAC heeft
geconcludeerd dat de productinformatie van producten die crizotinib bevatten dienovereenkomstig
dient te worden gewijzigd.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor crizotinib is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(en) dat (die) crizotinib bevat(ten) ongewijzigd blijft op
voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.